AT265530B - Verfahren zur Herstellung von neuen Isochinolinderivaten - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Isochinolinderivaten 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Isochinolinderivaten der allgemeinen Formel : 
 EMI1.1 
 worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man 6,7,3',4'-Tetraäthoxy-1-benzylisochinolin (Perparin) der Formel 
 EMI1.2 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

   6, 7, 3 r, 4 r -Tetraäthoxy-l- benzyl-3, 4- dihydro- isochinolin (Formel IV)   oder Verbindungen der Formel 
 EMI2.1 
 worin R die oben angegebene Bedeutung hat, letzteres in saurem Medium oder deren Salze und quater- nären Salze reduziert und die erhaltenen Produkte gegebenenfalls alkyliert und/oder gegebenenfalls die erhaltenen Produkte mit Mineralsäuren bzw. organischen Säuren in Salze umwandelt bzw. aus den er- haltenen Salzen die Basen freisetzt.

   Von der Vielzahl der in Betracht kommenden Salze sind als bevor- zugt hervorzuheben : die Halogenide, Nitrate, Sulfate, Phosphate, Rhodanide, Acetate, Oxalate, Tar- trate, Benzoate, Lactate, Xanthencarbonate, Dialkoxyphenylacetate, Propionate, Tropanate, Mandelate,
Phenoxyacetate, Dialkoxybenzoate, Malonate oder Yatrenate. 



   Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss   erhältlichen Verbindungen   wertvolle Eigenschaften be- sitzen, die sich von den für ähnliche Verbindungen bekannten Eigenschaften in mehreren Hinsichten unterscheiden und dass diese Verbindungen in der Pharmazie verwendet werden können. Es ist nämlich bekannt, dass Verbindungen, welche einen Isochinolinring enthalten, allgemein spasmolytische Eigenschaften besitzen. Die gemäss der Erfindung hergestellten Verbindungen (Tetrahydroperparinderivate) weisen zum Teil bedeutend stärkere spasmolytische Wirkung auf bzw. können sie auf Grund ihrer analgetischen vasodilatorischen oder blutdrucksenkenden Wirkung verwendet werden. 



   Als Ausgangsstoffe werden vorteilhaft Salze der Verbindung der Formel   n   (des weiteren kurz "Perparin") verwendet. So können z. B. die mineralsauren Salze, z. B. das Hydrochlorid, Sulfat, Hydrobromid   usw.,   der Reduktion unterworfen werden. Mit dieser Methode kann das Tetrahydro-Derivat durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Palladium-Katalysators bei verhältnismässig länger währender Reduktion oder bei Verwendung von höherem Druck erhalten werden. Man kann auch für die Herstellung von Produkten, die am Stickstoffatom eine Alkylgruppe von wenigstens 2 Kohlenstoffatomen aufweisen, als Ausgangsstoffe die entsprechenden quaternären Salze, gebildet aus Verbindungen der Formel II mit den entsprechenden Alkylhalogeniden, verwenden.

   Bei diesen Ausgangsstoffen genügt eine kürzere reduktive Einwirkung zur Erzielung des Erfolges. 



     Bei Verwendung vonAusgangsprodukten   der Formeln III und IV wird die Reduktion in saurem Medium vorgenommen. Die Reduktion wird vorteilhaft mit katalytischer Hydrierung in Gegenwart von Palladium, Raney-Nickel oder eines Edelmetall-Katalysators bewerkstelligt. Es ist vorteilhaft, wenn man als Katalysator Palladiumschwarz verwendet und die Reduktion bei 1 bis 15 atü in Gegenwart eines Lösungsmittels durchführt. Zu diesem Zweck werden vorteilhaft polare Lösungsmittel verwendet. Die Reduktion kann jedoch auch mit nascentem Wasserstoff z. B. in Alkohol mit Natriumamalgam oder Natrium durchgeführt werden. 



   Als Ausgangsprodukte der Formel   Ill   werden vorzugsweise deren Salze verwendet. 



   Bei der Herstellung von Stoffen, deren Stickstoffatom mit einer Alkylgruppe substituiert ist, kann die Reduktion vorteilhaft folgenderweise durchgeführt werden : Verbindungen der Formel II oder III, in welchen R Wasserstoff bedeutet, und Alkyl- oder Aralkylhalogenide oder -sulfate werden zu den entsprechenden quaternären Salzen umgesetzt, worauf die erhaltenen Salze einer Reduktion unterworfen werden. So können vorteilhaft   z. B.   die   N-Methyl-und-Äthylderivate   hergestellt werden. Besonders wirtschaftlich und in der Industrie leicht durchführbar ist die Verwendung der entsprechenden Bromide oder Chloride zur Bildung der quaternären Salze.

   Die Reduktion selbst kann in ähnlicher Weise durchgeführt werden, wie es bereits oben für die Reduktion von Mineralsalzen der Verbindungen der Formel II 
 EMI2.2 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 zu einem Hydrochlorid, dessen Schmelzpunkt ebenfalls höher liegt als derjenige des vorbeschriebenen. 



   Wenn man mit einer der oben beschriebenen Methoden Verbindung herstellt, welche in der Position 2 unsubstituiert sind, so kann man sie mit bekannten Alkylierungsmethoden in die entsprechenden, in Position 2 substituierten Derivate überführen. Zu diesem Zweck kann man die Tetrahydroisochinolinderivate z. B. mit Alkylhalogeniden umsetzen. Die Substitution kann auch durch Umsetzen mit einem entsprechenden Aldehyd und gleichzeitiger Reduktion durchgeführt werden. Diese letztere Methode erweist sich besonders für die Einführung von   Alkylgruppen, z. B. der Methylgruppe,   erfolgreich, wobei z. B. Formaldehyd verwendet und die Reduktion durch katalytische Hydrierung durchgeführt wird. Als Katalysator wird vorteilhaft Palladium verwendet. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte können durch an sich bekannte Verfahrensschritte, gegebenenfalls nach Vermischen mit Zusatzmitteln, in pharmazeutische Präparate übergeführt werden. Die Produkte sind besonders für die Verwendung in kombinierten pharmazeutischen Präparaten geeignet, wobei als weitere Wirkstoffe analgetisch oder tranquillierend wirkende Verbindungen,   Atropin-ähnlich   wirkende Verbindungen bzw. antiphlogistisch, spasmolytisch, choleretisch und vasodilatorisch wirkende Mittel zugesetzt werden können. 



   Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind in den Beispielen erläutert. 
 EMI3.1 
 halt) wird das Reaktionsgemisch bei 5 bis 10 atü und 50 bis   600C   5 bis 6h lang in einem Autoklav hydriert. 



   Nach Aufnahme der berechneten Menge an Wasserstoff wird vom Katalysator filtriert, worauf die Alkohollösung auf 100 bis 120 ml eingeengt und der Rückstand abgekühlt wird. Das salzsaure Salz des Tetrahydroperparins scheidet binnen einer kurzen Zeit aus. Nach einigen Stunden stehen werden die Kristalle abgenutscht, mit etwas Alkohol gedeckt, wiederholt abgenutscht und getrocknet. Es werden 37 g 6,7,   3', 4'-Tetraäthoxy-l-benzyl-l,   2,3,   4-tetrahydroisochinolin. HCl erhalten ; F :   164 bis 1660C.

   Nach
Umkristallisieren aus einem doppelten Volumen an Äthanol oder Wasser schmilzt das Salz bei 166 bis   1680C.   Durch Zusetzen von Ammoniumhydroxyd oder Natriumhydroxyd in wässeriger Lösung kann das kristalline Tetrahydroperparin in Form der freien Base erhalten   werden ; F :   98 bis   IOOOC.   



     Diese Verbindung besitzt folgende Toxizität :   Auf Mäusen untersucht,   beträgt der DL50 - Wert 35, 0   mg/kg i. v., 195 mg/kg s. c. und mehr als 1350 mg/kg bei peroraler Verabreichung. Im Vergleich mit Papaverin bzw. Perparin kann festgestellt werden, dass Tetrahydroperparin. HC1 von dem Gedärm wesentlich besser resorbiert wird als die andern   zwei bekannten Verbindungen. Durch Beobachtung von Spasmen, welche auf   Rattendarm-Stücken in einer Tyrode-Lösung durch Bariumchlorid hervorgerufen wurden, konnten die Dosen festgestellt werden, welche die Spasmen um 50% vermindern konnten. Bei Spasmen, welche durch 20 mg Bariumchlorid in einer   20 ml-Tyrode- Lösung   hervorgerufen wurden, betrug die effektive Dosis ED 50 0,069 mg/kg (derselbe Wert beträgt bei Perparin 0, 106 mg). 



     Beispiel 2 : 39,   8 g Dihydroperparin werden in 150 ml Aceton gelöst. Die opalisierende Lösung wird durch ein Falterfilter filtriert und mit 30 ml einer Lösung von Methylbromid in Aceton versetzt (0,6 g Methylbromid per ml). Die hellgelbe Lösung wird 24 h lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und zeitweise geschüttelt. 



   Nach   24 h   werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. 



  40 bis 42 g Dihydroperparinmethobromid werden in Form von hellgelben, glitzernden Kristallen erhalten   (F :   174 bis   1760C).   



   24,6 g Dihydroperparinmethobromid werden in 150 ml   96%igem   Alkohol gelöst und mit 5 g Palladiumschwarz versetzt   (8%   Metallgehalt). Das Reaktionsgemisch wird bei 5 bis 10 atü und 35 bis   400C   hydriert. Nach 35 bis 40 min wird vom Katalysator filtriert, worauf die Lösung auf 40 bis 50 ml eingeengt und im Kühlschrank über Nacht stehen gelassen wird. 



   Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgenutscht, mit kaltem Alkohol gedeckt und getrocknet. Es werden 21, 5 g   N-Methyltetrahydroperparin'HBr   in Form von schwach gefärbten Kristallen erhalten ; F : 145 bis 1460C. Das Produkt kann aus 96%igem Alkohol umkristallisiert werden, wobei 19,5 g eines schneeweissen Produktes erhalten   werden ; F :   146 bis 1470C. 



   Durch Zusetzen von Ammoniumhydroxyd oder einer wässerigen Lösung von Alkalihydroxyd kann die freie Base in Form einer weissen kristallinen Substanz   (F :   62 bis 640C) erhalten werden, woraus durch Zusetzen von Säuren die entsprechenden Salze gebildet werden können. So kann in absolutem Alkohol mit trockenem Chlorwasserstoffgas das Chlorhydrat   (F :   137 bis 1390C) hergestellt werden, welches eine hervorragende Wasserlöslichkeit aufweist (bei Raumtemperatur kann eine   100/oige   Lösung hergestellt werden). 



     Beispiel 3 :   39, 6 g Perparin   (F :   101 bis   1020C)   werden bei gelindem Erwärmen in 300 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird mit 30 ml einer Methylbromidlösung in Aceton (0,63 g   CHBr/ml)   versetzt und 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Perparinmethobromid scheidet in Form von weissen Kristallen aus, welche filtriert, mit etwas Aceton gewaschen und getrocknet werden. 40 bis 42 g des Produktes werden erhalten   (F :   197 bis 1990C). 



   24,5 g Perparinmethobromid werden in 100 ml   digem   Alkohol gelöst, mit 5 g Palladiumschwarz versetzt und im Autoklav bei 5 bis 10 atü hydriert. Die berechnete Menge an Wasserstoff wird von der Verbindung bei 40 bis   450C   binnen 8 bis 10 h aufgenommen. Hierauf wird die Lösung vom Katalysator filtriert, auf 40 bis 50 ml eingeengt und im Kühlschrank über Nacht stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit etwas Alkohol gewaschen und getrocknet. Es werden 20, 5 g N-Methyltetrahydroperparin. HBr in Form von fast farblosen Kristallen   erhalten ; F :   145 bis 1460C. Aus Alko- 
 EMI4.1 
 Stehenüber Nacht wird das Reaktionsgemisch in einem Autoklav in Gegenwart von 10 g Palladimnschwarz bei 25 bis   300C   und 5 bis 10 atü 2 bis 2,5 h lang hydriert. 



   Die Lösung wird vom Katalysator filtriert, auf 120 bis 150 ml eingeengt und im Kühlschrank über Nacht stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit kaltem Alkohol gewaschen und bei   500C   getrocknet. Es werden 75 g fast farblosen N-Methyltetrahydroperparins erhalten ; F : 59 bis   600C.   Das Produkt kann aus Alkohol umkristallisiert werden, worauf ein schneeweisses Produkt erhalten   wird ; F :   62 bis   64 C.   



   Beispiel 5   :   10 g 6,7,3'.4'-Tetraäthoxy-1-benzyl-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin werden in 100 ml wasserfreiem Äthanol gelöst, die Lösung mit 15,2 ml (10, 9 g) Äthylbromid versetzt und das Reaktionsgemisch wird in einem geschlossenen Rohr 3 h am Wasserbad erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt, das Rohr geöffnet, die Lösung auf 30 ml eingeengt und abgekühlt. Die abgeschiedenen Kristalle 
 EMI4.2 
 Äthanol werden 8,0 g reines Produkt erhalten, F : 176 bis   1770C.   



   Durch eine längere Reaktionszeit und durch Regenerieren der Mutterlauge können fast quantitative Ausbeuten erhalten werden. 



   Das auf obige Weise erhaltene Hydrobromid kann in üblicher Weise in die kristalline Base übergeführt werden ; die leicht zersetzliche Base schmilzt bei 38 bis   400C.   



   Diese freie Base kann mit den entsprechenden Säuren in verschiedene Additionssalze übergeführt werden. Das in Wasser leicht lösliche Phosphoräsure-Additionssalz schmilzt bei 134 bis   138 C.   



   Beispiel 6 : 10 g 6,7,3'.4'-Tetraäthoxy-1-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin werden mit 100 ml wasserfreiem Äthanol und 20, 5 ml Äthyljodid 3   h unter Rückfluss   erhitzt. Das Reaktionsgemisch 
 EMI4.3 
 
5Äthyljodid wird bei Zimmertemperatur 20 min gerührt und dann weitere 20 min unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird verdampft und der Rückstand aus 96%igem Äthanol kristallisiert. Es werden 12 g   N-Äthyl-6, 7, 3', 4'-tetraäthoxy-l-benzyl-isochinolin-hydrojodid   erhalten, F : 184 bis   1850C.   



   Das erhaltene Produkt wird in einem Gemisch von 100 ml Äthanol und 20 ml Wasser unter gelindem Erwärmen gelöst und in der Anwesenheit eines Platinoxyd-Katalysators bei 5 bis 10 atü hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat auf etwa   M   ml eingeengt, alkalisch gemacht und das ausgeschiedene Öl mit60 ml Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und das als Rückstand erhaltene dunkelrote Öl in wenig Äthanol gelöst. 



   Die Lösung wird mit Wasser bis zur beginnenden Ausscheidung eines Niederschlags versetzt. Das Gemisch wird im Kühlschrank stehen gelassen und dann abfiltriert. Es werden auf diese Weise 5 g kristallines N-Äthyl-6,7,3'.4'-Tetraäthoxy-1-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin erhalten, F : 36 bis   390C.   



   Beispiel 8 : Das Gemisch von 20 g 6,7,3'.4'-Tetraäthoxy-1-benzyl-3,4-dihydroisochinolin, 200 mI A ceton und 40 ml Äthyljodid wird 3   h unter Rückfluss erhitzt. Der   überwiegende Teil des Lösungsmittels wird verdampft und der Rückstand kristallisieren gelassen. Die abgeschiedenen Kristalle werden filtriert und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 18, 3 g   N-Äthyl-6, 7, 31. 41-tetra-   äthoxy-1-benzyl-3,4-dihydroisochinolin-hydrojodid erhalten, F : 198 bis   1990C.   



   Das erhaltene Produkt wird in 350 ml Methanol, in der Anwesenheit von 8 g Palladium-Aktivkohle Katalysator, bei40 bis   500C   und 5 bis 10 atü hydriert. Nach der Aufnahme der berechneten wasserstoffmenge wird das Reaktionsgemisch hydriert, das Filtrat verdampft und der Rückstand kristallisiert. Es wer- 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 den auf diese Weise 13, 2 g   N-Äthyl-6, 7, 3', 4'-Tetraäthoxy-l-benzyl-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-   - hydrojodid erhalten, F : 174 bis   1760C.   



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Isochinolinderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI5.1 
 worin R Wasser stoff oder eine Alkylgruppe bedeutet, und deren Salze, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass man 6,7,3',4'-Tetraäthoxy-1-benzylisochinolin (Perparin) der Formel 
 EMI5.2 
   6, 7, 3', 4'-Tetraäthoxy-l-benzyl-3, 4-dihydroisochinolin   (Formel IV) oder Verbindungen der Formel   III   
 EMI5.3 
 worin R die oben angegebene Bedeutung hat, letzteres in saurem Medium, oder deren Salze und quaternären Salze reduziert und die erhaltenen Produkte gegebenenfalls alkyliert, und/oder gegebenenfalls die erhaltenen Produkte mit Mineralsäuren bzw. organischen Säuren in Salze umwandelt bzw. aus den erhaltenen Salzen die Basen freisetzt. 



   2.   Verfahren nachAnspruchl, dadurch gekennzeichnet, dass dieReduktion mit Wasserstoff   in Gegenwart von Palladium als Katalysator durchgeführt wird.

Claims (1)

1. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt <Desc/Clms Page number 6> quaternäre Salze der Verbindungen der Formeln II bis IV mitAlkylhalogeniden oder-sulfaten verwendet.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylierung mit Alkylhalogeniden oder Formaldehyd gleichzeitig mit der Reduktion vorgenommen wird.