AT226211B - Verfahren zur Herstellung von neuen Salpetersäureestern substituierter 1,3-Propandiole - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Salpetersäureestern substituierter 1, 3-Propandiole 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von bisher unbekannten Salpetersäureestern aus substituierten 1, 3-Propandiolen mit der allgemeinen Formel 
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 wo Ri und R2 Alkylgruppen mit insgesamt 3-10 Kohlenstoffatomen sind. Diese Salpetersäureester werden durch Umsetzung von 1, 3-Propandiolen mit der allgemeinen Formel 
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 worin Ri und R2 obige Bedeutung haben, oder deren Ester mit einem geeigneten Nitriermittel hergestellt. Zweckmässigerweise werden die freien Alkohole unter Kühlung mit Nitriersäure umgesetzt, aber die Salpetersäureester können auch z. B. mittels Nitrierung mit Salpetersäure in Essigsäureanhydrid hergestellt werden. 



   Die obenerwähnten Salpetersäureester sind bei vorbeugender Behandlung von Angina pectoris von therapeutischem Wert. Zu diesem Zweck hat man lange Nitroglyzerin verwendet. Nitroglyzerin hat indes sehr kurze Wirkungsdauer, weil es in der Leber rasch zersetzt wird. Aus diesem Grund ist es auch, wenn es geschluckt wird weniger wirksam, da es durch die Leber gehen muss, ehe es in den Blutkreislauf übergeht. Nitroglyzerin wird deshalb fast ausschliesslich in der Form von Saugtabletten verwendet, wenn die Anfälle eingetreten sind (A manual of pharmacology, Sollman, Seite 631). 



   Zweck der vorliegenden Erfindung ist, Präparate zu schaffen, die protrahierte Wirkung zur vorbeugenden Behandlung von Angina pectoris haben. Es sind bereits mehrere Salpetersäureester für dieses Indikationsgebiet bekannt, wie Mannitolhexanitrat, Erytrityltetranitrat, Triäthanolamintrinitratdiphosphat und Pentaerytritoltetranitrat. Diese Verbindungen werden indes langsam aus dem Gastrointestinaltraktus resorbiert und zum Teil rasch in der Leber zersetzt. Die klinischen Ergebnisse waren daher von zweifelhaftem Wert. 



   Die vorliegende Erfindung basiert auf der Erkenntnis, dass es, ausgehend von strukturchemischen Betrachtungen, möglich ist, Salpetersäureester herzustellen, die ebensogute Penetrationsfähigkeit wie Nitroglyzerin haben, aber stabiler sind. Diese Verbindungen werden durch die allgemeinen Formel 
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 repräsentiert, in welcher Formel Ri und R2 wie oben definiert sind. Diese Verbindungen haben, wie klinische Versuche zeigen, gute Penetrationsfähigkeit und sind sehr stabil. Sie haben auch keine unangenehmen Nebenwirkungen, wie z. B. Nitroglyzerin, dessen Gebrauch Unannehmlichkeiten n der Form von Kopfschmerzen mitsichführt. Derartige Nebenwirkungen wurden bei Verabreichung der erfindungs-   gemäss   vorgeschlagenen Verbindungen sogar bei Dosen von 4 mg bis zu dreimal im Tag nicht beobachtet. 



   Nachstehend folgen die Ergebnisse von Stabilitätsuntersuchungen mit der Verbindung 2-Methyl-   2-n-Propyl-l, 3-Propandiol-Dinitrat   mit der Formel : 
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1. Nitroglyzerin und 2-Methyl-2-n-Propyl-1,3-Propandiolnitrat 1 mg per ml wurden bei Raumtem-   peratur mit n/2 alkoholischem KOH versetzt. Nach einer Zeit wurden Proben zur Bestimmung von Nitrit, das bei alkalischer Verseifung von Salpetersäureester entsteht, genommen.   
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<tb> 
<tb> 



  % <SEP> gespalten
<tb> 2-Methyl-2-nPropyl-1,3Nitroglyzenn <SEP> Propandiol- <SEP> 
<tb> dinitrat
<tb> 1h <SEP> 70% <SEP> 0% <SEP> 
<tb> 4# <SEP> h <SEP> 100% <SEP> 0%
<tb> 
 
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   mung von Nitrit, das sich bildet, wenn von wird, ge-   macht. 
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<tb> 
<tb> 



  % <SEP> gespalten
<tb> 2-Methyl-2-nPropyl-1,3Nitroglyzerin <SEP> Propandioldinitrat
<tb> 15 <SEP> min <SEP> 10,9% <SEP> 0%
<tb> 30 <SEP> min <SEP> 13,6% <SEP> 0%
<tb> 1 <SEP> h <SEP> 21 <SEP> % <SEP> 3,3%
<tb> 1# <SEP> h <SEP> 27 <SEP> % <SEP> 3,3%
<tb> 2 <SEP> h <SEP> 34 <SEP> % <SEP> 3,3%
<tb> 
 
2-Methyl-2-n-Propyl-1,3-Propandioldinitrat hat bei klinischen Untersuchungen allen Erwartungen, die man nach den Ergebnissen der Stabilitätsuntersuchungen haben konnte, entsprochen. 



   Wir erwähnt, werden die Salpetersäureester laut der Erfindung durch Umsetzung der freien Alkohole mit Nitriersäure unter Kühlung hergestellt. Dabei werden je Mol freiem Alkohol zumindest 2 Mol Salpetersäure nebst genügend Schwefelsäure als wasserbindendes Mittel verwendet. Auch wenn die Salpetersäureester laut der Erfindung mit Salpetersäure in Essigsäureanhydrid als Nitriermittel hergestellt werden, muss die Salpetersäure in Mengen von zumindest 2 Mol nebst genügend Essigsäureanhydrid als wasser-   bindendes Mittel verwendet Die Reaktion verläuft ohne Schwierigkeiten und gibt eine Ausbeute in der von 90%. 



  Die nachstehenden die Erfindung näher illustrieren. 



  Beispiel: 1 2-Methyl-2-n-propyl-1,3-Propandiol, 475 g, wurde portionenweise im Laufe einer   Stunde einer Mischung von 1080 ml konzentrierter Salpetersäure und 1080 ml konzentrierter Schwefelsäure unter Umrührung und Eiskühlung, damit die Temperatur nicht über 6  C stieg, zugesetzt. Nach weiteren 3 h unter Eis/Wasserkühlung wurde die Ölschicht entfernt und dieser etwa 1 1 Äther zugegeben und mit 3x250 ml Eiswasser, 150 ml eiskalter gesättigter Natriumbikarbonatauflösung, 2 X 100 ml Eiswasser gewaschen. Die Ätherauflösung wird über   Na2S04   getrocknet und kalt aufbewahrt. 

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    Ausbeute : 1150 ml die g = 90% 2-Methyl-2-n-Propyl-1,3-Propandioldinitrat enthält.  
Eine Probemenge wurde unter Vakuum destilliert und ergab keinen    Vor- oder   Nachlauf. Kochpunkt   0, 2 mm : 66-67'C.    



   Analyse : Berechnet für C7H14N2O4: C 37, 84 ; H   6, 36.   
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Der Salpetersäureester explodierte nicht in geringen Mengen bei Schlag auf 80   C heissem Blech oder bei Tropfen auf glühendes Blech.   0, 5   g des Stoffes   verpuffte   mild bei Erwärmung zum Kochpunkt im Reagensglas. 



   Beispiel 2 : Unter denselben Molverhältnissen und Reaktionsbedingungen, wie im Beispiel 1 angegeben, wurde 2,2-Diäthyl-1,3-Propandioldinitrat hergestellt, Kochpunkt 0, 4 mm : 78  C. 



   Analyse : Berechnet für   CNOg :   C   37, 84 ;   H   6, 35.   
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Beispiel 3 : Unter denselben Molverhältnissen und Reaktionsbedingungen, wie in Beispiel   l   angegeben, wurde 2-Äthyl-2-n-Butyl-1,3-Propandioldinitrat hergestellt, Kochpunkt 0, 6 mm : 98, 5  C. 
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  Die Wärmeentwicklung hörte sofort auf als das Zutropfen fertig war. 



   Nach 1 h bei 20   C wurde 13, 2 g 2-Methyl-2-n-Propyl-1,3-Propandiol im Laufe von 10 min portionenweise zugesetzt. Dabei wurde gekühlt, damit die Temperatur bei 15   C lag. Nach weiteren 30 min bei 15   C wurde das Reaktionsgemisch in 400 ml Eiswasser geschüttet und der Ester wie in Beispiel 1 beschrieben isoliert. 



   Kochpunkt   0, 3 mm : 740 C. Ausbeute : 19, 3   g = 87% von 2-Methyl-2-n-Propyl-1,3-Propandioldinitrat. 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Salpetersäureestern substituierter 1, 3-Propandiole der allgemeinen Formel : 
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   wo R und R2 Alkylgruppen mit von 3-10 Kohlenstoffatomen sind, dadurch gekennzeichnet, dass Propan-l, 3-Diole der allgemeinen Formel :    
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   worin Ri und R2 die ihre Ester mit einem Nitriermittel umgesetzt werden..   

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Nitriersäure als Nitriermittel verwendet wird.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Salpetersäure in Essigsäureanhydrid als Nitriermittel verwendet wird.

   4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial 2-Methyl- 2-n-Propyl-l, 3-Propandiol verwendet wird.

   5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial 2, 2- Diäthyl-l, 3-Propandiol verwendet wird.

   6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial 2-Äthyl- 2-n-Butyl-l, 3-Propandiol verwendet wird.