DE1139108B - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Salpetersaeureestern aus substituierten 1, 3-Propandiolen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Salpetersaeureestern aus substituierten 1, 3-PropandiolenInfo
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
A 36745IVb/12 ο
ANMELDETAG: 17. FEB RUAR 1961
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABEDER
AUSLEGESCHRIFT:
8. NOVEMBER 1962
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von bisher unbekannten Salpetersäureestern aus
substituierten 1,3-Propandiolen mit der allgemeinen Formel
Verfahren zur Herstellung
von therapeutisch wirksamen
Salpetersäureestern aus substituierten
1,3-Propandiolen
O2NO — CH2 — C — CH, — ONO2
wo R1 und R2 Alkylgruppen mit insgesamt 3 bis
10 Karbonatomen sind. Diese Salpetersäureester ' werden durch Veresterung von 1,3-Propandiolen mit
der allgemeinen Formel
HO-CH2-C-CH9OH
R,
nach an sich bekannten Veresterungsverfahren hergestellt, wo R1 und R2 Alkylgruppen wie oben erwähnt
oder deren Ester mit einem geeigneten Nitriermittel sind. Zweckmäßigerweise werden die freien Alkohole
unter Kühlung mit Nitriersäure umgesetzt, aber die Salpetersäureester können auch z. B. mittels Nitrierung
rnit Salpetersäure in Essigsäureanhydrid hergestellt werden.
Die obenerwähnten Salpetersäureester sind bei vorbeugender Behandlung von Angina pectoris von
therapeutischem Wert. Zu diesem -Zweck hat man lange Nitroglyzerin verwendet. Nitroglyzerin hat indes
sehr kurze Wirkungsdauer, weil es in der Leber rasch zersetzt wird. Aus diesem Grund ist es auch, wenn es
geschluckt wird, weniger wirksam, da es durch die Leber gehen muß, ehe es in den Blutkreislauf übergeht.
Nitroglyzerin wird deshalb fast ausschließlich in der Form von Saugtabletten verwendet, wenn die Anfälle
eingetroffen sind (A manual of pharmacology, Sollman, S. 631).
Es sind bereits mehrere Salpetersäureester für dieses Indikationsgebiet bekannt, wie Mannihexanitrat,
Erytrittetranitrat, Triäthanolamintrinitratdiphosphat und Pentaerytrittetranitrat. Diese Verbindungen
werden indes langsam aus dem Gastrointestinaltraktus resorbiert und zum Teil rasch in der Leber zersetzt.
Die klinischen Ergebnisse waren daher von zweifelhaftem Wert.
Anmelder:
A/S Apothekernes Laboratorium
for Specialpräparater, Sköyen (Norwegen)
for Specialpräparater, Sköyen (Norwegen)
Vertreten Dr.-Ing. F. Mayer, Patentanwalt,
Berlin-Dahlem, Hüttenweg 15
Berlin-Dahlem, Hüttenweg 15
Beanspruchte Priorität:
Norwegen vom 14. März 1960 (Nr. 135 186)
Norwegen vom 14. März 1960 (Nr. 135 186)
Aage Petersen, LiUeaker,
Ruth Gjermundsen, Bestum,
und Erik Hoff, Lambertseter (Norwegen),
sind als Erfinder genannt worden
1 Die Erfindung basiert sich auf die Erkenntnis, daß
es, ausgehend von strukturchemischen Betrachtungen, möglich ist, Salpetersäureester herzustellen, die ebenso
gute Penetrationsfähigkeit' wie Nitroglyzerin haben, aber stabiler sind. Diese Verbindungen werden durch
die allgemeine Formel
R1
O2NO — CH2 — C — CH2 — ONO2
R2
repräsentiert, in welcher Formel R1 und R2 wie oben
definiert sind. Diese Verbindungen haben, wie klinische Versuche zeigen, gute Penetrationsfähigkeit und sind
sehr stabil. Sie haben auch keine unangenehmen Nebenwirkungen wie z. B. Nitroglyzerin, dessen
Gebrauch Unannehmlichkeiten in der Form von Kopfschmerzen mit sich führt. Derartige Nebenwirkungen
wurden bei Administration der erfindungsgemäß vorgeschlagenen Verbindungen sogar bei Dosen von
4 mg bis zu dreimal im Tag nicht beobachtet.
209 680/334
Nachstehend folgen die Ergebnisse von Stabilitätsuntersuchungen mit der Verbindung 2-Methyl-2-n-propyl-l,3-propandioldinitrat
der Formel
O2NO-CH2-C-CH2-ONO2
CH3 — CH2-CH3
1. Nitroglyzerin und 2-Methyl-2-n-Propyl-l,3-propandiolnitrat
1 Mg je Milliliter wurden bei Raumtemperatur mit n/2-alkoholischem KOH versetzt.
Nach einer Zeit wurden Proben zur Bestimmung von Nitrit, das bei alkalischer Verseifung von Salpetersäureester
entsteht, genommen.
1 Stunde
4V8 Stunden.
Nitroglyzerin
rührung und Eiskühlung, damit die Temperatur nicht über 60C stieg, zugesetzt. Nach weiteren 3 Stunden
unter Eis-Wasser-Kühlung wurde die Ölschicht entfernt
und dieser etwa 11 Äther zugegeben und mit dreimal 250 ecm Eiswasser, 150 ecm eiskalter gesättigter
Natriumbikarbonatauflösung, zweimal 100 ecm Eiswasser gewaschen. Die Ätherauflösung wird über
Na2SO4 getrocknet und kalt aufbewahrt.
Ausbeute: 1150 ecm Ätherauflösung, die 710 g
= 89% 2-Methyl-2-n-propyl-l,3-propandioldinitrat enthält.
Eine Probemenge wurde unter Vakuum destilliert und ergab keinen Vor- oder Nachlauf. Kp. (0,2 mm)
66 bis 67°C.
x5 Analyse für C7H14N2O4:
Berechnet ... C 37,84, H 6,36;
gefunden ... C .37,83, H 6,49.
gefunden ... C .37,83, H 6,49.
Zerspalten Der Salpetersäureester explodierte nicht bei Schlag,
2-Methyl-2-n-propyl- 20 auf 8O0C heißem Blech oder bei Tröpfeln auf glü-
70 %
100%
1,3-propandioldinitrat hendes Blech. 0,5 g des Stoffes verpuffte mild bei Erwärmung
zum Kochpunkt im Reagenzglas.
0% 0%
25 Unter denselben Molverhältnissen und Reaktions-Nitroglyzerin
und ^-MethyW-n-propyl-l.S-pro- bedingungen, wie im Beispiel 1 angegeben, wurde
2,2-Diethyl-l,3-Propandioldinitrat hergestellt, Kp. (0,4 mm) 78°C.
Analyse für C7H14N2O8:
Berechnet ... C 37,84, H 6,35; gefunden ... C 37,84, H 6,51.
Berechnet ... C 37,84, H 6,35; gefunden ... C 37,84, H 6,51.
pandioldinitrat 65 Meg je Milliliter wurden bei 37° C
mit Schweinsleberhomogenisat in Boratpuffer ph7,8
versetzt. Nach einiger Zeit wurden Proben zur Bestimmung von Nitrit, das sich bildet, wenn Salpetersäureester
enzymatisch von Leber zerspaltet wird, gemacht.
15 Minuten
30 Minuten
30 Minuten
1 Stunde...
IVa Stunden
IVa Stunden
2 Stunden .
Nitroglyzerin
Zerspalten
2-Methyl-2-n-propyl-1,3-propandioldinitrat
10,9%
13,6%
21%
27%
34%
0%
0% 3,3% 3,3% 3,3%
40
2-Methyl-2-n-propyl-l,3-propandioldinitrat hat bei klinischen Untersuchungen allen Erwartungen, die
man nach den Ergebnissen der Stabilitätsuntersuchungen haben konnte, entsprochen.
Wie erwähnt, werden die Salpetersäureester laut der Erfindung in bekannter Weise durch Umsetzung der
freien Alkohole mit Nitriersäure unter Kühlung hergestellt. Dabei werden je Mol freiem Alkohol
zumindest 2 Mol Salpetersäure nebst genügender Schwefelsäure als wasserbindendes Mittel verwendet.
Auch wenn die Salpetersäureester mit Salpetersäure in Essigsäureanhydrid als Nitriermittel hergestellt werden,
muß die Salpetersäure in Mengen von zumindest 2 Mol nebst genügend Essigsäureanhydrid als wasserbindendes
Mittel verwendet werden. Die Reaktion verläuft ohne Schwierigkeiten und gibt eine Ausbeute
in der Größenordnung von 90 %.
2-Methyl-2-n-propyl-l,3-propandiol, 475 g, wurde portionenweise im Laufe einer Stunde einer Mischung
von 1080 ecm konzentrierter Salpetersäure und 1080 ecm konzentrierter Schwefelsäure unter Um-
Unter denselben Molverhältnissen und Reaktionsbedingungen, wie im Beispiel 1 angegeben, wurde
2-Äthyl-2-n-butyl-l,3-propandioldinitrat hergestellt, Kp. (0,6mm) 98,50C.
Analyse für C9H18N2O6:
Berechnet ... C 43,19, -H 7,25; gefunden ... C 43,39, H 7,27.
Berechnet ... C 43,19, -H 7,25; gefunden ... C 43,39, H 7,27.
Konzentrierte Salpetersäure {d — 1,40), 20 ecm,
wurde unter Umrührung und geeigneter Kühlung mit Eis/Na Cl im Laufe von etwa 15 Minuten tropfenweise
zu 165 g Essigsäureanhydrid zugesetzt. Die Wärmeentwicklung hörte sofort auf, als das Zutröpfeln fertig
war.
Nach 1 Stunde bei 200C wurden 13,2 g 2-Methyl-2-n-propyl-l,3-propandiol
im Laufe von 10 Minuten portionenweise zugesetzt. Dabei wurde gekühlt, damit die Temperatur bei 150C lag. Nach weiteren 30 Minuten
bei 15°C wurde das Reaktionsgemisch in
400 ecm Eiswasser geschüttet und der Ester, wie im Beispiel 1 beschrieben, isoliert.
Kp. (0,3 mm) 74°C. Ausbeute: 19,3 g = 87% von
2-Methyl-2-n-propyl-1,3-propandioldinitrat.
Die Verbindungen nach der Erfindung werden gewöhnlich oral verabreicht, insbesondere wenn sie für
die prophylaktische Behandlung von Angina Pectoris verwendet werden, wo es erwünscht ist, daß der Patient
die Droge selbst administriert.
Die gewöhnliche Dosierung von einer Verbindung nach der Erfindung ist von der Größenordnung 4 mg,
und folglich wird die Größe der Tabletten nach diesem
Verhältnis bestimmt.
Für die Herstellung von Lösungen der Verbindungen mit Formel I ist Äthanol, vorzugsweise 96 %>
bevorzugt. Andere organische Flüssigkeiten, die pharmazeutisch vertragbar sind, wie die gewöhnlichen
Ester für therapeutische Präparate, können auch verwendet werden.
net, daß
Formel
Propan-l,3-diole mit der allgemeinen
HO-CH8-C-CH2OH
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamem Salpetersäureester mit der allgemeinen
Formel
R1
O9NO-CH2-C-CH2-ONOo
O9NO-CH2-C-CH2-ONOo
R,
wo R1 und R2 Alkylgruppen mit insgesamt
3 bis 10 Karbonatomen sind, dadurch gekennzeichwo R1 und R2 die obenerwähnte Bedeutung haben,
oder ihre Ester mit einem Nitriermittel in an sich bekannter Weise umgesetzt werden.
2. Verfahren laut Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Nitriersäure als Nitriermittel verwendet
wird.
3. Verfahren laut Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Salpetersäure in Essigsäureanhydrid
als Nitriermittel verwendet wird.
4. Verfahren laut den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsmaterial
2-Methyl-2-n-propyl-l,3-propandiol oder 2,2-Diäthyl-l,3-propandiol oder 2-Äthyl-2-n-butyl-l,3-propandiol
verwendet wird.
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