DE1139108B

DE1139108B - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Salpetersaeureestern aus substituierten 1, 3-Propandiolen

Info

Publication number: DE1139108B
Application number: DEA36745A
Authority: DE
Inventors: Aage Petersen; Ruth Gjermundsen; Erik Hoff
Original assignee: APOTHEKERNES LAB
Current assignee: APOTHEKERNES LAB
Priority date: 1960-03-14
Filing date: 1961-02-17
Publication date: 1962-11-08
Also published as: NL110701C; CH392479A; LU39867A1; FR1009M; ES265738A1; GB895200A; US3251739A

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

A 36745IVb/12 ο

ANMELDETAG: 17. FEB RUAR 1961

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UNDAUSGABEDER AUSLEGESCHRIFT:

8. NOVEMBER 1962

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von bisher unbekannten Salpetersäureestern aus substituierten 1,3-Propandiolen mit der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung

von therapeutisch wirksamen

Salpetersäureestern aus substituierten

1,3-Propandiolen

O₂NO — CH₂ — C — CH, — ONO₂

wo R₁ und R₂ Alkylgruppen mit insgesamt 3 bis 10 Karbonatomen sind. Diese Salpetersäureester ' werden durch Veresterung von 1,3-Propandiolen mit der allgemeinen Formel

HO-CH₂-C-CH₉OH

R,

nach an sich bekannten Veresterungsverfahren hergestellt, wo R₁ und R₂ Alkylgruppen wie oben erwähnt oder deren Ester mit einem geeigneten Nitriermittel sind. Zweckmäßigerweise werden die freien Alkohole unter Kühlung mit Nitriersäure umgesetzt, aber die Salpetersäureester können auch z. B. mittels Nitrierung rnit Salpetersäure in Essigsäureanhydrid hergestellt werden.

Die obenerwähnten Salpetersäureester sind bei vorbeugender Behandlung von Angina pectoris von therapeutischem Wert. Zu diesem -Zweck hat man lange Nitroglyzerin verwendet. Nitroglyzerin hat indes sehr kurze Wirkungsdauer, weil es in der Leber rasch zersetzt wird. Aus diesem Grund ist es auch, wenn es geschluckt wird, weniger wirksam, da es durch die Leber gehen muß, ehe es in den Blutkreislauf übergeht. Nitroglyzerin wird deshalb fast ausschließlich in der Form von Saugtabletten verwendet, wenn die Anfälle eingetroffen sind (A manual of pharmacology, Sollman, S. 631).

Es sind bereits mehrere Salpetersäureester für dieses Indikationsgebiet bekannt, wie Mannihexanitrat, Erytrittetranitrat, Triäthanolamintrinitratdiphosphat und Pentaerytrittetranitrat. Diese Verbindungen werden indes langsam aus dem Gastrointestinaltraktus resorbiert und zum Teil rasch in der Leber zersetzt. Die klinischen Ergebnisse waren daher von zweifelhaftem Wert.

Anmelder:

A/S Apothekernes Laboratorium
for Specialpräparater, Sköyen (Norwegen)

Vertreten Dr.-Ing. F. Mayer, Patentanwalt,
Berlin-Dahlem, Hüttenweg 15

Beanspruchte Priorität:
Norwegen vom 14. März 1960 (Nr. 135 186)

Aage Petersen, LiUeaker,

Ruth Gjermundsen, Bestum,

und Erik Hoff, Lambertseter (Norwegen),

sind als Erfinder genannt worden

¹ Die Erfindung basiert sich auf die Erkenntnis, daß es, ausgehend von strukturchemischen Betrachtungen, möglich ist, Salpetersäureester herzustellen, die ebenso gute Penetrationsfähigkeit' wie Nitroglyzerin haben, aber stabiler sind. Diese Verbindungen werden durch die allgemeine Formel

R₁

O₂NO — CH₂ — C — CH₂ — ONO₂

R₂

repräsentiert, in welcher Formel R₁ und R₂ wie oben definiert sind. Diese Verbindungen haben, wie klinische Versuche zeigen, gute Penetrationsfähigkeit und sind sehr stabil. Sie haben auch keine unangenehmen Nebenwirkungen wie z. B. Nitroglyzerin, dessen Gebrauch Unannehmlichkeiten in der Form von Kopfschmerzen mit sich führt. Derartige Nebenwirkungen wurden bei Administration der erfindungsgemäß vorgeschlagenen Verbindungen sogar bei Dosen von 4 mg bis zu dreimal im Tag nicht beobachtet.

209 680/334

Nachstehend folgen die Ergebnisse von Stabilitätsuntersuchungen mit der Verbindung 2-Methyl-2-n-propyl-l,3-propandioldinitrat der Formel

O₂NO-CH₂-C-CH₂-ONO₂ CH3 — CH₂-CH₃

1. Nitroglyzerin und 2-Methyl-2-n-Propyl-l,3-propandiolnitrat 1 Mg je Milliliter wurden bei Raumtemperatur mit n/2-alkoholischem KOH versetzt. Nach einer Zeit wurden Proben zur Bestimmung von Nitrit, das bei alkalischer Verseifung von Salpetersäureester entsteht, genommen.

1 Stunde

4V₈ Stunden.

Nitroglyzerin

rührung und Eiskühlung, damit die Temperatur nicht über 6⁰C stieg, zugesetzt. Nach weiteren 3 Stunden unter Eis-Wasser-Kühlung wurde die Ölschicht entfernt und dieser etwa 11 Äther zugegeben und mit dreimal 250 ecm Eiswasser, 150 ecm eiskalter gesättigter Natriumbikarbonatauflösung, zweimal 100 ecm Eiswasser gewaschen. Die Ätherauflösung wird über Na₂SO₄ getrocknet und kalt aufbewahrt.

Ausbeute: 1150 ecm Ätherauflösung, die 710 g = 89% 2-Methyl-2-n-propyl-l,3-propandioldinitrat enthält.

Eine Probemenge wurde unter Vakuum destilliert und ergab keinen Vor- oder Nachlauf. Kp. (0,2 mm) 66 bis 67°C.

^x5 Analyse für C₇H₁₄N₂O₄:

Berechnet ... C 37,84, H 6,36;
gefunden ... C .37,83, H 6,49.

Zerspalten Der Salpetersäureester explodierte nicht bei Schlag,

2-Methyl-2-n-propyl- ^{20 au}f 8O⁰C heißem Blech oder bei Tröpfeln auf glü-

70 %

100%

1,3-propandioldinitrat hendes Blech. 0,5 g des Stoffes verpuffte mild bei Erwärmung zum Kochpunkt im Reagenzglas.

0% 0%

Beispiel 2

25 Unter denselben Molverhältnissen und Reaktions-Nitroglyzerin und ^-MethyW-n-propyl-l.S-pro- bedingungen, wie im Beispiel 1 angegeben, wurde

2,2-Diethyl-l,3-Propandioldinitrat hergestellt, Kp. (0,4 mm) 78°C.

Analyse für C₇H₁₄N₂O₈:
Berechnet ... C 37,84, H 6,35; gefunden ... C 37,84, H 6,51.

pandioldinitrat 65 Meg je Milliliter wurden bei 37° C mit Schweinsleberhomogenisat in Boratpuffer ph7,8 versetzt. Nach einiger Zeit wurden Proben zur Bestimmung von Nitrit, das sich bildet, wenn Salpetersäureester enzymatisch von Leber zerspaltet wird, gemacht.

15 Minuten
30 Minuten

1 Stunde...
IVa Stunden

2 Stunden .

Nitroglyzerin

Zerspalten

2-Methyl-2-n-propyl-1,3-propandioldinitrat

10,9%

13,6%

21%

27%

34%

0%

0% 3,3% 3,3% 3,3%

40

2-Methyl-2-n-propyl-l,3-propandioldinitrat hat bei klinischen Untersuchungen allen Erwartungen, die man nach den Ergebnissen der Stabilitätsuntersuchungen haben konnte, entsprochen.

Wie erwähnt, werden die Salpetersäureester laut der Erfindung in bekannter Weise durch Umsetzung der freien Alkohole mit Nitriersäure unter Kühlung hergestellt. Dabei werden je Mol freiem Alkohol zumindest 2 Mol Salpetersäure nebst genügender Schwefelsäure als wasserbindendes Mittel verwendet. Auch wenn die Salpetersäureester mit Salpetersäure in Essigsäureanhydrid als Nitriermittel hergestellt werden, muß die Salpetersäure in Mengen von zumindest 2 Mol nebst genügend Essigsäureanhydrid als wasserbindendes Mittel verwendet werden. Die Reaktion verläuft ohne Schwierigkeiten und gibt eine Ausbeute in der Größenordnung von 90 %.

Beispiel 1

2-Methyl-2-n-propyl-l,3-propandiol, 475 g, wurde portionenweise im Laufe einer Stunde einer Mischung von 1080 ecm konzentrierter Salpetersäure und 1080 ecm konzentrierter Schwefelsäure unter Um-

Beispiel 3

Unter denselben Molverhältnissen und Reaktionsbedingungen, wie im Beispiel 1 angegeben, wurde 2-Äthyl-2-n-butyl-l,3-propandioldinitrat hergestellt, Kp. (0,6mm) 98,5⁰C.

Analyse für C₉H₁₈N₂O₆:
Berechnet ... C 43,19, -H 7,25; gefunden ... C 43,39, H 7,27.

Beispiel 4

Konzentrierte Salpetersäure {d — 1,40), 20 ecm, wurde unter Umrührung und geeigneter Kühlung mit Eis/Na Cl im Laufe von etwa 15 Minuten tropfenweise zu 165 g Essigsäureanhydrid zugesetzt. Die Wärmeentwicklung hörte sofort auf, als das Zutröpfeln fertig war.

Nach 1 Stunde bei 20⁰C wurden 13,2 g 2-Methyl-2-n-propyl-l,3-propandiol im Laufe von 10 Minuten portionenweise zugesetzt. Dabei wurde gekühlt, damit die Temperatur bei 15⁰C lag. Nach weiteren 30 Minuten bei 15°C wurde das Reaktionsgemisch in 400 ecm Eiswasser geschüttet und der Ester, wie im Beispiel 1 beschrieben, isoliert.

Kp. (0,3 mm) 74°C. Ausbeute: 19,3 g = 87% von 2-Methyl-2-n-propyl-1,3-propandioldinitrat.

Die Verbindungen nach der Erfindung werden gewöhnlich oral verabreicht, insbesondere wenn sie für die prophylaktische Behandlung von Angina Pectoris verwendet werden, wo es erwünscht ist, daß der Patient die Droge selbst administriert.

Die gewöhnliche Dosierung von einer Verbindung nach der Erfindung ist von der Größenordnung 4 mg, und folglich wird die Größe der Tabletten nach diesem Verhältnis bestimmt.

Für die Herstellung von Lösungen der Verbindungen mit Formel I ist Äthanol, vorzugsweise 96 %> bevorzugt. Andere organische Flüssigkeiten, die pharmazeutisch vertragbar sind, wie die gewöhnlichen Ester für therapeutische Präparate, können auch verwendet werden.

net, daß

Formel

Propan-l,3-diole mit der allgemeinen

HO-CH₈-C-CH₂OH

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamem Salpetersäureester mit der allgemeinen Formel

R₁
O₉NO-CH₂-C-CH₂-ONOo

R,

wo R₁ und R₂ Alkylgruppen mit insgesamt 3 bis 10 Karbonatomen sind, dadurch gekennzeichwo R₁ und R₂ die obenerwähnte Bedeutung haben, oder ihre Ester mit einem Nitriermittel in an sich bekannter Weise umgesetzt werden.

2. Verfahren laut Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Nitriersäure als Nitriermittel verwendet wird.

3. Verfahren laut Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Salpetersäure in Essigsäureanhydrid als Nitriermittel verwendet wird.

4. Verfahren laut den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsmaterial 2-Methyl-2-n-propyl-l,3-propandiol oder 2,2-Diäthyl-l,3-propandiol oder 2-Äthyl-2-n-butyl-l,3-propandiol verwendet wird.