CN110590560A

CN110590560A - 多元醇硝酸酯及其对心脑血管病的康复治疗用途

Info

Publication number: CN110590560A
Application number: CN201910512802.3A
Authority: CN
Inventors: 汪婧
Original assignee: Jiangxi Sanaiqu Biotechnology Co Ltd
Current assignee: Jiangxi Sanaiqu Biotechnology Co Ltd
Priority date: 2019-06-13
Filing date: 2019-06-13
Publication date: 2019-12-20

Abstract

多元醇硝酸酯及其对心脑血管病的康复治疗用途。本发明公开了式(I)化合物或其立体异构体，其中：R1选自ONO2、CH2ONO2、CnH2n+1OH、CH2CH2CH3或H；R2选自ONO2、CH2ONO2、Cn’H2n’+1OH、CH2CH2CH3或H；R3选自ONO2、CH2ONO2、Cn”H2n”+1OH、CH2CH2CH3或H。本发明的有益效果：提供特殊有机一氧化氮前体类化合物，其可用于传递一氧化氮(NO)到体内。根据本发明的化合物和组合物已经显示出可以扩张血管，增加血液循环和供氧，降低血压，提高机体运动功能，恢复体力；根据本发明的化合物和组合物可用于心脑血管病的康复；根据本发明的组合物和化合物已经显示出改善骨质密度和骨头愈合。

Description

多元醇硝酸酯及其对心脑血管病的康复治疗用途

技术领域

本发明涉及一氧化氮化合物治疗技术领域，特别涉及多元醇硝酸酯及其对心脑血管病的康复治疗用途。

背景技术

中风(医学上叫“脑卒中”)正以每年二百万人的死亡速度危害着人类，在中国每12秒就有一人发生卒中，每21秒就有一人死于卒中，并且中国人中风的平均年龄只有66岁，且有进一步年轻化的趋势。通常认为脑中风的发生是高血压、心脏病、脑动脉硬化、肥胖等多种危险因素长期作用的结果，其深层次的原因都与人体血液循环障碍有着不可分割的关系。血液循环直接参与细胞的新陈代谢和物质交换，直接给细胞供血、供氧、供给能量及有关营养物质，同时还将对人体有害的代谢产物如肌酸、乳酸、二氧化碳等带出体外。不良生活习惯，如吸烟、酗酒、食用垃圾食品等，则会导致血液中存在酒精、尼古丁、药物残渣、化学残留物，还包括大量自由基、激素(抗生素、食品添加剂)残留物、输液微颗粒等，它们不但使血管壁变厚，还会堵塞血管，造成体内循环障碍。

一氧化氮作为内皮细胞松弛因子的发现获得了1998年诺贝尔医学奖。一氧化氮能松弛血管平滑肌，舒张血管，增加血流量，确保心脏的足够供血，调整血流至全身的每一个部位。它还能补充血管营养，防止血管硬化衰老，让血液轻松畅快地在血管里流动，防止脂肪、胆固醇等沉积物黏附于血管壁，抑制血管壁增厚，阻止动脉硬化斑块在血管壁的沉积，减少血管堵塞的机会，这样血管就会重新变得柔韧有弹性，舒张自如，从而使心脑血管保持长久的健康。从心脑内科学角度说，人类预防冠心病、心肌梗塞等心脏病，预防脑梗和中风后遗症等脑部疾病，最好的办法是补充一氧化氮。同时，一氧化氮有修复和改善骨骼肌的作用，能促进肌体恢复和伤病康复、提高运动能力和恢复体力。

现有药物硝酸甘油对心脑血管病有一定疗效，因为在体内能迅速生成一氧化氮，但代谢快，存在时间短，并产生头痛的副作用。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种多元醇硝酸酯及其对心脑血管病的康复治疗用途，能缓慢、持续地在体内产生充足的一氧化氮，从而促进心脑血管病的康复。

为了实现上述目的，本发明的技术方案为：

式(I)化合物

或其立体异构体，其中：

R1选自ONO2、CH2ONO2、CnH2n+1OH、CH2CH2CH3或H；

R2选自ONO2、CH2ONO2、Cn’H2n’+1OH、CH2CH2CH3或H；

R3选自ONO2、CH2ONO2、Cn”H2n”+1OH、CH2CH2CH3或H；

其中：

n是从0到9的整数，n’是从0到9的整数，和n”是从0到9的整数，且n+n’+n”≤9，且R1、R2和 R3中的至少一个是选自由ONO2、CH2ONO2和它们的组合所组成的组中的硝酸酯。

对本发明进一步的描述，包括给予治疗有效量的具有下式的组合物：

式(II)化合物

R2选自CH2ONO2或H；

R1选自CH2CH2CH3；

R4选自ONO2。

对本发明进一步的描述，包括下列制备方法：

(1)合成2-甲基_2-[(硝基氧基)甲基]戊基硝酸酯和2-丙基戊基硝酸酯；

(2)接下来提供2-甲基-2-[(硝基氧基)甲基]戊基硝酸酯的合成，在搅拌并使用冰浴冷却的情况下，将 22mmol浓硝酸滴入10mL乙酸酐；

(3)在加入硝酸之后，以少量的形式加Λ20mmol的烷醇并在15℃下冷却并允许在室温下反应一小时；

(4)将反应混合物倒入100mL冰冷水中，然后以2X25ml的乙醚萃取产物，收集有机层并以2X10ml 饱和的碳酸氢钠溶液和之后的3X10ml水进行洗涤；

(5)通过MgS04对有机层进行干燥并由蒸发进行浓缩，产率超过90％。

对本发明进一步的描述，还包括下式的化合物：

式(III)化合物

其中：

R1是H、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基；

R2是H、NO2或C(O)NH2；

R3是H，NO2或C(O)NH2；

R2和R3中的至少一个是NO2，或该化合物的药学上可接受的盐；

对本发明进一步的描述，还包括下式的化合物：

式(IV)化合物

其中

R2是H，NO2或C(O)NH2；

R3是H，NO2或C(O)NH2；

R2和R3中的至少一个是NO2，或其药学上可接受的盐。

对本发明进一步的描述，还包括下列制备方法:

亚硝基化苯基甘油醚的制备方法：以1,2-二-O-硝基-3(邻甲氧基苯氧基)丙二醇为例：

将愈创甘油醚(1.982g，10mmol)悬浮于四氢呋喃(THF)(50ml)中，一次性加入硝酸银(AgNO3) (6.8g，40mmol)。在冰冷条件下滴加新蒸馏的亚硫酰氯SOCl2(d＝1.631；2.38g，20mmol，1.46ml)后，将混合物在室温下搅拌14小时。向反应体系中加入纯水(H2O)(25ml)，用乙酸乙酯(AcOEt)(20ml ×3)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)(10ml×3)洗涤，然后用蒸馏水(10ml×3)洗涤。萃取液用无水硫酸镁(MgSO4)干燥。蒸发溶剂，使用旋转蒸发器用硅胶干燥产物。通过硅胶(Aldrich #227196，Merck grade 9385,230-400目，60A)柱色谱法纯化产物。

快速色谱：将色谱柱(Kontes 30×500mm)用硅胶填充至350mm长，并用乙酸乙酯/己烷混合物(AcOEt /己烷)(1：3，体积-体积)平衡。在相同溶剂(AcOEt/己烷，比例为1/3)的顶部用轻微的气压进行分离和洗脱；洗脱速率控制在每秒一滴。在洗脱第一个200ml后，从柱中以每个25ml的25ml收集40个级分。在每个级分中，使用荧光薄层色谱法鉴定条带以检查洗脱的化合物。

此过程可能描述为：

与现有技术相比，本发明的有益效果：提供特殊有机一氧化氮前体类化合物，其可用于传递一氧化氮 (NO)到体内。根据本发明的化合物和组合物已经显示出可以扩张血管，增加血液循环和供氧，降低血压，提高机体运动功能，恢复体力；根据本发明的化合物和组合物可用于心脑血管病的康复；

附图说明

图1为2-甲基-2-[(硝基氧基)甲基]戊基硝酸酯NMR图；

图2为2丙基戊基硝酸酯的NMR图；

图3为NMR-H-1图；

图4为NMR-C-13图；

图5为NMR-COSY图；

图6为NMR-HMQC图；

图7为MS shows the molecular mass:288(289＝M+H)；

图8为本发明化合物对离体大鼠胸主动脉环的舒张作用图；

图9为实验用老鼠在一小时内肝脏累积的一氧化氮图。

图10为本发明化合物对循环障碍模型血氧饱和度的作用。

具体实施方式

下面将结合附图对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1，如图1至图2所示：

式(I)化合物

或其立体异构体，其中：

R1选自ONO2、CH2ONO2、CnH2n+1OH、CH2CH2CH3或H；

R2选自ONO2、CH2ONO2、Cn’H2n’+1OH、CH2CH2CH3或H；

R3选自ONO2、CH2ONO2、Cn”H2n”+1OH、CH2CH2CH3或H；

其中：

包括给予治疗有效量的具有下式的组合物

式(II)化合物

R2选自CH2ONO2或H；

R1选自CH2CH2CH3；

R4选自ONO2。

包括下列制备方法：

还包括下式的化合物：

式(III)化合物

其中：

R1是H、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基；

R2是H、NO2或C(O)NH2；

R3是H，NO2或C(O)NH2；

R2和R3中的至少一个是NO2，或该化合物的药学上可接受的盐；

还包括下式的化合物：

式(IV)化合物

其中

R2是H，NO2或C(O)NH2；

R3是H，NO2或C(O)NH2；

R2和R3中的至少一个是NO2，或其药学上可接受的盐。

还包括下列制备方法:

此过程可能描述为：

使用以下技术鉴定该化合物：

1)通过1H NMR和13C NMR表征化合物。NMR峰由NMR-COSY(相关光谱，二维H-H相关NMR技术；和NMR-HMQC(异核多量子相关光谱，二维C-H相关NMR技术。

2)HPLC和LC-MS用于获得化合物的分子量，化合物的分子量为288.0675克/摩尔。具体如图3-7所示。

在本实施例中，本发明首创外用型产品，仅需要患者每天均匀涂抹于表皮就能达到降压效果，提供了一种方便，安全，无毒副作用的药物选择。其原理为：发挥一氧化氮能在心血管系统中的信号分子作用，降低细胞内钙和自由基，实现扩张血管、加快血液循环和降压的治疗效果。

同时，本发明通过一氧化氮-血液循环，细胞钙通道,和神经舒张传导因子三重药物靶点，改善心血管系统功能,降低高血压。

降压药主要配方为：纯净水，甘油，辛酸/癸酸甘油三酯，山嵛基三甲基铵甲基硫酸盐，鲸蜡硬脂醇，鲸蜡硬脂20，愈创甘油醚，神经酰胺-3，神经酰胺-6-II，神经酰胺-1，透明质酸，胆固醇，NOvee,GABA, 聚二甲基硅氧烷，聚山梨醇酯-20，聚甘油-3二异硬脂酸酯，磷酸钾，磷酸二钾，玫瑰油，月桂酰乳酸钠，十六醇，EDTA二钠，植物鞘氨醇，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，卡波姆，黄原胶，芦荟凝胶，鳄梨油，柠檬汁，珍珠粉，艾地苯醌，茶油，维生素A和E。

前期临床数据，本产品对高血压病人的收缩压降低率为10％,，舒张压降低率为8.5％，总有效率接近 100％，具体数据如下表：

本发明化合物对离体大鼠胸主动脉环的舒张作用如图8所示。

实验用老鼠在一小时内肝脏累积的一氧化氮如图9所示。

本发明的化合物和组合物可以以任何合适的方式给药(例如，可以通过鼻内、口服、吸入的、经肠的、局部的、阴道的、舌下的、直肠的、肌内的、胸膜内的、心室内的、腹膜内的、眼的、静脉内的或皮下的方式施用本发明中所使用的药物组合物和化合物)。

如果需要，指定的化合物或组合物通过与合适的分子结合可以适用于不同情形。例如，可以将NO供体制成在生理溶液中比相应原始形式更易溶解的或更易分散的形式。

包含本发明化合物的组合物可以以液体的或固体的形式进行供应。根据本发明的组合物可以进一步包括溶剂、稀释剂、赋形剂、防腐剂、乳化剂、以及用来调整气味、味道、PH等的化合物。

制剂可在采用或不采用额外的载体或稀释剂的情况下，通过口服、全身注射、经皮的、经粘膜的或其它典型的途径进行给药。根据本发明的药物制剂可以以胶囊、片剂、粉粒、颗粒剂或粉剂的形式进行口服。本发明提供心脑血管病的康复方法，通过施加有效量和/或预防量的上述化合物或其药学可接受的盐给有需要的患者。本发明的化合物，组合物或药物组合物的“治疗有效量”是足以得到所需药理效果的量。通常，提供有效量组合物需要的剂量可由本领域的普通技术人员进行调整而有所不同，这取决于接受者的年龄，健康情况，身体状况，性别，体重和疾病程度。另外，剂量也取决于治疗频率和所需效果的性质和范围。典型的剂量范围大约为0.l-1000mg/kg体重。在一个实施方案中，剂量是大约10-40mg/kg体重。

同时所施用剂量会改变，这取决于用途和已知的因素诸如活性成分的药效特征；接受者的年龄、健康情况和体重；症状的性质和程度、并行治疗的种类、治疗的频率和所需的效果。在一个实施方案中，本发明的组合物的剂型(成分)的每一单元可以包含大约0.5微克到1000微克的活性成分，并且尤其是每一单元包含大约5-80微克的活性成分。

对于静脉内的递送，单元剂量的化合物制剂通常包含每kg体重0.2到200微克，优选包含5-100微克，尤其是每kg体重10、15、20、30、40、50、60、70或80微克(μg/kg体重)。组合物可以一天用药一次或多次，或一周一次或多次，例如每天2、3或4次，或每周2、3或4次，70kg的成年人总的日剂量的正常范围是2.0到200微克。在这些药物组合物中，活性成分通常会存在的数量以组合物的总重为基准按重量计大约为2.5-95％。

在用于治疗时，作为一般意义的指导，活性成分的日常口服剂量通常范围可以为大约0.02到200ug/kg 体重。在优选的实施方案中，当口服给药时本申请的化合物活性剂的给药剂量为0.2到40mg的化合物每千克体重。该剂量可以基于个体病人的反应而提高或降低。根据所用特定的化合物、配制的特定的组合物、应用的形式和用药的特定位置，所用的活性物质的实际数量将会不同。

对于口服用药，当组合物是以药片或胶囊的形式时，活性成分可以与口服的、无毒的、制药可接受的惰性载体结合在一起，所述载体包括但不限于乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露糖醇、山梨糖醇等。另外，当需要或必要时，适合的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也可以加入到混合物中。适合的粘合剂可以包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或乳糖、玉米甜味剂、天然的和人造的树胶诸如阿拉伯胶、黄芪胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等等。用于这些剂型的润滑剂可以包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠等等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、黄原胶等等。

本发明的化合物制剂可以与作为可靶向的药载体的可溶性聚合物结合。这类聚合物可以包括，例如，聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、多羟丙基甲基丙烯酰胺-酚、多羟乙基门冬酰胺酚或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。在一个实施方案中，根据本发明的化合物制剂，可以与一类可生物降解的聚合物结合在一起用于药物的控释，例如，聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸和聚羟基乙酸的共聚物、聚ε-己内酯、多羟丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联的或两亲的水凝胶嵌段共聚物。

此处所描述的组合物可以作为一种持续释放制剂(如胶囊或树脂或海绵的制剂，其能够影响给药后调节剂的缓释)的部分而被施用。该制剂通常可以使用已知技术进行制备，通过例如口服的、直肠的或皮下植入，或在所需的目标位置进行给药。持续释放制剂可以包含调节剂，调节剂分散于载体基质中和/或包含于被速率控制膜围绕的容器内。该制剂内所用的载体是生物相容的，也可以是生物可降解的；该制剂提供了相对恒定水平的调节剂释放。包含于持续释放制剂内的调整剂的数量取决于移植的位置，释放的速度和所需持续的时间以及要被治疗或预防的病症的性质。

治疗的时间长度通常可能是与疾病或病理生理学过程的长度或强度或在先持续时间成正比，剂量可以为一天到几天或更长的时期内的单一剂量或多个剂量。

本发明的药物组合物和化合物是局部用药的，尤其当治疗目标包括通过局部施用容易接近的区域或器官，包括眼睛、皮肤或低位肠的疾病。局部施用也容易用来将本发明的组合物、化合物和成分施用到皮肤下的组织，例如肌肉。可以针对这些区域或器官分别制备适合的局部制剂。

采用直肠栓剂制剂或以适合的灌肠剂制剂可以研究低位肠的局部施用。也可以使用局部的透皮贴剂。对于局部应用，药物组合物可以被配制成合适的软膏剂，其包含悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性组分。本发明的化合物的局部给药的载体包括但不限于矿物油、液体蜡膏、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可以将药物组合物配制成合适的含有活性组分的洗液或乳膏剂，所述活性组分悬浮或溶解于一种或多种制药可接受的载体。合适的载体包括，但不限于矿物油、单硬脂酸脱水山梨糖醇酯、吐温60、鲸蜡基酯蜡、十六烷醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。

对于眼科的应用，药物组合物可配制成在等渗，控制PH的无菌盐水中的微粉化混悬剂，或优选的等渗，控制PH的无菌盐水中的溶液，其含或不含诸如苯扎氯铵的防腐剂。可选地，对于眼科的应用，药物组合物可以配制在软膏剂(例如凡士林)中。

适合于对眼局部给药的制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮于适当的载体中，尤其是活性成分的含水溶剂。制剂中存在的活性成分浓度优选为0.5到20％w/w，有利的是0.5到10％w/w，特别是大约1. 5％w/w。

可以使用局部用药将本申请的化合物，通过药物经过皮肤，递送入病人的体循环。皮肤位置包括用于透皮用药的解剖学区域，诸如前臂、腹部、胸、背部、臀、大腿和耳后的区域。通过将包含所述化合物的局部制剂或者施用化合物的透皮药物装置放置到皮肤上，将化合物用药到皮肤。在任一个实施方案中，为了容易放置和舒适的停留在皮肤上对递送载体进行设计、成形、调整大小和调整，或者制剂以预定数量和方案直接作用在皮肤上。

适合于局部给药的制剂包括适于穿透皮肤的液体或半液体制品(例如，搽剂、洗液、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或糊剂)，和适合于给药至眼，耳或鼻的滴剂。本发明化合物的活性成分的适合的局部剂量是0.1mg 到150mg，每天给药一到四次，优选一或二次。对于局部给药，活性成分以重量计占制剂的0.001％到10％ w/w,例如，1％到2％，尽管它可以占制剂的10％w/w,但是通常不超过5％w/w,或占0.1％到1％。

当制成软膏剂时，可以将石蜡或者可与水混合的软膏基质与活性成分一同使用。可选地，可将活性成分与乳化的乳膏基质配制成乳膏剂。如果需要，乳膏基质的水相可以包括，例如至少30％w/w的多元醇，诸如丙二醇、丁烷-1，3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇和它们的混合物。局部制剂设计可以合乎需要地包括化合物，该化合物增强活性成分通过皮肤或其它受影响的区域的吸收或穿透。这种皮肤穿透增强剂的例子包括美索巴莫、长链醇、二甲亚砜和有关类似物。

多种透皮药物递送装置可以用于本申请的化合物。例如，可以制成包括基底材料和丙烯酸酯粘合剂的简单的粘合贴剂。，可将该药物任何穿透增强剂制成粘合铸膜液。粘合铸膜液可以直接浇铸在基底材料上或可以应用到皮肤上形成附着的涂覆。

透皮用药可以使用贴剂来完成，该贴剂是储备池和多孔膜型或者可以是固体基质类型。在这两种情况下，将活性剂连续地从储备池或微胶囊通过膜递送入活化剂可渗透的粘合剂，粘合剂与接受者的皮肤或者粘膜相接触。如果活化剂通过皮肤被吸收，则将经过控制的和预先确定的流量的活化剂施用于接受者。在微胶囊的情况下，包囊的活性剂也可以像膜一样起作用。

在其它的实施方案中，认为本申请的化合物可以使用液体储备池体系施药装置来进行递送。这些体系一般包括基底材料、膜、基于丙烯酸酯的粘合剂和释放衬垫。将膜密封到基底材料形成贮备池。然后，将药物或化合物和各种赋形剂、增强剂、稳定剂、胶凝剂等并入储备池。

基质贴剂包括基底材料，药品/渗透增强剂基质、膜、粘合剂，也可以用于透皮递送本发明的化合物。基质材料一般包含聚氨酯泡沫塑料。药物、任何增强剂、赋形剂、稳定剂等等与泡沫塑料前体组合在一起。泡沫塑料允许固化以产生发粘的，弹性的基质，其可以直接地附着到基底材料上。

用于局部施用到皮肤上的包含本发明的化合物(典型浓度范围是大约0.001％到10％)与无毒的制药可接受的局部的载体的药剂，也包括在本申请中。将本发明的活性成分与通常用于局部干燥、液体和乳膏制剂的常规药物稀释剂和载体组合来制备这些局部制剂。软膏剂和乳膏剂可以，例如，以含水或油基质加入适合的增稠剂和/或凝胶剂来制成。所述基质可以包括水和/或油，诸如液体石蜡或植物油，诸如花生油或蓖麻油。根据基质的性能可用的增稠剂，包括软石蜡、硬脂酸铝、十六醇十八醇混合物、丙二醇、聚乙二醇、羊毛脂、氢化羊毛脂、蜂蜡等等

洗液可以采用水性或油性基质配制，通常也包括以下一种或多种：稳定剂、乳化剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、矫味剂、着色剂、香料等等。粉剂可以借助任何合适的粉剂基质来形成，例如，滑石粉、乳糖、淀粉等等。滴剂可以以含水基料或非水基料来配制，包括一种或多种分散剂、悬浮剂、增溶剂、矫味剂、着色剂等等。

本发明乳剂的油相可以已知方式由已知成分构成。虽然所述相可以仅仅包含乳化剂，它可以包含至少一种乳化剂与脂肪或油或脂肪和油的混合物。优选将亲水的乳化剂和亲脂性乳化剂一同引入，亲脂性乳化剂作为稳定剂。也优选同时包括油和脂肪。同时，具有或不具有稳定剂的乳化剂组成所谓的乳化蜡，该蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化的软膏基质，其形成乳膏制剂的油质分散相。适合用于本发明制剂的乳化剂和乳液稳定剂包括Tween^TM 60、Span^TM 80、十六醇十八醇混合物、十四烷醇、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、甘油基二硬脂酸酯单独地或含有蜡，或本领域公知的其他原料。

由于活性化合物的溶解性在大多数油(适用于药物乳液制剂)中是非常低的，因此对于制剂的合适的油或脂肪的选择以获得所需的美容剂特性为基准。因此，乳膏剂应优选是不油腻的，无污染的和可洗的产品，具有合适的稠度以避免从管中或其它容器中渗漏出来。可以使用，直的或支链的，一元或二元的烷基酯诸如二-异己二酸酯，异十六烷基硬脂酸酯，椰子油脂肪酸的丙二醇二酯，异丙基肉豆蔻酸酯，油酸癸酯，棕榈酸异丙酯，硬脂酸丁酯，2-乙基己基棕榈酸酯或支链酯的混合物。单独还是组合使用上述物质取决于所要得到的性质。可选地，可以使用高熔点的脂质例如白色软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。

根据本发明的局部药物组合物可以包括一种或多种防腐剂或抑菌剂，例如，抗微生物剂，特别是抗生素、麻醉药、镇痛药和止痒药，以及抗真菌剂。也可以包括给组合物带来气味的芳香剂或挥发性试剂，同时它们通过蒸发“凝固”或干燥局部制剂/应用。

本发明的化合物也可以通过粘膜进行递送。透黏膜(即，舌下的、经颊的、和阴道的)施药使活性物质有效进入体循环和减少由肝脏和肠壁菌群的直接的新陈代谢。一般保持透黏膜药剂型(例如，药片、栓剂、软膏剂、子宫托、膜和粉剂)与粘膜接触，使其迅速分解和/或溶解，以允许直接的系统吸收。

本发明可通过刺激肌肉，骨胳的修复或再生而作为康复治疗过程的一部分，例如在瘫痪，创伤，骨折或昏迷引起的失能，能够恢复增加肌肉功能，减少组织纤维化，促进或允许最佳或有效的组织伤害修复。

对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其它的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。

以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.式(I)化合物

或其立体异构体，其中：

R1选自ONO2、CH2ONO2、CnH2n+1OH、CH2CH2CH3或H；

R2选自ONO2、CH2ONO2、Cn’H2n’+1OH、CH2CH2CH3或H；

R3选自ONO2、CH2ONO2、Cn”H2n”+1OH、CH2CH2CH3或H；

其中：

n是从0到9的整数，n’是从0到9的整数，和n”是从0到9的整数，且n+n’+n”≤9，且R1、R2和R3中的至少一个是选自由ONO2、CH2ONO2和它们的组合所组成的组中的硝酸酯。

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，包括给予治疗有效量的具有下式的组合物

R2选自CH2ONO2或H；

R1选自CH2CH2CH3；

R4选自ONO2。

3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，包括下列制备方法：

(2)接下来提供2-甲基-2-[(硝基氧基)甲基]戊基硝酸酯的合成，在搅拌并使用冰浴冷却的情况下，将22mmol浓硝酸滴入10mL乙酸酐；

(4)将反应混合物倒入100mL冰冷水中，然后以2X25ml的乙醚萃取产物，收集有机层并以2X10ml饱和的碳酸氢钠溶液和之后的3X10ml水进行洗涤；

4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，还包括下式的化合物：

其中：

R1是H、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基；

R2是H、NO2或C(O)NH2；

R3是H，NO2或C(O)NH2；

R2和R3中的至少一个是NO2，或该化合物的药学上可接受的盐。

5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，还包括下式的化合物：

其中

R2是H，NO2或C(O)NH2；

R3是H，NO2或C(O)NH2；

R2和R3中的至少一个是NO2，或其药学上可接受的盐。

6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于，还包括下列制备方法:

将愈创甘油醚(1.982g，10mmol)悬浮于四氢呋喃(THF)(50ml)中，一次性加入硝酸银(AgNO3)(6.8g，40mmol)。在冰冷条件下滴加新蒸馏的亚硫酰氯SOCl2(d＝1.631；2.38g，20mmol，1.46ml)后，将混合物在室温下搅拌14小时。向反应体系中加入纯水(H2O)(25ml)，用乙酸乙酯(AcOEt)(20ml×3)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)(10ml×3)洗涤，然后用蒸馏水(10ml×3)洗涤。萃取液用无水硫酸镁(MgSO4)干燥。蒸发溶剂，使用旋转蒸发器用硅胶干燥产物。通过硅胶(Aldrich#227196，Merck grade 9385,230-400目，60A)柱色谱法纯化产物。