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Verfahren zur Herstellung von neuen 3, 5-Diketo-pyrazolidin-Derivaten
Es wurde gefunden, dass man zu neuen 3, 5-Diketo-pyrazolidin-Derivaten der allgemeinen Formel I :
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worin R1 eine niedere Alkylgruppe R2 Wasserstoff, einen Alkyl-, Aryl- oder Acylrest und Rg und R4 Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Aralkyloder Alkaryl-Reste bedeuten, und deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren gelangen kann, indem man 3, 5-Diketo-pyrazolidin- Derivate der allgemeinen Formel II :
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worin R2, Rs und R4 obige Bedeutung besitzen, mit 4-Halogenpiperidin-Derivaten der allgemei- nen Formel III :
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worin R1 obige Bedeutung besitzt und X für Halogen steht, umsetzt, die so erhaltenen Reakvionsprodukte nach an sich bekannten Methoden reinigt und gegebenenfalls eine in 2-Stellung vorhandene Acylgruppe abspaltet, worauf man die Reaktionsprodukte gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.
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5-Dikero-pyrazolidine,Aryl- oder Acylgruppe tragen. Diese Verbin- dungen sind meist aus der Literatur schon be- kannt, und sie werden leicht aus disubstituier- ten Malonsäurederivaten und Hydrazin selbst oder einem Monoalkyl-, Monoaryl- oder Mono- acylhydrazin durch Umsetzung nach an sich bekannten Methoden dargestellt.
Diese hier als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbin- dungen besitzen jedoch als solche entweder eine nur geringe oder keine pharmakologische Wirksamkeit und haben ferner den ausschlaggebenden Nachteil, dass sie in Wasser gänzlich unlöslich sind. Erst die Einführung des Piperi- dyl- (4)-Restes führt zur hervorragenden pharmakologischen Wirkung und zu wasserlöslichen Substanzen.
Das Verfahren wird beispielsweise so ausgeführt, dass die 3, 5-Dikero-pyrazolidin-Derivate der Formel II in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie z. B. abs. Äthanol oder flüssigem Ammoniak, gelöst werden, die Lösung mit einem zum Abfangen des entstandenen Halogenwasserstoffs geeigneten Kondensationsmittel, wie z. B. einem Alkaliamid oder Alkalihydroxyd, versetzt und in der Kälte mit einem 4-Halogen-piperidin-Derivat der Formel III umgesetzt wird. Nach längerem Stehen wird zur Vervollständigung der Reaktion kurze Zeit erhitzt, und das gebildete 3, 5-Diketo-pyrazo'i- din-Derivat der Formel I aus dem Reaktionsgemisch nach an sich bekannten Methoden, wie z. B. fraktionierte Kristallisation, Destillation oder Chromatographie, isoliert und gereinigt.
Die nach dem vorliegenden Verfahren erhaltenen 3, 5-Diketo-pyrazolidin-Derivate bilden mit organischen und anorganischen Säuren beständige, bei Zimmertemperatur kristalline Salze. Sie zeigen ausgeprägte entzündungshemmende Eigenschaften und zeichnen sich insbesondere durch eine spezifisch antirheumatische Wirkung und sehr gute Verträglichkeit aus.
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Einzelne der hergestellten Verbindungen haben an der Maus eine LD von mehr als 5 g/kg Lebendgewicht, was in pharmakologischer Hinsicht eine grosse Seltenheit darstellt. Sie sollen therapeutisch verwendet werden.
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1 : 1- (N-Methyl-piperidyl-4')-2-0, 240-n. abs. äthanolischer Kalilauge gelöst ; die Lösung wird mit 1, 78 g 1-Methyl-4-brom- piperidin (Sdp. 60 /11 mm Hg) versetzt und 5 Tage auf 800 C erwärmt. Man filtriert dann vom ausgefallenen Kaliumbromid ab, dampft im Vakuum ein und zieht den Rückstand mit wasserfreiem Äther aus. Die ätherische Lösung wird dreimal mit wenig 2-n. Salzsäure ausgeschüttelt, die Salzsäure-Auszüge werden mit Pottasche versetzt und das ausgeschiedene Öl in Äther aufgenommen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird der Äther abgedampft und der Rückstand im Kugelrohr destilliert.
Nach einem kleinen Vorlauf, der bei 50-60 C unter 0, 1 mm Hg als farbloses Öl übergeht, destilliert bei gleichem Druck die Hauptfraktion zwischen 1300 und 1600 C. Das erhaltene öl wird in Äther gelöst, mit ätherischem Chlorwasserstoff versetzt und das ausgeschiedene Hydrochlorid aus Aceton kristallisiert. Nach zweimaligem Umkristal-
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Zu 200 cm3 flüssigem Ammoniak werden zirka 50 mg Eisen- (III)-nitrat und dann unter Rühren 4, 3 g Kalium portionenweise zugefügt ; bei jeder Kaliup1zugabe tritt eine tiefblaue Färbung auf, die nach beendigter Umwandlung des Metalls in Kaliumamid verschwindet.
Man gibt 15, 6 g 4,4-diäthyl-3,5-diketo-pyrazolidin vom Smp. 268-27] 0 C portionenweise hinzu und lässt nach 5 Minuten Soeben in die Lösung 18, 0 g 1-Methyl-4-brom-piperidin (10% Überschuss) unter ständigem Röhren zutropfen. Das braunrote Reaktionsgemisch wird dann unter fortgesetztem Rühren bei tiefer Temperatur stehen gelassen, bis aller Ammoniak abge- dämpft ist. Der Rückstand wird in wasser- freiem Äther aufgenommen und die ätherische Lösung während 48 Stunden auf dem Wasserbad gekocht.
Man filtriert von Ungelösten (Kaliumbromid) ab, dampft den Äther ab, gibt dif Lösung des öligen Rückstands in 100 cm3 Benzol auf eine Säule aus 485 g Aluminiumoxyd und eluiert mit Gemischen von Äther und Äthanol zuerst int Verhältnis 9 : 1, dann 4 : 1 und zuletz. t 1 : 1 eine kristallisierte Substanz, 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-4,4-diäthyl-3,5- diketo-pyrazolidin, die nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methanol-Äther bei 188 bis 1890 C schmilzt.
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3 :
1- (N-iNiethyl-piperidyl-4')-3, 84 g 2-Benzoyl-4, 4-dibenzyl-3, 5-diketo-pyrazolidin vom Smp. 301--3020 C werden in 41, 6 cm3 0, 240-n. abs. äthanolischer Kalilauge gelöst und mit 1, 80 g 1-Methyl-4-brompiperidin (lOto Überschuss) versetzt. Nach 4tägigem Stehen bei Zimmertemperatur wird 8 Stunden auf 800 C erwärmt und nach dem Abkühlen vom ausgeschiedenen Kaliumbromid abfiltriert.
Man dampft das Äthanol im Vakuum ab, zieht den Rückstand mit Chloroform aus und schüttelt mit wenig 2-n. Salzsäure aus. Aus dem Säure-Extrakt wird die Base mit fester Soda in
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100 cm3 warmem Äther wird mit 6 cm3 Diäthyl- amin versetzt und 6 Stunden zum Sieden am Rückfluss erhitzt. Man chromatographiert dann an einer Säule aus Aluminiumoxyd, wobei mit
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4-dibenzyl-3, 5-diketo-pyrazolidinÄther schmilzt das reine pyrazolidin-Deriva: bei 154----1550 C.
Auf die gleiche Weise sind folgende 3, 5-
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4. 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-4,4-diphenyl-3,5diketo-pyrazolidin, Smp. 173-1740 C nach Umkristallisieren aus Äthanol ;
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Smp. 261-2620 C (Zers. ) nach Umkristallisieren aus Äthanol-Äther ;
6, 1- (N-Methyl-piperidyl-4')-2-isopropyl-4,4diphenyl 5-d) iketot-pyrazolidinj-fhydrochlorid, Smp. 247-2520 C (Zers. ) nach Umkristallisieren aus Äthanol-Äther ;
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Smp. 195-1990 C nach Umkristallisieren aus Äthanol-Äther ;
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4-Jodmethylats 230-2320 C nach Umkristallisieren aus Äthanol-Äther).