DE2022747A1 - In 1-Stellung disubstituierte Aminopyrazole und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
In 1-Stellung disubstituierte Aminopyrazole und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Köln, den 5.5.1970 . Kl/Ax
27, .Ooshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan).
In 1-Stellung disubstituierte Aminopyrazple und
Verfahren zu Ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue und wertvolle in 1-Stellung
disubstituierte Aminopyrazole, ihre Säureadditionssalze '
und die Herstellung der neuen Verbindungen. Die Verbindungen
gemäß der Erfindung haben die allgemeine -Formel
:N - N
I
N
-R
In der R und R für einen niederen Alkylrest stehen
oder gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom einen
heterocyclischen Ring bilden, während die Reste R, die
gleich oder verschieden sind, für Wasserstoffatome,
Alkylreste, Arylreste oder substituierte Arylreste
stehen Und R- ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest
oder ein Ν,Ν-disubstituie'rter Aminomethylrest ist.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind wirksame Analgetika,
Antipyretika und milde Muskelrelaxantien. '
009817/1962
12 3
Als niederer Alkylrest, für den R9R und R in der
Formel (!) stehen, kommen beispielsweise'Alkylreste mit 1 bis 5 C-Atomen wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl,
η-Butyl, Isobutyl, sek.-^Butyl, tert.-Butyl, Amyl und
1 2
Isoarayl in Präge. Wenn R und R gemeinsam mit dem benachbarten
Stickstoffatom einen heterocyclischen Rxn» bilden, kann dieser Ring beispielsweise ein heterocy- clischer
Fünfring oder Sechsring sein, z.B. Horpholin, ;
Piperidin, Pyrrolidin, N-substituiertes Piperazin wie
N-Methylpiperazin, Il-Ben2ylpiperazin und N-Phenylpipera^·,
zin. .
Der Alkylrest·R kann geradkettig, verzweigt oder ,cyclisch
sein und ist beispielsweise ein Alkylrest mit 1 bis
10,C-Atomen wie Methyl, Äthyl j Propyl, Isppropyl, Butyl,,,:
Isobutyl, seit,-Butyl, Pentyl, Hexyl, Cyclohexyl, Octyl
und Decyl. Als Arylrest, für den R steht, -kommt bei-' :
spielsweioe ein Phe.ny!rest, ein a-Naphthylrest oder ;
ß-Naphthyirest und als substituierter Arylrest R beispielsweise ein Phenylrest, ein a-Naphthylrest und '
ß-Naphthylrest mit einem oder mehreren Substituenteπ,
z.B. niederen Alkylresteh (z.B. Kethyl, Äthyl, Propyl,
Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert,-Butyl)
und Halogen (z.B. Fluor, Chlor und Brbin) ah ihren Ringen1
in Frage. Der durch R dargestellte N,N*disubstituierte
Aöiinqmethylrest ist beispielsweise ein Ν,ΙΙ-Dimethyl-
·*'■"■ ■■ ■ ■ ■ . ■ ,. . .. ' ' ' ι I
aminomethylreat, ein Ν,ΙΙ-Diäthylaminomethylrest, ein
Ν,Κ-Dipropylaminoraethylrest, ein MorpholinomethylrestV
ein Pyrrolidinmethylrest, ein Piperidlnmethylrest oder ein
substituierter Pipeyazinme"thylrest (ζ·Β, Νί-Methyl- '
piperazinrnethylt N-Benzylpiperazinmethiyr und N-Phenylpiperazinmethyl).
· ; ;,
009847/1962 §
Die neuen Verbindungen (l) werden hergestellt durch Umsetzung
von Sydnonverbindunnen der Formel (II)
^n _ N
^ N R
R2 I rv) \ (II)
12 "5
worin R , R and R die oben genannten Bedeutungen haben, mit einer Acetyler.verbindun£ der Pormel (III)
worin R , R and R die oben genannten Bedeutungen haben, mit einer Acetyler.verbindun£ der Pormel (III)
R-CSC-R (III)
worin R die oben genannten Bedeutungen hat·
Die Reaktion wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines
geei£neter. organischen Löaungscsittels wie Xylol, Tetralin
(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin), p-Cymol, Chlorbenzol,
Mesitylen und Decalin (Decahydronaphthalin) durchgeführt.
Zweckmäßig wird tei erhöhter Temperatur von wenigstens
1CC C, n\veck.-::ä3i£ bei etwa 150 bis 270 C gearbeitet. Wenn
beispielsweise Xylol als Lösungsmittel verwendet wird,
verläuft die Reaktion so langsam, daß selbst unter RückfluGbedingunren
einige Ta^e erforderlich sind. Wenn in
Gegensatz hierzu Tetralin verwendet und das Reaktionsgemisch
au." etwa 200 C erhitzt wird, ist die Reaktion in einigen Jtunden vollendet.
Die Ausranifsnaterialien können für die Reaktion in beliebiren
l'en?enverhältnissen verwendet werden, weil
sowohl die nicht ur.f:eGet::te als Ausrangsßaterial verwendete
Sydncrverbindun? (II) als auch die Acetylenverbindun£
(III} sich leicht aus den erhaltenen Genisch abtrennen lassen. In allgemeinen werden jecoch die Ausgöngsnp.terialien
zweckmäßig entweder in äquitnolaren Anteilen oder in Gegenwart eines Überschusses der Acetylen-
0098^7/1962
BAD ORIGINAL
20227A7
Bei Verwendung einer asymmetrisch en Acetylenverbindung
werden gleichzeitig zwei Stellüngsisoraere des erhaltenen
Pyrazole gebildet. Bei diesen beiden Isomeren sind die
Reste an den 3- und 4-Stellung des Pyrazolringes vertauscht.
In jedem Fall zeigen "beide Isomere gute biologische
Aktivität.
Die beiden Stellunssisomeren lassen sich nach an sich
bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch gesondert
abtrennen, z.B. durch Umkristallisation und Säulenchroma*
tographie« Vorteilhaft ist die Säulenchromatographie an
Kieselsei oder Alurainiumoxyd mit Benzol, Chloroform,
Äthylacetat oder deren Gemischen als Entwickler und
Lösungsmittel.
Wenn R für ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest
steht, ist die erhaltenen Pyrazolverbindung^
schwach basisch* Wenn man beispielsweise 1-Diraethylamino-3-phenylpyrazol
in Äther löst und trockeneis ChlorwasBerstoffgas in die Lösung leitet, werden Kristalle des
Monohydrochlorids gebildet. Diese Verbindung ist ziemlich instabil und geht nach Zusatz von Wasser'wieder in
die freie Base über. '
Wenn dagegen R ein N,N-disubstituierter Aminomethylrest
ist, ist die erhaltene Fyrazolverbindung stark basisch
und ergibt bei Behandlung mit einer anorganischen Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure,
Schwefelsäure und Phosphorsäure oder mit einer organischen Säure wie Picrinsäure, Toluolsulfonsäure, Weinsäure,
Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Citronensäure stabile Salze.
Die Produkte gemäß der Erfindung sind wirksame Anaigetika,
milde Muskelrelaxantien und Antipyretika. Sie werden im
allgemeinen oral in Form von Tabletten, Pulvern, Kapseih
usw. oder durch Injektion verabreicht« Die wirksame Dosis' 009847/1962
der Verbindungen bei oraler Verabreich.ung beträgt gewöhnlich
etwa 0,05 bis 2,0 g täglich, zweckmäßig 0,3 bis 1,0 g täglich für den Erwachsenen„ Beiintravenöser
Verabreichung beträgt die Dosis gewöhnlich etwa 0,025 bis 1,0 g/Tag. In Abhängigkeit von den Symptomen können
natürlich auch höhere oder niedrigere Dosen angewandt werden.
Die physiologische Wirksamkeit der Verbindungen gemäß der
Erfindung wird durch die folgenden Versuche veranschaulicht»
Ermittlung der akuten Toxizität
Jede Verbindung, die mit 4$ Gummiarabikum in physiologischer
Kochsalzlösung suspendiert war, wurde Gruppen
von je 3 Mäusen (IRC-JCL-Stamm, Gewicht je 18 + 2 g)
intraperitoneal verabreicht;. Diese Mäuse wurden zur
Berechnung der LDcn 8 Tage beobachtet. Die Ergebnisae
sind in Tabelle 1 genannt. .
Jede Verbindung, die mit 4$ Gummiarabikum in Wasser suspendiert
war, wurde oral Gruppen von je 10 Mäusen (IRC-JGL-Stamm, Gev/icht je 18 + 2 g) mit der Magensonde
oral verabreicht.. Die analgetisehe Wirkung wurde nach
der "Phenylq_uinone writhing syndrome method" (E.A. Siegmund und Mitarbeiter, J» Pharmacology and Experimental Therapeutics, -1_19-, 184 (1957)) ermittelt. Die
Ergebnisse sind in Tabelle 1 genannt.
0098 477 196 2
- 6 - ■ Λ ■ ■:■■ ■:.. .■■
| Akute Toxizität |
Analytische Wirkuns |
Hemmung3 rate,^ |
|
| ft | LD50 mg/kg |
Dosis mg/kg |
76,7 |
| 1-Dime thy lamino-^'-phenyipyrazol | ->25Ο | 50 | 78,8 |
| 1 -Dime thy lamino-3- (p-toly L)-? pyrazol |
250-500 | 50 | 74,8 |
| 1-Dimethylamino-3-(p-chlar- phenyl)-pyrazol |
250-500 | 50 | 51,7 |
| 1-Piperidino-3(p-chlor- phenyl)pyrazol |
> 500 | 50 | 68,9 |
| 1-Dimethylamino-3-(p-chlor- phenyl)-5-methylpyrazol |
>500 | 50 | 9S,p" |
| i-Dimeiihylamino-4—(p-chlor~ phenyl)-5-methylpyrazol |
250-500 | : so | 96,0 |
| 1 -Dime thy lamino-3'-phenyl-4- methylpyrazol |
250-500 | 50 | |
| Beispiel 1 |
Zu 100 ml tetralin werden 12,9 g 3-Dimethyiaminosydncn
und 2(3,4 g Phenylacetylen gegeben. Das Gemisch wird
8 Stunden bei 210 bis 22O0C am Rückfluß erhitzt. Dann
wird der Überschuss von Phenylacetylen und Tetralin vom B-eaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wird unter vermindertem Druck fraktioniert, wobei i-Dimethylamino-3-phenylpyrazol vom Siedepunkt
111 bis 115°Ö/4,5 mm Hg als öliges Produkt erhalten wird.
Das Produkt kristallisiert, wenn es über Nacht stehen gelassen wird. Schmelzpunkt 35 bis 360C.
| Elementaranalyse: . | C | H | 22, | N |
| Berechnet für C^H^N^ : | 70,56 | 7,00 | 22:» | 44 |
| Gefunden: | 70,79 | 6,90 | vorstehend | 38 |
| Die folgenden Verbindungen | werden in der | be- | ||
| schriebenen Weise hergestellt: | ... |
009847/1962
1-2>imethylamino-3-(p-tolyl)pyrazol, Siedepunkt 134-137°C/
5.5 nun Hc
1-Dimethylamino-3-(pH3hlorphenyl)pyrazol, Siedepunkt
bis 116°C/O,65 mm Hg, Schmelzpunkt 45 bis 480C.
Zu 60 nl Tetralin werden 3,8 g 3-Morpholinosydnon und
4.6 g Phenylacetylen gegeben. Das Gemisch wird 9 Stunden
bei etwa 24O0C am Rückfluß erhitzt. Das Tetralin und das überschüssige Phenylacetylen werden durch Vakuumdestillation
entfernt. Der Rückstand wird der Säulenchromatographie
an 400 g Kieselgel unterworfen, wobei ein Geir.isch von Äthylacetat und Benzol (1:20) als Entwickler
und Lösungsmittel verwendet wird.
Die gewünschten Fraktionen werden aufgefangen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt,
wobei rohe Kristalle zi;rückb?-eiben, die aua η-Hexan umkriatallisiert
werden. Hierbei werden Kristalle von i-Morphclino-3-phenylpyrasol vom Schmelzpunkt 94 bis
950C erhalten. .
| Elejnentaranalyse: | 15N3O: | 3 | 68 | C | 6 | H | N | 33 |
| Berechnet für C ..,H | 68 | ,10 | 6 | ,59 | 18, | 64 | ||
| Gefunden: | Beispiel | ,46 | .63 | 18, | ||||
Zu 120 ml Tetralin werden 13,7 g ^- morpholinonethylsydncn und 7,4 g Phenylacetylen gegeben.
Das Geniisch wird 6 Stander: bei 205 bis 21O0C am Rückfluß
erhitzt, wobei i-Diraethylaminc-^-phenyl-^-njorpholinoniethylpyrazol
und sein Stellungsisorneres 1-!liniethyI-araino-4-uhenyI-5-rriorpholir:or;ethylpyrazol
im Reaktionsgemisch cebildet v-erden. Das Tetralin und das über-
0098A7/1962
schüssige Phenylacetylen werden durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wird der Säulenchromatographie
an 400 g Kieselgel mit 4 1 eines Gemisches von Äthylacetat und Chloroform (1:1) als Entwickler und Lösungsmittel zur Trennung der Isomeren voneinander unterworfen.
Die gewünschten Fraktionen werden durch Dragendorffr Reagens und Ultraviolettabsorption nachgewiesen. Zuerst
wird die 4-Phenylverbindung und dann die 3-Phenylverbindung
von der Säule eluiert. Das Lösungsmittel wird von der letztgenannten Fraktion abdestilliert und der
Rückstand aus 50$igem Äthanol umkristallisiert, wobei
1-Dimethylamino-3~phenyl-5-raorpholinomethylpyrazol vom
Schmelzpunkt 81 bis 840C erhalten wird. Die chemische
Struktur des Produkts wird durch das kernmagnetische
Resonanzspektrum bestätigt,
Elementaranalyse;
Berechnet für C. ^H22N4Oj
Gefunden:
4,0 g des vorstehenden Produkts werden mit methanolischer.
Salzsäure behandelt. Das erhaltene Hydrochlorid wird aus
150 ml Benzol umkristallisiert, wobei farblose Kristalle von 1-Dimethylamino-3-phenyl~5-raorpholinomethylpyrazolmonohydrochlorid
vom Schmelzpunkt 175 bis 1780C (Zers.) erhalten werden.
Elensentaranalyse; ' C ä H N
Berechnet für C16H25N4OCIs 59,53 7,18 17,36
Gefunden! 59,31 7,01 17,09
Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation
von der ersten Fraktion und ^kristallisation des Rückstandes aus η-Hexan wird 1-Dimethxlamino-4-phenyl-5-morpholinomethylpyrazol
vom ScI melzpunkt 82-840C erhalten. Die chemische Struktur des Produkts wird durch
das kernmagnetische Resonanzspektrum bestätigt. 009847/Ί962
| C | 7» | H | 19, | N | |
| 67 | ,11 | 7, | 74 | 19, | 56 |
| 66 | ,91 | 65 | 49 | ||
| G | 7 | H | 19, | N | |
| 67, | 11 | .7 | ,74 | 19, | 56 |
| 67, | 17 | ,58 | 62 | ||
| C | 7 | H | 17 | N | |
| 59 | ,53 | 7 | ,18 | 17 | ,36 |
| 59 | ,34 | ,17 | ,39 | ||
Elementaranalyse: Berechnet für CjgHpoN^Oi
Gefunden:
Das Monohydrochlorid der vorstehenden Verbindung wird
in der gleichen Weise erhalten. Schmelzpunkt 193-196 G (Zersv.).
Berechnet für cι6H23N4 0G"*":
Gefunden:
Die folgenden Verbindungen werden in der vorstehend beschriebenen
Weise hergestellt:
1-Dimethylamino-3-(p-chlorphenyl)-5-morpholinomethylpyrazolmonohydrochlorid,
Schmelzpunkt 224-226 C (Zero.);
1-Dimethylamino-4-(p-chlorphenyl)-5-morpholinomethylpyrazol,
Schmelzpunkt 119-12O0G;
1 -Dimethylamino^-phenyl^-dime thylaminomethylpyrazolmonohydrochlorid,
Schmelzpunkt 211-213°0 (Zers.)
Zu 100 ml Tetralin werden 11,4 g 3-Dimethylamino-4-morpholinomethylsydnon,und
8,9 g Diphenylacetylen gegeben. Das Gemisch wird 16 Stunden bei 240 bis 2500G am Rückfluß .erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in eine
große .Äthermenge gegossen und mit verdünnter wässriger
Salzsäure extrahiert. Der Extrakt wird mit ITatriumbicarbonat
neutralisiert. Die Fällung wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wässer gewaschen
und getrocknet, worauf der Äther unter vermindertem Druck entfernt wirdo Der Rückstand wird aus n—Hexan
ümkristallisiert, wobei Kristalle von 1-Dirnethylamino-3,4-diphenyl-5-morpholinoffiethylpyrazoi
vom Schmelzpunkt 118-1200G erhalten werden.
009847/1962
20*2747
- ίο -
Elementaranalyse ·.
Berechnet für C22H26N^O:
Gefunden:
Das vorstehende Produkt· wird mit methanolischer Salzsäure behandelt. Das erhaltene Hydrochlorid wird aus einem
Gemisch von 150 ml Aceton und 100 nil Äther umkristallisiert,
wobei farblose Kristalle von 1-Diraethylamino~3,4-diphenyl-5-morpholinomethylpyrazolraonohydrochlorid
vom Schmelzpunkt 218-22O0C (Zers.) erhalten werden.
| C | 7 | H | 15 | N | |
| 72, | 90 | 7 | ,23 | 15 | ,46 |
| 73, | 03 | ,17 | ,•69 | ||
| Elementaranalyse | β • |
66 | C | H | 82 | 1 | U | 04 |
| Berechnet für ,C2 | pH27N,0Cls | 66 | 822 | 6, | 88 | 1 | 4., | 07 |
| Gefunden: | 5 | ,26 | 6, | 4, | ||||
| Beispiel | ||||||||
Zu 60 ml Tetralin werden 4,3 g 3-Dimethylamino-4-methylsydnon
und 5»4 g Diphenylacetylen gegeben» Das Gemisch wird 8 Stunden bei 230 bis 24O0C am Rückfluß erhitzt«
Das Tetralin wird durch Vakuumdestillation vom Reaktionsgemisch entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie
an Kieselgel mit Benzol als Entwicklerlösungsmittel gereinigt» Das· Lösungsmittel wird von der
gewünschten Fraktion abdestilliert und der Rückstand
aus 60 ml n-Hexan umkristallisiert s wobei farblose
Kristalle von t-Dimethylaraino~3s4~diphenyl-5-niethylpyra=
zol vom Schmelzpunkt 121-123°C erhalten werden.
Elementaranalyse"; Berechnet für C^qH|qN,%
Gefunden: ■.
Zu 50 ml Tetralin werden 3,10 g 3-Dimethylarainosydnon
und 3»56 g Diphenylacetylen gegeben,, Das Gemisch wird
7 Stunden bei 21O-23OGC am Rückfluß erhitzt» Das Tetralin
wird vom :oaktionsgemisch unter vermindertem Druck
009847/1962
| C | H | 15 | N |
| 77,94 | 6,91 | 15 | ,15 |
| 77,65 | B 90 | o03 | |
| σ | 6 | H | 1 | 5 | N |
| 77,53 | 6 | ,51 | 1 | 5 | ,96 |
| 77,87 | ,56 | ,55 | |||
| Beispiel 7 | |||||
C? 2Ü22747
- 11 -
abdestilliert. Der Rückstand wird durch Vakuumdestillation
fraktioniert, wobei 1-Dimethylamino-3»4-diphenylpyrazol vom Siedepunkt 202°C/8,5 mm Hg erhalten wird.
Nach Stehenlassen über Nacht kristallisiert das Produkt. Schmelzpunkt 54-61°C.
Slementarnnylse:
Berechnet für C17H17
Gefunden:
Zu 20 ml Tetralin werden 1,0 g 3-Morpholinosydnon und
1,0 g Diphenylacetylen gegeben. Das Gemisch wird 8 Stunden bei 220-2400C am Rückfluß erhitzt. Das Tetralin wird
dann vom Roaktionsgemisch durch Destillation unter verminderten
Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatofraphie an Kieselgel unter Verwendung eines
Gemisches von Benzol und Äthylacetat (20ί1) als Entwickler gereinigt. Das Lösungsmittel wird von der gewünschten
Fraktion abdestilliert, wobei blaßbraune Kristalle von 1-Morpholino-3,4-diphenylpyrazol vom
Schmelzpunkt 107 bis 109°C erhalten werden.
Elementaranalyse:
Berechnet für C19H19N5Os
Gefunden:
Auf die gleiche Weise wird 1-Piperidino-3,4-diphenylpyrazol vom Schmelzpunkt 96"bis 1010C hergestellt.
Zu 100 ml Tetralin werden 8,2 g 3-Dimethylamino-4-inethyl·
sydnon und 9,5 g p-Chlorphenylacetylen gegeben. Das
Gemisch wird 8 Stunden bei 230 bis 25O0C am Rückfluß erhitzt. Das Tetralin wird dann vom Reaktionsgenisch
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird der Säulenchromatographie an 4GO g Kieselsel mit
009847/1962
| C | 6 | H | 13 | N | |
| 74, | 73 | 6 | ,27 | 13 | ,76 |
| 75, | 02 | ,34 | ,81 | ||
4 1 Benzol als Entwickler unterworfen^ um die Stellungsisomeren voneinander zu trennen« Zuerst wird die 3~p-Chlorphenylverbindung
und dann die 4-p-Chlorphenylver-Mndung
von der Säule eluiert® Die aus der ersten Fraktion
· erhaltenen rohen Kristalle werden aus n-Hexan umkristallisiert,, wobei 1-Dimethylamino-3-(p~chlorphenyl)-5-methylpyrazol
in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 83 bis 85°C erhalten wirdo Die chemische
Struktur des Produkts wird durch das kernmagnetische Resonansspektrum bestätigte
Elementaranalyse s "C HH
Berechnet für G12H14N5CIs 61,-14 5999 17„83
Gefunden? . 61,07 5S91 18,.O5
Die rollen Kristalle der zweiten Fraktion werden aus
η-Hexan umkristallisiert0 Hierbei werden Kristalle von
1 rDimethylamino-4-(p-chrörphenyl)«=5~methylpyra-zol" vom
Schmelzpunkt 84 bia .8.50C erhaltene Die chemische Struktar
des Produkte'wird durch das kernmagnetische
Berechnet für C12H14I5GIs 61*. 14 ':.- 939 ..'17,83
Qefunaen's ■ ' . - 610:l3 . 6ΰύ3\ .-18814-'
-. «* ■ »■
luf li(g ifQfsiselaeM "besohriebene Wels© w@M@a iiü folgen
luf li(g ifQfsiselaeM "besohriebene Wels© w@M@a iiü folgen
54 Ms
■ .'■■■ - 13 - " : - Λ
Zu 120 ml Tetralin werden 9,9 g 3-Dimethylaminosydnon
und 8,9 g 1—Phenyl-1-propin gegeben» Das Gemisch wird
8 Ständen "bei 220 bis 24O0C am Rückfluß erhitzt. Das
Tetralin wird vom Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird der Säulenchromatogräphie
an 900 g Kieselgel mit 9 1 eines Gemisches
von Benzol und Äthylacetat (20;1) als Entwickler unterworfen, um die Stellungsisomeren voneinander zu trennen.
Zuerst wird die 3-Phenyl-4-methylverbindung und dann
die ^-Phenyl-S-methylverbindung von der Säule eluierto
Nach Entfernung des Lösungsmittels von der ersten Fraktion wird der Rückstand unter vermindertem Druck fraktioniert, wobei 1-Dimethylamino-3-phenyl-4~methylpyrazol
vom Siedepunkt 137°C/6 mm Hg erhalten wird. Die chemische
Struktur des Produkts wird durch das kernmagnetische Resonanzspektrum bestätigt.
| Elementaranalyse: | J15N3: | 71 | C | H | N |
| Berechnet für C*-Λ | 71 | .61/. | 7,51 | 20,88 | |
| Gefunden: | ,67 | 7,54 | 20,35 | ||
Aus der zweiten !Traktion wird i-Dimethylamino-3-methyl-4-phenylpyrazol
vom Siedepunkt 124-125°C/3 mm Hg erhalten.
Die chemische Struktur des Produkts wird durch das kernmagnetische Resonanzspektrum bestätigt«
Elementaranalyse: Berechnet für CjpH-tcN·**
Gefunden:
In der gleichen Weise werden die folgenden Verbindungen
hergestellt:
1-Dimethylamiήo-4ι5-dimethyl-3-phenylpyrazΌl, Siede- .
punkt 133°C/2,7 ram Hg /
009847/1962
| ,61 | 7, | H | 20 | N | |
| 71 | ,98 | 7, | 51 | 20 | ,88 |
| 71 | 61 | »55 | |||
i-Dimethylamino-3,S-diraethyl-^-phenylpyrazql, Siedepunkt
136°0/2,5 mm Hg, Schmelzpunkt 43-470C
Zu 50 ml Tetralin werden 3,4 g 3-Piperidinosydnon und
2,7 g p-Chlorphenylacetylen gegeben. Das Gemisch wird
7 Stunden bei 240-25O0C am Rückfluß erhitzt. Das Tetralin wird unter vermindertem Druck vom Reaktionsgemisch
abdestilliert. Der Rückstand wird der Säulenchromatographie an einer Säule von 400 g Eieselgel mit 4 1
α Benzol als Entwickler unterworfen. Zuerst wird die 3-p-Chlorphenylverbindung und dann die 4-p-Chlorphenylverbindung
eluiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels
von der ersten Fraktion wird der Rückstand aus Benzol
umkristallisiert, wobei 1-Piperidino-3-(p-cfalorphenyl)-pyrazol
vom Schmelzpunkt 85-890G erhalten.-wird-.. Die
chemische Struktur des Produkts wird dareh aas kernmagnetische
Reaonanzspektrum bestätigt»,
Elementaranalyse s GHH
Berechnet für C14H16Ii5Gl 64&-23 ".6,16. 16.Ό5;.
Gefunden? 64e33"V .6^17 t6ti7'
?on der zweiten Fraktioa ifird das ;!lösungsmittel
wobei Kristalle ¥on 1-Piperidino-4-(p-ohloi?plienyl)-pyra
sol vom Schmelzpunkt 108=1120C erhalten werden.» Die ■
chemische Struktur des Produkts wird äögöb.- "äas kernmagaetisehe
Resonanzspektrum bestätigte _ ■ .
Elementaranalyse8 -- :-'"6'"-■"' '^ "!--.""H-, ■■ Έ
Berechnet für C14H16IT5GIs-. Ö4Ö25 . 6916 1"6?'<
Gefunden? -'64V56 - .; '69 ;18 ". .ig./
9847/19S2;
Zu 20 ml Tetralin werden 2,3 g 3-Dimethylamino-4-morpholinomethylsydnon
und 1,2 ο 1-Phenyl-i-propiri gegeben.
Das Gemisch wird 15 Stunden bei 220 bis 25O0C am Rückfluß
erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgenisch in eine große Äthermenge gegossen und mit verdünnter
Salzsäure extrahiert. Die extrahierte Lösung wird mit IJatriumbicarbonat neutralisiert und mit Äther extrahiert.
Nach einer Wäsche mit "Wasser wird der Äther abdestilliert
und der Rückstand durch Säulenchromatographie an 100 g Kieselgel unter Verwendung von 200 ml Äthylacetat als
Entwicklerlösungsmittel gereinigt. Die gewünschten Fraktionen werden aufgefangen, und das Lösungsmittel wird
abdestilliert. Der Rückstand wird mit raethanoliacher Salzsäure behandelt. Das erhaltene Konphydrochlorid wird
aus Aceton tynkristallisiert, wobei farblose Kristalle
von 1 -Dimethylarnino-3-methyl-4-phenyl~5-morpholinomethyl~
pyrazolmonohydrochlorid vom Schmelzpunkt 204-212 C (Zers·) erhalten werden. Die chemische Struktur des Produkts
wird durch das kernmagnetische Resonanzspektrum bestätigt.
Elementaranqlyseι
Berechnet Gefunden:
Berechnet für 0-™ΗΟί:ΗΛ<
if Zj 4
| σ | 7 | H | |
| Cl ϊ 60 | ,61 | 7 | ,48 |
| 60 | ,38 | ,51 | |
| Beispiel 1 | 2 | ||
Eu 50 ml Tetralin werden 10 g 3-Dimethylaininoeyäinon
5*5 g 1-0ctia gegeben· Das Gemisch wird 10 Stunden
"bei 200-2100G am Rückfluß erhitzt. Nach Entfernung üqb
fetralins durch Vakuumdestillation wird der Rückstand
äer Säulenchroiü&tograpliie an 400 g ICieselgel u
vendung von Bensol als ISntwicklerlösungsmi-ttel
worfen. Die gewünschten Fraktionen werden aufgsfangeji0
«ad das Lösuncsniittel wird eisdestilliert«, Ber
Ö09S47/1SS2
wird durch Vakuumdestillation fraktioniert, wobei eine
Fraktion von 1-Dimethylamino-3-(n-hexyl)pyrazol vom
Siedepunkt 84 bis 85°C/2 mm Hg erhalten wird,
Elementaranalyse: C H N
Berechnet für O11H21N5: 67,64 10,84 21,52
Gefunden: 67,58- 10,80 21,31
009847/1962
Claims (1)
- Paten tans ρ r ü c he1.) In !-Stellung dlsubstituierte' Aminopyrazole der allge meinen Formel■■■-■"■■■■■■"■ ;/ Λ '■-■■■■ %in der jeder der Reste R und R für einen niederen Alkylrest stehen oder gemeinsam mit dem benachbarten Stick stoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, die Reste R, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome, . "Alkylreste>- Arylreste oder substituierte Arylreste und Br ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen N,N-disubstituierten Aminomethylrest bedeuten, sowie die pharmazeutisch verträglichen Säuresalze dieser Verbindungen.2.) Verbindungen nach Anspruch 1 in Form der Hydrochloride.■'■■ι : ;:; : '":"- : - ■■■■■■■ : 15.) Verbindungen nach Anspruch 1, wobei die Reste R und RMethylreste bedeuten.
4.) l-Dimethylamino-5-phenylpyrazol.
·) ■ 1-Dimethylaminö-j-phenyl-4-methylpyraz.ol. 6.) l-Dimethylamino-4-(p-chlorphenyl)-5-methylpyrazol. 7.) l-Dimethylamino-3-' (p-tolyl Jpytfazol. 8.) l-Dimethylamino-jj-(p-chlorphenyl)pyrazol.'-...-■■■■-■■009847/19629.) l-Dimethylamino-3-(p«Qhlorphenyl)»5-methylpyrazol.10.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel,3H . η τ—ΕΙ12
in der jeder der Reste R und R für einen niederen Alkylrest. stehen oder geraeinsara mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden,, die Reste R, die gleich oder verschieden sind* Wasserstoffatome, Alkylreste-, Arylreste oder substituierte Arylreste. und Br ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen. N,N-disubstituierten Aminomethylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der FormelS st?1 2 " 1"
worin R , B und ISr dl© obengenannte Bedeutung haben* mit Verbindungen der allgesneinen Formel."-. Jl "=■ \f — 1Lf *= SIgin der di@ Reste R die obengenannte Bedeutung haben5 setzt» :11.) Verfahren nach Anspruch .10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen nicht unter 100°C durchführt« . . ■ ■
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|---|---|---|---|
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2022747A1 true DE2022747A1 (de) | 1970-11-19 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| DE (1) | DE2022747A1 (de) |
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| GB (1) | GB1316674A (de) |
| NL (1) | NL7006750A (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0324359A1 (de) * | 1988-01-11 | 1989-07-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazol- und Indazolpyridinamine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Medikament |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3207763A (en) * | 1963-08-15 | 1965-09-21 | Du Pont | N-aminopyrazoles |
-
1970
- 1970-05-08 NL NL7006750A patent/NL7006750A/xx unknown
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- 1970-05-12 FR FR7017295A patent/FR2051518B1/fr not_active Expired
- 1970-05-13 GB GB2314970A patent/GB1316674A/en not_active Expired
- 1970-05-13 CH CH545794D patent/CH545794A/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0324359A1 (de) * | 1988-01-11 | 1989-07-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazol- und Indazolpyridinamine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Medikament |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL7006750A (de) | 1970-11-17 |
| FR2051518A1 (de) | 1971-04-09 |
| GB1316674A (en) | 1973-05-09 |
| CH545794A (de) | 1974-02-15 |
| FR2051518B1 (de) | 1974-06-14 |
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