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Verfahren zur Herstellung von 3,5 -Dioxo-pyrazolidin-Derivaten Es
wurde gefunden, daß man zu 3,5-Dioxo-pyrazolidin-Derivaten der allgemeinen Formel
I
worin Rl für Wasserstoff, einen aliphatischen, aromatischen oder Acylrest, R2 für
eine Alkylgruppe, R3 für einen aliphatischen, aromatischen, alicyclischen, arylaliphatischen
oder alkylaromatischen Rest und R4 für einen aliphatischen, aromatischen, alicyclischen,
arylaliphatischen oder alkylaromatischen Rest steht, gelangen kann, indem man 3,5-Dioxo-pyrazolidin-Derivate
der allgemeinen Formel II
in welcher R1, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, mit 4-Halogen-piperidin-Derivaten
der allgemeinen Formel III X H ÜN-R2 III in welcher R2 die obige Bedeutung besitzt
und X für Halogen steht, nach üblichen Methoden umsetzt, nach an sich bekannten
Methoden reinigt und gegebenenfalls eine in 2-Stellung vorhandene Acylgruppe in
an sich bekannter Weise abspaltet.
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Ausgangsprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens sind 3,5- Dioxo-pyrazolidine,
welche in 4-Stellung disubstituiert sind und in 2-Stellung ein Wasserstoffatom oder
eine Alkyl-, Aryl- oder Acylgruppe tragen. Diese Verbindungen sind meist aus der
Literatur schon bekannt, und sie werden leicht aus
einer disubstituierten Malonsäure
und Hydrazin selbst oder einem Monoalkyl-, Monoaryl- oder Monoacylhydrazin durch
Umsetzung nach an sich bekannten Methoden hergestellt. Diese hier als Ausgangsmaterialien
verwendeten Verbindungen besitzen jedoch als solche entweder eine nur geringe oder
keine pharmakologische Wirksamkeit und haben ferner den ausschlaggebenden Nachteil,
daß sie in Wasser gänzlich unlöslich sind. Erst die Einführung des Piperidyl-(4)-Restes
führt zur hervorragenden pharmakologischen Wirkung und zu wasserlöslichen Substanzen.
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Das Verfahren wird beispielsweise so ausgeführt, daß die 3,5-Dioxo-pyrazolidin-Derivate
der Formel II in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie absolutem Äthanol oder flüssigem
Ammoniak, gelöst werden, die Lösung mit einem zum Abfangen des entstandenen Halogenwasserstoffes
geeigneten Kondensationsmittel, z. B. einem Alkaliamid oder Alkalihydroxyd, versetzt
und in der Kälte mit einem 4-Halogen-piperidin-Derivat der Formel III umgesetzt
wird. Nach längerem Stehen wird zur Vervollständigung der Reaktion kurze Zeit erhitzt
und das gebildete 3,5-Dioxopyrazolidin-Derivat der Formel I aus dem Reaktionsgemisch
nach an sich bekannten Methoden, wie fraktionierte Kristallisation, Destillation
oder Chromatographie, isoliert und gereinigt.
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Die nach dem Verfahren erhaltenen 3,5-Dioxopyrazolidin - Derivate
sind bei Zimmertemperatur kristallisierte oder auch ölige Verbindungen. Sie zeigen
ausgeprägte entzündungshemmende Eigenschaften und zeichnen sich insbesondere durch
eine spezifische antirheumatische Wirkung und sehr gute Verträglichkeit aus. Einzelne
der hergestellten Körper haben eine LDso von mehr als 5 g/kg Lebendgewicht, was
in pharmakologischer Hinsicht eine große Seltenheit darstellt. Sie sollen therapeutisch
verwendet werden.
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Aus Helv. chim. Acta, 37 (1954), S. 1828 bis 1839, insbesondere S.
1830, ist bekannt, daß man 4,4-disubstituierte 3-Amino- bzw. 3-Imino-5-oxo-pyrazoline
in 1-Stellung mit Alkylhalogeniden oder mit Dialkylsulfonaten in Gegenwart von Alkalien
alkylieren kann.
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So wird beispielsweise durch Umsetzen von 3-Amino-4,4-diäthyl-5-oxo-pyrazolin
mit Dimethylsulfat in Gegenwart von Kaliumhydroxyd das l-Methyl-3-amino-4,4-diäthyl-5-oxo-pyrazolidin
erhalten. In der französischen Patentschrift 1 092 336 wird die Einführung des Benzylrestes
in 2-Stellung des 1,4-Diphenyl-4-methyl-3,5-dioxo-pyrazolidins mittels Benzylchlorid
in Gegenwart von Natriumalkoholat beschrieben. Aus der deutschen Patentschrift 903
578 schließlich ist bekannt, daß man ein 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidin-Derivat
herstellen kann, das in 4-Stellung durch eine ,B-Piperidino-äthyl-Gruppierung substituiert
ist; dieser Piperidinrest ist mittels einer Äthylenbrücke mit dem 3,5-Dioxo-pyrazolidin-Gerüst
verbunden. Diese bekannten Verbindungen sind jedoch den erfindungsgemäß hergestellten
Verbindungen in ihrer Wirkung als Antirheumatika und Antiphlogistika unterlegen.
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Beispiel 1 2,32 g 2 - Phenyl - 4,4 - diäthyl - 3,5 - dioxo - pyrazolidin
vom Schmp. 113"C werden in 41,7 ccm 0,24normaler absoluter äthanolischer Kalilauge
gelöst, die Lösung mit 1,78 g l-Methyl4-brompiperidin (Sdp. 60°C/ 11 mm Hg) versetzt
und 5 Tage auf 80"C erwärmt.
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Man filtriert dann vom ausgefallenen Kaliumbromid ab, dampft im Vakuum
ein und zieht den Rückstand mit wasserfreiem Äther aus. Die ätherische Lösung wird
dreimal mit wenig 2 n-Salzsäure ausgeschüttelt, die Salzsäureauszüge mit Pottasche
versetzt und das ausgeschiedene Öl in Äther aufgenommen. Nach Trocknen über Natriumsulfat
wird der Äther abgedampft und der Rückstand im Kugelrohr destilliert.
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Nach einem kleinen Vorlauf, der bei 50 bis 60"C unter 0,1 mm Hg als
farbloses Ö1 übergeht, destilliert bei gleichem Druck die Hauptfraktion zwischen
130 und 160"C. Das erhaltene Öl wird in Äther gelöst, mit ätherischem Chlorwasserstoff
versetzt und das ausgeschiedene Hydrochlorid aus Aceton kristallisiert.
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Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol Äther schmilzt das
analysenreine l-[N-Methyl-piperidyl-(4')]-2-phenyl-4,4-diäthyl-3,5-dioxo-pyrazolidinhydrochlorid
bei 255 bis 260"C.
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Beispiel 2 Zu 200 ccm flüssigem Ammoniak werden ein wenig Eisen(III)-nitrat
und dann unter Rühren 4,3 g Kalium portionsweise zugefügt; bei jeder Kaliumzugabe
tritt eine tiefblaue Färbung auf, die nach beendigter Umwandlung des Metalls in
Kaliumamid verschwindet.
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Man gibt 15,6g 4,4-Diäthyl-3,5-dioxo-pyrazolidin vom Schmp. 268 bis
271"C portionsweise hinzu und läßt
nach 5 Minuten Stehen in die Lösung 18,0 g l-Methyl-4-brom-piperidin
(10 O/o Überschuß) unter ständigem Rühren zutropfen. Das braunrote Reaktionsgemisch
wird dann unter fortgesetztem Rühren bei tiefer Temperatur stehengelassen, bis alles
Ammoniak abgedampft ist. Der Rückstand wird in wasserfreiem Äther aufgenommen und
die ätherische Lösung während 48 Stunden auf dem Wasserbad gekocht. Man filtriert
vom Ungelösten (Kaliumbromid) ab, dampft den Äther ab, gibt die Lösung des öligen
Rückstandes in 100 ccm Benzol auf eine Säule aus 485 g Aluminiumoxyd und eluiert
mit Gemischen von Äther und Äthanol zuerst im Verhältnis 9:1, dann 4:1 und zuletzt
1:1 eine kristallisierte Substanz, l-[N-Methylpiperidyl - (4')] - 4,4 - diäthyl
- 3,5 - dioxo - pyrazolidin, die nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methanol
-Äther bei 188 bis 189"C schmilzt.
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Beispiel 3 3,84 g 2-Benzoyl-4,4-dibenzyl-3,5-dioxo-pyrazolidin vom
Schmp. 301 bis 302"C (hergestellt nach P. E. Gagnon, J. L. Boivin, P. A. Boivin
und H. M. Craig, Canad. J. Chem., 30, 52 [1952]) werden in 41,6 ccm 0,24 normaler
absoluter äthanolischer Kalilauge gelöst und mit 1,80 g l-Methyl-brom-piperidin
(10°/o berschuß) versetzt. Nach 4tägigem Stehen bei Zimmertemperatur wird 8 Stunden
auf 80"C erwärmt und nach dem Abkühlen vom ausgeschiedenen Kaliumbromid abfiltriert.
Man dampft das Äthanol im Vakuum ab, zieht den Rückstand mit Chloroform aus und
schüttelt mit wenig 2n-Salzsäure aus. Aus dem Säureextrakt wird die Base mit fester
Soda in Freiheit gesetzt und mit Chloroform ausgezogen. Die über Natriumsulfat getrocknete
Lösung enthält rohes 1- [N- Methyl -piperidyl - (4')] - 2 - benzoyl- 4,4- dibenzyl-3,5-dioxo-pyrazolidin.
Die Lösung des rohen Pyrazolidin-Derivates wird mit 3 ccm Diäthylamin versetzt und
6 Stunden zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Man chromatographiert dann an einer Säule
aus Aluminiumoxyd, wobei mit Chloroform-Alkohol- Gemischen 1 - [N- Methyl - piperidyl
- (4')] - 4,4- dibenzyl - 3,5-dioxopyrazolidin eluiert wird. Nach Umkristallisieren
aus Aceton-Äther schmilzt das reine Pyrazolidin-Derivat bei 210 bis 212"C.
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Auf die gleiche Weise sind folgende 3,5-Dioxopyrazolidin-Derivate
hergestellt worden: 1. 1-[N-Methyl-piperidyl-(4')]-4,4-di-n-propyl-3,5-dioxo-pyrazolidin,
Schmp. 149 bis 151"C nach Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther; 2. 1-[N-Methyl-piperidyl-(4')]-4,4-di-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidin,
Schmp. 116 bis 118"C nach Umkristallisieren aus Benzol-Petroläther; 3. 1 - [N- Methyl
- piperidyl- (4')] -4-äthyl-4-phenyl-3,5-dioxo-pyrazolidin, Schmp. 238 bis 240"C
nach Umkristallisieren aus Methanol-Wasser; 4. 1 - [N-Methyl-piperidyl-(4')] -4,4-diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidin,
Schmp. 173 bis 174"C nach Umkristallisieren aus Äthanol; 5. 1 [N-Methyl-piperidyl-(4')]-2-methyl-4,4dimethyl-3,5-dioxo-pyrazolidin-hydrochlorid,
Schmp. 261 bis 2620 C (Zers.) nach Umkristallisieren aus Äthanol-Äther; 6. 1 - [N-Methyl-piperidyl-(4')]-2-isopropyl-4,4-diphenyl-3,
5-dioxo.pyrazolidin-hydrochlorid,Schmp.
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247 bis 252"C (Zers.) nach Umkristallisieren aus Äthanol-Äther;
gruppe,
R3 für einen aliphatischen, aromatischen, alicyclischen, araliphatischen oder alkylaromatischen
Rest und R4 für einen aliphatischen, aromatischen, alicyclischen, araliphatischen
oder alkylaromatischen Rest steht, dadurch gekennzeichnet, daß man 3,5-Dioxo-pyrazolidin-Derivate
der allgemeinen Formel II
in welcher R1, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, mit 4-Halogen-piperidin-Derivaten
der allgemeinen Formel 111 H H N-R2 III in welcher R2 die obige Bedeutung hat und
X für Halogen steht, nach üblichen Methoden umsetzt, nach an sich bekannten Methoden
reinigt und gegebenenfalls eine in 2-Stellung vorhandene Acylgruppe in an sich bekannter
Weise abspaltet.
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In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 903
578; französische Patentschrift Nr. 1 092 336; Helv. chim. Acta, 37 [1954], S. 1828
bis 1839.
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7. 1 - [N - Methyl-piperidyl-(4')]-2-acetyl-4,4-diäthyl-3,5-dioxo-pyrazolidin-hydrochlorid,
Schmp. 195 bis 199°C nach Umkristallisieren aus Äthanol Äther; 8. 1 - [N-Methyl-piperidyl-(4')]-2-benzoyl-4,4-diäthyl-3,5-dioxo-pyrazolidin,
Schmp. 104 bis 105"C nach Umkristallisieren aus Ather-Petroläther; 9. 1 - [N- Methyl-piperidyl-(4')]-2-acetyl-4,4-dibenzyl-3,5-dioxo-pyrazolidin
(Öl; Schmp. des Jodmethylats 230 bis 232 C nach Umkristallisieren aus Athanol-Äther).