WO2012017555A1 - エラスターゼ阻害剤 - Google Patents

エラスターゼ阻害剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2012017555A1
WO2012017555A1 PCT/JP2010/063414 JP2010063414W WO2012017555A1 WO 2012017555 A1 WO2012017555 A1 WO 2012017555A1 JP 2010063414 W JP2010063414 W JP 2010063414W WO 2012017555 A1 WO2012017555 A1 WO 2012017555A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
elastase inhibitor
hydroxyproline
elastase
extract
skin
Prior art date
Application number
PCT/JP2010/063414
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
雅人 飯野
Original Assignee
株式会社資生堂
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 株式会社資生堂 filed Critical 株式会社資生堂
Priority to RU2010141213/15A priority Critical patent/RU2548794C2/ru
Priority to US13/138,350 priority patent/US8491946B2/en
Priority to PCT/JP2010/063414 priority patent/WO2012017555A1/ja
Priority to EP10754649.1A priority patent/EP2601959B1/en
Priority to CN201080001343.XA priority patent/CN102438641B/zh
Priority to KR1020107022519A priority patent/KR101736503B1/ko
Priority to JP2010539968A priority patent/JP5725864B2/ja
Publication of WO2012017555A1 publication Critical patent/WO2012017555A1/ja
Priority to HK12108987.4A priority patent/HK1168761A1/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/73—Rosaceae (Rose family), e.g. strawberry, chokeberry, blackberry, pear or firethorn
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/06—Fungi, e.g. yeasts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4913—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/96—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution
    • A61K8/97—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution from algae, fungi, lichens or plants; from derivatives thereof
    • A61K8/9728—Fungi, e.g. yeasts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/96—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution
    • A61K8/97—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution from algae, fungi, lichens or plants; from derivatives thereof
    • A61K8/9783—Angiosperms [Magnoliophyta]
    • A61K8/9789—Magnoliopsida [dicotyledons]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/74—Biological properties of particular ingredients
    • A61K2800/78—Enzyme modulators, e.g. Enzyme agonists
    • A61K2800/782—Enzyme inhibitors; Enzyme antagonists

Definitions

  • the present invention relates to an elastase inhibitor comprising a plant-derived component raspberry extract and hydroxyproline as active ingredients.
  • elastase inhibitors are also known to be useful as disease treatment agents in addition to topical skin preparations, for example, joint diseases such as rheumatoid arthritis and osteoarthritis, systemic inflammatory response syndrome, arteriosclerosis, It is reported to be effective for acute lung injury, acute respiratory distress syndrome, and the like.
  • joint diseases such as rheumatoid arthritis and osteoarthritis, systemic inflammatory response syndrome, arteriosclerosis
  • arteriosclerosis arteriosclerosis
  • urinastatin for acute pancreatitis, acute circulatory failure (hemorrhagic shock), and the like and cyberestat sodium, a selective neutrophil elastase inhibitor, effective in improving acute lung injury associated with systemic inflammatory response syndrome
  • Such pharmaceuticals are known.
  • the elastase inhibitor is used as a therapeutic agent for inflammatory diseases and the like, but considering safety and the like, in this case as well, a product containing a naturally derived component as a main component is preferable instead of a synthetic chemical product.
  • JP 11-335230 A Japanese Patent Laid-Open No. 11-246386 JP-A-10-182414 JP 2009-191043 A
  • An object of the present invention is to provide an elastase inhibitor that can be used as an external preparation to inhibit elastase to give elasticity and elasticity to the skin and is also useful as a disease treatment agent.
  • the present application provides the following inventions.
  • the yeast extract is prepared from a yeast cultured in a nutrient medium containing glycosaminoglycan and subjected to ultraviolet irradiation, hydrogen peroxide treatment or both treatments.
  • Elastase inhibitor is prepared from a yeast cultured in a nutrient medium containing glycosaminoglycan and subjected to ultraviolet irradiation, hydrogen peroxide treatment or both treatments.
  • Elastase inhibitor is prepared from a yeast cultured in a nutrient medium containing glycosaminoglycan and subjected to ultraviolet irradiation, hydrogen peroxide treatment or both treatments.
  • Elastase inhibitor is prepared from a yeast cultured in
  • Elastase inhibitory activity of raspberry extract and hydroxyproline. 1 shows the elastase inhibitory activity of various drugs and mixtures thereof.
  • Raspberry (Rusberry, European Raspberry) (Rubus idacus L.) is a plant belonging to the family Rosaceae and Raspberry. Put on. In fact, it ripens around August-October and turns red and eventually purple. As is known as the raspberry, this fruit boasts an elegant scent, color, and taste, and was once a typical fruit of a time when there were few fruits, but even today, sugar is added to make the fruit edible. Also processed into jams and syrups.
  • Medicinal ingredients such as malic acid, citric acid and other strong sugar-absorbing substances, flavonoids with female hormone-like activity, vitamin C (ascorbic acid), vitamin P (hesperidin, rutin) and various vitamins and sugars
  • dermatitis eczema, acne
  • the raspberry extract used in the elastase inhibitor of the present invention includes, for example, a solvent extract, a diluted solution of the solvent extract, a dried product obtained by drying the solvent extract, and the dried product dissolved in a solvent. And the like solution obtained. These crudely purified products and purified products are also included.
  • the extraction solvent used in the present invention may be any solvent that is usually used for extraction, such as water or alcohols such as methanol, ethanol or 1,3-butylene glycol, hydrous alcohols, acetone, ethyl acetate, etc. Organic solvents can be used alone or in combination.
  • alcohols and hydrous alcohols are preferred, and ethanol, 1,3-butylene glycol, hydrous ethanol, and hydrous 1,3-butylene glycol are particularly preferred.
  • the solvent is preferably used at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent.
  • the plant part is preferably a fruit, but extracts from other parts can also be used.
  • the skin external preparation formulated with the plant extract prevents skin aging and is young and healthy. It can maintain skin condition.
  • the compounding amount of the raspberry extract is 0.000001 to 1% by mass, preferably 0.00001 to 0.1% by mass as a dry product in the total amount of the external preparation. More preferred is 0.0001 to 0.01% by mass, and most preferred is about 0.01% by mass. If it is less than 0.000001% by mass, the effects referred to in the present invention are not sufficiently exhibited, and if it exceeds 1% by mass, it is difficult to make a preparation.
  • the elastase inhibitor of the present invention may consist only of raspberry extract, but preferably contains hydroxyproline, more preferably yeast extract.
  • hydroxyproline more preferably yeast extract.
  • the elastase inhibitory activity can be synergistically increased.
  • Hydroxyproline especially L-hydroxyproline is an amino acid unique to collagen.
  • the amino acid sequence of collagen is -Gly-XY-, X and Y are arbitrary amino acids, and at least one is composed of L-proline or L-hydroxyproline. It has various skin aging prevention effects such as collagen production 1) in fibroblasts, promotion of proliferation of epidermal cells, and moisturizing effect.
  • the amount of hydroxyproline is 0.00001 to 10% by mass, preferably 0.0001 to 1% by mass, more preferably as a dry product in the total amount of the external preparation. Is 0.001 to 0.1% by weight, most preferably about 0.025% by weight. If it is less than 0.00001% by mass, the effects referred to in the present invention are not sufficiently exerted, and if it exceeds 10% by mass, it is difficult to make a preparation.
  • the yeast extract is preferably prepared in the present invention by using yeast cultured in a nutrient medium containing glycosaminoglycan and subjected to ultraviolet irradiation, hydrogen peroxide treatment, or both. It has been found that culturing yeast in the presence of stress such as ultraviolet rays and hydrogen peroxide produces cytoprotective components that protect cells from stress, and in that case, nutrient peptones, glycosaminoglycans, etc. Response to stress is enhanced by adding it to the medium. The production method thereof is described in, for example, US Pat. No. 6,461,857.
  • Saccharomyces cerevisiae a kind of baker's yeast
  • the culture is sublethal, for example, the total mass of the culture.
  • about 0.1 to 2 wt% hydrogen peroxide was added further irradiated with ultraviolet rays of optionally sublethal dose (e.g., the intensity of the UVA / UVB irradiation 31.5 mJ / cm 2) that the stress was loaded at the
  • the yeast extract can be prepared by solubilizing the obtained culture by autolysis or acid hydrolysis, followed by drying, water extraction, filtration and the like.
  • Yeast extract prepared from yeast cultured in a non-animal-derived glycosaminoglycan-containing medium and subjected to ultraviolet irradiation and hydrogen peroxide treatment was obtained from Arch Personal Care Products LP, “Biodyne EMPP TM”. ”Under the trade name“
  • the amount of the yeast extract is 0.000001 to 1% by mass, preferably 0.00001 to 0.1% by mass as a dry product in the total amount of the external preparation. More preferred is 0.0001 to 0.01% by mass, and most preferred is 0.0005 to 0.005% by mass. If it is less than 0.000001% by mass, the effects referred to in the present invention are not sufficiently exhibited, and if it exceeds 1% by mass, it is difficult to make a preparation.
  • the elastase inhibitor of the present invention When the elastase inhibitor of the present invention is applied as an external preparation, it is usually used in skin external preparations such as cosmetics and pharmaceuticals, such as whitening agents, moisturizers, antioxidants, oily components, ultraviolet absorbers, interfaces.
  • skin external preparations such as cosmetics and pharmaceuticals, such as whitening agents, moisturizers, antioxidants, oily components, ultraviolet absorbers, interfaces.
  • An activator, a thickener, an alcohol, a powder component, a coloring material, an aqueous component, water, various skin nutrients, and the like can be used in appropriate combination.
  • the external preparation containing the elastase inhibitor of the present invention can be widely applied to cosmetics, quasi-drugs, and the like, particularly preferably cosmetics applied to the outer skin.
  • a wide range of dosage forms such as a solubilizing system, an emulsifying system, a powder system, an oil liquid system, a gel system, an ointment system, an aerosol system, a water-oil two-layer system, and a water-oil-powder three-layer system can be adopted. That is, if it is a basic cosmetic, it can be widely applied in the above-mentioned various dosage forms in the form of face wash, lotion, milky lotion, cream, gel, essence (beauty liquid), pack, mask and the like.
  • makeup cosmetics can be widely applied to foundations and the like, and toiletries such as body soaps and soaps. Furthermore, if it is a quasi-drug, it can be widely applied to various ointment forms. And the form which can take the external preparation containing the elastase inhibitor of this invention is not limited to these dosage forms and forms.
  • the elastase inhibitor of the present invention can be applied as a therapeutic agent for diseases such as drugs for respiratory organs, drugs for acute lung injury and acute respiratory distress syndrome, and other drugs for organ damage.
  • the elastase inhibitor of the present invention is made into a powder, granule, ampoule, injection solution, isotonic solution, etc. by a usual method. That is, when preparing a solid preparation for oral use, excipients, if necessary, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants, lubricants, dispersants, flavoring agents, flavoring agents, etc. were added. Then, it is made into tablets, coated tablets, granules, capsules, etc. by a conventional method.
  • excipients used include lactose, glucose, sorbit, corn starch, and mannitol.
  • binders include polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, ethyl cellulose, gum arabic, gelatin, hydroxypropyl cellulose, and polyvinyl pyrrolidone.
  • Disintegrants include calcium carbonate, calcium citrate, dextrin, starch, gelatin powder, lubricants include calcium carbonate, calcium citrate, talc, polyethylene glycol, etc.
  • Colorants include cocoa powder, mint aroma Acid, mint oil and the like. These tablets and granules may be appropriately coated with sugar coating, gelatin coating, etc. if necessary.
  • the present application provides the use of the elastase inhibitor according to the present invention as a skin external preparation, preferably as a cosmetic.
  • a skin external preparation for skin, for example, in order to suppress / prevent the decrease in skin elasticity caused by degeneration / destruction of elastin due to overexpression of elastase caused by ultraviolet exposure or aging, It can be used by applying it to the subject in need, for example, topically on the skin.
  • the present application is an elastase inhibitor of the present invention, elastase-related diseases such as rheumatoid arthritis, joint diseases such as osteoarthritis, systemic inflammatory reaction syndrome, arteriosclerosis, acute lung injury, acute respiratory distress syndrome, etc. Use for the treatment and / or prevention of.
  • the elastase inhibitor of the present invention can be used by oral or parenteral application to a subject in need of such suppression / prevention of skin elasticity reduction.
  • reaction buffer 0.1 M HEPES, 0.5 M NaCl (pH 7.5) was used.
  • Oxysuccinyl- (Ala) 2 -Pro-Val-MCA (Peptide Institute Cat No. 3153-v) as an elastase substrate was dissolved in DMSO to 80 mM and diluted to 0.16 mM with a reaction buffer.
  • Elastase derived from human leukocytes (ELASTIN PRODUCT CO., INC. Cat No. CK828) was diluted to 5 ⁇ g / mL with a reaction buffer.
  • the raspberry extract is Maruzen Pharmaceutical's raspberry extract BG, hydroxyproline is Kyowa Hakko Kogyo L-hydroxyproline, and yeast extract is Arch ⁇ ⁇ Personal Care Products L. P. Biodyne EMPP TM (trademark) was used.
  • the raspberry extract BG is a 1,3-butylene glycol (50% aqueous solution) extract of raspberry fruit.
  • FIG. 2 shows that when raspberry extract (0.001% by mass as a dry product), hydroxyproline (0.025% by mass) and yeast extract (0.001% by mass as a dry product) are used alone, The elastase inhibitory effect when used (0.001% by mass, 0.025% by mass as a dry product, and 0.001% by mass as a dry product, respectively) is shown.
  • 1,3-butylene glycol which is an extraction solvent for raspberry extract, was used.
  • the elastase inhibitory effect was significantly increased when each drug was used in combination rather than when each drug was used alone.
  • Propylene glycol, L-hydroxyproline, raspberry extract and caustic potash are added to ion-exchanged water, dissolved, and heated to 70 ° C. (aqueous phase).
  • the other ingredients are mixed, heated and melted, and kept at 70 ° C. (oil phase).
  • the oil phase is gradually added to the aqueous phase, and after the addition is completed, the temperature is maintained for a while to cause the reaction. Thereafter, the mixture is uniformly emulsified with a homomixer and cooled to 30 ° C. while stirring well.
  • Formulation Example 2 Cream (Prescription) (1) Stearic acid 2.0% by mass (2) Stearyl alcohol 7.0 (3) Hydrogenated lanolin 3.0 (4) Squalane 4.0 (5) 2-Octyldodecyl alcohol 6.0 (6) Polyoxyethylene (25 mol) cetyl alcohol ether 3.0 (7) Glycerin monostearate ester 2.0 (8) Propylene glycol 6.0 (9) L-hydroxyproline 0.02 (10) The present elastase inhibitor Raspberry extract (as a dried product) 0.005 Yeast extract (as dry matter) 0.001 (11) Sodium bisulfite 0.03 (12) Ethylparaben 0.3 (13) Appropriate amount of fragrance (14) Residual amount of ion exchange water
  • Propylene glycol is added to ion-exchanged water and heated to 70 ° C. (aqueous phase).
  • the other ingredients are mixed, heated and melted, and kept at 70 ° C. (oil phase).
  • the oil phase is added to the aqueous phase, pre-emulsified, and uniformly emulsified with a homomixer, and then cooled to 30 ° C. while stirring well.
  • a phase ion-exchanged water
  • Polyethylene glycol 1500 and triethanolamine are added to the remaining ion-exchanged water, dissolved by heating and maintained at 70 ° C. (aqueous phase).
  • the other ingredients are mixed, heated and melted, and kept at 70 ° C. (oil phase).
  • Add the oil phase to the water phase preliminarily emulsify, add the A phase and uniformly emulsify with a homomixer.
  • Propylene glycol is added to ion-exchanged water and heated to 70 ° C. (aqueous phase).
  • the other ingredients are mixed, heated and melted and kept at 70 ° C. (oil phase). While stirring the oil phase, the aqueous phase is gradually added thereto and uniformly emulsified with a homomixer. Cool to 30 ° C. while stirring well after emulsification.
  • a phase and C phase are uniformly dissolved, and A phase is added to C phase to solubilize. Next, filling is performed after adding phase B.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

　キイチゴエキスとヒドロキシプロリンとを有効成分として含み、さらには酵母エキスを任意的に含むエラスターゼ阻害剤。

Description

エラスターゼ阻害剤
　本発明は、植物由来成分であるキイチゴエキスとヒドロキシプロリンとを有効成分として含有するエラスターゼ阻害剤に関する。
　従来、抗老化剤の必要性が考慮されてきていたが、老化に関するメカニズムや定義などが明らかではなかったため、一般的には、肌の潤いとして保湿状態の計測や肌の弾力の計測を行ったり、肌の色を視覚的に観察して判定してきた。ところが近年、老化に関する研究が進められ、皮膚老化の原因としてはマクロ的にみれば加齢が重要な因子であり、さらに乾燥、酸化、太陽光（紫外線）による影響等も皮膚老化に関わる直接的な因子として挙げられてきている。皮膚老化の具体的な現象としては、皮膚真皮におけるコラーゲンやエラスチンの減少、ヒアルロン酸をはじめとするムコ多糖類の減少、紫外線による細胞の損傷などが知られている。このうちエラスチンは、互いに架橋を作って組織の弾性に寄与しているものであるが、紫外線暴露や加齢により、エラスチン破壊酵素であるエラスターゼが過剰発現することによってエラスチンが変性・破壊されることが、皮膚の弾力性低下につながると考えられている。従って、エラスターゼの働きを抑えて、皮膚に弾力やハリを与えるエラスチンの変性・破壊を防止することが皮膚の老化防止に重要である。
　皮膚に直接塗布等する化粧料などの場合には、天然由来成分が好ましいが、このような天然由来のエラスターゼ阻害剤としては、例えばテンジクボダイジュ（インドボダイジュ）抽出物（特許文献１）、ユキノシタの抽出物（特許文献２）、アカネ科植物の阿仙薬抽出物（特許文献３）、ツツジ科ロドデンドロン　シムシ（Rhododendron simsii）の抽出物（特許文献４）などが知られており、該抽出物を含む皮膚外用剤はシワ・小ジワおよび肌のハリ・タルミの点で改善効果を示すことが示されている。
　一方、エラスターゼ阻害剤は、皮膚外用剤以外に疾患治療剤としての有用性も知られており、例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症などの関節系疾患、全身性炎症反応症候群、動脈硬化、急性肺障害、急性呼吸窮迫症候群等に対して有効であることが報告されている。
　具体的には、急性膵炎や急性循環不全（出血性ショック）等に対するウリナスタチン、及び、全身性炎症反応症候群に伴う急性肺障害改善に効能を有する選択的好中球エラスターゼ阻害剤であるシベレスタットナトリウムといった医薬品が知られている。このように、エラスターゼ阻害剤は炎症性疾患等の治療剤として用いられているが、安全性等を考慮すれば、この場合も合成化学品ではなく天然由来成分を主成分とする製品が好ましい。
特開平１１－３３５２３０号公報 特開平１１－２４６３８６号公報 特開平１０－１８２４１４号公報 特開２００９－１９１０４３号公報
　本発明は、外用剤に用いることでエラスターゼを阻害して皮膚に弾力やハリを与えることができ、また疾患治療剤としても有用なエラスターゼ阻害剤を提供することを目的とする。
　本発明者は種々の植物抽出物についてエラスターゼ阻害活性を調べた結果、キイチゴ（Rubus idacus L.)の溶媒抽出物がエラスターゼ阻害活性を有することを見出し、さらにその阻害活性がヒドロキシプロリンの添加により相乗的に高まることを発見し、本発明を完成するに至った。
　したがって、本願は以下の発明を提供する。
　（１）キイチゴエキスとヒドロキシプロリンとを有効成分として含むエラスターゼ阻害剤。
（２）前記ヒドロキシプロリンがＬ－ヒドロキシプロリンである、（１）のエラスターゼ阻害剤。
（３）さらに酵母エキスを含む、（１）又は（２）のエラスターゼ阻害剤。
（４）前記酵母エキスが、グリコサミノグリカンを含有する栄養培地中で培養されかつ紫外線照射、過酸化水素処理又はそれらの両方の処理を受けた酵母から調製されたものである、（３）のエラスターゼ阻害剤。
（５）（１）～（４）のいずれかのエラスターゼ阻害剤を含有する皮膚外用剤。
（６）化粧料である、（５）の皮膚外用剤。
キイチゴエキスとヒドロキシプロリンのエラスターゼ阻害活性を示す。 各種薬剤及びその混合物のエラスターゼ阻害活性を示す。
　以下に、本発明の実施の形態について説明する。
　キイチゴ（ラズベリー、ヨーロッパキイチゴ）（Rubus idacus L.)はバラ科、キイチゴ属の植物であり、ヨーロッパから西アジアとアメリカ東海岸の原野に分布する落葉低木で、花期は6月頃で白色の花をつける。実は８～10月頃に熟し、初め赤くやがて紫がかった黒色となる。この果実はラズベリーの別名でも知られるとおり、優雅な香りと色、美味を誇っており、かつて果実が少なかった時代の代表的なフルーツであったが、現在でも砂糖をつけて果実を食用にしたり、ジャムやシロップなどにも加工されている。薬効成分として、リンゴ酸、クエン酸などの糖質の強い収飲物質、女性ホルモン様活性を有するフラボノイド、ビタミンC（アスコルビン酸）、ビタミンP（ヘスペリジン、ルチン）を主とする各種ビタミン類や糖類などを含むことから、皮膚炎（湿疹、アクネ）への効果のほか、喉の消炎剤、下痢止めなどへの利用が知られている。
　本発明のエラスターゼ阻害剤に用いられるキイチゴエキスしては、例えば、溶媒抽出液、該溶媒抽出液の希釈液、該溶媒抽出液を乾燥して得られる乾燥物、該乾燥物を溶媒に溶解して得られる溶液などが挙げられる。また、これらの粗精製物、及び精製物なども含まれる。
　本発明に用いられる抽出溶媒は、通常抽出に用いられる溶媒であれば何でもよく、水、あるいはメタノール、エタノールまたは１，３－ブチレングリコール等のアルコール類、含水アルコール類、アセトン、酢酸エチルエステル等の有機溶媒を単独あるいは組み合わせて用いることができ、このうち特に、アルコール類、含水アルコール類が好ましく、特にエタノール、１，３－ブチレングリコール、含水エタノールまたは含水１，３－ブチレングリコールが好ましい。また前記溶媒は、室温乃至溶媒の沸点以下の温度で用いることが好ましい。
　前記植物体の部位としては、果実が好ましいが、他の部位の抽出物も用いることが出来る。
　本発明に用いられるキイチゴエキスは、ヒトの肌に対してすぐれたエラスターゼ阻害活性を奏するものであるので、該植物エキスが配合された皮膚外用剤は、肌の老化を防ぎ、若々しく健康な肌の状態を維持しうるものである。
　本発明のエラスターゼ阻害剤を外用剤中に配合する場合、キイチゴエキスの配合量は、外用剤全量中、乾燥物として０．０００００１～１質量％、好ましくは０．００００１～０．１質量％、より好ましくは０．０００１～０．０１質量％、最も好ましくは約０．０１質量％である。０．０００００１質量％未満であると、本発明でいう効果が十分に発揮されず、１質量％を超えると製剤化が難しいので好ましくない。
　本発明のエラスターゼ阻害剤は、キイチゴエキスのみからなるものであってもよいが、好ましくはヒドロキシプロリン、さらには好ましくは酵母エキスを含有する。特にヒドロキシプロリンを配合することで、エラスターゼ阻害活性は相乗的に高めることができる。
　ヒドロキシプロリン、特にＬ－ヒドロキシプロリンは、コラーゲン特有のアミノ酸である。コラーゲンのアミノ酸配列は－Gly－Ｘ－Ｙ－であり、Ｘ、Ｙは任意のアミノ酸で少なくとも１つは、Ｌ－プロリンまたはＬ－ヒドロキシプロリンから構成されている。線維芽細胞におけるコラーゲン産生１）や表皮細胞の増殖の促進、保湿効果など、さまざまな皮膚の老化防止効果がある。
　本発明のエラスターゼ阻害剤を外用剤中に配合する場合、ヒドロキシプロリンの配合量は、外用剤全量中、乾燥物として０．００００１～１０質量％、好ましくは０．０００１～１質量％、より好ましくは０．００１～０．１質量％、最も好ましくは約０．０２５質量％である。０．００００１質量％未満であると、本発明でいう効果が十分に発揮されず、１０質量％を超えると製剤化が難しいので好ましくない。
　酵母エキスは、グリコサミノグリカンを含有する栄養培地中で培養されかつ紫外線照射、過酸化水素処理またはそれら両方の処理を受けた酵母を用いて調製したものが本発明において好ましい。酵母を紫外線や過酸化水素などのストレス存在下において培養することにより、ストレスから細胞を保護する細胞保護成分を産生することが分かっており、さらにその際に栄養ペプトン類やグリコサミノグリカン等を培地中に添加することによってストレスに対するレスポンスが高められる。その製法等は、例えば米国特許第6461857 号明細書に記載されている。例えば、パン酵母の一種であるサッカ口マイセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae ) を、非動物由来のグリコサミノグリカンを添加した栄養培地中で培養し、培養物に亜致死量、例えば培養物の総質量の約0 . 1～２ 質量％の過酸化水素を加えさらに任意的に亜致死照射量の紫外線を照射する（例えば、UVA / UVB 照射を31.5 mJ / cm2 の強度）ことでストレスを負荷し、得られた培養物を自己消化または酸加水分解等により可溶化させた後、乾燥、水抽出、ろ過等することにより酵母エキスを調製することができる。また、非動物由来のグリコサミノグリカン含有培地中で培養されかつ紫外線照射および過酸化水素処理を受けた酵母から調製された酵母エキスが、Arch Personal Care Products L.P.社から「バイオダインEMPP （商標）」の商品名で市販されている。
　本発明のエラスターゼ阻害剤を外用剤中に配合する場合、酵母エキスの配合量は、外用剤全量中、乾燥物として０．０００００１～１質量％、好ましくは０．００００１～０．１質量％、より好ましくは０．０００１～０．０１質量％、最も好ましくは０．０００５～０．００５質量％である。０．０００００１質量％未満であると、本発明でいう効果が十分に発揮されず、１質量％を超えると製剤化が難しいので好ましくない。
　本発明のエラスターゼ阻害剤を外用剤として応用する場合には、通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる成分、例えば、美白剤、保湿剤、酸化防止剤、油性成分、紫外線吸収剤、界面活性剤、増粘剤、アルコール類、粉末成分、色材、水性成分、水、各種皮膚栄養剤等と適宜組み合わせて配合することができる。
　その他、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸等の金属封鎖剤、カフェイン、タンニン、ベラパミル、トラネキサム酸およびその誘導体、甘草抽出物、グラブリジン、火棘の果実の熱水抽出物、各種生薬、酢酸トコフェロール、グリチルリチン酸およびその誘導体またはその塩等の薬剤、ビタミンＣ、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、アルブチン、コウジ酸等の他の美白剤、グルコース、フルクトース、マンノース、ショ糖、トレハロース等の糖類なども適宜配合することができる。
　本発明のエラスターゼ阻害剤を含む外用剤は、外皮に適用される化粧料、医薬部外品等、特に好適には化粧料に広く適用することが可能であり、その剤型も水溶液系、可溶化系、乳化系、粉末系、油液系、ゲル系、軟膏系、エアゾール系、水－油２層系、水－油－粉末３層系等、幅広い剤型を採り得る。すなわち、基礎化粧品であれば、洗顔料、化粧水、乳液、クリーム、ジェル、エッセンス（美容液）、パック、マスク等の形態に、上記の多様な剤型において広く適用可能である。また、メーキャップ化粧品であれば、ファンデーション等、トイレタリー製品としてはボディソープ、石けん等の形態に広く適用可能である。さらに、医薬部外品であれば、各種の軟膏剤等の形態に広く適用が可能である。そして、これらの剤型及び形態に、本発明のエラスターゼ阻害剤を含む外用剤の採り得る形態が限定されるものではない。
　さらに、本発明のエラスターゼ阻害剤は、呼吸器官用薬剤や、急性肺障害，急性呼吸窮迫症候群などの薬剤、その他臓器障害用薬剤などの疾患治療剤として応用することができる。
　かかる用途において本発明のエラスターゼ阻害剤を製剤化するためには、通常の方法で、たとえば散剤、顆粒、アンプル、注射液、等張液などとする。すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は、賦形剤さらに必要に応じて結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、矯味剤、矯臭剤などを加えたのち、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒、カプセル剤などとする。
　使用される賦形剤としては、例えば乳糖、ブドウ糖、ソルビット、コーンスターチ、マンニトールなどが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが、崩壊剤としては炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、デンプン、ゼラチン末などが、滑沢剤としては、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、タルク、ポリエチレングリコールなどが、着色剤としては、ココア末、ハッカ芳香酸、ハッカ油などが挙げられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングしてもよい。注射剤を製剤する場合には、必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、界面活性剤、溶解補助剤、溶剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。
　本願はさらなる観点において、本願発明に係るエラスターゼ阻害剤の、皮膚外用剤、好ましくは化粧料としての使用を提供する。皮膚外用剤としては、例えば紫外線暴露や加齢に原因するエラスターゼの過剰発現によるエラスチンの変性・破壊に伴う皮膚の弾力性低下の抑制／予防のため、そのような皮膚弾力低下の抑制／予防を必要とする対象者に、例えばその皮膚に局所適用することで使用できる。さらに、本願は本願発明に係るエラスターゼ阻害剤の、エラスターゼ関連疾患、例えば慢性関節リウマチ、変形性関節症などの関節系疾患、全身性炎症反応症候群、動脈硬化、急性肺障害、急性呼吸窮迫症候群等の治療及び／又は予防のための使用を提供する。本発明のエラスターゼ阻害剤は、そのような皮膚弾力低下の抑制／予防を必要とする対象者に経口、非経口適用することで使用できる。
　以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。
　反応用緩衝液として０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ、０．５Ｍ ＮａＣｌ（ｐＨ７．５）を用いた。エラスターゼ基質としてオキシスクシニル-(Ala)2-Pro-Val-MCA（ペプチド研究所 Cat No. 3153-v）を、８０ｍＭになるようにＤＭＳＯに溶解し、反応用緩衝液で０．１６ｍＭに希釈した。ヒト白血球由来のエラスターゼ（ＥＬＡＳＴＩＮ ＰＲＯＤＵＣＴ ＣＯ.,ＩＮＣ. Cat No.CK828 ）は反応用緩衝液で５μｇ／ｍＬに希釈した。
　９６穴プレートに、０．１６ｍＭ－エラスターゼ基質を２５μＬずつ分注し、さらに５０μＬの各種薬剤を添加した。次に氷上で５μｇ／ｍｌ―エラスターゼを２５μＬ加え３７℃で６０分間インキュベート後、励起３６９ｎｍで４６０ｎｍの蛍光を測定した。キイチゴエキスとしては（株）丸善製薬のキイチゴ抽出液ＢＧを、ヒドロキシプロリンとしては協和発酵工業(株）のL-ヒドロキシプロリンを、そして酵母エキスとしてはArch Personal Care Products L . P ．社のバイオダインEMPP （商標）を用いた。キイチゴ抽出液ＢＧはキイチゴ果実の１，３－ブチレングリコール（５０％水溶液）抽出物である。
　結果を図１に示す。キイチゴエキス単独で有意な濃度依存式エラスターゼ阻害効果が確認できた。一方、ヒドロキシプロリン単独はエラスターゼ阻害効果を示さなかった。
　興味深いことに、ヒドロキシプロリンはエラスターゼ阻害効果を示さないのもかかわらず、キイチゴエキスと併用させた場合、キイチゴエキスのエラスターゼ阻害効果を有意に強めることがわかった。したがって、ヒドロキシプロリンを併用させることで、キイチゴエキスのエラスターゼ阻害効果を相乗的に高めることができることがわかった。
　図２は、キイチゴエキス（乾燥物として０．００１質量％）、ヒドロキシプロリン（０．０２５質量％）及び酵母エキス（乾燥物として０．００１質量％）をそれぞれ単独で使用した場合、それら一緒に使用した場合（それぞれ乾燥物として０．００１質量％、０．０２５質量％、乾燥物として０．００１質量％）のエラスターゼ阻害効果を示す。コントロールとして、キイチゴエキスの抽出溶媒である１，３－ブチレングリコールを使用した。それぞれの薬剤を単独で使用した場合よりも、それぞれを併用したほうがエラスターゼ阻害効果は有意に高まった。
処方例１ クリーム
（処方）
（１）ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　３．０　質量％
（２）ステアリルアルコール　　　　　　　　　５．０
（３）イソプロピルミリステート　　　　　　１８．０
（４）グリセリンモノステアリン酸エステル　　３．０
（５）プロピレングリコール　　　　　　　　１０．０
（６）L-ヒドロキシプロリン　　　　　　　　　０．０１
（７）キイチゴ抽出液（乾燥物として）　　　　０．００１
（８）苛性カリ　　　　　　　　　　　　　　　０．２
（９）亜硫酸水素ナトリウム　　　　　　　　　０．０１
（１０）防腐剤　　　　　　　　　　　　　　　　適量
（１１）香料　　　　　　　　　　　　　　　　適量
（１２）イオン交換水　　　　　　　　　　　　残余
（製法）
　イオン交換水にプロピレングリコールとL-ヒドロキシプロリンとキイチゴ抽出液と苛性カリを加え溶解し、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を徐々に加え、全部加え終わってからしばらくその温度に保ち反応を起こさせる。その後、ホモミキサーで均一に乳化し、よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
処方例２ クリーム
（処方）
（１）ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　　２．０　質量％
（２）ステアリルアルコール　　　　　　　　　　　７．０
（３）水添ラノリン　　　　　　　　　　　　　　　３．０
（４）スクワラン　　　　　　　　　　　　　　　　４．０
（５）２－オクチルドデシルアルコール　　　　　　６．０
（６）ポリオキシエチレン（２５モル）セチルアルコールエーテル　３．０
（７）グリセリンモノステアリン酸エステル　　　　２．０
（８）プロピレングリコール　　　　　　　　　　　６．０
（９）L-ヒドロキシプロリン　　　　　　　　　　　０．０２
（１０）本エラスターゼ阻害剤
　　　　キイチゴエキス（乾燥物として）　　　　　０．００５
　　　　酵母抽出液（乾燥物として）　　　　　　　０．００１
（１１）亜硫酸水素ナトリウム　　　　　　　　　　０．０３
（１２）エチルパラベン　　　　　　　　　　　　　０．３
（１３）香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
（１４）イオン交換水　　　　　　　　　　　　　　残余
（製法）
　イオン交換水にプロピレングリコールを加え、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
処方例３ 乳液
（処方）
（１）ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　２．５　質量％
（２）セチルアルコール　　　　　　　　　　　１．５
（３）ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　５．０
（４）流動パラフィン　　　　　　　　　　　１０．０
（５）ポリオキシエチレン（１０モル）モノオレイン酸エステル　２．０
（６）ポリエチレングリコール１５００　　　　３．０
（７）トリエタノールアミン　　　　　　　　　１．０
（８）カルボキシビニルポリマー　　　　　　　０．０５
（９）本エラスターゼ阻害剤
　　　L-ヒドロキシプロリン　　　　　　　　　０．００３
　　　キイチゴ抽出液（乾燥物として）　　　　０．００５
（１０）亜硫酸水素ナトリウム　　　　　　　　０．０１
（１１）エチルパラベン　　　　　　　　　　　０．３
（１２）香料　　　　　　　　　　　　　　　　適量
（１３）イオン交換水　　　　　　　　　　　　残余
（製法）
　少量のイオン交換水にカルボキシビニルポリマーを溶解する（Ａ相）。残りのイオン交換水にポリエチレングリコール１５００とトリエタノールアミンを加え、加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、Ａ相を加えホモミキサーで均一乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
処方例４ 乳液
（処方）
（１）マイクロクリスタリンワックス　　　　　　１．０　質量％
（２）ミツロウ　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
（３）ラノリン　　　　　　　　　　　　　　　２０．０
（４）流動パラフィン　　　　　　　　　　　　１０．０
（５）スクワラン　　　　　　　　　　　　　　　５．０
（６）ソルビタンセスキオレイン酸エステル　　　４．０
（７）ポリオキシエチレン（２０モル）ソルビタンモノオレイン酸エステル　１．０
（８）プロピレングリコール　　　　　　　　　　７．０
（９）本エラスターゼ阻害剤
　　　L-ヒドロキシプロリン　　　　　　　　　　０．０１
　　　キイチゴ抽出液（乾燥物として）　　　　　０．００１
　　　酵母抽出液（乾燥物として）　　　　　　　０．００５
（１０）ローズアップリーフ抽出液　　　　　　　０．０５
（１１）亜硫酸水素ナトリウム　　　　　　　　　０．０１
（１２）エチルパラベン　　　　　　　　　　　　０．３
（１３）香料　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
（１４）イオン交換水　　　　　　　　　　　　　残余
（製法）
　イオン交換水にプロピレングリコールを加え、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し、加熱融解して７０℃に保つ（油相）。油相をかきまぜながらこれに水相を徐々に加え、ホモミキサーで均一に乳化する。乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
処方例５ 美容液
（処方）
（Ａ相）
（１）エチルアルコール（９５％）　　　　　　１０．０　質量％
（２）ポリオキシエチレン（２０モル）オクチルドデカノール　１．０
（３）パントテニールエチルエーテル　　　　　　０．１
（４）本エラスターゼ阻害剤
　　　L-ヒドロキシプロリン　　　　　　　　　　０．００１
　　　キイチゴ抽出液（乾燥物として）　　　　　０．００１
（５）メチルパラベン　　　　　　　　　　　　　０．１５
（Ｂ相）
（６）水酸化カリウム　　　　　　　　　　　　　０．１
（Ｃ相）
（７）グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　５．０
（８）ジプロピレングリコール　　　　　　　　１０．０
（９）亜硫酸水素ナトリウム　　　　　　　　　　０．０３
（１０）カルボキシビニルポリマー　　　　　　　０．２
（１１）精製水　　　　　　　　　　　　　　　　残余
（製法）
　Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ｃ相にＡ相を加えて可溶化する。次いでＢ相を加えたのち充填を行う。
処方例６　化粧水
（処方）
（１）エタノール　　　　　　　　　　　　 ５．０　質量％
（２）グリセリン　　　　　　　　　　　　 ０．５
（３）ジプロピレングリコール　　　　　　 ２．０
（４）１，３－ブチレングリコール　　　　 ５．５
（５）クエン酸　　　　　　　　　　　　　 ０．０２
（６）クエン酸ナトリウム　　　　　　　　 ０．０８
（７）ヘキサメタリン酸ナトリウム　　　　 ０．０３
（８）ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン　０．１
（９）本エラスターゼ阻害剤
　　　L-ヒドロキシプロリン　　　　　　　０．００３
　　　キイチゴ抽出液（乾燥物として）　　０．００３
（１０）ラベンダー油　　　　　　　　　　０．１
（１１）アルギン酸ナトリウム　　　　　　０．００１
（１２）精製水　　　　　　　　　　　　　 残余
（製法）
　（１）～（１２）を常法に従い混合溶解し、化粧水を得た。

Claims (6)

  1. 　キイチゴエキスとヒドロキシプロリンとを有効成分として含むエラスターゼ阻害剤。
  2. 　前記ヒドロキシプロリンがＬ－ヒドロキシプロリンである、請求項１に記載のエラスターゼ阻害剤。
  3. 　さらに酵母エキスを含む、請求項１又は２に記載のエラスターゼ阻害剤。
  4. 　前記酵母エキスが、グリコサミノグリカンを含有する栄養培地中で培養されかつ紫外線照射、過酸化水素処理又はそれらの両方の処理を受けた酵母から調整されたものである、請求項３に記載のエラスターゼ阻害剤。
  5. 　請求項１～４のいずれか１項に記載のエラスターゼ阻害剤を含有する皮膚外用剤。
  6. 　化粧料である、請求項５に記載の皮膚外用剤。
PCT/JP2010/063414 2010-08-06 2010-08-06 エラスターゼ阻害剤 WO2012017555A1 (ja)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2010141213/15A RU2548794C2 (ru) 2010-08-06 2010-08-06 Ингибитор эластазы
US13/138,350 US8491946B2 (en) 2010-08-06 2010-08-06 Elastase inhibitor
PCT/JP2010/063414 WO2012017555A1 (ja) 2010-08-06 2010-08-06 エラスターゼ阻害剤
EP10754649.1A EP2601959B1 (en) 2010-08-06 2010-08-06 Elastase inhibitor
CN201080001343.XA CN102438641B (zh) 2010-08-06 2010-08-06 弹性蛋白酶抑制剂
KR1020107022519A KR101736503B1 (ko) 2010-08-06 2010-08-06 엘라스타제 저해제
JP2010539968A JP5725864B2 (ja) 2010-08-06 2010-08-06 エラスターゼ阻害剤
HK12108987.4A HK1168761A1 (zh) 2010-08-06 2012-09-13 彈性蛋白酶抑制劑

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP2010/063414 WO2012017555A1 (ja) 2010-08-06 2010-08-06 エラスターゼ阻害剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2012017555A1 true WO2012017555A1 (ja) 2012-02-09

Family

ID=45556326

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2010/063414 WO2012017555A1 (ja) 2010-08-06 2010-08-06 エラスターゼ阻害剤

Country Status (8)

Country Link
US (1) US8491946B2 (ja)
EP (1) EP2601959B1 (ja)
JP (1) JP5725864B2 (ja)
KR (1) KR101736503B1 (ja)
CN (1) CN102438641B (ja)
HK (1) HK1168761A1 (ja)
RU (1) RU2548794C2 (ja)
WO (1) WO2012017555A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3226329A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Targetgene Biotechnologies Ltd Compositions and methods for modifying a predetermined target nucleic acid sequence
CN108498404A (zh) * 2018-05-29 2018-09-07 华中农业大学 一种具有美白功能的树莓提取物
KR20230062700A (ko) 2021-10-29 2023-05-09 공주대학교 산학협력단 엘라스타아제 저해 활성을 갖는 퀴놀린 유도체 화합물, 그의 제조방법 및 그의 용도

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10182414A (ja) 1996-12-27 1998-07-07 Shiseido Co Ltd 抗老化剤
JPH11246386A (ja) 1998-03-03 1999-09-14 Shiseido Co Ltd エラスターゼ阻害剤
JPH11335230A (ja) 1998-05-20 1999-12-07 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
JP2001163794A (ja) * 1999-12-03 2001-06-19 Shiseido Co Ltd ヒアルロン酸産生促進剤および皮膚外用剤
JP2002080321A (ja) * 2000-06-20 2002-03-19 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 化粧料
US6461857B1 (en) 2000-07-19 2002-10-08 Arch Personal Care Products, L.P. Producing water-soluble yeast extract by adding peroxide to growing yeast cells
WO2004075621A2 (ja) * 2004-03-11 2004-09-10 Shiseido Co Ltd 抗老化剤およびコラーゲン産生促進剤
JP2005306831A (ja) * 2004-04-20 2005-11-04 Sakamoto Yakusoen:Kk 皮膚外用剤
JP2009191043A (ja) 2008-02-18 2009-08-27 Shiseido Co Ltd エラスターゼ阻害剤

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2710839B1 (fr) * 1993-10-08 1995-12-08 Rocher Yves Biolog Vegetale Composition cosmétique et méthode de traitement esthétique s'opposant au vieillissement de la peau.
CN1161198A (zh) * 1996-10-29 1997-10-08 贾增申 消除皮肤皱纹及疤痕的外用膏剂
JP4714071B2 (ja) * 1999-03-02 2011-06-29 協和発酵バイオ株式会社 化粧料
US6497889B2 (en) 2000-06-20 2002-12-24 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cosmetics
JP2002326922A (ja) * 2001-03-01 2002-11-15 Kose Corp 皮膚外用剤
JP2003128511A (ja) * 2001-10-18 2003-05-08 Ichimaru Pharcos Co Ltd 皮膚老化防止剤
JP2003183122A (ja) * 2001-12-21 2003-07-03 Ichimaru Pharcos Co Ltd コラゲナーゼ活性阻害剤
CN100463666C (zh) * 2002-11-07 2009-02-25 株式会社高丝 皮肤外用剂组成物
US20050136141A1 (en) * 2003-02-28 2005-06-23 Stoner Gary D. Compositions of and derived from strawberry and raspberry and therapeutic uses thereof
US20050048105A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-03 Mcnulty Amy K. Protease inhibitor compositions for prevention and treatment of skin conditions
WO2006053415A1 (en) * 2004-11-18 2006-05-26 Biopharmacopae Design International Inc. Plant extract having matrix metalloprotease inhibiting activity and dermatological uses thereof
US20070154439A1 (en) * 2006-01-04 2007-07-05 Paula Dorf Cosmetic composition for use around the eyes
JP4681512B2 (ja) * 2006-06-27 2011-05-11 花王株式会社 皮膚外用剤
JP4975412B2 (ja) * 2006-11-02 2012-07-11 ホーユー株式会社 皮膚用保湿剤及び皮膚外用剤
KR101448222B1 (ko) * 2008-06-20 2014-10-13 주식회사 엘지생활건강 과실 식초를 함유하는 화장료 조성물
JP5412078B2 (ja) * 2008-10-06 2014-02-12 ドクタープログラム株式会社 皮膚外用剤
JP5389415B2 (ja) * 2008-11-04 2014-01-15 花王株式会社 皮膚外用乳化組成物
CN101766558A (zh) * 2008-12-31 2010-07-07 云南恒冠实业有限公司 一种去痘化妆品组合物
KR101448239B1 (ko) * 2014-07-23 2014-10-13 주식회사 엘지생활건강 과실 식초를 함유하는 화장료 조성물

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10182414A (ja) 1996-12-27 1998-07-07 Shiseido Co Ltd 抗老化剤
JPH11246386A (ja) 1998-03-03 1999-09-14 Shiseido Co Ltd エラスターゼ阻害剤
JPH11335230A (ja) 1998-05-20 1999-12-07 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
JP2001163794A (ja) * 1999-12-03 2001-06-19 Shiseido Co Ltd ヒアルロン酸産生促進剤および皮膚外用剤
JP2002080321A (ja) * 2000-06-20 2002-03-19 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 化粧料
US6461857B1 (en) 2000-07-19 2002-10-08 Arch Personal Care Products, L.P. Producing water-soluble yeast extract by adding peroxide to growing yeast cells
WO2004075621A2 (ja) * 2004-03-11 2004-09-10 Shiseido Co Ltd 抗老化剤およびコラーゲン産生促進剤
JP2005306831A (ja) * 2004-04-20 2005-11-04 Sakamoto Yakusoen:Kk 皮膚外用剤
JP2009191043A (ja) 2008-02-18 2009-08-27 Shiseido Co Ltd エラスターゼ阻害剤

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOHANSSON S ET AL.: "A neutrophil multitarget functional bioassay to detect anti-inflammatory natural products.", J NAT PROD, vol. 65, no. 1, 2002, pages 32 - 41, XP008151605 *
See also references of EP2601959A4

Also Published As

Publication number Publication date
KR101736503B1 (ko) 2017-05-16
JPWO2012017555A1 (ja) 2013-09-19
CN102438641B (zh) 2015-11-25
HK1168761A1 (zh) 2013-01-11
EP2601959A1 (en) 2013-06-12
EP2601959B1 (en) 2018-11-21
RU2548794C2 (ru) 2015-04-20
JP5725864B2 (ja) 2015-05-27
CN102438641A (zh) 2012-05-02
KR20130041399A (ko) 2013-04-25
US8491946B2 (en) 2013-07-23
US20120034260A1 (en) 2012-02-09
RU2010141213A (ru) 2014-09-20
EP2601959A4 (en) 2014-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2858961B2 (ja) 純粋な形態又は植物抽出物としてのマンジフェリン又はその誘導体を活性成分として含有する化粧用又は医薬用組成物
KR102174051B1 (ko) 시계꽃 종자들의 추출물 그리고 이를 포함하는 미용적, 약제학적, 피부과학적 및 영양제학적 조성물들
KR102142311B1 (ko) 텐저레틴을 함유하는 피부 외용제 조성물
CN110072516B (zh) 包含作为有效成分的中药材提取物的化妆料组合物
JP6099397B2 (ja) ローズマリーエキス及び酢酸レチノールを含むヒアルロン酸分解抑制剤
KR101863297B1 (ko) 클로로겐산 및 루틴 화합물을 유효성분으로 포함하는 피부 주름 예방 또는 개선용 조성물
KR101440675B1 (ko) 홍삼 오일을 유효성분으로 함유하는 피부 주름 개선용 조성물
JP5725864B2 (ja) エラスターゼ阻害剤
KR20190137328A (ko) 병아리꽃나무 추출물을 포함하는 항노화용 피부외용제 조성물
JP2007045733A (ja) ヒアルロニダーゼ阻害剤
JP2001139466A (ja) マトリックスメタロプロテアーゼ活性阻害剤および抗老化用化粧料
JP4247091B2 (ja) 皮膚老化防止剤
JP4716497B2 (ja) 皮膚外用剤およびヒアルロニダーゼ阻害剤
JP2000226311A (ja) 抗老化剤
JP2013032331A (ja) 脂質産生抑制剤、皮脂産生抑制剤およびトリアシルグリセロール産生抑制剤
KR102370802B1 (ko) 민들레 뿌리 추출물, 카페인 및 토코페롤의 혼합물을 포함하는 피부 외용제 조성물
KR20180055137A (ko) 붉나무 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물
JP2009191043A (ja) エラスターゼ阻害剤
TWI554288B (zh) The use of raspberry extract and hydroxyproline for the manufacture of elastase inhibitors
JP2007077113A (ja) 血管新生阻害剤
JP2004315492A (ja) 抗老化化粧料
JP2006143676A (ja) 脱顆粒抑制剤および脱顆粒抑制剤を含有する皮膚外用剤
JP7165293B2 (ja) 美容組成物
KR102022620B1 (ko) 스피노신을 포함하는 피부 주름 개선용 조성물
KR20170013588A (ko) 육종용 추출물을 유효성분으로 함유하는 피부 미백 및 주름개선용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201080001343.X

Country of ref document: CN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2010754649

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2010539968

Country of ref document: JP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20107022519

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13138350

Country of ref document: US

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 10754649

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2010141213

Country of ref document: RU

Kind code of ref document: A