TWI554288B - The use of raspberry extract and hydroxyproline for the manufacture of elastase inhibitors - Google Patents
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Description
本發明係關於一種彈性蛋白酶抑制劑,其包含作為來自植物之成分的懸鉤子萃取物與羥基脯胺酸作為有效成分。
先前,雖考慮到抗老化劑之必要性,但與老化相關之機制或定義等並不明確,故而一般而言,皮膚之濕潤性係進行保濕狀態之測定或皮膚彈力之測定,或在視覺上對皮膚顏色進行觀察而加以判定。然而近年來,與老化相關之研究取得進展,作為皮膚老化之原因,宏觀而言年齡增長為重要因素,進而亦可列舉乾燥、氧化、太陽光(紫外線)之影響等作為與皮膚老化相關之直接因素。作為皮膚老化之具體表現,已知:皮膚真皮中之膠原蛋白或彈性蛋白之減少、以玻尿酸為代表的黏多糖類之減少、由紫外線所導致的細胞之損傷等。一般認為:其中彈性蛋白會相互形成交聯而有助於組織之彈性,但因紫外線暴露或年齡增長,作為彈性蛋白破壞酶的彈性蛋白酶會過量表現,從而導致彈性蛋白改性‧破壞,該情況與皮膚之彈力性降低有關。因此,抑制彈性蛋白酶之功能,防止給予皮膚彈力或張力之彈性蛋白之改性‧破壞對防止皮膚老化較為重要。
於皮膚上直接塗佈等之化妝料等之情形時,較好的是來自天然之成分,作為此種來自天然之彈性蛋白酶抑制劑,例如已知:天竺菩提樹(印度菩提樹)萃取物(專利文獻1)、虎耳草萃取物(專利文獻2)、茜草科植物阿仙藥萃取物(專利文獻3)、杜鵑花科唐杜鵑(Rhododendron simsii)之萃取物(專利文獻4)等,並且揭示出:包含該萃取物之皮膚外用劑於皺紋‧小皺紋及皮膚之張力‧鬆弛之方面表現出改善效果。
另一方面,彈性蛋白酶抑制劑除皮膚外用劑以外亦已知有作為疾病治療劑之有用性,例如報告:對慢性類風濕性關節炎、變形性關節病等關節系統疾病,全身性炎症反應症候群,動脈硬化,急性肺損傷,急性呼吸窘迫症候群等較為有效。
具體而言,已知有如下醫藥品:針對急性胰臟炎或急性循環衰竭(出血性休克)等之烏司他丁(ulinastatin)、及對改善伴隨著全身性炎症反應症候群之急性肺損傷有效的選擇性嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑之西維來司鈉(Sivelestat Sodium)。如此,彈性蛋白酶抑制劑可用作炎症性疾病等之治療劑,但若考慮安全性等,則此時亦較好的是將來自天然之成分而非化學合成品作為主成分之製品。
[專利文獻1]日本專利特開平11-335230號公報
[專利文獻2]日本專利特開平11-246386號公報
[專利文獻3]日本專利特開平10-182414號公報
[專利文獻4]日本專利特開2009-191043號公報
本發明之目的係提供一種彈性蛋白酶抑制劑,其可藉由用於外用劑而抑制彈性蛋白酶,從而給予皮膚彈力或張力,且作為疾病治療劑亦有效。
本發明者對各種植物萃取物調查了彈性蛋白酶抑制活性,結果發現懸鉤子(Rubus idacus L.)之溶劑萃取物具有彈性蛋白酶抑制活性,進而發現該抑制活性藉由添加羥基脯胺酸而成倍地提昇,從而完成了本發明。
因此,本案提供以下之發明。
(1)一種彈性蛋白酶抑制劑,其包含懸鉤子萃取物與羥基脯胺酸作為有效成分。
(2)如(1)之彈性蛋白酶抑制劑,其中上述羥基脯胺酸為L-羥基脯胺酸。
(3)如(1)或(2)之彈性蛋白酶抑制劑,其進而包含酵母萃取物。
(4)如(3)之彈性蛋白酶抑制劑,其中上述酵母萃取物係由在含有葡糖胺聚糖之營養培養基中培養且經紫外線照射、過氧化氫處理或該等兩者之處理的酵母而製備。
(5)一種皮膚外用劑,其含有如(1)至(4)中任一項之彈性蛋白酶抑制劑。
(6)如(5)之皮膚外用劑,其為化妝料。
以下,對本發明之實施形態進行說明。
懸鉤子(木莓,歐洲懸鉤子)(Rubus idacus L.)為薔薇科、懸鉤子屬植物,為分佈於自歐洲至西亞及美洲東海岸之原野上之落葉灌木,花期為6月左右,開白花。果實於8~10月左右成熟,初為紅色後成為帶紫色之黑色。其果實如眾所周知之俗稱木莓般,色、香、味具佳,並且為果實稀少時代的代表性水果,即便現在亦加入砂糖來食用果實,或加工成果醬或糖漿等。作為藥效成分,包含蘋果酸、檸檬酸等甜性較強之收斂物質,具有類雌性激素活性之類黃酮,以維生素C(抗壞血酸)、維生素P(橘皮苷、芸香苷)為主之各種維生素類或糖類等,因此除對皮膚炎(濕疹、痤瘡)之效果以外,亦已知有咽喉之消炎劑、止瀉等之用途。
作為用於本發明之彈性蛋白酶抑制劑之懸鉤子萃取物,例如可列舉:溶劑萃取液、該溶劑萃取液之稀釋液、對該溶劑萃取液進行乾燥而獲得之乾燥物、將該乾燥物溶解於溶劑中而獲得之溶液等。又,亦包含該等之粗純化物、及純化物等。
本發明中所用之萃取溶劑,只要為通常用於萃取之溶劑即可,可將水,甲醇、乙醇或1,3-丁二醇等醇類,含水醇類,丙酮,乙酸乙酯等有機溶劑單獨使用或組合使用,其中尤其好的是醇類、含水醇類,特別好的是乙醇、1,3-丁二醇、含水乙醇或含水1,3-丁二醇。又上述溶劑較好的是於室溫至溶劑之沸點以下之溫度下使用。
作為上述植物體之部位,較好的是果實,亦可使用其他部位之萃取物。
本發明中所用之懸鉤子萃取物對人類皮膚具有優異之彈性蛋白酶抑制活性,因此調配有該植物萃取物之皮膚外用劑可防止皮膚老化或維持健康之皮膚狀態。
於將本發明之彈性蛋白酶抑制劑調配於外用劑中之情形時,至於懸鉤子萃取物之調配量,於外用劑總量中以乾燥物計為0.000001~1質量%,較好的是0.00001~0.1質量%,更好的是0.0001~0.01質量%,最好的是大約0.001質量%。若未達0.000001質量%,則無法充分發揮本發明中所述之效果,若超過1質量%,則難以形成製劑,因此欠佳。
本發明之彈性蛋白酶抑制劑亦可為僅包含懸鉤子萃取物者,較好的是包含羥基脯胺酸,更好的是包含酵母萃取物。特別是藉由調配羥基脯胺酸,可成倍地提昇彈性蛋白酶抑制活性。
羥基脯胺酸特別是L-羥基脯胺酸為膠原蛋白特有之胺基酸。膠原蛋白之胺基酸序列為-Gly-X-Y-,X、Y為任意之胺基酸,且至少一個包含L-脯胺酸或L-羥基脯胺酸。具有促進纖維母細胞中之膠原蛋白之產生或表皮細胞之增殖、保濕效果等各種防止皮膚老化之效果。
於將本發明之彈性蛋白酶抑制劑調配於外用劑中之情形時,至於羥基脯胺酸之調配量,於外用劑總量中以乾燥物計為0.00001~10質量%,較好的是0.0001~1質量%,更好的是0.001~0.1質量%,最好的是大約0.025質量%。若未達0.00001質量%,則無法充分發揮本發明中所述之效果,若超過10質量%,則難以形成製劑,因此欠佳。
本發明中,較好的是酵母萃取物係使用於含有葡糖胺聚糖之營養培養基中培養且經紫外線照射、過氧化氫處理或該等兩者之處理之酵母進行製備而成者。已知藉由於紫外線或過氧化氫等之應力存在下對酵母進行培養而由於應力而產生保護細胞之細胞保護成分,進而藉由於此時向培養基中添加營養蛋白腖類或葡糖胺聚糖等,而提昇對應力之響應。該製法等係記載於例如美國專利第6461857號說明書中。例如,可藉由以下方式製備酵母萃取物:將作為麵包酵母之一種的釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)於添加有並非來自動物之葡糖胺聚糖之營養培養基中培養,向培養物中添加亞致死劑量例如為培養物之總質量之約0.1~2質量%的過氧化氫,進而任意地照射亞致死照射量之紫外線(例如將UVA/UVB照射設為31.5 mJ/cm2之強度),從而負載應力,並藉由自我分解或酸水解等使所得之培養物溶解之後,進行乾燥、水萃取、濾過等。又,由在含有並非來自動物之葡糖胺聚糖之培養基中培養且經紫外線照射及過氧化氫處理之酵母而製備之酵母萃取物,由Arch Personal Care Products L.P.公司以「Biodyne EMPP(商標)」之商品名出售。
於將本發明之彈性蛋白酶抑制劑調配於外用劑中之情形時,至於酵母萃取物之調配量,於外用劑總量中以乾燥物計為0.000001~1質量%,較好的是0.00001~0.1質量%,更好的是0.0001~0.01質量%,最好的是0.0005~0.005質量%。若未達0.000001質量%,則無法充分發揮本發明中所述之效果,若超過1質量%,則難以形成製劑,因此欠佳。
於將本發明之彈性蛋白酶抑制劑作為外用劑應用之情形時,可與通常用於化妝品或醫藥品等之皮膚外用劑之成分例如美白劑、保濕劑、抗氧化劑、油性成分、紫外線吸收劑、界面活性劑、增稠劑、醇類、粉末成分、有色材料、水性成分、水、各種皮膚營養劑等適當組合而加以調配。
除此以外,亦可適當調配乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸三鈉、檸檬酸鈉、聚磷酸鈉、偏磷酸鈉、葡萄糖酸等金屬封阻劑,咖啡因、丹寧、維拉帕米、傳明酸及其衍生物、甘草萃取物、光甘草啶、火棘果實之熱水萃取物、各種中草藥、生育醇乙酸酯、甘草酸及其衍生物或其鹽等藥劑,維生素C、抗壞血酸磷酸鎂、抗壞血酸葡糖苷、熊果苷、麴酸等其他美白劑,葡萄糖、果糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖等糖類等。
包含本發明之彈性蛋白酶抑制劑之外用劑可廣泛應用於在皮膚表皮所應用之化妝料、准藥品等,特別好的是廣泛應用於化妝料,其劑型亦可採用水溶液系、可溶化系、乳化系、粉末系、油液系、凝膠系、軟膏系、氣溶膠系、水-油2層系、水-油-粉末3層系等範圍廣泛之劑型。即,若為基礎化妝品,則於上述多種劑型中可廣泛應用於洗面乳、化妝水、乳液、乳霜、凝膠劑、精華液(美容液)、敷劑、面膜等形態。又,若為彩妝化妝品,則可廣泛應用於粉底等、作為衛生用品之沐浴乳、皂等形態。進而,若為准藥品,則可廣泛應用於各種軟膏劑等形態。並且,包含本發明之彈性蛋白酶抑制劑之外用劑可採用之形態並不限定於該等劑型及形態。
進而,本發明之彈性蛋白酶抑制劑可用作呼吸器官用藥劑,或急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群等之藥劑及其他器官損傷用藥劑等疾病治療劑。
於該用途中,為了將本發明之彈性蛋白酶抑制劑製劑化,而利用通常之方法製造例如散劑、顆粒、安瓿液、注射液、等張液等。即,製備口服用固形製劑之情形係添加賦形劑進而視需要添加黏合劑、濕潤劑、崩解劑、界面活性劑、潤滑劑、分散劑、調味劑、除臭劑等之後,根據常法製造錠劑、包衣錠劑、顆粒、膠囊劑等。
作為所使用之賦形劑,例如可列舉乳糖、葡萄糖、山梨糖醇、玉米澱粉、甘露糖醇等,作為黏合劑,例如可列舉聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基纖維素、阿拉伯樹膠、明膠、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等,作為崩解劑,可列舉碳酸鈣、檸檬酸鈣、糊精、澱粉、明膠粉等,作為潤滑劑,可列舉碳酸鈣、檸檬酸鈣、滑石、聚乙二醇等,作為著色劑,可列舉可可粉、薄荷芳香酸、薄荷油等。亦可於該等錠劑、顆粒劑上視需要適當被覆糖衣、明膠衣及其他成分。對注射劑進行製劑之情形時,視需要添加pH值調整劑、緩衝劑、界面活性劑、溶解助劑、溶劑、穩定劑、保存劑等,根據常法製造皮下、肌肉內、靜脈內用注射劑。
本案就進一步之觀點而言提供:本案發明之彈性蛋白酶抑制劑之作為皮膚外用劑、較好的是化妝料之用途。作為皮膚外用劑,可藉由以下方式進行使用,即為了抑制/預防伴隨著彈性蛋白之改性‧破壞之皮膚的彈力降低,而局部應用於需要抑制/預防上述皮膚彈力降低之對象者、例如其皮膚,上述彈性蛋白之改性‧破壞係因例如紫外線暴露或年齡增長而引起之彈性蛋白酶過量表現所導致的。進而,本案提供本案發明之彈性蛋白酶抑制劑之用以治療及/或預防以下疾病的用途:彈性蛋白酶相關疾病例如慢性類風濕性關節炎、變形性關節病等關節系統疾病,全身性炎症反應症候群,動脈硬化,急性肺損傷,急性呼吸窘迫症候群等。本發明之彈性蛋白酶抑制劑可藉由口服、非口服而應用於需要抑制/預防上述皮膚彈力降低之對象者。
[實施例]
以下,列舉實施例對本發明進行具體地說明,但本發明並不限定於下述實施例。
使用0.1 M HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazine ethane sulfonic acid,4-羥乙基哌乙磺酸)、0.5 M NaCl(pH值為7.5)作為反應用緩衝液。將作為彈性蛋白酶基質的氧基琥珀醯基-(Ala)2-Pro-Val-MCA(PEPTIDE INSTITUTE Cat No. 3153-v)以達到80 mM之方式溶解於DMSO(Dimethyl Sulphoxide,二甲基亞碸)中,並利用反應用緩衝液稀釋成0.16 mM。來自人類白血球之彈性蛋白酶(ELASTIN PRODUCT CO.,INC. Cat No. CK828)係利用反應用緩衝液稀釋成5 μg/mL。
向96孔板中各分注25 μL之0.16 mM彈性蛋白酶基質,進而添加50 μL各種藥劑。繼而於冰上添加5 μg/ml彈性蛋白酶25 μL並於37℃下培養60分鐘後,於激發369 nm下測定460 nm之螢光。使用丸善製藥(股)之懸鉤子萃取液BG作為懸鉤子萃取物,使用協和醱酵工業(股)之L-羥基脯胺酸作為羥基脯胺酸,並且使用Arch Personal Care Products L.P.公司之Biodyne EMPP(商標)作為酵母萃取物。懸鉤子萃取液BG為懸鉤子果實之1,3-丁二醇(50%水溶液)萃取物。
將結果示於圖1。單獨使用懸鉤子萃取物便可確認顯著之濃度依存式彈性蛋白酶抑制效果。另一方面,單獨使用羥基脯胺酸並未表現出彈性蛋白酶抑制效果。
頗有意思的是可知,雖然羥基脯胺酸未表現出彈性蛋白酶抑制效果,但與懸鉤子萃取物併用時,可顯著地增強懸鉤子萃取物之彈性蛋白酶抑制效果。因此,可知藉由併用羥基脯胺酸,可成倍地提昇懸鉤子萃取物之彈性蛋白酶抑制效果。
圖2係表示分別單獨使用懸鉤子萃取物(以乾燥物計為0.001質量%)、羥基脯胺酸(0.025質量%)及酵母萃取物(以乾燥物計為0.001質量%)之情形時,以及該等一起使用之情形時(分別以乾燥物計為0.001質量%、0.025質量%、0.001質量%)之彈性蛋白酶抑制效果。作為對照,係使用作為懸鉤子萃取物之萃取溶劑的1,3-丁二醇。與單獨使用各藥劑之情形相比,併用各藥劑之情形會更顯著地提昇彈性蛋白酶抑制效果。
(處方)
(製法)
向離子交換水中添加丙二醇、L-羥基脯胺酸、懸鉤子萃取液、苛性鉀並溶解,加熱並保持於70℃(水相)。將其他成分混合,加熱熔解並保持於70℃(油相)。向水相中緩緩添加油相,全部添加結束後,保持該溫度一段時間而進行反應。其後,利用均質攪拌機均勻地乳化,一面充分攪拌一面冷卻至30℃。
(處方)
(製法)
向離子交換水中添加丙二醇,加熱並保持於70℃(水相)。將其他成分混合,加熱熔解並保持於70℃(油相)。向水相中添加油相並進行預乳化,利用均質攪拌機均勻地乳化之後,一面充分攪拌一面冷卻至30℃。
(處方)
(製法)
於少量離子交換水中溶解羧乙烯聚合物(A相)。向其餘之離子交換水中添加聚乙二醇1500與三乙醇胺,加熱溶解並保持於70℃(水相)。將其他成分混合,加熱熔解並保持於70℃(油相)。向水相中添加油相並進行預乳化,添加A相並利用均質攪拌機均勻地乳化,乳化後一面充分攪拌一面冷卻至30℃。
(處方)
向離子交換水中添加丙二醇,加熱並保持於70℃(水相)。將其他成分混合,加熱熔解並保持於70℃(油相)。一面攪拌油相一面向其中緩緩添加水相,利用均質攪拌機均勻地乳化。乳化後一面充分攪拌一面冷卻至30℃。
(處方)
(A相)
(製法)
將A相、C相分別均勻地溶解,向C相中添加A相並溶解。繼而添加B相,然後進行填充。
(處方)
(製法)
根據常法將(1)~(12)進行混合溶解,而獲得化妝水。
圖1係表示懸鉤子萃取物與羥基脯胺酸之彈性蛋白酶抑制活性。
圖2係表示各種藥劑及其混合物之彈性蛋白酶抑制活性。
(無元件符號說明)
Claims (7)
- 一種懸鉤子果實之1,3-丁二醇(50%水溶液)萃取物與L-羥基脯胺酸用以製造彈性蛋白酶抑制劑之用途。
- 如請求項1之用途,其中該彈性蛋白酶抑制劑進而包含酵母萃取物。
- 如請求項2之用途,其中該酵母萃取物係由在含有葡糖胺聚糖之營養培養基中培養且經紫外線照射、過氧化氫處理或該等兩者之處理的酵母而製備。
- 如請求項1之用途,其中該彈性蛋白酶抑制劑係調配於皮膚外用劑中。
- 如請求項4之用途,其中該皮膚外用劑為化妝料。
- 如請求項4之用途,其中該懸鉤子果實之1,3-丁二醇(50%水溶液)萃取物之調配量,於皮膚外用劑總量中以乾燥物計為0.000001~1質量%。
- 如請求項4之用途,其中該L-羥基脯胺酸之調配量,於皮膚外用劑總量中以乾燥物計為0.00001~1質量%。
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"思魅歐珀萊眼周睛采活力露全新上市", 網址:http://www.yoka.com/dna/d/40/73.html, 2009年4月21日. * |
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