WO2010113841A1 - 口腔内崩壊性被覆錠剤 - Google Patents

口腔内崩壊性被覆錠剤 Download PDF

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WO2010113841A1
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orally disintegrating
coating layer
coated tablet
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tablet
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高木　卓
琴恵 太田
堀内　保秀
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東レ株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a stable orally disintegrating coated tablet. More specifically, a water-soluble substance which dissolves in 1 g or more in less than 10 mL of water at 20 ° C. and has a hydroxy group in the molecule and a molecular weight per unit hydroxy group of 200 or less, and 5 wt% or more with respect to the coating layer weight
  • the present invention relates to a stable orally disintegrating coated tablet containing a drug, which is coated with a coating layer containing a polyvinyl alcohol resin.
  • Tablet coating is one of the processes to form a thin film-like substance on the tablet surface. Depending on the coating composition, the appearance is improved, water resistance is given, the abrasion is improved, the light is stabilized, and the discriminability is improved. It is implemented for the purpose of giving various functions such as granting.
  • orally disintegrating tablets that disintegrate rapidly in the oral cavity as a dosage form that is easy to take for patients with reduced swallowing function due to various causes such as disease, aging, and decreased salivary secretion. It is being advanced.
  • An orally disintegrating tablet is a special dosage form that pursues the disintegration rate because the disintegration rate required is higher than that of a general tablet from the viewpoint of patient ingestion.
  • fast disintegrating properties and high tablet hardness are contradictory properties. Therefore, orally disintegrating tablets suffer from tablet chipping and cracking during packaging due to insufficient tablet hardness and high friability. Issues are pointed out in terms of handling on site.
  • tablets are stored in a non-wrapping form in a pre-packaging machine and in a simple packaging form after packaging, they are easily affected by storage environments such as light, temperature, and humidity.
  • These weak drugs for the external environment have the disadvantage that they cannot be applied.
  • the tablet is generally covered with a coating layer in which a light-shielding agent is added to stabilize the tablet, but in the case of an orally disintegrating tablet, it depends on the coating layer. There is concern about the delay of disintegration, and it is difficult to stabilize the tablet itself with a light-shielding coating.
  • orally disintegrating tablets are provided with quick disintegrating performance by adding a hygroscopic excipient or a strong disintegrating agent, many orally disintegrating tablets undergo volume expansion under high humidity. Therefore, in order to make an orally disintegrating tablet into a coated tablet, it is necessary not only to rapidly disintegrate but also to extend the coating layer.
  • coating compositions while maintaining the orally disintegrating performance, There is no known performance that can withstand tablet expansion.
  • an orally disintegrating film preparation that disintegrates in the oral cavity as another dosage form that is easy to take for the above purpose.
  • a film preparation a composition in which a saccharide is added to a water-soluble polymer such as hydroxypropylmethylcellulose is disclosed (for example, Patent Document 4), but these mainly focus on disintegration. Not listed. Rather, the elongation of the film in the film formulation is essentially different from the conditions required for the coating layer of the orally disintegrating tablet, such as resulting in an unfavorable form such as softening of the film.
  • Patent Document 5 a method of melting a soluble powder such as a low melting point polymer to form a coating layer.
  • a coating layer uniformly on the whole tablet by the melting technique, which is insufficient as a stabilization method against light.
  • covered the core which can disintegrate in an oral cavity with the composition which consists of gellan gum is disclosed as an administration formulation of an oral mucosa absorption drug (for example, patent document 6).
  • an administration formulation of an oral mucosa absorption drug for example, patent document 6
  • nalfrafin hydrochloride a solid preparation containing sodium thiosulfate, sugar or sugar alcohol, and low-substituted hydroxypropylcellulose is disclosed, and is described as a coated tablet (for example, Patent Document 7 and Patent Document 8).
  • a general coating composition can be coated, and the excellent quick disintegration necessary for an orally disintegrating tablet and the crack prevention effect of the coating layer during storage are completely described.
  • the present invention cannot be easily inferred from these reports.
  • the present invention provides a stable orally disintegrating coating that does not cause cracks in the coating layer even when the orally disintegrating tablet swells due to moisture absorption under high humidity while ensuring rapid disintegration in the oral cavity.
  • the purpose is to provide tablets.
  • an object is also to suppress the degradation of the drug by blending a light-shielding agent in the coating layer.
  • Tablet coating is performed for the purpose of improving the appearance, imparting water resistance, improving wear resistance, stabilizing the light, and imparting distinctiveness.
  • orally disintegrating tablets are rapidly disintegrating, and the tablets expand due to moisture absorption, especially under high humidity. Therefore, with coating polymers such as hydroxypropylmethylcellulose, which are widely used, cracks occur in the coating layer during storage. It became clear that it occurred. Moreover, it became clear by coating
  • the inventors have conducted intensive studies to develop a stable orally disintegrating coated tablet that has rapid disintegration and does not crack even under high humidity.
  • a water-soluble substance (hereinafter referred to as the water-soluble substance of the present invention) having a hydroxyl group in the molecule and having a molecular weight of 200 or less per unit hydroxy group is dissolved in polyvinyl alcohol resin and water of less than 10 mL at 20 ° C. It has been found that only the combination of () may be abbreviated) provides a stable orally disintegrating coated tablet having excellent rapid disintegration and no cracking even under high humidity.
  • a tablet containing a photolabile drug it was also found out that the decomposition of the drug was suppressed by blending a light shielding agent in the coating layer, and the present invention was completed.
  • the water-soluble substance is at least maltose, maltitol, sorbitol, xylitol, glycerin, fructose, glucose, lactitol, isomaltose, lactose, erythritol, mannitol, trehalose, sucrose and polyethylene glycol having an average molecular weight of 400 or less.
  • the drug is nalflaphine, amlodipine, donepezil, ebastine, selegiline, famotidine, irsogladine, brotizolam, olanzapine, lansoprazole, bepotastine, ramosetron, tamsulosin, naphthopidil, polaprezinc, voglibose, rizatriptan, middrine, risperidone, risperdin , Montelukast, azulene sulfonic acid, etizolam, enalapril, captopril, glibenclamide, chlormadinone acetate, doxazosin, triazolam, domperidone, ketotifen, bromperidol, pravastatin, simvastatin, loperamide, lisinopril, rilmazafone, precipitated
  • an orally disintegrating coated tablet in which the tablet is insufficient in hardness, improved in high friability, or improved in degradation due to external environmental factors such as light. More specifically, the present invention is stable in that the coating layer does not crack even when the orally disintegrating tablet swells due to moisture absorption under high humidity while ensuring rapid disintegration in the oral cavity.
  • An orally disintegrating coated tablet can be provided. Further, in an orally disintegrating tablet containing a photolabile drug, the decomposition of the drug can be suppressed by blending a light-shielding agent into the coating layer. Due to these effects, even orally disintegrating tablets that could not be encapsulated so far can be encapsulated, improving patient compliance and improving the therapeutic effect.
  • the orally disintegrating coated tablet of the present invention will be described below.
  • the polyvinyl alcohol-based resin used in the present invention refers to polyvinyl alcohol (PVA) and derivatives or copolymers thereof, and commercially available products may be used.
  • Specific products of polyvinyl alcohol include, for example, Gohsenol (R) EG05, EG25, EG30, EG40 manufactured by Nippon Synthetic Chemical, and polyvinyl alcohol 4-88, 5-88, 8-88, 26-88, 40- manufactured by Merck.
  • polyvinyl alcohol copolymers include BASF polyvinyl alcohol / polyethylene glycol / graft copolymer, Kollicoat® IR, and the like.
  • Specific products of polyvinyl alcohol derivatives include, for example, POVACOAT® Type F, Type R, Type L manufactured by Daido Kasei Kogyo Co., Ltd., a polyvinyl alcohol copolymer.
  • a polyhydric alcohol group such as glycerin into the side chain of polyvinyl alcohol, the intramolecular interaction of polyvinyl alcohol is reduced, and the properties such as solubility or elongation of the film formed using the polymer are improved.
  • a polyhydric alcohol group such as glycerin
  • one or two or more can be used in combination.
  • the water-soluble substance that is soluble in 1 g or more in less than 10 mL of water at 20 ° C. of the present invention is strongly for 30 seconds every 5 minutes at 20 ⁇ 5 ° C. according to the description of solubility in the 15th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules page A-13 When shaken, a water-soluble substance exhibiting rapid solubility, sufficient with less than 10 mL of water to dissolve 1 g within 30 minutes.
  • Table 1 shows a list of terms relating to solubility described in the 15th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules, pages A-13. Those classified as “extremely soluble” or “easily soluble” in Table 1 are preferably used.
  • a water-soluble substance having a hydroxy group in the molecule and having a molecular weight of 200 or less per unit hydroxy group means that a value obtained by dividing the molecular weight by the number of hydroxy groups in the molecule is 200 or less. If it exceeds 200, sufficient interaction with the polyvinyl alcohol resin cannot be expected, and the coating layer cannot be stretched.
  • sugar, sugar alcohol and polyhydric alcohol are suitable.
  • maltose, maltitol, lactitol, lactose, erythritol, mannitol, trehalose and isomaltose are preferable, and lactose, mannitol, maltitol and lactitol are more preferable.
  • lactose, mannitol, maltitol and lactitol are more preferable.
  • one kind or a combination of two or more kinds can be used.
  • the blending amount of the polyvinyl alcohol resin in the coating layer of the present invention may be 5% by weight or more with respect to the coating layer weight, preferably 10 to 60% by weight, and 10 to 40% by weight. More preferably.
  • the blending amount of the polyvinyl alcohol resin is less than 5% by weight with respect to the coating layer weight, the film-forming property of the polyvinyl alcohol is lost, and adhesion between tablets at the time of production and cracks in the coating layer occur under high humidity. To do.
  • the weight ratio of the polyvinyl alcohol resin in the coating layer of the present invention to the water-soluble substance of the present invention is not particularly limited, but is from 1: 0.1 to 1 in terms of disintegration and film-forming properties due to the polyvinyl alcohol resin. : 9, preferably 1: 0.2 to 1: 6, and more preferably 1: 0.4 to 1: 4.
  • the stable orally disintegrating coated tablet of the present invention means that even when the orally disintegrating tablet swells due to moisture absorption under high humidity, the coating layer is hardly cracked.
  • the difficulty of cracking of the coating layer can be evaluated by leaving the orally disintegrating coated tablet in an atmosphere of 40 ° C. and 75% RH (Relativistic Humidity) for 24 hours and confirming the appearance of the coating layer. .
  • the elongation percentage of such a coating layer may be 1% or more, preferably 2% or more, and more preferably 4% or more.
  • the elongation of the coating layer was determined by casting a solution or suspension having a coating composition solid content of about 30% by weight on a glass surface with an applicator (YBA type baker applicator 0 to 1 mm) at 0.5 mm and drying.
  • the film having a width of 10 mm and a thickness of about 0.075 mm can be measured with a tensile tester (Tensilon) at 25 ° C. in a 60% RH atmosphere at a tensile speed of 100 mm / min.
  • the coating layer of the present invention can contain a light-shielding agent as necessary in addition to the above-described components.
  • the light-shielding agent include titanium oxide, iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, black iron oxide, talc, and kaolin.
  • it is sufficient to add titanium oxide, iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide.
  • a light shielding effect is obtained.
  • one kind or a combination of two or more kinds can be used.
  • the blending amount of the light-shielding agent is 0.1 to 40 weights with respect to the coating layer weight. %, Preferably 1 to 35% by weight, more preferably 5 to 30% by weight.
  • a pharmaceutically acceptable additive can be added to the coating layer of the present invention as necessary within a range that does not impair the effects of the present invention.
  • the additive include an excipient, a disintegrant, a binder, a corrigent, a fragrance, a coloring agent, and a lubricant.
  • excipients include starches such as corn starch and potato starch, microcrystalline cellulose, and light anhydrous silicic acid.
  • the disintegrating agent include partially pregelatinized starch, carmellose calcium, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium and the like.
  • binder examples include polyvinyl pyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, gum arabic powder, gelatin, pullulan, carmellose sodium, ethylcellulose, aminoalkyl metal relate copolymer and the like.
  • corrigent examples include aspartame, sucralose, sodium saccharin, dipotassium glycyrrhizin, stevia, thaumatin, and citric acid.
  • fragrances examples include menthol, peppermint, lemon, lemon lime, orange, peppermint oil, and various flavors.
  • colorant examples include tar dyes, turmeric extract, caramel, carotene solution, ⁇ -carotene, copper chlorophyll, and riboflavin.
  • examples of the lubricant include surfactants such as polyethylene glycol, liquid paraffin, silicone, and long chain fatty acid ester, and waxes such as beeswax, carnauba wax, and paraffin. These additives are exemplified and are not limited at all. It is also possible to add the additive to the inner and outer surfaces of the coating layer of the present invention.
  • the coating operation of the stable orally disintegrating coated tablet of the present invention can use a dry coating method or a wet coating method.
  • the dry coating method include a method of coating with a coating layer interposed during tableting as described in JP-A-2005-529645.
  • cover by spraying and drying a coating liquid on the surface of a tablet are mentioned.
  • a coating solution is obtained by dissolving or suspending a coating layer composition containing the water-soluble substance of the present invention and 5% by weight or more of a polyvinyl alcohol resin with respect to the coating layer weight in a solvent such as water or ethanol or methanol. Prepared. These solvents can be used alone or in combination.
  • a commonly used device is used, and for example, a pan coating device or the like can be used.
  • Operating conditions are not particularly limited, but in the case of orally disintegrating tablets with high friability, the coating speed should be evenly formed on the edges of the tablets by setting the number of rotations of the bread lower than usual. Can do.
  • the thickness of the coating layer to be formed varies depending on the shape and size of the preparation, but from the viewpoint of rapid disintegration, it may be 200 ⁇ m or less, preferably 100 ⁇ m or less, and more preferably 50 ⁇ m or less. preferable.
  • the oral disintegration time of an orally disintegrating tablet is determined by measuring the time until the tablet is completely disintegrated by saliva without chewing the tablet without taking water in the oral cavity of healthy adult men and women.
  • An objective value can be obtained by taking the average value of more than one measurer.
  • the fact that the tablet completely disintegrates means a point in time when no foreign body sensation is felt in the oral cavity.
  • Orally disintegrating tablets can be obtained from Patricia Van Arnum, “Advanced ODT Technology,” Pharmaceutical Technology, Vol. 3, No. 10 pp. 66-76, 2007 (Pharmaceutical Technology “Advancing Auditory Technology” by Arunam, Vol. 3, No. 10, pp.
  • the oral disintegration time of the orally disintegrating coated tablet may be less than 60 seconds, preferably less than 50 seconds, and more preferably less than 40 seconds.
  • the oral disintegration time of the coating layer For the oral disintegration time of the coating layer, first, the oral disintegration time of the orally disintegrating coated tablet is measured, and then the oral disintegration time of the inner core portion obtained by cutting the coating layer of the orally disintegrating coated tablet is measured. It can be determined by subtracting the disintegration time of the inner core portion from the disintegration time of the internally disintegrating coated tablet. As described in Okimoto, “Monthly Pharmaceutical Affairs”, Jiho Publishing, Vol. 50, No. 11, pp. 47-55 (issue date: October 1, 2008) Since the oral disintegration time of the tablet is about 10 seconds to 42 seconds, in order to make the oral disintegration time of the orally disintegrating coated tablet less than 60 seconds, the oral disintegration time of the coating layer is less than 18 seconds. It is sufficient that it is less than 15 seconds, and more preferably less than 12 seconds.
  • the orally disintegrating coated tablet of the present invention is not limited to taking without water, and may be taken with water.
  • the inner core in the present invention is not particularly limited with respect to the production method and composition as long as the disintegration time in the oral cavity is about 1 to 42 seconds.
  • a conventional method in the pharmaceutical field such as a direct tableting method, an indirect tableting method, and a molding method can be used.
  • Such production methods include, for example, a method in which wet particles are tableted to obtain a porous tablet, a method using physicochemical properties such as crystallization of sugars, a method using freeze-drying technology, and a disintegration of crospovidone. And a production method using an external agent and a production method using an external lubricant method.
  • the drug of the stable orally disintegrating coated tablet in the present invention is not particularly limited and is not limited as long as it is a drug having pharmacological activity.
  • the drug is nalflaphine, amlodipine, donepezil, ebastine, selegiline, famotidine, irsogladine, brotizolam, olanzapine, lansoprazole, bepotastine, ramosetron, tamsulosin, naphthopidil, polaprezinc, voglibose, rizatriptan, middrine, risperidone, ondone Montelukast, azulene sulfonic acid, etizolam, enalapril, captopril, glibenclamide, chlormadinone acetate, doxazosin, triazolam, domperidone, ketotifen, bromperidol,
  • a light-shielding agent to the coating layer.
  • Examples of a method for producing an orally disintegrating tablet containing nalfrafin or a pharmacologically acceptable salt and / or solvate thereof include, for example, powdered mannitol (PEARLITOL (registered trademark) 50C, etc., manufactured by Rocket Japan) and crospovidone. (Kollidon CL manufactured by BASF, etc.) and granulated granule mannitol (Pearlitol (registered trademark) 300DC manufactured by Rocket Japan, etc.) are separately granulated with narfrafin or a pharmacologically acceptable salt and / or solvate thereof.
  • Orally disintegrating tablets can be obtained by mixing and tableting with the granulated granules.
  • a stabilizer for ensuring the stability of nalflaphine or a pharmacologically acceptable salt and / or solvate thereof in the preparation can be blended, and sodium thiosulfate or the like can be blended. You can also.
  • Generally used equipment is used for wet granulation, such as fluidized bed granulator, rolling fluidized bed granulator, stirring granulator, cylindrical extrusion granulator, wet extrusion granulator, etc. Can be used.
  • a generally used apparatus is used, and for example, a single-shot tableting machine, a rotary tableting machine, or the like can be used. What is necessary is just to set the shaping
  • the shape of the tablet is not particularly limited, but the friability tends to be improved by using a WR tablet.
  • Mannitol (Pairitol 300DC, Rocket Japan) is 96.745 parts by weight (hereinafter abbreviated as “parts”. The same applies unless otherwise specified). It was put into a granulator (FLO-5, Freund Industries). Next, a spray solution in which 0.005 part of nalflaphine hydrochloride and 0.1 part of sodium thiosulfate hydrate was dissolved in distilled water was sprayed on the granules to produce granulated granules.
  • magnesium stearate (Ohira Chemical) was added to 129.35 parts of the sized granules and mixed for 5 minutes. The obtained granules were made into 130 mg WR tablets using a tableting machine (Correct19, Kikusui Seisakusho).
  • Example 1 10 parts of PVA (polyvinyl alcohol 4-88, Merck) and 90 parts of maltitol (MALTISORB200, Rocket Japan) were dissolved in distilled water to prepare a coating solution having a solid content of 10% by weight. 200 g of the orally disintegrating tablet produced according to Reference Example 1 was put into a film coating machine (DRC-200, Powrec), and the coating solution was sprayed to obtain 131.95 mg of a coating layer of 1.95 mg for 130 mg of the tablet. An orally disintegrating coated tablet was obtained.
  • DRC-200 film coating machine
  • Example 2 The coating liquid of Example 1 is composed of 60 parts of POVACOAT (TYPEF, Daido Kasei Kogyo) which is a polyvinyl alcohol resin, 5 parts of glycerin (Japanese pharmacopoeia glycerin, Asahi Denka Kogyo), and 35 parts of lactose (Pharmose 200M, DMV). Coating was carried out in the same manner except that the solid content was a 10 wt% aqueous solution, thereby obtaining a 133.9 mg orally disintegrating coated tablet having a 3.9 mg coating layer on a 130 mg tablet.
  • POVACOAT TYPEF, Daido Kasei Kogyo
  • glycerin Japanese pharmacopoeia glycerin, Asahi Denka Kogyo
  • lactose Pharmose 200M, DMV
  • Example 3 The coating solution of Example 1 was coated in the same manner except that the coating liquid was a 10 wt% solids aqueous dispersion composed of 60 parts of PVA, 6 parts of glycerin and 34 parts of crospovidone (Kollidon CLSF, BASF). It was set as the 133.9 mg orally disintegrating coated tablet which has a 3.9 mg coating layer with respect to a tablet.
  • the coating liquid was a 10 wt% solids aqueous dispersion composed of 60 parts of PVA, 6 parts of glycerin and 34 parts of crospovidone (Kollidon CLSF, BASF). It was set as the 133.9 mg orally disintegrating coated tablet which has a 3.9 mg coating layer with respect to a tablet.
  • Comparative Example 1 Coating was carried out in the same manner except that the coating liquid of Example 1 was a 10 wt% solid aqueous solution consisting of 60 parts of PVA and 40 parts of PEG 6000 (Japanese fats and oils). It was a 133.9 mg coated tablet with a layer.
  • the coating liquid of Example 1 was a 10 wt% solid aqueous solution consisting of 60 parts of PVA and 40 parts of PEG 6000 (Japanese fats and oils). It was a 133.9 mg coated tablet with a layer.
  • Comparative Example 2 Coating was carried out in the same manner except that the coating liquid of Example 1 was a 10 wt% solid content aqueous solution consisting of 60 parts of PVA and 40 parts of sodium lauryl sulfate (Nikko Chemical), and 3.9 mg per 130 mg tablet.
  • the coating liquid of Example 1 was a 10 wt% solid content aqueous solution consisting of 60 parts of PVA and 40 parts of sodium lauryl sulfate (Nikko Chemical), and 3.9 mg per 130 mg tablet.
  • Comparative Example 3 The same operation except that the coating liquid of Example 1 was a 10 wt% solids aqueous dispersion composed of 60 parts of PVA and 40 parts of low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC) (LH-31, Shin-Etsu Chemical). The resulting coating was made into a 133.9 mg coated tablet having a coating layer of 3.9 mg per 130 mg tablet.
  • L-HPC low-substituted hydroxypropylcellulose
  • Example 4 The coating solution of Example 1 was coated in the same manner except that the coating solution was 60 parts of PVA and 40 parts of crystalline cellulose (Ceolus PH-101, Asahi Kasei Chemicals). 133.9 mg coated tablets with a 3.9 mg coating layer.
  • Example 5 The coating solution of Example 1 was coated in the same manner except that it was a 10% solids aqueous dispersion composed of 60 parts of PVA and 40 parts of talc (Crown talc pharmacopoeia PP, Matsumura Sangyo). 133.9 mg coated tablets with a 3.9 mg coating layer.
  • Comparative Example 6 Coating was carried out in the same manner except that the coating liquid of Example 1 was a solid content 10% by weight aqueous dispersion composed of 60 parts of PVA and 40 parts of crospovidone, and 3.9 mg of a coating layer was applied to a 130 mg tablet. A 133.9 mg coated tablet with
  • Comparative Example 7 Coating was performed in the same manner except that the coating liquid of Example 1 was a 10 wt% solid content aqueous solution composed of 3 parts of PVA and 97 parts of maltitol.
  • Example 4 10% by weight solids dispersion in which the coating liquid of Example 1 is composed of 60 parts of PVA, 2.5 parts of glycerin, and 37.5 parts of low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC) (LH-31, Shin-Etsu Chemical). Except that the coating was carried out in the same manner as described above to obtain a 133.9 mg orally disintegrating coated tablet having a coating layer of 3.9 mg with respect to a 130 mg tablet.
  • L-HPC low-substituted hydroxypropylcellulose
  • Example 5 The coating solution of Example 1 was coated in the same manner except that the coating liquid was a 10 wt% solid content aqueous solution consisting of 70 parts of PVA and 30 parts of maltitol, and had a coating layer of 3.9 mg for 130 mg tablets. It was set as 133.9 mg orally disintegrating coated tablet.
  • the coating liquid was a 10 wt% solid content aqueous solution consisting of 70 parts of PVA and 30 parts of maltitol, and had a coating layer of 3.9 mg for 130 mg tablets. It was set as 133.9 mg orally disintegrating coated tablet.
  • Example 6 Except that the coating liquid of Example 1 is a 10 wt% solids aqueous dispersion composed of 20 parts of PVA, 50 parts of maltitol, 27 parts of titanium oxide (HA-R, Freund Industries) and 3 parts of iron sesquioxide. In this way, the coating was carried out to obtain a 132.6 mg orally disintegrating coated tablet having a coating layer of 2.6 mg per 130 mg tablet.
  • the coating liquid of Example 1 is a 10 wt% solids aqueous dispersion composed of 20 parts of PVA, 50 parts of maltitol, 27 parts of titanium oxide (HA-R, Freund Industries) and 3 parts of iron sesquioxide.
  • H-R titanium oxide
  • Freund Industries Freund Industries
  • Example 7 The coating solution of Example 1 was coated by the same operation except that the coating solution was 30 parts of PVA, 40 parts of maltitol, 27 parts of titanium oxide, and 3 parts of iron sesquioxide. It was set as the 133.9 mg orally disintegrating coating tablet which has a coating layer of 3.9 mg with respect to this tablet.
  • Example 8 The coating solution of Example 1 was coated by the same operation except that the coating solution was 40 parts of PVA, 30 parts of maltitol, 27 parts of titanium oxide, and 3 parts of iron sesquioxide. It was set as the 133.9 mg orally disintegrating coating tablet which has a coating layer of 3.9 mg with respect to this tablet.
  • Example 9 The coating liquid of Example 1 is a 10 wt% solids aqueous dispersion composed of 30 parts of PVA, 38 parts of maltitol, 27 parts of titanium oxide, 3 parts of iron sesquioxide, and 2 parts of silicone (SH200C FLUID100CS, Toray Dow Corning). Except for the above, coating was carried out in the same manner as described above to obtain a 133.9 mg orally disintegrating coated tablet having a coating layer of 3.9 mg with respect to a 130 mg tablet.
  • silicone SH200C FLUID100CS, Toray Dow Corning
  • Example 10 The coating liquid of Example 1 is a 10 wt% solids aqueous dispersion composed of 30 parts of PVA, 20 parts of maltitol, 20 parts of lactitol (Lactitol MC, Danisco Japan), 27 parts of titanium oxide and 3 parts of iron sesquioxide. Except for the above, coating was carried out in the same manner to obtain 133.9 mg of orally disintegrating coated tablet having a coating layer of 3.9 mg with respect to 130 mg of tablet.
  • Example 11 The coating solution of Example 1 was coated in the same manner except that the coating solution was 30 parts of PVA, 40 parts of lactitol, 27 parts of titanium oxide, and 3 parts of iron sesquioxide. It was set as the 133.9 mg orally disintegrating coated tablet which has a 3.9 mg coating layer with respect to a tablet.
  • Example 12 Except that the coating liquid of Example 1 is a 10% by weight solids aqueous dispersion composed of 20 parts of PVA, 45 parts of lactitol, 27 parts of titanium oxide, 3 parts of iron sesquioxide, and 5 parts of polishing wax (103, Freund's industry). Was coated by the same operation to obtain 133.9 mg orally disintegrating coated tablets having a coating layer of 3.9 mg with respect to 130 mg tablets.
  • the coating liquid of Example 1 is a 10% by weight solids aqueous dispersion composed of 20 parts of PVA, 45 parts of lactitol, 27 parts of titanium oxide, 3 parts of iron sesquioxide, and 5 parts of polishing wax (103, Freund's industry).
  • polishing wax 103, Freund's industry
  • Example 13 The same operation except that the coating liquid of Example 1 is a 10 wt% solids aqueous dispersion composed of 30 parts of PVA, 40 parts of trehalose (Trehalose G, Asahi Kasei Chemicals), 27 parts of titanium oxide, and 3 parts of iron sesquioxide. Thus, a 133.9 mg orally disintegrating coated tablet having a coating layer of 3.9 mg per 130 mg tablet was obtained.
  • the coating liquid of Example 1 is a 10 wt% solids aqueous dispersion composed of 30 parts of PVA, 40 parts of trehalose (Trehalose G, Asahi Kasei Chemicals), 27 parts of titanium oxide, and 3 parts of iron sesquioxide.
  • Example 14 The same operation except that the coating liquid of Example 1 is a 10% by weight solids aqueous dispersion composed of 30 parts of PVA, 40 parts of mannitol (Pearritol 50C, Rocket Japan), 27 parts of titanium oxide, and 3 parts of iron sesquioxide. Thus, a 133.9 mg orally disintegrating coated tablet having a coating layer of 3.9 mg per 130 mg tablet was obtained.
  • the coating liquid of Example 1 is a 10% by weight solids aqueous dispersion composed of 30 parts of PVA, 40 parts of mannitol (Pearritol 50C, Rocket Japan), 27 parts of titanium oxide, and 3 parts of iron sesquioxide.
  • Example 15 By the same operation except that the coating liquid of Example 1 is a solid dispersion 10 wt% aqueous dispersion composed of 30 parts of PVA, 40 parts of maltose (purified maltose, Hayashibara), 27 parts of titanium oxide and 3 parts of iron sesquioxide. Coating was carried out to obtain a 133.9 mg orally disintegrating coated tablet having a coating layer of 3.9 mg per 130 mg tablet.
  • Example 16 The coating solution of Example 1 was coated in the same manner except that the coating liquid was 30 parts of PVA, 40 parts of erythritol (Nikken Kasei), 27 parts of titanium oxide, and 3 parts of ferric oxide. To obtain a 133.9 mg orally disintegrating coated tablet having a 3.9 mg coating layer on a 130 mg tablet.
  • Example 17 The coating solution of Example 1 was coated by the same operation except that the coating liquid was 30 parts of PVA, 35 parts of lactose, 5 parts of glycerin, 27 parts of titanium oxide and 3 parts of iron sesquioxide. It was made into a 133.9 mg orally disintegrating coated tablet having a coating layer of 3.9 mg with respect to 130 mg tablet.
  • Example 8 The coating solution of Example 1 is a solid content of 10% by weight consisting of 30 parts of hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) (TC-5R, Shin-Etsu Chemical), 35 parts of lactose, 5 parts of glycerin, 27 parts of titanium oxide, and 3 parts of iron sesquioxide. Coating was carried out in the same manner except that the dispersion was an aqueous dispersion, whereby a 133.9 mg orally disintegrating coated tablet having a 3.9 mg coating layer on a 130 mg tablet was obtained.
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • T-5R Shin-Etsu Chemical
  • Example 18 Except that the coating liquid of Example 1 is a 10 wt% solids aqueous dispersion composed of 30 parts of PVA, 5 parts of maltitol, 10 parts of lactitol, 25 parts of lactose, 27 parts of titanium oxide and 3 parts of iron sesquioxide. The coating was carried out as described above to obtain a 133.9 mg orally disintegrating coated tablet having a coating layer of 3.9 mg per 130 mg tablet.
  • Example 19 A 10 wt% solids aqueous dispersion comprising 30 parts of PVA, 5 parts of maltitol, 10 parts of lactitol, 25 parts of lactose, 27 parts of titanium oxide and 3 parts of iron sesquioxide was prepared. 200 g of Amlodine (R) OD Tablets (Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.) 200 g containing amlodipine besylate as a drug is put into a film coating machine (DRC-200, Paulek), sprayed with a coating solution and applied to an 85 mg tablet 86.3 mg of orally disintegrating coated tablet having a coating layer of 1.3 mg.
  • R Amlodine
  • DRC-200 film coating machine
  • Comparative Example 9 A solid preparation was produced by the method described in JP-A-54-28812 (Patent Document 2). Weigh 47.2 parts of lactose (Pharmacatose 200M, DMV), 35.4 parts of crystalline cellulose (Theolas PH-101, Asahi Kasei Chemicals), 35.4 parts of corn starch (W, Nippon Food & Chemicals), and stir granulator (NMG-3L, Nara Machinery). Granulation was carried out by adding granulated water in which 1.2 parts of methylcellulose (SH-15, Shin-Etsu Chemical) was dissolved. The resulting granulated product, Comil (197S, Paulek) was used for processing to obtain granulated granules.
  • lactose Pharmacatose 200M, DMV
  • 35.4 parts of crystalline cellulose Theolas PH-101, Asahi Kasei Chemicals
  • W Nippon Food & Chemicals
  • stir granulator N
  • magnesium stearate (Taihei Chemical Industry) was added to 119.2 parts of the sized granules and mixed for 5 minutes.
  • the obtained granules were made into 120 mg tablets (inner core) using a tableting machine (correct 19, Kikusui Seisakusho).
  • Mannitol (Pearlitol 300DC) was sieved with 96.745 parts by weight of mesh and 1 mm mesh, and charged into a fluidized bed granulator. Next, a spray solution in which 0.005 part of nalflaphine hydrochloride and 0.1 part of sodium thiosulfate hydrate was dissolved in distilled water was sprayed on the granules to produce granulated granules. Next, 25.9675 parts of mannitol (Pearlitol 50C) was weighed and sieved with 1 mm mesh, and charged with 6.5 parts of crospovidone into a stirring granulator (NMG-3L).
  • NMG-3L stirring granulator
  • the mixture was granulated while adding distilled water in which 0.0325 parts of iron sesquioxide were dispersed to produce a granulated product.
  • the granulated granules produced by the fluidized bed granulator and the granulated granules produced by the stirring granulator were each processed using a comil to obtain granulated granules.
  • 0.65 parts of magnesium stearate (Ohira Chemical) was added to 129.35 parts of the sized granules and mixed for 5 minutes.
  • the obtained granules were made into 130 mg WR tablets using a tableting machine (Correct19, Kikusui Seisakusho).
  • Example 20 30 parts of PVA, 40 parts of lactose, 27 parts of titanium oxide and 3 parts of iron sesquioxide were dispersed in distilled water to prepare a coating solution having a solid content of 10% by weight. 200 g of the orally disintegrating tablet produced according to Reference Example 2 was put into a film coating machine, sprayed with a coating solution, and 133.9 mg of orally disintegrating coated tablet having a coating layer of 3.9 mg with respect to 130 mg of tablet did.
  • Example 21 A coating solution was prepared in the same manner as in Example 20, and the coating solution was sprayed onto 0.1 mg of Harnal (R) D tablet (Astellas Pharma Inc.) containing tamsulosin hydrochloride as a drug. A 122.9 mg orally disintegrating coated tablet with a 7 mg coating layer.
  • Example 22 A coating solution was prepared in the same manner as in Example 20, and the coating solution was sprayed on 10 mg (sand) of Gamopher® D tablets containing famotidine as a drug, and 3.6 mg of coating layer was applied to 128.0 mg of tablets. 131.6 mg of orally disintegrating coated tablet with
  • Example 23 A coating solution was prepared in the same manner as in Example 20, and the coating solution was sprayed onto 5 mg of Ebastel (R) OD Tablets (Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.) containing ebastine as a drug, and 2.9 mg for 101.0 mg tablets. 103.9 mg of orally disintegrating coated tablet having a coating layer of
  • Example 24 A coating solution was prepared in the same manner as in Example 20, and the coating solution was sprayed onto Takepron® OD Tablets 15 (Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.) containing lansoprazole as a drug, and 13.0 mg of 283.6 mg tablets were sprayed. It was set as the 296.6 mg orally disintegrating coated tablet which has a coating layer.
  • Example 25 A coating solution was prepared in the same manner as in Example 20, and the coating solution was sprayed onto 0.2 mg “Towa” (Towa) containing voglibose as a drug, and 1.8 mg for a 135.6 mg tablet.
  • Example 26 A coating solution was prepared in the same manner as in Example 20, and the coating solution was sprayed onto 0.25 mg (Baehringer Ingelheim) of Lendormin® D Tablets containing brotizolam as a drug. A 172.3 mg orally disintegrating coated tablet with a 9 mg coating layer.
  • Example 27 Measurement of Oral Disintegration Time With respect to the orally disintegrating coated tablets obtained in Examples 1 to 26 and Comparative Examples 1 to 6, Comparative Example 8 and Comparative Example 9, three persons consisting of healthy adult men and women were measured. Oral disintegration time was measured by a person. The time obtained by subtracting the oral disintegration time of the core tablet from the oral disintegration time of the orally disintegrating coated tablet was calculated as the oral disintegration time of the coating layer (Table 2). 2. Cracks in coating layer under high humidity The orally disintegrating coated tablets obtained in Examples 1 to 26 and Comparative Examples 1 to 6, Comparative Example 8 and Comparative Example 9 were stored at 40 ° C. and 75% RH for 1 day.
  • Example 7 Light stability test
  • Example 7 Reference Example 1
  • Example 7 orally disintegrating coated tablet of Example 7 were spread so as not to overlap the petri dish, and white fluorescent lamp 2000 Lux, cumulative 600,000 Lux ⁇ hr irradiation Then, the stability was evaluated by measuring the drug residual rate (%) by the HPLC method under the following conditions (Table 3).
  • Example 7 Inertsil ODS-3 (inner diameter 3.0 mm ⁇ length 150 mm, particle size 5 ⁇ m) Guard column: cartridge column E (inner diameter 3.0 mm ⁇ length 10 mm, particle size 5 ⁇ m) Mobile phase: 25 mmol phosphate buffer (pH 4.5) / acetonitrile mixture (77.5: 22.5) (v / v) Flow rate: 0.5mL / min Detection wavelength: 280 nm 4). Tablet Hardness Measurement The inner core (Reference Example 1) used in Example 7 and the orally disintegrating coated tablet of Example 7 were measured using a hardness meter (TABLETTER 6D, Schleuniger) (Table 4). 5).
  • a water-soluble substance that dissolves 1 g or more in less than 10 mL of water at 20 ° C. has a hydroxy group in the molecule, and has a molecular weight of 200 or less per unit hydroxy group
  • the present invention can be applied to various drugs.
  • the hardness of the tablet is improved and the friability is also remarkably improved.
  • Medication compliance can be improved and therapeutic effects can be improved.

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Abstract

　本発明は、２０℃において１０ｍＬ未満の水に１ｇ以上溶け、かつ分子内にヒドロキシ基を有し単位ヒドロキシ基当たりの分子量が２００以下の水溶性物質と、被覆層重量に対して５重量％以上のポリビニルアルコール系樹脂とを含有する被覆層により被覆された、薬物を含有する安定な口腔内崩壊性被覆錠剤に関する。口腔内での速崩壊性を確保しながら、口腔内崩壊性錠剤が高湿度下において吸湿により膨潤した場合においても、被覆層に亀裂が生じることが無い安定な口腔内崩壊性被覆錠剤を提供する。また、光に不安定な薬物を含有する口腔内崩壊性錠剤においては、被覆層に遮光剤を配合することで、薬物の分解を抑制することができる。

Description

口腔内崩壊性被覆錠剤
　本発明は、安定な口腔内崩壊性被覆錠剤に関する。更に詳しくは、２０℃において１０ｍＬ未満の水に１ｇ以上溶け、かつ分子内にヒドロキシ基を有し単位ヒドロキシ基当たりの分子量が２００以下の水溶性物質と、被覆層重量に対して５重量％以上のポリビニルアルコール系樹脂とを含有する被覆層により被覆された、薬物を含有する安定な口腔内崩壊性被覆錠剤に関する。
　錠剤被覆とは、錠剤表面に薄い膜状の物質を形成させる処理の一つであり、被覆組成物に応じて、外観の改善、耐水性の付与、摩損性の改善、光安定化、識別性の付与などの様々な機能を付与する目的で実施される。
　現在、疾患、加齢、唾液分泌量の低下など様々な原因から、嚥下機能の低下した患者に対して、服用しやすい剤型として、口腔内で迅速に崩壊する口腔内崩壊性錠剤の開発が進められている。口腔内崩壊性錠剤は、患者の服用性の観点から、一般的な錠剤と比較して求められる崩壊速度が圧倒的に速く、崩壊速度を追求した特殊剤型である。しかしながら一般的に、速崩壊性と高い錠剤硬度は相反する特性であるため、口腔内崩壊性錠剤は錠剤硬度不足や高い摩損性のために、分包時の錠剤の欠け、割れを生じ、調剤現場での取り扱い面で課題が指摘されている。さらに、錠剤は、自動分包前の分包機内では無包装形態で保存され、また分包後は簡易包装形態で保存されるため、光、温度、湿度などの保存環境の影響を受けやすく、これら外的環境に弱い薬物は適応できない欠点があった。これは、例えば光に不安定な薬物を錠剤化する場合、一般的に錠剤に遮光剤を添加した被覆層により被覆され安定化を図るが、口腔内崩壊性錠剤の場合には、被覆層による崩壊遅延が懸念され、錠剤自体への遮光被覆による安定化は困難である。
　さらに、口腔内崩壊性錠剤は、吸湿性の賦形剤や強力な崩壊剤を添加し速崩壊性能を付与しているため、高湿度下では口腔内崩壊性錠剤の多くは体積膨張が生じる。そのため、口腔内崩壊性錠剤を被覆錠剤とするためには、速崩壊性のみならず被覆層に伸びが必要となるが、従来知られている被覆組成物では、口腔内崩壊性能を維持しつつ錠剤の膨張に耐え得る性能のものは知られていないのが現状である。
　一方、一般的な錠剤にポリビニルアルコールを被覆ポリマーとして使用することは従来から知られている。また、膨張性錠剤に対してポリビニルアルコールを被覆することで、保存時の被覆層の亀裂発生を防止することが開示されている（例えば、特許文献１）。また、ポリビニルアルコールに糖類、粘着性低下剤を添加して、膨張性錠剤を被覆することで、保存時の被覆層の亀裂発生を防止することも開示されている（例えば、特許文献２）。さらに、糖衣錠の中間層として水溶性高分子と糖類の被覆層を設けることで錠剤の割れが軽減することが開示されている（例えば、特許文献３）。しかし、いずれの報告もポリビニルアルコールフィルムが優れた伸びを示すことが開示されているに留まり、口腔内崩壊性錠剤に被覆した際に口腔内での服用性が良いほどに優れた速溶解性を示すことはなんら開示されていない。
　一方、上記目的の服用しやすい別の剤型として、口腔内で崩壊する口腔内崩壊性フィルム製剤がある。フィルム製剤としてはヒドロキシプロピルメチルセルロースなど水溶性高分子に糖類を添加した組成物が開示されている（例えば、特許文献４）が、これらは主に崩壊性に着目しており、フィルムの伸びについては記載されていない。むしろ、フィルム製剤におけるフィルムの伸びは、フィルムの軟化など好ましくない形態をもたらすなど、口腔内崩壊性錠剤の被覆層に必要な条件とは本質的に異なる。
　さらに、口腔内崩壊性錠剤の錠剤硬度不足や高い摩損性を改善するため、低融点ポリマーなどの可溶性粉末を溶融させ被覆層を形成する手法が開示されている（例えば、特許文献５）。しかし、溶融技術では錠剤全体に均一に被覆層を形成することは難しく、光に対する安定化方法としては不十分である。また、口腔粘膜吸収薬物の投与製剤として、口腔内で崩壊可能な核に、ジェランガムからなる組成物で被覆された製剤が開示されている（例えば、特許文献６）。しかしながら、被覆層の伸びについて一切報告されていない。
　一方、ナルフラフィン塩酸塩の安定化手法としては、チオ硫酸ナトリウム、糖または糖アルコール類、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する固形製剤が開示され、被覆錠剤とすることも記載されている（例えば、特許文献７、特許文献８）。しかし、一般的な被覆組成物が被覆可能であることが開示されるに留まり、口腔内崩壊性錠剤として必要な優れた速崩壊性や、保存時の被覆層の亀裂防止効果について全く記載されておらず、これらの報告から本発明を容易に類推することは出来ない。
特開２００７－０９１６２０号公報 特開昭５４－２８８１２号公報 特開２０００－１６９３６５号公報 特開平１１－１１６４６９号公報 特表２００５－５２４６５４号公報 特表２００５－５１９９２４号公報 国際公開第２００８／１３３３３０号パンフレット 国際公開第９９／０２１５８号パンフレット
　本発明は、口腔内での速崩壊性を確保しながら、口腔内崩壊性錠剤が高湿度下において吸湿により膨潤した場合においても、被覆層に亀裂が生じることが無い安定な口腔内崩壊性被覆錠剤を提供することを目的とする。また、光に不安定な薬物を含有する口腔内崩壊性錠剤においては、被覆層に遮光剤を配合することで、薬物の分解を抑制することも目的とする。
　錠剤被覆は、外観の改善、耐水性の付与、摩損性の改善、光安定化、識別性の付与などを目的として実施される。しかし、一般に口腔内崩壊錠剤は速崩壊性を有するという性質上、特に高湿度下において吸湿により錠剤が膨張するため、汎用されているヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの被覆ポリマーでは、保存時に被覆層に亀裂が発生することが明らかとなった。また、錠剤を被覆することで、被覆層の崩壊が律速となり、速崩壊特性を維持することが困難であることも明らかとなった。
　そこで、発明者らは、速崩壊性を有し、さらに高湿度下でも亀裂が生じない安定な口腔内崩壊性被覆錠剤を開発すべく鋭意検討を行った結果、錠剤の被覆に使用されるポリマーの中でもポリビニルアルコール系樹脂と２０℃において１０ｍＬ未満の水に１ｇ以上溶け、かつ分子内にヒドロキシ基を有し単位ヒドロキシ基当たりの分子量が２００以下の水溶性物質（以下、本発明水溶性物質と略記することがある。）の組み合わせに限っては、優れた速崩壊性を有し、さらに高湿度下においても亀裂が生じない安定な口腔内崩壊被覆錠剤が得られることを見出した。また、光に不安定な薬物を含有する錠剤においては、被覆層に遮光剤を配合することで、薬物の分解を抑制することもあわせて見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち本発明は、下記の発明に関するものである。
〔１〕２０℃において１０ｍＬ未満の水に１ｇ以上溶け、かつ分子内にヒドロキシ基を有し単位ヒドロキシ基当たりの分子量が２００以下の水溶性物質と、被覆層重量に対して５重量％以上のポリビニルアルコール系樹脂とを含有する被覆層により被覆された、薬物を含有する安定な口腔内崩壊性被覆錠剤。
〔２〕前記水溶性物質が、糖、糖アルコールおよび多価アルコールの少なくとも１種である、〔１〕記載の安定な口腔内崩壊性被覆錠剤。
〔３〕前記水溶性物質が、マルトース、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、フルクトース、ブドウ糖、ラクチトール、イソマルトース、乳糖、エリスリトール、マンニトール、トレハロース、ショ糖および平均分子量が４００以下のポリエチレングリコールの少なくとも１種である、〔１〕記載の安定な口腔内崩壊性被覆錠剤。
〔４〕被覆層中のポリビニルアルコール系樹脂の配合量が、被覆層重量に対して、１０～６０重量％である、〔１〕記載の安定な口腔内崩壊性被覆錠剤。
〔５〕被覆層中のポリビニルアルコール系樹脂と、前記水溶性物質の重量比が１：０．１～１：９であることを特徴とする、〔１〕記載の安定な口腔内崩壊性被覆錠剤。
〔６〕被覆層が口腔内で１８秒未満に崩壊し、かつ口腔内崩壊性被覆錠剤が口腔内で６０秒未満に崩壊することを特徴とする、〔１〕記載の安定な口腔内崩壊性被覆錠剤。
〔７〕被覆層に遮光剤を含有することを特徴とする、〔１〕記載の安定な口腔内崩壊性被覆錠剤。
〔８〕遮光剤が、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、タルクおよびカオリンの少なくとも１種である、〔７〕記載の安定な口腔内崩壊性被覆錠剤
〔９〕被覆層中の遮光剤の配合量が、被覆層重量に対して、０．１～４０重量％であることを特徴とする、〔７〕記載の安定な口腔内崩壊性被覆錠剤。
〔１０〕薬物が、ナルフラフィン、アムロジピン、ドネペジル、エバスチン、セレギリン、ファモチジン、イルソグラジン、ブロチゾラム、オランザピン、ランソプラゾール、ベポタスチン、ラモセトロン、タムスロシン、ナフトピジル、ポラプレジンク、ボグリボース、リザトリプタン、ミドドリン、リスペリドン、オンダンセトロン、ロラタジン、モンテルカスト、アズレンスルホン酸、エチゾラム、エナラプリル、カプトプリル、グリベンクラミド、クロルマジノン酢酸エステル、ドキサゾシン、トリアゾラム、ドンペリドン、ケトチフェン、ブロムペリドール、プラバスタチン、シンバスタチン、ロペラミド、リシノプリル、リルマザホン、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、メコバラミン、アルファカルシドール、ブロモクリプチンおよびプラミペキソールならびにその薬理学的に許容される塩および溶媒和物の少なくとも１種である、〔１〕記載の安定な口腔内崩壊性被覆錠剤。
　本発明によれば、錠剤の硬度不足、高い摩損性の改善、または光などの外的環境要因による分解の改善された口腔内崩壊性被覆錠剤を提供することができる。より詳細には、本発明は、口腔内での速崩壊性を確保しながら、口腔内崩壊性錠剤が高湿度下において吸湿により膨潤した場合においても、被覆層に亀裂が生じることが無い安定な口腔内崩壊性被覆錠剤を提供することができる。また、光に不安定な薬物を含有する口腔内崩壊性錠剤においては、被覆層に遮光剤を配合することで、薬物の分解を抑制することもできる。これらの効果により、これまで一包化包装ができなかった口腔内崩壊錠に対しても、一包化包装が可能となり、患者の服薬コンプライアンスを改善し、治療効果を向上させることができる。
　本発明の口腔内崩壊性被覆錠剤について、以下に説明する。
本発明に用いられるポリビニルアルコール系樹脂とは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびその誘導体もしくは共重合体を指し、一般に市販されているものを用いればよい。ポリビニルアルコールの具体的な商品として例えば、日本合成化学製のゴーセノール(R)ＥＧ０５、ＥＧ２５、ＥＧ３０、ＥＧ４０、メルク製のポリビニルアルコール４－８８、５－８８、８－８８、２６－８８、４０－８８、クラレ製のＰＶＡ－１０２、１０３、１０５、１１０、１１７、１２０、１２４、ＨＣ、２０３、２０５、２１０、２１７、２２０、２２４、２３５、Ｌ－８，Ｌ－９、Ｌ－９－７８、Ｌ－１０、ＰＶＡ－５０５などが挙げられる。ポリビニルアルコールの共重合体の具体的な商品として例えば、ＢＡＳＦ製のポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ(R)　ＩＲなどが挙げられる。ポリビニルアルコールの誘導体の具体的な商品として例えば、ポリビニルアルコールコポリマーの大同化成工業製のＰＯＶＡＣＯＡＴ(R)　Ｔｙｐｅ　Ｆ、Ｔｙｐｅ　Ｒ、Ｔｙｐｅ　Ｌなどが挙げられる。また、ポリビニルアルコールの側鎖にグリセリンなどの多価アルコール基を導入し、ポリビニルアルコールの分子内相互作用を低下させ、当該ポリマーを用いて形成したフィルムの溶解性または伸度などの特性を向上させたものも用いることができる。なお、これらの具体例のうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
　本発明の２０℃において１０ｍＬ未満の水に１ｇ以上溶ける水溶性物質とは、第１５改正日本薬局方通則第Ａ－１３頁の溶解性に関する記載に従い２０±５℃で５分ごとに強く３０秒間振り混ぜるとき、１ｇを３０分以内に溶かすのに、１０ｍＬ未満の水で十分な、速やかな溶解性を示す水溶性物質を示す。表１に第１５改正日本薬局方通則第Ａ－１３頁記載の溶解性を示す用語に関する一覧表を示す。表１中の「極めて溶けやすい」、または「溶けやすい」に分類されるものが好適に用いられる。
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　また、分子内にヒドロキシ基を有し、単位ヒドロキシ基当たりの分子量が２００以下の水溶性物質とは、分子量を分子内のヒドロキシ基の数で割った値が２００以下であることを意味する。２００超過であると、ポリビニルアルコール系樹脂に対して十分な相互作用が期待できず、被覆層に伸びを与えることができない。
　本発明水溶性物質としては、糖、糖アルコール、多価アルコールが好適である。例えば、マルトース、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、フルクトース、ブドウ糖、ラクチトール、イソマルトース、乳糖、エリスリトール、マンニトール、トレハロース、ショ糖、および平均分子量４００以下のポリエチレングリコールなどが挙げられ、低吸湿性の点からマルトース、マルチトール、ラクチトール、乳糖、エリスリトール、マンニトール、トレハロース、イソマルトースが好ましく、乳糖、マンニトール、マルチトール、ラクチトールがさらに好ましい。これらの具体例のうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
　本発明の被覆層中のポリビニルアルコール系樹脂の配合量は、被覆層重量に対して、５重量％以上であればよく、１０～６０重量％であることが好ましく、１０～４０重量％であることがさらに好ましい。ポリビニルアルコール系樹脂の配合量が被覆層重量に対して、５重量％未満になるとポリビニルアルコールの成膜性が失われ、製造時の錠剤同士の付着や、高湿度下で被覆層に亀裂が発生する。
　本発明の被覆層中のポリビニルアルコール系樹脂と、本発明水溶性物質の重量比は特に制限はないが、崩壊性とポリビニルアルコール系樹脂による成膜性の点から、１：０．１～１：９であることが好ましく、１：０．２～１：６であることがより好ましく、１：０．４～１：４であることがさらに好ましい。
　本発明の安定な口腔内崩壊性被覆錠剤とは、口腔内崩壊性錠剤が高湿度下において吸湿により膨潤した場合においても、被覆層に亀裂が生じにくいことを意味する。被覆層の亀裂の生じにくさは、口腔内崩壊性被覆錠剤を４０℃、７５％ＲＨ（Ｒｅｌａｔｉｖｅ　Ｈｕｍｉｄｉｔｙ）の雰囲気下に２４時間放置し、被覆層の外観を確認することで評価することが出来る。そのような被覆層の伸び率は１％以上であればよく、２％以上であることが好ましく、４％以上であることがさらに好ましい。被覆層の伸び率は、被覆組成物の固形分が約３０重量％の溶液もしくは懸濁液をガラス面にアプリケーター（ＹＢＡ型ベーカーアプリケーター０～１ ｍｍ）にて、０．５ｍｍでキャスティングし、乾燥して得られた幅１０ｍｍ×厚さ約０．０７５ｍｍのフィルムを引張試験器（テンシロン）で２５℃、６０％ＲＨ雰囲気下、引張速度１００ｍｍ／ｍｉｎで測定することができる。
　本発明の被覆層は、上述の成分のほか、必要に応じて遮光剤を含有することも可能である。遮光剤として例えば、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、タルク、およびカオリンなどが挙げられ、好ましくは酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄を添加することで十分な遮光効果が得られる。これらの具体例のうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。これら遮光剤は多量に配合するとフィルムの伸びが失われ、配合量が少なすぎると十分な添加効果が得られないため、遮光剤の配合量は被覆層重量に対して、０．１～４０重量％であればよく、１～３５重量％であることが好ましく、５～３０重量％であることがさらに好ましい。
　本発明の被覆層には、上述の成分のほか、必要に応じて薬学的に許容される添加剤を本発明の効果を損なわない範囲内で加えることが可能である。当該添加剤として例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、矯味剤、香料、着色剤または滑沢剤などが挙げられる。例えば賦形剤として、コーンスターチ、ポテトスターチなどのデンプン類、微結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などを挙げることができる。例えば崩壊剤として、部分アルファー化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどを挙げることができる。例えば結合剤として、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、カルメロースナトリウム、エチルセルロース、アミノアルキルメタルリレートコポリマーなどを挙げることができる。例えば矯味剤として、アスパルテーム、スクラロース、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ステビア、ソーマチン、クエン酸などを挙げることができる。例えば香料として、メントール、ペパーミント、レモン、レモンライム、オレンジ、ハッカ油、各種フレーバーを挙げることができる。例えば着色剤として、タール系色素、ウコン抽出液、カラメル、カロチン液、β―カロテン、銅クロロフィル、リボフラビンなどを挙げることができる。例えば滑沢剤として、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、シリコーン、長鎖脂肪酸エステルなどの界面活性剤類、ミツロウ、カルナウバロウ、パラフィンなどのワックス類などが挙げられる。これら添加剤は例示されたものであり、何ら限定するものではない。また、本発明の被覆層の内外表面に、当該添加剤を添加することも可能である。
　本発明の安定な口腔内崩壊性被覆錠剤の被覆操作は、乾式被覆法もしくは湿式被覆法を用いることが可能である。乾式被覆法としては、例えば特表２００５－５２９６４５号公報に記載されるように、打錠時に被覆層を介在させ被覆する方法などが挙げられる。また、湿式被覆法としては、被覆液を錠剤の表面に噴霧、乾燥することにより被覆する方法などが挙げられる。被覆液は、本発明水溶性物質と、被覆層重量に対して５重量％以上のポリビニルアルコール系樹脂とを含有する被覆層組成物を、水またはエタノール、メタノール等の溶媒に溶解もしくは懸濁して調製される。これらの溶媒は単独もしくは混合して用いることが可能である。口腔内崩壊性錠剤の表面に被覆する工程は、一般的に使用される装置が用いられ、例えばパンコーティング装置などを使用することができる。運転条件は特に制限はないが、摩損性が高い口腔内崩壊性錠剤の場合は、パンの回転数は通常より低速に設定することで、錠剤のエッジ部分にも均一に被覆層を形成することができる。形成される被覆層の厚さは、製剤の形状や大きさによって異なるが、速崩壊性である観点から、２００μｍ以下であればよく、１００μｍ以下であることが好ましく、５０μｍ以下であることがさらに好ましい。
　口腔内崩壊性錠剤の口腔内崩壊時間は、健康な成人男性および女性の口腔内で、水を服用せず、錠剤を噛まずに唾液により錠剤が完全に崩壊するまでの時間を測定し、３名以上の測定者の平均値とすることで客観的な値が得られる。ここで、錠剤が完全に崩壊するとは、口腔内で異物感を感じなくなった時点を意味する。口腔内崩壊性錠剤は、Ｐａｔｒｉｃｉａ　Ｖａｎ　Ａｒｎｕｍ，　“Ａｄｖａｎｃｉｎｇ　ＯＤＴ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，”　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ,　Ｖｏｌ．３，Ｎｏ．１０　ｐｐ．６６－７６，２００７（ファルマシューティカル・テクノロジー「アドバンシング・オーディーティー・テクノロジー」アルナム著、３巻１０号６６～７６頁、発行日２００７年［平成１９年］１０月２日。）に記載されているように、一般に口腔内で水無しで６０秒以内に崩壊するように設計される。そのため、口腔内崩壊性被覆錠剤の口腔内崩壊時間は、６０秒未満であればよく、５０秒未満であることが好ましく、４０秒未満であることがさらに好ましい。
　被覆層の口腔内崩壊時間は、まず口腔内崩壊性被覆錠剤の口腔内崩壊時間を測定し、別に口腔内崩壊性被覆錠剤の被覆層を切削した内核部分の口腔内崩壊時間を測定し、口腔内崩壊性被覆錠剤の崩壊時間から内核部分の崩壊時間を差し引いた時間で求めることができる。沖本著、「月刊薬事」、じほう出版、第５０巻１１号４７～５５頁（発行日２００８年[平成２０年]１０月１日。）に記載されるように、市販品の口腔内崩壊性錠剤の口腔内崩壊時間は１０秒から４２秒程度であることから、口腔内崩壊性被覆錠剤の口腔内崩壊時間を６０秒未満とするためには、被覆層の口腔内崩壊時間は１８秒未満であればよく、１５秒未満であることが好ましく、１２秒未満であることがさらに好ましい。なお、本発明の口腔内崩壊性被覆錠剤は、水なしで服用することを限定したものではなく、水とともに服用してもよい。
　本発明における内核つまり、口腔内崩壊性錠剤は、口腔内での崩壊時間が１～４２秒程度であれば、製法、組成に関して特に制限はされない。例えば、直接打錠法、間接打錠法、鋳型成形法など製剤分野における慣用の方法により製造されるものを用いることができる。このような製法として、例えば湿潤した粒子を打錠して多孔性錠剤を得る製法や、糖類の結晶化など物理化学的性質を利用する製法、凍結乾燥技術を用いた製法、クロスポビドンなどの崩壊剤を利用した製法、外部滑沢剤法を用いた製法などが挙げられる。
　本発明における安定な口腔内崩壊性被覆錠剤の薬物は特に限定する必要はなく、薬理活性を有する薬物であれば制限されない。例えば、薬物が、ナルフラフィン、アムロジピン、ドネペジル、エバスチン、セレギリン、ファモチジン、イルソグラジン、ブロチゾラム、オランザピン、ランソプラゾール、ベポタスチン、ラモセトロン、タムスロシン、ナフトピジル、ポラプレジンク、ボグリボース、リザトリプタン、ミドドリン、リスペリドン、オンダンセトロン、ロラタジン、モンテルカスト、アズレンスルホン酸、エチゾラム、エナラプリル、カプトプリル、グリベンクラミド、クロルマジノン酢酸エステル、ドキサゾシン、トリアゾラム、ドンペリドン、ケトチフェン、ブロムペリドール、プラバスタチン、シンバスタチン、ロペラミド、リシノプリル、リルマザホン、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、メコバラミン、アルファカルシドール、ブロモクリプチンおよびプラミペキソールならびにその薬理学的に許容される塩および溶媒和物の少なくとも１種を薬物として含有することができる。なかでも、ナルフラフィン、アムロジピン、エバスチン、セレギリン、ブロチゾラム、ラモセトロン、ミドドリン、モンテルカスト、アズレンスルホン酸、エチゾラム、ブロムペリドール、メコバラミン、アルファカルシドール、ブロモクリプチンおよびプラミペキソールならびにその薬理学的に許容される塩および溶媒和物の少なくとも１種を薬物として含有する場合、光に対して不安定であるので本被覆層に遮光剤を添加することが好ましい。
　ナルフラフィンまたはその薬理学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含有する口腔内崩壊性錠剤の製造方法として、例えば、粉末のマンニトール（ロケットジャパン製ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）５０Ｃ等）とクロスポビドン（ＢＡＳＦ製Ｋｏｌｌｉｄｏｎ　ＣＬ等）を造粒し、別に造粒顆粒マンニトール（ロケットジャパン製ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）３００ＤＣ等）にナルフラフィンまたはその薬理学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を造粒した造粒顆粒と混合し打錠することで口腔内崩壊性錠剤とすることができる。粉末マンニトールと、造粒顆粒マンニトールとの配合比は、１：９～１：１程度の重量比に設定することで、打錠性および崩壊性の優れた口腔内崩壊性錠剤とすることができる。さらに、製剤中でのナルフラフィンまたはその薬理学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物の安定性を確保するための安定化剤などを配合することができ、チオ硫酸ナトリウムなどを配合することもできる。ナルフラフィンまたはその薬理学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物と造粒マンニトールの造粒顆粒は、例えばナルフラフィンまたはその薬理学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物とチオ硫酸ナトリウムを共に水または薬理学的に許容される溶媒に溶解または懸濁して、造粒マンニトールに添加する工程を含む湿式造粒法により製造することができる。湿式造粒には、一般的に使用される装置が用いられ、例えば流動層造粒機、転動流動層造粒機、攪拌造粒機、円筒押出造粒機、湿式押出造粒機などを使用することができる。打錠工程は、一般的に使用される装置が用いられ、例えば単発式打錠機、ロータリー式打錠機などを使用することができる。打錠の際の成型圧力は、被覆操作上問題とならない程度の錠剤硬度を有するように設定すればよい。また、錠剤の形状も特に制限は無いが、ＷＲ錠とすることで摩損性が改善する傾向にある。
　以下、本発明の優れた効果を明らかにするために、実施例を用いて説明するが、本発明はこれにより制限されるものではない。
　参考例１　
　マンニトール（ペアリトール３００ＤＣ、ロケットジャパン）を９６．７４５重量部（以下「部」と略記する。以下も特に断らない場合には同様とする。）秤り目開き１ｍｍのＭｅｓｈで篩過し、流動層造粒機（ＦＬＯ－５、フロイント産業）に投入した。次にこの顆粒に対しナルフラフィン塩酸塩を０．００５部、チオ硫酸ナトリウム水和物０．１部を蒸留水に溶解したスプレー液を噴霧し、造粒顆粒を製造した。次にマンニトール（ペアリトール５０Ｃ、ロケットジャパン）を２５．８７部秤りとり目開き１ｍｍのＭｅｓｈで篩過し、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ　ＣＬ、ＢＡＳＦ）６．５部と共に攪拌造粒機（ＮＭＧ－３Ｌ、奈良機械）に投入した。次に三二酸化鉄（癸巳化成）を０．１３部分散させた蒸留水を加えながら造粒し、造粒物を製造した。流動層造粒機にて製造した造粒顆粒および攪拌造粒機にて製造した造粒顆粒を、それぞれコーミルを使用して処理し整粒顆粒を得た。整粒顆粒１２９．３５部に対してステアリン酸マグネシウム（大平化学産業）、０．６５部添加して５分間混合した。得られた顆粒を、打錠機（Ｃｏｒｒｅｃｔ１９、菊水製作所）を用いて１３０ｍｇのＷＲ錠剤とした。
　実施例１
　ＰＶＡ（ポリビニルアルコール４－８８、メルク）１０部、マルチトール（ＭＡＬＴＩＳＯＲＢＰ２００、ロケットジャパン）９０部を蒸留水に溶解し、固形分１０重量％の被覆液を調製した。参考例１により製造した口腔内崩壊性錠剤２００ｇをフィルムコーティング機（ＤＲＣ－２００、パウレック）に投入し、被覆液を噴霧し１３０ｍｇの錠剤に対して１．９５ｍｇの被覆層を有する１３１．９５ｍｇの口腔内崩壊性被覆錠剤とした。
　実施例２
　実施例１の被覆液が、ポリビニルアルコール系樹脂であるＰＯＶＡＣＯＡＴ（ＴＹＰＥＦ、大同化成工業）６０部、グリセリン（日本局方濃グリセリン、旭電化工業）５部、乳糖（Ｐｈａｒｍｔｏｓｅ２００Ｍ、ＤＭＶ）３５部からなる固形分１０重量％水溶液であること以外は同様の操作で被覆を行い、１３０ｍｇの錠剤に対して３．９ｍｇの被覆層を有する１３３．９ｍｇの口腔内崩壊性被覆錠剤とした。
　実施例３
　実施例１の被覆液が、ＰＶＡ６０部、グリセリン６部、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ　ＣＬＳＦ、ＢＡＳＦ）３４部からなる固形分１０重量％水分散液であること以外は同様の操作で被覆を行い、１３０ｍｇの錠剤に対して３．９ｍｇの被覆層を有する１３３．９ｍｇの口腔内崩壊性被覆錠剤とした。
　比較例１
　実施例１の被覆液が、ＰＶＡ６０部、ＰＥＧ６０００（日本油脂）４０部からなる固形分１０重量％水溶液であること以外は同様の操作で被覆を行い、１３０ｍｇの錠剤に対して３．９ｍｇの被覆層を有する１３３．９ｍｇの被覆錠剤とした。
　比較例２
　実施例１の被覆液が、ＰＶＡ６０部、ラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカル）４０部からなる固形分１０重量％水溶液であること以外は同様の操作で被覆を行い、１３０ｍｇの錠剤に対して３．９ｍｇの被覆層を有する１３３．９ｍｇの被覆錠剤とした。
　比較例３
　実施例１の被覆液が、ＰＶＡ６０部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）（ＬＨ－３１、　信越化学）４０部からなる固形分１０重量％水分散液であること以外は同様の操作で被覆を行い、１３０ｍｇの錠剤に対して３．９ｍｇの被覆層を有する１３３．９ｍｇの被覆錠剤とした。
　比較例４
　実施例１の被覆液が、ＰＶＡ６０部、結晶セルロース（セオラスＰＨ－１０１、旭化成ケミカルズ）４０部からなる固形分１０重量％水分散液であること以外は同様の操作で被覆を行い、１３０ｍｇの錠剤に対して３．９ｍｇの被覆層を有する１３３．９ｍｇの被覆錠剤とした。
　比較例５
　実施例１の被覆液が、ＰＶＡ６０部、タルク（クラウンタルク局方ＰＰ、松村産業）４０部からなる固形分１０重量％水分散液であること以外は同様の操作で被覆を行い、１３０ｍｇの錠剤に対して３．９ｍｇの被覆層を有する１３３．９ｍｇの被覆錠剤とした。
　比較例６
　実施例１の被覆液が、ＰＶＡ６０部、クロスポビドン４０部からなる固形分１０重量％水分散液であること以外は同様の操作で被覆を行い、１３０ｍｇの錠剤に対して３．９ｍｇの被覆層を有する１３３．９ｍｇの被覆錠剤とした。
　比較例７
　実施例１の被覆液が、ＰＶＡ３部、マルチトール９７部からなる固形分１０重量％水溶液であること以外は同様の操作で被覆を行った。
　実施例４
　実施例１の被覆液が、ＰＶＡ６０部、グリセリン２．５部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）（ＬＨ－３１、信越化学）３７．５部からなる固形分１０重量％水分散液であること以外は同様の操作で被覆を行い、１３０ｍｇの錠剤に対して３．９ｍｇの被覆層を有する１３３．９ｍｇの口腔内崩壊性被覆錠剤とした。
　実施例５
　実施例１の被覆液が、ＰＶＡ７０部、マルチトール３０部からなる固形分１０重量％水溶液であること以外は同様の操作で被覆を行い、１３０ｍｇの錠剤に対して３．９ｍｇの被覆層を有する１３３．９ｍｇの口腔内崩壊性被覆錠剤とした。
　実施例６
　実施例１の被覆液が、ＰＶＡ２０部、マルチトール５０部、酸化チタン（ＨＡ－Ｒ、フロイント産業）２７部、三二酸化鉄３部からなる固形分１０重量％水分散液であること以外は同様の操作で被覆を行い、１３０ｍｇの錠剤に対して２．６ｍｇの被覆層を有する１３２．６ｍｇの口腔内崩壊性被覆錠剤とした。
　実施例７
　実施例１の被覆液が、ＰＶＡ３０部、マルチトール４０部、酸化チタン２７部、三二酸化鉄３部からなる固形分１０重量％水分散液であること以外は同様の操作で被覆を行い、１３０ｍｇの錠剤に対して３．９ｍｇの被覆層を有する１３３．９ｍｇの口腔内崩壊性被覆錠剤とした。
　実施例８
　実施例１の被覆液が、ＰＶＡ４０部、マルチトール３０部、酸化チタン２７部、三二酸化鉄３部からなる固形分１０重量％水分散液であること以外は同様の操作で被覆を行い、１３０ｍｇの錠剤に対して３．９ｍｇの被覆層を有する１３３．９ｍｇの口腔内崩壊性被覆錠剤とした。
　実施例９
　実施例１の被覆液が、ＰＶＡ３０部、マルチトール３８部、酸化チタン２７部、三二酸化鉄３部、シリコーン（ＳＨ２００Ｃ　ＦＬＵＩＤ１００ＣＳ 、東レダウコーニング）２部からなる固形分１０重量％水分散液であること以外は同様の操作で被覆を行い、１３０ｍｇの錠剤に対して３．９ｍｇの被覆層を有する１３３．９ｍｇの口腔内崩壊性被覆錠剤とした。
　実施例１０
　実施例１の被覆液が、ＰＶＡ３０部、マルチトール２０部、ラクチトール（ラクチトールＭＣ、ダニスコジャパン）２０部、酸化チタン２７部、三二酸化鉄３部からなる固形分１０重量％水分散液であること以外は同様の操作で被覆を行い、１３０ｍｇの錠剤に対して３．９ｍｇの被覆層を有する１３３．９ｍｇの口腔内崩壊性被覆錠剤とした。
　実施例１１
　実施例１の被覆液が、ＰＶＡ３０部、ラクチトール４０部、酸化チタン２７部、三二酸化鉄３部からなる固形分１０重量％水分散液であること以外は同様の操作で被覆を行い、１３０ｍｇの錠剤に対して３．９ｍｇの被覆層を有する１３３．９ｍｇの口腔内崩壊性被覆錠剤とした。
　実施例１２
　実施例１の被覆液が、ＰＶＡ２０部、ラクチトール４５部、酸化チタン２７部、三二酸化鉄３部、ポリシングワックス（１０３、フロイント産業）５部からなる固形分１０重量％水分散液であること以外は同様の操作で被覆を行い、１３０ｍｇの錠剤に対して３．９ｍｇの被覆層を有する１３３．９ｍｇの口腔内崩壊性被覆錠剤とした。
　実施例１３
　実施例１の被覆液が、ＰＶＡ３０部、トレハロース（トレハロースＧ、旭化成ケミカルズ）４０部、酸化チタン２７部、三二酸化鉄３部からなる固形分１０重量％水分散液であること以外は同様の操作で被覆を行い、１３０ｍｇの錠剤に対して３．９ｍｇの被覆層を有する１３３．９ｍｇの口腔内崩壊性被覆錠剤とした。
　実施例１４
　実施例１の被覆液が、ＰＶＡ３０部、マンニトール（ペアリトール５０Ｃ、ロケットジャパン）４０部、酸化チタン２７部、三二酸化鉄３部からなる固形分１０重量％水分散液であること以外は同様の操作で被覆を行い、１３０ｍｇの錠剤に対して３．９ｍｇの被覆層を有する１３３．９ｍｇの口腔内崩壊性被覆錠剤とした。
　実施例１５
　実施例１の被覆液が、ＰＶＡ３０部、マルトース（精製マルトース、林原）４０部、酸化チタン２７部、三二酸化鉄３部からなる固形分１０重量％水分散液であること以外は同様の操作で被覆を行い、１３０ｍｇの錠剤に対して３．９ｍｇの被覆層を有する１３３．９ｍｇの口腔内崩壊性被覆錠剤とした。
　実施例１６
　実施例１の被覆液が、ＰＶＡ３０部、エリスリトール（日研化成）４０部、酸化チタン２７部、三二酸化鉄３部からなる固形分１０重量％水分散液であること以外は同様の操作で被覆を行い、１３０ｍｇの錠剤に対して３．９ｍｇの被覆層を有する１３３．９ｍｇの口腔内崩壊性被覆錠剤とした。
　実施例１７
　実施例１の被覆液が、ＰＶＡ３０部、乳糖３５部、グリセリン５部、酸化チタン２７部、三二酸化鉄３部からなる固形分１０重量％水分散液であること以外は同様の操作で被覆を行い、１３０ｍｇの錠剤に対して３．９ｍｇの被覆層を有する１３３．９ｍｇの口腔内崩壊性被覆錠剤とした。
比較例８
　実施例１の被覆液が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（ＴＣ－５Ｒ、信越化学）３０部、乳糖３５部、グリセリン５部、酸化チタン２７部、三二酸化鉄３部からなる固形分１０重量％水分散液であること以外は同様の操作で被覆を行い、１３０ｍｇの錠剤に対して３．９ｍｇの被覆層を有する１３３．９ｍｇの口腔内崩壊性被覆錠剤とした。
　実施例１８
　実施例１の被覆液が、ＰＶＡ３０部、マルチトール５部、ラクチトール１０部、乳糖２５部、酸化チタン２７部、三二酸化鉄３部からなる固形分１０重量％水分散液であること以外は同様の操作で被覆を行い、１３０ｍｇの錠剤に対して３．９ｍｇの被覆層を有する１３３．９ｍｇの口腔内崩壊性被覆錠剤とした。
　実施例１９
　ＰＶＡ３０部、マルチトール５部、ラクチトール１０部、乳糖２５部、酸化チタン２７部、三二酸化鉄３部からなる固形分１０重量％水分散液を調製した。薬物としてアムロジピンベシル酸塩を含有するアムロジン(R)ＯＤ錠２．５ｍｇ（大日本住友製薬）２００ｇをフィルムコーティング機（ＤＲＣ－２００、パウレック）に投入し、被覆液を噴霧し８５ｍｇの錠剤に対して１．３ｍｇの被覆層を有する８６．３ｍｇの口腔内崩壊性被覆錠剤とした。
　比較例９
　特開昭５４－２８８１２号公報（特許文献２）記載の手法により固形製剤を製造した。乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ　２００Ｍ、ＤＭＶ）を４７．２部、結晶セルロース（セオラス　ＰＨ－１０１、旭化成ケミカルズ）を３５．４部、コーンスターチ（Ｗ、日本食品化工）３５．４部秤りとり、攪拌造粒機（ＮＭＧ－３Ｌ、奈良機械）に投入した。メチルセルロース（ＳＨ－１５、信越化学）１．２部を溶解させた蒸留水を加えながら造粒し、造粒物を製造した。得られた造粒物、コーミル（１９７Ｓ、パウレック）を使用して処理し整粒顆粒を得た。整粒顆粒１１９．２部に対してステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）０．８部を添加し５分間混合した。得られた顆粒を打錠機（ｃｏｒｒｅｃｔ１９、菊水製作所）を用いて１２０ｍｇの錠剤とした（内核）。
次に本錠剤２００ｇをフィルムコーティング機（ＤＲＣ－２００、パウレック）に投入し、ＰＶＡ４５．２部、流動パラフィン（国産化学）５．６５部、マンニトール４５．２部、Ｓｐａｎ８０（和光純薬工業）１．６９部、Ｔｗｅｅｎ８０（関東化学）２．２６部を分散した液を噴霧し、１２０ｍｇの錠剤に対して３ｍｇの被覆層を有する１２３ｍｇの被覆錠とした。
　参考例２　
　マンニトール（ペアリトール３００ＤＣ）を９６．７４５重量部秤り目開き１ｍｍのＭｅｓｈで篩過し、流動層造粒機に投入した。次にこの顆粒に対しナルフラフィン塩酸塩を０．００５部、チオ硫酸ナトリウム水和物０．１部を蒸留水に溶解したスプレー液を噴霧し、造粒顆粒を製造した。次にマンニトール（ペアリトール５０Ｃ）を２５．９６７５部秤りとり目開き１ｍｍのＭｅｓｈで篩過し、クロスポビドン６．５部と共に攪拌造粒機（ＮＭＧ－３Ｌ）に投入した。次に三二酸化鉄を０．０３２５部分散させた蒸留水を加えながら造粒し、造粒物を製造した。流動層造粒機にて製造した造粒顆粒および攪拌造粒機にて製造した造粒顆粒を、それぞれコーミルを使用して処理し整粒顆粒を得た。整粒顆粒１２９．３５部に対してステアリン酸マグネシウム（大平化学産業）、０．６５部添加して５分間混合した。得られた顆粒を、打錠機（Ｃｏｒｒｅｃｔ１９、菊水製作所）を用いて１３０ｍｇのＷＲ錠剤とした。
　実施例２０
ＰＶＡ３０部、乳糖４０部、酸化チタン２７部、三二酸化鉄３部を蒸留水に分散し、固形分１０重量％の被覆液を調製した。参考例２により製造した口腔内崩壊性錠剤２００ｇをフィルムコーティング機に投入し、被覆液を噴霧し１３０ｍｇの錠剤に対して３．９ｍｇの被覆層を有する１３３．９ｍｇの口腔内崩壊性被覆錠剤とした。
　実施例２１
実施例２０と同様に被覆液を調製し、薬物としてタムスロシン塩酸塩を含有するハルナール(R)Ｄ錠０．１ｍｇ（アステラス製薬）に、被覆液を噴霧し、１１９．２ｍｇの錠剤に対して３．７ｍｇの被覆層を有する１２２．９ｍｇの口腔内崩壊性被覆錠剤とした。
　実施例２２
実施例２０と同様に被覆液を調製し、薬物としてファモチジンを含有するガモファー(R)Ｄ錠１０ｍｇ（サンド）に、被覆液を噴霧し、１２８．０ｍｇの錠剤に対して３．６ｍｇの被覆層を有する１３１．６ｍｇの口腔内崩壊性被覆錠剤とした。
　実施例２３
実施例２０と同様に被覆液を調製し、薬物としてエバスチンを含有するエバステル(R)ＯＤ錠　５ｍｇ（大日本住友製薬）に、被覆液を噴霧し、１０１．０ｍｇの錠剤に対して２．９ｍｇの被覆層を有する１０３．９ｍｇの口腔内崩壊性被覆錠剤とした。
　実施例２４
実施例２０と同様に被覆液を調製し、薬物としてランソプラゾールを含有するタケプロン(R)ＯＤ錠１５（武田薬品工業）に、被覆液を噴霧し、２８３．６ｍｇの錠剤に対して１３．０ｍｇの被覆層を有する２９６．６ｍｇの口腔内崩壊性被覆錠剤とした。
　実施例２５
実施例２０と同様に被覆液を調製し、薬物としてボグリボースを含有するボグリボースＯＤ錠０．２ｍｇ「トーワ」（東和薬品）に、被覆液を噴霧し、１３５．６ｍｇの錠剤に対して１．８ｍｇの被覆層を有する１３７．４ｍｇの口腔内崩壊性被覆錠剤とした。
　実施例２６
実施例２０と同様に被覆液を調製し、薬物としてブロチゾラムを含有するレンドルミン(R)Ｄ錠０．２５ｍｇ（ベイリンガーインゲルハイム）に、被覆液を噴霧し、１６７．４ｍｇの錠剤に対して４．９ｍｇの被覆層を有する１７２．３ｍｇの口腔内崩壊性被覆錠剤とした。
　実施例２７
１．口腔内崩壊時間の測定
　実施例１～２６および比較例１～６、比較例８、比較例９のそれぞれで得られる口腔内崩壊性被覆錠剤について、健康な成人男性および女性からなる３名の測定者により口腔内崩壊時間を測定した。口腔内崩壊性被覆錠剤の口腔内崩壊時間から、内核錠の口腔内崩壊時間を差し引いた時間を被覆層の口腔内崩壊時間として算出した（表２）。
２．高湿度下の被覆層の亀裂
　実施例１～２６および比較例１～６、比較例８、比較例９のそれぞれで得られる口腔内崩壊性被覆錠剤について、４０℃、７５％ＲＨに１日間保存後、錠剤を目視で観察し被覆層の亀裂の有無を評価した（表２）。
３．光安定性試験
　実施例７で用いた内核（参考例１）と、実施例７の口腔内崩壊性被覆錠剤をシャーレ上に重ならないように広げ、白色蛍光灯２０００Ｌｕｘ、累積６０万Ｌｕｘ・ｈｒ照射した後、下記の条件のＨＰＬＣ法により薬物残存率（％）を測定することで安定性を評価した（表３）。
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ　ＯＤＳ－３（内径３．０ｍｍ×長さ１５０ｍｍ、粒径５μｍ）
ガードカラム：カートリッジカラムＥ（内径３．０ｍｍ×長さ１０ｍｍ、粒径５μｍ）
移動相：２５ｍｍｏｌリン酸緩衝液（ｐＨ４．５）／アセトニトリル混液（７７．５：２２．５）（ｖ／ｖ）
流量：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２８０ｎｍ 
４．錠剤硬度測定
　実施例７で用いた内核（参考例１）と、実施例７の口腔内崩壊性被覆錠剤を硬度計（ＴＡＢＬＥＴ　ＴＥＳＴＥＲ６Ｄ、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ）を用いて測定した（表４）。
５．摩損度測定
　アムロジン(R)ＯＤ錠２．５ｍｇと実施例１９で得られたアムロジン(R)ＯＤ錠２．５ｍｇ被覆錠剤の製造直後および４０℃、７５％ＲＨ条件下で２時間保存した後の摩損度を第１５改正日本薬局方通則第Ｆ－１３１頁記載の摩損度試験法に従い測定した（表５）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　表２に示されるように、２０℃において１０ｍＬ未満の水に１ｇ以上溶け、かつ分子内にヒドロキシ基を有し単位ヒドロキシ基当たりの分子量が２００以下の水溶性物質と、被覆層重量に対して５重量％以上のポリビニルアルコール系樹脂とを含有する被覆層により被覆された、薬物を含有する安定な口腔内崩壊性被覆錠剤は、比較例処方に比べ優れた口腔内崩壊性を有するとともに、４０℃、７５％ＲＨ条件の高湿度下で保存した場合も被覆層に亀裂を生じないことが示された。また表３に示されるように、顕著な光安定化効果を示し、光に不安定な薬物も医薬品を取り扱う際に十分な安定性を確保できることが明らかとなった。さらに表４、表５で示されるように、錠剤の硬度を向上するとともに摩損性も顕著に改善し、これらの効果により、これまで一包化包装不可であった口腔内崩壊錠に対しても、一包化包装が可能となり、患者の服薬コンプライアンスを改善し、治療効果を向上させることができる。
　本発明は、種々の薬物に対しても適応が可能である。特に、これまで適応が困難であった光に不安定な薬物の口腔内崩壊性錠剤化を達成することができる。また錠剤の硬度を向上するとともに摩損性も顕著に改善し、これらの効果により、これまで一包化包装不可であった口腔内崩壊錠に対しても、一包化包装が可能となり、患者の服薬コンプライアンスを改善し、治療効果を向上させることができる。

Claims (10)

  1. 　２０℃において１０ｍＬ未満の水に１ｇ以上溶け、かつ分子内にヒドロキシ基を有し単位ヒドロキシ基当たりの分子量が２００以下の水溶性物質と、被覆層重量に対して５重量％以上のポリビニルアルコール系樹脂とを含有する被覆層により被覆された、薬物を含有する安定な口腔内崩壊性被覆錠剤。
  2. 　前記水溶性物質が、糖、糖アルコールおよび多価アルコールの少なくとも１種である、請求項１記載の安定な口腔内崩壊性被覆錠剤。
  3. 　前記水溶性物質が、マルトース、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、フルクトース、ブドウ糖、ラクチトール、イソマルトース、乳糖、エリスリトール、マンニトール、トレハロース、ショ糖および平均分子量が４００以下のポリエチレングリコールの少なくとも１種である、請求項１記載の安定な口腔内崩壊性被覆錠剤。
  4. 　被覆層中のポリビニルアルコール系樹脂の配合量が、被覆層重量に対して、１０～６０重量％である、請求項１記載の安定な口腔内崩壊性被覆錠剤。
  5. 　被覆層中のポリビニルアルコール系樹脂と、前記水溶性物質の重量比が１：０．１～１：９であることを特徴とする、請求項１記載の安定な口腔内崩壊性被覆錠剤。
  6. 　被覆層が口腔内で１８秒未満に崩壊し、かつ口腔内崩壊性被覆錠剤が口腔内で６０秒未満に崩壊することを特徴とする、請求項１記載の安定な口腔内崩壊性被覆錠剤。
  7. 　被覆層に遮光剤を含有することを特徴とする、請求項１記載の安定な口腔内崩壊性被覆錠剤。
  8. 　遮光剤が、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、タルクおよびカオリンの少なくとも１種である、請求項７記載の安定な口腔内崩壊性被覆錠剤
  9. 　被覆層中の遮光剤の配合量が、被覆層重量に対して、０．１～４０重量％であることを特徴とする、請求項７記載の安定な口腔内崩壊性被覆錠剤。
  10. 　薬物が、ナルフラフィン、アムロジピン、ドネペジル、エバスチン、セレギリン、ファモチジン、イルソグラジン、ブロチゾラム、オランザピン、ランソプラゾール、ベポタスチン、ラモセトロン、タムスロシン、ナフトピジル、ポラプレジンク、ボグリボース、リザトリプタン、ミドドリン、リスペリドン、オンダンセトロン、ロラタジン、モンテルカスト、アズレンスルホン酸、エチゾラム、エナラプリル、カプトプリル、グリベンクラミド、クロルマジノン酢酸エステル、ドキサゾシン、トリアゾラム、ドンペリドン、ケトチフェン、ブロムペリドール、プラバスタチン、シンバスタチン、ロペラミド、リシノプリル、リルマザホン、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、メコバラミン、アルファカルシドール、ブロモクリプチンおよびプラミペキソールならびにその薬理学的に許容される塩および溶媒和物の少なくとも１種である、請求項１記載の安定な口腔内崩壊性被覆錠剤。
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