WO2008104306A2 - Substituierte 4-aryl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridinamide und ihre verwendung - Google Patents

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Definitions

  • the present application relates to novel, substituted 4-aryl-l, 4-dihydro-l, 6-naphthyridin-3-carboxamides, processes for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for Treatment and / or prophylaxis of diseases, especially of cardiovascular diseases.
  • Aldosterone plays a key role in maintaining fluid and electrolyte homeostasis by promoting sodium retention and potassium secretion in the epithelium of the distal nephron, which helps maintain extracellular volume and thus regulate blood pressure.
  • aldosterone has direct effects on the structure and function of the cardiovascular system, although the underlying mechanisms have not yet been exhaustively clarified [R.E. Booth, J.P. Johnson, J.D. Stockand, Adv. Physiol. Educ. 26 (1), 8-20 (2002)].
  • Aldosterone is a steroid hormone that is produced in the adrenal cortex. Its production is indirectly regulated quite significantly depending on the kidney perfusion. Each decrease in renal blood flow in the kidney leads to a release of the enzyme renin into the bloodstream. This in turn activates the formation of angiotensin JJ, which on the one hand narrows the arterial blood vessels, but on the other hand also stimulates the formation of aldosterone in the adrenal cortex.
  • the kidney acts as a blood pressure and thus indirect volume sensor in the bloodstream and counteracts the renin-angiotensin-aldosterone system critical volume losses, on the one hand the blood pressure is increased (angiotensin JJ effect), on the other hand by increased reabsorption of sodium and Water in the kidney of the filling state of the vascular system is compensated again (aldosterone effect).
  • This control system can be disturbed in many ways pathologically.
  • a chronic hypoperfusion of the kidneys eg as a result of cardiac insufficiency and the congestion of blood in the venous system caused thereby
  • a chronically inflated release of aldosterone leads to an expansion of the blood volume and hereby strengthens the heart failure by a volume oversupply to the heart.
  • An accumulation of blood in the lungs with shortness of breath and edema in the extremities as well as ascites and pleural effusions may result; Kidney circulation continues to drop.
  • the exaggerated aldosterone effect leads to a reduction in the potassium concentration in the blood and in the extracellular fluid.
  • hyperaldosteronism is a crucial component in the pathogenesis and prognosis of heart failure, which may initially be elicited by differential injury, such as a myocardial infarction, myocarditis, or hypertension. This assumption is corroborated by the fact that extensive mortality has been significantly reduced in extensive clinical studies in patients with chronic heart failure or acute myocardial infarction by the use of aldosterone antagonists [B.
  • Hyperaldosteronism Much rarer than the forms of hyperaldosteronism listed above are those diseases in which the disorder is found either in the hormone-producing cells of the adrenal gland itself or their number or mass is increased by hyperplasia or proliferation.
  • Adenoma or diffuse hyperplasia of the adrenal cortex is the most common cause of the also called Conn syndrome primary hyperaldosteronism, whose guiding symptoms are hypertension and hypokalemic alkalosis.
  • drug therapy with aldosterone antagonists is in the foreground [H.A. kuhn and J. Schirmeister (ed.), Internal Medicine, 4th ed., Springer Verlag, Berlin, 1982].
  • aldosterone antagonists Another condition typically associated with elevation of plasma aldosterone concentration is advanced cirrhosis of the liver.
  • the cause of the increase in aldosterone is mainly due to the impaired breakdown of aldosterone due to liver dysfunction.
  • Volume overload, edema and hypokalaemia are the typical consequences that can be successfully alleviated in clinical practice by aldosterone antagonists.
  • the effects of aldosterone are mediated by the mineralocorticoid receptor located intracellularly in the target cells.
  • the previously available aldosterone antagonists, like aldosterone, have a basic steroid structure.
  • steroidal antagonists are limited by their interactions with the receptors of other steroid hormones, some of which lead to significant side effects such as gynaecomastia and impotence and the discontinuation of therapy [MA Zaman, S. Oparil, DA Calhoun, Nature Rev. DrugDisc. J_, 621-636 (2002)].
  • potent, non-steroidal and mineralocorticoid receptor-selective antagonists offers the opportunity to circumvent this side-effect profile and thereby achieve a clear therapeutic benefit.
  • the object of the present invention is to provide novel compounds which can be used as selective mineralocorticoid receptor antagonists for the treatment of diseases, in particular of cardiovascular diseases.
  • EP 0 133 530-A, EP 0 173 933-A, EP 0 189 898-A and EP 0 234 516-A disclose 4-aryl-substituted 1,4-dihydro-1,6-naphthyridines and naphthyridinones with calcium antagonist activity for the treatment of vascular diseases.
  • the pharmacological profile of these compounds is described, inter alia, in G. Werner et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 344 (3), 337-344 (1991).
  • 1,4-dihydro-1,6-naphthyridine derivatives are claimed in WO 02/10164 as potassium channel openers for the treatment of different, above all, urological diseases.
  • 4-fluorenonyl or 4-chromenonyl-l, 4-dihydropyridine derivatives as mineralocorticoid receptor antagonists are described in WO 2005/087740 and WO 2007/009670.
  • WO 2006/066011 discloses 4-aryl-3-cyano-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid esters and amides as partially dual modulators of steroid hormone receptors and of the L-type calcium channel, and in WO 2005 / 097118 compounds with 4-aryl-l, 4-dihydropyridine core structure are claimed as aldosterone receptor antagonists.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • R 4 is hydrogen, fluorine, trifluoromethyl or (C r C 4) alkyl
  • R 5 denotes hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, nitro, trifluoromethyl or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 6 is hydrogen or fluorine
  • R 7 is halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy or trifluoromethoxy,
  • R 8 means cyano or nitro
  • R 9 is hydrogen, halo, (C r C4) alkyl, (C, -C 4) alkoxy, (C, -C 4) alkylthio or di (Ci-C4) alkylamino wherein the alkyl group in the said (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and (C 1 -C 4 ) -alkylthio radicals can each be substituted up to three times by fluorine,
  • R 10 is hydrogen, halogen or (C r C 4) alkyl
  • E is CH, CR 7 or N
  • n is the number 0, 1 or 2
  • R 1 is (C 1 -C 4 ) -alkyl which may be substituted up to three times by fluorine,
  • R 2 is (C 1 -C 6 ) -alkyl which may be substituted by (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl or up to three times by fluorine, or is a group of the formula -SO 2 -R 11 , in which
  • R 11 is (C r C 6 ) -alkyl, trifluoromethyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl having up to two heteroatoms from the series N, O and / or S. .
  • phenyl and heteroaryl for their part may each be mono- or disubstituted by identical or different halogen, cyano, nitro, (Ci-C 4) -alkyl, trifluoromethyl, (C i -C 4) - may be alkoxy and / or trifluoromethoxy,
  • R 3 is hydrogen, fluorine, trifluoromethyl or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the present invention therefore encompasses the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • salts in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of illustration, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but which are converted during their residence time in the body into compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • (C 1 -C 4) -alkyl and (C 1 -C 4 -alkyl) are in the context of the invention a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, preference is given to a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms preferably called: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-ethyl-propyl, n-pentyl, iso-pentyl and n-hexyl.
  • (C 1 -C j ) -alkoxy is a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples which may be mentioned by way of example include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy and tert-butoxy.
  • in the context of the invention is a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • Di-fC j ⁇ -C ⁇ alkylamino in the context of the invention represents an amino group having two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N, N-diisopropylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, Nn-butyl-N-methylamino and N-tert-butyl-N-methylamino.
  • 5- or 6-membered heteroaryl is in the context of the invention an aromatic heterocycle (heteroaromatic) having 5 or 6 ring atoms which contains one or two ring heteroatoms from the series ⁇ , O and / or S and via a ring heteroatom. Carbon atom is linked. Examples which may be mentioned are: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl and pyrazinyl.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to fluorine or chlorine.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • D is CR 4 , in which R 4 is hydrogen, methyl or trifluoromethyl,
  • R is hydrogen, fluorine, chlorine or cyano
  • R 8 is cyano or nitro
  • R 9 is chlorine, bromine, (Ci-C 4) -alkyl, trifluoromethyl, (C r C 4) -alkoxy, trifluoromethoxy, (Ci-C 4) alkylthio, or trifluoromethylthio,
  • R 1 is methyl or trifluoromethyl
  • R 2 is (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl or a group of the formula -SO 2 -R 11 , in which
  • R 1 ' is (C 1 -C 4 ) -alkyl or trifluoromethyl
  • R 3 is hydrogen, methyl or trifluoromethyl
  • R 4 is hydrogen or methyl
  • R is ethyl, methoxy or trifluoromethoxy
  • R 1 is methyl or trifluoromethyl
  • R is methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl
  • R is hydrogen or methyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention, which comprises reacting a compound of the formula (H)
  • R 12 is (C 1 -C 6 ) -alkyl, which may be substituted by (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl or up to three times by fluorine, R 12A is methyl or ethyl,
  • X represents a leaving group, such as halogen, mesylate, tosylate or triflate
  • Y represents a non-nucleophilic anion, such as tetrafluoroborate
  • the compounds of the formula (I) are separated by methods known to those skilled in the art into their enantiomers and / or diastereomers and / or with the appropriate (i) solvent and / or (ii) bases or acids in their solvates, salts and / or or solvates of the salts.
  • the process sequence (II) + (DI) -> (IV) and (IV) + (V) ⁇ (VI) may also be carried out in one stage as a 3-component reaction (II) + (DI) + (V) -> (VI ), without isolation of the intermediate (IV), are performed.
  • the process steps (II) + (ET) ⁇ (IV) and (IV) + (V) ⁇ (VI) or (II) + (HI) + (V) ⁇ (VI) are generally in an inert solvent in a temperature range of +20 0 C to the boiling point of the solvent carried out at atmospheric pressure.
  • Suitable inert solvents for this purpose include, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or ter-butanol, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane or 1, 2-dichloroethane, or other solvents such as acetonitrile , Tetrahydrofuran, dioxane, 1, 2-dimethoxyethane, hexane, benzene, toluene, chlorobenzene, pyridine or glacial acetic acid.
  • the reactions are preferably carried out in dichloromethane, toluene, ethanol or isopropanol at the respective reflux temperature under atmospheric pressure.
  • the reactions mentioned can advantageously be carried out in the presence of an acid, an acid / base combination and / or a dehydrating agent, such as, for example, molecular sieves.
  • Suitable acids are, for example, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid;
  • bases in particular piperidine or pyridine are suitable [for the synthesis of 1, 4-dihydropyridines see. also D.M. Stout, A.I. Meyers, Chem. Rev. 1982, 82, 223-243; H. Meier et al., Liebig! Ann. Chem. 1977, 1888; H. Meier et al., Ibid. 1977, 1895; H. Meier et al., Ibid. 1976, 1762; F. Bossert et al., Angew. Chem. 1981, 93, 755].
  • Inert solvents for process steps (VI) + (VIT) ⁇ (XA), (VI) + (VIII) ⁇ (XA) and (VI) + (XI) - »(XB) are, for example, ethers, such as diethyl ether, methyl tert .-Butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1, 2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, trichlorethylene, chlorobenzene or Chlorotoluene, or other solvents such as NN-dimethylformamide (DMF
  • process step (VI) preference is given to using (VE) -> (XA) tetrahydrofuran or dimethylformamide, in process step (VI) + (Vm) ⁇ (XA) dichloromethane and in process step (VI) + (XI) -> (XB) pyridine used.
  • the process variant (VI) + (DC) -> (XA) is preferably with a large excess of orthoformate in dimethylformamide or without the addition of another solvent carried out;
  • the reaction catalyst for example, strong inorganic acids such as sulfuric acid are advantageous [cf. eg LI. Barabanov et al., Russ. Chem. Bl. 47 (11), 2256-2261 (1998)].
  • Suitable bases for process step (VI) + (VII) - »(X-A) are in particular alkali or
  • Alkaline earth carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as lithium, sodium or potassium bis-
  • Suitable bases for process step (VI) + (XI) -> (XB) are in particular alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, organometallic compounds such as butyl lithium or phenyllithium, or organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DB ⁇ ), 1,8-diazabicyclo [5.4 .0] undec-7-ene (DBU) or 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO ®). Preference is given to using pyridine, which at the same time also serves as solvent.
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbon
  • the process step (VI) + (VIII) -> (X-A) is generally carried out without addition of a base.
  • the reactions (VI) + (VII) ⁇ (XA), (VI) + (VJS) ⁇ (XA) and (VI) + (XI) ⁇ (XB) are generally carried out in a temperature range from -20 0 C to + 100 0 C, preferably at 0 0 C to + 60 0 C; the process variant (VI) + (DC) - »(XA) is usually carried out in a temperature range of +100 0 C to +150 0 C.
  • the reactions can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar); In general, one works at standard pressure.
  • the cleavage of the allyl or 2-cyanoethyl ester in process step (XA) or (XB) - »(Xu) is carried out by known methods customary in the literature.
  • this is preferably the aqueous solution of an alkali metal hydroxide, such as sodium or potassium hydroxide used.
  • the reaction is generally carried out using a water-miscible, inert co-solvent, such as tetrahydrofuran, dioxane or 1, 2-dimethoxyethane, in a temperature range from 0 0 C to + 40 0 C.
  • the cleavage is preferably carried out using the Wilkinson catalyst [tris (triphenylphosphine) rhodium (I) - chloride] in a water / alcohol / acetic acid mixture at temperatures of +50 0 C to +100 0 C [see. eg Moseley, JD, Tetrahedron Lett. 46, 3179-3181 (2005)].
  • Wilkinson catalyst tris (triphenylphosphine) rhodium (I) - chloride
  • Suitable inert solvents for process step (Xu) ⁇ (XIH) are, for example, ethers, such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane, 1,2-dichloroethane, trichloroethane, Tetrachloroethane, chlorobenzene or chlorotoluene, or other solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), NN'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone ( ⁇ MP), acetone, acetonitrile or ethyl acetate.
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dio
  • Tetrahydrofuran, dimethylformamide or ethyl acetate is preferably used.
  • the reaction is carried out in a temperature range from 0 ° to + 40 0 C.
  • solvents for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, Tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or Diethylenglykoldi- methyl ether, or other solvents such as NN-dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), NN'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone ( ⁇ MP), acetonitrile or water suitable. It is also possible to use mixtures of these solvents. Preference is given to using tetrahydrofuran or dimethylformamide.
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol
  • Suitable ammonia sources for this reaction are solutions of gaseous ammonia in one of the abovementioned solvents, in particular in water.
  • the reaction can advantageously be carried out in the presence of a tertiary amine as auxiliary base, for example triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, N-diisopropylethylamine or 4-N, N-dimethylaminopyridine.
  • the reaction is generally carried out in a temperature range of +20 0 C to +120 0 C, preferably at +50 0 C to +100 0 C.
  • the compounds of the formula (IT) are commercially available, known from the literature or can be prepared in analogy to processes known from the literature (see the following Reaction Schemes 1-7).
  • the compounds of the formulas (HT), (VIT), (VIII), (IX) and (XI) are in many cases commercially available, known from the literature or can be prepared by methods known from the literature.
  • [a): cat. Piperidine / acetic acid, dichloromethane, reflux, 24 h; b): isopropanol, reflux, 12-72 h; c): alkyl triflate or iodide, base, THF or DMF, RT; or trialkyloxonium tetrafluoroborate, dichloromethane, RT; or trialkyl orthoformate, cat. Sulfuric acid, 100-130 0 C; or R n -SO 2 -Cl, pyridine, RT; d): T 2-cyanoethyl: aq.
  • the compounds according to the invention act as antagonists of the mineralocorticoid receptor and show an unpredictable, valuable pharmacological activity spectrum. They are therefore suitable for use as medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention are suitable for the prophylaxis and / or treatment of various diseases and disease-related conditions, in particular diseases characterized either by an increase in the aldosterone concentration in the plasma or by a change in the aldosterone plasma concentration relative to the renin plasma concentration are or are associated with these changes.
  • Examples include: idiopathic primary hyperaldosteronism, hyperaldosteronism in adrenal hyperplasia, adrenal adenomas and / or adrenal carcinomas, hyperaldosteronism in cirrhosis, hyperaldosteronism in heart failure and (relative) hyperaldosteronism in essential hypertension.
  • the compounds of the present invention are also useful for the prophylaxis of sudden cardiac death in patients at increased risk of dying from sudden cardiac death.
  • patients e.g. suffer from any of the following conditions: primary and secondary hypertension, hypertensive heart disease with or without congestive heart failure, treatment-resistant hypertension, acute and chronic heart failure, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, myocardial ischemia, myocardial infarction, dilated cardiomyopathies, congenital primary cardiomyopathies, e.g.
  • Brugada syndrome cardiomyopathies caused by Chagas' disease, shock, arteriosclerosis, atrial and ventricular arrhythmia, transient and ischemic attacks, stroke, inflammatory cardiovascular diseases, peripheral and cardiovascular diseases, peripheral circulatory disorders, arterial occlusive diseases such as intermittent claudication, asymptomatic left ventricular dysfunction, myocarditis, hypertrophic changes of the heart, pulmonary hypertension, spasm of the coronary arteries and peripheral arteries, thrombosis, thromboembolic disorders, and vasculitis.
  • the compounds of the invention may also be used for the prophylaxis and / or treatment of edema, such as pulmonary edema, renal edema or heart failure-related edema, and restenoses, such as after thrombolytic therapies, percutaneous transluminal angioplasties (PTA) and coronary angioplasties (PTCA ), Heart transplants and bypass surgery.
  • edema such as pulmonary edema, renal edema or heart failure-related edema
  • restenoses such as after thrombolytic therapies, percutaneous transluminal angioplasties (PTA) and coronary angioplasties (PTCA ), Heart transplants and bypass surgery.
  • PTA percutaneous transluminal angioplasties
  • PTCA coronary angioplasties
  • the compounds according to the invention are suitable for use as a potassium-sparing diuretic and for electrolyte disorders such as, for example, hypercalcaemia, hypernatremia or hypokalemia.
  • kidney diseases such as acute and chronic renal failure, hypertensive kidney disease, arteriosclerotic nephritis (chronic and interstitial), nephrosclerosis, chronic renal insufficiency and cystic kidney disease, to prevent kidney damage caused by, for example, immunosuppressants such as cyclosporin A in organ transplants, as well as kidney cancer.
  • kidney diseases such as acute and chronic renal failure, hypertensive kidney disease, arteriosclerotic nephritis (chronic and interstitial), nephrosclerosis, chronic renal insufficiency and cystic kidney disease
  • immunosuppressants such as cyclosporin A in organ transplants, as well as kidney cancer.
  • the compounds of the invention can be used for the prophylaxis and / or treatment of diabetes mellitus and diabetic sequelae such. Neuropathy and nephropathy.
  • the compounds of the invention may also be used for the prophylaxis and / or treatment of microalbuminuria, for example due to diabetes mellitus or hypertension, as well as proteinuria.
  • the compounds of the invention are also useful in the prophylaxis and / or treatment of diseases associated with either an increase in plasma glucocorticoid concentration or a local concentration increase of glucocorticoid tissue (e.g., heart).
  • diseases associated with either an increase in plasma glucocorticoid concentration or a local concentration increase of glucocorticoid tissue e.g., heart.
  • Examples include adrenal function disorders leading to the overproduction of glucocorticoids (Cushing's syndrome), adrenal cortical tumors with consequent overproduction of glucocorticoids, and pituitary tumors that autonomously produce ACTH (adrenocorticotropic hormone) leading to adrenal hyperplasia with resultant Cushing's disease.
  • the compounds of the invention can be used for the prophylaxis and / or treatment of obesity, metabolic syndrome and obstructive sleep apnea.
  • the compounds of the invention may also be used for the prophylaxis and / or treatment of inflammatory diseases, e.g. are caused by viruses, spirochetes, fungi, bacteria or mycobacteria, as well as inflammatory diseases of unknown aetiology, such as polyarthritis, lupus erythematosus, peri- or polyarteritis, dermatomyositis, scleroderma and sarcoidosis.
  • inflammatory diseases e.g. are caused by viruses, spirochetes, fungi, bacteria or mycobacteria
  • inflammatory diseases of unknown aetiology such as polyarthritis, lupus erythematosus, peri- or polyarteritis, dermatomyositis, scleroderma and sarcoidosis.
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment of central nervous disorders such as depression, anxiety and chronic pain, in particular migraine, as well as in neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease and Parkinson's syndrome.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of vascular damage, e.g. after interventions such as percutaneous-transluminal coronary
  • PTCA Angioplasty
  • coronary angioscopy or reocclusion Restenosis following bypass surgery
  • endothelial dysfunction Raynaud's disease
  • thrombangiitis obliterans Buserger's syndrome
  • tinnitus syndrome tinnitus syndrome
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the inventive compounds.
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the erf ⁇ ndungswashen compounds and one or more further active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • Antihypertensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin Aü antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers and rho-kinase Inhibitors;
  • Diuretics especially loop diuretics and thiazides and thiazide-like diuretics
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
  • Lipid metabolism-altering agents by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbents, bile acid reabsorption inhibitors, and lipoprotein (a) antagonists; • organic nitrates and NO donors, such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-I, and inhaled NO;
  • cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP
  • Positive inotropic compounds such as cardiac glycosides (digoxin), beta adrenergic and dopaminergic agonists such as isoproterenol, epinephrine, norepinephrine, dopamine and dobutamine;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • Natriuretic peptides e.g. atrial natriuretic peptide (ANP), B-type natriuretic peptide (BNP, Nesiritide), C-type natriuretic peptide (CNP) and urodilatin;
  • ABP atrial natriuretic peptide
  • BNP B-type natriuretic peptide
  • CNP C-type natriuretic peptide
  • urodilatin urodilatin
  • Calcium sensitizers such as by way of example and preferably levosimendan
  • NO-independent, but heme-dependent guanylate cyclase stimulators in particular the compounds described in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 and WO 03/095451;
  • Guanylate cyclase NO- and heme-independent activators in particular the compounds described in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 and WO 02/070510;
  • HNE human neutrophil elastase
  • the signal transduction cascade inhibiting compounds such as tyrosine kinase inhibitors, in particular sorafenib, imatinib, Gef ⁇ tinib and erlotinib; and or
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethiazide, chlorthalidone, indapamide, metolazone, quineth- azon, acetazolamide, dichlo ⁇ henamide, methazolamide, glycerol, isosorbide, mannitol, amiloride or triamterene.
  • a diuretic such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, t
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AH antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, Rho-kinase inhibitors and diuretics.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AII antagonist, such as, by way of example and by way of example, losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embusartan.
  • angiotensin AII antagonist such as, by way of example and by way of example, losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embusartan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor, such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren,
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, carazalol, Sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, Carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucine dolol administered.
  • a beta-receptor blocker such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a rho-kinase inhibitor, such as, for example and preferably, Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI- 23095 or BA-1049.
  • a rho-kinase inhibitor such as, for example and preferably, Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI- 23095 or BA-1049.
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPUb / Tfla antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • a GPUb / Tfla antagonist such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No. 3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No. 3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • the fat metabolism changing agents are preferably compounds from the
  • CETP inhibitors Group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as
  • HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-alpha, PPAR-gamma and / or PPAR-delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, bile acid adsorbents, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and lipoprotein (a) antagonists.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a CETP inhibitor, such as, for example and preferably, torcetrapib (CP-529 414), JJT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 or CETP-vaccine (Avant). administered.
  • a CETP inhibitor such as, for example and preferably, torcetrapib (CP-529 414), JJT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 or CETP-vaccine (Avant). administered.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist, such as by way of example and preferably D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • a thyroid receptor agonist such as by way of example and preferably D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin ,
  • an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin ,
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-delta agonist, such as by way of example and preferably GW-501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • ASBT IBAT
  • AZD-7806 S-8921
  • AK-105 AK-105
  • BARI-1741 AK-105
  • SC-435 SC-635.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • compositions containing at least one inventive compound are pharmaceutical compositions containing at least one inventive compound, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the inventive compounds rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such as tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings, which control the release of the compound of the invention), tablets or wafers rapidly breaking down in the oral cavity, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatin capsules), dragees, Granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • parenteral administration can be done bypassing a resorption step (eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or with involvement of resorption (eg, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • suitable application forms include injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions Salvia
  • creams transdermal therapeutic systems (eg patches)
  • milk pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecy
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min - »2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 50 ° C .
  • UV detection 210 nm.
  • Device Type MS Waters ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795
  • Column Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Gradient 0.0 min 90% A ⁇ 2 min 65% A ⁇ 4.5 min 5% A ⁇ 6 min 5% A
  • Flow 2 ml / min
  • Oven 40 ° C
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex syn ergi 2.5 ⁇ MAX-RP 100A Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »0.1 min 90% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.0 min 5% A ⁇ 4.01 min 90% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Instrument Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9 ⁇ 50mm x 1mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 0.1 min 90% A ⁇ 1.5 min 10% A ⁇ 2.2 min 10% A; Flow: 0.33 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • the solvent is removed in vacuo.
  • the residue is taken up in 200 ml of methanol and heated to 80 0 C with 50 ml of 20% hydrochloric acid for 30 min.
  • the solvent is removed in vacuo and the residue is mixed with 400 ml of water. It is extracted several times with dichloromethane. After drying the organic phase over magnesium sulfate, the solvent is removed in vacuo and the residue is purified by column chromatography (eluent: dichloromethane / methanol 98: 2). There are obtained 10.5 g (50.2% of theory) of the title compound as a yellow oil.
  • the suspension is extracted three times with 20 ml of ethyl acetate and the combined organic phases successively with saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution washed.
  • the organic solution is dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue (0.6 g) is used without further purification in the next step.
  • the title compound can be prepared starting from stoichiometric amounts of 4-formyl-3-methoxybenzonitrile (Example 10A), 4-aminopyridine-2 (1H) -one [Searls, T., McLaughlin, LW, Tetrahedron 55, 11985-11996 (1999 )] and allyl 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate [Moseley, JD, Tetrahedron Lett. 46, 3179-3181 (2005)]. Initially, the dihydropyridine synthesis in ethanol is carried out overnight at reflux temperature without the addition of additives.
  • Example 2 The racemate of Example 2 can be separated on a preparative scale by HPLC on chiral phase into its enantiomers [column: Chiralpak IA, 250 mm x 20 mm; Eluent: methyl tert-butyl ether / methanol 85:15 (v / v); Flow: 15 ml / min; Temperature: 30 ° C .; UV detection: 220 dm].
  • the solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water with 0.1% formic acid, gradient 20:80 -> 95: 5). After concentration of the product fractions, the residue is dissolved in 40 ml of dichloromethane / methanol (1: 1 v / v) and mixed with 100 ml of ethyl acetate. The solvent is concentrated to a volume of about 20 ml, whereby the product crystallizes. The precipitate is filtered off and washed with a little diethyl ether. After drying at 40 ° C. in a vacuum drying cabinet, 1.40 g (96% of theory) of the title compound are obtained.
  • Example 4 can be separated on a preparative scale by HPLC on chiral phase into its enantiomers [column: 680 mm x 40 mm; Silica gel phase based on the chiral selector poly (N-methacryloyl-D-leucine-dicyclopropylmethylamide; eluent: ethyl acetate; temperature: 24 ° C., flow: 80 ml / min, UV detection: 260 nm].
  • MR mineralocorticoid receptor
  • CHO Kl cell line an established chimera system is used in which the ligand-binding domains of human steroid hormone receptors are fused to the DNA binding domain of the yeast transcription factor GAL4.
  • the resulting GAL4 steroid hormone receptor chimeras are co-transfected in the CHO cells with a reporter construct and stably expressed.
  • the GAL4 DNA binding domain (amino acids 1-147) from the vector pFC2-dbd (Stratagene) with the PCR amplified ligand-binding domains of the mineralocorticoid receptor (MR , Amino acids 734-
  • glucocorticoid receptor amino acids 443-777
  • progesterone receptor PR
  • Amino acids 680-933) and the androgen receptor (AR, amino acids 667-919) are cloned in the vector pIRES2 (Clontech).
  • the reporter construct which contains five copies of the GAL4 binding site, upstream of a thymidine kinase promoter, leads to the expression of the firefly
  • Luciferase (Photinus pyralis) after activation and binding of the GAL4 steroid hormone receptor Chimeras by the specific agonists aldosterone (MR), dexamethasone (GR), progesterone (PR) and dihydrotestosterone (AR).
  • MR aldosterone
  • GR dexamethasone
  • PR progesterone
  • AR dihydrotestosterone
  • the MR, GR, PR and AR cells are transplanted into medium (Optimem, 2.5% FCS, 2 mM glutamine, 10 mM HEPES) in 96- (or 384- or 1536-) wells the day before the test. Plated microtiter plates and kept in a cell incubator (96% humidity, 5% v / v CO 2 , 37 ° C). On the test day, the substances to be tested are taken up in the above-mentioned medium and added to the cells. About 10 to 30 minutes after addition of the test substances, the respective specific agonists of the steroid hormone receptors are added. After a further incubation period of 5 to 6 hours, the luciferase activity is measured by means of a video camera. The measured relative light units result in a sigmoidal stimulation curve as a function of the substance concentration. The IC 50 values are calculated using the computer program GraphPad PRISM (version 3.02).
  • Table A shows the IC 50 values (MR) of representative example compounds:
  • Cerebral cortex membrane preparations from Wistar rats serve as the starting material for a radioactive binding assay, which is described extensively in the literature as a standard assay [Ehlert, FJ, Roeske, WR, Itoga E., Yamamura, HJ., Life Sci. 30, 2191-2202 (1982); Gould, RJ., Murphy, KMM, Snyder, SH, Proc. Natl. Acad. Be. USA 79, 3656-3660] and is used by commercial suppliers (eg MDS Pharma Services) in the context of order investigations.
  • dilution series of the test compounds in DMSO are typically incubated for 90 minutes at 25 ° C in a 50 mM TrisHCl buffer, pH 7.7, with the membrane preparations and the tritium-labeled ligand nitrendipine (0.1 nM) and determines the specific binding of the test compounds via quantification of the specifically displaced radiolabelled ligand.
  • IC 50 values are determined by a non-linear regression analysis.
  • an IC for a conventional calcium antagonist of the dihydropyridine type such as nitrendipine, determined 5 o value of 0.3 nM, while investigating the examples of the compounds IC invention described herein are 50 values of
  • Wistar rats 250-350 g body weight are kept with free access to feed (Altromin) and drinking water. From about 72 hours before the start of the experiment, instead of the normal diet, the animals were given only saline-reduced feed containing 0.02% sodium chloride (ssniff R / MH, 10 mm with 0.02% Na, S0602-E081, ssniff Spezialdi decisiven GmbH , D-59494 Soest). During the experiment, the animals are kept individually for about 24 hours in suitable metabolic cages for rats of this weight class (Tecniplast Germany GmbH, D-82383 Hohenpeissenberg) with free access to salt-reduced feed and drinking water.
  • the substance to be tested is administered to the animals in a volume of 0.5 ml / kg body weight of a suitable solvent in the stomach by means of a gavage.
  • Control animals receive only solvents.
  • Controls and substance tests are carried out in parallel on the same day.
  • Control groups and substance dose groups each consist of 3 to 6 animals.
  • the urine excreted by the animals is continuously collected in a collecting container on the bottom of the cage.
  • the urine volume per unit of time is determined separately for each animal, and the concentration of the sodium or potassium ions excreted in the urine is measured by means of standard flame photometric methods. From the measured values, the sodium / potassium quotient is calculated as a measure of the substance effect.
  • the measuring intervals are typically the period up to 8 hours after the start of the test (day interval) and the period from 8 to 24 hours after the start of the test (night interval).
  • the urine is collected and measured every two hours during the day interval. To obtain a sufficient amount of urine, the animals at the beginning of the test and then at intervals of two hours by gavage a defined amount of water supplied. 4. DOCA / salt model
  • DHA desoxycorticosterone acetate
  • a high-salt diet and unilateral kidney removal induces hypertension in the rat, characterized by relatively low renin levels.
  • endocrine hypertension (DOCA is a direct precursor of aldosterone)
  • cardiac hypertrophy and other end organ damage occurs, depending on the DOCA concentration chosen, e.g. the kidney, the u.a. characterized by proteinuria and glomerulosclerosis.
  • DOCA concentration chosen, e.g. the kidney, the u.a. characterized by proteinuria and glomerulosclerosis.
  • test substances can thus be examined for existing antihypertrophic and end organ protective effect.
  • Uninephrectomized SD rats receive 1% sodium chloride in drinking water and once weekly a subcutaneous injection of desoxycorticosterone acetate (dissolved in sesame oil, Sigma) injected between the shoulder blades (high dose: 100 mg / kg / week sc, normal dose: 30 mg / kg / week sc).
  • the substances that are to be tested for their protective effect in vivo are administered by gavage or via the diet (Ssniff).
  • the substances are administered once a day for 4-8 weeks by gavage or by food.
  • the placebo group used is animals that are treated in exactly the same way, but receive either only the solvent or the feed without the test substance.
  • the effect of the test substances is determined by measuring hemodynamic parameters [blood pressure, heart rate, inotropy (dp / dt), relaxation time (tau), maximum left ventricular pressure, left ventricular end-diastolic pressure (LVEDP)], weight determination of heart, kidney and lung Protein excretion and by measuring the gene expression of biomarkers (eg ANP, Atrial Natriuretic Peptide, and BNP, Brain Natriuretic Peptide) by RT / TaqMan PCR after RNA isolation from cardiac tissue determined. The statistical evaluation is done with Student's t-test after checking the variances for homogeneity.
  • biomarkers eg ANP, Atrial Natriuretic Peptide, and BNP, Brain Natriuretic Peptide
  • the primary aim of the study is to investigate the influence of test compounds with anti-mineralocorticoid receptor activity on aldosterone-induced sodium retention.
  • the procedure is analogous to a published method [H.P. Ramjoe, U.M. Bucher, J. Richter and M. De Gasparo, Anti-mineralocorticoid activity of the novel novel aldosterone antagonists in the conscious dog and man, in: Diuretics II: Chemistry, Pharmacology, and Clinical Applications, J.B. Puschett and A. Greenberg (Ed.), Elsevier Science Publishing Co., Inc., 1987].
  • the dog is hemodynamically monitored and instrumented as follows:
  • the primary signals may be amplified (Gould Amplifier, Gould Instrument Systems, Valley View, USA and Edwards Vigilance Monitor, Edwards, Irvine, USA) and then fed to the Ponemah system (DataSciences Inc., Minneapolis, USA) for evaluation. The signals are recorded continuously over the entire trial period, processed digitally by this software and averaged over 30 seconds.
  • Male Wistar rats (280-300 g body weight, Harlan- Winkelmann) are anesthetized with 5% isoflurane in the anesthesia cage, intubated, connected to a ventilation pump (ugo basile 7025 rodent, 50 strokes / min, 7 ml) and treated with 2% Isoflurane / N 2 ⁇ / ⁇ 2 ventilated.
  • the body temperature is maintained at 37-38 ° C by a heat mat.
  • As analgesic 0.05 mg / kg of Temgesic are given subcutaneously. The thorax is opened laterally between the third and fourth ribs and the heart is exposed.
  • the coronary artery of the left ventricle is treated with an occlu- sions (Prolene 1 metric 5-0 EthiconlH) shortly below their origin (below the left atrium) and permanently tied.
  • the occurrence of myocardial infarction is monitored by ECG measurement (Cardioline, Remco, Italy).
  • the thorax is closed again and the muscle layers are sutured with Ethibond excel 1 metric 5/0 695 IH and the epidermis with Ethibond excel 3/0 6558H.
  • the surgical suture is wetted with a spray plaster (eg Nebatinin ® N spray dressing, active substance: neomycin sulfate) and the anesthesia is then stopped.
  • a spray plaster eg Nebatinin ® N spray dressing, active substance: neomycin sulfate
  • the size of the myocardial infarction is estimated by echocardiography (Sequoia 512, Acuson).
  • the animals are randomized and divided into individual treatment groups and a control group without substance treatment.
  • a "sham" group in which only the surgical procedure, but not the LAD occlusion was performed, carried along.
  • the substance treatment takes place over 8 weeks by gavage or by adding the test compound to the feed or drinking water.
  • the animals are weighed weekly and the water or feed consumption is determined every 14 days.
  • the animals are anaesthetized again (2% isoflurane / N 2 O / air) and a pressure catheter (Miliar SPR-320 2F) introduced via the carotid artery into the left ventricle. It includes heart rate, left ventricular pressure (LVP), left ventricular end-diastolic pressure (LVEDP), contractility (dp / dt), and relaxation rate ( ⁇ ) using the Powerlab system (AD Instruments, ADI-PWLB-4SP) and the Chart 5 software (SN 425-0586) recorded and evaluated. Subsequently, a blood sample is taken to determine the substance plasma levels and plasma bioparks and the animals are killed. Heart (ventricles, left ventricle with septum, right ventricle), liver, lung and kidney are removed and weighed.
  • LVP left ventricular pressure
  • LVEDP left ventricular end-diastolic pressure
  • dp / dt contractility
  • ⁇ relaxation rate
  • SP-SHR stroke-prone spontaneously hypertensive rat
  • hypertension in the SP-SHR animals is characterized by a relatively high renin level.
  • marked end-organ damage of the heart and kidney characterized, inter alia, by proteinuria and glomerulosclerosis, as well as general vascular changes.
  • cerebrovascular lesions may lead to strokes ("stroke-prone") leading to high mortality of untreated animals.
  • test substances can thus be tested for blood pressure-lowering and end organ-protective action.
  • test substances The effect of the test substances is monitored by historical measurements of systolic blood pressure (via a tail cuff) as well as urinary protein excretion.
  • biomarkers eg, ANP, atrial natriuretic peptides, and BNP, brain natriuretic peptides, KIM-I, kidney induced molecule 1, osteopontin-1 are isolated by RT / TaqMan PCR after RNA isolation from cardiac and renal tissue or serum or Plasma determined.
  • the statistical evaluation is done with Student's t-test after checking the variances for homogeneity.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • a single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
  • a single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 20 g of oral solution.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
  • the compound of the invention is dissolved in a concentration below saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%).
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, substituierte 4-Aryl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3- carboxamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen.

Description

Substituierte 4-Aryl-1.4-dihvdro-1.6-naphthyridinamide und ihre Verwendung
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, substituierte 4-Aryl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3- carboxamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen.
Aldosteron spielt eine Schlüsselrolle in der Aufrechterhaltung der Flüssigkeits- und Elektrolythomöostase, indem es im Epithel des distalen Nephrons die Natriumretention und Kaliumsekretion fordert, was zur Konstanthaltung des Extrazellulärvolumens und damit zur Blutdruckregulation beiträgt. Daneben entfaltet Aldosteron direkte Effekte auf die Struktur und Funktion des Herz- und Gefäßsystems, wobei die dafür zugrunde liegenden Mechanismen noch nicht erschöpfend geklärt sind [R.E. Booth, J.P. Johnson, J.D. Stockand, Adv. Physiol. Educ. 26 (1), 8-20 (2002)].
Aldosteron ist ein Steroidhormon, das in der Nebennierenrinde gebildet wird. Seine Produktion wird indirekt ganz wesentlich in Abhängigkeit von der Nierendurchblutung reguliert. Jede Abnahme der Nierendurchblutung führt in der Niere zu einer Ausschüttung des Enzyms Renin in den Blutkreislauf. Dieses wiederum aktiviert die Bildung von Angiotensin JJ, das einerseits verengend auf die arteriellen Blutgefäße wirkt, andererseits aber auch die Bildung von Aldosteron in der Nebennierenrinde stimuliert. Somit fungiert die Niere als Blutdruck- und damit indirekter Volumen-Sensor im Blutkreislauf und wirkt über das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System kritischen Volumenverlusten entgegen, indem einerseits der Blutdruck gesteigert wird (Angiotensin JJ- Wirkung), andererseits durch verstärkte Rückresorption von Natrium und Wasser in der Niere der Füllungszustand des Gefäßsystems wieder ausgeglichen wird (Aldosteron- Wirkung).
Dieses Regelsystem kann in vielfältiger Weise krankhaft gestört sein. So führt eine chronische Minderdurchblutung der Nieren (z.B. infolge einer Herzinsuffizienz und des hierdurch verursachten Blutrückstaus im Venensystem) zu einer chronisch überhöhten Ausschüttung von Aldosteron. Diese wiederum zieht eine Expansion des Blutvolumens nach sich und verstärkt hiermit die Herzschwäche durch ein Volumenüberangebot an das Herz. Eine Stauung von Blut in den Lungen mit Atemnot und Ödembildung in den Extremitäten sowie Aszites und Pleuraergüsse können die Folge sein; die Nierendurchblutung sinkt weiter ab. Überdies führt die übersteigerte Aldosteron- Wirkung zu einer Minderung der Kalium-Konzentration im Blut und in der Extrazellulärflüssigkeit. In ohne- hin vorgeschädigten Herzmuskeln kann die Unterschreitung eines kritischen Mindestwertes tödlich endende Herzrhythmusstörungen auslösen. Hierin dürfte eine der Hauptursachen des häufig bei Patienten mit Herzinsuffizienz eintretenden plötzlichen Herztodes zu suchen sein. Zusätzlich wird Aldosteron auch für eine Reihe der typischerweise bei Herzinsuffϊzienten zu beobachtenden Umbauprozesse des Herzmuskels verantwortlich gemacht. Somit ist der Hyperaldo- steronismus eine entscheidende Komponente in der Pathogenese und Prognose der Herzinsuffizienz, die ursprünglich durch unterschiedliche Schädigungen, wie z.B. einen Herzinfarkt, eine Herzmuskelentzündung oder Bluthochdruck, ausgelöst werden kann. Diese Annahme wird durch die Tatsache erhärtet, dass in umfangreichen klinischen Studien in Patientenkollektiven mit chronischer Herzinsuffizienz bzw. nach akutem Myokardinfarkt durch Anwendung von Aldosteron-Antagonisten die Gesamtmortalität deutlich gesenkt wurde [B. Pitt, F. Zannad, WJ. Remme et al., N. Engl. J. Med. 341, 709-717 (1999); B. Pitt, W. Remme, F. Zannad et al., N. Engl. J. Med. 348. 1309-1321 (2003)]. Dies konnte unter anderem durch eine Senkung der Inzidenz des plötzlichen Herztodes erreicht werden.
Neueren Studien zufolge findet man auch bei einem nicht unerheblichen Teil der Patienten, die unter einer essentiellen Hypertonie leiden, eine sogenannte normokaliämische Variante des primären Hyperaldosteronismus [Prävalenz bis 11% aller Hypertoniker: L. Seiler und M. Reincke, Der Aldosteron-Renin-Quotient bei sekundärer Hypertonie, Herz 28, 686-691 (2003)]. Als beste Diagnostikmethode dient beim normokaliämischen Hyperaldosteronismus der Aldosteron/Renin- Quotient der entsprechenden Plasmakonzentrationen, so dass auch relative Aldosteron-Erhöhungen in Bezug auf die Renin-Plasmakonzentrationen diagnostizierbar und letztlich therapierbar werden. Deshalb ist ein im Zusammenhang mit einer essentiellen Hypertonie diagnostizierter Hyperaldo- steronismus ein Ansatzpunkt für eine kausale und prophylaktisch sinnvolle Therapie.
Weitaus seltener als die oben aufgeführten Formen des Hyperaldosteronismus sind solche Krankheitsbilder, bei denen die Störung entweder in den Hormon-produzierenden Zellen der Nebenniere selbst zu finden ist oder deren Anzahl oder Masse durch eine Hyperplasie oder Wucherung vermehrt ist. Adenome oder diffuse Hyperplasien der Nebennierenrinde sind die häufigste Ursache des auch als Conn-Syndrom bezeichneten primären Hyperaldosteronismus, dessen Leitsymptome Hypertonie und hypokaliämische Alkalose sind. Auch hier steht neben der chirurgischen Entfernung des krankhaften Gewebes die medikamentöse Therapie mit Aldosteron- Antagonisten im Vordergrund [H.A. Kühn und J. Schirmeister (Hrsg.), Innere Medizin, 4. Aufl., Springer Verlag, Berlin, 1982].
Ein anderes typischerweise mit Erhöhung der Aldosteron-Konzentration im Plasma einhergehendes Krankheitsbild ist die fortgeschrittene Leberzirrhose. Die Ursache der Aldosteron- erhöhung liegt hier vorwiegend im infolge der Leberfunktionsstörung eingeschränkten Abbau des Aldosterons. Volumenüberlastung, Ödeme und Hypokaliämie sind die typischen Folgen, die in der klinischen Praxis durch Aldosteron-Antagonisten erfolgreich gelindert werden können. Die Wirkungen von Aldosteron werden über den in den Zielzellen intrazellulär lokalisierten Mineralokorticoid-Rezeptor vermittelt. Die bislang verfugbaren Aldosteron-Antagonisten besitzen wie Aldosteron selbst eine Steroid-Grundstruktur. Begrenzt wird die Anwendbarkeit derartiger steroidaler Antagonisten durch ihre Wechselwirkungen mit den Rezeptoren anderer Steroid- hormone, die zum Teil zu erheblichen Nebenwirkungen wie Gynäkomastie und Impotenz und zum Abbrechen der Therapie fuhren [M.A. Zaman, S. Oparil, D.A. Calhoun, Nature Rev. DrugDisc. J_, 621-636 (2002)].
Die Anwendung wirkstarker, nicht-steroidaler und für den Mineralokorticoid-Rezeptor selektiver Antagonisten bietet die Möglichkeit, dieses Nebenwirkungsprofil zu umgehen und dadurch einen deutlichen Therapievorteil zu erzielen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als selektive Mineralokorticoid-Rezeptor-Antagonisten für die Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen, eingesetzt werden können.
In EP 0 133 530-A, EP 0 173 933-A, EP 0 189 898-A und EP 0 234 516-A werden 4-Aryl-substitu- ierte l,4-Dihydro-l,6-naphthyridine bzw. -naphthyridinone mit Calcium-antagonistischer Wirkung zur Behandlung von Gefäßerkrankungen offenbart. Über das pharmakologische Profil dieser Verbindungen wird unter anderem in G. Werner et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 344 (3), 337-344 (1991) berichtet. Weiterhin werden l,4-Dihydro-l,6-naphthyridin-Derivate in WO 02/10164 als Kaliumkanal-Öffher zur Behandlung unterschiedlicher, vor allem urologischer Er- krankungen beansprucht. 4-Fluorenonyl- bzw. 4-Chromenonyl-l,4-dihydropyridin-Derivate als Mineralokorticoid-Rezeptor-Antagonisten werden in WO 2005/087740 und WO 2007/009670 beschrieben. In WO 2006/066011 werden 4-Aryl-3-cyano-l,4-dihydropyridin-5-carbonsäureester und -amide als zum Teil duale Modulatoren von Steroidhormon-Rezeptoren und des L-Typ-Calcium- kanals offenbart, und in WO 2005/097118 werden Verbindungen mit 4-Aryl-l,4-dihydropyridin- Kernstruktur als Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten beansprucht.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000004_0001
in welcher D für N oder C-R4 steht, worin
R4 Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl oder (CrC4)-Alkyl bedeutet,
Ar für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000005_0001
steht, worin
* die Verknüpfungsstelle bedeutet,
R5 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Trifluormethyl oder (Ci-C4)-Alkyl bedeutet,
R6 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
R7 Halogen, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxy oder Trifiuormethoxy bedeutet,
R8 Cyano oder Nitro bedeutet,
R9 Wasserstoff, Halogen, (CrC4)-Alkyl, (C,-C4)-Alkoxy, (C,-C4)-Alkylthio oder Di- (Ci-C4)-alkylamino, wobei die Alkylgruppe in den genannten (Ci-C4)-Alkyl-, (Ci- C4)-Alkoxy- und (C i-C4)-Alkylthio-Resten jeweils bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
oder
Phenyl, welches mit Halogen, (CrC4)-Alkyl oder Trifluormethyl substituiert sein kann, bedeutet,
R10 Wasserstoff, Halogen oder (CrC4)-Alkyl bedeutet,
E CH, C-R7 oder N bedeutet
und n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
wobei für den Fall, dass der Substituent R7 mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
R1 für (Ci-C4)-Alkyl, welches bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, steht,
R2 für (Ci-C6)-Alkyl, welches mit (C3-C7)-Cycloalkyl oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, oder für eine Gruppe der Formel -SO2-R11 steht, worin
R11 (CrC6)-Alkyl, Trifluormethyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedri- ges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet,
wobei Phenyl und Heteroaryl ihrerseits jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, Nitro, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C i -C4)- Alkoxy und/oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
und
R3 für Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die vorliegende Erfindung umfasst daher die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen. AIs Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der er- findungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon- säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressig- säure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungs- mittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
(C^-C^VAlkyl und (C^-CaVAlkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 1-Ethyl- propyl, n-Pentyl, iso-Pentyl und n-Hexyl.
(CrC7)-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische, gesättigte Cycloalkyl- gruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoff- atomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
(C1-Cj)-AIkOXv steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und tert.-Butoxy.
Figure imgf000008_0001
steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- thiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio und tert.-Butylthio.
Di-fCj^-C^-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 4 Kohlen- stoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN-Dimethylamino, NN- Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, NN-Diisopropylamino, N- Isopropyl-N-n-propylamino, N-n-Butyl-N-methylamino und N-tert.-Butyl-N-methylamino.
5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Hetero- cyclus (Heteroaromaten) mit 5 oder 6 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe Ν, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Fluor oder Chlor.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
D für C-R4 steht, worin R4 Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet,
Ar für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000009_0001
steht, worin
die Verknüpfungsstelle bedeutet,
R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Cyano bedeutet,
R8 Cyano oder Nitro bedeutet
und
R9 Chlor, Brom, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkylthio oder Trifluormethylthio bedeutet,
R1 für Methyl oder Trifluormethyl steht,
R2 für (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder eine Gruppe der Formel -SO2-R11 steht, worin
R1 ' (C1 -C4)-Alkyl oder Trifluormethyl bedeutet,
und
R3 für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
D für C-R4 steht, worin
R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
Ar für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000010_0001
steht, worin die Verknüpfiingsstelle und
R Ethyl, Methoxy oder Trifluormethoxy bedeutet,
R1 für Methyl oder Trifluormethyl steht,
R für Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl steht und
R für Wasserstoff oder Methyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen gemäß Formel (I) mit den folgenden Strukturen:
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000011_0001
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Insbesondere bevorzugt sind hierbei die enantiomeren Verbindungen mit den folgenden Strukturen:
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000012_0001
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (H)
Figure imgf000012_0002
in welcher Ar die oben angegebene Bedeutung hat,
in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, einer Säure/Base- Kombination und/oder eines wasserentziehenden Mittels mit einer Verbindung der Formel (HI)
Figure imgf000012_0003
in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
für Allyl oder 2-Cyanoethyl steht,
zu einer Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000013_0001
in welcher Ar, T und R1 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, diese dann in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000013_0002
in welcher D und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zu einer Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000013_0003
in welcher Ar, D, T, R1 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
kondensiert, anschließend die Verbindungen der Formel (VI) in einem inerten Lösungsmittel gege- benenfalls in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (VE) oder einem Trialkyl- oxonium-Salz der Formel (VE!)
Figure imgf000013_0004
(vπ) (vm)
in welchen
R12 für (Ci-Co)-AIlCyI, das mit (C3-C7)-Cycloalkyl oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, steht, R12A für Methyl oder Ethyl steht,
X für eine Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat, steht
und
Y" für ein nicht-nukleophiles Anion, wie beispielsweise Tetrafluoroborat, steht,
oder in Gegenwart einer Säure mit einem Trialkylorthoformiat der Formel (DC)
Figure imgf000014_0001
in welcher R12A die oben angegebene Bedeutung hat,
zu Verbindungen der Formel (X-A)
Figure imgf000014_0002
in welcher Ar, D, T, R1, R3 und R12 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
alkyliert
oder die Verbindungen der Formel (VI) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (XI)
Figure imgf000014_0003
in welcher R1 ' die oben angegebene Bedeutung hat,
zu Verbindungen der Formel (X-B)
Figure imgf000015_0001
in welcher Ar, D, T, R1, R3 und R11 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
danach in den Verbindungen der Formel (X-A) bzw. (X-B) die Ester-Gruppe T nach an sich be- kannten Methoden zu den Carbonsäuren der Formel (Xu)
Figure imgf000015_0002
in welcher Ar, D, R1, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
abspaltet, anschließend mit l,r-Carbonyldiimidazol in die Imidazolide der Formel (XIH)
Figure imgf000015_0003
in welcher Ar, D, R1, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überfuhrt und diese dann in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer Hilfs- base mit Ammoniak zu den Amiden der Formel (I) umsetzt
und gegebenenfalls die Verbindungen der Formel (I) nach dem Fachmann bekannten Methoden in ihre Enantiomere und/oder Diastereomere trennt und/oder mit den entsprechenden (i) Lösungs- mittein und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt. Die Verfahrenssequenz (II) + (DI) -> (IV) und (IV) + (V) → (VI) kann auch einstufig als 3- Komponenten-Reaktion (II) + (DI) + (V) — > (VI), ohne Isolierung der Zwischenstufe (IV), durchgeführt werden.
Die Verfahrensschritte (II) + (ET) → (IV) und (IV) + (V) → (VI) bzw. (II) + (HI) + (V) → (VI) werden im Allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von +200C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels bei Normaldruck durchgeführt.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich hierfür beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder terΛ-Butanol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlor- methan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan oder 1 ,2-Dichlorethan, oder andere Lösungsmittel wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1 ,2-Dimethoxyethan, Hexan, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Pyridin oder Eisessig. Bevorzugt werden die Umsetzungen in Dichlormethan, Toluol, Ethanol oder Isopropanol bei der jeweiligen Rückfluss-Temperatur unter Normaldruck durchgeführt.
Die genannten Reaktionen können gegebenenfalls vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, einer Säure/Base-Kombination und/oder eines wasserentziehenden Mittels, wie beispielsweise Molekularsieb, erfolgen. Als Säuren eignen sich beispielsweise Essigsäure, Trifluoressigsäure, Methan- sulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure; als Basen sind insbesondere Piperidin oder Pyridin geeignet [zur Synthese von 1 ,4-Dihydropyridinen vgl. auch D.M. Stout, A.I. Meyers, Chem. Rev. 1982, 82, 223-243; H. Meier et al., Liebig! Ann. Chem. 1977, 1888; H. Meier et al., ibid. 1977, 1895; H. Meier et al., ibid. 1976, 1762; F. Bossert et al., Angew. Chem. 1981, 93, 755].
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (VI) + (VIT) → (X-A), (VI) + (VIII) → (X-A) und (VI) + (XI) — » (X-B) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetra- chlorethan, Trichlorethylen, Chlorbenzol oder Chlortoluol, oder andere Lösungsmittel wie NN-Di- methylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝMP), Pyridin oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt werden im Verfahrensschritt (VI) + (VE) — > (X-A) Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, im Verfahrensschritt (VI) + (Vm) → (X-A) Dichlormethan und im Verfahrensschritt (VI) + (XI) — > (X-B) Pyridin eingesetzt.
Die Verfahrensvariante (VI) + (DC) — > (X-A) wird vorzugsweise mit einem großen Überschuss an Orthoameisensäureester in Dimethylformamid oder ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels durchgeführt; als Reaktionskatalysator sind beispielsweise starke anorganische Säuren wie Schwefelsäure von Vorteil [vgl. z.B. LI. Barabanov et al., Russ. Chem. Bl. 47 (11), 2256-2261 (1998)].
Als Basen für den Verfahrensschritt (VI) + (VII) — » (X-A) eignen sich insbesondere Alkali- oder
Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali- hydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis-
(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, metallorganische Verbindungen wie Butyl- lithium oder Phenyllithium, oder auch Phosphazen-Basen wie beispielsweise P2-t-Bu oder P4-t-Bu
[so genannte "Schwesinger-Basen", vgl. R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem. Int. Ed.
Engl. 26, 1167 (1987); T. Pietzonka, D. Seebach, Chem. Ber. 124, 1837 (1991)]. Bevorzugt wird Natriumhydrid oder die Phosphazen-Base P4-t-Bu verwendet.
Als Basen für den Verfahrensschritt (VI) + (XI) — > (X-B) eignen sich insbesondere Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, NN-Diisopropylethylamin, Pyridin, l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBΝ), 1,8-Diazabicyclo- [5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®). Bevorzugt wird Pyridin verwendet, das gleichzeitig auch als Lösungsmittel dient.
Der Verfahrensschritt (VI) + (VIII) — > (X-A) wird im Allgemeinen ohne Zusatz einer Base durchgeführt.
Die Umsetzungen (VI) + (VII) → (X-A), (VI) + (VJS) → (X-A) und (VI) + (XI) → (X-B) erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -200C bis +1000C, bevorzugt bei 00C bis +600C; die Verfahrensvariante (VI) + (DC) — » (X-A) wird in der Regel in einem Temperaturbereich von +1000C bis +1500C durchgeführt. Die Reaktionen können bei normalem, bei erhöhtem oder bei vermindertem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar); im Allgemeinen arbeitet man bei Νormal- druck.
Die Abspaltung des Allyl- bzw. 2-Cyanoethyl-Esters im Verfahrensschritt (X-A) bzw. (X-B) -» (Xu) geschieht nach bekannten, literaturüblichen Methoden. Im Falle des 2-Cyanoethylesters wird hierfür bevorzugt die wässrige Lösung eines Alkalihydroxids, wie beispielsweise Natron- oder Kalilauge, eingesetzt. Die Reaktion wird im Allgemeinen unter Verwendung eines wassermisch- baren, inerten Ko-Solvens, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1 ,2-Dimethoxyethan, in einem Temperaturbereich von 00C bis +400C durchgeführt. Im Falle des Allylesters erfolgt die Abspaltung bevorzugt mit Hilfe des Wilkinson-Katalysators [Tris(triphenylphosphin)rhodium(I)- chlorid] in einem Wasser/Alkohol/Essigsäure-Gemisch bei Temperaturen von +500C bis +1000C [vgl. z.B. Moseley, J.D., Tetrahedron Lett. 46, 3179-3181 (2005)].
Als inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (Xu) → (XIH) eignen sich beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-terΛ-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, 1,2- Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, Chlorbenzol oder Chlortoluol, oder andere Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylen- harnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝMP), Aceton, Acetonitril oder Ethylacetat. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt wird Tetrahydro- furan, Dimethylformamid oder Ethylacetat eingesetzt. In der Regel wird die Reaktion in einem Temperaturbereich von 0° bis +400C durchgeführt.
Für den Verfahrensschritt (XIU) — > (I) sind als inerte Lösungsmittel beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Methyl-terf.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldi- methylether, oder andere Lösungsmittel wie NN-Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝMP), Acetonitril oder auch Wasser geeignet. Ebenso ist es möglich, Gemische dieser Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt wird Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid eingesetzt.
Als Ammoniak-Quelle für diese Umsetzung eignen sich Lösungen von gasförmigem Ammoniak in einem der oben genannten Lösungsmittel, insbesondere in Wasser. Die Reaktion kann gegebenenfalls vorteilhaft in Gegenwart eines tertiären Amins als Hilfsbase, wie beispielsweise Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, NN-Diisopropylethylamin oder 4-NN-Dimethylamino- pyridin, durchgeführt werden. Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +200C bis +1200C, bevorzugt bei +500C bis +1000C.
Die Verbindungen der Formel (IT) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden (vgl. nachfolgende Reaktionsschemata 1-7). Die Verbindungen der Formeln (HT), (VIT), (VIII), (IX) und (XI) sind vielfach kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder nach literaturbekannten Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der Formel (V) sind literaturbeschrieben oder können in Analogie zu literatur- bekannten Verfahren erhalten werden [vgl. z.B. T. Searls, L.W. McLaughlin, Tetrahedron 55,
11985-11996 (1999); D. McΝamara, P.D. Cook, J. Med. Chem. 30, 340-347 (1987); S. Νesnow, C.
Heidelberger, J. Heterocycl. Chem. \2, 941-944 (1975); Ν.C. Hung, E. Bisagni, Synthesis 1984. 765-766; Z. Földi et al., Chem. Ber. 75 (7), 755-763 (1942); G.W. Kenner et al., J. Chem. Soc, 388 (1943)].
Gegebenenfalls kann eine Trennung der Enantiomere und/oder Diastereomere bereits auf der Stufe der Intermediate (VI), (X-A), (X-B) oder (Xu) erfolgen, welche dann separat den nachfolgenden Umsetzungen unterworfen werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Syntheseschemata veranschaulicht werden:
Schema 1
Figure imgf000019_0001
[a): Allylbromid, Kaliumcarbonat, cat. Kaliumiodid, Aceton, Rückfluss; b): 2300C, 4 h; c): Bis- (benzonitril)dichlθφalladium(π), Toluol, 1200C, 16 h; d): Acetylchlorid, Natriumhydrid, THF, 10- 25°C, 16 h; e): 1. Ozon, Dichlormethan, -600C, 30 min; 2. Dimethylsulfid]. Schema 2
Figure imgf000020_0001
[a): n-Butyllithium, THF, 600C, 3 h; b): Essigsäureanhydrid, Pyridin, Rückfluss, 6 h; c): konz. H2SO4, HNO3, O0C, 1 h; d): N-Bromsuccinimid, ADBΝ, Tetrachlorkohlenstoff, Rückfluss; e): N- Methylmorpholin-N-oxid, Acetonitril, Rückfluss].
Schema 3
Figure imgf000020_0002
[a): Zinn(π)chlorid-Dihydrat, Ethylacetat, 700C; b): 1. Natriumnitrit, Schwefelsäure, 00C, 1.5 h; 2. Kupfer(I)cyanid, Natriumcyanid, Wasser/Ethylacetat, O0C, 45 min; c): N-Bromsuccinimid, AIBΝ, Tetrachlorkohlenstoff, Rückfluss; d): N-Methylmoφholin-N-oxid, Acetonitril, Rückfluss].
Schema 4
Figure imgf000021_0001
[a): Trifluormethansulfonsäureanhydrid, Pyridin, 00C — > RT, 30 min; b): Acrylsäure-tert.-butyl- ester, Bis(triphenylphosphin)dichloφalladium(II), DMF, 1200C, 24 h; c): cat. Osmiumtetroxid, cat. Benzyltriethylammoniumchlorid, Natriumperiodat, THFAVasser, 20-250C, 2 h].
Schema 5
Figure imgf000021_0002
[a): n-Butyllithium, THF, -78°C, dann N-Formylmorpholin; b): Zinkcyanid, Tetrakis(triphenyl- phosphin)palladium(O), DMF, Mikrowelle 2500C / 5 min]. Schema 6
Figure imgf000022_0001
[a): NN-Dimethylformamid-dimethylacetal, DMF, 140-1800C; b): Νatriumperiodat, THF/Wasser].
Schema 7
Figure imgf000022_0002
[a): N-Bromsuccinimid, AIBΝ, Tetrachlormethan, Rückiluss; b): N-Methylmorpholin-N-oxid, Acetonitril, 3Ä-Molekularsieb].
Schema 8
Figure imgf000023_0001
[a): cat. Piperidin/Essigsäure, Dichlormethan, Rückfluss, 24 h; b): Isopropanol, Rückfluss, 12- 72 h; c): Alkyltriflat oder -iodid, Base, THF oder DMF, RT; oder Trialkyloxoniumtetrafluoroborat, Dichlormethan, RT; oder Trialkylorthoformiat, cat. Schwefelsäure, 100-1300C; oder Rn-SO2-Cl, Pyridin, RT; d): T = 2-Cyanoethyl: wässr. NaOH, DME/Wasser, RT; T = Allyl: (PPh3)3RhCl, Wasser/Ethanol/Essigsäure, 75°C; e): 1 , l'-Carbonyldümidazol, Essigsäureethylester, RT, 12 h; f): wässr. Ammoniak, DMF, 50-1000C, 0.5-12 h].
Die erfindnngsgemäßen Verbindungen wirken als Antagonisten des Mineralokorticoid-Rezeptors und zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum. Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet für die Prophylaxe und/oder Behandlung von verschiedenen Erkrankungen und krankheitsbedingten Zuständen, insbesondere von Erkrankungen, die entweder durch eine Erhöhung der Aldosteron-Konzentration im Plasma oder durch eine Veränderung der Aldosteron-Plasmakonzentration relativ zur Renin-Plasmakonzentration gekenn- zeichnet sind oder mit diesen Veränderungen einhergehen. Beispielsweise seien genannt: idiopathischer primärer Hyperaldosteronismus, Hyperaldosteronismus bei Nebennierenhyperplasie, Nebennierenadenomen und/oder Nebennierencarzinomen, Hyperaldosteronismus bei Leberzirrhose, Hyperaldosteronismus bei Herzinsuffizienz sowie (relativer) Hyperaldosteronismus bei essentieller Hypertonie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aufgrund ihres Wirkmechanismus ferner geeignet für die Prophylaxe des plötzlichen Herztodes bei Patienten, die unter einem erhöhten Risiko stehen, an einem plötzlichen Herztod zu versterben. Dies sind insbesondere Patienten, die z.B. an einer der folgenden Erkrankungen leiden: primäre und sekundäre Hypertonie, hypertensive Herzkrankheit mit oder ohne kongestive Herzinsuffizienz, therapieresistente Hypertonie, akute und chronische Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, dilatative Kardiomyopathien, angeborene primäre Kardiomyopathien wie z.B. Brugada-Syndrom, durch die Chagas-Erkrankung hervorgerufene Kardiomyopathien, Schock, Arteriosklerose, atriale und ventrikuläre Arrhythmie, transitorische und ischämische Attacken, Hirnschlag, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, periphere und kardiale Gefäß- erkrankungen, periphere Durchblutungsstörungen, arterielle Verschlusskrankheiten wie Claudi- catio intermittens, asymptomatische linksventrikuläre Dysfunktion, Myokarditis, hypertrophe Veränderungen des Herzens, pulmonale Hypertonie, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Thrombosen, thromboembolische Erkrankungen sowie Vaskulitis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner verwendet werden für die Prophylaxe und/ oder Behandlung von Ödembildung, wie zum Beispiel pulmonales Ödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, und von Restenosen, wie nach Thrombolysetherapien, percutan- transluminalen Angioplastien (PTA) und Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen sowie Bypass-Operationen.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als kaliumsparendes Diuretikum und bei Elektrolytstörungen wie zum Beispiel Hyperkalzämie, Hypernatriämie oder Hypokaliämie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich ebenso zur Behandlung von Nierenerkrankungen, wie akutem und chronischem Nierenversagen, hypertensiver Nierenkrankheit, arteriosklerotischer Nephritis (chronisch und interstitiell), Nephrosklerose, chronischer Niereninsuffizienz und zystischen Nierenerkrankungen, zur Verhinderung von Nierenschäden, die zum Beispiel durch Immunsuppressiva wie Cyclosporin A bei Organtransplantationen hervorgerufen werden können, sowie bei Nierenkrebs.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Diabetes mellitus und diabetischen Folgeerkrankungen wie z.B. Neuropathie und Nephropathie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner verwendet werden für die Prophylaxe und/ oder Behandlung von Mikroalbuminurie, zum Beispiel bedingt durch Diabetes mellitus oder Bluthochdruck, sowie der Proteinurie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die entweder mit einer Erhöhung der Glukokortikoid-Konzentration im Plasma oder mit einer lokalen Konzentrationserhöhung von Glukokortikoiden im Gewebe (z.B. des Herzens) einhergehen. Beispielsweise seien genannt: Funktionsstörungen der Nebenniere, die zur Überproduktion von Glukokortikoiden führen (Cushing-Syndrom), Nebennierenrindentumore mit resultierender Überproduktion von Glukokortikoiden sowie Hypophysentumore, die autonom ACTH (adrenokortikotropes Hormon) produzieren und dadurch zu Nebennierenhyperplasien mit resultierendem Morbus Cushing führen.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Obesitas, des metabolischen Syndroms und der obstruktiven Schlaf-Apnoe eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner verwendet werden für die Prophylaxe und/ oder Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, die z.B. durch Viren, Spirochäten, Pilze, Bakterien oder Mykobakterien hervorgerufen werden, sowie von entzündlichen Erkrankungen unbekannter Ätiologie, wie der Polyarthritis, dem Lupus erythematodes, der Peri- oder Polyarteriitis, der Dermatomyositis, der Sklerodermie und der Sarkoidose.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden für die Behandlung von zentralnervösen Erkrankungen wie Depressionen, Angstzuständen und chronischen Schmerzen, insbesondere Migräne, sowie bei neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer'schen Krankheit und dem Parkinson-Syndrom.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen sind auch geeignet für die Prophylaxe und/oder Behand- lung von vaskulären Schäden, z.B. nach Interventionen wie percutan-transluminaler koronarer
Angioplastie (PTCA), Implantationen von Stents, koronarer Angioskopie, Reokklusion oder Restenose nach Bypass-Operationen, sowie bei endothelialer Dysfunktion, bei Morbus Raynaud, bei der Thrombangiitis obliterans (Buerger-Syndrom) und beim Tinnitus-Syndrom.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor ge- nannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prä- vention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfϊndungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfϊndungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin Aü-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker und Rho-Kinase-Inhibi- toren;
• Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika sowie Thiazide und Thiazid-ähnliche Diuretika;
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallen- säure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten; • organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-I, sowie inhalatives NO;
• positiv-inotrop wirksame Verbindungen, wie beispielsweise Herzglycoside (Digoxin), beta- adrenerge und dopaminerge Agonisten wie Isoproterenol, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin und Dobutamin;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafϊl und Tadalafil, sowie PDE 3-Inhibitoren wie Amrinone und Milrinone;
• natriuretische Peptide, wie z.B. "atrial natriuretic peptide" (ANP, Anaritide), "B-type natriuretic peptide" oder "brain natriuretic peptide" (BNP, Nesiritide), "C-type natriuretic peptide" (CNP) sowie Urodilatin;
• Calcium-Sensitizer, wie beispielhaft und vorzugsweise Levosimendan;
• NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen;
• NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;
• Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase (HNE), wie beispielsweise Sivelestat oder DX- 890 (Reltran);
• die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, wie beispielsweise Tyrosinkinase- Inhibitoren, insbesondere Sorafenib, Imatinib, Gefϊtinib und Erlotinib; und/oder
• den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vor- zugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazine oder Trimetazidine.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, Bumetanid, Torsemid, Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Hydroflumethiazid, Methyclothiazid, Polythiazid, Trichlormethiazid, Chlorthalidon, Indapamid, Metolazon, Quineth- azon, Acetazolamid, Dichloφhenamid, Methazolamid, Glycerin, Isosorbid, Mannitol, Amilorid oder Triamteren, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AH-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausftihrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embusartan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren,
SPP-600, SPP-635, SPP-676, SPP-800 oder SPP-1148, verabreicht. u
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfiihrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Rho-Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasu- dil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 oder BA-1049, verabreicht.
Unter antithrombotisch wirkenden Mitteln (Antithrombotika) werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrino- lytischen Substanzen verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPÜb/Tfla-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban (BAY 59-7939), DU-176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der
Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie
HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW- 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugs- weise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfin- dungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfin- dungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen. Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszuberei- tungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, SaI- ben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme:
abs. absolut
ATON 2,2'-Azobis-2-methylpropannitril cat. katalytisch
CI chemische Ionisation (bei MS) d Tag(e)
DC Dünnschichtchromatographie
DME 1 ,2-Dimethoxyethan
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute) ee Enantiomerenüberschuss
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS) ent Enantiomer / enantiomerenrein eq Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
GC-MS Gaschromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
Gew.-% Gewichtsprozent h Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie min Minute(n)
MPLC Mitteldruckflüssigchromatographie
MS Massenspektrometrie
NMR Kernresonanzspektrometrie
Ph Phenyl
Rf Retentionsindex (bei DC)
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
RT Raumtemperatur
THF Tetrahydrofuran v/v Volumen-zu-Volumen- Verhältnis (einer Lösung) wässr. wässrig, wässrige Lösung LC-MS- und GC-MS-Methoden:
Methode 1 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Syn- ergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — » 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 3 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A — > 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min — » 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4 (LC-MS):
Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; Ofen: 500C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5 (GC-MS):
Instrument: Micromass GCT, GC 6890; Säule: Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 600C; Inlet: 2500C; Gradient: 600C (0.30 min halten), 50°C/min → 1200C, 16°C/min → 2500C, 30°C/min → 3000C (1.7 min halten). Methode 6 TLC-MS):
Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2 min 65% A → 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 7 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic Cl 8, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2 min 65% A → 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 8 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Syn- ergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — » 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.01 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 9 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A; Fluss: 0.33 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel IA
1 -[2-(Allyloxy)phenyl]ethanon
Figure imgf000037_0001
542 g (3.9 mol) 2-Hydroxyacetophenon werden mit 592 g (4.9 mol) Allylbromid, 1000 g (7.2 mol) Kaliumcarbonat und 13.2 g (79 mmol) Kaliumiodid in 2.4 Liter Aceton 24 h lang zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Toluol gelöst und mit 10%-iger Natronlauge und Wasser gewaschen. Nach Einengen werden 689 g (98% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.68 (s, 3H), 4.68 (dd, 2H), 5.89 (dd, 2H), 6.09 (m, IH), 6.99 (dd, 2H), 7.44 (m, IH), 7.71 (d, IH).
Beispiel 2A
1 -(3-Allyl-2-hydroxyphenyl)ethanon
Figure imgf000037_0002
160 g (0.9 mol) l-[2-(Allyloxy)phenyl]ethanon werden im Metallbad 4 h lang bei 230-2400C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Produkt über einen Dünnschichtverdampfer bei 1400C und 0.4 mbar destilliert. Es werden 155 g (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.68 (s, 3H), 3.44 (d, 2H), 5.09 (m, 2H), 6.01 (m, IH), 6.85 (t, IH), 7.38 (dd, IH), 7.62 (dd, IH), 12.61 (s, IH). Beispiel 3A
l-{2-Hydroxy-3-[(l£)-prop-l-en-l-yl]phenyl}ethanon
Figure imgf000038_0001
40 g (227 mmol) l-(3-Allyl-2-hydroxyphenyl)ethanon werden in 120 ml Toluol gelöst und mit 2.17 g (5.6 mmol) Bis(benzonitril)dichloφalladium(π) versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht auf 1200C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird über Kieselgur filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es werden 20.9 g (95% d.Th.) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.36 min; [M+H]+ = 177
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.91 (dd, 3H), 2.63 (s, 3H), 6.32 (m, IH), 6.73 (dd, IH), 6.85 (t, IH), 7.59 (m, 2H), 12.74 (s, IH).
Beispiel 4A
2-Methyl-8-[(l£)-prop-l -en-1 -yl]-4H-chromen-4-on
Figure imgf000038_0002
12.52 g (313.2 mmol) 60%-iges Natriumhydrid (Suspension in Mineralöl) werden unter Argon bei 100C in 300 ml absolutem TΗF vorgelegt. Zu der Suspension werden 18.4 g (104.4 mmol) l-{2- Ηydroxy-3-[(l£)-prop-l-en-l-yl]phenyl}ethanon langsam zugetropft. Nach 15 min werden 9 g (114.9 mmol) Acetylchlorid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man hydrolysiert mit 300 ml Wasser und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat. Nach Waschen der organischen Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 200 ml Methanol aufgenommen und mit 50 ml 20%-iger Salzsäure 30 min auf 800C erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 400 ml Wasser versetzt. Es wird mehrfach mit Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 98:2). Es werden 10.5 g (50.2% d. Th.) der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.07 min; [M+H]+ = 201
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.98 (dd, 3H), 2.43 (s, 3H), 6.18 (s, IH), 6.40 (m, IH), 6.85 (dd, IH), 7.31 (t, IH), 7.72 (dd, IH), 8.05 (dd, IH).
Beispiel 5A
2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd
Figure imgf000039_0001
18.5 g (62.8 mmol) 2-Methyl-8-[(l£)-prop-l-en-l-yl]-4H-chromen-4-on werden in 400 ml Dichlormethan gelöst und auf -600C abgekühlt. In die Reaktionslösung wird 30 min lang Ozon eingeleitet. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit Dimethylsulfϊd versetzt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit wenig Methanol aufgeschlämmt. Nach Filtration wird der verbleibende Feststoff aus Diethylether um- kristallisiert. Es werden 9.1 g (77.4% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.31 min; [M+Η]+ = 189
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.48 (s, 3H), 6.27 (s, IH), 7.51 (m, IH), 8.21 (dd, IH), 8.46 (dd, IH), 10.67 (s, IH).
Beispiel 6A
4-Brom-2-(trifluormethoxy)benzaldehyd
Figure imgf000040_0001
20.00 g (54.51 mmol) 4-Brom-2-(trifluormethoxy)iodbenzol werden in 200 ml THF gelöst und auf -78°C gekühlt. Anschließend werden 26.16 ml (65.41 mmol) einer 2.5 M Lösung von n-Butyl- lithium in Hexan zugetropft. Es wird 30 min nachgerührt und anschließend 14.43 g (125.37 mmol) N-Formylmorpholin zudosiert. Nachdem vollständiger Umsatz detektiert ist (DC-Kontrolle), wird bei -78°C mit Isopropanol solvolysiert. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wird mit Wasser versetzt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird säulenchromatographisch ge- reinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 5:1). Es werden 11.43 g (78% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
GC-MS (Methode 5): R, = 4.24 min; MS (EIpos): m/z = 270 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.85-7.92 (m, 3H), 10.20 (s, IH).
Beispiel 7A
4-Formyl-3-(trifluormethoxy)benzonitril
Figure imgf000040_0002
10.63 g (39.51 mmol) 4-Brom-2-(trifluormethoxy)benzaldehyd, 3.43 g (29.24 mmol) Zinkcyanid und 1.37 g (1.19 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) werden in 80 ml DMF gelöst. Anschließend wird die Reaktionsmischung in mehreren Portionen in einer Single Mode-Mikro- welle (Emrys Optimizer, 5 min bei 2200C) umgesetzt. Die vereinigten Ansätze werden mit Wasser versetzt und zweimal mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1). Es werden 3.32 g (78% d. Th.) der Titelverbindung in 80%-iger Reinheit (nach LC-MS) erhalten.
MS (EIpos): m/z = 215 [M]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 7.85-7.91 (m, 3H), 10.20 (s, IH).
Beispiel 8A
4-Cyano-2-methoxyphenyl-trifluormethansulfonat
Figure imgf000041_0001
Zu einer Lösung von 20 g (134 mmol) 4-Hydroxy-3-methoxybenzonitril in Pyridin (80 ml) werden langsam 24 ml (141 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid getropft, wobei die Reaktionstemperatur mit Hilfe eines Eisbads unter 25°C gehalten wird. Die Suspension wird dann 1 h bei RT gerührt. Eiswasser (400 ml) wird zugegeben und die Suspension noch bis zum Erreichen der Raumtemperatur weiter gerührt. Dann wird filtriert, der Feststoff in Ethylacetat gelöst und diese Lösung mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Mag- nesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 37.13 g (92% d. Th.) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.54 min; MS (EIpos): m/z = 282 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 3.97 (s, 3H), 7.60 (dd, IH), 7.71 (d, IH), 7.92 (d, IH).
Beispiel 9A
tert.-Butyl (2£>3-(4-cyano-2-methoxyphenyl)acrylat
Figure imgf000042_0001
Zu einer entgasten Lösung von 37.13 g (132 mmol) 4-Cyano-2-methoxyphenyl-trifluormethansul- fonat, 35 ml (245 mmol) tert.-Butylacrylat und 90 ml (645 mmol) Triethylamin in DMF (250 ml) werden 4 g (5.7 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid hinzugefügt. Die Lösung wird unter Schutzgasatmosphäre 24 h lang bei 1000C gerührt. Anschließend wird Eiswasser (1000 ml) zugegeben und die Suspension mit Ethylacetat (3 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan- Essigsäureethylester 10:1). Es werden 24.6 g (72% d. Th.) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.59 min; MS (EIpos): m/z = 260 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.48 (s, 9H), 3.93 (s, 3H), 6.65 (d, IH), 7.42 (d, IH), 7.58 (s, IH), 7.74 (d, IH), 7.89 (d, IH).
Beispiel IQA
4-Formyl-3-methoxybenzonitril
Figure imgf000042_0002
Zu einer kräftig gerührten Lösung von 48 g (185 mmol) tert.-Butyl (2£)-3-(4-cyano-2-methoxy- phenyl)acrylat, 207 mg (0.81 mmol) Osmiumtetroxid und 1.4 g (6.14 mmol) Benzyltriethyl- ammoniumchlorid in 750 ml Wasser/THF (2:1) werden 79 g (370 mmol) Natriummetaperiodat portionsweise zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur unter 300C gehalten wird. Die Lösung wird 1 h bei RT weitergerührt. Wasser (2000 ml) wird zugegeben und die Mischung anschließend filtriert. Der verbleibende Feststoff wird in Ethylacetat gelöst und die Lösung mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Petrolether verrührt. Es werden 21.18 g (71% d. Th.) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.87 min; MS (EIpos): m/z = 162 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 3.98 (s, 3H), 7.53 (d, IH), 7.80 (s, IH), 7.81 (d, IH), 10.37 (s, IH).
Beispiel IIA
4-Formyl-3 -hydroxybenzonitril
Figure imgf000043_0001
Zu einer Lösung von 8 g (49.64 mmol) 4-Formyl-3-methoxybenzonitril in 80 ml wasserfreiem Dichlormethan werden unter Argonatmosphäre bei -78°C 100 ml einer Bortribromid-Lösung in Dichlormethan (1 M, 100 mmol) getropft. Das Reaktionsgemisch wird bis zur vollen Umsetzung des Eduktes bei RT gerührt (ca. 5 Tage). Die Reaktionslösung wird dann bei 00C mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutral gestellt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 3:1). Es werden 4.5 g (61% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.38 min; [M-H]- = 146
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.38 (d, IH), 7.38 (s, IH), 7.77 (d, IH), 10.33 (s, IH), 11.38 (s, IH).
Beispiel 12A
5-Cyano-2-formylphenyl-trifluormethansulfonat
Figure imgf000044_0001
Zu einer Lösung von 2 g (13.59 mmol) 4-Formyl-3-hydroxybenzonitril und 2.5 ml (14.27 mmol) NN-Diisopropylethylamin in 37 ml wasserfreiem Dichlormethan werden unter Argonatmosphäre bei 00C 2.4 ml (14.27 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid getropft. Die Reaktionsmischung wird 1 h bei RT nachgerührt, dann mit 70 ml Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit 1 M Salzsäure, gesättigter Νatriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Νatriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/ Ethylacetat 7:1). Es werden 2.36 g (62% d. Th.) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.34 min; [M+H]+ = 280
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.27 (m, 2H), 8.33 (s, IH), 10.13 (s, IH).
Beispiel 13A
4-Formyl-3 -vinylbenzonitril
Figure imgf000044_0002
Zu einer Lösung von 1 g (3.58 mmol) 5-Cyano-2-formylphenyl-trifluormethansulfonat und 1.15 ml (3.94 mmol) Tri-n-butylvinylstannan in 6 ml wasserfreiem und entgastem DMF werden unter Argonatmosphäre 125 mg (0.18 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wird anschließend 90 min bei 800C gerührt. Danach werden 100 ml 10%-ige Kaliumfluorid-Lösung zugesetzt und das Gemisch 1 h bei RT nachgerührt. Die Suspension wird dreimal mit jeweils 20 ml Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (0.6 g) wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
GC-MS (Methode 5): R, = 5.02 min; [M]+ = 157
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 5.62 (d, IH), 6.05 (d, IH), 7.58 (dd, IH), 7.95 (d, IH), 8.00 (d, IH), 8.24 (s, IH), 10.32 (s, IH).
Beispiel 14A
3-Ethyl-4-formylbenzonitril
Figure imgf000045_0001
Eine Lösung von 1.3 g (8.27 mmol) 4-Formyl-3-vinylbenzonitril in 35 ml Ethanol wird mit 880 mg 10%-igem Palladium auf Kohle versetzt und 2 h lang unter einer Wasserstoff- Atmosphäre kräftig gerührt. Die Suspension wird durch eine Kieselgurschicht filtriert, der Rückstand mit Ethanol gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand (890 mg) wird ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.2 (t, IH), 3.07 (q, 2H), 7.88 (d, IH), 7.90 (s, IH), 7.97 (d, IH), 10.32 (s, IH).
Beispiel 15A
Methyl 4-cyano-2-fluorbenzoat
Figure imgf000045_0002
13.20 g (79.9 mmol) 4-Cyano-2-fluorbenzoesäure werden in 300 ml Aceton gelöst. Anschließend werden nacheinander 22.10 g (159.9 mmol) Kaliumcarbonat und 9.08 ml (95.9 mmol) Dimethyl- sulfat zugesetzt. Es wird 20 h bei Rückflusstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird danach mit 300 ml Wasser versetzt und das Aceton am Rotationsverdampfer entfernt. Es wird mehrfach mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der verbleibende Feststoff wird ohne weitere Aufreinigung weiterverwendet. Es werden 16.1 g (84% d. Th.) der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten.
GC-MS (Methode 5): R, = 6.23 min; [M]+ (EIpos): m/z = 179
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.90 (s, 3H), 7.83 (dd, IH), 8.01-8.08 (m, 2H).
Beispiel 16A
3-Fluor-4-(hydroxymethyl)benzonitril
Figure imgf000046_0001
16.10 g (89.9 mmol) Methyl 4-cyano-2-fluorbenzoat werden in 150 ml Methanol gelöst. Anschließend werden portionsweise 3.40 g (89.9 mmol) Natriumborhydrid zugesetzt. Nach erfolgter Umsetzung (DC-Kontrolle) wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 3 eingestellt und mehrfach mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand per Säulenchromatographie aufgereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 15:1 → 3:7). Es werden 3.70 g (27.2% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
GC-MS (Methode 5): R, = 6.51 min; [M]+ (EIpos): m/z = 151
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.61 (s, 2H), 5.53 (s, IH), 7.61-7.74 (m, 2H), 7.79 (dd, IH).
Beispiel 17A
3 -Fluor-4-formylbenzonitril
Figure imgf000047_0001
1.00 g (6.62 mmol) 3-Fluor-4-(hydroxymethyl)benzonitril werden in 50 ml Dichlormethan gelöst und mit 9.20 g (105.9 mmol) Mangan(IV)oxid versetzt. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann über eine kurze Kieselgur-Säule filtriert. Das Lösungsmittel wird unter vermin- dertem Druck abdestilliert und der Rückstand per Säulenchromatographie aufgereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan). Es werden 120 mg (12.1% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
GC-MS (Methode 5): R, = 5.11 min; [M]+ (EIpos): m/z = 149
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.89 (d, IH), 8.00 (t, IH), 8.11 (d, IH), 10.24 (d, IH).
Beispiel 18A
3-Chlor-4-formylbenzonitril
25.0 g (164.91 mmol) 3-Chlor-4-methylbenzonitril werden in 150 ml DMF gelöst und mit 25.55 g (214.39 mmol) N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal versetzt. Es wird 20 h bei 1400C und dann 4 h bei 1800C Ölbadtemperatur gerührt. Die flüchtigen Komponenten werden am Rotationsver- dampfer abgetrennt und der verbleibende Rückstand direkt weiter umgesetzt.
Das so erhaltene, rohe 3-Chlor-4-[2-(dimethylamino)vinyl]benzonitril wird in 500 ml THF/Wasser (1 :1) aufgenommen und mit 77.6 g (362.9 mmol) Νatriumperiodat versetzt. Es wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend der ausgefallene Niederschlag per Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und dreimal mit Ethyl- acetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 7:3). Es werden 3.0 g (15% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
GC-MS (Methode 5): R, = 6.64 min; [M]+ (EIpos): m/z = 165
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.97-8.03 (m, 2H), 8.27 (s, IH), 10.34 (d, IH).
Beispiel 19A
4-Formyl-l -naphthonitril
Figure imgf000048_0001
2.50 g (14.95 mmol) 4-Methyl-l -naphthonitril werden in 40 ml Tetrachlormethan gelöst und mit 3.19 g (17.94 mmol) N-Bromsuccinimid sowie 245 mg (1.50 mmol) 2,2'-Azobis-2-methylpropan- nitril versetzt. Es wird über Nacht bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Produkt abfiltriert. Es werden 2.75 g (74.7% d. Th.) 4-(Brommethyl)-l -naphthonitril in 90%-iger Reinheit erhalten, welches ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wird.
2.75 g (11.17 mmol) des so erhaltenen Bromids werden in 60 ml Acetonitril gelöst und mit 2 g Molekularsieb (3Ä) versetzt. Anschließend werden 1.44 g (12.29 mmol) N-Methylmorpholin-N- oxid hinzugefugt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird danach über Kieselgel filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird über eine Biotage- Kartusche (40 M) gereinigt (Eluent: Isohexan/Ethylacetat 3:1). Die Produktfraktionen werden vereinigt, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand anschließend mit Diethylether verrührt, wobei Kristallisation eintritt. Es wird mit wenig Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 254 mg (12.6% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.27 min; [M+H]+ (EIpos): m/z = 182
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.79-7.87 (m, 2H), 8.05 (d, IH), 8.09 (d, IH), 8.37 (m, IH), 9.27 (m, IH), 10.51 (s, IH). Beispiel 2OA
2-Cyanoethyl 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-2-methyl-5-oxo-l ,4,5,6-tetrahydro-l ,6-naphthyridin- 3-carboxylat
Figure imgf000049_0001
14.63 g (90.81 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1OA, 10.00 g (90.81 mmol) 4-Aminopyridin- 2(lH)-on [Searls, T., McLaughlin, L.W., Tetrahedron 55, 11985-11996 (1999)] und 15.65 g (90.81 mmol) 2-Cyanoethyl-3-oxobutanoat [Yamamoto, T., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 798-802 (2006)] werden in 300 ml Isopropanol gelöst und 3 Tage lang unter Argon bei Rückflusstemperatur gerührt. Das Gemisch wird danach eingeengt und anschließend säulenchromatographisch auf- gereinigt (Kieselgel; Laufmittel: zunächst Essigsäureethylester, dann Dichlormethan/ Methanol 10:1). Die erhaltenen Produktfraktionen werden eingeengt und anschließend in wenig Essigsäureethylester aufgenommen. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und über Nacht im Vakuum bei 400C getrocknet. Man erhält 10.11 g (27% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.83 min; MS (EIpos): m/z = 391 [M+Η]+
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 2.27 (s, 3H), 2.79 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.96-4.14 (m, 2H), 5.19 (s, IH), 5.87 (d, IH), 7.10 (d, IH), 7.23 (dd, IH), 7.30-7.35 (m, 2H), 9.30 (s, IH), 10.83 (s, IH).
Beispiel 21A
2-Cyanoethyl 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2-methyl-l ,4-dihydro-l ,6-naphthyridin-3- carboxylat
Figure imgf000050_0001
10.00 g (25.62 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2OA werden in 250 ml Orthoameisensäure- triethylester suspendiert und auf 1300C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch über einen Zeitraum von insgesamt 8 Stunden stündlich mit 15 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Anschließend wird über Nacht bei gleicher Temperatur nachgerührt. Nach dem Abkühlen wird überschüssiger Orthoester am Rotationsverdampfer entfernt und das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie aufgereinigt (Kieselgel; Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 :1). Man erhält 7.20 g (65% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 6): R, = 2.82 min; MS (EIpos): m/z = 419 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12 (t, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.99- 4.13 (m, 4H), 5.37 (s, IH), 6.48 (d, IH), 7.25 (dd, IH), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.73 (d, IH), 9.53 (s, IH).
Beispiel 22A
4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2-methyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000050_0002
7.20 g (17.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21A werden in 200 ml 1 ,2-Dimethoxyethan/ Wasser (3:1 v/v) gelöst, mit 34.42 ml (34.42 mmol) 1 N Natronlauge versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird danach mit 100 ml Diethylether und 100 ml Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mit 1 N Salzsäure auf pH 4-5 eingestellt. Die entstandene Suspension wird 1 h gerührt und der ausgefallene Feststoff anschließend per Filtration abgetrennt. Das Präzipitat wird mit Wasser und etwas Diethylether gewaschen. Nach dem Trocknen bei 400C im Vakuum erhält man 3.57 g (57% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 7): R, = 2.32 min; MS (EIpos): m/z = 366 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.12 (t, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.07 (m, 2H), 5.33 (s, IH), 6.44 (d, IH), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.32 (s, IH), 7.70 (d, IH), 9.25 (s, IH), 11.34 (s, IH).
Beispiel 23A
4-[5-Ethoxy-3-(lH-imidazol-l-ylcarbonyl)-2-methyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-4-yl]-3-meth- oxybenzonitril
Figure imgf000051_0001
1.20 g (3.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22 A werden in 25 ml Essigsäureethylester vorgelegt, mit 0.666 g (4.11 mmol) l,r-Carbonyldiimidazol versetzt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer eingeengt und das so erhaltene Rohprodukt ohne Aufreinigung für weitere Umsetzungen eingesetzt.
MS (EIpos): m/z = 416 [M+Η]+.
Beispiel 24A
2-Cyanoethyl 2-(4-cyano-2-methoxybenzyliden)-3-oxobutanoat
Figure imgf000052_0001
3.00 g (18.62 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1OA, 3.18 g (20.48 mmol) 2-Cyanoethyl-3-oxo- butanoat [Yamamoto, T., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 798-802 (2006)], 213 μl (3.72 mmol) Essigsäure und 368 μl (3.72 mmol) Piperidin werden in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst und über Nacht unter Rückfluss am Wasserabscheider gerührt. Die flüchtigen Komponenten werden danach am Rotationsverdampfer abgetrennt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie aufgereinigt (Kieselgel; Laufmittel: Gradient Cyclohexan/Essigsäureethylester 7:3 — > 1 :1). Es werden 2.77 g (48% d. Th.) der Titelverbindung als Gemisch der £/Z-Isomere erhalten.
LC-MS (Methode 7): R, = 2.89 und 3.00 min; MS (EIpos): m/z = 299 [M+H]+.
Beispiel 25A
2-Cyanoethyl 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-2,7-dimethyl-5-oxo-l ,4,5,6-tetrahydro-l ,6-naphthyri- din-3-carboxylat
Figure imgf000052_0002
1.49 g (5.00 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A werden in 30 ml 2-Propanol vorgelegt, mit 620 mg (5.00 mmol) 4-Amino-6-methylpyridin-2(lH)-on [Bisagni, E., Ηung, N.C., Synthesis, 765- 766 (1984)] versetzt und anschließend über Nacht bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Präzipitat abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 1.53 g (76% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 3): R, = 1.73 min; MS (EIpos): m/z = 405 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-Cl6): δ = 2.05 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.96- 4.13 (m, 2H), 5.14 (s, IH), 5.64 (d, IH), 7.23 (dd, IH), 7.28-7.33 (m, 2H), 9.22 (s, IH), 10.82 (s, IH).
Beispiel 26A
2-Cyanoethyl 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,7-dimethyl-l ,4-dihydro-l ,6-naphthyridin- 3-carboxylat
Figure imgf000053_0001
1.52 g (3.76 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25A werden in 40 ml Orthoameisensäuretri- ethylester suspendiert und auf 1300C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch über einen Zeitraum von insgesamt 8 Stunden stündlich mit 10 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Anschließend wird über Nacht bei gleicher Temperatur nachgerührt. Nach dem Abkühlen wird überschüssiger Orthoester am Rotationsverdampfer entfernt und das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie aufgereinigt (Kieselgel; Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1). Die Produktfraktionen werden vereinigt, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in wenig Methanol aufgenommen. Das kristallisierende Produkt wird abfϊltriert. Nach dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 1.09 g (67% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.23 min; MS (EIpos): m/z = 433 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.97-4.12 (m, 4H), 5.32 (s, IH), 6.30 (s, IH), 7.24 (d, IH), 7.27-7.32 (m, 2H), 9.43 (s, IH).
Beispiel 27A
4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,7-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000054_0001
642 mg (2.52 mmol) der Verbindung aus Beispiel 26A werden in 40 ml 1 ,2-Dimethoxyethan/ Wasser (3:1 v/v) gelöst, mit 5.04 ml (5.04 mmol) 1 N Natronlauge versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird danach mit 30 ml Diethylether und 30 ml Wasser ver- setzt, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mit 1 N Salzsäure auf pH 4-5 eingestellt. Die entstandene Suspension wird 1 h gerührt und der ausgefallene Feststoff anschließend per Filtration abgetrennt. Das Präzipitat wird mit Wasser und etwas Diethylether gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 400C erhält man 642 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.87 min; MS (EIpos): m/z = 380 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.11 (t, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 5.28 (s, IH), 6.27 (s, IH), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.31 (s, IH), 9.17 (s, IH), 11.31 (s, IH).
Beispiel 28A
2-Cyanoethyl 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-2,8-dimethyl-5-oxo-l ,4,5,6-tetrahydro-l ,6-naphthyri- din-3-carboxylat
Figure imgf000054_0002
2.69 g (9.00 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A werden in 45 ml 2-Propanol vorgelegt, mit 1.17 g (9.00 mmol) 4-Amino-5-methylpyridin-2(lH)-on [Bisagni, E., Ηung, N.C., Synthesis, 765- 766 (1984)] versetzt und anschließend über Nacht bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Präzipitat abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 2.22 g (61 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.75 min; MS (EIpos): m/z = 405 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.03 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.04 (m, IH), 4.11 (m, IH), 5.20 (s, IH), 6.95 (s, IH), 7.23 (dd, IH), 7.28-7.33 (m, 2H), 8.18 (s, IH), 10.76 (s, IH).
Beispiel 29A
2-Cyanoethyl 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l ,4-dihydro-l ,6-naphthyridin- 3-carboxylat
Figure imgf000055_0001
2.22 g (5.44 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28A werden in 100 ml Orthoameisensäuretri- ethylester suspendiert und auf 1300C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch über einen Zeitraum von insgesamt 8 Stunden stündlich mit 10 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Anschließend wird über Nacht bei gleicher Temperatur nachgerührt. Nach dem Abkühlen wird überschüssiger Orthoester am Rotationsverdampfer entfernt und das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie aufgereinigt (Kieselgel; Laufmittel: zunächst Dichlormethan, dann Isohexan/ Essigsäureethylester 1 :1). Die Produktfraktionen werden vereinigt, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus Essigsäureethylester/Diethylether kristallisiert. Das Präzipitat wird abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 1.80 g (77% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 6): Rt = 3.02 min; MS (EIpos): m/z = 433 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.11 (t, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.01-4.13 (m, 4H), 5.37 (s, IH), 7.25 (d, IH), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.60 (s, IH), 8.35 (s, IH).
Beispiel 3OA
4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000056_0001
1.75 g (4.05 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A werden in 60 ml 1 ,2-Dimethoxyethan/ Wasser (2:1 v/v) gelöst, mit 8.09 ml (8.09 mmol) 1 N Natronlauge versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird dann mit 30 ml Diethylether versetzt und die wässrige Phase mit 6 N Salzsäure angesäuert. Das entstandene Präzipitat wird abfiltriert und mit Wasser so- wie etwas Diethylether gewaschen. Nach dem Trocknen bei 400C im Vakuumtrockenschrank erhält man 1.47 g (96% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 7): R, = 2.50 min; MS (EIpos): m/z = 380 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (t, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.33 (s, IH), 7.26 (m, 2H), 7.32 (s, IH), 7.57 (s, IH), 8.16 (s, IH), 11.43 (br. s, IH).
Beispiel 31A
2-Cyanoethyl 2-methyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-5-oxo-l ,4,5,6-tetrahydro-l ,6-naph- thyridin-3 -carboxylat
Figure imgf000057_0001
3.00 g (15.94 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A, 1.75 g (15.94 mmol) 4-Aminopyridm- 2(lH)-on [Searls, T., McLaughlin, L. W., Tetrahedron 55, 11985-11996 (1999)] und 2.47 g (15.94 mmol) 2-Cyanoethyl-3-oxobutanoat [Yamamoto, T., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. .16, 798-802 (2006)] werden in 60 ml Ethanol gelöst und über Nacht unter Argon bei Rückflusstemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wird danach abfiltriert, mit Ethanol und Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 2.30 g (35% d. Th.) der Titelverbindung in Form beigefarbener Kristalle.
LC-MS (Methode 7): R, = 1.59 min; MS (EIpos): m/z = 418 [M+H]+.
Beispiel 32A
2-Cyanoethyl 5-ethoxy-2-methyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l ,4-dihydro-l ,6-naphthyri- din-3-carboxylat
Figure imgf000057_0002
2.20 g (5.27 mmol) der Verbindung aus Beispiel 31A werden in 80 ml Orthoameisensäuretriethyl- ester suspendiert und auf 1300C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch über einen Zeitraum von insgesamt 8 Stunden stündlich mit 5 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Anschließend wird über Nacht bei gleicher Temperatur nachgerührt. Nach dem Abkühlen wird überschüssi- ger Orthoester am Rotationsverdampfer entfernt und das Rohprodukt mittels Säulenchromatogra- phie aufgereinigt (Kieselgel; Laufmittel: zunächst Dichlormethan, dann Essigsäureethylester, zuletzt Essigsäureethylester/Methanol 20:1). Die Produktfraktionen werden bis auf ein Volumen von ca. 5 ml eingeengt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und nach dem Waschen mit Essig- säureethylester und Diethylether im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 282 mg (12% d. Th.) der Titelverbindung in Form brauner Kristalle.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.96 min; MS (EIpos): m/z = 446 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.01 (t, 3H), 2.38 (s, 6H), 2.74 (m, 2H), 3.96-4.13 (m, 4H), 5.54 (s, IH), 6.19 (s, IH), 6.53 (d, IH), 7.31 (t, IH), 7.67 (dd, IH), 7.76 (d, IH), 7.80 (dd, IH), 9.69 (s, IH).
Beispiel 33A
5-Ethoxy-2-methyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbon- säure
Figure imgf000058_0001
270 mg (0.61 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32A werden in 15 ml 1 ,2-Dimethoxyethan/ Wasser (2:1 v/v) gelöst, mit 1.21 ml (1.21 mmol) 1 N Natronlauge versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird danach mit 30 ml Diethylether versetzt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit 1 N Salzsäure angesäuert. Das anfallende Präzipitat wird abfiltriert und mit Wasser und etwas Diethylether gewaschen. Nach dem Trocknen bei 400C im Vakuum er- hält man 167 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 7): R, = 2.01 min; MS (EIpos): m/z = 393 [M+Η]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02 (t, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.97 (m, IH), 4.08 (m, IH), 5.52 (s, IH), 6.18 (s, IH), 6.50 (d, IH), 7.31 (t, IH), 7.60 (dd, IH), 7.74 (d, IH), 7.79 (dd, IH), 9.42 (s, IH), 11.45 (br. s, IH). Beispiel 34A
2-Cyanoethyl 4-[4-brom-2-(trifluormethoxy)phenyl]-2-methyl-5-oxo-l ,4,5,6-tetrahydro-l ,6-naph- thyridin-3-carboxylat
Figure imgf000059_0001
10.00 g (31.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 6.41 g (31.17 mmol) 2-Cyanoethyl-3- oxobutanoat [Yamamoto, T., et al., Bioorg. Med. Chem. LeU. 16, 798-802 (2006)] werden in 100 ml 2-Propanol vorgelegt, mit 4.09 g (37.17 mmol) 4-Aminopyridin-2(lH)-on [Searls, T., McLaughlin, L.W., Tetrahedron 55, 11985-11996 (1999)] versetzt und anschließend drei Tage bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie aufgereinigt (Kieselgel; Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10:1). Man erhält 7.38 g (36% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 6): R, = 2.84 min; MS (EIpos): m/z = 499 [M+Η]+.
Beispiel 35A
2-Cyanoethyl 4-[4-brom-2-(trifluormethoxy)phenyl]-5-ethoxy-2-methyl-l ,4-dihydro-l ,6-naphthyri- din-3-carboxylat
Figure imgf000059_0002
7.30 g (13.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34A werden in 150 ml Orthoameisensäuretri- ethylester suspendiert und auf 1300C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch über einen Zeitraum von insgesamt 7 Stunden stündlich mit 15 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Anschließend wird über Nacht bei gleicher Temperatur nachgerührt. Nach dem Abkühlen wird überschüssiger Orthoester am Rotationsverdampfer entfernt und das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie aufgereinigt (Kieselgel; Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 :1). Man erhält 4.59 g (64% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): R1 = 2.74 min; MS (EIpos): m/z = 527 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (t, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 3.99-4.21 (m, 4H), 5.29 (s, IH), 6.50 (d, IH), 7.31 (t, IH), 7.37 (d, IH), 7.44 (dd, IH), 7.78 (d, IH), 9.63 (s, IH).
Beispiel 36A
2-Cyanoethyl 4-[4-cyano-2-(trifluormethoxy)phenyl]-5-ethoxy-2-methyl-l ,4-dihydro-l ,6-naphthy- ridin-3 -carboxylat
Figure imgf000060_0001
4.59 g (8.72 mmol) der Verbindung aus Beispiel 35A, 758 mg (6.45 mmol) Zinkcyanid und 504 mg (0.436 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) werden in 40 ml DMF gelöst und anschließend, verteilt auf drei Ansätze, in einer single mode-Mikrowelle (Emrys Opzimizer) für 5 min auf 2200C erhitzt. Die einzelnen Ansätze werden danach wieder vereinigt und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wird in Essigsäureethylester aufgenom- men und über Kieselgur filtriert. Die organische Phase wird mit Wasser (2 x) und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird das Rohprodukt durch Säulenchromatographie aufgereinigt (Kieselgel; Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäure- ethylester 7:3 → 1 :1). Man erhält 1.40 g (31 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.48 min; MS (EIpos): m/z = 473 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.10 (t, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 4.00-4.21 (m, 4H), 5.36 (s, IH), 6.51 (d, IH), 7.60 (d, IH), 7.66-7.74 (2H), 7.79 (d, IH), 9.70 (s, IH).
Beispiel 37A
4- [4-Cyano-2-(trifluormethoxy)phenyl] -5 -ethoxy-2-methyl- 1 ,4-dihydro- 1 ,6-naphthyridin-3 -carbonsaure
Figure imgf000061_0001
1400 mg (2.96 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A werden in 35 ml 1 ,2-Dimethoxyethan/ Wasser (2.5:1 v/v) gelöst, mit 5.93 ml (5.93 mmol) 1 N Natronlauge versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 50 ml Diethylether und 50 ml Wasser versetzt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit 1 N Salzsäure auf einen pH- Wert von 4-5 eingestellt. Die entstandene Suspension wird anschließend 1 h gerührt. Das entstandene Präzipitat wird abfiltriert und mit Wasser und etwas Diethylether gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 850 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.19 min; MS (EIpos): m/z = 420 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.11 (t, 3H), 2.31 (s, 3H), 4.06 (m, IH), 4.13 (m, IH), 5.37 (s, IH), 6.49 (d, IH), 7.51 (d, IH), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.76 (d, IH), 9.42 (s, IH), 11.62 (s, IH).
Beispiel 38A
4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2-(trifluormethyl)-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbon- säure
Figure imgf000062_0001
Die Titel Verbindung kann ausgehend von stöchiometrischen Mengen 4-Formyl-3-methoxybenzo- nitril (Beispiel 10A), 4-Aminopyridin-2(lH)-on [Searls, T., McLaughlin, L. W., Tetrahedron 55_, 11985-11996 (1999)] und Allyl 4,4,4-trifluor-3-oxobutanoat [Moseley, J.D., Tetrahedron Lett. 46, 3179-3181 (2005)] erhalten werden. Dabei wird zunächst die Dihydropyridinsynthese in Ethanol ohne Zusatz von Additiven über Nacht bei Rückflusstemperatur durchgeführt. Das initial anfallende Zwischenprodukt Allyl 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-5-oxo-2-(trifluormethyl)- l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,6-naphthyridin-3-carboxylat kann dann in Anlehnung an ein Literaturverfahren mit Essigsäure dehydratisiert werden [vgl. Moseley, J.D., Tetrahedron Lett. 46, 3179-3181 (2005)]. Anschließend ist analog zur Synthese von Beispiel 29A Allyl 4-(4-cyano-2-methoxy- phenyl)-5-ethoxy-2-(trifluormethyl)-l ,4-dihydro-l ,6-naphthyridin-3-carboxylat durch Umsetzung mit Triethylorthoformiat erhältlich. Abschließende Allylester-Spaltung mittels Wilkinson's Katalysator [Tris(triphenylphosphin)rhodium(I)chlorid] in Essigsäure liefert die Titelverbindung [vgl. Moseley, J.D., Tetrahedron Lett. 46, 3179-3181 (2005)].
LC-MS (Methode 7): R, = 2.98 min; MS (EIpos): m/z = 420 [M+Η]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.09 (t, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.98-4.16 (m, 2H), 5.37 (s, IH), 6.73 (d, IH), 7.19 (d, IH), 7.34 (dd, IH), 7.42 (d, IH), 7.78 (d, IH), 9.62 (s, IH).
Beispiel 39A
2-Cyanoethyl 2,8-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-5-oxo-l ,4,5,6-tetrahydro-l ,6- naphthyridin-3-carboxylat
Figure imgf000063_0001
1.50 g (7.97 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A, 1.86 g (9.57 mmol) 2-Cyanoethyl-3-oxo- butanoat [Yamamoto, T., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 798-802 (2006)], 91 μl (1.59 mmol) Essigsäure sowie 158 μl (1.59 mmol) Piperidin werden in 30 ml wasserfreiem Dichlormethan ge- löst und über Nacht unter Rückfluss am Wasserabscheider gerührt. Danach wird mit Wasser gewaschen, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer entfernt. 2.91 g (ca. 7.33 mmol) des so gewonnenen Rohprodukts 2- Cyanoethyl-(2Z)-2-[(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methyliden]-3-oxobutanoat werden mit 0.990 g (9.00 mmol) 4-Amino-5-methylpyridin-2(lH)-on [Bisagni, E., Ηung, N.C., Synthesis, 765- 766 (1984)] versetzt, in 40 ml 2-Propanol aufgenommen und über Nacht bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird das angefallene Präzipitat abfiltriert und mit wenig Diethylether gewaschen. Nach dem Trocknen im Hochvakuum werden 1.20 g (38% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 8): R, = 1.00 min; MS (EIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.06 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 3.98- 4.14 (m, 2H), 5.76 (s, IH), 6.15 (s, IH), 6.98 (s, IH), 7.28 (t, IH), 7.71 (dd, IH), 7.78 (dd, IH), 8.29 (s, IH), 10.78 (br. s, IH).
Beispiel 4OA
2-Cyanoethyl 5-ethoxy-2,8-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l ,4-dihydro-l ,6-naph- thyridin-3 -carboxylat
Figure imgf000064_0001
1.20 g (2.78 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39A und 9.25 ml (55.6 mmol) Orthoameisen- säuretriethylester werden in 30 ml trockenem DMF aufgenommen, auf 1300C erhitzt und mit 5 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Nach 2 h zeigt eine HPLC-Kontrolle kompletten Umsatz. Nach dem Abkühlen werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer entfernt und das Rohprodukt mittels MPLC aufgereinigt (Biotage-Kartusche 40 M, Eluent: Isohexan/ Ethylacetat 1 :2). Man erhält 640 mg (50% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 9): R, = 0.99 min; MS (EIpos): m/z = 460 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.01 (t, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 3.93-4.14 (m, 4H), 5.55 (s, IH), 6.18 (s, IH), 7.30 (t, IH), 7.63 (s, IH), 7.67 (dd, IH), 7.79 (dd, IH), 8.49 (s, IH).
Beispiel 41A
5-Ethoxy-2,8-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3- carbonsäure
Figure imgf000064_0002
640 mg (1.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4OA werden in 30 ml 1 ,2-Dimethoxyethan/ Wasser (2:1 v/v) gelöst, mit 2.76 ml (2.76 mmol) 1 N Natronlauge versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit 20 ml Diethylether versetzt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit 1 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 4-5 eingestellt und drei- mal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die flüchtigen Komponenten werden am Rotationsverdampfer abgetrennt. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 335 mg (56% d. Th.) der Titelverbindung in 94%-iger Reinheit (LC-MS).
LC-MS (Methode 8): R, = 1.21 min; MS (EIpos): m/z = 407 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.01 (t, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.90-4.10 (m, 2H), 5.54 (s, IH), 6.18 (s, IH), 7.31 (t, IH), 7.58 (dd, IH), 7.60 (s, IH), 7.78 (dd, IH), 8.25 (s, IH), 11.52 (br. s, IH).
Ausführungsbeispiele :
Beispiel 1
4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2-methyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid
Figure imgf000066_0001
100 mg (ca. 0.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A werden in 3 ml DMF vorgelegt. Anschließend wird mit 2.94 mg (0.024 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin und 340 μl Ammoniak (28 Gew.-%-ige Lösung in Wasser, 2.41 mmol) versetzt und 3 h bei 1000C temperiert. Nach dem Abkühlen wird das Rohprodukt direkt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/ Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Es werden 32 mg (37% d. Th.) der Titel- Verbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.57 min; MS (EIpos): m/z = 365 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.07 (t, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.36 (s, IH), 6.42 (d, IH), 6.66 (br. s, 2H), 7.18 (d, IH), 7.29 (dd, IH), 7.38 (d, IH), 7.67 (d, IH), 8.80 (s, IH).
Beispiel 2
4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,7-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid
Figure imgf000067_0001
640 mg (1.69 mmol) der Verbindung aus Beispiel 27A werden in 30 ml Essigsäureethylester vorgelegt, mit 342 mg (2.11 mmol) l,r-Carbonyldiimidazol versetzt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eine DC-Kontrolle (Kieselgel; Laufinittel: Cyclohexan/Essigsäureethyl- ester 1 :1 oder Dichlormethan/Methanol 9:1) zeigt vollständigen Umsatz. Die flüchtigen Komponenten werden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in 20 ml DMF aufgenommen. Anschließend werden 2.36 ml Ammoniak (28 Gew.-%-ige Lösung in Wasser, 16.87 mmol) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch 8 h bei 500C temperiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 -> 95:5). Man erhält 368 mg (58% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 7): Rt = 1.91 min; MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.02 (q, 2H), 5.32 (s, IH), 6.25 (s, IH), 6.62 (br. s, 2H), 7.16 (d, IH), 7.28 (dd, IH), 7.37 (d, IH), 8.71 (s, IH).
Beispiel 3
e«f-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,7-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbox- amid [(-)-Enantiomer und (+)-Enantiomer\
Figure imgf000068_0001
Das Racemat aus Beispiel 2 kann in präparativem Maßstab durch HPLC an chiraler Phase in seine Enantiomere aufgetrennt werden [Säule: Chiralpak IA, 250 mm x 20 mm; Elutionsmittel: Methyl- tert.-butylether/Methanol 85: 15 (v/v); Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 300C; UV-Detektion: 220 Dm].
(-)-Enantiomer:
HPLC: R, = 5.28 min, ee >98% [Säule: Chiralpak IA, 250 mm x 4.6 mm; Elutionsmittel: Methyl- tert.-butylether/Methanol 80:20 (v/v); Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 250C; UV-Detektion: 220 nm];
spezifischer Drehwert (Chloroform, 589 nm, 19.8°C, c = 0.50500 g / 100 ml): -239.3°.
Eine Einkristall-Röntgenstrukturanalyse ergab für dieses Enantiomer eine ^-Konfiguration am C*- Atom.
(+)-Enantiomer:
HPLC: R, = 4.50 min, ee >99 % [Säule: Chiralpak IA, 250 mm x 4.6 mm; Elutionsmittel: Methyl- tert.-butylether/Methanol 80:20 (v/v); Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 25°C; UV-Detektion: 220 nm];
spezifischer Drehwert (Chloroform, 589 nm, 200C, c = 0.51000 g / 100 ml): +222.7°.
Beispiel 4
4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid
Figure imgf000069_0001
1.46 g (3.84 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3OA werden in 50 ml Essigsäureethylester vorgelegt, mit 777 mg (4.79 mmol) l,r-Carbonyldiimidazol versetzt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eine DC-Kontrolle (Kieselgel; Laufmittel: Essigsäureethylester) zeigt vollständigen Umsatz. Die flüchtigen Komponenten werden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in 20 ml DMF aufgenommen. Anschließend werden 10.74 ml Ammoniak (28 Gew.- %-ige Lösung in Wasser, 76.8 mmol) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch 30 min bei 1000C temperiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 — » 95:5). Nach Einengen der Produktfraktionen wird der Rückstand in 40 ml Dichlor- methan/Methanol (1 :1 v/v) gelöst und mit 100 ml Essigsäureethylester versetzt. Das Lösungsmittel wird auf ein Volumen von ca. 20 ml eingeengt, wobei das Produkt kristallisiert. Das Präzipitat wird abfiltriert und mit wenig Diethylether gewaschen. Nach dem Trocknen bei 400C im Vakuumtrockenschrank erhält man 1.40 g (96% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.64 min; MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.05 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 2H), 5.37 (s, IH), 6.60-6.84 (m, 2H), 7.14 (d, IH), 7.28 (dd, IH), 7.37 (d, IH), 7.55 (s, IH), 7.69 (s, IH).
Beispiel 5
e«M-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l ,4-dihydro-l ,6-naphthyridin-3-carbox- amid [(-)-Enantiomer und (+)-Enantiomer]
Figure imgf000070_0001
Das Racemat aus Beispiel 4 kann in präparativem Maßstab durch HPLC an chiraler Phase in seine Enantiomere aufgetrennt werden [Säule: 680 mm x 40 mm; Kieselgel-Phase basierend auf dem chiralen Selektor Poly(N-methacryloyl-D-leucin-dicyclopropylmethylamid; Eluent: Essigsäure- ethylester; Temperatur: 24°C; Fluss: 80 ml/min; UV-Detektion: 260 nm].
(-)-Enantiomer:
HPLC: R, = 2.48 min, ee = 99.6% [Säule: 250 mm x 4.6 mm; Kieselgel-Phase basierend auf dem chiralen Selektor Poly(N-methacryloyl-D-leucin-dicyclopropylmethylamid; Eluent: Essigsäure- ethylester; Temperatur: 24°C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 260 nm];
spezifischer Drehwert (Chloroform, 589 nm, 19.7°C, c = 0.38600 g / 100 ml): -148.8°.
Eine Einkristall-Röntgenstrukturanalyse ergab für dieses Enantiomer eine S-Konfiguration am C*- Atom.
(+)-Enantiomer:
HPLC: R, = 4.04 min, ee = 99.3% [Säule: 250 mm x 4.6 mm; Kieselgel-Phase basierend auf dem chiralen Selektor Poly(N-methacryloyl-D-leucin-dicyclopropylmethylamid; Eluent: Essigsäure- ethylester; Temperatur: 24°C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 260 nm];
spezifischer Drehwert (Chloroform, 589 nm, 19.8°C, c = 0.36300 g / 100 ml): +153.0°.
Beispiel 6
5-Ethoxy-2-methyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbox- amid
Figure imgf000071_0001
155 mg (0.395 mmol) der Verbindung aus Beispiel 31A werden in 10 ml THF vorgelegt, mit 80.1 mg (0.494 mmol) l,r-Carbonyldiimidazol versetzt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eine DC-Kontrolle (Kieselgel; Laufmittel: Essigsäureethylester oder Dichlormethan/ Methanol 9:1) zeigt vollständigen Umsatz. Die flüchtigen Komponenten werden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in 3 ml DMF aufgenommen. Anschließend werden 553 mg Ammoniak (28 Gew.-%-ige Lösung in Wasser, 3.95 mmol) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch 10 min bei 1000C temperiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisen- säure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhält 30 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.17 min; MS (EIpos): m/z = 392 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 0.96 (t, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.94 (m, IH), 4.03 (m, IH), 5.59 (s, IH), 6.19 (s, IH), 6.42 (d, IH), 6.66 (br. s, IH), 7.00 (br. s, IH), 7.31 (t, IH), 7.53 (dd, IH), 7.68 (d, IH), 7.79 (dd, IH), 8.83 (s, IH).
Beispiel 7
4-[4-Cyano-2-(trifluormethoxy)phenyl]-5-ethoxy-2-methyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbox- amid
Figure imgf000072_0001
200 mg (0.477 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37A werden in 5 ml Essigsäureethylester vorgelegt, mit 96.7 mg (0.596 mmol) l,r-Carbonyldiimidazol versetzt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt (DC-Kontrolle: unzureichende Umsetzung). Danach wird 1 ml DMF zugesetzt und eine weitere Nacht bei Raumtemperatur gerührt (DC-Kontrolle: vollständiger Umsatz). Die flüchtigen Komponenten werden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in 4 ml DMF aufgenommen. Anschließend werden 663 μl Ammoniak (28 Gew.-%-ige Lösung in Wasser, 4.77 mmol) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch über Nacht in einem geschlossenen Gefäß bei 1000C temperiert. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/ Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhält 140 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 6): R, = 2.26 min; MS (EIpos): m/z = 419 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.04 (t, 3H), 2.04 (s, 3H), 4.06 (m, 2H), 5.42 (s, IH), 6.41 (d, IH), 6.80 (br. s, IH), 6.97 (br. s, IH), 7.45 (d, IH), 7.68-7.74 (m, 3H), 8.82 (d, IH).
Beispiel 8
4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5 -ethoxy-2-(trifiuormethyl)- 1 ,4-dihydro- 1 ,6-naphthyridin-3 -carbox- amid
Figure imgf000073_0001
180 mg (0.429 mmol) der Verbindimg aus Beispiel 38A werden in 5 ml Essigsäureethylester vorgelegt, mit 87.0 mg (0.537 mmol) l,r-Carbonyldiimidazol versetzt und anschließend zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Per DC-Kontrolle wird kompletter Umsatz festgestellt. Die flüchtigen Komponenten werden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in 4 ml DMF aufgenommen. Anschließend werden 597 μl Ammoniak (28 Gew.-%-ige Lösung in Wasser, 4.29 mmol) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch drei Stunden in einem geschlossenen Gefäß bei 1000C temperiert. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisen- säure, Gradient 20: 80 → 95 :5). Man erhält 10 mg (5% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.85 min; MS (EIpos): m/z = 419 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-Ci6): δ = 1.03 (t, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.96-4.11 (m, 2H), 5.37 (s, IH), 6.62 (d, IH), 7.08-7.14 (m, 2H), 7.32 (dd, IH), 7.37-7.46 (m, 2H), 7.73 (d, IH), 9.18 (s, IH).
Beispiel 9
5-Ethoxy-2,8-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l ,4-dihydro-l ,6-naphthyridin-3- carboxamid
Figure imgf000073_0002
335.0 mg (0.824 mmol) der Verbindung aus Beispiel 41A werden in 10 ml Essigsäureethylester vorgelegt und mit 167.1 mg (0.537 mmol) l,r-Carbonyldiimidazol versetzt. Anschließend wird die Suspension über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Da keine klare Lösung entsteht, werden 2 ml DMF zugesetzt und die Mischung zwei weitere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Per DC- Kontrolle wird dann kompletter Umsatz festgestellt. Die flüchtigen Komponenten werden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in 4 ml DMF aufgenommen. Anschließend werden 2.293 ml Ammoniak (28 Gew.-%-ige Lösung in Wasser, 16.5 mmol) und 10.1 mg 4-NN-Di- methylaminopyridin hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird dreißig Minuten in einem geschlossenen Gefäß bei 1000C temperiert. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel unter verminder- tem Druck entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/ Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 — > 95:5). Die Produktfraktionen werden eingeengt und der Rückstand in wenig Dichlormethan aufgenommen und mit Diisopropylether bis zur Trübung versetzt. Der ausfallende Feststoff wird isoliert und im Vakuum getrocknet. Man erhält 207 mg (59% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 9): Rt = 0.67 min; MS (EIpos): m/z = 406 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.94 (t, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.90 (m, IH), 4.00 (m, IH), 5.58 (s, IH), 6.18 (s, IH), 6.70 (br. s, IH), 7.06 (br. s, IH), 7.30 (t, IH), 7.50 (dd, IH), 7.56 (s, IH), 7.71 (s, IH), 7.78 (dd, IH).
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Abkürzungen:
DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium
DNA Desoxyribo Nucleic Acid
FCS Fetal CaIf Serum
HEPES 4-(2-Hydroxyethyl)-l -piperazin-ethansulfonsäure
PCR Polymerase Chain Reaction
Tris Tris-(hydroxymethyl)-methylamin
Die vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften der erfϊndungsgemäßen Verbindungen können in folgenden Assays gezeigt werden:
1. Zellulärer in vitro-Test zur Bestimmung der inhibitorischen MR-Aktivität und MR- Selektivität gegenüber anderen Steroidhormon-Rezeptoren
Die Identifizierung von Antagonisten des humanen Mineralokorticoid-Rezeptors (MR) sowie die Quantifizierung der Wirksamkeit der hier beschriebenen Verbindungen erfolgt mit Hilfe einer rekombinanten Zelllinie. Die Zelle leitet sich ursprünglich von einer Ovarepithelzelle des Hamsters ab (Chinese Hamster Ovary, CHO Kl, ATCC: American Type Culture Collection, VA 20108, USA).
In dieser CHO Kl -Zelllinie wird ein etabliertes Chimärensystem verwendet, in dem die Liganden- Bindungsdomänen humaner Steroidhormon-Rezeptoren an die DNA-Bindungsdomäne des Hefe- Transkriptionsfaktors GAL4 fusioniert werden. Die so entstehenden GAL4-Steroidhormonrezep- tor-Chimären werden in den CHO-Zellen mit einem Reporterkonstrukt co-transfϊziert und stabil exprimiert.
Klonierungen:
Zur Generierung der GAL4-Steroidhormonrezeptor-Chimären wird die GAL4-DNA-Bindungs- domäne (Aminosäuren 1-147) aus dem Vektor pFC2-dbd (Fa. Stratagene) mit den PCR-amplifi- zierten Liganden-Bindungsdomänen des Mineralokorticoid-Rezeptors (MR, Aminosäuren 734-
985), des Glucokorticoid-Rezeptors (GR, Aminosäuren 443-777), des Progesteron-Rezeptors (PR,
Aminosäuren 680-933) und des Androgen-Rezeptors (AR, Aminosäuren 667-919) in den Vektor pIRES2 (Fa. Clontech) kloniert. Das Reporterkonstrukt, welches fünf Kopien der GAL4-Binde- stelle, vorgeschaltet vor einem Thymidinkinase-Promotor enthält, führt zur Expression der Firefly-
Luciferase (Photinus pyralis) nach Aktivierung und Bindung der GAL4-Steroidhormonrezeptor- Chimären durch die jeweiligen spezifischen Agonisten Aldosteron (MR), Dexamethason (GR), Progesteron (PR) und Dihydrotestosteron (AR).
Testablauf:
Die MR-, GR-, PR- und AR-Zellen werden am Tag vor dem Test in Medium (Optimem, 2.5% FCS, 2 mM Glutamin, 10 mM HEPES) in 96- (oder 384- bzw. 1536-) Loch-Mikrotiterplatten ausplattiert und in einem Zellinkubator (96% Luftfeuchtigkeit, 5% v/v CO2, 37°C) gehalten. Am Testtag werden die zu prüfenden Substanzen in oben genanntem Medium aufgenommen und zu den Zellen hinzugegeben. Etwa 10 bis 30 Minuten nach Zugabe der Testsubstanzen werden die jeweiligen spezifischen Agonisten der Steroidhormon-Rezeptoren hinzugesetzt. Nach einer weiteren Inkubationszeit von 5 bis 6 Stunden wird die Luciferaseaktivität mit Hilfe einer Videokamera gemessen. Die gemessenen relativen Lichteinheiten ergeben in Abhängigkeit von der Substanzkonzentration eine sigmoide Stimulationskurve. Die Berechnung der IC50- Werte erfolgt mit Hilfe des Computerprogramms GraphPad PRISM (Version 3.02).
Tabelle A zeigt die IC50-Werte (MR) repräsentativer Beispielverbindungen:
Tabelle A
Figure imgf000076_0001
2. In vftro-Test zur Bestimmung möglicher Bindungsaktivität am L-T vp Calcium-Kanal
Membranpräparationen des zerebralen Cortex von Wistar-Ratten dienen als Ausgangsmaterial für einen radioaktiven Bindungstest, der als Standardassay in der Literatur ausführlich beschrieben ist [Ehlert, F.J., Roeske, W.R., Itoga E., Yamamura, HJ., Life Sei. 30, 2191-2202 (1982); Gould, RJ., Murphy, K.M.M., Snyder, S.H., Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 79, 3656-3660] und von kommerziellen Anbietern (z.B. Fa. MDS Pharma Services) im Rahmen von Auftragsuntersuchungen verwendet wird. In diesem Bindungsassay werden Verdünnungsreihen der Testverbindungen in DMSO typischerweise für 90 Minuten bei 25°C in einem 50 mM TrisHCl-Puffer, pH 7.7, mit den Membranpräparationen und dem Tritium-markierten Liganden Nitrendipin (0.1 nM) inkubiert und die spezifische Bindung der Testverbindungen über Quantifizierung des spezifisch verdrängten, radioaktiv markierten Liganden bestimmt. IC5O- Werte werden über eine nicht-lineare Regressionsanalyse ermittelt.
In diesem L-Typ Calcium-Kanal-Bindungsassay wird für einen klassischen Calcium-Antagonisten vom Dihydropyridin-Typ, wie z.B. Nitrendipin, ein IC5o-Wert von 0.3 nM bestimmt, während untersuchte Beispiele der hier beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen IC50-Werte von
> 1 μM und somit eine mindestens um den Faktor 3000 verminderte Affinität zum L-Typ Calcium-
Kanal aufweisen. Verbindungen mit einer solchen geringen Residualbindungsaffinität zum L-Typ
Calcium-Kanal zeigen in vivo keine ausgeprägten hämodynamischen Effekte mehr, die über den L- Typ Calcium-Kanal vermittelt sind.
3. In vi'vo-Test zum Nachweis der kardiovaskulären Wirkung: Diurese-Untersuchungen an wachen Ratten in Stoffwechselkäfigen
Wistar-Ratten (250-350 g Körpergewicht) werden mit freiem Zugang zu Futter (Altromin) und Trinkwasser gehalten. Ab ca. 72 Stunden vor Versuchsbeginn erhalten die Tiere anstelle des nor- malen Futters ausschließlich Kochsalz-reduziertes Futter mit einem Gehalt von 0.02% Natriumchlorid (ssniff R/M-H, 10 mm mit 0.02% Na, S0602-E081, Fa. ssniff Spezialdiäten GmbH, D- 59494 Soest). Während des Versuches werden die Tiere für ca. 24 Stunden einzeln in für Ratten dieser Gewichtsklasse geeigneten Stoffwechselkäfigen (Fa. Tecniplast Deutschland GmbH, D- 82383 Hohenpeißenberg) mit freiem Zugang zu Kochsalz-reduziertem Futter und Trinkwasser gehalten. Am Versuchsbeginn wird den Tieren die zu prüfende Substanz in einem Volumen von 0.5 ml/kg Körpergewicht eines geeigneten Lösemittels mittels einer Schlundsonde in den Magen verabreicht. Als Kontrolle dienende Tiere erhalten nur Lösemittel. Kontrollen und Substanz- testungen werden am selben Tag parallel durchgeführt. Kontrollgruppen und Substanz-Dosisgruppen bestehen aus jeweils 3 bis 6 Tieren. Während des Versuchs wird der von den Tieren aus- geschiedene Urin kontinuierlich in einem Auffangbehälter am Käfigboden gesammelt. Für jedes Tier wird gesondert das Urinvolumen pro Zeiteinheit bestimmt und die Konzentration der im Urin ausgeschiedenen Natrium- bzw. Kalium-Ionen mittels flammenphotometrischer Standardmethoden gemessen. Aus den Messwerten wird der Natrium/Kalium-Quotient als ein Maß für die Substanzwirkung berechnet. Die Messintervalle betragen typischerweise den Zeitraum bis zu 8 Stunden nach Versuchsbeginn (Tagintervall) und den Zeitraum von 8 bis 24 Stunden nach Versuchsbeginn (Nachtintervall). In einer abgewandelten Versuchsanordnung wird der Urin während des Tagintervalls im Abstand von zwei Stunden gesammelt und gemessen. Um eine hierfür ausreichende Urinmenge zu erhalten, wird den Tieren zu Versuchsbeginn und dann im Abstand von zwei Stunden per Schlundsonde eine definierte Menge Wasser zugeführt. 4. DOCA/Salz-Modell
Die Verabreichung von Desoxycorticosteronacetat (DOCA) in Kombination mit einer Hochsalzdiät und einseitiger Nierenentfernung induziert bei der Ratte einen Hypertonus, der durch relativ niedrige Reninspiegel charakterisiert ist. Als Folge dieser endokrinen Hypertonie (DOCA ist eine direkte Vorstufe von Aldosteron) kommt es in Abhängigkeit von der gewählten DOCA-Konzen- tration zu einer Hypertrophie des Herzens und weiteren Endorgan-Schäden, z.B. der Niere, die u.a. durch Proteinurie und Glomerulosklerose charakterisiert sind. In diesem Rattenmodell lassen sich somit Testsubstanzen auf vorhandene antihypertrophe und Endorgan-schützende Wirkung hin untersuchen.
Etwa 8 Wochen alte (Körpergewicht zwischen 250 und 300 Gramm), männliche Sprague Dawley (SD)-Ratten werden linksseitig uninephrektomiert. Dazu werden die Ratten mit 1.5-2%-igem Iso- fluran in einer Mischung aus 66% N2O und 33% O2 anästhesiert und die Niere über einen Flanken- schnitt entfernt. Als spätere Kontrolltiere dienen sogenannte sham-operierte Tiere, denen keine Niere entfernt wird.
Uninephrektomierte SD-Ratten erhalten 1 % Natriumchlorid im Trinkwasser und einmal wöchentlich eine subkutane Injektion von Desoxycorticosteronacetat (gelöst in Sesamöl; Fa. Sigma) zwischen die Schulterblätter gespritzt (Hochdosis: 100 mg/kg/Woche s.c; Normaldosis: 30 mg/ kg/Woche s.c).
Die Substanzen, die auf ihre protektive Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden per Gavage oder über das Futter (Fa. Ssniff) verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert und Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 10, zugeordnet. Während des gesamten Versuchs steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 4-8 Wochen lang per Gavage oder per Futter verabreicht. Als Plazebogruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber entweder nur das Lösungsmittel oder das Futter ohne Testsubstanz erhalten.
Die Wirkung der Testsubstanzen wird durch Messung hämodynamischer Parameter [Blutdruck, Herzfrequenz, Inotropie (dp/dt), Relaxationszeit (tau), maximaler linksventrikulärer Druck, links- ventrikulärer enddiastolischer Druck (LVEDP)], Gewichtsbestimmung von Herz, Niere und Lunge, Messung der Proteinausscheidung sowie durch Messung der Genexpression von Bio- markern (z.B. ANP, Atrial Natriuretic Peptide, und BNP, Brain Natriuretic Peptide) mittels RT/TaqMan-PCR nach RNA-Isolation aus kardialem Gewebe bestimmt. Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianzen auf Homogenität.
5. In vivo-Test zum Nachweis von anti-mineralokortikoider Wirksamkeit an narkotisierten Hunden
Männliche oder weibliche Mischlingshunde (Mongrels, Marshall BioResources, USA) mit einem Gewicht zwischen 20 und 30 Kilogramm werden mit Pentobarbital (30 mg/kg intravenös; Narco- ren®, Merial, Deutschland) narkotisiert. Alcuroniumchlorid (3 mg/Tier intravenös; Alloferin®, ICN Pharmaceuticals, Deutschland) dient dabei zusätzlich als Muskelrelaxans. Die Hunde werden intu- biert und mit einem Sauerstoff-Raumluft-Gemisch (40/60 Vol.-%) beatmet (etwa 5-6 Liter/min). Die Beatmung erfolgt mit einem Beatmungsgerät der Fa. Draeger (Sulla 808) und wird überwacht mit einem Cθ2-Analysator (Fa. Engström). Die Narkose wird aufrecht erhalten durch eine ständige Infusion von Pentobarbital (50 μg/kg/min) oder Isofluran (1-2 Vol.-%). Als Analgetikum dient Fentanyl (10 μg/kg/h).
Primäres Versuchsziel ist die Untersuchung des Einflusses von Testverbindungen mit anti- mineralokortikoider Rezeptorwirksamkeit auf die Aldosteron-induzierte Natrium-Retention. Hierbei wird analog einer publizierten Methode vorgegangen [H.P. Ramjoe, U.M. Bucher, J. Richter und M. De Gasparo, Anti-mineralocorticoid activity ofthree novel aldosterone antagonists in the conscious dog and in man, in: Diuretics II: Chemistry, Pharmacology, and Clinical Applications, J.B. Puschett und A. Greenberg (Ed.), Elsevier Science Publishing Co., Inc., 1987]. Eine kontinu- ierliche Infusion von Aldosteron (0.6 μg/kg/h) führt nach 3 Stunden zu einer Abnahme des Natrium-Kalium-Verhältnisses im Urin (die Natrium- und Kalium-Bestimmung erfolgt flammen- photometrisch). Unter weiterer Aldosteron-Infusion wird die Testsubstanz intravenös, intraduodenal oder oral appliziert. Als Positivkontrolle dient Spironolakton, das das Natrium/Kalium-Verhältnis im Urin dosisabhängig erhöht.
Zur Sicherstellung einer konstanten Hämodynamik sowie zur Erfassung von funktionellen Herz- Kreislaufparametern wird der Hund hämodynamisch überwacht und folgendermaßen instrumentiert:
• Einführung eines Blasenkatheters zur Messung des Urinflusses und der Urinzusammensetzung;
• Anbringung von EKG- Ableitungen an den Extremitäten zur EKG-Messung; • Einführung eines mit Kochsalz-Lösung gefüllten Fluidmedic PE 300-Schlauches in die A. femoralis, der mit einem Drucksensor (Fa. Braun, Melsungen, Deutschland) zur Messung des systemischen Blutdrucks verbunden ist;
• Einführung eines Miliar Tip-Katheters (Typ 350 PC, Miliar Instruments, Houston, USA) über den linken Vorhof oder über eine in der A. carotis eingebundene Schleuse zur Messung der
Herz-Hämodynamik;
• Einführung eines Swan-Ganz-Katheters (CCOmbo 7.5F, Edwards, Irvine, USA) über die V. jugularis in die A. pulmonalis zur Messung von Herzzeitvolumen, Sauerstoffsättigung, PuI- monalartiendrücken und zentralvenösem Druck;
• Anbringung einer Ultraschall-Flussmess-Sonde (Transsonic Systems, Ithaka, USA) an der A. descendens zur Messung des Aortenflusses;
• Anbringung einer Ultraschall-Flussmess-Sonde (Transsonic Systems, Ithaka, USA) an der linken A. coronaria zur Messung des Koronarflusses;
• Platzierung einer Braunüle in der V. cephalicae zur Infusion von Pentobarbital, der Flüssig- keitssubstitution und zur Blutentnahme (Bestimmung der Substanz-Plasmaspiegel oder sonstiger klinischer Blutwerte);
• Platzierung einer Braunüle in der V. saphenae zur Infusion von Fentanyl, Aldosteron und zur Substanzapplikation.
Die Primärsignale werden eventuell verstärkt (Gould Verstärker, Gould Instrument Systems, Valley View, USA bzw. Edwards Vigilance-Monitor, Edwards, Irvine, USA) und anschließend zur Auswertung in das Ponemah-System (DataSciences Inc., Minneapolis, USA) eingespeist. Die Signale werden kontinuierlich über den gesamten Versuchszeitraum aufgezeichnet, von dieser Software digital weiterverarbeitet und über 30 Sekunden gemittelt.
6. Chronisches Mvokardinfarkt-Modell der wachen Ratte
Männliche Wistar-Ratten (280-300 g Körpergewicht; Harlan- Winkelmann) werden mit 5% Isoflu- ran im Narkosekäfig narkotisiert, intubiert, an eine Beatmungspumpe (ugo basile 7025 rodent, 50 Hübe/min, 7 ml) angeschlossen und mit 2% Isofluran/N2θ/θ2 beatmet. Die Körpertemperatur wird durch eine Wärmematte auf 37-38°C gehalten. Als Schmerzmittel werden 0.05 mg/kg Temgesic subkutan gegeben. Der Brustkorb wird zwischen der dritten und vierten Rippe seitlich geöffnet und das Herz freigelegt. Die Herzkranzarterie des linken Ventrikels (LAD) wird mit einem Okklu- sionsfaden (Prolene 1 metric 5-0 EthiconlH) kurz unterhalb ihres Ursprungs (unterhalb des linken Atriums) unterstochen und permanent abgebunden. Das Auftreten eines Myokardinfarkts wird durch eine EKG-Messung (Cardioline, Remco, Italien) überwacht. Der Thorax wird wieder geschlossen und die Muskelschichten mit Ethibond excel 1 metric 5/0 695 IH und die Oberhaut mit Ethibond excel 3/0 6558H zugenäht. Die OP-Naht wird mit Sprühpflaster benetzt (z.B. Nebace- tin®N Sprühverband, Wirkstoff: Neomycinsulfat) und anschließend die Narkose beendet.
Eine Woche nach der Okklusion der LAD wird die Größe des Myokardinfarkts durch Echokardiographie (Sequoia 512, Acuson) abgeschätzt. Die Tiere werden randomisiert und in einzelne Behandlungsgruppen sowie eine Kontrollgruppe ohne Substanzbehandlung aufgeteilt. Als weitere Kontrolle wird eine "sham" -Gruppe, bei der nur der Operationsvorgang, nicht aber die LAD- Okklusion durchgeführt wurde, mitgeführt.
Die Substanzbehandlung erfolgt über 8 Wochen per Gavage oder durch Zusatz der Testverbindung zum Futter oder Trinkwasser. Die Tiere werden wöchentlich gewogen und der Wasser- bzw. Futterverbrauch alle 14 Tage bestimmt.
Nach 8 Wochen Behandlung werden die Tiere erneut narkotisiert (2% Isofluran/N2O/Luft) und ein Druckkatheter (Miliar SPR-320 2F) über die A. carotis in den linken Ventrikel eingeführt. Dort werden Herzfrequenz, linksventrikulärer Druck (LVP), linksventrikulärer enddiastolischer Druck (LVEDP), Kontraktilität (dp/dt) und Relaxationsgeschwindigkeit (τ) mit Hilfe des Powerlab- Systems (AD Instruments, ADI-PWLB-4SP) und der Chart 5-Software (SN 425-0586) erfasst und ausgewertet. Anschließend wird eine Blutprobe zur Bestimmung der Substanz-Plasmaspiegel und Plasmabiomarker entnommen und die Tiere abgetötet. Herz (Herzkammern, linker Ventrikel mit Septum, rechter Ventrikel), Leber, Lunge und Niere werden entnommen und gewogen.
7. Modell der stroke-prone spontan-hvpertensiven Ratte
Die Verabreichung von Kochsalz bei der sogenannten stroke-prone spontan-hypertensiven Ratte (SP-SHR) führt in diesem Modell paradoxerweise nach wenigen Tagen zu einer Aufhebung der physiologischen salzinduzierten Repression der Renin- und Angiotensin-Freisetzung. Somit ist der Hypertonus in den SP-SHR-Tieren charakterisiert durch einen relativ hohen Reninspiegel. Als Folge des sich entwickelnden Hypertonus kommt es zu ausgeprägten Endorganschäden des Herzens und der Niere, die u.a. durch Proteinurie und Glomerulosklerose charakterisiert sind, sowie zu allgemeinen vaskulären Veränderungen. So können sich vor allem durch cerebrovaskuläre Läsionen im weiteren Verlauf Schlaganfälle bilden ("stroke-prone"), die zu einer hohen Mortalität der unbehandelten Tiere führen. In diesem Rattenmodell lassen sich somit Testsubstanzen auf Blutdruck-senkende und Endorgan-schützende Wirkung hin untersuchen. Etwa 10 Wochen alte, männliche SP-SH-Ratten (Körpergewicht zwischen 190 und 220 g) werden einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert und Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 12-14, zugeordnet. Während des gesamten Versuchs steht den Tieren kochsalzhaltiges Trinkwasser (2% NaCl) und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 6-8 Wochen lang per Gavage oder per Futter verabreicht (Ssniff, Germany). Als Plazebogruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber entweder nur das Lösungsmittel oder das Futter ohne Testsubstanz erhalten. Im Rahmen einer Mortalitätsstudie wird der Versuch beendet, wenn ca. 50% der Plazebo-behandelten Tiere verstorben sind.
Die Wirkung der Testsubstanzen wird durch Verlaufsmessungen des systolischen Blutdrucks (über eine Schwanzmanschette) sowie der Proteinausscheidung im Urin verfolgt. Post mortem erfolgen Gewichtsbestimmungen von Herz, Niere und Lunge, sowie histopathologische Analysen von Herz, Niere und Gehirn mit semi-quantitativem Scoring der histologischen Veränderungen. Verschiedene Biomarker (z.B. ANP, Atrial Natriuretic Peptide, und BNP, Brain Natriuretic Peptide, KIM-I, kidney induced molecule 1, Osteopontin-1) werden mittels RT/TaqMan-PCR nach RNA-Isolation aus Herz- und Nierengewebe bzw. Serum oder Plasma bestimmt.
Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianzen auf Homogenität.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfmdungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Fa. FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfϊndungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfϊndungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfϊndungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000085_0001
in welcher
D für N oder C-R4 steht, worin
R4 Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl oder (C, -C4)-Alkyl bedeutet,
Ar für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000085_0002
Figure imgf000085_0003
steht, worin
die Verknüpfungsstelle bedeutet,
R5 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Trifluormethyl oder (C1-C4)- Alkyl bedeutet,
R Wasserstoff oder Fluor bedeutet, R7 Halogen, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxy oder Trifluor- methoxy bedeutet,
R8 Cyano oder Nitro bedeutet,
R9 Wasserstoff, Halogen, (C,-C4)-Alkyl, (C,-C4)-Alkoxy, (CrC4)-Alkylthio oder Di-(C i-C4)-alkylamino, wobei die Alkylgruppe in den genannten (Q-
C4)-Alkyl-, (Ci-C4)-Alkoxy- und (Ci-C4)-Alkylthio-Resten jeweils bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
oder
Phenyl, welches mit Halogen, (Ci-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl substitu- iert sein kann, bedeutet,
R10 Wasserstoff, Halogen oder (C,-C4)-Alkyl bedeutet,
E CH, C-R7 oder N bedeutet
und
n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
wobei für den Fall, dass der Substituent R7 mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
R1 für (C]-C4)-Alkyl, welches bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, steht,
R2 für (CrC6)-Alkyl, welches mit (C3-C7)-Cycloalkyl oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, oder für eine Gruppe der Formel -SO2-R11 steht, worin
R11 (CrC6)-Alkyl, Trifluormethyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet,
wobei Phenyl und Heteroaryl ihrerseits jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, Nitro, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluor- methyl, (Ci-C4)-Alkoxy und/oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
und RJ für Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl oder (CrC4)-Alkyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 , in welcher
D für C-R4 steht, worin
R Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet,
Ar für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000087_0001
steht, worin
die Verknüpfungsstelle bedeutet,
R5 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Cyano bedeutet,
R8 Cyano oder Nitro bedeutet
und
R9 Chlor, Brom, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, (CrC4)-Alkoxy, Trifluor- methoxy, (CrC4)-Alkylthio oder Trifluormethylthio bedeutet,
R für Methyl oder Trifluormethyl steht,
R2 für (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder eine Gruppe der Formel -SO2-R11 steht, worin
R1 ' (Ci-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl bedeutet,
und
R für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
D für C-R4 steht, worin
R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
Ar für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000088_0001
steht, worin die Verknüpfungsstelle und
R9 Ethyl, Methoxy oder Trifluormethoxy bedeutet,
R für Methyl oder Trifluormethyl steht,
R2 für Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl steht und
R für Wasserstoff oder Methyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
4. Verbindung nach Anspruch 1 , 2 oder 3 mit einer der folgenden Strukturen:
Figure imgf000089_0001
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
5. Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4 mit einer der folgenden Strukturen:
Figure imgf000089_0002
Figure imgf000090_0001
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000090_0002
in welcher Ar die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung hat,
in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, einer Säure/ Base-Kombination und/oder eines wasserentziehenden Mittels mit einer Verbindung der Formel (IH)
Figure imgf000090_0003
in welcher R1 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung hat und für Allyl oder 2-Cyanoethyl steht,
zu einer Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000091_0001
in welcher Ar, T und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, diese dann in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000091_0002
in welcher D und R3 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen haben,
zu einer Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000091_0003
in welcher Ar, D, T, R1 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
kondensiert, anschließend die Verbindungen der Formel (VI) in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (VE) oder einem Trialkyloxonium-Salz der Formel (Vm)
Figure imgf000091_0004
(vπ) (vm)
in welchen R > 12 für (Ci-C6)-Alkyl, das mit (C3-C7)-Cycloalkyl oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, steht,
R12A für Methyl oder Ethyl steht,
X für eine Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat, steht
und
für ein nicht-nukleophiles Anion, wie beispielsweise Tetrafluoroborat, steht,
oder in Gegenwart einer Säure mit einem Trialkylorthoformiat der Formel (EX)
Figure imgf000092_0001
in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat,
zu Verbindungen der Formel (X-A)
Figure imgf000092_0002
in welcher Ar, D, T, R1, R3 und R12 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
alkyliert
oder die Verbindungen der Formel (VI) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (XI)
Figure imgf000092_0003
in welcher R1 ' die in Anspruch 1 oder 2 angegebene Bedeutung hat, zu Verbindungen der Formel (X-B)
Figure imgf000093_0001
in welcher Ar, D, T, R1, R3 und R11 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
danach in den Verbindungen der Formel (X-A) bzw. (X-B) die Ester-Gruppe T zu den Carbonsäuren der Formel (Xu)
Figure imgf000093_0002
in welcher Ar, D, R1, R2 und R3 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen haben,
abspaltet, anschließend mit l,r-Carbonyldiimidazol in die Imidazolide der Formel (XIII)
Figure imgf000093_0003
in welcher Ar, D, R > 1 , τ R> 2 und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überfuhrt und diese dann in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer Hilfsbase mit Ammoniak zu den Amiden der Formel (I) umsetzt und gegebenenfalls die Verbindungen der Formel (I) nach dem Fachmann bekannten Methoden in ihre Enantiomere und/oder Diastereomere trennt und/oder mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/ oder Solvate der Salze überfuhrt.
7. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Aldosteronismus, Bluthochdruck, chronischer Herzinsuffizienz, den Folgen eines Myokard- infarkts, Leberzirrhose, Niereninsuffizienz und Hirnschlag.
9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus ACE-Inhibitoren, Renin-Inhibitoren, Angiotensin Ü-Rezeptor- Antagonisten, Beta-Blocker, Acetylsalicylsäure, Diuretika, Calcium-Antagonisten, Statine, Digitalis (Digoxin)-Derivate, Calcium-Sensitizer, Nitrate sowie Antithrombotika.
11. Arzneimittel nach Anspruch 9 oder 10 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Aldo- steronismus, Bluthochdruck, chronischer Herzinsuffizienz, den Folgen eines Myokardinfarkts, Leberzirrhose, Niereninsuffizienz und Hirnschlag.
12. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Aldosteronismus, Bluthochdruck, chronischer Herzinsuffizienz, den Folgen eines Myokardinfarkts, Leberzirrhose, Niereninsuffizienz und Hirnschlag in Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 9 bis 11 definiert.
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