KR20180043305A - 전기화학적 방법에 의한 (4s)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 및 (4s)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 회수 방법 - Google Patents
전기화학적 방법에 의한 (4s)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 및 (4s)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 회수 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20180043305A KR20180043305A KR1020187007626A KR20187007626A KR20180043305A KR 20180043305 A KR20180043305 A KR 20180043305A KR 1020187007626 A KR1020187007626 A KR 1020187007626A KR 20187007626 A KR20187007626 A KR 20187007626A KR 20180043305 A KR20180043305 A KR 20180043305A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- compound
- mixture
- ent
- cyano
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 117
- KDNKROBXTZZMMI-ZDGMYTEDSA-N (4S)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-3,4-dihydro-1H-1,6-naphthyridine-2-carboxamide Chemical compound C(#N)C1=CC(=C(C=C1)[C@@H]1CC(NC2=C(C=NC(=C12)OCC)C)(C(=O)N)C)OC KDNKROBXTZZMMI-ZDGMYTEDSA-N 0.000 title description 6
- BTBHLEZXCOBLCY-QGZVFWFLSA-N (4s)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide Chemical compound C1([C@@H]2C(=C(C)NC=3C(C)=CN=C(C2=3)OCC)C(N)=O)=CC=C(C#N)C=C1OC BTBHLEZXCOBLCY-QGZVFWFLSA-N 0.000 title description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 167
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 159
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 126
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 42
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 42
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 41
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 39
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 17
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 15
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims description 5
- -1 4-cyano-2-methoxyphenyl Chemical group 0.000 abstract description 72
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 163
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 94
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 92
- 239000000047 product Substances 0.000 description 86
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 52
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 48
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 42
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 40
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 37
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000006056 electrooxidation reaction Methods 0.000 description 31
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 30
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 30
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 17
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000005518 electrochemistry Effects 0.000 description 15
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 13
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 12
- 239000011133 lead Substances 0.000 description 12
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 11
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- ZXENVSJZOHXCKL-UHFFFAOYSA-N 4-formyl-3-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1C=O ZXENVSJZOHXCKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 9
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- WPGAGRPPDYAZAD-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1OC WPGAGRPPDYAZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMXQYZABFWVXEK-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1C=O YMXQYZABFWVXEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 8
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 8
- PHXQIAWFIIMOKG-UHFFFAOYSA-N NClO Chemical compound NClO PHXQIAWFIIMOKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 150000001916 cyano esters Chemical class 0.000 description 7
- 238000002484 cyclic voltammetry Methods 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 7
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 7
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 6
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 6
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 6
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical class COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 6
- BTBHLEZXCOBLCY-KRWDZBQOSA-N (4r)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2C(=C(C)NC=3C(C)=CN=C(C2=3)OCC)C(N)=O)=CC=C(C#N)C=C1OC BTBHLEZXCOBLCY-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 5
- IAAASXBHFUJLHW-UHFFFAOYSA-N 3,5-diethyl-1-phenyl-2-propyl-2h-pyridine Chemical class C1=C(CC)C=C(CC)C(CCC)N1C1=CC=CC=C1 IAAASXBHFUJLHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 0 COc1c(*)ccc(C#N)c1 Chemical compound COc1c(*)ccc(C#N)c1 0.000 description 5
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 5
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 5
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SSQZBQXJYGNUSC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=CNC(=O)C=C1N SSQZBQXJYGNUSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910013684 LiClO 4 Inorganic materials 0.000 description 4
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910010413 TiO 2 Inorganic materials 0.000 description 4
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 239000007772 electrode material Substances 0.000 description 4
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 4
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical class COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 3
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000011255 nonaqueous electrolyte Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 3
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- KBLZDCFTQSIIOH-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC KBLZDCFTQSIIOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 3
- UFUQINYQINJWIL-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyridine-2,3-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1CC=CNC1C(O)=O UFUQINYQINJWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMWRGWQTAMNAFC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridine Chemical class C1NC=CC=C1 MMWRGWQTAMNAFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWJVFAOGXDGTCX-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OCCC#N SWJVFAOGXDGTCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLJZMAGXHHXXMS-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-methylbenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1C QLJZMAGXHHXXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTBHLEZXCOBLCY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=2C(OCC)=NC=C(C)C=2NC(C)=C(C(N)=O)C1C1=CC=C(C#N)C=C1OC BTBHLEZXCOBLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=N1 RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000906 Bronze Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910020366 ClO 4 Inorganic materials 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000557 Nafion® Polymers 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 2
- FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N Silver ion Chemical compound [Ag+] FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000010974 bronze Substances 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000010406 cathode material Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001142 circular dichroism spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N copper tin Chemical compound [Cu].[Sn] KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 2
- 229940085304 dihydropyridine derivative selective calcium channel blockers with mainly vascular effects Drugs 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000002848 electrochemical method Methods 0.000 description 2
- 238000003487 electrochemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910021397 glassy carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 229940054334 silver cation Drugs 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004832 voltammetry Methods 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- VVVDCVWQZPCHPL-MRVPVSSYSA-N (2R)-4-methyl-2-(2-methylprop-2-enoylamino)pentanamide Chemical compound C(C(=C)C)(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N VVVDCVWQZPCHPL-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTXZNJWFCLMQKX-UHFFFAOYSA-N 1,6-naphthyridine-3-carboxamide Chemical group C1=CN=CC2=CC(C(=O)N)=CN=C21 PTXZNJWFCLMQKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZZZABOKJQXEBO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C(C)=C1 CZZZABOKJQXEBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLVQDSTWXBMTSL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,6-naphthyridine-3-carboxamide Chemical compound C(#N)C1=CC(=C(C=C1)C1=C(C(=NC2=C(C=NC(=C12)OCC)C)C)C(=O)N)OC LLVQDSTWXBMTSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAKLZKQJDBBKW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1O FYAKLZKQJDBBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SVBUBVHTMMZVDH-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC(=C(C=C1)C1CC(NC=2C(=CNC(C12)=O)C)(C(=O)OCCC#N)C)OC Chemical compound C(#N)C1=CC(=C(C=C1)C1CC(NC=2C(=CNC(C12)=O)C)(C(=O)OCCC#N)C)OC SVBUBVHTMMZVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOIHIURSUQVWSF-PLNGDYQASA-N C/C(/C(NC)=C)=C/N Chemical compound C/C(/C(NC)=C)=C/N FOIHIURSUQVWSF-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- WBMWYXYGQACYCU-SOFGYWHQSA-N CC(C)(C)OC(/C=C/c(ccc(N)c1)c1OC)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(/C=C/c(ccc(N)c1)c1OC)=O WBMWYXYGQACYCU-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- MBOQLKKOXUJJJF-SREVYHEPSA-N CC(CC(N)=O)N(C)/C=C(/C)\C(N)=C Chemical compound CC(CC(N)=O)N(C)/C=C(/C)\C(N)=C MBOQLKKOXUJJJF-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- NIIUJQKKZSKFSS-UHFFFAOYSA-N CC(CC(OCCN)=O)=O Chemical compound CC(CC(OCCN)=O)=O NIIUJQKKZSKFSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCNBYOWWTITHIG-UHFFFAOYSA-N COc(cc(cc1)N)c1O Chemical compound COc(cc(cc1)N)c1O MCNBYOWWTITHIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFCDSHMWJNXPAI-UHFFFAOYSA-N COc1c(C=O)ccc(N)c1 Chemical compound COc1c(C=O)ccc(N)c1 KFCDSHMWJNXPAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000694440 Colpidium aqueous Species 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WINAIYUPIXPLAD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;azane;cerium Chemical compound N.[Ce].CC(O)=O WINAIYUPIXPLAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000387 ammonium dihydrogen phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003889 chemical engineering Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001851 cinnamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000005564 crystal structure determination Methods 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L dimercury dichloride Chemical class Cl[Hg][Hg]Cl ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000005401 electroluminescence Methods 0.000 description 1
- 229940021013 electrolyte solution Drugs 0.000 description 1
- 238000005421 electrostatic potential Methods 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012527 feed solution Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008424 iodobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical class IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229940071125 manganese acetate Drugs 0.000 description 1
- UOGMEBQRZBEZQT-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);diacetate Chemical compound [Mn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UOGMEBQRZBEZQT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019837 monoammonium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 1
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000487 osmium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JIWAALDUIFCBLV-UHFFFAOYSA-N oxoosmium Chemical compound [Os]=O JIWAALDUIFCBLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- HWLDNSXPUQTBOD-UHFFFAOYSA-N platinum-iridium alloy Chemical compound [Ir].[Pt] HWLDNSXPUQTBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000010979 ruby Substances 0.000 description 1
- 229910001750 ruby Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- FVEFRICMTUKAML-UHFFFAOYSA-M sodium tetradecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)CCC(CC(C)C)OS([O-])(=O)=O FVEFRICMTUKAML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- AWDBHOZBRXWRKS-UHFFFAOYSA-N tetrapotassium;iron(6+);hexacyanide Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[Fe+6].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] AWDBHOZBRXWRKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005690 transetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000005259 triarylamine group Chemical group 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
- C25B—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
- C25B15/00—Operating or servicing cells
- C25B15/08—Supplying or removing reactants or electrolytes; Regeneration of electrolytes
-
- C25B3/02—
-
- C25B3/04—
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
- C25B—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
- C25B3/00—Electrolytic production of organic compounds
- C25B3/20—Processes
- C25B3/23—Oxidation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
- C25B—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
- C25B3/00—Electrolytic production of organic compounds
- C25B3/20—Processes
- C25B3/25—Reduction
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Electrochemistry (AREA)
- Metallurgy (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 화학식 ent-(I)의 (4R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드로부터 출발하여 화학식 (I)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드를 제조하는 신규 방법 및 화학식 (I)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드를 회수하는 신규 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 화학식 (I)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 신규한 제조 방법 및 화학식 (I)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 신규한 회수 방법에 관한 것이며, 이는
화학식 ent-(I)의 (4R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드로부터 진행된다.
화학식 (I)의 화합물은 미네랄코르티코이드 수용체의 비-스테로이드성 길항제로서 작용하며 예를 들어 심부전 및 당뇨병성 신병증과 같은 심혈관 및 신장 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 작용제로서 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 제조 방법은 연구 합성에 대한 상세한 논의가 개시되어 있는 두 간행물 WO2008/104306 및 문헌 (ChemMedChem 2012, 7, 1385)에 기재되어 있다. 이들 문헌에 기재된 합성의 단점은, 이 합성이 대규모 공정에 부적합하다는 사실인데, 그 이유는 많은 단계가 매우 많은 과량의 시약과 함께, 매우 고 희석률에서 진행되고, 따라서 비교적 낮은 전체 수율을 제공하기 때문이다. 더욱이, 많은 중간체 크로마토그래피 정제가 필요하며, 이는 기술적으로 일반적으로 매우 까다롭고 높은 용매 소비를 수반하는데, 이는 비용이 많이 들어 가능한 한 피해야 한다. 안전성 및 공정 기술의 어려움으로 인해 일부 단계는 달성될 수 없다.
따라서, 높은 전체 수율, 낮은 생산 비용 및 고순도로 재현가능한 방식으로 화학식 (I)의 화합물을 제공하고 모든 규제 요건을 충족시켜, 활성 성분을 이용하는 임상 시험을 제공하고 추후의 규제 제출서에 사용되도록, 산업적으로 실용적인 합성에 대한 필요성이 존재하였다.
상기에서 언급된 요건을 충족시키게 할 수 있는 매우 효율적인 합성이 밝혀졌다.
화학식 (I)의 화합물의 연구 규모 합성을 개시하는 문헌 (ChemMedChem 2012, 7, 1385)에서, 화학식 (I)의 화합물은 바닐린으로부터 출발하여 이론치의 3.76%의 전체 수율로 10 단계로 제조된다. 화학식 (I)의 화합물은 크로마토그래피 분획을 증발시켜 무정형 고체로서 수득하였고; 다형체 조정을 위한 최종 단계의 규정된 결정화 공정은 지금까지 기재된 바 없었다.
하기 반응식 1은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 공지된 방법을 나타낸다.
반응식 1: 화학식 (I)의 화합물의 연구 규모 합성
3회의 크로마토그래피 정제 및 화학식 (XIII)의 라세미체의 거울상이성질체를 분리하기 위한 키랄 크로마토그래피 단계가 또한 이용된다. 단계 중 일부는 매우 고 희석률로 진행되고 매우 많은 양의 시약을 사용한다.
특히, 예를 들어, 이 합성에서 핵심적인 역할을 하는 니트릴-알데히드 중간체 (Ⅵ)의 제조 순서는 원자 경제성의 관점에서 허용되지 않는다.
더욱이, 이 과정은 무엇보다도, 매우 고가의 시약 예컨대 트리플루오로메탄술폰산 무수물 [(III) => (IV)] 및 과량의 tert-부틸 아크릴레이트 등이 사용되기 때문에 산업 규모로 적용될 수 없다. 헥(Heck) 반응 (Ⅳ) => (Ⅴ)의 규모 확장(scaling up)시, 과량으로 사용되는 tert-부틸 아크릴레이트의 중합에서 비롯되는, 플라스틱과 유사한 잔류물이 탱크에서 형성된다. 이는 교반기의 파손을 유발할 수 있고 교반기 메커니즘에서 제거하기에는 너무 어려운 잔류물을 야기할 위험이 존재하기 때문에, 산업적 절차에서 허용되지 않는다.
또한, 과아이오딘산나트륨 및 고 독성 사산화오스뮴을 이용한 이중 결합의 후속적인 절단은 기재된 실험 조건 하에, 반응의 지연이 일어나고 강한 발열성을 초래하여 폭주 반응과 관련되기 때문에 피하여야 한다.
반응식 2는 중간체의 크로마토그래피 정제 없이 이론치의 27.7%의 전체 수율로 9 단계로 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 신규한 방법을 설명한다.
반응식 2: 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 신규 방법.
메틸 에스테르 (XV) 및 알데히드 (XVI)는 단리되지 않고 용액 중에서 추가로 직접적으로 반응되며, 이는 단지 7 단계만에 단리되게 한다. 거울상이성질체 분리에 정제용 키랄 HPLC 방법 (예를 들어 SMB 테크놀로지(Technology), 배리콜(Varicol))을 사용한다.
알데히드 (VI)는 문헌 (J. Med. Chem. 2007, 50, 2468-2485)으로부터 공지되어 있고 이 합성에서 중요한 중간체를 이룬다. 또한, 이제 상업적으로 화합물을 구입하는 것이 가능하다.
4-시아노-2-메톡시톨루엔 (VIa)으로부터 출발하여, NBS를 이용하여 디브로마이드 (VIb)를 제조하고, 이를 에탄올 중에서 2.46 당량의 질산은 (물 중)과 반응시켜 목표 알데히드 (VI)를 수득한다. 문헌에 기재된 이 합성 및 연구 규모 합성에 기재된 방법은 수톤 규모까지의 규모 확장에 전혀 적합하지 않아, 신규하고 보다 효율적이며 경제적으로 보다 실용적인 합성이 절실히 필요하다.
할로벤조산 (XIV) 및 (XIVa)은
비교적 많은 양으로 상업적으로 입수가능하다. 매우 효율적이고 보다 저렴한 공정이 개발되었으며, 이 과정에서 중간체 (XV) 및 (XVI)는
단리되지 않고 용액 중에서 추가로 반응된다. 이는 단지 각각의 반응의 수율 및 순도가 매우 높기 때문에 (이론치의 > 95%) 가능하다. 메틸 에테르 에스테르 (XV)는 문헌 (Journal of Medicinal Chemistry, 1992, vol. 35, p. 734 - 740)으로부터 공지되어 있으며, 휘발성이 높고 건강에 해롭고 고가인 메틸 아이오다이드와의 반응에 의해 제조된다.
신규한 방법을 이용하여 비-휘발성이고 덜 고가인 디메틸 술페이트가 유사하게 사용될 수 있다는 것을 보여주는 것이 가능했다. 산 (XIV)으로부터 출발하여, 상기 산을 용매, 예컨대 아세톤, 2-부탄온, THF, 2-메틸-THF, DMF, DMA 또는 NMP 중에서 보조 염기, 예컨대 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산리튬, N-메틸이미다졸, 트리에틸아민, 피리딘 또는 2,6-루티딘의 도움으로 디메틸 술페이트와 50-100℃의 온도에서 반응시켜 메틸 에테르 에스테르 (XV)를 수득한다. 이것은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 산의 에스테르화 및 페놀의 에테르화 방법이다 (Tetrahedron, 2013, vol. 69, p. 2807 - 2815, Journal of the American Chemical Society, 2013, vol. 135, p. 5656 - 5668). 디메틸 술페이트 및 탄산칼륨을 사용하는 환류 (56℃) 하에 아세톤 중에서의 반응은 특히 바람직한 것으로 밝혀졌다. 이 경우에, 디메틸 술페이트를 4시간에 걸쳐 비등하는 반응 혼합물에 첨가한다. 아세톤을 증류해 내고 톨루엔으로 대체한다 (재증류). 후처리를 위해, 물을 첨가하고 (과량의 디메틸 술페이트를 분해), 톨루엔 상을 분리하여 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 후속적으로 톨루엔 용액을 특정 부피까지 증류해 낸다 (공비 건조로서의 역할, 즉 후속 단계를 위한 물의 제거). 용액 함량의 결정은 거의 완전한 전환 (이론치의 > 96%)을 나타낸다. 브로민 화합물 대신, 달성된 전환에 있어서 브로민 화합물과 동일한 염소 화합물을 유사하게 사용할 수 있다.
알데히드 (XVI)의 제조는 문헌에 기재되어 있고, 예는 하기에 인용된다: 글락소 그룹 리미티드(Glaxo Group Limited) US2008/312209 A1, 2008, European Journal of Medicinal Chemistry, 1986, vol. 21, p. 397 - 402, Journal of Medicinal Chemistry, 1992, vol. 35, p. 734 - 740, Journal of Materials Chemistry, 2011, vol. 21, p. 9523 - 9531. 그러나, 반응에 사용된 출발 물질은 매우 고가이고 다량으로 입수할 수 없기 때문에, 메틸 에테르 에스테르 (XV)로부터 출발하는 신규한 방법이 개발되었다. (XV)의 알데히드 (XVI)로의 전환은 톨루엔 중 REDAL (소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 디히드라이드)을 사용하여 N-메틸피페라진의 첨가에 의해 가능하다. 이 방법은 문헌에 기재되어 있다 (Synthesis 2003, No. 6, 823-828 및 Tetrahedron 57 (2001) 2701-2710). 반응이 문헌에 기재된 화학량론과 유사하게 수행되는 경우, 알데히드 이외에 추가의 화합물이 혼합물 중에 발견된다. 이것은 최대 10%의 과환원에 의해 형성되는 상응하는 벤질 알콜인 것으로 나타났다. REDAL 및 N-메틸피페라진의 화학량론을 정확히 1.21 당량의 REDAL + 1.28 당량의 N-메틸피페라진으로 맞추는 것은 중요하며; 그 경우에, 후속 결정화 단계에서 지장을 주는 이 부산물의 수준을 < 1%로 감소시키는 것이 가능한 것으로 나타났다. 이 목적을 위해, 0-5℃에서 톨루엔 중 65% REDAL 용액 (바람직하게는 1.21 당량)을 충전하고 1.28 당량의 N-메틸피페라진을 계량 첨가한다. 이와 같이 하여 수득된 N-메틸피페라진을 함유한 REDAL의 용액을 약 30분에 걸쳐 톨루엔 중에 충전된 브로모 메틸 에스테르 용액 (XIV)에 첨가하고 혼합물을 후속적으로 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 용액을 물/산, 바람직하게는 수성 황산 중에서 켄칭하고, 톨루엔 상을 분리하고 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척한다. 톨루엔을 증류해 내고 DMF (후속 단계를 위한 용매) 중에서 재증류시킨다. 반응 수율은 일반적으로 이론치의 > 94%이다. 클로로 화합물과의 상응하는 반응은 유사하게 진행되며 수율은 동일하다. DMF 용액은 후속 반응에서 직접 사용된다.
이후의 합성에서, 브로모알데히드 (XVI)는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익숙한 방법에 의해 그 자체로 공지된 방식으로 니트릴로 전환되며 (Synth. Commun. 1994, 887-890, Angew. Chemie 2003, 1700-1703, Tetrahedron Lett. 2007, 2555-2557, Tetrahedron Lett. 2004, 1441-1444, JACS 2003, 125, 2890-2891, Journal of Organometallic Chemistry 689 (2004), 4576-4583); 니트릴 알데히드 (Ⅵ)가 수득된다. 브로모 화합물의 경우에, 시아나이드 공급원으로서 포타슘 헥사시아노페레이트 * 3H2O와의 팔라듐-촉매 반응을 수행하는 것이 특히 유리한 것으로 입증되었다 (Tetrahedron Lett. 48 (2007), 1087-1090). 이 목적을 위해, 브로모알데히드 (XVI)를 처음에 DMF (8-10배의 양) 중에 충전하고, 0.22 당량의 포타슘 헥사시아노페레이트 * 3H2O 및 1 당량의 탄산나트륨을 충전하고 이어서 0.005 당량의 아세트산팔라듐을 첨가한다. 혼합물을 3시간 동안 120℃로 가열한다. 용액을 20℃로 냉각한 다음에, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가한다. 에틸 아세테이트 상을 분리해 내고, 수상을 에틸 아세테이트로 다시 세척한 다음에, 합해진 에틸 아세테이트 상을 이소프로판올 중에서 재증류시킨다. 생성물은 비등 온도에서 물 침전에 의해 침전된다. 단리 후에, 생성물을 진공 하에 건조시켰다. 일부 경우에, 물을 첨가하여 생성물을 DMF로부터 직접 침전시키고 단리 및 건조시킨 후에 후속 단계에서 직접 사용하였다. 반응 수율은 일반적으로 이론치의 > 85%이다. 아세트산팔라듐은 염소 화합물의 전환에 부적합하고; 문헌 (Tetrahedron Lett. 48 (2007), 1087-1090)에 기재된 바와 같이, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익숙한 팔라듐 촉매를 사용하는 것이 유리하다는 것이 본원에서 밝혀졌으며; 수율은 브로민 화합물의 경우보다 다소 낮은, 일반적으로 이론치의 80-85%이다.
신남산 에스테르 (VIII a,b)는 화학식 (VI)의 알데히드로부터 출발하여 시아노에스테르 (III)와의 크뇌베나겔(Knoevenagel) 반응에 의해 E/Z 혼합물로서 수득된다:
연구 방법에서, 혼합물을 16.6 배 양의 디클로로메탄 및 0.2 당량의 피페리딘/0.2 당량의 빙초산 중에서 물 분리기에서 20 시간 동안 가열하였다. 수성 후처리 후, 생성물은 용매의 증발 후에 메탄올로부터 결정화되고, 목표 화합물은 이론치의 52%로 수득된다.
반응은 바람직하게는 비등하는 디클로로메탄 (10배의 양) 중에서 5-20 mol%의 피페리딘, 바람직하게는 10 mol% 및 5-20 mol%의 빙초산, 바람직하게는 5-10 mol%를 첨가하여 물 분리기 상에서 진행된다. 반응 시간은 4-12시간, 그러나 바람직하게는 5-6시간, 특히 바람직하게는 6시간이다. 시아노 에스테르 (VII)는 1.0-1.5 당량, 그러나 바람직하게는 1.1 내지 1.35 당량, 특히 바람직하게는 1.1 당량으로 첨가한다. 시아노 에스테르 (VII)의 제조는 문헌 (Pharmazie, 2000, vol. 55, p. 747-750 및 Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 798-802 (2006))에 기재되어 있다. 완료 후에, 반응을 20℃로 냉각하고 유기 상을 물로 2회 세척한다. 유기 세척액을 2-부탄올 중에서 재증류시키고 E/Z 신남산 에스테르 혼합물 (VIII a+b)을 중간체 단리 없이 헤테로사이클 (IX)과의 후속 반응에 직접 사용하여 디히드로피리딘 (X)을 수득한다:
연구 규모 합성에서 추가 반응을 위해, 혼합물을 이소프로판올 중 헤테로사이클 (IX)과 함께 환류 하에 40시간 동안 가열하였다.
반응은 바람직하게는 2급 알콜, 예컨대 이소프로판올, 이소부탄올, 2-아밀 알콜 또는 시클로헥산올 중에서 80-160℃의 온도에서, 대기압 하에 또한 오토클레이브 (2-10 bar)에서, 8-40시간의 반응 시간으로, 그러나 바람직하게는 20-25 시간 동안 대기압 하에 비등하는 2-부탄올 중에서 또는 오토클레이브 (100℃, 2-10 bar, 바람직하게는 3-5 bar, 8-24시간)에서 이소프로판올 중에서 수행될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 후처리를 위해, 혼합물을 0℃ 내지 20℃로 냉각하고, 결정을 여과해 내고 이소프로판올로 세척한 다음 건조시킨다 (진공 중, 60℃).
디클로로메탄의 사용을 환경적으로 경제적인 이유로 생략해야 하는 경우, 이소프로판올 중에서 신남산 에스테르 (VIII a,b)를 제조하는 것이 유리한 것으로 입증되었으며, 이 경우에 알데히드 (VI)를 이소프로판올 (3-9배 양, 바람직하게는 5-7배 양)에 충전하고 5-20 mol%의 피페리딘, 바람직하게는 5-10 mol%, 및 5-20 mol%의 빙초산, 바람직하게는 5-10 mol%을 첨가한다. 30℃에서, 1.0-1.5 당량, 바람직하게는 1.1-1.35 당량, 특히 바람직하게는 1.1 당량의 시아노 에스테르 (VII)를 임의로 약간의 이소프로판올 중에 용해시키고, 3시간에 걸쳐 계량 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 30℃에서 교반한다. 신남산 에스테르 (VIII a,b)는 반응 동안 결정화한다. 생성물을, 후속적으로 여과해 내고, 임의로 바람직하게는 0℃에서 냉각한 후에, 약간의 이소프로판올 (0℃로 냉각됨)로 세척하고 상기 기재된 바와 같은 후속 반응에서 습윤 상태로 사용한다. 수율은 이론치의 > 96%이다. 후속 반응은 바람직하게는 10-15배 양 (알데히드 (VI)에 대해), 바람직하게는 11-12배 양의 이소프로판올 중에서 100℃에서 20-24시간 동안 가압 하에 수행한다. 반응 및 냉각의 종료 후에, 생성물을 여과 또는 원심분리에 의해 단리한다. 생성물을 후속적으로 진공 하에 40 - 90℃에서 건조시킨다. 신남산 에스테르로의 전환이 사실상 정량적으로 진행되기 때문에, 이소프로판올에 의해 생성물이 습윤 상태로 사용될 수 있으므로, 후속 단계를 위한 공정은 각각의 경우에 헤테로사이클 (IX)의 양을 조정할 필요 없이 용이하게 표준화될 수 있다. 수율은 이론치의 > 87%이다. 헤테로사이클 (IX)은, 예를 들어, 문헌 (Synthesis 1984, 765-766)에 기재된 바와 같은 공지된 문헌 방법에 의해 제조될 수 있다.
디히드로피리딘 (X)으로부터 출발하여, 에틸 에테르 (XI)는 산성 촉매 작용 하에 오르토에스테르와 반응시켜 수득하고, 여기서 R은 -H 또는 -메틸이다:
연구 규모 합성에서, 이 목적을 위해 반응을 25배 양의 DMF 중에서 20.2 당량의 트리에틸 오르토포르메이트 및 촉매량의 진한 황산과 135℃에서 수행하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 이론치의 86%의 수율로 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이 방법은 고 희석률 및 매우 큰 과량으로 사용되는, 저온에서 매우 인화성인 트리에틸 오르토포르메이트의 사용 및 후속 크로마토그래피로 인해 기술적 절차로서 부적합하다.
놀랍게도, 반응은 고농축 (반응물 1g 당 용매 최대 1.5 g) 방식으로 용매, 예컨대 디메틸아세트아미드, NMP (1-메틸-2-피롤리돈) 또는 DMF (디메틸포름아미드) 중에서 4-10 중량% 농도, 바람직하게는 6-8 중량% 농도의 진한 황산을 첨가하여 수행될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이어서 반응은 놀랍게도 단지 2.5-5 당량의 오르토에스테르로 진행된다. 반응에서 상응하는 트리에틸 오르토아세테이트를 사용하는 것이, 이것이 한편으로는 훨씬 더 깨끗하게 반응하고 훨씬 덜 인화성이기 때문에, 기술적 절차에 특히 적합하게 하므로 훨씬 더 편리한 것으로 밝혀졌다. 반응은 바람직하게는 DMA (디메틸아세트아미드) 및 NMP (1-메틸-2-피롤리돈) 중에서 100-120℃의 온도에서, 바람직하게는 115℃에서 수행한다. 실제 반응을 시작하기 전에, 그렇지 않으면 바람직하지 않은 부산물이 발생하므로 전구체로부터 존재하는 이소프로판올의 임의의 잔류물을 제거하기 위해, 승온 (진공 하에 100-120℃)에서 일부 용매 (DMD 또는 NMP)를 증류해 내는 것이 유리한 것으로 입증되었다. 반응: 1.5-3시간, 바람직하게는 2시간 동안 교반한다. 후처리를 위해, 물을 혼합물에 직접 첨가하고, 여기서 생성물이 결정화된다. 특히 안정적이고 재현가능한 공정을 갖기 위해, 물의 일부분 (예를 들어, 1/3)을 먼저 첨가하고, 이어서 시드 결정을 첨가하고, 나머지 양의 물을 첨가한다. 이 절차는 최적의 단리 특성을 나타내는, 동일한 결정 다형체가 항상 수득되는 것을 보장한다. 생성물을 물로 세척하고, 건조시킨다. 수율은 이론치의 > 92%이다.
에틸 에테르 (XI)로부터 출발하여, 산 (XII)은 알칼리 비누화 및 후속적인 산성 후처리에 의해 수득된다.
연구 규모 합성에서, 비누화는 DME/물 3:1의 혼합물 중에서 고 희석률(33.9배)에서 수행하였다. 여기서, 일차적으로는 처리량을 증가시키고, 인화점이 매우 낮으므로 대규모 사용에 특히 중요하다고 간주되는, 사용된 DME (디메톡시에탄)를 대체하는 것이 필수적이었다. 놀랍게도, 반응은 THF/물의 혼합물 중에서 매우 용이하게 고농축된 상태로 수행될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이 목적을 위해, 반응은 바람직하게는 THF/물 2:1의 혼합물 (9배의 양) 중에서 수행하고, 수성 수산화나트륨 수용액을 0-5℃에서 첨가한 다음, 혼합물을 1-2시간 동안 0-5℃에서 교반한다. 수성 수산화칼륨을 또한 사용할 수 있지만 바람직하게는 NaOH를 사용한다. 후처리를 위해, 혼합물을 MTBE (메틸 tert-부틸 에테르) 및 에틸 아세테이트로 추출하고, 단리를 위해 pH를 무기산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산, 그러나 바람직하게는 염산으로 pH 6.5 - 7.0으로 조정한다. 그 다음에, 혼합물을 상응하는 산의 포화 암모늄 염 용액, 그러나 바람직하게는 염화암모늄 용액과 혼합하며, 여기서 생성물은 정량적으로 결정화된다. 단리 후에, 생성물을 물로 및 에틸 아세테이트 또는 아세토니트릴 또는 아세톤, 그러나 바람직하게는 아세토니트릴로 세척하고, 40-50℃에서 진공 하에 건조시킨다. 수율은 거의 정량적이다 (99%). 대안적인 바람직한 후처리: 대안적인 후처리로서, 톨루엔을 혼합물에 첨가하고, 아세트산나트륨을 첨가하고 혼합물을 20℃에서 교반하고 이어서, 상을 분리하고 수성 상을 0℃에서 10% 수성 염산을 이용하여 pH 6.5 - 7.0으로 조정한다 (임의로 pH 9.5 - 10에서 시딩될 수 있다). 혼합물을 간단히 교반하고 생성물을 여과해 내고, 약간의 물 및 톨루엔으로 세척하고 진공 하에 40-50℃에서 건조시킨다. 또한 이 경우에 달성된 수율은 정량적이다.
산의 아미드 (XIII)로의 후속 전환은 연구 단계에서 하기와 같이 수행되었다: 산 (XII)을 약 10배 양의 DMF 중에 용해시키고, 1.25 당량의 1,1'-카르보디이미다졸 및 0.1 당량의 DMAP (4-(디메틸아미노)피리딘)를 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 후속적으로, 25% 수용액 형태의 20 당량의 암모니아를 첨가하고 이 혼합물을 110℃로 예열한 오일조로 옮겼다. 이 과정에서, 비교적 많은 양의 암모니아 기체가 순간적으로 형성되어, 이는 시스템을 빠져 나가고 게다가 압력이 반드시 급격히 증가하게 된다. 이 혼합물을 약 90 배 양의 물에 첨가하고 아세트산나트륨을 첨가하여 pH를 7로 조절하였다. 침전된 생성물을 여과해 내고 건조시켰다 (수율: 이론치의 59%). 철저한 추출 (약 100배 양의 에틸 아세테이트)에 의해 모액으로부터 추가의 부분을 단리하고, 이는 고도로 인화성인 디에틸 에테르와 교반되고 약 14% DMF를 함유하였다. 이러한 방법은 운영 체제에서 이러한 방식으로 달성될 수 없으므로 대안적인 절차에 대한 요구가 높다는 것이 분명하다. 이 부분의 단리에 필요한 노력은 이 경우에 단리된 양과 균형이 맞지 않는다.
놀랍게도, THF 중 산 (XII)의 반응에서, 아미드 (XIII)가 용액으로부터 직접 결정화되고 고 수율 및 순도로 수득될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이 목적을 위해, THF 중에서의 카르복실산 (XII)을 DMAP 촉매작용 (5-15 mol%, 바람직하게는 10 mol%) 하에 1.1 내지 1.6 당량, 바람직하게는 1.3 - 1.4 당량의 1,1'-카르보디이미다졸과 반응시켜 이미다졸리드를 수득하고, 이는 20 내지 50℃의 온도에서 실시되며, 바람직한 접근법은 20℃에서 먼저 시작한 다음에, 이 온도에서 1 내지 2시간 교반한 다음에, 2 내지 3시간 동안 50℃에서 추가로 교반하는 것으로 입증되었다. 활성화의 완료 후에, 3 - 8 당량, 바람직하게는 4.5 당량의 헥사메틸디실라잔을 첨가하고 혼합물을 16-24시간, 그러나 바람직하게는 16시간 동안 환류 하에 비등시킨다. 여기서 생성된 디실릴아미드 화합물은 임의로 단리될 수 있지만, 원-포트 반응을 계속하는 것이 유리한 것으로 입증되었다. 따라서, 반응이 완료되면, 혼합물을 0 - 3℃로 냉각하고, 물과의 혼합물 또는 물과 THF의 혼합물을 첨가하고, 0.5 내지 0.7배 (반응물에 대해) 양의 물, 특히 유리하게는 0.52배 양의 물을 사용하는 것이 유리한 것으로 입증되었다. 물은 부피 기준 THF의 양의 대략 2배까지의 당량으로 직접 또는 혼합물로서 첨가될 수 있다. 켄칭을 완료한 후에, 혼합물을 총 1- 3시간, 바람직하게는 1시간 동안 환류 하에 가열한다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 이 온도에서 1-5시간, 바람직하게는 3시간 동안 교반한 다음에, 여과 또는 원심분리에 의해 생성물을 단리한다. 생성물을 THF 및 물로 세척한 다음에 승온 (30 내지 100℃, 바람직하게는 60℃ 내지 90℃에서)에서 진공 하에 건조시킨다. 수율은 매우 높으며 일반적으로 이론치의 >93%이다. 순도는 일반적으로 > 99% (HPLC, 100% 방법)이다. 화합물 (XIII)는 또한 오토클레이브 (약 25 내지 30 bar)에서 암모니아 기체와 반응시킴으로써 직접 수득할 수 있다. 이 목적을 위해, 상기 기재된 예비활성화를 수행하고 반응 혼합물은 기체 암모니아 하에 가압 하에 가열한다. 반응이 완료되면, 이를 냉각하고 생성물을 여과해 낸다. 이렇게 달성된 수율 및 순도는 유사하다.
화학식 (I)의 화합물을 수득하기 위해, 화학식 (XIII)의 아미드의 라세미 혼합물을 대장체로 분리하여야 한다. 공개된 연구 규모 합성에서, 키랄 선택제로서 N-(디시클로프로필메틸)-N2-메타크릴로일-D-류신아미드를 포함하는, 특수하게 합성된 키랄 상을 이 목적을 위해 사용하였다 (사내(in-house)에서 제조됨). 이 선택제는 다단계 공정으로 제조된 다음에 특수 실리카겔 상에서 중합되었다. 메탄올/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하였다. 이 방법의 가장 큰 단점은 500 * 63 mm 크로마토그래피 칼럼 상에서 분리당 30 mg의 매우 낮은 로딩이었고, 따라서 대장체의 분리를 수톤 범위에서 수행할 수 있게 하는 가능한 한 효과적인 분리 방법을 찾기 위한 높은 필요성이 있었다. 놀랍게도, 용이하게 상업적으로 입수가능한 상(phase)에서 분리가 수행될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이것은 상 키랄팩(Chiralpak) AS-V, 20 μm의 형태를 취한다. 사용된 용리액은 메탄올/아세토니트릴 60:40의 혼합물이었다. 이 혼합물은 증류적 후처리 후에 동일한 조성 (60:40, 공비 혼합물에 상응)을 갖는 용리액으로서 회수될 수 있다는 주요 이점을 갖는다. 분리의 수율이 이론치의 > 47%인 매우 효율적인 공정이 이러한 방식으로 달성된다 (50%는 이론적으로 가능하다). 여기서 광학 순도는 > 93% e.e.이지만, 바람직하게는 > 98.5% e.e.이다. 이 경우, 크로마토그래피는 통상적인 크로마토그래피 칼럼 상에서 수행되지만, 바람직하게는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술 예컨대 SMB 또는 배리콜 (Computers and Chemical Engineering 27 (2003) 1883-1901)이 사용된다. 예를 들어, 약 500 kg의 화학식 (XIII)의 라세미 아미드를 SMB 시스템을 사용하여 분리하였고, 48%의 수율이 달성되었다. 생성물을 메탄올/아세토니트릴 60:40의 혼합물 중 3-8%, 바람직하게는 5-7% 용액으로서 수득하고 "최종 가공"에 직접 사용할 수 있다. 다른 아세토니트릴 대 메탄올 용매 혼합물 비를 또한 고려할 수 있다 (90:10 내지 10:90). 그러나, 대안적으로 또한 SMB 분리를 위해, 다른 용매 혼합물, 예컨대 아세토니트릴/에탄올을 10:90 내지 90:10의 혼합물 비로 사용할 수 있다. 특정한 용매 비는 부분적으로 SMB 시스템의 기술적 특성에 따라 달라지며 적절한 경우 조정되어야 한다 (예를 들어 유량 변화, 박막 증발기 상에서의 용매 재활용).
화학식 (I)의 목적 화합물은 물론, 화학식 ent-(I)의 거울상이성질체 화합물이 또한 실질적으로 동일한 수율로 수득된다. 경제적 이유로, 상기 화학식 ent-(I)의 거울상이성질체를 파괴하지 않고, 이를 SMB에 의한 또 다른 거울상이성질체 분리에 적용시키기 위해 화학식 ent-(I)의 화합물의 화학식 (XIII)의 라세미 혼합물로의 전환을 가능하게 하는 방법을 발명하는 것에 대한 필요가 있었다.
상기 목적은 화학식 (A)의 1,4-디히드로피리딘 유도체를 화학식 (B)의 피리딘 유사체로 산화시키는 본 발명에 따른 간접적 전기화학적 방법
및 후속적 환원을 통해 달성되었다.
활성 제약 성분의 합성을 위해, 화학적 산화제를 사용함으로써 화학식 (A)에 기재된 바와 같은 1,4-디히드로피리딘 유도체를 피리딘 유사체 (B)로 산화시킨다.
R1-R5는 각각 독립적으로 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘, 카르복실, 카르복실산 에스테르, 히드록실, 히드록시 에테르, 시아노, 니트로, 치환 및 비치환된 아미드, (C1-C6)-알킬, 할로(C1-C-6)-알킬, 포르밀, 치환 및 비치환된 페닐, 치환 및 비치환된 벤질, 치환 및 비치환된 나프틸, N, S, O의 군으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 갖는 치환 및 비치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클, 벤조융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클이다.
문헌 (Han et. al., Org. Lett. 2014, 16, 4142-4145)에 1,4-디히드로피리딘 유도체 (C) [4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-7,7-디메틸-5-옥소-2-(프로판-2-일)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르]를 1.2 당량의 DDQ [2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논]를 사용하여 산화시키는 단계가 기재되어 있다. 이것은 피리딘 유도체 (D) [4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-7,7-디메틸-5-옥소-2-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르]의 93.5 중량%의 단리 수율을 수득한다.
이 방법의 단점은 기질로부터 두 개의 양성자 및 두 개의 전자를 추출하기 위해 대량의 산화제 (DDQ)가 요구되는 점이다. 가장 양호한 경우에는, 화학적 산화제의 화학량론적 양이 반응을 완결하는데 요구된다. 대부분의 경우, 완전한 전환 및 최대 수율을 보장하기 위해 과량의 화학 시약이 사용된다. 따라서, 다량의 폐기물이 수득되고, 더욱이 다량의 산화제의 사용은 또한 생산 비용을 증가시킨다.
한(Han) 등에 의한 연구와 유사하게, 이 방법이 모든 화학식 (A)의 1,4-디히드로피리딘 (DHP) 유도체 및 화학식 (B)의 상응하는 피리딘 (PYR)에 적용된다는 것이 가정될 수 있다.
상기 기재된 산화 과정의 상응하는 적용은, 화합물 (I)의 제조 과정에서 수득되는 화학식 ent-(I)의 거울상이성질체로부터의 재순환 과정에 의해 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (I)을 제조하는 신규한 방법이다.
이것은 먼저 화학식 ent-(I)의 부정확한 거울상이성질체를 화학식 (XVII)의 피리딘으로 산화 (방향족화)시키고 이어서, 이를 전기화학적 환원시킴으로써 가능하다:
하기 기재는 본 발명의 신규 공정을 설명한다:
제1 단계에서, 화학식 ent-(I)의 화합물을 산화시킨다 (방향족화시킨다):
사용될 수 있는 산화제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 피페리딘 및 디히드로피리딘을 방향족화하기 위해 익숙한 산화제이며, 예를 들어, 문헌 (Pyridines: From Lab to Production; edited by Eric F.V. Scriven, Elsevier Verlag 2013, Chapter 8, pages 116-144)에 기재되어 있다. 언급된 예는 디클로로메탄 중 DDQ, 디클로로메탄 중 클로라닐, 디클로로메탄 중 이산화망가니즈, 아세톤 중 과망가니즈산칼륨, 빙초산 중 아세트산망가니즈(III), 아세토니트릴 중 세륨 암모늄 아세테이트, 디클로로메탄 중 피리디늄 클로로크로메이트, 디클로로메탄 중 진한 질산, 메탄올 중 아이오딘을 포함한다. 디클로로메탄 중 DDQ 또는 진한 질산이 특히 바람직하다. 수율은 일반적으로 이론치의 > 86%로 매우 높다.
앞선 연구 (A. Straub, Tetrahedron Asymmetry 12 (2001) 341-345)는 산화된 디히드로피리딘, 즉, 피리딜 아릴이 장애 회전을 나타낸다는 지표를 제공했다. 회전 장벽이 매우 높기 때문에 대장체는 실온에서 분리될 수 있다 (축방향 키랄성 → 회전장애이성질현상). 따라서, 라세미체로부터 진행되어, 이들을 대장체로 분리하기 위하여 정제용 키랄 크로마토그래피 방법이 개발되었다. 또한 놀랍게도 이는 본 경우에서도 가능했다.
생성된 두 회전장애이성질체는 또한 화학식 (I)의 화합물의 투여 후 생체 내에서 관찰된 주요 대사물 (화학식 M1a(S) 및 M1b(R)의 화합물)이다. X선 결정 구조 분석 (실시예 부분 참조)에 의해 그의 절대 배위를 결정하는 것이 가능했다.
놀라운 것은 S 배위를 갖는 화학식 (I)의 광학 활성 표제 화합물은 설치류 및 다른 포유동물 (개, 래트, 마우스)에서, 및 또한 인간에서 주로 M1a (S)로 대사된다는 사실이다. 화학식 ent-(I)의 R 거울상이성질체가 사용되면,
주로 화학식 M1b (R)의 대사물이 형성된다.
예를 들어 화학적 산화제를 사용하여 산화를 수행하면, 다른 시리즈의 대사물이 우세하게 형성된다; 화학식 (I)의 표제 화합물 (S 배위)은 화학식 M1b (R)의 화합물을 우세하게 생성하고; 화학식 ent-(I)의 화합물 (R 배위)은 화학식 M1a (S)의 화합물을 우세하게 생성한다.
화학식 ent-(I)의 광학 활성 화합물이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익숙한 다양한 산화제와 반응하면, 하기 결과가 수득된다:
용매가 명시되어있지 않은 경우, 디클로로메탄이 표준 사용 용매이다. 비는 키랄 HPLC 방법에 의하여 측정되었다; M1a(S)/M1b(R)을 100%에 대해 정규화하였다. 수율은 HPLC (비키랄 방법)에 의하여 전환으로서 측정되었다.
사용된 시약은 하기 표에 나타낸다:
개별 대장체는 또한 열적으로 라세미화될 수 있는 것으로 나타났고; 이 목적을 위해, 혼합물은 상승된 비점 > 70℃을 갖는 용매 중에서 가열되지만, 낮은 비등 용매에서 작용하는 것도 가능하나, 그 경우 가압 하에 작업할 필요가 있다. 유용한 용매는 모든 표준 용매 예컨대 에탄올, 메탄올, 프로판올, 이소프로판올, THF, 디옥산, 메틸렌 클로라이드 (가압 하에), DMF, DMA, NMP, 에틸 아세테이트, 2-Me-THF를 포함한다. 1-부탄올 및 에탄올 중에서 작업하는 것이 바람직하다.
언급되는 예로서 1-부탄올 (약 20 배 양에 용해됨) 중의 열적 라세미화가 있다. 이 목적을 위해, 화학식 M1a(S)의 화합물의 거울상이성질체 과잉률 e.e.%는 다양한 3가지 온도에서 결정되었다 (도 1 참조). 완전한 라세미화가 1 시간 내에 105℃에서 발생한다는 것은 명백하다. 라세미화 속도는 산 (1-부탄올 중 촉매량의 메탄술폰산)을 첨가하여 가속시킬 수 있다 (도 2 참조).
촉매량의 산 첨가는 열적 라세미화가 또한 보다 낮은 온도에서도 수행되게 한다. 유용한 산은 메탄술폰산, 황산, 염산, p-톨루엔술폰산 및 대부분의 방향족 술폰산을 포함한다. 그러나, 바람직하게는 술폰산, 더 바람직하게는 메탄술폰산을 사용한다.
상기 인용된 산화 방법의 큰 단점은 화학량론적 또는 초화학량론적 양의 산화제가 사용되어야 한다는 점 및 상기 방법에서 다량의 폐기물이 생산된다는 점이다. 따라서 산화제 폐기물의 양을 가능한 한 적게 하려는 욕구가 있었다. 이는 본 발명에 의해 달성된다. 촉매량의 DDQ를 사용하면 폐기물의 양이 현저하게 최소한으로 감소하며, 이는 신규한 본 발명의 공정의 상당한 장점을 이룬다.
화학적 산화에 대한 최상의 대안은 전자에 의해 화학적 산화제를 대체하는 전기화학적 산화일 것이다. 전기화학의 사용은 세밀하게 산화 전위를 조절하고 화학적 시약을 사용하지 않는 것을 가능하게 한다. 문헌 (Arguello et al., Electrochemica Acta 49 (2004) p. 4849-4856) 및 (Lopez-Alarcon et al., Electrochimica Acta 48 (2003) p. 2505-2516)에 양성자성 및 비양성자성 매질 중에서의 전압전류법에 의한 한츠쉬(Hantzsch) 1,4-디히드로피리딘류의 산화가 기재되어 있다. 그러나, 그들은 비양성자성 매질 중의 Ag/AgCl 기준 전극에 대해 +915 mV 내지 +1093 mV의 높은 산화 전위를 보고했다. 이 높은 산화 전위에서, 관능기 예컨대 아미노 기 또는 페놀 기의 산화가 발생한다는 것은 널리 공지되어 있다 [a) Handbook of Electrochemistry, Elsevier, editor: C.G. Zoski, 2007; b) Fundamentals and Applications of Organic Electrochemistry; Fuchigami et al., 2015 John Wiley & Sons, Ltd; c) David et al., Tetrahedron 51 (1995) 3181-3196]. 따라서, 디히드로피리딘 유도체의 직접적 전기화학적 산화의 적용성은 제한된다.
직접적 전기화학적 산화에 대한 대안으로서, 프랑케(Francke) 및 리틀(Little)은 일반적인 여러가지 유형의 매개체를 사용하는 간접적 전기화학 반응의 사용을 기재하였다 [Chem. Soc. Rev. 43(8) 2014 p. 2492-2521]. 어떤 예에서도 디히드로피리딘을 성공적으로 그의 피리딘 유사체로 산화시키는 것은 가능하지 않았다. 간접적 전기화학 합성에서 DDQ의 사용은 언급되지만, 저자의 주석에 따르면 아직 완전히 연구되지 않았다. 예는 수성 아세트산 중에서의 벤질계 산화, 즉, 측쇄 관능화로 제한된다. 건조 비양성자성 용매를 사용한 경우, 반응은 성공적으로 진행되지 않았다.
본 발명에 의해 해결되는 한가지 문제점은 디히드로피리딘 (A)를 피리딘 유사체 (B)로 산화시키기 위한 공정을 개발하는 것이었고
여기서 R1-R5는 각각 독립적으로 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘, 카르복실, 카르복실산 에스테르, 히드록실, 히드록시 에테르, 시아노, 니트로, 치환 및 비치환된 아미드, (C1-C6)-알킬, 할로(C1-C6)-알킬, 포르밀, 치환 및 비치환된 페닐, 치환 및 비치환된 벤질, 치환 및 비치환된 나프틸, N, S, O의 군으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 갖는 치환 및 비치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클, 벤조융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클이고,
하기를 특징으로 한다.
i) 아화학량론적 산화 시약 사용 및 공정은
ii) 온화한 조건 하에 측쇄 및 다수의 치환기에 허용됨
이 문제를 해결하기 위해, 놀랍게도 아화학량론적 양의 매개체를 사용하는 간접적 전기화학적 산화를 이용하여 디히드로피리딘 유도체가 그의 피리딘 유사체로 고 수율로 성공적으로 산화될 수 있다는 것을 밝혀내었다.
본 발명에 따른 공정을 위한 최적의 반응 조건은 1-100℃, 바람직하게는 10-50℃, 보다 바람직하게는 20-30℃의 온도, 표준 압력 및 Ag/Ag+ 기준 전극 (10 mmol/l)에 대해 -0.1 V 내지 +0.6 V, Ag/Ag+ 기준 전극 (10 mmol/l)에 대해 바람직하게는 0.0 V 내지 +0.5 V, 보다 바람직하게는 0.1 V 내지 0.4 V의 산화 전위 (비양성자성 유기 용매 중에서 측정된다)이다.
매우 온화한 조건, 즉, 실온 (25℃) 및 표준 압력 및 낮은 산화 전위 (Ag/Ag+ 10 mmol/l에 대해 +0.4 V) 하에서 직접적 전기화학적 산화 (Ag/Ag+ 10 mmol/l에 대해 > +1 V)와 비교하여, 고 수율의 피리딘 유도체를 수득하였다. 어떠한 측쇄 산화의 신호도 없었고 또한 비양성자성 용매 중에서 반응을 수행하는 것이 가능했다. 우리가 아는 한, 이는 결코 이전에 문헌에서 보고된 적이 없다. 문헌으로부터의 가장 가까운 예는 벤질계 산화이다. 이것은 수성 아세트산 중에서 성공했지만, 건조 비양성자성 용매 (본원에서 이용한 것과 같은)를 이용하자 실패했다. (Chem. Soc. Rev. Plant Biol., 8, 2014, p. 2492-2521).
매개체, 예를 들어 DDQ의 양을 10 mol% 미만 (생성물 수율은 > 95%로 유지하면서 이상적으로 약 2%)으로 감소시키는 것이 가능하였고, Ag/Ag+ 기준 전극에 대해 단지 0.3-0.4 V의 산화 전위는 높은 전환, 고 수율 및 고출력 효율에 충분하였다.
반응을 제한하지 않을 것으로 예상되는 적합한 매개체는, 하기와 같이: 트리아릴아민 (Ar3N 유형), 탬포(TEMPO) 및 다른 N-옥실 라디칼, 할라이드 염 (X = Cl, Br, I인 HX 유형), 금속 염 (Cr(VI)/Cr(III), Fe(III)/Fe(II), V(IV)/V(III), Ce(IV)/Ce(III), Co(III)/Co(II), Ru(VIII)/Ru(IV), Os(VIII)/Os(VI), Mn(III)/Mn(II)), 아이오도벤젠 및 아이오도벤젠 유도체, 니트레이트 염 및 트리아릴이미다졸로 문헌 (Chem. Soc. Rev. 43(8) 2014 p. 2492-2521)에 인용되어 있다.
전기유기 합성에서, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된, "3-전극 시스템"이라고 불리우는 전기분해 장치가 사용된다 [Handbook of Electrochemistry; editor: C.G. Zoski; 2007 Elsevier B. V. & Fundamentals and Applications of Organic Electrochemistry: Synthesis, Materials, Devices, First Edition, T. Fuchigami, M. Atobe and S. Inagi; 2015 John Wiley & Sons, Ltd]. 이 경우, 작업 전극, 반대 전극 및 기준 전극으로 명명되는 세 전극이 사용된다. 다수의 기준 전극이 있고, 비수성 전해질, 즉, 유기 용매에 대한 측정에서 그의 안정성과 높은 재현성 때문에 은/은 양이온 (Ag/Ag+) 기준 전극을 사용하는 것이 바람직하다. 이 경우, 은 와이어는 10 mM 또는 0.1 M AgNO3 용액에 침지된다. 사용되는 용매는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드일 수 있다. 사용된 표준 전도성 염은 테트라부틸암모늄 퍼클로레이트 (BuN4ClO4)이다. 그러나, 대안적으로 다른 전도성 염을 사용하는 것이 또한 가능하다: Et4NBF4, Bu4NBF4, Bu4NPF6, Bu4NX (X = I, Br) 또는 퍼클로레이트 (NaClO4, LiClO4, Et4NClO4).
작업 전극과 반대전극의 사이 즉, 2개의 "반-전지" 사이 공간의 분리는 반응물 및 생성된 목적 생성물이 반대전극에 도달하여 불필요한 부반응을 촉발하고, 이것이 수율 손실을 초래하는 것을 방지하기 때문에 대부분의 경우에 유리하다.
작업 전극과 반대전극 사이 공간의 분리를 위해 분리기가 사용되고, 이는 제한된 다공성에 의해서 및/또는 그밖에 그의 화학 구조 또는 관능기에 의해서 2개의 반-전지 사이의 자유 교환을 방지한다. 기지의 분리기는 소결 유리 프릿, PTFE 필터 막, 양이온 교환 막, 폴리비닐리덴 플루오라이드 또는 폴리프로필렌 필터 막 및 이하에 목록화되지 않고 유기 용매에 안정적이고 다른 반-전지 안으로 반응물 및 생성물의 출입을 제한하거나 전적으로 방지하기에 충분히 작은 세공을 갖는 물질이다.
디히드로피리딘 (A)의 전기화학적 산화를 위해, 작업 전극은 애노드로서 반대전극은 캐소드로서 연결된다. 캐소드에서, 수소의 발생이 예상되고 관찰된다.
기지의 전극 물질은 백금, 팔라듐, 금, 흑연, 유리질 탄소, 붕소-도핑된 다이아몬드, 아연, 구리, 니켈, 주석, 사마륨, 스틸, 수은, 납 또는 납 브론즈라고 불리는, 구리, 주석 및 납으로 구성되는 합금이다. 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 추가의 금속 및 금속 산화물 전극이며 이들은 도핑된 형태 또는 합금으로 사용된다: Ru/RuO2, Ti/TiO2, RuO2/TiO2, Ir/IrO2, Pt/Ti, 백금/이리듐.
보다 상세하게는, 기체상 수소의 캐소드 형성은 경쟁 반응으로서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 따라서, 수소 형성에 대해 높은 과전압을 갖는 캐소드 물질이 바람직하다. 따라서, H2 형성에 대한 과전압은 하기 순서대로 증가한다: Pd<Au<Pt<Ni<Cu<Sn<Pb<Zn<Hg.
또한 전기유기 합성을 위해 기재된 전형적인 용매는 아세토니트릴, 에탄올, 테트라히드로푸란 (THF), 아세톤, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 메탄올, 디클로로메탄, 디메틸 술폭시드 (DMSO), 헥사메틸포스포르아미드 ([(CH3)2N]3PO; CAS: 680-31-9)이다. 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 통상의 지식인 용매는 NMP, N,N-디메틸아세트아미드, 프로판올, 이소프로판올, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트이다.
전도성을 증가시키기 위해 유기 용매에 첨가되는 전도성 염은 하기와 같다: Et4NBF4, Bu4NBF4, Bu4NPF6, Bu4NX (X = I, Br) 또는 퍼클로레이트 (NaClO4, LiClO4, Et4NClO4, Bu4NClO4).
상세히 기재된 널리 보급된 "3-전극"은 일반적으로 비커 유리 전지, H 전지 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 용기에 사용된다. 자기 교반기에 의하여, 계속적으로 반응 혼합물을 교반시키는 것은 가능하다. 실험의 대부분은 처음에 양쪽 반-전지에 용매/전도성 염 혼합물을 충전하는 배치 실험이다. 반응물은 전기화학적으로 전환될 것인 반-전지 안으로만 도입된다.
순환 펌프에 의한 반응 혼합물의 연속 순환에 의해, 유동 전지와 같은 전지를 작동시키는 것은 또한 가능하다. 게다가 문헌에 유동 전지를 위한 매우 구체적인 기하구조가 기재되어 있다 [Handbook of Electrochemistry; editor: C.G. Zoski; 2007 Elsevier B. V. & Fundamentals and Applications of Organic Electrochemistry: Synthesis, Materials, Devices, First Edition, T. Fuchigami, M. Atobe and S. Inagi; 2015 John Wiley & Sons, Ltd]. 도 3 참조. 합성의 규모 증대의 관점에서 필터 프레스 설계의 유동 전지가 특히 바람직하다. 매우 작은 단면적 (10 cm2)으로부터 비롯되어, 규모 증대는 첫번째로 단면적을 모듈 당 0.4m2 (일렉트로셀(Electrocell)로부터 상업적으로 입수가능한, 모델 MFC 최대 0.001m2까지, 모델 MPC 0.01 내지 0.2 m2, 모델 ESC 0.04 내지 1.04 m2, 모델 EPC 0.4 내지 16.0 m2)까지 증가시키고, 두번째로 수 증가 즉, 하나의 스택에 여러 개의 동일한 모듈의 커플링에 의해 달성될 수 있다. 다른 기하학적 차원, 예를 들어 전극 분리, 전극 물질 (애노드와 캐소드를 위해) 및 작동 파라미터 (특히 전류 밀도)를 바꾸는 것이 필요하지 않기 때문에, 이러한 규모 증대의 위험은 관리할 수 있다.
조절 가능한 유량에 의하여, 전지에서 체류 시간을 제어하는 것은 가능하다. 전형적 체류 시간은 단일 통과당 0.1-100 s의 범위이다. 본 발명에 따른 방법에서 전기화학적 환원의 유동 전지를 사용하여, 체류 시간은 바람직하게는 0.5-50 s, 특히 바람직하게는 단일 통과당 체류시간은 1-10 s이다.
전류 밀도의 선택은 체류 시간 및 표적 반응의 동역학, 및 불필요한 부반응에 의존한다. 또한 너무 높은 전류 밀도와 동시에 긴 체류 시간 및 기체 형성 (예를 들어 H2)은 전지에서 기체 쿠션 형성의 결과로서 전극 영역의 차폐로 이어질 것이다. 매개체로서 DDQ를 사용하는 (XIII)의 (XVII)로의 전기화학적 산화를 위해, 1-100 mA/cm2의 전류 밀도를 고려할 수 있다. 그러나, 충분한 시간-공간 수율로 최대 선택성을 달성하기 위해, 바람직하게는 5-50 mA/cm2 범위, 보다 바람직하게는 10-30 mA/cm2 범위의 전류 밀도를 사용한다. 원칙적으로 상기 목록으로부터의 다양한 용매가 사용가능하다. 바람직한 용매는 DMF, DMA, NMP, 아세토니트릴 및 그의 혼합물이다.
화합물 ent-(I)의 경우에 본 발명에 따른 공정의 수행에 있어서, 하기 절차가 유용한 것을 발견했다:
매개체로서 DDQ를 사용하는 화합물 ent-(I)의 상응하는 유도체 (XVII)로의 산화는, 전압과 전류의 적용 하에 도 4에 따른 반응식, 즉 ent-(I) → (XVII) + H2에 따라 진행된다 (도 4 참조).
시험 및 시스템의 보다 나은 이해를 위해, 순환 전압전류법을 외측에 Pt 케이지 전극 (작업 전극)을 갖고 중앙에 Pt 와이어 전극 (반대전극)을 갖는 5 cm의 직경의 비분할 비커-유형 전지에서 수행하였다. Ag/Ag+ 기준 전극 (아세토니트릴 중 10 mmol/l)은 작업 전극에 가깝게 배치하였다. 전지를, 2.17 g (10 mmol)의 테트라에틸암모늄 테트라플루오로보레이트 (Et4NBF4)를 22.7 mg (0.1 mmol)의 DDQ 및 378.4 mg (1 mmol)의 화학식 ent-(I)의 화합물과 함께 용해시킨 100 ml의 아세토니트릴로 채웠다. 화학식 ent-(I)의 화합물 없이 또는 DDQ 없이 순환 전압전류법 트레이스를 위해, 적절한 양을 첨가하지 않았다. 순환 전압전류법 트레이스는 10 주기에 걸쳐 250 mV/s 및 100 mV/s의 스캔 속도를 갖는 갬리 인터페이스 1000 디자인의 정전위기를 이용하여 기준 전극에 대해 -0.5와 +1 V 사이에서 기록되었다. 제1 및 마지막 사이클을 제외한 후, 결과를 평균화하였다. 순환 전압전류법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 전극 표면에서의 전기화학 반응의 연구 수단으로서 공지되어 있다.
순환 전압전류법 시험의 결과는 도 5에서 보고된다. 기질 ent-(I)가 없는 DDQ - 점선 -의 경우에 2개 피크는 매우 분명하다는 것이 명백하다. 반응 DDQ → H2DDQ와 연관된, Ag/Ag+에 대해 약 +0.1 V에서의 환원 피크 (음), 및 반응 H2DDQ → DDQ와 연관된, Ag/Ag+에 대해 약 +0.3 V에서의 산화 피크 (양)이다. 더욱이, 순환 전압전류도는 전적으로 대칭적이며, 이는 반응이 전적으로 가역적이라는 것을 의미한다.
DDQ를 사용하지 않은 기질 ent-(I)의 순환 전압전류도 (파선) 즉, 직접적 산화 모드를 고려할 때, ent-(I)는 Ag/Ag+에 대해 0.6 V보다 높을 때에만 산화될 수 있다는 것이 분명하고 허용가능한 전환을 수득하는데 적어도 1 V가 요구된다 (도 5 참조). Ag/Ag에 대해 +1.0 V에서 1시간 동안의 전기분해 후에, 용액의 색편이 및 HPLC에서 여러 2차 성분의 존재가 주목되었다. 정확한 확인 및 정량적 결정은 가능하지 않았다. 이것은 문헌 [a) Handbook of Electrochemistry, Elsevier, editor: C.G. Zoski, 2007; b) Fundamentals and Applications of organic Electrochemistry; Fuchigami et al., 2015 John Wiley & Sons, Ltd.]에 아민 및 아미드 (예를 들어 분자에 존재하는)가 SCE (Handbook of Electrochemistry, page 819)에 대해서 +0.5와 +1.0V 사이에서 산화될 수 있다는 것이 기재되어있기 때문에 예상되었다.
매개된, 즉 기재 + 10 mol% DDQ를 사용한 전기분해 (실선)와 비교하여, 매우 효과적인 전하 전달 복합체의 형성이 분명하고, 기질이 DDQ에 의해 동일한 전위 (약 0.3 V)에서 산화가능하고 공정이 매우 효과적이며 따라서 최대 전류를 나타낸다. 더욱이, DDQ는 이제 오로지 기질과만 반응할 수 있고, 더 이상 전극에 이용가능하지 않기 때문에, 역반응 (환원 피크)은 완전히 없어진다는 것이 분명하다.
Ag/Ag+에 대해 +0.4 V의 전위에서 2 시간의 기간에 걸쳐 시스템이 반응하도록 둔 후, 약 98%의 기질의 전환이 달성되었고 목적 성분 외에 어떠한 2차 성분도 관찰되지 않았다는 점이 주목되어야 한다. 또한 실시예를 참조. 이는 직접적 전환과 비교할 만하며, 단지 낮은 선택성이 얻어졌다.
따라서, DDQ의 재생 (즉, H2DDQ → DDQ의 산화)이 최대이고 (> 0.3 V) 전극을 갖는 기질의 직접적 비선택적 반응 (< 0.5 V)는 완전히 방지되는 이상적 작동 윈도우 (0.3 내지 0.5 V 사이의 전압)를 규정하는 것이 가능하다. 이는 최대 수율 및 선택성을 가능하게 하는 이상적 작동 윈도우이다.
이러한 조건 (즉, 기준으로서의 Ag/Ag+에 대해 +0.4 V에서) 하에서, 65 mA의 높은 전류, 따라서 1.2 mmol/h의 높은 반응 속도의 달성이 가능했다는 점 또한 주목되어야 한다. 비-매개 직접적 전기화학 시스템에서 동일한 속도를 수득하기 위해서는, +1.0 V의 전압이 적용되어야 하고, 이는 분자를 손상시킬 것이다.
순환 전압전류법과 유사하게, 동일한 용액 및 배위를 갖는 동일한 배치 전지에서, 생성 시험을 수행한다. 이 시험에서, 용액은 2시간 동안 +0.4 V의 일정 전위에서 전기분해되었고 샘플은 매 15분마다 꺼내 HPLC에 의해 분석하였다. 2시간 경과 후, 놀랍게도 전환이 98%에 도달했고, 생성물 수율은 > 97.5%였고 (선택성 > 99%), 훨씬 더 놀랍게도 단지 2.1 F의 전하가 흘렀다. 요구되는 전력의 화학량론적 (최소) 양이 2 F이라는 사실을 고려할 때, 전력 효율은 95%를 초과하였다. 낮은 전력 효율이 비선택적 반응의 신호가 아니라면, 선택적 반응은 높은 전력 효율을 위한 필요 조건이다. HPLC 분석과 함께 이것으로부터, (I)의 (XVII)로의, 또는 보다 일반적으로 (A)의 (B)로의 매개된 산화는 선택성 및 수율의 관점에서 화학적 및 직접적인 전기화학적 산화보다 훨씬 더 유리한 공정임이 명백히 분명하다 (도 6 참조).
화합물 (XIII)는 2가지 거울상이성질체 형태로 존재한다: (I) 및 ent-(I). 생성물 (XVII)는 M1a(S) 및 M1b(R)로 알려진 축방향 키랄성을 갖는 2가지 형태로 존재한다. 놀랍게도 상기 기재에 따른 매개된 전기화학적 환원에 의한 전환에 의해, 화학식 (I)의 화합물은 우선적으로 M1b(R)로 전환되며, 여기서 M1a(S):M1b(R) 비가 13:87 (실시예 27)이고, ent-(I)은 우선적으로 M1a(S)로 전환되며, 여기서 M1a(S):M1b(R) 비가 90:10 (실시예 26)인 것이 발견되었다. 이들 결과는 화학량론적 양의 DDQ를 사용한 화학적 산화 (실시예 11a 및 11b)에 의해 수득된 결과와 비교할 만한다. 놀랍게도, 화학식 (I)의 화합물은 동물 세포 (인간 세포 포함)에서 우선적으로 화학식 M1a(S)의 화합물로 대사되지만, 화학식 ent-(I)의 화합물은 화학식 M1b(R)의 화합물로 대사된다.
화학식 (I)의 화합물의 라세미 혼합물 즉, 화학식 (XIII)의 화합물을 사용하는 경우, 예상된대로 전기화학적 산화는 50:50의 M1a(S):M1b(R) 비를 갖는 (XVII)의 라세미 혼합물 (실시예 28)에 이른다.
관찰된 높은 선택성 및 전력 효율을 고려할 때, 상기 기재된 유형의 유동 전지 (예를 들어 일렉트로셀로부터의)에서 어떠한 특별한 어려움 없이 상기 절차를 수행하는 것 또한 가능할 것이다. 이는 산업적 규모에서 보다 높은 시간-공간 수율 및 보다 많은 생산을 가능하게 한다.
(XVII)의 단리: 전기화학적 전환을 수행한 후 (반응물 (I) 일반적으로 < 1%), 반응 용액을 후처리한다. 전환은 고수율 (> 98%)에서 놀랍게도 실질적으로 어떠한 불순물도 없이 깨끗하게 진행된다. 먼저 용매를 실질적으로 증류하고 이어서, 생성물을 물 침전 (물의 첨가)에 의해 침전시키고, 여과하고 건조시키는 것이 유리하다는 것이 발견되었다. 따라서 수득된 생성물은 에탄올 또는 이소프로판올 또는 1-부탄올 또는 2-부탄올로부터 재결정될 수 있다.
다음 단계에서, 화학식 (XVII)의 피리딘의 디히드로피리딘으로의 전기화학적 환원을 수행한다:
피리딘의 (전기)화학적 환원의 최신 기술
스트라우브(Straub) 및 괴르트(Goehrt) [Alexander Straub and Axel Goehrt, Angew. Chem., 108 (1996), 2832-2834 (title: Inversion of Optically Active Dihydropyridines by Oxidation and Electroreduction)]는 특히 모두 수은 전극에서 에스테르 기 (-CO2Et)의 존재를 특징으로 하는 피리딘 유도체의 전기화학적 환원을 기재한다. 키타(Kita) [Yoshio Kita, Hirofumi Maekawa, Yasuhiro Yamasaki 및 Ikuzo Nishiguchi, Tetrahedron Letters 40 (1999) 8587-8590 (title: Selective and facile electroreductive synthesis of dihydro- and tetrahydropyridine dicarboxylic acid derivatives); Yoshio Kita, Hirofumi Maekawa, Yasuhiro Yamasaki 및 Ikuzo Nishiguchi, Tetrahedron 57 (2001) 2095-2102 (title: Highly selective and facile synthesis of dihydro- and tetrahydropyridine dicarboxylic acid derivatives using electroreduction as a key step)] 등에 의해 사용된 피리딘은 또한 실제로 2개의 에스테르 치환기 (-CO2Me)를 갖는다. 스트라우브 및 괴르트는 0.72 mmol의 피리딘 유도체의 초소형 실험실 배치에서 83% 수율을 보고한다.
키타 등은 생성물로서 1,2- 및 1,4-디히드로피리딘 둘 다를 기재한다. C 및 Pb 전극 상의 실험은 0% 수율을 제공하였다. Pt 캐소드 상에서는 36%의 수율이 달성되었다. 단지 염화암모늄 및 실온보다 더 낮은 온도 (5-10℃)를 사용한 경우만이 Pt 캐소드 상에서 83%를 초과하는 수율을 달성하는 것이 가능했다.
아이스너(Eisner) 및 쿠탄(Kuthan) [Ulli Eisner 및 Josef Kuthan, Chem. Rev. (1972), 72, 1-42 (title: The Chemistry of Dihydropyridines)]은 NaBH4에 의한 또는 촉매 수소화에 의한 피리딘의 화학적 환원을 기재한다. 두 경우 모두에서, 치환기의 비선택적 환원의 결과로서 (예를 들어 에스테르 기의 알콜로의) 또는 니트릴 기의 환원의 결과로서 수율 손실이 있다. 게다가 1,2-디히드로피리딘류는 또한 여기서 주 생성물로 관찰되었다.
따라서 선행 기술은 피리딘 유도체, 특히 어떤 메틸 에스테르 또는 에틸 에스테르 치환기도 가지고 있지 않은 피리딘 유도체의 선택적 환원의 어떤 일반적 방법도 기재하고있지 않다. 추가적으로 수은 전극은 그의 독성 특징 때문에 활성 제약 성분의 합성에 부적합하다. 더욱이, 수율 손실을 일으키기 때문에, 선행 기술에서 기재된 바와 같이 1,2-디히드로피리딘 유도체의 형성은 회피되는 것이다.
하기 기재는 본 발명의 과정의 제2 단계, 피리딘 (XVII)의 아미드 (XIII)으로의 전기화학적 환원을 설명한다:
전기유기 합성에서, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된, "3-전극 시스템"이라고 불리우는 전기분해 장치가 사용된다 [Handbook of Electrochemistry; edited by C.G. Zoski; 2007 Elsevier B. V. & Fundamentals and Applications of Organic Electrochemistry: Synthesis, Materials, Devices, First Edition, T. Fuchigami, M. Atobe and S. Inagi; 2015 John Wiley & Sons, Ltd]. 이 경우, 작업 전극, 반대 전극 및 기준 전극으로 명명되는 세 전극이 사용된다. 다수의 기준 전극이 있고 (Handbook of Electrochemistry; edited by C.G. Zoski; 2007 Elsevier B.V.), 비수성 전해질, 즉, 유기 용매에 대한 측정에서 그의 안정성과 높은 재현성 때문에 은/은 양이온 (Ag/Ag+) 기준 전극을 사용하는 것이 바람직하다. 이 경우, 은 와이어는 10 mM 또는 0.1 M AgNO3 용액에 침지된다. 사용되는 용매는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드일 수 있다. 사용된 표준 전도성 염은 테트라부틸암모늄 퍼클로레이트 (BuN4ClO4)이다. 그러나, 대안적으로 다른 전도성 염을 사용하는 것 또한 가능하다: Et4NBF4, Bu4NBF4, Bu4NPF6, Bu4NX (X = I, Br) 또는 퍼클로레이트 (NaClO4, LiClO4, Et4NClO4).
작업 전극과 반대전극의 사이 즉, 2개의 "반-전지" 사이 공간의 분리는 반응물 및 생성된 목적 생성물이 반대전극에 도달하여 불필요한 부반응을 촉발하고, 이것이 수율 손실이 초래되는 것을 방지하기 때문에 대부분의 경우에 유리하다.
작업 전극과 반대전극 사이 공간의 분리를 위해 분리기가 사용되고, 이는 제한된 다공성에 의해서 및/또는 그밖에 그의 화학 구조 또는 관능기에 의해서 2개의 반-전지 사이의 자유 교환을 방지한다. 기지의 분리기는 소결 유리 프릿, PTFE 필터 막, 양이온 교환 막, 폴리비닐리덴 플루오라이드 또는 폴리프로필렌 필터 막 및 이하에 목록화되지 않고 유기 용매에 안정적이고 다른 반-전지 안으로 반응물 및 생성물의 출입을 제한하거나 전적으로 방지하기에 충분히 작은 세공을 갖는 물질이다.
피리딘 (XVII)의 전기화학적 환원을 위해, 작업 전극은 캐소드로서 반대전극은 애노드로서 연결된다.
기지의 전극 물질은 백금, 팔라듐, 금, 흑연, 유리질 탄소, 붕소-도핑된 다이아몬드, 아연, 구리, 니켈, 주석, 사마륨, 스틸, 수은, 납 또는 납 브론즈라고 불리는, 구리, 주석 및 납으로 구성되는 합금이다. 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 추가의 금속 및 금속 산화물 전극이며 이들은 도핑된 형태 또는 합금으로 사용된다: Ru/RuO2, Ti/TiO2, RuO2/TiO2, Ir/IrO2, Pt/Ti, 백금/이리듐.
특히 수성 전해질에서, 기체상 수소의 캐소드 형성은 경쟁 반응으로서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 따라서, 수소 형성에 대해 높은 과전압을 갖는 캐소드 물질이 바람직하다. 따라서, H2 형성에 대한 과전압은 하기 순서대로 증가한다: Pd<Au<Pt<Ni<Cu<Sn<Pb<Zn<Hg.
비수성 전해질에서, 용매 및 전도성 염의 전기화학 안정성은 전극에서 부반응이 일어날지 여부 및 어느 정도일지를 결정한다.
소위 전기화학 윈도우를 선택된 용매/전도성 염 혼합물에 대해 표로 만들었다 [Handbook of Electrochemistry; edited by C.G. Zoski; 2007 Elsevier B. V. & Fundamentals and Applications of Organic Electrochemistry: Synthesis, Materials, Devices, First Edition, T. Fuchigami, M. Atobe and S. Inagi; 2015 John Wiley & Sons, Ltd]. 예를 들어, 아세토니트릴/0.1 M Bu4NPF6, 테트라히드로푸란/0.1 M Bu4NPF6, 아세토니트릴/0.1 M Et4NBF4, DMF/0.1 M Bu4NClO4 조합이 인용되고, 이는 -2.0 V (포화 칼로멜 전극에 대해)보다 더 음전위에서도 전기화학적으로 안정한 것으로 간주된다. 이는 다른 용매의 사용을 제한하거나 근본적으로 배제하지 않는다.
또한 전기유기 합성을 위해 기재된 전형적인 용매는 아세토니트릴, 에탄올, 테트라히드로푸란 (THF), 아세톤, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 메탄올, 디클로로메탄, 디메틸 술폭시드 (DMSO), 헥사메틸포스포르아미드 ([(CH3)2N]3PO; CAS: 680-31-9)이다. 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 통상의 지식인 용매는 NMP, N,N-디메틸아세트아미드, 프로판올, 이소프로판올, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트이다.
전도성을 증가시키기 위해 유기 용매에 첨가되는 전도성 염은 하기와 같다: Et4NBF4, Bu4NBF4, Bu4NPF6, Bu4NX (X = I, Br) 또는 퍼클로레이트 (NaClO4, LiClO4, Et4NClO4, Bu4NClO4).
상세히 기재된 널리 보급된 "3-전극"은 일반적으로 비커 유리 전지, H 전지 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 용기에 사용된다. 자기 교반기에 의하여, 계속적으로 반응 혼합물을 교반시키는 것은 가능하다. 실험의 대부분은 처음에 양쪽 반-전지에 용매/전도성 염 혼합물을 충전하는 배치 실험이다. 반응물은 전기화학적으로 전환될 것인 반-전지 안으로만 도입된다.
순환 펌프에 의한 반응 혼합물의 연속 순환에 의해, 유동 전지와 같은 전지를 작동시키는 것은 또한 가능하다. 게다가 문헌에 유동 전지를 위한 매우 구체적인 기하구조가 기재되어 있다 [Handbook of Electrochemistry; edited by C.G. Zoski; 2007 Elsevier B.V.]. 합성의 규모 증대의 관점에서 필터 프레스 설계의 유동 전지가 특히 바람직하다. 매우 작은 단면적 (10 cm2)으로부터 비롯되어, 규모 증대는 첫번째로 단면적을 모듈 당 0.4m2 (일렉트로셀로부터 상업적으로 입수가능한 "일렉트로 프로드 셀(Electro Prod Cell)"의 모듈 단위로서)까지 증가시키고, 두번째로 수 증가 즉, 하나의 스택에 여러 개의 동일한 모듈의 커플링에 의해 달성될 수 있다. 다른 기하학적 차원, 예를 들어 전극 분리, 전극 물질 (애노드와 캐소드를 위해) 및 작동 파라미터 (특히 전류 밀도)를 바꾸는 것이 필요하지 않기 때문에, 이러한 규모 증대의 위험은 관리할 수 있다. 본 발명에 따른 과정을 위해, 비커 유리 전지, 유동 전지 예컨대 일렉트로셀로부터의 10 cm2의 마이크로-유동 전지 및 100 cm2의 활성 전극 단면적을 갖는 다목적 전지가 성공적으로 사용되었다.
조절 가능한 유량에 의하여, 전지에서 체류 시간을 제어하는 것은 가능하다. 전형적 체류 시간은 단일 통과당 0.1-100 s의 범위이다. 본 발명에 따른 과정에서 전기화학적 환원의 유동 전지를 사용하여, 체류 시간은 바람직하게는 0.5-50 s, 특히 바람직하게는 단일 통과당 체류시간은 1-10 s이다.
전류 밀도의 선택은 체류 시간 및 표적 반응의 동역학, 및 불필요한 부반응에 의존한다. 또한 너무 높은 전류 밀도와 동시에 긴 체류 시간 및 기체 형성 (예를 들어 H2)은 전지에서 기체 쿠션 형성의 결과로서 전극 영역의 차폐로 이어질 것이다. 라세미체 M1의 전기화학적 환원을 위해, 1-100 mA/cm2의 전류 밀도를 고려할 수 있다. 그러나, 놀랍게도 과도하게 높은 전류 밀도는 불필요한 부반응과 따라서 수율 감소를 일으키는 것이 발견되었기 때문에, 충분한 시간-공간 수율을 갖는 최대 선택성을 달성하기 위해, 바람직하게는 5-50 mA/cm2 범위, 보다 바람직하게는 10-30 mA/cm2 범위의 전류 밀도를 사용한다.
원칙적으로 상기 목록으로부터의 다양한 용매가 사용가능하다. 바람직한 용매는 메탄올, DMF, DMA, NMP, 아세토니트릴 및 그의 혼합물이다.
놀랍게도 비커 전지에서 용매로서의 메탄올 사용은 목적 생성물의 수율이 97%를 초과하는 것을 가능하게 하는 것이 발견되었다. 놀랍게도 유동 전지에서는 비양성자성 용매 및 양성자성 용매의 조합이 순수한 메탄올과 비교하여 개선된 전력 효율을 나타내는 것이 발견되었다. 94%를 초과한 수율 및 전환은 유동 전지에서 양이온 교환 막에 의하여 서로 분리된 2개의 반-전지와 함께 달성될 수 있었다. 비커 전지로부터 유동 전지로, 화학식 (XVII)의 피리딘의 화학식 (XIII)의 아미드로의 전기화학적 환원의 성공적인 이동은 과정의 확장성과 따라서 경제적 활용을 가능하게 한다.
동일하거나 더 큰 비율의 비양성자성 용매 및 동일하거나 더 작은 비율의 양성자성 용매를 갖는 혼합물이 특히 바람직하다. 비양성자성 용매는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 통상의 지식이다. DMF, DMA 및 아세토니트릴이 특히 바람직하다. 마찬가지로 양성자성 용매는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 통상의 지식이다. 바람직한 양성자성 용매는 메탄올, 포름산, 에탄올 및 아세트산이다. 메탄올 및 DMF의 조합이 특히 바람직하다. 여기서 메탄올 함량은 0.1 중량%-50 중량% 사이이어야 한다. 메탄올 함량은 바람직하게는 0.5 중량%-25 중량%, 보다 바람직하게는 1 중량%-10 중량%이다. 이 혼합물에서, 바람직하게는 메탄올뿐만 아니라 에탄올도 존재한다. 마찬가지로 에탄올 및 DMF의 조합이 특히 바람직하다. 여기서 에탄올 함량은 0.1 중량%-50 중량% 사이이어야 한다. 에탄올 함량은 바람직하게는 0.5 중량%-25 중량%, 보다 바람직하게는 1 중량%-10 중량%이다. 에탄올의 사용은 에틸 에테르가 메틸 에테르로 트랜스에테르화될 수 있는 트랜스에테르화 반응을 방지한다.
본원 하기에 제시된 실시예에서 화학식 (XVII)의 라세미 피리딘으로부터 진행하여, 목적 생성물, 즉 화학식 (XIII)의 라세미 아미드가 전기화학적 환원에 의해 수득되고 따라서 다음 단계 (예를 들어 SMB 시스템에서, 화학식 (I) 및 ent-(I)의 2종의 거울상이성질체 분리)를 포함하는 본 발명에 따른 방법에 의해 화학식 (I)의 순수한 목적 화합물을 수득한다. 놀랍게도 추가적으로 순수한 회전장애이성질체 M1b(R) 및 M1a(S)을 사용한 경우, 비커 전지에서 백금-이리듐 메쉬 전극에서의 전기화학적 환원은 화학식 (XIII)의 라세미 생성물로 이어지지 않는다. 화학식 M1b(R)의 화합물의 환원의 경우, 화학식 (I)의 목적하는 거울상이성질체 (목적 생성물)이 약 78:22 [(I):ent-(I)]의 비로 우선적으로 형성된다. 화학식 M1a(S)의 회전장애이성질체에서 진행하여, 화학식 ent-(I)의 부정확한 거울상이성질체는 과잉으로 수득된다: 비 [(I):ent-(I)] = 22:78. 이러한 관찰은 추가로 화학식 ent-(I)의 화합물의 화학식 M1b(R)의 화합물로의 선택적 산화에 의해 사이클 (산화-환원-키랄 HPLC)당 화학식 (I)의 목적 생성물의 재순환 수율을 더욱 증가시키는 옵션을 연다.
화학식 (XIII)의 화합물의 단리: 전기화학적 전환을 수행한 후 (일반적으로 화학식 (XVII)의 반응물 < 1%), 반응 용액을 후처리한다. 전환은 고수율 (> 98%)에서 놀랍게도 실질적으로 어떠한 불순물도 없이 깨끗하게 진행된다. 먼저 용매를 실질적으로 증류하고 이어서, 생성물을 물 침전 (물의 첨가)에 의해 침전시키고, 여과하고 건조시키는 것이 유리하다는 것이 발견되었다. 따라서 수득된 생성물을 에탄올 또는 THF로부터 재결정화하고 SMB에 의한 또 다른 거울상이성질체 분리에 적용될 수 있다.
요약하면, 공정은 하기와 같이 진행될 것이다: 가장 먼저, 화학식 ent-(I)의 부정확한 거울상이성질체를 산화시켜 과잉의 화학식 M1a(S)의 화합물을 제공하고; 후처리 과정에서, 열적 라세미화 (임의로 산-촉매화됨)를 수행한다. 후속적으로, 화학식 (XVII)의 단리된 라세미 화합물에 전기화학적 환원을 수행한다. 후처리 후에, 화학식 (XIII)의 라세미 화합물을 단리하고 재결정한다. 이렇게 수득된 화학식 (XIII)의 생성물은 높은 순도를 가지며 SMB 과정으로 공급된다.
본원에 기재된 산화/환원 과정은 연속하여 수회 수행될 수 있고 따라서 준 연속 모드의 생산에서, 화학식 ent-(I)의 부정확한 거울상이성질체를 화학식 (I)의 정확한 생성물로 전환시키는 것의 옵션을 열었고, 이는 비용의 관점에서 큰 장점을 제공한다. 수 회의 과정 사이클 후, 화학식 ent-(I)의 부정확한 거울상이성질체의 거의 완전한 중화가 달성된다.
화학식 (XIII)의 화합물을 회수하기 위한 신규 방법의 특히 중요한 이점은 그의 높은 화학적 순도로 생각된다. 활성 제약 성분이 포함되기 때문에, 모든 작업은 GMP 하에 수행되고, 중간체의 높은 순도를 요구한다.
신규 합성으로, 화학식 (I)의 화합물을 매우 효율적인 방식으로 제조하는 것이 가능하다. 방법은 확장성 및 기술적 성능과 관련하여 선행 기술과 비교하여 상당한 장점을 제공한다. 전체 수율은 공개된 데이터와 비교하여 상당히 높고 활성 성분의 우수한 순도가 또한 달성된다. 신규 방법은 화학식 (I)의 규정된 화합물의 재생가능한 경제적 제조를 가능하게 한다. 여기서 제시된 방법을 사용하여, 200 kg의 물질이 이미 임상 시험을 위해 성공적으로 제조되었다.
본 발명은 화학식 (B)의 화합물의 제조를 위한 방법을 제공하며, 이는
화학식 (A)의 화합물을
(여기서 R1-R5는 각각 독립적으로 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘, 카르복실, 카르복실산 에스테르, 히드록실, 히드록시 에테르, 시아노, 니트로, 치환 및 비치환된 아미드, (C1-C6)-알킬, 할로(C1-C6)-알킬, 포르밀, 치환 및 비치환된 페닐, 치환 및 비치환된 벤질, 치환 및 비치환된 나프틸, N, S, O의 군으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 갖는 치환 및 비치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클, 벤조융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클임)
간접적 전기화학적 산화에 의해 전기화학적으로 산화시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 추가로 상기 제시된 바와 같이, 간접적 전기화학적 산화가 1-100℃의 온도 및 표준 압력에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 상기 제시된 바와 같이, 간접적 전기화학적 산화가 Ag/Ag+ 기준 전극에 대해 -0.1 V 내지 +0.6 V의 산화 전위에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 상기 제시된 바와 같이, 간접적 전기화학적 산화가 DDQ를 매개체로 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 상기 제시된 바와 같이, 간접적 전기화학적 산화가 1-110℃의 온도, 및 Ag/Ag+ 기준 전극에 대해 -0.1 V 내지 +0.6 V의 산화 전위에서의 표준 압력에서, DDQ를 매개체로 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 화학식 (XVII)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 이는
화학식 ent-(I)의 화합물을
간접적 전기화학적 산화에 의해 전기화학적으로 산화시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 추가로 상기 제시된 바와 같이, 간접적 전기화학적 산화가 1-100℃의 온도 및 표준 압력에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 상기 제시된 바와 같이, 간접적 전기화학적 산화가 Ag/Ag+ 기준 전극에 대해 -0.1 V 내지 +0.6 V의 산화 전위에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 상기 제시된 바와 같이, 간접적 전기화학적 산화가 DDQ를 매개체로 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 상기 제시된 바와 같이, 간접적 전기화학적 산화가 1-110℃의 온도, 및 Ag/Ag+ 기준 전극에 대해 -0.1 V 내지 +0.6 V의 산화 전위에서의 표준 압력에서, DDQ를 매개체로 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 화학식 (XVII)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 이는
화학식 (XIII)의 화합물을
간접적 전기화학적 산화에 의해 전기화학적으로 산화시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 추가로 상기 제시된 바와 같이, 간접적 전기화학적 산화가 1-100℃의 온도 및 표준 압력에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 상기 제시된 바와 같이, 간접적 전기화학적 산화가 Ag/Ag+ 기준 전극에 대해 -0.1 V 내지 +0.6 V의 산화 전위에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 상기 제시된 바와 같이, 간접적 전기화학적 산화가 DDQ를 매개체로 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 상기 제시된 바와 같이, 간접적 전기화학적 산화가 1-110℃의 온도, 및 Ag/Ag+ 기준 전극에 대해 -0.1 V 내지 +0.6 V의 산화 전위에서의 표준 압력에서, DDQ를 매개체로 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 화학식 (XVII)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 이는
화학식 (I)의 화합물을
간접적 전기화학적 산화에 의해 전기화학적으로 산화시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 추가로 상기 제시된 바와 같이, 간접적 전기화학적 산화가 1-100℃의 온도 및 표준 압력에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 상기 제시된 바와 같이, 간접적 전기화학적 산화가 Ag/Ag+ 기준 전극에 대해 -0.1 V 내지 +0.6 V의 산화 전위에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 상기 제시된 바와 같이, 간접적 전기화학적 산화가 DDQ를 매개체로 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 상기 제시된 바와 같이, 간접적 전기화학적 산화가 1-110℃의 온도, 및 Ag/Ag+ 기준 전극에 대해 -0.1 V 내지 +0.6 V의 산화 전위에서의 표준 압력에서, DDQ를 매개체로 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 M1a(S) 및 M1b(R)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 이는
화학식 ent-(I)의 화합물을
산화시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 상기 기재된 바와 같이, 화학식 M1a(S)과 M1b(R)의 화합물의 제조를 위한 방법을 제공하며, 이는 산화를 화학적 산화제로 수행하는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 추가로 화학식 (XVII)의 라세미 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 이는
화학식 M1a(S) 및 M1b(R)의 화합물의 혼합물을
열적으로 라세미화하는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 상기 기재된 바와 같이, 화학식 (XVII)의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 이는 화학식 M1a(S) 및 M1b(R)의 화합물의 혼합물을 70 내지 110℃의 온도에서 산 첨가하거나 또는 산 첨가하지 않고 라세미화하는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 추가로 화학식 (I) 및 ent-(I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 이는
화학식 (XVII) 또는 M1a(S) 또는 M1b(R)의 화합물 또는 M1a(S) 및 M1b(R)의 혼합물을
전기화학적으로 환원시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 상기 기재된 바와 같이 화학식 (I) 및 ent-(I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 이는 전기화학적 환원을 메탄올의 존재 하에 비커 전지 또는 유동 전지에서 수행하는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 상기 기재된 바와 같이 화학식 (I) 및 ent-(I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 이는 전기화학적 환원을 에탄올의 존재 하에 비커 전지 또는 유동 전지에서 수행하는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 추가로 상기 기재된 바와 같이 화학식 (I) 및 ent-(I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 이는
화학식 (XVII) 또는 M1a(S) 또는 M1b(R)의 화합물 또는 M1a(S) 및 M1b(R)의 혼합물을
전기화학적으로 환원시키는 것을 특징으로 하고,
화학식 (XVII), M1a(S) 및 M1b(R)의 화합물은 화학식 M1a(S) 및 M1b(R)의 화합물의 열적 이성질화에 의해 수득되는 것을 특징으로 하며
화학식 ent-(I)의 화합물을
산화시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 상기 기재된 바와 같이 화학식 (I) 및 ent-(I)의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 이는
화학식 (XVII) 또는 M1a(S) 또는 M1b(R)의 화합물 또는 M1a(S) 및 M1b(R)의 혼합물을
메탄올의 존재 하에 비커 전지 또는 유동 전지에서 전기화학적으로 환원시키는 것을 특징으로 하고,
화학식 (XVII), M1a(S) 및 M1b(R)의 화합물은 화학식 M1a(S) 및 M1b(R)의 화합물의 열적 이성질화에 의해 수득되는 것을 특징으로 하며,
화학식 ent-(I)의 화합물을
화학적 산화제에 의해 산화시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 상기 기재된 바와 같이 화학식 (I) 및 ent-(I)의 화합물의 제조 방법을 제공하고, 이는
화학식 (XVII) 또는 M1a(S) 또는 M1b(R)의 화합물 또는 M1a(S) 및 M1b(R)의 혼합물을
에탄올의 존재 하에 비커 전지 또는 유동 전지에서 전기화학적으로 환원시키는 것을 특징으로 하고,
화학식 (XVII), M1a(S) 및 M1b(R)의 화합물은 화학식 M1a(S) 및 M1b(R)의 화합물의 열적 이성질화에 의해 수득되는 것을 특징으로 하며
화학식 ent-(I)의 화합물을
화학적 산화제에 의해 산화시키는 것을 특징으로 한다.
실험
약어 및 두문자어:
MS: 질량 분광측정법으로부터의 질량
HPLC: 고 성능 액체 크로마토그래피
DMF: 디메틸포름아미드
톨루엔 중 Red-Al 용액: 톨루엔 중 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 디히드라이드
THF: 테트라히드로푸란
Aqu. HCl: 수성 염산
DMAP: 4-(디메틸아미노)피리딘
실시예
실시예 1
메틸 4-브로모-2-메톡시벤조에이트 (XV)
3.06 kg (22.12 mol)의 탄산칼륨을 처음에 3.6 l의 아세톤 중에 충전하고, 환류 하에 가열하였다. 이 현탁액에 아세톤 7.8 l 중에 현탁시킨 1.2 kg의 4-브로모-2-히드록시벤조산 (5.53 mol)을 첨가하고, 후자를 아세톤 0.6 l로 헹구었다. 현탁액을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다 (기체의 격렬한 발생!). 이어서, 2.65 kg (21.01 mol)의 디메틸 술페이트를 4 시간에 걸쳐 비등하면서 첨가하였다. 혼합물을 후속적으로 환류 하에 2.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 대부분 증류해내고 (교반가능한 정도까지) 톨루엔 12 l를 첨가한 다음, 잔류 아세톤을 110℃에서 증류하였다. 약 3 l의 증류물을 증류하고, 추가의 톨루엔 3 l를 혼합물에 첨가하여 이를 보충하였다. 혼합물을 20℃로 냉각되도록 하고, 10.8 l의 물을 첨가하고 격렬히 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 톨루엔 6.1 l로 한 번 더 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 3 l로 세척하고, 톨루엔 상을 약 4 l로 농축시켰다. 일부분의 증발에 의한 함량 측정으로 1.306 kg (이론치의 96.4%)의 전환 수율을 수득하였다. 용액을 직접 후속 단계에 사용하였다.
HPLC-방법 A: RT 약 11.9 분.
MS (EIpos): m/z = 245 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ = 3.84 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.62 (d, 1H).
실시예 2
4-브로모-2-메톡시벤즈알데히드 (XVI)
톨루엔 중 1.936 kg (6.22 mol)의 65% Red-Al 용액에 1.25 l의 톨루엔을 -5℃에서 충전하였다. 이 용액에 0.66 kg (6.59 mol)의 1-메틸피페라진을 첨가하고, 이를 톨루엔 150 ml로 헹구고, 온도를 -7 내지 -5℃ 사이로 유지하였다. 이어서 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서 이 용액을 톨루엔 4 l 중에 용해시킨 1.261 kg (5.147 mol)의 메틸 4-브로모-2-메톡시벤조에이트 (XV)의 용액에 첨가하고, 온도를 - 8 내지 0℃로 유지하였다. 톨루엔 0.7 l로 2회 헹군 후, 혼합물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 용액을 차가운 수성 황산 (물 12.5 l + 진한 황산 1.4 kg)에 0℃에서 첨가하였다. 온도는 최대 10℃까지 상승하였다 (느린 첨가). 필요하면, 추가로 황산을 첨가하여 pH를 pH 1로 조정하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 톨루엔 7.6 l로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 5.1 l로 세척한 다음 실질적으로 농축시키고 잔류물을 DMF 10 l 중에 녹였다. 용액을 약 5 l의 부피까지 다시 농축시켰다. 일부분의 증발에 의한 함량 측정으로 1.041 kg (이론치의 94.1%)의 전환 수율을 수득하였다. 용액을 직접 후속 단계에 사용하였다.
HPLC-방법 A: RT 약 12.1 분.
MS (EIpos): m/z = 162 [M+H]+
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 3.93 (3H, s), 7.17 (2H, m), 7.68 (1H, d), 10.40 (1H, s)
실시예 3
4-포르밀-3-메톡시벤조니트릴 (VI)
DMF 4.5 l 중 719 g (3.34 mol)의 4-브로모-2-메톡시벤즈알데히드 (XVI)의 용액에 313 g (0.74 mol)의 포타슘 헥사시아노페레이트 (K4[Fe(CN)6]) 및 354 g (3.34 mol)의 탄산나트륨 및 추가의 DMF 1.2 l을 충전하고, 3.8 g (0.017 mol)의 아세트산팔라듐을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20℃로 냉각되게 하고 물 5.7 l를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 17 l로 추출하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 17 l로 한 번 더 세척하였다. 유기 상을 합하고 실질적으로 농축시키고 이소프로판올 5 l 중에 녹이고 약 2 l로 농축시켰다. 혼합물을 비등하도록 가열하고, 물 2 l를 적가하였다. 혼합물을 50℃로 냉각되도록 하고, 또 다른 물 2 l을 첨가하였다. 혼합물을 3℃로 냉각시키고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 물 (2 x 1.2 l)로 세척하였다. 생성물을 40℃에서 진공 하에 건조시켰다.
수율: 469 g (이론치의 87%)의 베이지색 고체.
HPLC-방법 A: RT 약 8.3 분.
MS (EIpos): m/z = 162 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.98 (s, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 10.37 (s, 1H).
실시예 4
2-시아노에틸 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-2,8-디메틸-5-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트 (X)
변이체 A
1.035 kg (6.422 mol)의 4-포르밀-3-메톡시벤조니트릴 (VI), 1.246 kg (8.028 mol)의 2-시아노에틸 3-옥소부타노에이트, 54.6 g (0.642 mol)의 피페리딘, 및 38.5 g (0.642 mol)의 빙초산을 디클로로메탄 10 l 중에서 환류 하에 6.5 시간 동안 수분리기 상에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 유기 상을 5 l의 물로 각각 2회 세척하였다. 이어서, 디클로로메탄 상을 대기압에서 농축시키고 여전히 교반가능한 잔류물을 15.47 kg의 2-부탄올에 녹이고, 0.717 kg (5.78 mol)의 4-아미노-5-메틸피리돈을 첨가하였다. 잔류 디클로로메탄을 내부 온도가 98℃에 도달할 때까지 증류하였다. 후속적으로 혼합물을 환류 하에 20 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 이 온도에서 4 시간 동안 교반되도록 하고, 생성물을 여과하였다. 생성물을 40℃에서 진공 하에 연행(entraining) 기체 하에 건조시켰다.
수율: 2.049 kg (4-아미노-5-메틸피리돈에 기초한 이론치의 87.6%, 이 성분이 아화학량론적으로 사용되었기 때문임)의 연황색 고체.
HPLC-방법 A: RT 약 9.7 분.
MS (EIpos): m/z = 405 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.03 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 10.76 (s, 1H).
변이체 B
1.344 kg (8.34 mol)의 4-포르밀-3-메톡시벤조니트릴 (VI), 71 g (0.834 mol)의 피페리딘 및 50.1 g (0.834 mol)의 빙초산을 6 l의 이소프로판올 중에 충전하고 30℃에서 이소프로판올 670 ml 중 1.747 kg (11.26 mol)의 2-시아노에틸 3-옥소부타노에이트의 용액을 3 시간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0-3℃로 냉각시키고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 차가운 이소프로판올 450 ml로 각각 2회 세척하였다. 수율을 결정하기 위해, 생성물을 50℃에서 진공 하에 건조시켰지만 (2.413 kg, 이론치의 97%); 그러나, 높은 수율로 인해 이소프로판올-습윤 생성물이 일반적으로 추가로 직접 진행되었다. 이 목적을 위해, 생성물을 이소프로판올 29 l에 녹이고, 1.277 kg (7.92 mol)의 4-아미노-5-메틸피리돈을 첨가한 다음, 혼합물을 약 1.4 bar의 정압 하에 100℃의 내부 온도로 닫힌 용기 중에서 24 시간동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 5 시간의 기간에 걸친 구배로 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성물을 여과하고, 2.1 l의 차가운 이소프로판올로 세척하였다. 생성물을 60℃에서 진공 하에 건조시켰다.
수율: 2.819 kg (4-아미노-5-메틸피리돈에 기초한 이론치의 88%, 이 성분이 아화학량론적으로 사용되었기 때문임)의 연황색 고체.
HPLC-방법 A: RT 약 9.7 분.
MS (EIpos): m/z = 405 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.03 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 10.76 (s, 1H).
실시예 5
2-시아노에틸 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트 (XI)
2.142 kg (5.3 mol)의 2-시아노에틸 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-2,8-디메틸-5-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트 (X) 및 4.70 kg (29 mol)의 트리에틸 오르토아세테이트를 12.15 l의 디메틸아세트아미드 중에 용해시키고, 157.5 g의 진한 황산을 첨가하였다. 혼합물을 115℃에서 1.5 시간 동안 가열한 다음, 50℃로 냉각시켰다. 50℃에서, 물 12.15 l을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물에 10 g의 표제 화합물 (XI)을 시딩하고 추가의 물 12.15 l를 50℃에서 30 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0℃ (구배, 2 시간)로 냉각시키고 이어서 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과시키고, 물 7.7 l로 각각 2회 세척하고 50℃에서 진공 하에 건조시켰다.
수율: 2114.2 g (이론치의 92.2%)의 연황색 고체.
HPLC-방법 B: RT 약 10.2 분.
MS (EIpos): m/z = 433 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11 (t, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.01-4.13 (m, 4H), 5.37 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).
대안적으로, 반응을 NMP (1-메틸-2-피롤리돈) 중에서 수행할 수 있다.
2-시아노에틸 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트 (XI)
2.142 kg (5.3 mol)의 2-시아노에틸 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-2,8-디메틸-5-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트 (X) 및 2.35 kg (14.5 mol)의 트리에틸 오르토아세테이트를 3.21 kg의 NMP (1-메틸-2-피롤리돈) 중에 용해시키고, 진한 황산 157.5 g을 첨가하였다. 혼합물을 115℃에서 1.5 시간 동안 가열한 다음, 50℃로 냉각시켰다. 50℃에서, 물 2.2 l을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물에 10 g의 표제 화합물 (XI)를 시딩하고 추가로 물 4.4 l를 50℃에서 30 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0℃ (구배, 2 시간)로 냉각시키고 이어서 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과시키고, 물 4 l로 각각 2회 세척하고 50℃에서 진공 하에 건조시켰다.
수율: 2180.7 g (이론치의 95.1%)의 연황색 고체.
HPLC 방법 B: RT 약 10.2 분.
실시예 6
4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산 (XII)
2.00 kg (4.624 mol)의 2-시아노에틸 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트 (XI)를 THF 12 l 및 물 6 l의 혼합물 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 0℃에서 15 분에 걸쳐 수성 수산화나트륨 용액 (0.82 kg 의 45% 수성 NaOH (9.248 mol) 및 물 4.23 l로부터 제조됨)을 적가하고 혼합물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 4.8 l의 메틸 tert-부틸 에테르로 각각 2회, 4.8 l의 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 수용액을 0℃에서 묽은 염산 (0.371 kg의 37% HCl 및 1.51 l의 물로부터 제조됨)을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 용액을 20℃로 가온되도록 하고, 물 5.54 l 중 2.05 kg의 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 생성물을 여과하고, 물 1.5 l로 각각 2회, 아세토니트릴 4 l로 1회 세척하였다. 생성물을 40℃에서 진공 하에 연행 기체 하에 건조시켰다.
수율: 1736.9 g (이론치의 99%)의 거의 무색 분말 (매우 미황색 색조).
HPLC-방법 C: RT: 약 6.8 분.
MS (EIpos): m/z = 380 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (t, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.33 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 11.43 (br. s, 1H).
추출을 위한 톨루엔을 사용한 대안적 후처리:
4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산 (XII)
2.00 kg (4.624 mol)의 2-시아노에틸 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트 (XI)를 THF 12 l 및 물 6 l의 혼합물 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 0℃에서 15 분에 걸쳐 수성 수산화나트륨 용액 (0.82 kg 의 45% 수성 NaOH (9.248 mol) 및 물 4.23 l로부터 제조됨)을 적가하고 혼합물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 5 l의 톨루엔 및 381.3 g의 아세트산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 격렬히 교반하였다. 상을 침강되도록 하고, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 10% 염산을 사용하여 pH 6.9로 조정하였다 (약 pH 9.5에서 용액에 10 g의 표제 화합물을 시딩한다). 생성물의 침전이 완결된 후, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고 물 4 l로 각각 2회, 톨루엔 153 ml로 각각 2회 세척하였다. 생성물을 40℃에서 진공 하에 연행 기체 하에 건조시켰다 (질소, 200 mbar).
수율: 1719.5 g (이론치의 98%)의 거의 무색 분말 (매우 미황색 색조).
HPLC 방법 C: RT: 약 6.8 분.
실시예 7
4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (XIII)
1.60 kg (4.22 mol)의 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산 (XII) 및 958 g (5.91 mol)의 1,1-카르보디이미다졸을 THF 8 l 중에 충전하고 51 g (0.417 mol)의 DMAP을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고 (기체 발생!) 이어서 50℃로 2.5 시간 동안 가열하였다. 2.973 kg (18.42 mol)의 헥사메틸디실라잔을 이 용액에 첨가하고, 이를 환류 하에 22 시간 동안 비등하였다. 추가의 THF 1.8 l을 첨가하고, 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. 1.17 l의 THF 및 835 g의 물의 혼합물을 3 시간에 걸쳐 첨가하여 온도가 5 내지 20 ℃ 사이로 유지되도록 하였다. 후속적으로 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 비등하고 이어서 구배 (3 시간)에 의해 0℃로 냉각시키고 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, THF 2.4 l로 각각 2회, 물 3.2 l로 각각 2회 세척하였다. 생성물을 70℃에서 진공 하에 연행 기체 하에 건조시켰다.
수율: 1.501 kg (이론치의 94%)의 거의 무색 분말 (매우 미황색 색조).
HPLC-방법 B: RT 약 6.7 분.
MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.60-6.84 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (s, 1H).
실시예 8
40:60 아세토니트릴/메탄올 중 용액으로서의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (I)
SMB 시스템 중 거울상이성질체의 분리
공급 용액은 60:40 메탄올/아세토니트릴의 혼합물 1 리터 중에 용해시킨 50 g의 라세미 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (XIII)으로 이루어진 농도에 상응하는 용액이었다. 용액을 고정상 상에서 SMB 시스템으로 크로마토그래피하였다: 키랄팩 AS-V, 20 μm. 압력은 30 bar였고 메탄올/아세토니트릴 60 :40의 혼합물을 용리액으로 사용하였다.
9.00 kg의 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (XII)를 메탄올/아세토니트릴 60:40로 이루어진 혼합물 180 l 중에 용해시키고 SMB로 크로마토그래피하였다. 생성물-함유 분획을 농축시킨 후, 69.68 리터의 6.2% 용액 (아세토니트릴/메탄올 40:60 중 용액으로서의 4.32 kg의 (4S)- 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (I)에 상응하는)을 수득하였다.
수율: 4.32 kg의 (S) 거울상이성질체 (이론치의 48%), 69.68 리터 의 아세토니트릴/메탄올 40:60 중에 용해시킨 무색 분획.
거울상이성질체 순도: > 98.5% e.e. (HPLC, 방법 D)
샘플을 진공 하에 농축시켜 수득하였다: MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.60-6.84 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (s, 1H).
(R) 거울상이성질체 ent-(I)을 유사한 방식으로 단리시켰다.
수율: 4.41 kg의 (R) 거울상이성질체 (이론치의 48%), 아세토니트릴/메탄올 40:60 71.00 리터 중에 용해시킨 무색 분획.
거울상이성질체 순도: > 98.5% e.e. (HPLC, 방법 D)
샘플을 진공 하에 농축시켜 수득하였다: MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.60-6.84 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (s, 1H).
실시예 9
(4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (I)
결정화 및 다형체 조정
실시예 8로부터의, 아세토니트릴/메탄올 40:60의 혼합물 (4.00 kg의 화합물 I에 상응하는) 중 64.52 리터의 6.2% 용액을 필터 카트리지 (1.2 um)를 통해 여과한 다음 250 mbar에서 후속적으로 충분히 농축시켜 용액이 여전히 교반가능하도록 하였다. 톨루엔에 의해 변성된 48 l의 에탄올을 첨가하고 250 mbar에서 교반가능 한계까지 다시 증류하였다 (에탄올 중 재증류). 톨루엔에 의해 변성된 추가의 에탄올 48 l을 첨가한 다음 대기압에서 증류하여 총 부피를 약 14 l로 감소시켰다 (재킷 온도 98℃). 혼합물을 구배 (4 시간)에 의해 0℃로 냉각시키고, 2 시간 동안 0℃에서 교반하고 생성물을 여과하였다. 생성물을 차가운 에탄올 4 l로 각각 2회 세척한 다음, 진공 하에 50℃에서 건조시켰다.
수율: 3.64 kg (이론치의 91%)의 무색 결정질 분말.
거울상이성질체 순도: >> 99% e.e. (HPLC 방법 D); 체류 시간/RRT: (4S)- 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (1) 약 11 분. RRT: 1.00; (4R)- 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (I) 약 9 분. RRT: 0.82
순도: > 99.8% (HPLC 방법 B), RT: 약 6.7 분.
함량: 99.9% (외부 표준에 대하여)
비광회전 (클로로포름, 589 nm, 19.7℃, c = 0.38600 g / 100 ml): - 148.8°.
MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.60-6.84 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (s, 1H).
융점: 252℃ (다형체 I의 결정질 형태의 화학식 ent-(I)의 화합물)
(R) 거울상이성질체 ent-(I)을 유사한 방식으로 단리시킨다. 그러나, 수율 손실을 최소화하기 위해 추가의 농축을 수행한다:
아세토니트릴/메탄올 40:60의 혼합물 (4.00 kg의 화합물 ent-(I)에 상응하는) 중 실시예 8로부터의 71.00 리터의 약 6.2% 용액을 필터 카트리지 (1.2 um)를 통해 여과한 다음 250 mbar에서 후속적으로 충분히 농축시켜 용액이 여전히 교반가능하도록 하였다. 톨루엔에 의해 변성된 48 l의 에탄올을 첨가하고 250 mbar에서 교반가능 한계까지 다시 증류하였다 (에탄올 중 재증류). 톨루엔에 의해 변성된 추가의 에탄올 48 l을 첨가한 다음 대기압에서 증류하여 총 부피를 약 10 l로 감소시켰다 (재킷 온도 98℃). 혼합물을 구배 (4 시간)에 의해 0℃로 냉각시키고, 2 시간 동안 0℃에서 교반하고 생성물을 여과하였다. 생성물을 차가운 에탄올 2 l로 각각 2회 세척한 다음, 진공 하에 50℃에서 건조시켰다.
수율: 3.88 kg (이론치의 97%)의 무색 결정질 분말.
거울상이성질체 순도: >> 99% e.e. (HPLC 방법 D); 체류 시간/RRT: (4S)- 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (1) 약 11 분. RRT: 1.00; (4R)- 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (I) 약 9 분. RRT: 0.82
순도: > 99.8% (HPLC 방법 B), RT: 약 6.7 분.
함량: 99.9% (외부 표준에 대하여)
비광회전 (클로로포름, 589 nm, 19.7℃, c = 0.38600 g / 100 ml): + 148.8°.
MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.60-6.84 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (s, 1H).
융점: 252℃
화학적 산화
실시예 10
화학적 방법에 의한 라세미 (XIII)로부터의 라세미 (XVII)의 제조
Rac 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드
100.00 g (264.25 mmol)의 4(R,S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (XIII)를 처음에 4 kg의 디클로로메탄 중에 충전하고, 68.98 g (303.88 mmol)의 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ)을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 디클로로메탄 400 g으로 각각 2회 세척하였다. 혼합물을 감압 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 에탄올 1200 g 중에 녹였다. 혼합물을 환류 하에 가열하고 약 800 g의 에탄올을 증류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 20℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 약간의 에탄올 (약 80 g)로 세척하고, 밤새 감압 하에 건조시켰다 (50℃).
수율: 87.30 g (이론치의 87.54%)의 베이지색 고체.
MS (EIpos): m/z = 378 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ = 0.72 (t, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.65 (s, 1H), 4.00 (m (넓음), 2H), 7.30 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.05 (s, 1H)
실시예 11a
화학적 방법에 의한 ent-(I)로부터의 M1a(S)의 제조
(S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (M1a(S))
100.00 g (264.25 mmol)의 4(R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (ent-(I))를 처음에 4 kg의 디클로로메탄 중에 충전하고 68.98 g (303.88 mmol)의 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ)을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 디클로로메탄 400 g으로 각각 2회 세척하였다. 혼합물을 감압 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 에탄올 1200 g 중에 녹였다. 혼합물을 환류 하에 가열하고 약 800 g의 에탄올을 증류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 20℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 약간의 에탄올 (약 80 g)로 세척하고, 밤새 감압 하에 건조시켰다 (50℃).
수율: 85.80 g (이론치의 86.04%)의 베이지색 고체.
HPLC: RT 약 6.08 분. (키랄 상: 키랄팩 AS-H (250 x 4 mm), 용리액: i-헥산:에탄올 = 50:50.)
MS (EIpos): m/z = 378 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ = 0.72 (t, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.65 (s, 1H), 4.00 (m (넓음), 2H), 7.30 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.05 (s, 1H)
실시예 11b
(I)로부터 M1b(R)의 제조
(R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (M1b(R))
100.00 g (264.25 mmol)의 4(S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (I)를 처음에 4 kg의 디클로로메탄 중에 충전하고, 68.98 g (303.88 mmol)의 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ)을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 디클로로메탄 400 g으로 각각 2회 세척하였다. 혼합물을 감압 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 에탄올 1200 g 중에 녹였다. 혼합물을 환류 하에 가열하고 약 800 g의 에탄올을 증류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 20℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 약간의 에탄올 (약 80 g)로 세척하고, 밤새 감압 하에 건조시켰다 (50℃).
수율: 85.80 g (이론치의 86.04%)의 베이지색 고체.
HPLC: RT 약 9.03 분. (키랄 상: 키랄팩 AS-H (250 x 4 mm), 용리액: i-헥산:에탄올 = 50:50.)
MS (EIpos): m/z = 378 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ = 0.72 (t, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.65 (s, 1H), 4.00 (m (넓음), 2H), 7.30 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.05 (s, 1H)
실시예 12a
ent-(I)로부터 라세미 (XVII)의 제조
4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드
100.00 g (264.25 mmol)의 4(R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (ent-(I))를 처음에 4 kg의 디클로로메탄 중에 충전하고 68.98 g (303.88 mmol)의 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ)을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 디클로로메탄 400 g으로 각각 2회 세척하였다. 혼합물을 감압 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 에탄올 1200 g 중에 녹였다. 혼합물을 오토클레이브에서 120℃에서 가압 하에 3 시간 동안 가열하고 이어서 약 900 g의 에탄올을 증류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 20℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 약간의 에탄올 (약 40 g)로 세척하고, 밤새 감압 하에 건조시켰다 (50℃).
수율: 92.47 g (이론치의 92.73%)의 베이지색 고체.
MS (EIpos): m/z = 378 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ = 0.72 (t, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.65 (s, 1H), 4.00 (m (넓음), 2H), 7.30 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.05 (s, 1H)
실시예 12b
HNO3 산화에 의한 ent-(I)로부터 M1a (S)의 합성
반응을 질소 하에 수행한다. 75.0 g의 4(R)- 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스-아미드 (ent(I))을 1000 g 아세토니트릴 중에 현탁시키고, 9℃로 냉각시켰다. 이어서, 12.68 g 발연 HNO3을 10 분 내에 첨가하였다. 화합물은 즉시 덩어리가 되지만, 이후에 쉽게 용해된다. 용액을 실온으로 가온하고 (1 시간 내에) 담황색 투명한 용액을 수득하였다. 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 30 분 후 오렌지색 용액에 이어서 황색 현탁액을 수득하였다. 4 시간 후, 혼합물을 10℃로 냉각시킨 다음, 50 ml 물로 켄칭하였다. 이어서, 80 ml의 수성 포화 NaHCO3 용액을 pH가 pH 7.2에 도달할 때까지 첨가하였다 (황색 현탁액). 결정을 단리하고 (제1 수확물) 물로 세척하였다. 여과물을 회전 증발기를 사용하여 40℃ 원래 부피의 1/3로 감소시키고, 이어서 빙조 (5℃)에서 1.5 시간 동안 교반하고, 다시 결정을 단리하고 (제2 수확물) 100 ml 냉수로 세척하였다. 결정을 진공 하에 밤새 건조시켰다.
수율: 59.7 g = 86.7% 이론치.
분석: 제1 수확물
EE: M1a: 83.6% M1b: 16.4%
검정: 98.9%
분석: 제2 수확물
EE: M1a: 77.4% M1b: 22.6%
순도: 99.2 영역 %
검정: 94.5%
농축 M1a (S)로부터 라세미 M1(XVII)의 합성
100 g 농축 M1a (EE: M1a: 83.6% M1b: 16.4%)를 1000 ml n-부탄올 중에 현탁시키고, 135℃ 조 온도로 가열하였다. 이를 환류 하에 6 시간 동안 교반하였다 (얇은 황색 현탁액). 이를 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 용액을 회전 증발기를 사용하여 50℃에서 감소시키고 (교반될 수 있는 현탁액이 될 때까지) 이어서 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 결정을 소량의 차가운 부탄올로 세척하고, 이어서 진공 하에 40℃에서 < 200 mbar 하에 밤새 건조시켰다.
수율: 85.9 g = 85.9% 이론치 (유리체의 검정에 대해 보정됨: 90.9% 이론치)
EE: 50.5% M1a, 49.5% M1b
전기화학 산화
실시예 24
2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ)의 부재 중 (I)의 순환 전압전류법
2.17 g (10 mmol)의 테트라에틸암모늄 테트라플루오로보레이트 (Et4NBF4)를 아세토니트릴 100 ml 중에 용해시켰다. 이어서, 378.4 mg (1 mmol)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (I)을 첨가하였다.
순환 전압전류법을 Pt 케이지를 작업 전극으로서, Pt 와이어를 반대 전극으로서, 아세토니트릴 중 Ag/Ag+ (10 mmol/l)를 기준 전극으로서 사용하여 250 또는 100 mV/s의 스캔 속도로 10 사이클에 걸쳐 수행하였다.
실시예 25
DDQ의 존재 중 (VI)의 순환 전압전류법
2.17 g (10 mmol)의 테트라에틸암모늄 테트라플루오로보레이트 (Et4NBF4)를 아세토니트릴 100 ml 중에 용해시켰다. 이어서, 22.7 mg (0.1 mmol)의 DDQ 및 378.4 mg (1 mmol)의 화학식 (I)의 화합물을 첨가하였다. 따라서 몰 DDQ:DHP 비율은 1:10이다.
순환 전압전류법을 Pt 케이지를 작업 전극으로서, Pt 와이어를 반대 전극으로서, 아세토니트릴 중 Ag/Ag+ (10 mmol/l)를 기준 전극으로서 사용하여 250 또는 100 mV/s의 스캔 속도로 10 사이클에 걸쳐 수행하였다.
실시예 26:
DDQ (10 mol%)의 존재 중 ent-(I)의 산화
2.17 g (10 mmol)의 테트라에틸암모늄 테트라플루오로보레이트 (Et4NBF4)를 아세토니트릴 100 ml 중에 용해시켰다. 이어서, 22.7 mg (0.1 mmol)의 DDQ 및 378.4 mg (1 mmol)의 화학식 ent-(I)의 화합물을 첨가하였다. 따라서 몰 DDQ:ent-(I) 비율은 1:10이다.
이어서, 애노드 (작업 전극)를 Ag/Ag+ (10 mmol/l)에 대해 +300 mV의 전위에서 유지하면서 용액을 일정한 전위에서 전기분해하였다. 180 C의 전하가 흐른 후 (2.1 F에 상응) (약 2시간의 기간에 걸쳐), 반응을 멈추었다. 이 때, (XVII)의 수율은 94%이었고 회전장애이성질체 비율 M1a(S):M1b(R) = 90:10이었다.
반응 프로파일을 빈번한 샘플 채취 및 HPLC에 의한 분석을 통해 모니터링하였다. 프로파일을 도 6에 나타내었다. 시간에 따라 생성물 (XVII)는 증가하고 반응물은 감소한다. 생성물의 형성은 전하의 전이에 따르며, 이는 높은 전력 효율을 나타낸다.
실시예 27:
DDQ (1 mol%)의 존재 중 (I)의 산화
2.17 g (10 mmol)의 테트라에틸암모늄 테트라플루오로보레이트 (Et4NBF4)를 아세토니트릴 100 ml 중에 용해시켰다. 이어서, 2.3 mg (0.01 mmol)의 DDQ 및 378.4 mg (1 mmol)의 화학식 (I)의 화합물을 첨가하였다. 따라서 몰 DDQ:(I) 비율은 1:100이다.
이어서, 애노드 (작업 전극)를 Ag/Ag+ (10 mmol/l)에 대해 +300 mV의 전위에서 유지하면서 용액을 일정한 전위에서 전기분해하였다. 180 C의 전하가 흐른 후 (2.1 F) (약 4시간의 기간에 걸쳐), 반응을 멈추었다. 이 때, HPLC 분석에 따른 M1의 수율은 89%이었다 (M1a:M1b = 13:87). 2.3 mg (0.01 mmol)의 DDQ를 후속적으로 첨가하고 (따라서 그의 비율은 2 mol%로 증가) 1시간에 걸쳐 후속적으로 전기분해하여 HPLC 분석에 따른 수율이 화학식 (XVII)의 화합물 96%로 상승하였다 (M1a(S):M1b(R) = 13:87).
실시예 28:
(XIII)의 직접적 전기화학적 산화
테트라에틸암모늄 테트라플루오로보레이트 (Et4NBF4) 2.17 g (10 mmol)을 아세토니트릴 100 ml 중에 용해시켰다. 이어서, 화학식 (XIII)의 화합물 378.4 mg (1 mmol)을 첨가하였다.
이어서, 애노드 (작업 전극)를 Ag/Ag+ (10 mmol/l)에 대해 +1000 mV의 전위에서 유지하면서 용액을 일정한 전위에서 전기분해하였다. 180 C의 전하가 흐른 후 (2.1 F) (약 2시간의 기간에 걸쳐), 반응을 멈추었다. 이 때, (XVII)의 수율은 < 50%이었다
실시예 29:
매개된 전기화학 산화 후 (XVII)의 라세미화 및 단리
실시예 26으로부터의 용액을 에탄올 200 g 중에 첨가하였다. 혼합물을 오토클레이브에서 120℃에서 가압 하에 3 시간 동안 가열하고 에탄올 약 150 g을 증류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 20℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 약간의 에탄올 (약 80 g)로 세척하고, 밤새 감압 하에 건조시켰다 (50℃).
전기화학적 환원
전기화학적 환원에 사용된 반응물은 화합물 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 회전장애이성질체, 즉 화합물 M1a(S) 또는 M1b(R) 또는 그의 혼합물 (rac. M1)이고, 이는 화학식 (I)의 화합물에 비해 화학식 ent-(I)의 화합물, 화학식 (XIII)의 화합물의 산화에 의해 수득된다.
이들 반응물의 전환율 및 또한 목적 생성물의 수율을 전기화학적 환원 및 후속 HPLC 분석 [HPLC 방법 E] 동안 연속적 샘플링에 의해 측정하였다. 100에 대해 정규화된, ent-(I)에 대한 (I)의 거울상이성질체 비율을 실험 종료 시 즉시, 추가로 키랄 HPLC 방법 [HPLC 방법 F]에 의해 측정하였다.
실시예 13
화합물 M1b(R)의 환원 (0.2 g 배치)
사용된 구조는 작업 전극 [백금/이리듐 90%/10%으로 이루어진 윙클러(Winkler) 메쉬 전극 (225 메쉬/cm2, 와이어 직경 = 0.12 mm, 실린더 기하구조)], 반대 전극 [ALS로부터: 백금 와이어, 코일링됨, 길이 23 cm, 와이어 직경 0.5 mm] 및 기준 전극 [ALS로부터: Ag/Ag+ 유형; 아세토니트릴 중 0.1 M 테트라부틸암모늄 퍼클로레이트 및 0.01 M AgNO3를 포함하는 비수성 기준 전극]으로 이루어진 3-전극 시스템이었다. 반대 전극은 바닥이 막으로 닫힌 유리 튜브 중에 위치시켰다. 사용된 막은 0.45 μm의 세공 크기를 갖는 PTFE 필터이었다 [사르토리우스 스테딤 바이오테크 게엠베하(Sartorius Stedim Biotech GmbH)로부터]. 사용된 전류 및 전압 공급원은 감리(Gamry)로부터의 정전위기 [유형: 인터페이스 (Interface) 1000]이었다.
실시예 11b로부터 수득한 화합물 M1b(R) 0.2 g (0.53 mmol)을 메탄올 75 g 중에 용해시켰다. 추가로 테트라에틸암모늄 테트라플루오로보레이트 전도성 염 3.2 g (14.74 mmol)을 첨가하였다. 비커에 이 용액을 채웠다. 메탄올 중 0.16 M 테트라에틸암모늄 테트라플루오로보레이트를 함유한는 기질-유리 용액을 반대 전극 챔버에 첨가하였으며, 이를 막으로 분할하였다.
2 시간 동안, 전류를 -30 mA 수준으로 조절하였다. 그 후, -180 mA로 조정하였다. 추가로 4 시간 후, 전환율 > 99% 및 계내 수율 > 97%가 측정되었다. 거울상이성질체 비율 (I):ent-(I)은 79:21로서 측정되었다.
실시예 14
화합물 M1b(R)의 환원 (1.0 g 배치)
사용된 구조는 실시예 13에 기재된 바와 같은 3개-전극 시스템이었다.
실시예 11b로부터 수득한 화합물 M1b(R) 1.0 g (2.66 mmol)을 80 g 메탄올 중에 현탁시키고, 기질을 실질적으로 완전히 용해시켰다. 또한 테트라에틸암모늄 테트라플루오로보레이트 전도성 염 4.5 g (20.73 mmol)을 첨가하였다. 비커에 이 용액을 채웠다. 메탄올 중 0.21 M 테트라에틸암모늄 테트라플루오로보레이트로 이루어진 기질-유리 용액을 반대 전극 챔버에 첨가하였으며, 이를 막으로 분할하였다.
실험을 정전위적 조건 하에 수행하였지만 기준 전극에 대한 목적 전위 -3 V는 수득되지 않았다. 실험 전체에 걸쳐, 인터페이스 1000에 의해 확인될 수 있는 최대 가능 전지 전압을 인가하였다 (제조업체에 따른 준수 전압: 22 V). 6 시간의 실험 기간 후, 2650 쿨롱의 전하 흐름 (122 mA의 평균 전류 흐름에 상응), 전환율 > 99% 및 계내 목적 생성물 수율 > 97%가 측정되었다. 거울상이성질체 비율 (I):ent-(I)은 76:24로서 측정되었다.
실시예 15
화합물 M1b(R)의 환원 (1.0 g 배치)
사용된 구조는 실시예 13에 기재된 바와 같은 3개-전극 시스템이었다.
실시예 11b로부터 수득한 화합물 M1b(R) 1.0 g (2.66 mmol)을 80 g 메탄올 중에 현탁시키고, 기질을 실질적으로 완전히 용해시켰다. 또한 테트라에틸암모늄 테트라플루오로보레이트 전도성 염 3.5 g (16.12 mmol)을 첨가하였다. 비커에 이 용액을 채웠다. 메탄올 중 0.16 M 테트라에틸암모늄 테트라플루오로보레이트로 이루어진 기질-유리 용액을 반대 전극 챔버에 첨가하였으며, 이를 막으로 분할하였다.
실험을 실시예 14와 유사하게 정전위적 조건에서 수행하였다.
4 시간의 실험 기간 후, 2193 쿨롱의 전하 흐름 (152 mA의 평균 전류 흐름에 상응), 실험을 종료하였다. 이 시점에서 전환율은 79%였고, 계내 목적 생성물 수율은 79%로서 측정되었다. 거울상이성질체 비율 (I):ent-(I)은 78:22로서 측정되었다.
실시예 16
화합물 M1a(S)의 환원 (0.5 g 배치)
사용된 구조는 실시예 13에 기재된 바와 같은 3개-전극 시스템이었다.
실시예 11a로부터 수득한 화합물 M1a(S) 0.5 g (1.33 mmol)을 80 g 메탄올 중에 용해시켰다. 또한 테트라에틸암모늄 테트라플루오로보레이트 전도성 염 3.5 g (16.12 mmol)을 첨가하였다. 비커에 이 용액을 채웠다. 메탄올 중 0.16 M 테트라에틸암모늄 테트라플루오로보레이트로 이루어진 기질-유리 용액을 반대 전극 챔버에 첨가하였으며, 이를 막으로 분할하였다.
실험을 실시예 14와 유사하게 정전위적 조건에서 수행하였다.
5 시간의 실험 기간 후, 2132 쿨롱의 전하 흐름 (118 mA의 평균 전류 흐름에 상응), 실험을 종료하였다. 이 시점에서 전환율은 73%였고, 계내 목적 생성물 수율은 73%로서 측정되었다. 거울상이성질체 비율 (I):ent-(I)은 22:78로서 측정되었다.
실시예 17
라세미 M1(XVII)로부터의 라세미 (XIII)의 제조: M1b(R) 50wt% 및 M1a(S) 50wt%로 이루어진 회전장애이성질체 혼합물의 환원 (0.5 g 라세미체 배치)
사용된 구조는 실시예 13에 기재된 바와 같은 3개-전극 시스템이었다.
실시예 12로부터 수득한 M1a(S)/M1b(R) 라세미체 0.5 g (1.33 mmol)을 80 g 메탄올 중에 용해시켰다. 또한 테트라에틸암모늄 테트라플루오로보레이트 전도성 염 3.5 g (16.12 mmol)을 첨가하였다. 비커에 이 용액을 채웠다. 메탄올 중 0.16 M 테트라에틸암모늄 테트라플루오로보레이트로 이루어진 기질-유리 용액을 반대 전극 챔버에 첨가하였으며, 이를 막으로 분할하였다.
실험을 실시예 14와 유사하게 정전위적 조건에서 수행하였다.
4.5 시간의 실험 기간 후, 2500 쿨롱의 전하 흐름 (154 mA의 평균 전류 흐름에 상응), 실험을 종료하였다. 이 시점에서 전환율은 79%였고, 계내 목적 생성물 수율은 79%로서 측정되었다. 거울상이성질체 비율 (I):ent-(I)은 50:50로서 측정되었다.
실시예 18
화합물 M1b(R)의 환원 (0.6 g 배치)
사용된 구조는 실시예 13에 기재된 바와 같은 3개-전극 시스템이었다.
실시예 11b로부터 수득한 화합물 M1b(R) 0.6 g (1.59 mmol)을 50 g 메탄올 및 N,N-디메틸포름아미드 50 g의 용매 혼합물 중에 용해시켰다. 또한 테트라에틸암모늄 테트라플루오로보레이트 전도성 염 6 g (27.64 mmol)을 첨가하였다. 비커에 이 용액을 채웠다. 메탄올 중 0.24 M 테트라에틸암모늄 테트라플루오로보레이트로 이루어진 기질-유리 용액을 반대 전극 챔버에 첨가하였으며, 이를 막으로 분할하였다.
실험을 실시예 14와 유사하게 정전위적 조건에서 수행하였다.
4.5 시간의 실험 기간 후, 1187 쿨롱의 전하 흐름 (73 mA의 평균 전류 흐름에 상응), 전환율은 98%이었고, 계내 목적 생성물 수율은 95%이었다. 거울상이성질체 비율 (I):ent-(I)은 83:17로서 측정되었다.
실시예 19
화합물 M1b(R)의 환원 (0.6 g 배치)
사용된 작업 전극이 다공성 탄소 전극 (ALS로부터)인 점을 제외하고는, 구조 및 실험 조건은 실시예 18과 유사하게 하였다.
실험을 실시예 14와 유사하게 정전위적 조건에서 수행하였다.
3 시간 10분의 실험 기간 후, 494 쿨롱의 전하 흐름 (43 mA의 평균 전류 흐름에 상응), 전환율은 100%이었고, 계내 목적 생성물 수율은 97%이었다. 거울상이성질체 비율 (I):ent-(I)은 52:48로서 측정되었다.
실시예 20
화합물 M1b(R)의 환원 (유동 전지)
추가의 실시예에서, 비커 전지 대신, 일렉트로셀로부터의 유동 전지 (마이크로 플로우 셀(Micro Flow Cell))를 사용하였다. 사용된 작업 전극은 백금-코팅된 티타늄 전극이었다. 사용된 반대-전극은 흑연이었다. 애노드액 및 캐소드액 챔버를 양이온 교환 막 (푸마테크(Fumatech)로부터의 푸마펨(fumapem) F-9100-PK 유형)에 의해 서로 분리하였다. 막을 미리 탈염수 중에 침지시키고 습윤 상태로 설치하였다. 전지 조립이 완결되면, 이를 메탄올로 퍼징하였다. 연동 펌프 [유형: Sci-Q 323; 회사: 왓슨 말로우(Watson Marlow)]를 사용하여, 먼저 메탄올 퍼징 및 이후에 반응 용액을 연속적으로 2개의 반-전지 (각 경우 6 l/h)를 통해 전달하는 것이 가능했다.
사용된 전류 및 전압 공급원은 감리로부터의 정전위기 [유형: 레퍼런스 (Reference) 3000]이었다.
실시예 11b로부터 수득한 화합물 M1b(R) 1 g (2.66 mmol)을 메탄올 4 g 및 DMF 190 g로 이루어진 용매 혼합물 중에 용해시켰다. 또한 테트라에틸암모늄 테트라플루오로보레이트 전도성 염 4.5 g (20.73 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 회로 내에 집적된 저장소 용기의 캐소드액 회로를 채우는데 사용하였다. 화합물 M1b(R)이 없는 유사한 용액을 애노드액 회로에 도입하였다.
실험에서, 전류 흐름은 최대 300 mA로 제한하였다. 약 1000 C의 전하 흐름 후 (4 F에 상응), 전환율은 63%이었고, 총 3000 C (12 F) 후에, 전환율은 >94%였다. 유의한 부산물은 관찰되지 않았다.
실시예 21
라세미 M1(XVII)로부터의 라세미 (XIII)의 제조
사용된 전기분해 전지를 실시예 20에 기재된 바와 같은 일렉스토셀로부터의 마이크로 플로우 셀이었다. 실시예 20으로부터 출발하여, 이 경우, 실시예 12로부터 수득한 10 g (26.6 mmol)의 화합물 rac. M1을 메탄올 4 g 및 DMF 190 g으로 이루어진 용매 혼합물 중에 용해시켰다. 또한 테트라에틸암모늄 테트라플루오로보레이트 전도성 염 4.5 g (20.73 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 캐소드액 회로를 채우는데 사용하였다. 반응물이 없는 유사한 용액을 애노드액 회로에 도입하였다.
30000 C (12 F)의 전하 흐름 후, 전기화학적 환원을 멈추었다. HPLC (방법 E)에 의해 계내 측정된 rac. (XIII)의 수율은 95%이었다. 캐소드액 용액을 후속적으로 후처리하였다.
rac-(XIII)의 단리: 먼저 용매를 실질적으로 증류하고 이어서 물 침전 (물의 첨가)에 의해 생성물을 침전시키고, 여과하고 건조시켰다. 수득한 조 생성물은 에탄올 또는 THF로부터 재결정화하고 SMB에 의해 또 다른 거울상이성질체 분리를 수행할 수 있다.
실시예 30
라세미 M1 (XVII)로부터의 라세미 (XIII)의 합성: 50 wt% M1b (R) 및 50 wt% M1a (S)로 이루어진 회전장애이성질체 혼합물의 환원 (10g의 배치)
추가의 실시예에서, 비커 전지 대신, 일렉트로셀로부터의 유동 전지 (마이크로 플로우 셀 10cm2 전극 표면)를 사용하였다. 사용된 작업 전극은 백금-코팅된 티타늄 전극이었다. 사용된 반대-전극은 흑연이었다. 애노드액 및 캐소드액 챔버를 양이온 교환 막 (듀폰(Dupont)으로부터의 나피온(Nafion)® N-424)에 의해 서로 분리하였다. 막을 미리 탈염수 중에 침지시키고 습윤 상태로 설치하였다. 전지 조립이 완결되면, 이를 20 wt% 메탄올 및 80 wt% DMF의 혼합물로 퍼징하였다. 연동 펌프 [유형: Sci-Q 323; 회사: 왓슨 말로우]를 사용하여, 먼저 메탄올/DMF 퍼징 및 이후에 반응 용액을 연속적으로 2개의 반-전지 (각 경우 5 kg/h)를 통해 전달하는 것이 가능했다. 분리된 냉각 회로를 통해, 두 전해질 용액 (애노드액 및 캐소드액)을 20℃로 유지하였다. 전류 및 전압 공급원으로서 정전위기 (감리로부터의 레퍼런스 3000)를 사용하였다.
실시예 12b로부터 수득한 화합물 rac.M1 10 g (26.6 mmol)을 메탄올 21.4 g 및 DMF 85.6 g으로 이루어진 용매 혼합물 중에 용해시켰다. 또한 테트라에틸암모늄 테트라플루오로보레이트 전도성 염 1.25 g (5.76 mmol) 및 아세트산 1.45 g (24.17 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 회로 내에 집적된 저장소 용기의 캐소드액 회로를 채우는데 사용하였다. 화합물 rac.M1이 없는 유사한 용액을 애노드액 회로에 도입하였다 (실험 시작 시의 애노드액 양 358.7 g).
실험에서 정전류 제어를 이용하였다. 일정한 전류를 350 mA로 설정하였다. 20 시간 후, 실험을 멈추고, 2개의 반 전지의 전해질을 비웠다. 화합물 rac.M1의 전환율은 99%이었다. 목적 화합물 (XIII)의 계내 수율은 20 시간 후 > 98%이었다. 유의한 양의 부산물은 관찰되지 않았다. 생성물 선택성 (XIII에 대한)은 대략 99%이었다. 실험 종료 시의 생성물 함량은 대략 37 mg/g 이었다. 애노드액으로부터 캐소드액으로의 용매의 전달로 인해 희석되었다 (전지를 비운 후 캐소드액 및 애노드액의 총 질량은 각각 264 및 214 g이었다). rac-(XIII)의 단리: 용매 (DMF/MeOH) 및 전도성 염을 제거한 후, 생성물을 높은 수율 및 순도로 수득하였다.
실시예 31
라세미 M1 (XVII)로부터의 라세미 (XIII)의 합성: 50 wt% M1b (R) 및 50 wt% M1a (S)로 이루어진 회전장애이성질체 혼합물의 환원 (10g의 배치)
실시예 30에 기재된 동일한 장비와 절차를 사용하였다.
상이하게 실시예 12b로부터 수득한 화합물 rac.M1 10 g (26.6 mmol)을 메탄올 16.6 g 및 DMF 66.4 g으로 이루어진 용매 혼합물 중에 용해시켰다. 또한 테트라에틸암모늄 테트라플루오로보레이트 전도성 염 0.97 g (4.47 mmol) 및 아세트산 1.09 g (18.1 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 회로 내에 집적된 저장소 용기의 캐소드액 회로를 채우는데 사용하였다. 화합물 rac.M1이 없는 유사한 용액을 애노드액 회로에 도입하였다 (실험 시작 시의 애노드액 양 282 g).
실험에서 정전류 제어를 이용하였다. 일정한 전류를 400 mA로 설정하였다. 대략 6 시간 후 캐소드액은 혼탁해졌고 액체 저장소 내에서 백색 침전물이 관찰되었다. 10 시간 후, 실험을 멈추었다. 침전물을 여과하고 (1.7g) 추가 정제 없이 HPLC에 의해 분석하였다. 라세미 (XIII)의 면적%는 99.6%보다 높은 것으로 나타났다. 나머지 모액 중 목적 생성물 (XIII) 및 출발 물질 (rac. M1 (XVII))의 비는 89:10 면적%로 관찰되었다 (HPLC 분석). 유의한 양의 부산물은 관찰되지 않았다. 생성물 선택성 (XIII에 대한)은 대략 99%이었다. 실험 종료 시의 모액 중의 생성물 함량은 대략 43 mg/g 이었다. 전지를 비운 후 캐소드액 및 애노드액의 총 질량은 각각 174 및 197 g이었다).
실시예 32
라세미 M1 (XVII)로부터의 라세미 (XIII)의 합성: 50 wt% M1b (R) 및 50 wt% M1a (S)로 이루어진 회전장애이성질체 혼합물의 환원 (36g의 배치)
이 실시예에서 일렉트로셀로부터의 다목적 전지 (MPC 100cm2 전극 표면)를 사용하였다. 사용된 작업 전극은 백금-코팅된 티타늄 전극이었다. 사용된 반대-전극은 흑연이었다. 애노드액 및 캐소드액 챔버를 양이온 교환 막 (듀폰으로부터의 나피온® N-424)에 의해 서로 분리하였다. 막을 미리 탈염수 중에 침지시키고 습윤 상태로 설치하였다. 전지 조립이 완결되면, 이를 20 wt% 메탄올 및 80 wt% DMF의 혼합물로 퍼징하였다. 원심분리 펌프 [유형: 래보-리액션스미쉐르(Labor-Reaktionsmischer) HMR 050; 회사: 핑크(Fink)] 및 코리플로우 매스플로우(Coriflow Massflow) 제어기 (회사: 브롱호스트(Bronkhorst))를 사용하여, 먼저 메탄올/DMF 퍼징 및 이후에 반응 용액을 연속적으로 2개의 반-전지 (각 경우 50 kg/h)를 통해 전달하는 것이 가능했다. 분리된 냉각 회로를 통해, 저온유지장치(cryostat) (줄래보(Julabo)로부터의 유형 FP45)에 연결하여 두 전해질 용액 (애노드액 및 캐소드액)을 22℃로 유지하였다. 전류 및 전압 공급원으로서 회사 델타 일렉트로니카(Delta Elektronika)로부터의 정류기 (유형 ES030-10)를 사용하였다
애노드액 및 캐소드액의 순환을 적어도 15 분 동안 퍼징한 후, 하기 용액을 저장소에 채웠다.
캐소드액: 실시예 12b로부터 수득한 화합물 rac.M1 (XVII) 36 g (95.7 mmol)을 메탄올 100 g 및 DMF 400 g으로 이루어진 용매 혼합물 중에 용해시켰다. 또한 테트라에틸암모늄 테트라플루오로보레이트 전도성 염 6 g (27.64 mmol) 및 아세트산 5 g (83.3 mmol)을 첨가하였다.
애노드액: 여기에서 250g 메탄올, 1000g DMF, 15g (69.1 mmol) 전도성 염 (Et4NBF4) 및 12.5 g (208.3 mmol) 아세트산으로 이루어진 기질 유리 용액을 사용할 것이다.
실험에서 정전류 제어를 이용하였다. 일정한 전류를 3A로 설정하였다. 10 시간 후, 실험을 멈추고, 2개의 반 전지의 전해질을 비웠다. 화합물 rac.M1의 전환율은 95.7% (HPLC 면적%)이었다. 목적 화합물 (XIII)의 계내 수율은 10 시간 후 95.3% (HPLC 면적%)이었다. 유의한 양의 부산물은 관찰되지 않았다. 생성물 선택성 (XIII에 대한)은 > 99.5%이었다. 실험 종료 시의 생성물 함량은 > 2.6 wt%이었다. 애노드액으로부터 캐소드액으로의 용매의 전달로 인해 희석되었다 (전지를 비운 후 캐소드액 및 애노드액의 총 질량은 각각 1296 및 482 g이었다).
rac-(XIII)의 단리: 용매 (DMF/MeOH) 및 전도성 염을 제거한 후, 생성물을 높은 수율 및 순도로 수득하였다. 회수된 미정제 생성물은 에탄올 또는 THF 중에서 추가적으로 재결정화될 수 있고 SMB에 의해 거울상이성질체 분리를 수행할 수 있다.
실시예 22
화학식 M1b(R)의 화합물의 단결정 X선 구조 분석: (R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드
분석 방법: 단결정 X선 구조 분석
분석된 결정: 무색 블록, 0.40 x 0.20 x 0.20 mm3
실험:
결정 구조의 결정을 CCD 지역 검출기 (루비(Ruby) 모델), CuKa방사선을 포함하는 밀봉된 X선 튜브, 단색기로서의 오스뮴 반사체 및 저온 측정 (T = 100 K)을 위한 크리오젯(cryojet) 냉각 장치가 장착된 회절계 (옥스포드 디프랙션 (Oxford Diffraction), 엑스칼리버(Xcalibur) 시리즈)의 도움으로 수행하였다.
360° 데이터 수집, 오메가 및 파이 스캔. 사용된 프로그램: 크리살리스(Crysalis) (옥스포드 디프랙션 2007)를 이용한 데이터 기록 및 정리. 결정 구조 분해는 SHELXTL 6.10 버전 (쉘드릭(Sheldrick), 괴팅겐(Goettingen) 대학 (독일), 2000)에 구현되는 직접 방법으로 수행하였고, XP 프로그램으로 가시화하였다. 누락된 원자는 차이 푸리에(Fourier) 합성의 도움으로 후속적으로 위치결정하고 원자 목록에 추가하였다. 정밀화는 F2로의 최소 제곱 평균 방법을 이용하여 모든 측정된 강도에 대해 수행하였고 프로그램 SHELXTL 6.10 버전 (쉘드릭, 괴팅겐 대학 (독일), 2000)으로 수행하였다. 이방성 편향 파라미터를 포함하여 모든 비-수소 원자를 정밀화하였다.
화학식 M1b(R)의 화합물의 결정 데이터 및 구조 정밀화: (R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드
식별 코드: M1b
실험식: C21 H20 N4 O3
분자 질량: 376.41
온도: 100 K
파장: 1.54178 Å
결정계: 사방정계
공간군: P2(1)2(1)2(1)
격자 상수: a = 9.70950(10) Å
b = 10.67390(10) Å
c = 18.9480(2) Å
부피: 1963.74(3) Å3
Z 4
비밀도 (계산치): 1.273 Mg/m3
흡수 계수: 0.714 mm-1
F(000) 792
결정 치수: 0.40 x 0.20 x 0.20 mm3
데이터 기록에 대한 세타 범위: 4.67 내지 65.66°.
지수 범위:-11≤ h ≤ 9, -12≤ k ≤ 12, -19≤ l ≤ 22
기록된 반사: 15493
독립적 반사: 3367 [R(int) = 0.0230]
세타에서의 완전성 = 65.66° 99.5%
흡수 보정: 크리살리스
정밀화 방법: F2로의 최소 제곱 평균의 전체 행렬 방법
데이터/제한/파라미터: 3367 / 0 / 257
F2로의 핏팅 품질 :1.048
최종 R 값: [I>2시그마(I)] R1 = 0.0242, wR2 = 0.0636
R 값 (모든 데이터): R1 = 0.0249, wR2 = 0.0641
절대 구조 파라미터: -0.18(13)
최대 및 최소 차등 밀도: 0.142 및 -0.139 e.Å-3
X선 구조 분석:
X선 구조 분석은 1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 고리계가 종이 평면에 위치하는 경우, 4-시아노-2-메톡시페닐 치환기는 그에 직각으로 위치하고, 메톡시기는 종이 평면의 뒤에 위치한다는 것을 나타내었다.
절대 배위의 측정
H. D. Flack, Acta Cryst., 1983, A39, 876-881
H. D. Flack, G. Bernardinelli, Acta Cryst., 1999, A55, 908-915
H. D. Flack, G. Bernardinelli, J. Appl. Cryst., 2000, 33, 1143-1148.
따라서 화학식 M1b (R)의 화합물은 절대 배위 R (Ra)을 갖는다.
절대 배위의 명명은 축방향 키랄성을 갖는 화합물에 대한 칸-인골드-프렐로그 규칙을 따른다.
실시예 23
CD 스펙트럼의 상관관계에 의한 Mb 시리즈의 절대 배위의 결정
(도 7 참조)
다형체 I의 결정질 형태인 화학식 (I)의 화합물의 물리화학적 특성
다형체 I의 결정질 형태인 화학식 (I)의 화합물은 252℃, ΔH = 95-113 Jg-1 (가열 속도 20 Kmin-1)에서 용융된다.
가열 속도에 따라 융점의 저하가 관찰되었다.
분해가 일어나기 때문에 보다 낮은 가열 속도 (예를 들어 2 Kmin-1)에서는 융점이 낮아진다.
어떤 다른 상 전이도 관찰되지 않았다. 175℃의 온도까지 약 0.1%의 질량 손실이 관찰되었다.
안정성 및 수분 흡수
다형체 I의 결정질 형태인 화학식 (I)의 화합물 샘플을 85% 및 97% 상대 습도 (25℃)에서 저장하였다. 샘플을 DSC, TGA 및 XRPD에 의해 12개월 후에 평가하였다. 12개월 후, 양쪽 경우 모두에서 <0.1%의 질량 변화가 관찰된다. 이는 다형체 I의 결정질 형태인 화학식 (I)의 화합물이 이들 저장 조건 하에 어떤 유의한 물 흡수도 없었음을 의미한다. DSC, TGA 및 XRPD에 따르면, 다형체 I의 결정질 형태인 화학식 (I)의 화합물에 어떤 차이도 없다.
HPLC 조건/방법
방법 A
YMC 히드로스피어 C18
150*4,6 mm, 3,0 μm
25℃, 1 ml/분, 270 nm, 4 nm
0': 70% TFA 0.1%*; 30% 아세토니트릴
17': 20% TFA 0.1%*; 80% 아세토니트릴
18': 70% TFA 0.1%*; 30% 아세토니트릴
*: 물 중 TFA
방법 B
YMC 히드로스피어 C18
150*4,6 mm, 3,0 μm
25℃, 1 ml/분, 255 nm, 6 nm
0': 90% TFA 0.1%*; 10% 아세토니트릴
20': 10% TFA 0.1%*; 90% 아세토니트릴
18': 10% TFA 0.1%*; 90% 아세토니트릴
방법 C
뉴클레오두르 그래버티(Nucleodur Gravity) C18
150*2 mm, 3,0 μm
35℃, 0.22 ml/분, 255 nm, 6 nm
용액 A: 1 l의 물 중 0.58 g의 인산수소암모늄 및 0.66 g의 인산이수소암모늄 (인산암모늄 완충제 pH 7.2)
용액 B: 아세토니트릴
0': 30% B; 70% A
15': 80% B; 20% A
25': 80% B; 20% A
방법 D
칼럼 길이: 25 cm
내부 직경: 4.6 mm
패킹: 키랄팩 IA, 5 μm
시약: 1. 아세토니트릴 HPLC 등급
2. 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), p.a.
시험 용액 샘플을 아세토니트릴 중 1.0 mg/mL의 농도에서 용해시켰다
(예를 들어 약 25 mg의 샘플을 정확하게 칭량하고 25.0ml로 아세토니트릴 중에 용해시켰다). 용리액 A. 아세토니트릴
B. 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), p.a.
유량 0.8 ml/분
칼럼 오븐 온도 25℃
검출 측정 파장: 255 nm
범위: 6 nm
주입 부피 5 μl
90:10의 부피비의 용리액 A 및 B의 혼합 조성
크로마토그램 실행 시간 30 분
체류 시간/RRT:
(4S)- 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (1) 약 11 분. RRT: 1.00
(4R)- 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (1) 약 9 분. RRT: 0.82
방법 E
YMC 히드로스피어 C18
150*4.6 mm, 입자 크기 3 μm
25℃, 1 ml/분, 전형적인 출발 압력: 약 160 bar
측정 파장: 255 nm, 범위: 6 nm
구배:
0': 90% 포름산 0.1%*; 10% 아세토니트릴
20': 10% 포름산 0.1%; 90% 아세토니트릴
25': 90% 포름산 0.1%; 10% 아세토니트릴
*: 물 중 포름산
체류 시간:
화합물 I 또는 ent-(I): 약 9.9 분
화합물 M1a 또는 M1b: 약 15.5 분
방법 F
키랄팩 IA
150*4.6 mm, 입자 크기 5 μm
25℃, 0.8 ml/분
측정 파장: 255 nm, 범위: 6 nm
이동상: 90:10의 부피 비로 혼합한 아세토니트릴 + tert-부틸 메틸 에테르 (MTBE)
체류 시간:
화학식 M1b(R)의 화합물: 약 5.1 분
화학식 M1a(S)의 화합물: 약 5.5 분
화학식 (I)의 화합물: 약 8.6 분
화학식 ent-(I)의 화합물: 약 10.8 분
<도면의 설명>
도 1: 촉매량의 산을 첨가하지 않은 1-부탄올 중 화학식 ent-(I)의 화합물의 열적 라세미화.
도 2: 촉매량의 산을 첨가한 및 첨가하지 않은 1-부탄올 중 화학식 ent-(I)의 화합물의 열적 라세미화.
도 3: 전기화학 전지의 표준 유형. 비커 전지, "H" 전지 및 필터 프레스 유동 전지.
도 4: DDQ에 의해 매개된 ent-(I)의 (XVII)로의 전기화학적 산화의 반응식.
도 5: 실시예 24 및 25에 따른 DDQ, DHP 및 화학식 ent-(I)의 화합물 및 DDQ:DHP (V) 1:10 혼합물의 순환 전압전류법.
도 6: 실시예 26에 따른 HPLC에 의하여 측정된 시간의 함수로서 DHP ent-(I) 반응물 및 PYR 생성물 (XVII)의 발생. 선은 전자 흐름 및 100% 전력 효율만을 기초로 하여 계산된 값을 나타낸다.
도 7: 화학식 M1b(R)의 화합물 (아세토니트릴 중)의 CD 스펙트럼
도 8: 화학식 M1b(R)의 화합물: (R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 결정 구조
도 9: 화학식 M1b(R)의 화합물: (R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 결정 구조
Claims (8)
- 화학식 M1a(S) 및 M1b(R)의 화합물을 제조하는 방법이며,
화학식 ent-(I)의 화합물을
산화시키는 것을 특징으로 하는,
화학식 M1a(S) 및 M1b(R)의 화합물을 제조하는 방법. - 제1항에 있어서, 산화를 화학적 산화제로 수행하는 것을 특징으로 하는, 화학식 M1a(S) 및 M1b(R)의 화합물을 제조하는 방법.
- 화학식 (XVII)의 라세미 화합물을 제조하는 방법이며,
화학식 M1a(S) 및 M1b(R)의 화합물의 혼합물을
열적으로 라세미화시키는 것을 특징으로 하는,
화학식 (XVII)의 라세미 화합물을 제조하는 방법. - 제3항에 있어서, 화학식 M1a(S) 및 M1b(R)의 화합물의 혼합물을 70 내지 110℃의 온도에서 산 첨가하거나 또는 산 첨가하지 않고 라세미화시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (XVII)의 화합물을 제조하는 방법.
- 화학식 (I) 및 ent-(I)의 화합물을 제조하는 방법이며,
화학식 (XVII) 또는 M1a(S) 또는 M1b(R)의 화합물 또는 M1a(S) 및 M1b(R)의 혼합물을
전기화학적으로 환원시키는 것을 특징으로 하는,
화학식 (I) 및 ent-(I)의 화합물을 제조하는 방법. - 제5항에 있어서, 전기화학적 환원을 메탄올의 존재 하에 비커 전지 또는 유동 전지에서 수행하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I) 및 ent-(I)의 화합물의 제조 방법.
- 제1항, 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 및 ent-(I)의 화합물을 제조하는 방법이며,
화학식 (XVII) 또는 M1a(S) 또는 M1b(R)의 화합물 또는 M1a(S) 및 M1b(R)의 혼합물을
전기화학적으로 환원시키는 것을 특징으로 하고,
화학식 (XVII), M1a(S) 및 M1b(R)의 화합물은 화학식 M1a(S) 및 M1b(R)의 화합물의 열적 이성질화에 의해 수득되는 것을 특징으로 하며,
화학식 ent-(I)의 화합물은
산화시키는 것을 특징으로 하는 방법. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 및 ent-(I)의 화합물의 제조 방법이며,
화학식 (XVII) 또는 M1a(S) 또는 M1b(R)의 화합물 또는 M1a(S) 및 M1b(R)의 혼합물을
메탄올의 존재 하에 비커 전지 또는 유동 전지에서 전기화학적으로 환원시키는 것을 특징으로 하고,
화학식 (XVII), M1a(S) 및 M1b(R)의 화합물은 화학식 M1a(S) 및 M1b(R)의 화합물의 열적 이성질화에 의해 수득되는 것을 특징으로 하며,
화학식 ent-(I)의 화합물은
화학적 산화제를 사용하여 산화시키는 것을 특징으로 하는 방법.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP15182040 | 2015-08-21 | ||
| EP15182042.0 | 2015-08-21 | ||
| EP15182040.4 | 2015-08-21 | ||
| EP15182042 | 2015-08-21 | ||
| PCT/EP2016/069567 WO2017032678A1 (de) | 2015-08-21 | 2016-08-18 | Verfahren zur herstellung von (4s)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxamid und wiedergewinnung von (4s)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxamid mittels elektrochemischer methoden |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20180043305A true KR20180043305A (ko) | 2018-04-27 |
Family
ID=56694167
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020187007626A KR20180043305A (ko) | 2015-08-21 | 2016-08-18 | 전기화학적 방법에 의한 (4s)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 및 (4s)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 회수 방법 |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10392384B2 (ko) |
| EP (1) | EP3337801B1 (ko) |
| JP (1) | JP6843120B2 (ko) |
| KR (1) | KR20180043305A (ko) |
| CN (1) | CN108137587B (ko) |
| AU (1) | AU2016311135C1 (ko) |
| CA (1) | CA2995949A1 (ko) |
| CL (1) | CL2018000426A1 (ko) |
| CO (1) | CO2018001759A2 (ko) |
| DK (1) | DK3337801T3 (ko) |
| ES (1) | ES2739907T3 (ko) |
| HK (1) | HK1252212A1 (ko) |
| HR (1) | HRP20191476T1 (ko) |
| HU (1) | HUE044678T2 (ko) |
| IL (1) | IL257522B (ko) |
| JO (1) | JOP20160185B1 (ko) |
| LT (1) | LT3337801T (ko) |
| MX (1) | MX367959B (ko) |
| NZ (1) | NZ739993A (ko) |
| PE (1) | PE20180555A1 (ko) |
| PL (1) | PL3337801T3 (ko) |
| PT (1) | PT3337801T (ko) |
| RS (1) | RS59086B1 (ko) |
| RU (1) | RU2715226C2 (ko) |
| SG (1) | SG11201801378VA (ko) |
| SI (1) | SI3337801T1 (ko) |
| TW (1) | TWI725044B (ko) |
| UA (1) | UA124418C2 (ko) |
| UY (1) | UY36863A (ko) |
| WO (1) | WO2017032678A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA201801867B (ko) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3560922A1 (de) * | 2018-04-24 | 2019-10-30 | Bayer Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von (4s)- 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbox-amid durch racemat-spaltung mittels diastereomerer weinsäureester |
| JP2022514782A (ja) * | 2018-12-24 | 2022-02-15 | ユーストラリス ファーマシューティカルズ リミテッド （トレーディング アズ プレススラ ニューロ） | 化合物の製造、その新しい塩形態および治療的使用 |
| CN110195239B (zh) * | 2019-04-15 | 2020-08-14 | 浙江工业大学 | 一种多氯甲基吡啶衍生物电化学脱氯制备醛、酸的方法 |
| CN110195238B (zh) * | 2019-04-15 | 2020-08-14 | 浙江工业大学 | 一种三氯甲基吡啶衍生物电化学脱氯制备酰胺的方法 |
| CN111910206B (zh) * | 2019-05-07 | 2023-03-10 | 中国科学技术大学 | 一种合成3-氰基取代的咪唑并[1,5-a]喹啉类化合物的方法 |
| PE20221420A1 (es) * | 2019-10-17 | 2022-09-20 | Bayer Ag | Procedimiento fotoquimico para la preparacion de (4r,4s)-4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-carboxamida |
| IL292192A (en) * | 2019-10-17 | 2022-06-01 | Bayer Ag | Process for the preparation of (2-cyanoethyl(4s)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-hydroxy-8,2-dimethyl-4,1-dihydro-6,1-naphthyridine-3-carboxylate By separating the racemate using tartaric acid esters and diastereomers |
| JOP20220089A1 (ar) * | 2019-10-17 | 2023-01-30 | Bayer Ag | عملية لتحضير 2-سيانو إثيل (4s)-4-(4-سيانو-2-مثوكسي فنيل)-5-إثوكسي-2، 8-ثنائي مثيل-1، 4-ثنائي هيدرو-1، 6-نفثيريدين-3-كربوكسيلات بفصل المركبات الراسيمية بواسطة إسترات حمض طرطريك صنوية فراغية |
| TW202214624A (zh) | 2020-06-16 | 2022-04-16 | 德商拜耳廠股份有限公司 | 藉由催化不對稱漢斯（ｈａｎｔｚｓｃｈ）酯還原法進行之製備（４ｓ）－４－（４－氰基－２－甲氧基苯基）－５－乙氧基－２，８－二甲基－１，４－二氫－１，６－㖠啶－３－羧醯胺的方法 |
| CN113214248B (zh) * | 2021-04-13 | 2022-04-26 | 湖南南新制药股份有限公司 | 一种1,4-二氢-1,6-萘啶衍生物、药物组合物及其用途 |
| CN113897631B (zh) * | 2021-10-24 | 2023-05-09 | 昆明学院 | 电化学合成吡啶-2-酮衍生物的方法 |
| CN114149427A (zh) * | 2021-12-18 | 2022-03-08 | 上海鼎雅药物化学科技有限公司 | 非奈利酮及其中间体的合成方法 |
| CN114605410B (zh) * | 2022-04-06 | 2023-12-29 | 浙江科聚生物医药有限公司 | 一种非奈利酮原料药的制备方法 |
| WO2023205164A1 (en) | 2022-04-18 | 2023-10-26 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Processes for the preparation of finerenone |
| CN115583866A (zh) * | 2022-08-30 | 2023-01-10 | 上海厚博生物科技有限公司 | 一种用非奈利酮对映体制备非奈利酮的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL75987A (en) * | 1984-08-25 | 1991-07-18 | Goedecke Ag | Tri-and tetrasubstituted-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US20080312209A1 (en) | 2005-07-12 | 2008-12-18 | Glaxo Group Limited | Piperazine Heteroaryl Derivatives as Gpr38 Agonists |
| DE102007009494A1 (de) * | 2007-02-27 | 2008-08-28 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 4-Aryl-1, 4-dihydro-1,6-naphthyridinamide und ihre Verwendung |
| DE102007061764A1 (de) * | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung |
-
2016
- 2016-08-18 PL PL16753390T patent/PL3337801T3/pl unknown
- 2016-08-18 RS RS20191024A patent/RS59086B1/sr unknown
- 2016-08-18 RU RU2018109762A patent/RU2715226C2/ru active
- 2016-08-18 JO JOP/2016/0185A patent/JOP20160185B1/ar active
- 2016-08-18 CN CN201680061567.7A patent/CN108137587B/zh active Active
- 2016-08-18 KR KR1020187007626A patent/KR20180043305A/ko active IP Right Grant
- 2016-08-18 CA CA2995949A patent/CA2995949A1/en active Pending
- 2016-08-18 MX MX2018002236A patent/MX367959B/es active IP Right Grant
- 2016-08-18 TW TW105126336A patent/TWI725044B/zh active
- 2016-08-18 SG SG11201801378VA patent/SG11201801378VA/en unknown
- 2016-08-18 HU HUE16753390 patent/HUE044678T2/hu unknown
- 2016-08-18 AU AU2016311135A patent/AU2016311135C1/en active Active
- 2016-08-18 LT LTEP16753390.0T patent/LT3337801T/lt unknown
- 2016-08-18 PE PE2018000261A patent/PE20180555A1/es unknown
- 2016-08-18 UA UAA201802869A patent/UA124418C2/uk unknown
- 2016-08-18 DK DK16753390.0T patent/DK3337801T3/da active
- 2016-08-18 NZ NZ739993A patent/NZ739993A/en unknown
- 2016-08-18 WO PCT/EP2016/069567 patent/WO2017032678A1/de active Application Filing
- 2016-08-18 SI SI201630294T patent/SI3337801T1/sl unknown
- 2016-08-18 US US15/753,406 patent/US10392384B2/en active Active
- 2016-08-18 JP JP2018509760A patent/JP6843120B2/ja active Active
- 2016-08-18 PT PT16753390T patent/PT3337801T/pt unknown
- 2016-08-18 EP EP16753390.0A patent/EP3337801B1/de active Active
- 2016-08-18 ES ES16753390T patent/ES2739907T3/es active Active
- 2016-08-19 UY UY0001036863A patent/UY36863A/es active IP Right Grant
-
2018
- 2018-02-14 IL IL257522A patent/IL257522B/en active IP Right Grant
- 2018-02-16 CL CL2018000426A patent/CL2018000426A1/es unknown
- 2018-02-21 CO CONC2018/0001759A patent/CO2018001759A2/es unknown
- 2018-03-20 ZA ZA201801867A patent/ZA201801867B/en unknown
- 2018-09-06 HK HK18111449.4A patent/HK1252212A1/zh unknown
-
2019
- 2019-08-14 HR HRP20191476 patent/HRP20191476T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20180043305A (ko) | 전기화학적 방법에 의한 (4s)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 및 (4s)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 회수 방법 | |
| CN102459706B (zh) | 芳烃的阳极交叉脱氢二聚方法 | |
| JP2012528825A (ja) | 非対称性ビアリールアルコールを製造する方法 | |
| CN110616439A (zh) | 电化学氧化合成4-磺酸取代异喹啉酮衍生物的方法 | |
| US7863486B2 (en) | Electrochemical preparation of sterically hindered amines | |
| CN113862710B (zh) | 一种二氢二吡唑[3,4-b:4′,3′-e]吡啶类化合物的电化学合成方法 | |
| JP2004514786A (ja) | 結合した電気合成によるブタンテトラカルボン酸誘導体の製造 | |
| US4405816A (en) | 4,4'-Diphenyl ether-dialdehyde-bis-dimethylacetal | |
| BR112018003334B1 (pt) | Processos para preparar (4s)-4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8- dimetil-1,4-di-hidro-1,6-naftiridina-3-carboxamida e recuperar (4s)-4-(4-ciano2- metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-di-hidro-1,6-naftiridina-3-carboxamida por meio de métodos eletroquímicos | |
| Shen et al. | Triarylamine mediated desulfurization of S-arylthiobenzoates and a tosylhydrazone derivative | |
| CN111945181B (zh) | 一种3-烷硒基喹啉酮化合物的电化学合成方法 | |
| JPS60187689A (ja) | ３−エキソメチレンセフアム誘導体の製造法 | |
| US4927508A (en) | Alkyl 2-fluoro-1-methoxyethylcarbamates | |
| US4845267A (en) | Alkyl 2-fluoro-1-methoxyethylcarbamates | |
| Yang et al. | Synthesis of Pyridines by Anodic Oxidation of 1, 4-Dihydropyridines | |
| JP4602642B2 (ja) | Ｎ−ヒドロキシアルキル飽和複素環式アンモニウム塩及びその製造法 | |
| JPS61270383A (ja) | ２−（ニトロフエニル）−２−置換−エタノ−ル類の製造方法 | |
| CN117822001A (zh) | 一种电化学催化制备苄醇及其衍生物的方法 | |
| JPS61271250A (ja) | 置換トロパ酸類の製造方法 | |
| CN115637453A (zh) | 一种咪唑[1,2-a]吡啶-3-醛类化合物的电化学合成方法 | |
| JPS61213386A (ja) | ４‐ヒドロキシ‐１，２‐ベンズイソチアゾール‐３（２ｈ）‐オン‐１，１‐ジオキシドの製造方法 | |
| JPS6141994B2 (ko) | ||
| JPH0338350B2 (ko) | ||
| JPS62158887A (ja) | キノンメチド類及びジヒドロキシベンゾフエノン類を接触電解的に製造する方法 | |
| JPH0144711B2 (ko) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right |