UA124418C2 - Спосіб одержання (4s)-4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-5-етокси-2,8-диметил-1,4-дигідро-1,6-нафтиридин-3-карбоксаміду і відновлення (4s)-4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-5-етокси-2,8-диметил-1,4-дигідро-1,6-нафтиридин-3-карбоксаміду електрохімічними методами - Google Patents

Abstract

Винахід стосується способу одержання (4S)-4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-5-етокси-2,8-диметил-1,4-дигідро-1,6-нафтиридин-3-карбоксаміду формули (І) і (4R)-4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-5-етокси-2,8-диметил-1,4-дигідро-1,6-нафтиридин-3-карбоксаміду формули ent-(I) шляхом електрохімічного відновлення , (І) ent-(I).

Description

Винахід стосується нового способу одержання (45)-4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-5-етокси-2,8- диметил-1,4-дигідро-1,6-нафтиридин-3-карбоксаміду формули (І) і відновлення (45)-4-(4-ціано- 2-метоксифеніл)-5-етокси-2,8-диметил-1,4-дигідро-1,6-нафтиридин-3-кар-боксаміду формули (І)

СМ бо і (6) (в) сн, нм | | в - но М

Н

Оз Фф виходячи з /(4К)-4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-5-етокси-2,8-диметил-1,4-дигідро-1,6-нафти- ридин-3-карбоксаміду формули епі-(І)

СМ

НО. Ї А ре в) І 9) сн,

Нм | | М - не й сн, епі-(ї).

Сполука формули 45 (І) діє як нестероїдний антагоніст мінералокортикоїдного рецептора і може бути застосована як засіб для профілактики і/або лікування серцево-судинних і ниркових захворювань, таких як, наприклад, серцева недостатність і діабетична нефропатія.

ЇСполука формули (І) і процес її одержання описані в публікаціях УУО2008/104306 і

СпетМеасСнпет 2012, 7, 1385, причому в обох публікаціях докладно описаний дослідницький метод синтезу)|Ї. Недоліком описаного вище синтезу є неможливість його здійснення у промисловому масштабі, оскільки багато стадій здійснюють із дуже високим розбавленням, із дуже великим надлишком реагентів, тому загальний вихід виявляється відносно невеликим.

Окрім цього, необхідно здійснювати численні проміжні стадії для очищення продуктів методом хроматографії, що, як правило, потребує дуже високих технічних витрат, а також великої кількості розчинників, чого слід уникати, наскільки це можливо. Деякі стадії не можна реалізувати з причин, пов'язаних із вимогами безпеки і особливостями технології.

Тому існувала також потреба в розробленні способу синтезу, придатного до здійснення в промислових масштабах, який дозволяє одержувати сполуку формули (І) високої чистоти з можливістю відтворення при великому загальному виході і низьких виробничих витратах та відповідає вимогам усіх регламентуючих і нормативних документів для забезпечення клінічних випробувань активною речовиною і можливості її застосування згодом для відповідного представлення органам влади.

Було винайдено дуже ефективний спосіб синтезу, який дозволяє виконувати всі вищевказані вимоги.

Згідно з публікацією СпетМейсСнпет 2012, 7, 1385, в якій описаний дослідницький метод синтезу сполуки формули (І), сполуку формули (І) одержують 10 стадіями, виходячи з ваніліну,

Зо із загальним виходом 3,76 9о теоретичного значення. Сполуку формули (І) одержували шляхом випарювання фракцій, очищених методом хроматографії, у формі аморфної твердої речовини; визначений спосіб кристалізації кінцевого продукту для встановлення поліморфії досі не описаний.

Наведена далі схема 1 пояснює відомий спосіб одержання сполуки формули (1).

" ві

М їй З сно й еще: (Га) ---- --- о -- 5 -- "о 75 Ко; ) . 02 69»; а й

ОН он 97 сс 8

Е Р

Я) ИН ПМ)

Хроматографія Хроматографія о о м

М М А дини

У)

Ї нн нн Ї нн нний - о 8555 то Б23о й со р й (шко, (У) 8) о я д Гоун о і-й о о 4 то НОСОВ», мя ах) 6) о НВО, кат оо НН (7 (8) ГТ Мо /-ЖББШБВБ- о тр м ше 4 Вб й хроматографія

МІНІ с

М

ЦІ М т СО, ЕЄ; о сої ЕЕ о оте 8 7» мнуноо, і | ОМЕ (Го Ї І М --- - - жк щЩДБНО і і і М -------

ВІ М с 9995 М Б (ХВ (ХП)

М

ЦІ М

"о Хіральна "о 7-0 кроматографія о оте

Нм м - нм М мч 49-45, ще

М

Н Н

(ХП) (й

Схема 1: Дослідницький синтез сполуки формули (І)

Застосовували З стадії очищення методом хроматографії, а також стадію хіральної хроматографії для розділення рацемату формули (ХІІІ) на енантіомери. Стадії здійснювали почасти з дуже великим розбавленням та із застосуванням дуже великої кількості реагентів.

Так, зокрема, послідовність одержання нітрилальдегіду проміжного продукту (МІ), який відіграє центральну роль у цьому синтезі, також не є прийнятною з точки зору атомної ефективності.

Окрім того, цей спосіб не може бути здійснений у технічному масштабі, оскільки, по-перше, він потребує застосування дуже дорогих реагентів, таких як ангідрид трифторметансульфонової кислоти М) -»2(ІМ)), ії надлишкової кількості трет-бутилового естеру акрилової кислоти. При масштабуванні реакції Хека (Неск) (ІМ)-2(М) в реакторі відбувається утворення схожого на синтетичний матеріал залишку, який походить зі стадії полімеризації застосовуваного в надлишку трет-бутилового естеру акрилової кислоти. Це є неприйнятним для здійснення в технічному масштабі, оскільки існує ризик руйнування мішалки, що може призвести до утворення залишків у змішувальних пристроях, які важко піддаються видаленню.

Також слід уникати наступного розщеплення подвійного зв'язку із періодатом натрію і високотоксичним тетроксидом осмію, оскільки в описаних умовах дослідження відбувається уповільнення реакції, що спричиняє сильну екзотермію і зумовлену цим втрату контролю над процесом.

Схема 2 пояснює новий спосіб одержання сполуки формули (І) у 9 стадій із загальним виходом 27,7 95 теоретичного значення без очищення проміжних продуктів методом хроматографії.

Ве Вг Ве ---- у -- хх --» од 96495 ТО 94,1 96 о 87 оо сооН СООМе то

СапУ) (ХУ) (ХХІ) (6)

МН оо м мо АКА | М що

Ці Ге) ж

УП ро аю ---- --к

М 9796 8895 (в) й Мао (6) оо (МІ) (УП)

М М

Ці ГІ с СН.СОгО,, с ії о НО, кат. о р й --- ц -- - Ж- я-

ГО ва ГО КД вх

ШІ М 2 ІН М сей

М Н М Н

(Х) (Х

М

ІЙ ій - я 0) "о те б Хірвльна че ВЕРХ

ВО --к о нити - - ше 4 94 м 4895

Н Н

СХ) (ХП)

М

ІЙ т о о ше

Н.М ШЕ! М мае н 3)

Схема 2: Новий спосіб одержання сполуки формули (І)

Метиловий естер (ХМ), а також альдегід (ХМІ) не відокремлюють, а безпосередньо піддають подальшому перетворенню в розчині, причому результатом цього є лише 7 стадій, які необхідно відокремлювати. Для розділення енантіомерів застосовують метод препаративної хіральної високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) (наприклад, технологію хроматографії з псевдорухомим шаром адсорбента (англ. зітціагеа томіпд рей, ЗМВ) або технологію Магісої).

Альдегід (МІ) відомий із літератури (). Мей. Спет. 2007, 50, 2468-2485) і є важливим проміжним продуктом цього синтезу. Сполука є також комерційно доступною.

Вг

Ве то -- Ж 2 Я:2 -' - - --- - 5 6 жл ж.

Мо о й й

Мо 6) Мо іо) (Міа) (МІВ) (М)

Виходячи з 4-ціано-2-метокситолуолу (Міа) із застосуванням МВ5 одержують дибромід (МІБ), який піддають перетворенню в етанолі із 2,46 екв. нітрату срібла (у воді) на цільовий альдегід (МІ). Цей описаний у літературі синтез, а також описаний у дослідницькому синтезі спосіб є абсолютно непридатними для масштабування до багатотонного виробництва, тому існує нагальна потреба у новому ефективному і економічнішому способі синтезу.

Галогенбензойні кислоти (ХІМ) і (ХІМа)

Вг СІ що що соон СсоОНн (хг (Схгма) є комерційно доступними у великій кількості. Було розроблено дуже ефективний та економічний процес, в якому проміжні продукти (ХМ) і (ХМІ)

Вг Ву Ве шк у нич но Ке; о соон СоОМе о

СПУ) Гоа (ХМ не відокремлюють, а розчиняють і в формі розчину піддають подальшому перетворенню. Це є можливим лише тому, що вихід і чистота відповідного перетворення є дуже високими (295 95 теоретичного значення). Метиловий естер метоксибензойної кислоти (ХМ) відомий із літератури (Чойгпа! ої Меаісіпа! СПетівбігу, 1992, том 35, стор. 734-740); його одержують шляхом перетворення із застосуванням дуже легколеткого, шкідливого для здоров'я і дорогого метилиодиду.

Новий спосіб дозволив показати, що аналогічно можна застосовувати важколеткий, більш економічний диметилсульфат. Виходячи з кислоти (ХІМ), у розчиннику, такому як ацетон, 2- бутанон, тетрагідрофуран (ТГФ), 2-метил- ТГФ, диметилформамід (ДМФ), диметиламін (ДМА) або М-метилпіролідон (ММР), здійснюють перетворення із диметилсульфатом із застосуванням допоміжної основи, такої як карбонат калію, карбонат натрію, карбонат кальцію, карбонат літію,

М-метилімідазол, триетиламін, піридин, 2,6-лутидин при температурі 50-100 "С на метиловий естер метоксибензойної кислоти (ХМ). При цьому йдеться про відомий фахівцям метод естерифікації кислот і етерифікації фенолів (Теїгапеагоп, 2013, том 69, стор. 2807-2815, доитаї ої Ше Атегісап Спетіса! босієїу, 2013, том 135, стор. 5656-5668). Особливо переважним виявилося перетворення в ацетоні зі зворотним холодильником (56 С) із застосуванням диметилсульфату і карбонату калію. Для цього диметилсульфат протягом 4 годин додавали до киплячої реакційної суміші. Ацетон видаляли відгонкою і заміняли толуолом (передистиляція).

Для обробки додавали воду (руйнування надлишкового диметилсульфату), відокремлювали фазу толуолу і промивали водою та насиченим розчином кухонної солі, після чого розчин толуолу піддавали відгонці до досягнення певного об'єму (це здійснюють для азеотропного висушування, тобто видалення води для наступної стадії). Визначення вмісту розчину свідчить про майже повне перетворення (» 9695 теоретичного значення). Замість сполуки брому аналогічно можна застосовувати сполуку хлору; досягнутий обсяг перетворення є ідентичним обсягу перетворення при застосуванні сполуки брому.

Зо Одержання альдегіду (ХМ) описане в літературі; як приклади слід вказати публікації: СіІахо

Сгоир Гітпйейа 052008/312209 А1, 2008, Еигореап доигпаї! ої Меадісіпа! Спетівігу, 1986, том 21, стор. 397-402, доштаї ої Медісіпа! Спетівігу, 1992, том 35, стор. 734-740, доитаї ої МаїегіаІв6

Спетівзігу, 2011, том 21, стор. 9523-9531. Проте, застосовувані в процесах перетворення вихідні речовини є дуже дорогими і недоступними у великій кількості, тому на основі метилового естеру метоксибензойної кислоти (ХМ) був розроблений новий спосіб. Перетворення сполуки (ХМ) на альдегід (ХМІ) можна здійснювати із застосуванням сполуки КЕБАЇГ (натрій-біс-(2- метоксі-етоксі)у-алюмінію дигідриду) в толуолі зі додаванням М-метилпіперазину. Цей метод описаний у літературі (Зупіпевіз 2003, Мо 6, 823-828, і Теігапедгоп 57 (2001) 2701-2710). При здійсненні реакції аналогічно описаній у літературі стехіометрії поряд із альдегідом у вихідній суміші виявили додаткову сполуку. Було виявлено, що йдеться про спряжений бензиловий спирт, який утворюється внаслідок надвідновлення до 10 95. Було виявлено, що важливим є точне встановлення стехіометрії сполуки КЕВАЇ і М-метилпіперазину, 1,21 екв. КЕВАЇ 1,28 екв. М-метилпіперазину; тоді кількість цього побічного продукту, який на наступній стадії перешкоджає кристалізації, вдається зменшити до значення « 1 95. Для цього 65 о-ний розчин

КЕОАЇ закладали в толуол при 0-5"С (переважно 1,21 екв.) і додавали 1,28 екв. М- метилпіперазину. Одержаний таким чином розчин КЕБАГ із М-метилпіперазином протягом близько 30 хвилин додавали до закладеного розчину бромметилового естеру (ХІМ) в толуолі, а потім перемішували протягом однієї години при 0 "С. Реакційний розчин для припинення реакції виливали на суміш вода/кислота, переважно на водний розчин сірчаної кислоти, відокремлювали фазу толуолу та промивали водою і насиченим розчином кухонної солі. Толуол видаляли відгонкою і піддавали передистиляції із ДМФ (розчинник наступної стадії). Вихід процесу перетворення становив, як правило, понад 94 95 теоретичного значення. Відповідне перетворення із застосуванням сполуки хлору здійснюють аналогічно, вихід Є відповідним.

Розчин ДМФ безпосередньо застосовують у наступній реакції.

У подальшому процесі синтезу бромальдегід (ХМІ) відомими фахівцям методами (5упій.

Соттип. 1994, 887-890, Апдемж. Спетіє 2003, 1700-1703, Теманеадгоп Гей. 2007, 2555-2557,

Тейапедтоп Ген. 2004, 1441-1444, ЗАС5 2003, 125, 2890-2891, Чоита! ої Огдапотеїзаїїс

Спетівігу 689 (2004), 4576-4583) перетворювали на нітрил, причому одержали нітрилальдегід (МІ). При застосуванні сполуки брому виявилося особливо переважним здійснення каталізованого паладієм перетворення із застосуванням калію гексаціаноферату " ЗНО як джерела ціаніду (Тейгапедгоп Ген. 48 (2007), 1087-1090). Для цього бромальдегід (ХМІ) закладали у ДМФ (8-10-кратна кількість), додавали 0,22 екв. калію гексаціаноферату 7 ЗНО та 1 екв. карбонату натрію, а потім 0,005 екв. ацетату паладію. Нагрівали протягом З годин до 12070. Розчин охолоджували до 20 "С, потім додавали воду і етилацетат. Фазу етилацетату відокремлювали, водну фазу повторно промивали етилацетатом, після чого об'єднані фази етилацетату піддавали передистиляції з ізопропанолом. Осаджували продукт водою при температурі кипіння. Після відокремлення висушували у вакуумі. У деяких випадках продукт безпосередньо осаджували із ДМФ шляхом додавання води, а після відокремлення і висушування безпосередньо використовували на наступній стадії. Вихід цього перетворення становив, як правило, понад 85 95 теоретичного значення. Для перетворення сполуки хлору застосування ацетату паладію є недостатнім; для цього переважним виявилося застосування відомих фахівцям паладієвих каталізаторів, описаних у публікації Теїгапеагоп Гей. 48 (2007), 1087-1090; вихід є дещо меншим, аніж при застосуванні сполуки брому, зазвичай 80-85 95 теоретичного значення.

Естер (МІП! а, Б) коричної кислоти одержують із альдегіду формули (МІ) шляхом здійснення реакції Кньовенагеля (Кпоемепадеї) із ціаноестером (ІІІ) у формі суміші Е/2-ізомерів.

Ї | М | я

ХХ р й й й й са) - і Л " о СУП т аа і Отто зо

С СИ ат

Суміш Е/Х-ізомерів естеру коричної кислоти

Згідно з методикою дослідження у 16,6-кратній кількості дихлорметан і 0,2 екв. піперидину/0,2 екв. льодяної оцтової кислоти нагрівали протягом 20 годин із водовіддільником.

Після обробки водою і випарювання розчинника продукт відокремлювали шляхом кристалізації з метанолу; одержали цільову сполуку в кількості 52 95 теоретичного значення.

Реакцію здійснюють переважно у киплячому дихлорметані (10-кратна кількість) із додаванням 5-20 мол. 956 піперидину, переважно 10 мол. 95, і 5-20 мол. 96 льодяної оцтової кислоти, переважно 5-10 мол. 95, з водовіддільником. Час реакції становить 4-12 годин, проте, переважно 5-6 годин, особливо переважно 6 годин. Ціаноестер (МІЇ) додають у кількості 1,0-1,5 екв., проте, переважно від 1,1 до 1,35 екв., особливо переважно 1,1 екв. Одержання ціаноестеру (МІЇ) описане в публікаціях Рпагталіє, 2000, том 55, стор. 747-750, і Віоогд. Мед.

Спет. І ей. 16, 798-802 (2006). Після завершення реакції продукт охолоджують до 20 "С і двічі промивають органічну фазу водою. Органічний промитий продукт піддають передистиляції на 2- бутанолі, і суміш Е/2-ізомерів естеру (МІ ан) коричної кислоти без проміжного відокремлення безпосередньо застосовують у наступній реакції перетворення із гетероциклом (ЇХ) на дигідропіридин (Х):

о М

ЦІ і ек | Мн й 1 дм ще ц чн й ПИ ах) Кл Ї о з ; є а пу ит щ щи 0 о ТЯ ЦІ М

С (З М нн (СУШ ан) С

Суміш Е/ХЯзомерів естеру коричної кислоти

У дослідницькому синтезі для подальшого перетворення із гетероциклом (ІХ) здійснювали нагрівання в ізопропанолі протягом 40 годин зі зворотним холодильником.

Було винайдено, що реакцію можна здійснювати переважно у вторинному спирті, такому як ізопропанол, ізобутанол, 2-аміловий спирт, циклогексанол, при температурі 80-160 С, під нормальним тиском, а також в автоклаві (2-10 бар), тривалість реакції становить 8-40 годин, проте, переважно реакцію здійснюють протягом 20-25 годин у киплячому 2-бутанол під нормальним тиском або в ізопропанолі в автоклаві (100 "С, 2-10 бар, переважно 3-5 бар, протягом 8-24 годин). Для обробки суміш охолоджують до температури від 0 "С до 20 с, відфільтровують кристали і додатково промивають ізопропанолом, а потім висушують (у вакуумі, 60 С).

Якщо необхідно відмовитися від застосування дихлорметану з огляду на аспекти економіки довкілля, виявилося, що переважним є одержання естеру (МІ а, Б) коричної кислоти в ізопропанолі; для цього альдегід (МІ) закладають в ізопропанол (у 3-9-кратній кількості, переважно в 5-7-кратній кількості) і додають 5-20 мол. 95 піперидину, переважно 5-10 мол. 9б, і 5-20 мол. 95 льодяної оцтової кислоти, переважно 5-10 мол. 95. При температурі 30 "С протягом

З годин додають 1,0-1,5 екв., переважно 1,1-1,35 екв., особливо переважно 1,1 екв. ціаноестеру (МІ), необов'язково розчиненого у невеликій кількості ізопропанолу, і продовжують перемішування протягом однієї години при 30 "С. Коричний естер (МПа, Б) викристалізовується в процесі реакції. Після цього продукт, у разі необхідності після охолодження, відфільтровують переважно при температурі 0 "С, промивають невеликою кількістю ізопропанолу (охолодженого до 0"С) і у вологому стані використовують у наступній реакції, як описано вище. Вихід становить » 96 95 теоретичного значення. Переважно у наступному перетворенні застосовують 10-15-кратну кількість (відносно альдегіду (МІ)), переважно 11-12-кратну кількість ізопропанолу протягом 20-24 годин при 100 "С під тиском. Після завершення реакції та охолодження продукт відокремлюють шляхом фільтрування або центрифугування. Після цього його висушують при температурі 40-90 у вакуумі. Оскільки перетворення на естер коричної кислоти є майже кількісним, процес можна легко стандартизувати для наступної стадії без потреби узгодження кількості гетероциклу (ІХ) в кожному випадку, тому продукт ізопропанол можна застосовувати у

Зо вологому стані. Вихід становив понад 87 95 теоретичного значення. Гетероцикл (ІХ) може бути одержаний відомими з літератури методами, описаними, наприклад, у публікації Зупіпезів 1984, 765-766.

Виходячи з дигідропіридину (Х), етиловий етер (ХІ) одержують шляхом перетворення із кислотним каталізом із застосуванням ортоестеру, причому К означає -Н та -метил:

М М

ШІ ШІ

ОЕї в (ов "о "о о о ОЕЇ о оте

Го В МН Го І р

Ш - ШІ

М М М Н

Б с А - Н, Ме о

У дослідницькому синтезі для цього у 25-кратній кількості ДМФ піддавали перетворенню із 20,2 екв. триетилортоформіату, каталітичною кількістю концентрованої сірчаної кислоти при температурі 135 "С. Продукт концентрували до сухого стану, а залишок очищали методом хроматографії; вихід становив 86 96 теоретичного значення. Цей спосіб внаслідок сильного розбавлення і застосування легкозаймистого при низькій температурі триетилортоформіату, який використовують із дуже великим надлишком, та необхідності в наступному очищенні методом хроматографії є непридатним для реалізації в технічних масштабах.

Неочікувано було виявлено, що реакцію можна здійснювати із більшою концентрацією (до 1,5 г розчинника на 1 г едукту) у таких розчинниках, як диметилацетамід, ММР. (1-метил-2- піролідон), ДМФ (диметилформамід), із додаванням 4-10 мабс.9о концентрованої сірчаної кислоти, переважно 6-8 мас. 95. Тоді реакція неочікувано відбувається вже при застосуванні 2,5- 5 екв. ортоестеру. Було винайдено, що набагато сприятливішим є застосування в реакції відповідного триетилового естеру ортооцтової кислоти, оскільки він, по-перше, реагує набагато чистіше і набагато важче займається, внаслідок чого він є особливо придатним для застосування в технічних масштабах. Перетворення здійснюють переважно в ДМА (диметилацетамід) та ММР (1-метил-2-піролідон), при температурі 100-120 "С, переважно 115 "С. Виявилося переважним перед початком самої реакції частину розчинника (ОМО або

ММР) видаляти відгонкою при підвищеній температурі (100-120 "С у вакуумі) для видалення можливо наявних залишків ізопропанолу із попереднього продукту, оскільки в іншому випадку відбувається утворення небажаних побічних продуктів. Перетворення: суміш перемішують протягом 1,5-3 годин, переважно протягом 2 годин. Для обробки воду додають безпосередньо у вихідну суміш, причому продукт викристалізовується. Для одержання особливо стабільного і відтворюваного способу спочатку додають частину води (наприклад 1/3), потім вносять затравку для кристалізації і додають залишок води. Такий порядок дій завжди гарантує одержання однакової кристалічної модифікації якнайкраще придатної до відокремлення. Продукт додатково промивають водою і висушують. Вихід становив понад 92 9о теоретичного значення.

Виходячи з етилового етеру (ХІ), кислоту (ХІЇ) одержують шляхом лужного омилення і наступної обробки кислотою: ї -

Ге) - о 75 о о» че

ШІ ся ма

М Н Н

ОО) Оп)

Зо У дослідницькому синтезі омилення здійснювали зі значним розбавленням (33,9-кратним) у суміші диметоксіетан (ОМЕ)/вода 3: 1. При цьому метою було насамперед збільшити продуктивність і замінити використовуваний ЮОМЕ (диметоксієтан), який має дуже низьку температуру займання, і тому його слід розглядати як особливо критичний для застосуваннія у технічних масштабах. Неочікувано було виявлено, що реакцію також можна дуже легко здійснювати в сумішах ТГФ/вода з набагато більшою концентрацією. Для цього реакцію здійснюють переважно в суміші ТГФ/вода у співвідношенні 2: 1 (9-кратна кількість), додають натрієвий луг при температурі 0-5 "С, потім перемішують протягом 1-2 годин при 0-5 "С. Можна застосовувати також калієвий луг; проте, переважно застосовують МаоН. Для обробки здійснюють екстрагування із застосуванням МТВЕ (метил-трет-бутиловий етер) і етилацетат, а для відокремлення за допомогою мінеральної кислоти, такої як соляна кислота, сірчана кислота або фосфорна кислота, проте, переважно соляної кислоти, встановлюють значення рн-б,5-7,0.

Потім змішують із насиченим розчином солі амонію відповідної кислоти, проте, переважно розчином хлориду амонію, причому відбувається кількісне викристалізовування продукту. Після відокремлення додатково промивають водою та етилацетатом або ацетонітрилом, або ацетоном, проте, переважно застосовують ацетонітрил, та висушують у вакуумі при температурі 40-50 "С. Вихід є майже кількісним (99 95). Альтернативна переважна обробка: альтернативно для обробки змішують із толуолом, додають ацетат натрію і перемішують при температурі 20 "С, потім розділяють фази і для водної фази при 0 "С за допомогою водного розчину соляної кислоти концентрацією 1095 встановлюють значення рН-б,5-7,0 (при рН-9,5-10 в разі необхідності можна вносити затравку для кристалізації). Після нетривалого перемішування продукт відфільтровують, додатково промивають невеликою кількістю води і толуолу та висушують при температурі 40-50 "С у вакуумі. В цьому випадку одержаний вихід також є кількісним.

Наступне перетворення кислоти на амід (ХІІ) здійснювали в рамках дослідження, як описано далі: кислоту (ХІЇ) розчиняли у близько 10-кратній кількості ДМФ, додавали 1,25 екв. 1,1-карбодіімідазолу та 0,1 екв. ОМАР (4-(диметиламіно)-піридину) і перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі. Після цього додавали 20 екв. аміаку в формі водного розчину концентрацією 25 95 і переносили цю суміш у попередньо підігріту до 110 "С масляну баню. При цій процедурі миттєво відбувається утворення великої кількості газоподібного аміаку, який звітрюється із системи і додатково спричиняє значне зростання тиску. Виливали на близько 90- кратну кількість води і шляхом додавання ацетату натрію встановлювали значення рн-7.

Продукт, який випав в осад, відфільтровували і висушували (вихід: 59 95 теоретичного значення). Із маточного розчину шляхом трудомісткого екстрагування (близько 100-кратна кількість етилацетату) відокремлювали наступну часткову кількість, вимішану із легксозаймистого діетилового етеру, яка містила близько 14 96 ДМФ. Самозрозуміло, що такий спосіб жодним чином не може бути реалізований у виробничих масштабах, і тому існує велика потреба в альтернативному способі. Витрати на відокремлення цієї часткової кількості не можна порівняти з відокремлюваною при цьому кількістю.

Ї і зо чо о О7» 00ОсСОІ, ТНЕ, о о

ОМАР нМО5 но М О00--- ек ши А - - - ль

М От та хі я

М

Н Н с)

М її ЇЇ зо зо в о о» но о ол

ХХ о. п ж п о, нм зм ьчИ - зі М М - 3 М (ХП)

Неочікувано було виявлено, що при перетворенні кислоти (ХІЇ) у ТГФ амід (ХІЇ) безпосередньо викристалізовується із розчину, і можна одержати великий вихід і досягти високої чистоти продукту. Для цього карбонову кислоту піддають перетворенню із 1,1-1,6 екв., переважно 1,3-1,4 екв. 1,1-карбодіммідазолу при каталізі за допомогою ОМАР (5-15 мол. 9, переважно 10 мол. 90) у ТГФ з одержанням імідазоліду; це здійснюють при температурі 20-- 50 "С; переважним виявилося встановлення початкової температури здійснення реакції 20 "С, потім перемішування суміші протягом 1-2 годин при цій температурі, а після цього продовження перемішування протягом 2-3 годин при температурі 50 "С. Після завершення активації додавали 3-8 екв., переважно 4,5 екв. гексаметилдисилазану і кип'ятили суміш протягом 16-24 годин, проте, переважно 16 годин зі зворотним холодильником. Утворювану при цьому сполуку дисиліламід в разі необхідності можна відокремлювати, проте, переважним виявилося продовження здійснення реакції в одному резервуарі. Тому після завершення реакції продукт охолоджували до 0-3 "С і додавали воду або суміш із води і ТГФ; переважним виявилося використання води у 0,5-0,7-кратній кількості (відносно едукту); особливо переважним є застосування води у 0,52-кратній кількості. Воду можна додавати безпосередньо або в суміші з приблизно одно-двократною об'ємною кількістю ТГФ. Після припинення реакції продукт нагрівали протягом 1-3 годин, переважно протягом однієї години зі зворотним холодильником.

Охолоджували до 0 "С і продовжували перемішування протягом 1-5 годин, переважно протягом

З годин при цій температурі, після чого відокремлювали продукт шляхом фільтрування або центрифугування. Промивали ТГФ і водою і висушували у вакуумі при підвищеній температурі (від 30 "С до 100 "С, переважно при температурі від 60 "С до 90 "С). Вихід був дуже великим і становив, як правило, понад 93 95 теоретичного значення. Чистота, як правило, перевищувала 99 95 (метод ВЕРХ, 100 95). Сполука (ХІЇЇ) може також бути одержана безпосередньо шляхом перетворення із застосуванням газоподібного аміаку в автоклаві (під тиском від 25 до 30 бар).

Для цього здійснюють вищеописану попередню активацію, а потім нагрівають в атмосфері газоподібного аміаку під тиском. Після завершення реакції продукт охолоджують (і відфільтровують. Досягнутий таким чином вихід і чистота є порівнянними.

Для одержання сполуки формули (І) рацемічну суміш амідів формули (ХІЇЇ) необхідно розділити на антиподи. В опублікованому описі дослідницького синтезу для цього застосовували спеціально синтезовану хіральну фазу (власного виробництва), яка як хіральний розділювач містила М-(дициклопропілметил)-М--метакрилоїл-О-лейцинамід. Цей розділювач був одержаний на одній зі стадій багатостадійного способу, а потім підданий прищепленій полімеризації на спеціальному силікагелі. Як розчинник використовували метанол/етилацетат.

Великим недоліком цього методу був дуже мала кількість завантажуваного матеріалу, 30 мг на розділення у хроматографічній колонці 500 " 63 мм, внаслідок чого існувала нагальна потреба у розробленні якомога ефективнішого методу розділення, який дозволяє розділювати антиподи у багатотонному обсязі. Неочікувано було виявлено, що розділення можна здійснювати також на комерційно легкодоступній фазі. При цьому йдеться про фазу СпігаІрак А5Б-У, 20 мкм. Як елюент застосовували суміш метанол/ацетонітрил 60: 40. Великою перевагою застосування цієї суміші є можливість її регенерації після дистиляційної обробки як елюента з ідентичним складом (60:40 відповідає азеотропу). Таким чином, забезпечується можливість здійснення дуже ефективного процесу, в якому вихід розділення становить понад 47 95 теоретичного значення

Зо (50 9о є теоретично можливим значенням). Оптична чистота в даному випадку становить понад 9395 ее, проте, переважно понад 98,595 ее. При цьому метод хроматографії може бути реалізований у комерційно доступній хроматографічній колонці, проте, переважно застосовують відомі фахівцям технології - хроматографію з псевдорухомим шаром адсорбента (англ. взітиїагеа томіпд Бред, 5МВ) або Магісо! (Сотршиїег5 апа Спетіса! Епдіпеегіпо, 27 (2003) 1883- 1901). Так, наприклад, за допомогою установки для 5МВ-хроматографії розділяли 500 кг рацемічного аміду формули (ХІЇ!І), причому досягли виходу 48 95. Продукт одержували в формі розчину концентрацією 3-8 956, переважно 5-7 90 у суміші метанол/ацетонітрил 60: 40, і його можна безпосередньо використовувати на "завершальній стадії" (Ріпа! Ргосез5зіпд). Можливими є також інші співвідношення між компонентами суміші розчинника, тобто між ацетонітрилом і метанолом (від 90: 10 до 10: 90). Проте, альтернативно можна застосовувати також суміші інших розчинників, такі як ацетонітрил/етанол, зі співвідношенням між компонентами від 10: 90 до 90: 10 для розділення методом хроматографії з псевдорухомим шаром адсорбента.

Відповідне співвідношення між компонентами суміші розчинника почасти залежить від технічних параметрів установки для ЗМВ-хроматографії і має бути узгодженим у разі необхідності (наприклад, різна швидкість потоку, рециклінг розчинника в тонкошаровому випарному апараті). м м м

ІЙ НІ Ін

Ше с їе -о Ве 4 чо о Оу -- ж о де ЧЕ 0 Я оби

НМ сч 2) Кристалізація Нм і і н н н рацемічна сполука (хв 0 епі)

Поряд із цільовою сполукою формули (І) одержують енантіомерну сполуку формули епі-(І) із майже таким самим виходом. З урахуванням аспектів економії існувала потреба в тому, щоб не знищувати цей енантіомер формули епі-(І), а винайти спосіб, який дозволяв би перетворювати сполуку формули епі-«І) на рацемічну суміш формули (Хі!) щоб повторно піддавати її розділенню на енантіомери методом хроматографії з псевдорухомим шаром адсорбента (ЗМВ- хроматографії).

Цю задачу вдалося вирішити шляхом розроблення відповідного винаходові непрямого електрохімічного способу окиснення похідних 1,4-дигідропіридину формули (А) на аналоги піридину формули (В)

КІ ВК

5 Кк2 ко к2 і і чо кА М КЗ кі М в)

Н

А в та наступного відновлення.

Для синтезу фармацевтично активних речовин окиснення похідних 1,4-дигідро-піридину, таких як описані формулою (А), на аналоги піридину (В)

ВК КІ

Ко Кк2 Ко Кк2

Щ с к4 М в) кА М в)

Н

А в причому К1-К5 незалежно один від одного означають водень, фтор, хлор, бром, йод, карбоксил, естер карбонової кислоти, гідроксил, гідроксіеєтер, ціано, нітро, заміщений і незаміщений амід, (С1-Св)-алкіл, гало(С1-Св)-алкіл, форміл, заміщений і незаміщений феніл, заміщений і незаміщений бензил, заміщений і незаміщений нафтил, заміщений і незаміщений 5- або б-членний гетероцикл, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, що включає М, 5, О, бензоконденсований 5- або б-ч-ленний гетероцикл, шляхом застосування хімічних окиснювальних засобів.

У публікації Нап еї аї. (Ого. Гей. 2014, 16, 4142-4145) описана стадія окиснення похідної 1,4- дигідропіридину (С) І4-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-7, 7-диметил-5-оксо-2-(про-пан-2-іл)-1,4,5,6,7,8- гексагідрохінолін-3-метилового естеру карбонової кислоти) із застосуванням 1,2 еквівалентів рро ш(2,3-дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохінонуЇ. При цьому вихід одержаної відокремленої похідної піридину (0) 1(4-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-7, 7-диметил-5-оксо-2-(пропан-2-іл)-5,6,7,8- тетрагідрохінолін-3-метилового естеру карбонової кислоти| становив 93,5 мас. 95. з; а

СНОО ї,2 екв. у : МР - я і ЩО

Ін! й о

Недоліком цього способу є велика кількість окиснювального засобу (00), яка є необхідною для відщеплення двох протонів і двох електронів від субстрату. У найкращому випадку для поліпшення протікання реакції необхідно застосовувати стехіометричну кількість хімічних окиснювальних засобів. У більшості випадків застосовують надлишок хімічних реагентів для

Зо забезпечення повного перетворення і досягнення максимального виходу. Внаслідок цього утворюється значна кількість відходів, і зокрема внаслідок застосування великої кількості окиснювальних засобів зростають витрати на одержання продукту.

Аналогічно публікації Нап еї аЇ., можна виходити з того, що цей метод є чинним для всіх похідних 1,4-дигідропіридину (ОНР) формули А і відповідних піридинів (РУК) формули (В).

Відповідне винаходові застосування описаного вище способу окиснення являє собою новий спосіб одержання (45)-4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-5-етокси-2,8-диметил-1,4-дигідро-1,6- нафтиридин-3-карбоксаміду (І) шляхом рециклінгу із енантіомера формули епі-(І), утворюваного в процесі одержання сполуки (1).

Для цього невідповідний енантіомер формули епі--І) спочатку шляхом окиснення перетворюють на піридин формули (ХМІЇ) (ароматизують), а потім піддають електрохімічному відновленню:

Тк! «Кк ІЙ з- -

От о Еплектрохімічна зо 000 Е 0 О77 0 Оксинення о 7 відновлення п-- 2 -----5- ----ї-- й сгай че :

НМ | | А тм ц | М Н.М | | БУХ!

М та ня сн. н ен) Обл) Рецемічна спопука (їх

Далі в описі наведене пояснення нового відповідного винаходові способу:

На першій стадії здійснюють окиснення (ароматизації) сполуки формули епі-(І);

М см то т І Зо сис ж о дл» Оювонення іх ол х ----яо н.м і З нами Го

М Кв сн. епі) (мі)

Як окиснювальний засіб можуть бути застосовані всі відомі фахівцям окиснювальні засоби для ароматизації піперидинів і дигідропіридинів; вони описані, наприклад, у публікації: Ругідіпев:

Егот Габ о Ргодисііоп; Едйеа Бу Егіс Е.М. Богімеп, видавництво ЕІземіег Мегіад 2013, розділ 8, стор. 116-144. Як приклади слід вказати ОБО у дихлорметані, хлораніл у дихлорметані, діоксид марганцю в дихлорметані, перманганат калію в ацетон, ацетат марганцю (ІІ) у крижаній оцтовій кислоті, ацетат цер-амонію в ацетонітрилі, хлорохромат піридинію в дихлорметані, концентрована азотна кислота у дихлорметані, йод у метанолі. Особливо переважно застосовують ОБО або концентровану азотну кислоту в дихлорметані. Вихід взагалі є дуже великим, як правило перевищує 86 95 теоретичного значення.

У попередніх публікаціях (А. 5ігацр, Тейгапедгоп Азуптітеїгу 12 (2001) 341-345) наведені посилання на те, що окиснені дигідропіридини, отже піридил-арили, відрізняються утрудненою здатністю обертання. Обертальний бар'єр є настільки високим, що антиподи при кімнатній температурі можуть розділятися (осьова хіральність -» атропізомерія). Тому, виходячи з рацематів, були розроблені методи препаративної хіральної хроматографії, щоб розділяти їх на антиподи. Це вдалося неочікувано також у даному випадку.

Розділення рацемічної сполуки . формули (ХМІЇ) Хіральна нерухома фаза Елюент п Ї1 Спігаірак А5-Н (250 х 4 мм) і-сексан: етанол - 50: 50

Коо)

Обидва утворювані атропізомери є основними метаболітами (сполуки формул М'а(5) і

М'ІБ(К)), які після застосування сполуки формули (І) спостерігають іп мімо. Їх абсолютну конфігурацію можна визначати методом рентгеноструктурного аналізу (див. розділ "Приклади")

М М

ЦІ

Що Що

Зо ре але Зо: пу пдй але в) | о

А не с . сем нм | що ня |. р

М М

Міа(5) МІК

Неочікуваним є той факт, що оптично активна сполука формули (І) із 5-конфігурацією метаболізується в організмі гризунів (собак, щурів, мишей) та інших ссавців, а також людей головним чином на М'іїа (5). Якщо вихідним є К-енантіомер формули епі),

СМ ньо. о Ї А ра (6) : (в) сн, ном | | М не М -4

Н сн, епт-! , відбувається в основному утворення метаболіту формули МІ Б(К).

При здійсненні, наприклад, окиснення із застосуванням хімічних окиснювальних засобів, утворюється переважно метаболіт іншої серії, із заявленої сполуки формули (І) (З-конфігурація) утворюється переважно сполука формули МБ (К), із сполуки формули епі-(І) (А-конфігурація) утворюється переважно сполука формули М1а(5).

При перетворенні оптично активної сполуки формули епі-«(І) різними зазвичай застосовуваними фахівцями окиснювальними засобами, одержують наведені далі результати:

Якщо не вказаний жоден розчинник, як розчинник стандартно застосовували дихлорметан.

Співвідношення вимірювали методом хіральної ВЕРХ, Мта(5УМІБ(К) нормували відносно 100 95. Вихід вимірювали як результат перетворення методом ВЕРХ (ахіральний метод).

- . . Вихід/9о . ш

Окиснювальний Метаболіт Метаболіт (м'а(5)4МІБ(В)) Тривалість реакції засіб МІБ(В) М'а(5) ВЕРХ (год.)

ТЕМРО" ВЕ; 92,7 Зо 10,1 96 89,9 96 77И7БЗ«96.4юЮДЮМ.Д.ЇБ..Б.052Жжкж2ихию роро, ос 10,3 95 89,7 9 ро, -20с 10,7 96 89,3 9 14,3 95 85,7 З 7775798 юЮюЮюЮДЙДЙМД| .ЮБЮЙБЬИ 68 2 шщ Кж!зв9

МНРТ, Со(ІЇ) кат. о о

Мпо», ТОх 19,0 95 81,0 96

КМпо»ї о о

КМпО» (АсОН 23,6 95 76,4 96

Висіз (АСОН 11,8 95 88,2 9

МИ(ПШОАс (АСОН 17,8 95 82,2 о 12198 17 42,5 96 57,5 96 180718

САМ (МеСМ 13,5 95 86,5 96 777596... | ..ЮюЮю.64 2 2 47,2 9Ь 52,8 Зо 20,0 96 80,0 Зо г (МЕОН 20,7 95 79,3 9

НМО: (конц.) 25,5 95 74,5 96

А/МаїОх, кімн.темп. 40,0 95 60,0 Зо кімн.темп.

А/МВигО», 0 С 49,2 95 50,8 95 80.18 2

А/МВимІОх, о о

Застосовані реагенти наведені далі в таблиці:

Таблиця о ї о о нм Її що

МО сн МО. 0-0 с АК о

А ши т й

СЛ що А и щи

Нас Сн» кожи ше арое

НЄ п" СВ 8) о о

ТЕМРО" ВЕ4 111111170ро 77771717 711111 о хлоранл/: о дося о щі Іо; г х й - їв д-снь Че: З ди» з т-0 о комент З о 5-4 я-і мес ня 00-х 1 он

М он 505 на , й о « 3 Зрии» сей й

Не і В о

МНРТ

Було виявлено, що окремі антиподи також можуть бути піддані термічній рацемізації; для цього їх нагрівають у розчиннику з високою температурою кипіння, що перевищує 70 "С, проте, можна застосовувати також розчинники з нижчою температурою кипіння, але при цьому нагрівання слід здійснювати під тиском. Як розчинники можна застосовувати всі традиційні розчинники, такі як етанол, метанол, пропанол, ізопропанол, ТГФ, діоксан, метиленхлорид (під тиском), ДМФ, ДМА, ММР, етилацетат, 2-Ме-ТГФ. Переважно застосовують 1-бутанол та етанол.

Як приклад слід вказати термічну рацемізацію в 1-бутанолі (близько 20-кратне розчинення).

Для цього визначали надлишок енантіомерів 95 ее сполуки формули М'іа(5) в бутанолі при трьох різних значеннях температури (див. фіг. 1). Видно, що при 105 "С протягом однієї години відбувається повна рацемізація. Швидкість рацемізації можна збільшити шляхом додавання кислоти (каталітична кількість метан-сульфонової кислоти в 1-бутанолі) (див. фіг. 2).

При додаванні каталітичної кількості кислоти термічну рацемізацію можна здійснювати також при нижчій температурі Для цього можна застосовувати такі кислоти, як метансульфонова кислота, сірчана кислота, соляна кислота, п-толуолсульфонова кислота, а також більшість ароматичних сульфонових кислот. Проте, переважно застосовують сульфонові кислоти, особливо переважно метансульфонову кислоту.

Великим недоліком вищеописаних методів окиснення є те, що доводиться застосовувати стехіометричну чи надстехіометричну кількість окиснювальних засобів, що призводить до утворення великого обсягу відходів. Тому бажано мінімізувати кількість відходів окиснювальних засобів. Це може бути здійснене згідно з винаходом. При застосуванні каталітичної кількості рроО кількість відходів вочевидь зменшується до мінімуму, що є значною перевагою нового відповідного винаходові способу.

Кращою альтернативою хімічному окисненню може бути електрохімічне окиснення із заміною хімічних окиснювальних засобів електронами. Застосування електрохімічних методів забезпечує можливість тонкого регулювання окиснювального потенціалу і дозволяє відмовитися від застосування хімічних реагентів. У публікаціях Агоцеїо еї аї. (ЕІесігоспетіса

Асіа 49 (2004), стор. 4849-4856) та І оре?-Айагсоп еї а!. (ЕІесігоспітіса Асіа 48 (2003), стор. 2505- 2516| описане вольтамперометричне окиснення синтезованих методом Ганча (Напіг5сй) 1,4- дигідропіридинів у протонних і апротонних середовищах. Проте, повідомляється про високі окиснювальні потенціали, які варіюють в діапазоні від 4915 мВ до 41093 мВ відносно електрода порівняння Ад/АдСІ в апротонному середовищі. При такому високому окиснювальному

Зо потенціалі відбувається, як відомо, окиснення функціональних груп, наприклад аміно- або фенольних груп (а) Напароок ої еїІесігосПпеїтівігу, ЕіІбземіег, відп.іредактор С... 2о5Кі, 2007; Б)

Еипдатепіа!5 апа Арріїсайоп5 ої огдапіс Еіестоспетівігу; Гиспідаті еї аї.,, 2015 допп УМіву 4

Зоп5, Па; с) Оаміа еї а!., Темйгапедгтоп 51 (1995) 3181-3196). Отже, безпосереднє електрохімічне окиснення похідних дигідропіридину можна застосовувати лише обмежено.

Як альтернатива безпосередньому електрохімічному окисненню в публікаціях ЕгапсКе та

ГіШе описане застосування опосередкованих електрохімічних реакцій із застосуванням різних видів медіаторів взагалі |Спет. Зос. Кем. 43(8) 2014, стор. 2492-2521). Не наведено жодних прикладів, в яких дигідропіридини можна було успішно піддавати окисненню на їх піридинові аналоги. Застосування ОСС при опосередкованому електросинтезі згадується, але згідно з коментарем авторів, ще повністю не досліджене. Приклади обмежені бензильним окисненням, тобто функціоналізацією бічних ланцюгів у водному розчині оцтової кислоти. при застосуванні сухих апротонних розчинників реакція не протікає успішно.

Задача винаходу полягала в розробці способу окиснення дигідропіридинів (А) на аналоги (В) піридину,

Кк КІ й що що кА М КЗ кА М З

Н

(А) (В) ; причому

В1-К5 незалежно один від одного означають водень, фтор, хлор бром, йод, карбоксил, естер карбонової кислоти, гідроксил, гідроксієтер, ціано, нітро, заміщений і незаміщений амід, (С1-Св)-алкіл, гало(Сі-Св)-алкіл, форміл, заміщений і незаміщений феніл, заміщений і незаміщений бензил, заміщений і незаміщений нафтил, заміщений і незаміщений 5- або 6- членний гетероцикл, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, що включає М, 5, О, бензоконденсований 5- або б-ч-ленний гетероцикл, який відрізняється тим, що ї) застосовують субстехіометрічну кількість окиснювальних реагентів, і ії) спосіб є допустимим для бічних ланцюгів та ряду замісників у м'яких умовах.

Для вирішення цієї задачі неочікувано було виявлено, що похідні дигідропіридину шляхом непрямого електрохімічного окиснення можна успішно піддавати окисненню на їх піридинові аналоги із застосуванням субстехіометричної кількості медіаторів із великим виходом.

Оптимальними умовами для здійснення відповідного винаходові способу є температура 1- 100 С, переважно 10-507С, особливо переважно 20-30"С під нормальним тиском при окиснювальних потенціалах від -0,1 В до 0,6 В відносно електрода порівняння Ад/АосІі (10 ммоль/л), переважно від 0,0 В до 0,5 В і особливо переважно від 0,1 В до 0,4 В відносно електрода порівняння Ад/Адк (10 ммоль/л) (виміряних в апротонних органічних розчинниках).

У дуже м'яких умовах, тобто при кімнатній температурі (25 "С) і під нормальним тиском і без окиснювальних потенціалів (40,4 В відносно Ад/Ад-10 ммоль/л) порівняно з безпосереднім електрохімічним окисненням (хї-1 В відносно Ад/Ад-10 ммоль/л), досягали великого виходу похідних піридину. Не було жодних ознак окиснення бічних ланцюгів, і реакцію можна було здійснювати також в апротонних розчинниках. Про це, наскільки відомо авторам винаходу, в літературі ще ніколи не повідомляли. Найближчим прикладом із літератури є бензильне окиснення. Його можна було успішно здійснювати у водному розчині оцтової кислоти, але спроби застосування сухих апротонних розчинників (таких, які застосовували автори винаходу) виявлялися безуспішними (Спет. ос. Кем. 43(8), 2014. Стор. 2492-25211.

Кількість медіатора, наприклад ОБО), може бути зменшена до значення менше ніж 10 мол. 95 (в ідеальному випадку близько 295 зі збереженням виходу продукту понад 95 95), а окиснювальний потенціал, який становив лише 0,3-0,4 В відносно електрода порівняння

Ад/Адх, був достатнім для одержання високого обсягу перетворення, великого виходу, а також високої ефективності використання струму.

Придатними до застосування медіаторами, якими винахід не обмежується, є: триариламіни (тип Аг3М), ТЕМРО та інші М-оксильні радикали, галогеніди (тип НХ, в якому Х:АСІ, Вг, І), солі металів (Стп(МІ)/Ст(), Ре(пО/Ре(І), МмМ(ІМУМ( І), Се(пм)уУСе(П), Со(ПІ)Со(І), АцмМПЛ)/АЩІМ),

О5(МІПО5(МІ), Ми(ПО/Мп (ІІ), йодбензол і похідні йодбензолу, нітрати та триарилімідазол, які вказані в публікації Спет. ос. Кеу. 43(8), 2014Ю стор. 2492-2521.

Зо Для здійснення електроорганічного синтезу застосовують відомі фахівцям електролізні апарати, так звані ""-риелектродні системи" (НапароокК ої ЕІесігоспетівігу; Негаиздерег С... 2о5Кі; 2007 ЕїІземієг В. У. в Рипдатепіа!5 апа Арріїсайоп5 ої Огдапіс ЕіІесітоспетівігу: Зупіпевів,

Маїегіа!І5, Оємісе5, перша редакція, Т. Риспідаті, М. Асобе, 5. Іпаді; 2015 допп Уміеу 5 5оп5, ЦП).

При цьому відповідно до назви застосовують три електроди, робочий електрод, протиелектрод і електрод порівняння. Існують різноманітні електроди порівняння, причому для неводних електролітів, тобто органічних розчинників, переважно застосовують такий електрод порівняння, як катіон срібло/срібло (Ад/Адж) внаслідок його стабільності і високої відтворюваності вимірювань. При цьому срібний дріт занурюють у розчин 10 мМ або 0,1 М

АдМОз. Як розчинник можуть бути застосовані ацетонітрил, диметилформамід або диметилсульфоксид. Як сіль для збільшення електропровідності електроліту, стандартно застосовують перхлорат тетрабутиламонію (ВиМаСіО4). Альтернативно для збільшення електропровідності електроліту можуть бути застосовані також інші солі: ЕКМВЕ», Ви«МВЕа,

Ви«МРЕє, ВиМХ (при Х-Ї, Вг) або перхлорати (МасіОх, ГІСІО», ЕКМСІО»).

Просторове розділення робочого електрода і протиелектрода чи обох так званих напівкомірок є переважним у більшості випадків для запобігання потрапляння як едуктів, так і утворюваного цільового продукту на протиелектрод і спричинення небажаних побічних реакцій, що призводило б до зменшення виходу.

Для просторового розділення робочого електрода і протиелектрода застосовують розділювачі, які завдяки обмеженій пористості або хімічній структурі чи функціональності запобігають будь-якому обміну між обома напівкомірками. Відомими розділювачами є виготовлені методом спікання пористі скляні фільтри, ПТФЕ-мембранні фільтри, катіонообмінні мембрани, полівініліденфторидні або поліпропіленові мембранні фільтри, а також інші тут докладно не описані матеріали, які є стійкими проти органічних розчинників, пори яких є достатньо малими для обмеження чи запобігання потраплянню едукту і продукту в іншу напівкомірку.

Для електрохімічного окиснення дигідропіридину (А) робочий електрод включають як анод, а протиелектрод -- як катод. У катода очікується і спостерігається утворення водню.

Відомими матеріалами для електродів є платина, паладій, золото, графіт, скловуглець, легований бором алмаз, цинк, мідь, нікель, олово, самарій, сталь, ртуть, свинець або сплави з бо міді, олова і свинцю, так звані свинцеві бронзи. Окрім цього, фахівцям відомі також електроди,

виготовлені з інших металів та оксидів металів, які застосовують також у легованій формі або у формі сплавів: Ки/КиО», ТІ/ТіО», ВиО»/тіО», ІгЛеО», РІ/Ті, платина/іридій.

Зокрема, фахівцям відома конкуруюча реакція утворення газоподібного водню на катоді.

Тому для виготовлення катодів переважними є матеріали, які утворюють високу перенапругу, що перешкоджає утворенню водню. Так, перенапруга, що перешкоджає утворенню Не, зростає у такій послідовності: Ра « А!ц « Рі « Мі «Су «Зп ок Ро « 2п « НО.

Типовими і також описаними для електроорганічного синтезу розчинниками є ацетонітрил, етанол, тетрагідрофуран (ТГФ), ацетон, М, М-диметилформамід (ДМФ), метанол, дихлорметан, диметилсульфоксид (ДМСО), гексаметилфосфорамід (МСНЗ)2МІЗРО; САБ: 680-31-9).

Загальновідомими фахівцям розчинниками є також ММР, М, М-диметилацетамід, пропанол, ізопропанол, метиленхлорид, етилацетат.

Солями, які додають до органічних розчинників для підвищення електропровідності, є:

ЕМВ, Ви«МВЕа, Ви«МРЕв, Ви«МХ (при Х-ї, Вг) або перхлорати (МасСіОзг, ГіСІО«, ЕКМСІО»,

Ви«МСОя).

Деталізовано описаними, широко застосовуваними "триелектродними системами" є, як правило, комірки типу відомої фахівцям склянки Бехера, Н-комірки або інші комірки. За допомогою магнітних мішалок можна здійснювати безперервне перемішування реакційних сумішей. Переважно йдеться про експерименти з періодичним завантаженням, в яких суміш розчинник/сіль для підвищення електропровідності закладають в обидві напівкомірки. Едукт закладають лише в одну напівкомірку, в якій має відбуватися також його електрохімічне перетворення.

При безперервній циркуляції реакційної суміші за допомогою циркуляційних насосів такі комірки можна експлуатувати також у безперервному потоці. Поряд із цим в літературі описані дуже специфічні геометричні форми протічних комірок (Напароок ої ЕІесігоспетівігу; відп.ред. ба. 7о5Кі; 2007 ЕІвеміег В. М. 4 ЕипдатепіаІє апа Арріїсайоп5е ої Огдапіс ЕІесітоспетівігу: зупіпевзі5, МагїегіаІ5, Оемісе5, перша редакція, Т. Риспідаті, М. Агоре, 5. Іпаді; 2015, дУопп УмМіеу 5

Боп5, М). Див. фіг. 3. Особливо переважними з урахуванням можливостей масштабування синтезу є протічні комірки у формі фільтр-пресів. Виходячи з дуже малих площин поперечного перерізу (10 смУ), можливості розширення можна реалізувати, з однієї сторони, шляхом

Зо збільшення площі поперечного перерізу до 0,4 ме на модуль (комерційно доступні продукти компанії ЕІесігосеїї, модель МЕС до 0,001 ме, модель МРС від 0,01 до 0,2 м-, модель Е5С від 0,04 до 1,04 ме, модель ЕРС від 0,4 до 16,0 м), а з іншої сторони - шляхом збільшення кількості модулів, тобто об'єднання кількох ідентичних модулів в один пакет. Ризик такого процесу розширення є прийнятним, оскільки вже немає потреби в зміні інших геометричних параметрів, такі як, наприклад, відстань між електродами, матеріал електродів (аноду і катоду), а також експлуатаційних параметрів (зокрема густини струму).

Шляхом регулювання швидкості протікання можна контролювати час перебування в комірка.

Типовий час перебування становить 0,1-100 с на одне проходження через комірку (англ. 5іпдіе раз5). Для відповідного винаходові способу при застосуванні протічних комірок у процесі електрохімічного відновлення час перебування в комірці становить переважно 0,5-50 секунд, а особливо переважним є час перебування при одному проходженні 1-10 с.

Вибір густини струму залежить як від часу перебування, так і від кінетики цільової реакції та небажаних побічних реакцій. Надто висока густина струму при одночасно довшому часі перебування і газоутворенні (наприклад, Нг) призводить до екранування поверхні електродів внаслідок утворення газового прошарку в комірці. Для електрохімічного окиснення (ХІЇЇ) на (ХМІІ) із застосуванням ОБО як медіатора можливими є значення густини струму в діапазоні 1- 100 мА/смг. Проте, переважними є значення густини струму в діапазоні 5-50 мА/см: і особливо переважними - в діапазоні 10-30 мА/см2 для досягнення максимальної селективності при достатньому просторово-часовому виході. Застосування різних розчинників із вищенаведеного переліку є в принципі можливим. Переважними розчинниками є ДМФ, ДМА, ММР, ацетонітрил та їх суміші.

Для здійснення відповідного винаходові способу, виходячи із сполуки епі-(І), переважним виявився такий порядок дій:

Окиснення сполуки епі-(І) на відповідну похідну (ХМІЇ) із застосуванням ОБО як медіатора здійснюють за наведеною далі схемою згідно з фіг. 4, тобто епі-() - (ХМІЇ)Й я Не» із застосуванням напруги та електричного струму (див. фіг. 4).

Для дослідження і кращого розуміння системи застосовували метод циклічної вольтамперометрії в нерозділеній комірці типу склянки Бехера діаметром 5 см із платиновим сітчастим електродом (робочим електродом) на зовнішній стороні та платиновим дротовим бо електродом (протиелектродом) посередині. Поблизу робочого електрода розмістили електрод порівняння Ад/Ад: (10 ммоль/л в ацетонітрилі). Чарунку заповнили 100 мл ацетонітрилу, в якому були розчинені 2,17 г (10 ммоль) тетрафторборату тетраетиламонію (ЕСКМВЕ»а) разом із 22,7 мг (01 ммоль) ОБО та 378,4 мг (1 ммоль) сполуки формули епі-(І). Для цикловольтамперометрії без сполуки формули епі-«І) або без 0БО відповідну кількість не додавали. Циклічну вольтамперометрію здійснювали із застосуванням потенціостати конструкції Сатгу Іпіегасе 1000 зі швидкістю вибірки 250 мВ/с і 100 мВ/с протягом 10 циклів між -0.5 та 41 В відносно електрода порівняння. Після закінчення першого та останнього циклів усереднювали результат.

Циклічна вольтамперографія відома фахівцям як можливий метод дослідження електрохімічних реакцій на поверхні електродів.

Результати дослідження методом циклічної вольтамперографії наведені на фіг. 5. Чітко видно, що при застосуванні ОБО без субстрата епі-(І) - пунктирна лінія -- можна явно розрізнити 2 піки. Пік відновлення (негативний) при близько 0,1 В відносно Ад/Ад", який асоційований із реакцією БО - Н2ОБО), та пік окиснення (позитивний) при близько 0,3 В відносно Ад/Ад", який асоційований із реакцією Н2ОБО - 00БО. Окрім цього, циклічна вольтамперограма є абсолютно симетричною, що свідчить про повну обратимість реакцій.

Із розгляду циклічної вольтамперограми субстрату епі-«І) без ОБО (штрихова лінія), тобто в режимі безпосереднього окиснення, випливає, що епі-(І) піддається окисненню лише при потенціалі вище 0,6 В відносно Ад/Ад", і для одержання прийнятного обсягу перетворення необхідний потенціал має становити принаймні 1 В (див. фіг. 5). Через одну годину електролізу при 41,0 В відносно Ад/Ад» було встановлено зміну кольору розчину і наявність кількох побічних компонентів при ВЕРХ. Точна ідентифікація і кількісна оцінка були неможливими. Цього можна було очікувати, оскільки із літератури (а) Напарсок ої еІесігоспетівігу, ЕІбемієг, відп. ред. С... 2о5Кі, 2007; 5) Еипдатепіа!5 апа Арріїсайоп5 ої огдапіс ЕІесіоспетівгу; Еиспідаті еї аї!., 2015

Уопп УМіеу 5 5оп5, ЧІ відомо, що аміни та аміди (наприклад, наявні в молекулі) в діапазоні між 0,5 та 41,0 В можна окиснювати відносно СКЕ (Напароок ої ЕІесігоспетівігу, стор. 819).

При порівнянні електролізу, здійснюваному із застосуванням медіатора, тобто субстрату -10 мол. 96 ОБО (суцільна лінія), спостерігається утворення дуже ефективного комплексу перенесення заряду, причому субстрат можна було окиснювати при такому самому потенціалі рро (близько 0,3 В), а спосіб є дуже ефективним, і, таким чином, забезпечує найвищий струм.

Зо Окрім цього видно, що зворотна реакція (пік відновлення) повністю зникла, оскільки ОБО тепер може реагувати лише з субстратом і вже не досягає електрода.

Слід вказати на те, що після введення системи в реакцію при потенціалі 40,4 В відносно

Ад/Ад" протягом 2 годин був досягнутий обсяг перетворення субстрата близько 98 95, причому не спостерігали утворення жодних побічних компонентів, утворювалися лише бажані компоненти. Див. також приклади. Це слід порівняти з безпосереднім перетворенням, при якому було досягнуто лише низьку селективність.

Таким чином, можна визначити ідеальний робочий діапазон (потенціал від 0,3 до 0,5 В), в якому відновлення ЮОО (тобто окиснення НОВО - ОБО) є максимальним (20,3 В), і безпосередня неселективна реакція субстрата з електродом («0,5 В) повністю відсутня. Це є ідеальним робочим діапазоном, що дозволяє досягти максимального виходу та селективності.

Слід вказати також на те, що в подібних умовах (тобто при 40,4 В відносно Ад/Ад' як електрода порівняння) можна досягти високого струму 65 мА і, таким чином, великої швидкості реакції 1,2 ммоль/год. Для одержання такої самої швидкості у безпосередній електрохімічній системі без застосування медіатора необхідно застосовувати напругу 41,0 В, яке є шкідливим для молекули.

Аналогічно циклічній вольтамперометрії в такій самій комірці періодичного завантаження з однаковим розчином і конфігурацією здійснювали перевірку продуктивності. Після цього розчин піддавали електролізу при сталому потенціалі 40,4 В протягом 2 годин і кожні 15 хвилин відбирали зразок, який аналізували методом ВЕРХ. Через 2 години обсяг перетворення неочікувано досяг 98 95, вихід продукту становив понад 97,5 95 (селективність понад 99 9б), і ще більш неочікуваним було лише перенесення заряду 2,1 Ф. З урахуванням того факту, що необхідна стехіометрична (мінімальна) кількість струму становить 2 Ф, ефективність використання струму перевищує 9595. Якщо низька ефективність струму не є ознакою неселективної реакції, селективні реакції є необхідною умовою досягнення високої ефективності використання струму. З цього разом із результатами аналізу методом ВЕРХ однозначно випливає, що окиснення (І) на (ХМІЇ), або у більш загальному випадку (А) на (В) із застосуванням медіатора стосовно селективності і виходу є набагато більш ефективним, аніж хімічне і безпосереднє електрохімічне окиснення (див. фіг. 6).

Сполука (ХІІ) існує в 2 енантіомерних формах: (І) та епі-«(). Продукт (ХМІЇ) існує в бо 2 аксіально-хіральних формах, які відомі як М'а(5) та МІБ(К). Неочікувано було виявлено, що шляхом перетворення за допомогою опосередкованого електрохімічного відновлення згідно з вищенаведеним описом сполука формули (І) перетворюється переважно на МІКД(К), причому співвідношення М'а(5): МІБ(К) становить 13: 87 (приклад 27), а сполука епі-«(І) переважно перетворюється на М1а(5), причому співвідношення Мта(5): МІЦ(К) становить 90: 10 (приклад 26). Ці результати є порівнянними з результатом, одержаним шляхом хімічного окиснення зі стехіометричною кількістю ОО) (приклади 1їТа та 115). Неочікувано сполука формули (1) метаболізується у клітинах тварин (а також людини) переважно на сполуки формули М'а(5), а сполука формули епі-(І) на відміну від цього - на сполуки формули МІК(К).

При застосуванні рацемічної суміші сполук формули (І), тобто сполуки формули (ХІЇ), результатом електрохімічного окиснення очікувано є рацемічна суміш (ХМІЇ) зі співвідношенням

М'а(5): МІ'Б(К) 50: 50 (приклад 28).

Завдяки спостережуваній високій селективності та ефективності використання струму вищеописаний спосіб без особливих складностей можна здійснювати в протічних комірках описаного вище типу (тобто виробництва компанії ЕІесігосеі!їЇ). Це дозволяє одержати вищий просторово-часовий вихід і досягти вищої продуктивності в технічному масштабі.

Відокремлення (ХМІЇ): після здійснення електрохімічного перетворення (кількість едукту (І) становить, як правило, менше 1 95) реакційний розчин піддають обробці. Перетворення відбувається з великим виходом (понад 98 95) із одержанням неочікувано чистого продукту майже без забруднень. Виявилося переважним спочатку ретельно видаляти розчинник відгонкою, а потім осаджувати продукт водою (додавання води), відфільтровувати і висушувати.

Одержаний таким чином продукт може бути відокремлений із етанолу або ізопропанолу, або 1- бутанолу, або 2-бутанолу шляхом перекристалізації.

На наступній стадії здійснюють електрохімічне відновлення піридину формули (ХМІЇ) на дигідропіридин: см СМ о . о Епектрохімічне те ; о але іні мете З ал -- --» - - ххк- з не м р

Нн

Рацемічна сполука

СУМІ, ов (ХИ)

Рівень техніки стосовно (електро)хімічного відновлення піридинів

Автори 5ігацб і Соепгі І(АІехапдег 5ігаць і Ахе! Соенпгї, Апдем/. Спет., 108 (1996), 2832-2834 (назва: Зворотне перетворення оптично активних дигідропіридинів шляхом окиснення і електровідновлення (Іпмегбіоп оріїзсп акімег Оіпуагоругідіпе Яигсй Охідайоп па

Зо ЕІекігогедикіоп))| описують електрохімічне відновлення похідних піридину, які, зокрема, характеризуються присутністю естерної групи (-СО2ЕЮ), на ртутних електродах. Описані в публікаціях Кіа еї аїЇ. (мМо5піо Кіа, Нігоїшті МаекКаула, Мазийпіго Матавзакі, ІКи2о Мівпідиснпі,

Теїанеадгоп І еЦегз5 40 (1999) 8587-8590 (назва: 5еІесіїме апа Тасіїє еіесігогедисійме зупіпевів ої діпудто-апа тетрагідроругідіпе аїсагрохуїїс асій Оегмаїме5); Мо5піо Кіа, Ніюїшті МаєКама,

Уазийіго Матавзвакі, ІКи2о Мізпідисні, Теїгапедгоп 57 (2001) 2095-2102 (назва: Нідпіу зеІесіїме апа

Тасіїє зупіпевів ої аіпуаго-апа тетрагідроругідіпе аісагрохуїйс асій аегімаймез изіпд еІесігогедисіоп аз а Кеу «їер)| піридини містять навіть два естерних замісники (-СО2Ме). Автори 5ігаць і Соенйгі вказують на одержання виходу 83 95 для дуже малої лабораторної вихідної суміші 0,72 ммоль похідної піридину.

Автори Кіа еї аК. описують як 1,2-, так ії 1,4-дигідропіридин як продукти. Дослідження застосування вуглецевих і платинових електродів показали обсяг перетворення 0 95. На платинових катодах досягли виходу 3695. Лише при застосуванні хлориду амонію і при температурі значно нижче кімнатної (5-10) можна було досягти виходу понад 83 95 на платинових катодах.

У публікації Еізпег і Китап (ШІЇї Еізпег, дозеї Киїйап, Спет. Кему. (1972), 72, 1-42 (назва: Тпе

Спетівігу ої Оріпуагоругідіпе5)| описане хімічне відновлення піридинів за допомогою МавнНа або шляхом каталітичного гідрування. В обох випадках вихід зменшується внаслідок неселективного відновлення замісників (наприклад, естерної групи на спирт) або відновлення нітрильної групи. Крім цього, і в цьому випадку спостерігають також утворення 1,2- дигідропіридинів як основних продуктів.

Таким чином, у рівні техніки не описаний загальнопридатний спосіб селективного відновлення похідних піридину, зокрема похідних піридину, які не містять замісників метилового або етилового естеру. До того ж ртутні електроди внаслідок їх токсичності непридатні для синтезу фармацевтично активних речовин. Окрім цього, слід уникати утворення похідних 1,2- дигідропіридину, які описані в рівні техніки, оскільки вони також спричиняють зменшення виходу.

Наведений далі опис пояснює другу стадію відповідного винаходові способу електрохімічного відновлення піридину (ХМІЇ) на амід (ХІП):

Для здійснення електроорганічного синтезу застосовують відомі фахівцям електролізні апарати, так звані ""риелектродні системи" |НапабоокК ої ЕІесігоспетівігу; Негаиздерег С... 2о5Кі; 2007 ЕїІземієг В. У. в Рипдатепіа!5 апа Арріїсайоп5 ої Огдапіс ЕіІесітоспетівігу: Зупіпевів,

Магегіаі5, Оемісе5, перша редакція, Т. Риспідаті, М. Агобе, 5. Іпаді; 2015 допп УМіеу 5 Зоп5, ЦІ).

При цьому відповідно до назви застосовують три електроди, робочий електрод, протиелектрод і електрод порівняння. Існують різноманітні електроди порівняння (Напароок ої ЕІесігосПпетівігу; ред. С... 72о5Кі; 2007 ЕІсемег В. М.), причому для неводних електролітів, тобто органічних розчинників, переважно застосовують такий електрод порівняння, як катіон срібло/срібло (Ад/Адж) внаслідок його стабільності і високої відтворюваності вимірювань. При цьому срібний дріт занурюють у розчин 10 мМ або 0,1 М АдМОз. Як розчинник можуть бути застосовані ацетонітрил, диметилформамід або диметилсульфоксид. Як сіль для збільшення електропровідності електроліту стандартно застосовують перхлорат тетрабутиламонію (ВимМаСІО4). Альтернативно для збільшення електропровідності електроліту можуть бути застосовані також інші солі: ЕМВ», Ви2МВЕ:, Ви«МРЕв, ВиМХ (при Х-ї, Вг) або перхлорати (масіОх, ГІС», ЕКМСІО).

Просторове розділення робочого електрода і протиелектрода чи обох так званих напівкомірок є переважним у більшості випадків для запобігання потрапляння як едуктів, так і утворюваного цільового продукту на протиелектрод і спричинення небажаних побічних реакцій,

Зо що призводило б до зменшення виходу.

Для просторового розділення робочого електрода і протиелектрода застосовують розділювачі, які завдяки обмеженій пористості або хімічній структурі чи функціональності запобігають будь-якому обміну між обома напівкомірками. Відомими розділювачами є виготовлені методом спікання пористі скляні фільтри, ПТФЕ-мембранні фільтри, катіонообмінні мембрани, полівініліденфторидні або поліпропіленові мембранні фільтри, а також інші тут докладно не описані матеріали, які є стійкими проти органічних розчинників, пори яких є достатньо малими для обмеження чи запобігання потраплянню едукту і продукту в іншу напівкомірку.

Для електрохімічного відновлення піридину (ХМІЇ) робочий електрод включають як катод, а протиелектрод -- як анод.

Відомими матеріалами для електродів є платина, паладій, золото, графіт, скловуглець, легований бором алмаз, цинк, мідь, нікель, олово, самарій, сталь, ртуть, свинець або сплави з міді, олова і свинцю, так звані свинцеві бронзи. Окрім цього, фахівцям відомі також електроди, виготовлені з інших металів та оксидів металів, які застосовують також у легованій формі або у формі сплавів: Ки/КиО», ТІ/ТіО», ВиО»/тіО», ІгЛеО», РІ/Ті, платина/іридій.

Зокрема, фахівцям відома конкуруюча реакція утворення газоподібного водню на катоді.

Тому для виготовлення катодів переважними є матеріали, які утворюють високу перенапругу, що перешкоджає утворенню водню. Так, перенапруга, що перешкоджає утворенню Не, зростає у такій послідовності: Ра«кАц«РІ«Мі«Си«ЗПпеРр«кЯп« НО.

У неводних електролітах електрохімічна стабільність розчинника та солі, яку додають для збільшення електропровідності, є визначальними для виникнення і масштабу побічних реакцій на електродах.

Так зване "електрохімічне вікно" виявилося ефективним для вибраних сумішей розчинник/сіль для збільшення електропровідності |НапарбоокК ої ЕІесігоспетівігу; ред. С.0. 2о5Кі; 2007 ЕІземієг В. У. в Рипдатепіа!5 апа Арріїсайоп5 ої Огдапіс ЕІесігоспетівігу: Зупіпезів,

Магегіаі5, Оемісе5, перша редакція, Т. Риспідаті, М. Агобе, 5. Іпаді; 2015 допп УМіеу 5 Зоп5, ЦІ).

Як приклади слід вказати комбінації ацетонітрил/0,1ї М Ви«МРЕбв, тетрагідрофуран/0,1ї М

Ви«МРЕвє, ацетонітрил/0,1 М ЕСМВЕ:, ДМФ/О,1 М Ви«МСОх, які також при негативних потенціалах близько -2,0 В (відносно насиченого каломельного електрода) ще вважаються електрохімічно стабільними. Застосування інших розчинників внаслідок цього не обмежене і принципово не виключене.

Типовими і описаними також для застосування в електроорганічному синтезі розчинниками є ацетонітрил, етанол, тетрагідрофуран (ТГФ), ацетон, М, М-диметил-формамід (ДМФ), метанол, дихлорметан, диметилсульфоксид (ДМСО), гексаметил-фосфорамід ((СНз)2М|ІзРО; САБ: 680- 31-9)3. Загально відомими фахівцям розчинниками є також ММР, М, М-диметилацетамід, пропанол, ізопропанол, метиленхлорид, етилацетат.

Солі, які додають до органічних розчинників для збільшення електропровідності, є: ЕКМВЕ»,

Ви«МВЕ», Ви2МРЕв, ВигМХ (при Х-Її, Ві) або перхлорати (МасіОх, ГІСІО»м, ЕКМСІО», Ви«МОСО я).

Деталізовано описаними, широко застосовуваними "триелектродними системами" є, як правило, комірки типу відомої фахівцям склянки Бехера, Н-комірки або інші комірки. За допомогою магнітних мішалок можна здійснювати безперервне перемішування реакційних сумішей. Переважно йдеться про експерименти з періодичним завантаженням, в яких суміш розчинник/сіль для підвищення електропровідності закладають в обидві напівкомірки. Едукт закладають лише в одну напівкомірку, в якій має відбуватися також його електрохімічне перетворення.

При безперервній циркуляції реакційної суміші за допомогою циркуляційних насосів такі комірки можна експлуатувати також у безперервному потоці. Поряд із цим в літературі описані дуже специфічні геометричні форми протічних комірок |Напарсок ої ЕІесігоспетівігу; відп.ред.

С.о. 2о5Кі; 2007 ЄЕІбеміег В. Мі. Особливо переважними з урахуванням можливостей масштабування синтезу є протічні комірки у формі фільтр-пресів. Виходячи з дуже малих площин поперечного перерізу (10 сме) можливості розширення можна реалізувати, з однієї сторони, шляхом збільшення площі поперечного перерізу до 0,4 ме на модуль (як модульний блок "ЕІесіго Ргой СеїІ", комерційно доступний продукт компанії ЕІесігосеї|), а з іншої сторони - шляхом збільшення кількості модулів, тобто об'єднання кількох ідентичних модулів в один пакет. Ризик такого процесу розширення є прийнятним, оскільки вже немає потреби в зміні інших геометричних параметрів, такі як, наприклад, відстань між електродами, матеріал електродів (аноду і катоду), а також експлуатаційних параметрів (зокрема густини струму). Для здійснення відповідного винаходові способу, поряд зі звичайними комірками типу склянки

Зо Бехера, успішно застосовують також протічні комірки, такі як Місго-Ріожм СеїЇ з активною площею поперечного перерізу електродів 10 см? та Мийригрозе СеїЇ активною площею поперечного перерізу електродів 100 2 виробництва компанії ЕІесігосеїЇ.

Шляхом регулювання швидкості протікання можна контролювати час перебування в комірці.

Типовий час перебування становить 0,1-100 с на одне проходження через комірку (англ. 5іпдіе 35 рабз5). Для відповідного винаходові способу при застосуванні протічних комірок у процесі електрохімічного відновлення час перебування в комірці становить переважно 0,5-50 секунд, а особливо переважним є час перебування при одному проходженні 1-10 с.

Вибір густини струму залежить як від часу перебування, так і від кінетики цільової реакції та небажаних побічних реакцій. Надто висока густина струму при одночасно довшому часі 40 перебування і газоутворенні (наприклад, Нг) призводить до екранування поверхні електродів внаслідок утворення газового прошарку в комірці. Для електрохімічного відновлення рацемату

МІ можливими є значення густини струму в діапазоні 1-100 мА/см7. Проте, переважними є значення густини струму в діапазоні 5-50 мА/см? і особливо переважними - в діапазоні 10- мА/сме для досягнення максимальної селективності при достатньому просторово-часовому виході. оскільки неочікувано було виявлено, що висока густина струму призводить до небажаних побічних реакцій, внаслідок чого вихід зменшується.

Застосування різних розчинників із вищенаведеного переліку в принципі є можливим.

Переважними розчинниками є метанол, ДМФ, ДМА, ММР, ацетонітрил та їх суміші.

Неочікувано було виявлено, що застосування метанолу як розчинника в комірках типу склянки Бехера дозволяє одержувати вихід цільового продукту понад 97 95. Неочікувано було виявлено, що комбінація апротонного розчинника з протонним розчинником у протічній комірці дозволяє підвищити ефективність використання струму порівняно з чистим метанолом. У протічній комірці можна досягти обсягу перетворення і виходу понад 94 95, причому обидві напівкомірки були відділені одна від одної катіонообмінною мембраною. Успішне перенесення електрохімічного відновлення піридину формули (ХМІІ) на амід формули (ХІІ) їз комірки типу склянки Бехера у протічну комірку забезпечує можливість масштабування способу і завдяки цьому економічного застосування.

Особливо переважними є суміші, що містять однакову або більшу частку апротонного розчинника та однакову або меншу частку протонного розчинника. Апротонні розчинники бо загально відомі фахівцям. Переважними є, зокрема, ДМФ, ДМА і ацетонітрил. Протонні розчинники також загально відомі фахівцям. Переважними протонними розчинниками є метанол, мурашина кислота, етанол та оцтова кислота. Особливо переважною є комбінація метанолу з ДМФ. Частка метанолу при цьому має становити від 0,1 до 50 мас. 95. Переважною є частка метанолу, яка становить 0,5-25 мас. 95, а особливо переважною - 1-10 мас. 95. Ця суміш переважно окрім метанолу містить також етанол. Також особливо переважною є комбінація із етанолу і ДМФ. Частка етанолу при цьому має становити від 0,1 до 50 мас. 95. Переважною є частка етанолу, яка становить 0,5-25 мас.9У5, а особливо переважною - 1-10 мас. об.

Застосування етанолу запобігає реакції переетерифікації, в якій етиловий етер може бути переетерифікований на метиловий етер.

У наведених далі прикладах, виходячи з рацемічного піридину формули (ХМІЇ), одержують цільовий продукт, а саме рацемічний амід формули (ХІІІ) шляхом електрохімічного відновлення, і таким чином, відповідний винаходові спосіб дозволяє одержати на наступній стадії (розділення обох енантіомерів формул (І) та епі-(І), наприклад в установці для 5МВ- хроматографії) чисту цільову сполуку формули (І). Крім цього, неочікувано було виявлено, що при застосуванні чистих атропізомерів МІК(К) та М1а(5) електрохімічне відновлення у комірках типу склянки Бехера на платино-іридієвих сітчастих електродах не дозволяє одержати рацемічний продукт формули (ХІІ). При відновленні сполуки формули М'Б(К) утворюється переважно бажаний енантіомер (цільовий) формули (І) у співвідношенні близько 78: 22 (І): епі- (І). Виходячи з атропізомеру формули М'а(5), невідповідний енантіомер формули епі-(І) одержують у надлишку: співвідношення |): епі-«(3| - 22: 78. Це спостереження відкриває можливість шляхом селективного окиснення сполуки формули епі-() на сполуки формули

М'Б(К) додатково збільшити вихід рециклінгу цільового продукту формули (І) на один цикл (окисно-відновна хіральна ВЕРХ).

Відокремлення сполуки формули (ХІІ): після завершення електрохімічного перетворення (едукт формули (ХМІЇ) як правило « 1 95) реакційний розчин піддають обробці. Перетворення здійснюють із високим виходом (понад 98905) і одержують неочікувано чистий, майже незабруднений продукт. Виявилося переважним спочатку піддавати розчинник ретельній відгонці, а потім осаджувати його водою (шляхом додавання води), відфільтровувати і висушувати. Одержаний таким чином продукт можна відокремлювати із етанолу або ТГФфФ

Зо шляхом перекристалізації і повторно піддавати розділенню на енантіомери методом 5МВ- хроматографії. й СМ

Ге :

Толя 1) Окиснення іх але 0 Епвктрохімічне зо о : о АХ відновлення 7--к "ХО 2) Термічна Най - І р нм Ї | м

М ще ранемізація М ; - нн сн, й епі-() (ХУ! Рацемічна спопука (хт)

Зазвичай процес здійснюють таким чином: спочатку невідповідний енантіомер формули епі- (І) піддають окисненню, при цьому одержують сполуку формули М1а(5) у надлишку; в рамках обробки здійснюють термічну рацемізацію (в разі необхідності каталізовану кислотою). Потім відокремлену рацемічну сполуку формули (ХМІЇ) піддають електрохімічному відновленню. Після обробки рацемічну сполуку формули (ХІЇЇ) відокремлюють і перекристалізовують. Одержаний таким чином продукт формули (ХІІІ) має високу чистоту; його напрямляють в установку для

ЗМВ-хроматографії.

Описаний вище процес окиснення/відновлення можна здійснювати кілька разів послідовно; таким чином, забезпечується можливість на виробництві в квазі-безперервному режимі перетворювати невідповідний енантіомер формули епі-(І) на відповідний продукт формули (1), що забезпечує великі економічні переваги. Після здійснення кількох виробничих циклів досягають майже повної утилізації невідповідного енантіомера формули епі-(І).

Особливо важливою перевагою нового способу регенерації сполуки формули (ХІІІ) слід вважати його високу хімічну чистоту. Оскільки йдеться про фармацевтично активну речовину, всі операції здійснюють відповідно до вимог належної виробничої практики (СМР), ії вони вимагають високої чистоти проміжних продуктів.

Новий спосіб синтезу дозволяє одержувати сполуку формули (І) дуже ефективним чином.

Порівняно зі станом техніки, цей спосіб пропонує значні переваги стосовно можливості масштабування і технічної реалізації. Загальний вихід порівняно з опублікованими даними є значно вищим; окрім цього, досягають надзвичайної чистоти активної речовини. Новий спосіб є відтворюваним та економічним способом одержання визначеної сполуки формули (І). Описаним способом вже успішно одержано 200 кг матеріалу для клінічних досліджень.

Предметом винаходу є спосіб одержання сполуки формули (В)

ВК

Ко Кк2 й - к4 М КЗ (В) ! який відрізняється тим, що сполуки формули (А)

А рай во М З

Н

(І) причому

В1-К5 незалежно один від одного означають водень, фтор, хлор бром, йод, карбоксил, естер карбонової кислоти, гідроксил, гідроксієтер, ціано, нітро, заміщений і незаміщений амід, 15. (С1-Св)-алкіл, гало(Сі-Св)-алкіл, форміл, заміщений і незаміщений феніл, заміщений і незаміщений бензил, заміщений і незаміщений нафтил, заміщений і незаміщений 5- або 6- членний гетероцикл, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, що включає М, 5, О, бензоконденсований 5- або б-ч-ленний гетероцикл, піддають непрямому електрохімічному окисненню.

Іншим предметом винаходу є описаний вище спосіб, який відрізняється тим, що непряме електрохімічне окиснення здійснюють при температурі 1-100 "С і під нормальним тиском.

Іншим предметом винаходу є описаний вище спосіб, який відрізняється тим, що непряме електрохімічне окиснення при окиснювальному потенціалі від -0,1 В до 0,6 В відносно електрода порівняння Ад/Ад.

Іншим предметом винаходу є описаний вище спосіб, який відрізняється тим, що непряме електрохімічне окиснення здійснюють із застосуванням ОБО як медіатора.

Іншим предметом винаходу є описаний вище спосіб, який відрізняється тим, що непряме електрохімічне окиснення здійснюють при температурі 1-110 С їі під нормальним тиском при окиснювальному потенціалі від -0,1 В до 40,6 В відносно електрода порівняння Ад/Ад" та із

Зо застосуванням ОБО) як медіатора.

Іншим предметом винаходу є спосіб одержання сполуки формули (ХМІЇ)

М

І то о от»

НьЬМ й М чу

М --ї

СНуз (ХМІЇ) , який відрізняється тим, що сполуки формули епі-(І)

М

- од- о Е оте

На | | М -

М

Н епі-(І) піддають непрямому електрохімічному окисненню.

Іншим предметом винаходу є описаний вище спосіб, який відрізняється тим, що непряме електрохімічне окиснення здійснюють при температурі 1-100 "С та під нормальним тиском.

Іншим предметом винаходу є описаний вище спосіб, який відрізняється тим, що непряме електрохімічне окиснення при окиснювальному потенціалі від -0,1 В до 0,6 В відносно електрода порівняння Ад/Ад".

Іншим предметом винаходу є описаний вище спосіб, який відрізняється тим, що непряме електрохімічне окиснення здійснюють із застосуванням ОБО) як медіатора.

Іншим предметом винаходу є описаний вище спосіб, який відрізняється тим, що непряме електрохімічне окиснення здійснюють при температурі 1-110 С їі під нормальним тиском при окиснювальному потенціалі від -0,1 В до 40,6 В відносно електрода порівняння Ад/Ад" та із застосуванням ОБО як медіатора.

Іншим предметом винаходу є спосіб одержання сполуки формули (ХМІЇ)

М

І то о от»

НьЬМ й М чу

М --

СН

(ХМІЇ) , який відрізняється тим, що сполуки формули (ХІЇЇ)

Ії - (); о о

НьЬМ | | М

М -

Н

(ХІЇЇ) піддають непрямому електрохімічному окисненню.

Іншим предметом винаходу є описаний вище спосіб, який відрізняється тим, що непряме електрохімічне окиснення здійснюють при температурі 1-100 "С і під нормальним тиском.

Іншим предметом винаходу є описаний вище спосіб, який відрізняється тим, що непряме електрохімічне окиснення здійснюють при окиснювальному потенціалі від -0,1 В до 0,6 В відносно електрода порівняння Ад/Адч».

Іншим предметом винаходу є описаний вище спосіб, який відрізняється тим, що непряме електрохімічне окиснення здійснюють із застосуванням ОБО як медіатора.

Іншим предметом винаходу є описаний вище спосіб, який відрізняється тим, що непряме електрохімічне окиснення здійснюють при температурі 1-110 С їі під нормальним тиском при окиснювальному потенціалі від -0,1 В до 40,6 В відносно електрода порівняння Ад/Ад" та із застосуванням ОБО як медіатора.

Іншим предметом винаходу є спосіб одержання сполуки формули (ХМІЇ)

Ї

- (в)

НЬМ й | М

СНуз (ХМІЇ) , який відрізняється тим, що сполуки формули (І)

Ії - (в)

НьЬМ | | М -

М

Н

(І) піддають непрямому електрохімічному окисненню.

Іншим предметом винаходу є описаний вище спосіб, який відрізняється тим, що непряме електрохімічне окиснення здійснюють при температурі 1-100 "С і під нормальним тиском.

Іншим предметом винаходу є описаний вище спосіб, який відрізняється тим, що непряме електрохімічне окиснення здійснюють при окиснювальному потенціалі від -0,1 В до 0,6 В відносно електрода порівняння Ад/Ад".

Іншим предметом винаходу є описаний вище спосіб, який відрізняється тим, що непряме електрохімічне окиснення здійснюють із застосуванням ОБО як медіатора.

Іншим предметом винаходу є описаний вище спосіб, який відрізняється тим, що непряме електрохімічне окиснення здійснюють при температурі 1-110 "С і під нормальним тиском при окиснювальному потенціалі від -0,1 В до 40,6 В відносно електрода порівняння Ад/Ад" та із застосуванням ОБО як медіатора.

Предметом винаходу є спосіб одержання сполук формул М1а(5) і МІ Б(К)

М М р ЦІ ох о то р ол - о тт ал ши ОХ,

М М хи; МИ ЩА рі в І р щи і

М''(5) МІК) який відрізняється тим, що сполуку формули епі-(І)

СМ бе

Ох

Н.М | | М -

М

Н епі-(І) піддають окисненню.

Предметом винаходу є описаний вище спосіб одержання сполук формул Міа(5) і МІБ(К), який відрізняється тим, що окиснення здійснюють із застосуванням хімічних окиснювальних засобів.

Іншим предметом винаходу є спосіб одержання рацемічної сполуки формули (ХМІЇ)

СМ

- (6) ном й | М 5 -

М

(ХМІЇ), який відрізняється тим, що суміш із сполук формул Мта(5) і МІБ(К)

М М

ЦІ Ї

Щ Ще зо рок ал Зо р ол о и м Л ит нм в на || р ж М 2 Ії М -4

М'іа(5) МІ'Б(К) піддають термічній рацемізації.

Предметом винаходу є описаний вище спосіб одержання сполуки формули (ХМІЇ), який відрізняється тим, що суміш із сполук формул М'а(5) і МІБ(К) піддають рацемізації при температурі від 70 до 110 "С із додаванням або без додавання кислоти.

Іншим предметом винаходу є спосіб одержання сполук формул (І) та епі-(І)

СМ см

Но. З ра що о о сн. о : о7 ен,

В В во роя --- нс М не

М М; сн. сн,

Й І) з епі-() який відрізняється тим, що сполуки формул (ХМІІ) або М1а(5), або МІБ(К), суміш із М'а(5) та МІБЦ(Е)

СМ СМ см г -

ГО); Ше мае - я а о) о о ол З 8 о

Се рах М и й з

Нм р на Ж, А; НЯ р й ше М м (ХМ) Мі'(5) МІК) піддають електрохімічному відновленню.

Предметом винаходу є описаний вище спосіб одержання сполук формул (І) та епі-(І), який відрізняється тим, що електрохімічне відновлення здійснюють у комірці типу склянки Бехера або протічній комірці в присутності метанолу.

Предметом винаходу є описаний вище спосіб одержання сполук формул (І) та епі-(І), який відрізняється тим, що електрохімічне відновлення здійснюють у комірці типу склянки Бехера або протічній комірці в присутності етанолу.

Іншим предметом винаходу є описаний спосіб одержання сполук формул (І) та епі-(І)

см СМ о о ри ще о о7 сн, оо обСсн, нем | | М нм | "М не М с не М -4

І й сн | й сн

З () з епі-() який відрізняється тим, що сполуки формул (ХМІЇ) або Міа(5), або МІБ(Е), або суміш із

М'а(5) і МІС(К) сю СМ СМ с ее о -о ве о пн меле о ол 9 (в) о (8)

Н.М й - М , Ї сх Ме М р | й: 7х М 2 ц | не р нм р р

М -4 М - М (ХМИ) Мі(5) МІК) піддають електрохімічному відновленню, а також тим, що сполуки формул (ХМІЇ), М'а (5) і Мб (К) одержують шляхом термічної ізомеризації сполук формул Ма (5) і М1Б (К)

М М

ЦІ ЦІ ох

За ол За пд ал

Її Л ки ТОМ авт нм її на | Її ри У шле ре ча мо

Міа(5) МІК) а також тим, що сполуки формули епі-(І)

СМ

Ше оди о Ро об

Н.М | | М

М -

Н епі-(І) піддають окисненню.

Предметом винаходу є описаний вище спосіб одержання сполук формул (І) та епі-(І),

СМ СМ

Но не с о рака от о о сов, о 0Р о обсн, нм | | М ном | | М см -4 нем 4 сн сн

З () З ет-( який відрізняється тим, що сполуки формул (ХМІЇ) або Міа(5), або МІБ(К), або суміш із

М'а(5) і МІБ(Е)

СМ сю СМ ех я Щщ

ІФ) о не - Хо мак я и ТЕ М авт ай - м Ії на Ж не Д. р зна М "М (ХМ Міа(з) МІБ(К) піддають електрохімічному відновленню у комірці типу склянки Бехера або протічній комірці в присутності метанолу, а також тим, що сполуки формул (ХМІІ!), М'а(5) і МІБ(К) одержують шляхом термічної ізомеризації сполук формул М1а(5) і МІ'Є(К)

М М

Ії ТІ фі я

За ал Зо Ман ол о | о р Ху М ех ее нм |. р 1; М р

М М

М'(5) М'ЄК) а також тим, що сполуку формули епі-(І)

СМ

Ше

Ох о Ро об

Н.М | | М

М -

Н епі-(І) піддають окисненню хімічними окиснювальними засобами.

Предметом винаходу є описаний вище спосіб одержання сполук формул (І) та епі-(І),

СМ СМ не не с

ЮК за ра 3 "о - о о7 сн, 0000 ообсн,

НА | | тм НМ | | М не М й не М -4 й н й н

Сн. сн. й () з епі-() який відрізняється тим, що сполуки формул (ХМІЇ) або Міа(5), або МІ'ІБ(К), або суміш із

М'а(5) і МІС(К)

СМ СМ см хх ме (ФІ - нь -о р ве ра ол іх о 8 (9) я з М | я в М рай -

Н.М ЩО я Ж я |. р зм -4 М М (МИ) М'а(5) МБ) піддають електрохімічному відновленню в комірці типу склянки Бехера або в протічній комірці в присутності етанолу, а також тим, що сполуки формул (ХМІІ!), М'а(5) і МІБ(К) одержують шляхом термічної ізомеризації сполук формул М1а(5) і МІ'Є(К)

М М

ЦІ ТІЇ

Ло

За ол а пу ол о ке М У М нд | Ж, нм | Ж

М М

М'в(5) МК) а також тим, що сполуку формули епі-(І)

СМ

Ше оди: о Ро о

Н.М | | М

М -

Н епі-(І) піддають окисненню хімічними окиснювальними засобами.

Експериментальна частина

Скорочення і акроніми:

Зо

МС: маса за результатами мас-спектрометрії

ВЕРХ: високоефективна рідинна хроматографія

ДМФ: диметилформамід

Веа-АЇї розчин у толуолі: натрій-біс-(2-метоксі-етоксі)-алюмінію дигідрид у толуолі

ТГФ: тетрагідрофуран

Водн. НС: водний розчин соляної кислоти

ОМАР: 4-(диметиламіно)-піридин

Приклади

Приклад 1

Метил-4-бром-2-метоксибензоат (ХМ) 3,06 кг (22,12 моль) карбонату калію завантажували в 3,6 л ацетону і нагрівали зі зворотним холодильником. До цієї суспензії додавали 1,2 кг 4-бром-2-гідроксибензойної кислоти (5,53 моль), суспендованої у 7,8 л ацетону і промивали із застосуванням 0,6 л ацетону. Нагрівали суспензію протягом однієї години зі зворотним холодильником (інтенсивне газоутворення).

Після цього в процесі кипіння протягом 4 годин додавали 2,65 кг (21,01 моль) диметилсульфату.

Потім продовжували перемішування протягом 2,5 годин зі зворотним холодильником. Ретельно видаляли розчинник відгонкою (до досягнення стану, придатного до перемішування) і додавали 12 л толуолу, після цього при температурі 110 "С видаляли відгонкою залишки ацетону.

Одержані відгонкою близько З л дистиляту для одержання вихідної суміші доповнювали шляхом додавання ще З л толуолу. Залишали для охолодження до 20 "С і додавали 10,8 л води та інтенсивно перемішували. Відокремлювали органічну фазу і ще раз додатково екстрагували водну фазу із застосовуванням 6,1 л толуолу. Об'єднані органічні фази промивали із застосуванням З л насиченого розчину кухонної солі та концентрували фазу толуолу до одержання близько 4 л. Результат визначення вмісту шляхом випаровування часткової кількості у перерахунку відповідав виходу 1,306 кг (96,4 95 теоретичного значення). Розчин безпосередньо використовували на наступній стадії.

Метод ВЕРХ А: час утримання близько 11,9 хв.

МС (ЕІро5) (електронна іонізація з позитивним зарядом): відношення маси іону до його заряду (т/7) - 245 |ІМАНІ"

Коо) "Н-ЯМР (400 МГц, СО»2сСіг): 6-3,84 (с, ЗН), 3,90 (с, ЗН), 7,12-7,20 (м, 2Н), 7.62 (д, 1Н).

Приклад 2 4-бром-2-метоксибензальдегід (ХМ) 1,936 кг (6,22 моль) 65 У5-ного розчину Кеа-АЇ в толуолі закладали у 1,25 л толуолу при температурі -5"С. До цього розчину додавали 0,66 кг (6,59 моль) 1-метилпіперазину і промивали із застосуванням 150 мл толуолу, при цьому підтримували температуру від -7 "С до - 5 "С. Продовжували перемішування протягом 30 хвилин при 0 "С. Потім цей розчин додавали до розчину з 1,261 кг (5,147 моль) метил-4-бром-2-метоксибензоату (ХМ) у 4 л толуолу, при цьому підтримували температуру в діапазоні від -8 "С до 0 "С. Двічі промивали із застосуванням 0,7 л толуолу і продовжували перемішування протягом 1,5 годин при 0 С. Для обробки додавали охолоджений до 0 "С водний розчин сірчаної кислоти (12,5 л води ж 1,4 кг концентрованої сірчаної кислоти). При цьому допустимим було максимальне зростання температури на 10 "С (повільне додавання). В разі необхідності шляхом додавання сірчаної кислоти встановлювали значення рН-1. Органічну фазу відокремлювали і додатково екстрагували водну фазу із застосуванням 7,6 л толуолу. Об'єднані органічні фази промивали із застосуванням 5,1 л води, а потім концентрували і закладали залишок у 10 л ДМФ. Повторно концентрували до одержання об'єму близько 5 л. Результат визначення вмісту шляхом випаровування часткової кількості у перерахунку відповідав виходу 1,041 кг (94,1 95 теоретичного значення). Розчин безпосередньо використовували на наступній стадії.

Метод ВЕРХ А: час утримання близько 12,1 хв.

МС (ЕїІро5): пп/2-162 МАНІ" "Н-ЯМР (СОСІз», 400 МГц): 6-3,93 (ЗН, с), 7,17 (2Н, м), 7,68 (1Н, д), 10,40 (1Н, с)

Приклад З 4-форміл-З-метоксибензонітрил (М) 719 г (3,34 моль) 4-бром-2-метоксибензальдегіду (ХМІ) в формі розчину в 4,5 л ДМФ закладали в реактор із 313 г (0,74 моль) гексаціаноферату калію (КАЛЕе(СМ)вї) і 354 г (3,34 моль) карбонату натрію і додатковими 1,2 л ДМФ та додавали 3,8 г (0,017 моль) ацетату паладію.

Перемішували суміш протягом З годин при 120 "С. Залишали для охолодження до 20 С і додавали 5,7 л води до вихідної суміші. Екстрагували із застосуванням 17 л етилацетату і промивали водну фазу ще раз із застосуванням 17 л етилацетату. Об'єднували органічні фази і бо після концентрування закладали у 5 л ізопропанолу, після чого концентрували до одержання близько 2 л. Нагрівали до кипіння і по краплях додавали 2 л води. Залишали для охолодження до 50 "С і повторно додавали 2 л води. Охолоджували до З "С і перемішували протягом однієї години при цій температурі. Відфільтровували продукт і додатково промивали водою (двічі по 1,2 л). Висушували при температурі 40 "С у вакуумі.

Вихід: 469 г (87 95 теоретичного значення) тверда речовина бежевого кольору.

Метод ВЕРХ А: час утримання близько 8,3 хв.

МС (ЕІро5): т/2-162 МАНІ» "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-адв): б - 3,98 (с, ЗН), 7,53 (д, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 10,37 (с, 1Н).

Приклад 4 2-ціаноетил 4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-2,8-диметил-5-оксо-1,4,5,6-тетрагідро-1,6- нафтиридин-3-карбоксилат (Х)

Варіант А 1,035 кг (6,422 моль) 4-форміл-З-метоксибензонітрилу (МІ), 1,246 кг (8,028 моль) 2- ціаноетил-3-оксобутаноату, 54,6 г (0,642 моль) піперидину і 38,5 г (0,642 моль) крижаної оцтової кислоти нагрівали в 10 л дихлорметану протягом 6,5 годин зі зворотним холодильником на водовіддільнику. Залишали для охолодження до кімнатної температури і промивали органічну фазу двічі із застосуванням кожного разу 5 л води. Потім концентрували фазу дихлорметану під нормальним тиском і закладали ще придатний до перемішування залишок в реактор із 15,47 кг 2-бутанолу та додавали 0,717 кг (5,78 моль) 4-аміно-5о-метилпіридону. Залишок дихлорметану видаляли відгонкою до досягнення внутрішньої температури 98 "С. Потім нагрівали протягом 20 годин зі зворотним холодильником. Охолоджували до 0 "С, перемішували протягом 4 годин при цій температурі та відфільтровували продукт. Висушували при температурі 40 "С у вакуумі в атмосфері газу-носія.

Вихід: 2,049 кг (87,6 96 теоретичного значення відносно 4-аміно-5-метилпіридон, оскільки цей компонент застосовують у надлишку) злегка жовтуватої твердої речовини.

Метод ВЕРХ А: час утримання близько 9,7 хв.

МС (ЕїІров5): пп/2-405 |МАНІ" "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6-2,03 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 2,80 (м, 2Н), 3,74 (с, ЗН), 4,04 (м,

Зо 1Н), 4,11 (м, 1Н), 5,20 (с, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 7,23 (дд, 1Н), 7,28-7,33 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 10,76 (с, 1Нн).

Варіант В 1,344 кг (8,34 моль) 4-форміл-З-метоксибензонітрилу (МІ), 71 г (0,834 моль) піперидину і 50,1 г (0,834 моль) крижаної оцтової кислоти закладали в 6 л ізопропанолу і при 30 "С протягом

З годин додавали розчин із 1,747 кг (11,26 моль) 2-ціаноетил-З-оксобутаноату в 670 мл ізопропанолу. Перемішували протягом однієї години при 30 "С. Охолоджували до 0-37 і продовжували перемішування протягом 0,5 години. Відфільтровували продукт і двічі промивали із застосуванням кожного разу 450 мл холодного ізопропанолу. Для визначення виходу продукт висушували у вакуумі при 50 "С (2,413 кг, 97 95 теоретичного значення); проте, як правило, внаслідок великого виходу далі використовують ще вологий від ізопропанолу продукт. Для цього продукт закладали в реактор із 29 л ізопропанолу, додавали 1,277 кг (7,92 моль) 4-аміно-

Б-метилпіридону, після чого нагрівали протягом 24 годин при внутрішній температурі 100 "С під надлишковим тиском близько 1,4 бар у закритому реакторі. Охолоджували шляхом лінійного зниження температури протягом 5 годин до 0 "С і продовжували перемішувати протягом З годин при 0 "С. Відфільтровували продукт і додатково промивали із застосуванням 2,1 л холодного ізопропанолу. Висушували у вакуумі при 60 "С.

Вихід: 2,819 кг (88 95 теоретичного значення відносно 4-аміно-5-метилпіридону, оскільки цей компонент застосовують у надлишку) злегка жовтуватої твердої речовини.

Метод ВЕРХ А: час утримання близько 9,7 хв.

МС (ЕїІров5): пп/2-405 |МАНІ" "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-св): 6-2,03 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 2,80 (м, 2Н), 3,74 (с, ЗН), 4,04 (м, 1Н), 4,11 (м, 1Н), 5,20 (с, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 7,23 (дд, 1Н), 7,28-7,33 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 10.76 (с, 1Н).

Приклад 5 2-ціаноетил-4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-5-етокси-2,8-диметил-1,4-дигідро-1,6-нафтиридин-3- карбоксилат (ХІ) 2,142 кг (5,3 моль) 2-ціаноетил-4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-2,8-диметил-5-оксо-1,4,5,6- тетрагідро-1,6-нафтиридин-З-карбоксилату (Х) і 4,70 кг (29 моль) триетилового естеру ортооцтової кислоти розчиняли в 12,15 л диметилацетаміду і додавали 157,5 г концентрованої бо сірчаної кислоти. Нагрівали протягом 1,5 годин при 115 "С, а потім охолоджували до 50 "С. При температурі 50 "С по краплях протягом 30 хвилин додавали 12,15 л води. Після завершення додавання вносили 10 г заявленої сполуки (ХІ) і по краплях додавали ще 12,15 л води протягом 30 хвилин при температурі 50 "С. Охолоджували до 0 "С (лінійне зниження температури, протягом 2 годин) і продовжували перемішування протягом 2 годин при температурі 0 "с.

Відфільтровували продукт, двічі промивали із застосуванням кожного разу 7,7 л води та висушували у вакуумі при температурі 50 "С.

Вихід: 21142 г (92,2 95 теоретичного значення) злегка жовтуватої твердої речовини.

Метод ВЕРХ В: час утримання близько 10,2 хв.

МС (ЕІро5): т/2-433 МАНІ: "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-йв): 6-1,11 (т, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,42 (с, ЗН), 2,78 (м, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 4,01-4,13 (м, 4Н), 5,37 (с, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,28-7,33 (м, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н).

Альтернативно реакцію можна здійснювати в ММР (1-метил-2-піролідоні). 2-ціаноетил-4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-5-етокси-2,8-диметил-1,4-дигідро-1,6-нафтиридин-3- карбоксилат (ХІ) 2,142 кг (5,3 моль) 2-ціаноетил-4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-2,8-диметил-5-оксо-1,4,5,6- тетрагідро-1,6-нафтиридин-З-карбоксилату (Х) і 2,35 кг (14,5 моль) триетилового естеру ортооцтової кислоти розчиняли в 3,21 кг ММР (1-метил-2-піролідону) і додавали 157,5 г концентрованої сірчаної кислоти. Нагрівали суміш протягом 1,5 годин при температурі 115"С,а потім охолоджували до 50 "С. При температурі 50 "С по краплях протягом 30 хвилин додавали 2,2 л води. Після завершення додавання вносили 10 г заявленої сполуки (ХІ) і по краплях додавали ще 4,4 л води протягом 30 хвилин при температурі 50 "С. Охолоджували до 0" (лінійне зниження температури протягом 2 годин) і продовжували перемішувати протягом 2 годин при 0 "С. Відфільтровували продукт, двічі промивали із застосуванням кожного разу 4 л води та висушували у вакуумі при температурі 50 70.

Вихід: 2180,7 г (95,1 9о теоретичного значення) злегка жовтуватої твердої речовини.

Метод ВЕРХ В: час утримання близько 10,2 хв.

Приклад 6 4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-5-етокси-2,8-диметил-1 4-дигідро-1,6-нафтиридин-3-карбонова кислота (ХІЇ)

Зо 2,00 кг (4,624 моль) 2-ціаноетил-4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-5-етокси-2,8-диметил-1,4- дигідро-1,6-нафтиридин-З-карбоксилату (ХІ) розчиняли в суміші з 12 л ТГфФівб л води та охолоджували до 0 "С. До цього розчину по краплях протягом 15 хвилин при 0 "С додавали розчин натрієвого лугу (виготовленого з 0,82 кг 45 9у5-ного водного розчину Маон (9,248 моль) і 4,23 л води) та перемішували протягом 1,5 годин при 0 "С. Двічі екстрагували із застосуванням кожного разу 4,8 л метил-трет-бутилового етеру і один раз із застосуванням 4,8 л етилацетату.

При 0 "С за допомогою розбавленої соляної кислоти (виготовленої із 0,371 кг 37 Фо-ної НС і 1,51 л води) для водного розчину встановлювали значення рН-7. Залишали для нагрівання до 207 і додавали водний розчин із 2,05 кг хлориду амонію в 5,54 л води. Перемішували протягом однієї години при температурі 20 "С, фільтрували продукт і двічі промивали із застосуванням кожного разу 1,5 л води та один раз із застосуванням 4 л ацетонітрилу. Висушували при температурі 40 "С у вакуумі в атмосфері газу-носія.

Вихід: 1736,9 г (99 95 теоретичного значення) майже безбарвного порошку (з дуже легкою

Жовтизною).

Метод ВЕРХ С: час утримання: близько 6,8 хв.

МС (ЕїІров5): пп/2-380 МАНІ" "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 0-1,14 (т, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 3,73 (с, ЗН), 4,04 (м, 2Н), 5,33 (с, 1Н), 7,26 (м, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 11,43 (шс, 1Н).

Альтернативна обробка толуолом для екстрагування: 4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-5-етокси-2,8-диметил-1 4-дигідро-1,6-нафтиридин-3-карбонова кислота (ХІЇ) 2,00 кг (4,624 моль) 2-ціаноетил-4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-5-етокси-2,8-диметил-1,4- дигідро-1,6-нафтиридин-З-карбоксилату (ХІ) розчиняли в суміші з 12 л ТГфФівб л води та охолоджували до 0 "С. До цього розчину по краплях протягом 15 хвилин при температурі 0" додавали розчин натрієвого лугу (виготовлений із 0,82 кг 45 уо-ного водного Маон (9,248 моль) і 4,23 л води та перемішували протягом 1,5 годин при 0 "С. Додавали 5 л толуолу і 381,3 г ацетату натрію та інтенсивно перемішували. Залишали для осадження фаз та відокремлювали органічну фазу. За допомогою 10 95-ної соляної кислоти встановлювали значення рнН-б,9 водної фази (при рН близько 9,5 вносили 10 г заявленої сполуки). Після завершення осадження продукту продовжували перемішування протягом однієї години при 0"С, а потім бо відфільтровували та двічі промивали із застосуванням кожного разу 4 л води і двічі - із застосуванням кожного разу 153 мл толуолу. Висушували при температурі 40 "С у вакуумі в атмосфері газу-носія (азот, 200 мбар).

Вихід: 1719,5 г (98 95 теоретичного значення) майже безбарвного порошку (з дуже легкою жовтТиЗзною).

Метод ВЕРХ С: час утримання: близько 6,8 хв.

Приклад 7 4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-5-етокси-2,8-диметил-1 4-дигідро-1,6-нафтиридин-3-карбоксамід (ХП) 160 кг (4,22 моль) 4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-5-етокси-2,8-диметил-1,4-дигідро-1,6- нафтиридин-3-карбонової кислоти (ХІЇ) ії 958 г (5,91 моль) 1,1-карбодіімідазолу закладали у 8 л

ТГФ і при температурі 20 "С додавали 51 г (0,417 моль) ОМАР. Перемішували суміш протягом однієї години при 20 "С (газоутворення!), а потім нагрівали протягом 2,5 годин до 50 "С. До цього розчину додавали 2,973 кг (18,42 моль) гексаметилдисилазану та кип'ятили протягом 22 годин зі зворотним холодильником. Додавали ще 1,8 л ТГФ і охолоджували до 5 "С. Додавали суміш із 1,17 л ТГФ та 835 г протягом З годин, підтримуючи температуру від 5 до 20 "С. Після цього кип'ятили протягом однієї години зі зворотним холодильником, потім охолоджували шляхом лінійного зниження температури (протягом З годин) до 0"С і продовжували перемішування протягом однієї години при цій температурі. Продукт відфільтровували і двічі промивали із застосуванням кожного разу 2,4 л ТГФф і двічі - із застосуванням кожного разу 3,2 л води. Висушували у вакуумі при температурі 70 "С в атмосфері газу-носія.

Вихід: 1,501 кг (94 95 теоретичного значення) майже безбарвного порошку (з дуже легкою

Жовтизною).

Метод ВЕРХ В: час утримання близько 6,7 хв.

МС (ЕІро5): т/2-379 МАНІ" "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6-1,05 (т, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 3,82 (с, ЗН), 3,99-4,07 (м, 2Н), 5,37 (с, 1Н), 6,60-6,84 (м, 2Н), 7,14 (д, 1Н), 7,28 (дд, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н).

Приклад 8 (45)-4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-5-етокси-2,8-диметил-1,4-дигідро-1,6-нафтиридин-3-

Зо карбоксамід (І) в формі розчину в суміші ацетонітрил/метанол 40: 60

Розділення енантіомерів на установці для зМВ-хроматографії

Як вихідний розчин застосовували розчин відповідної концентрації, який містив 50 г рацемату 4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-5-етокси-2,8-диметил-1,4-дигідро-1,6-нафтиридин-3- карбоксаміду (ХІІ), розчиненого в 1 літрі суміші метанол/ацетонітрил 60: 40.

Для розділення застосовували установку для 5МВ-хроматографії на стаціонарній фазі:

СНігаврак АБ-М, 20 мкм. Тиск становив 30 бар, як елюент застосовували суміш метанол/ацетонітрил 60: 40. 9,00 кг 4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-5-етокси-2,8-диметил-1,4-дигідро-1,6-нафтиридин-3- карбоксаміду (ХІЇ) розчиняли в 180 л суміші метанол/ацетонітрил 60: 40 і піддавали розділенню методом ЗМВ-хроматографії. Після концентрування продуктовмісних фракцій одержали 69,68 л 6,2 9Уо-ного розчину (відповідає 4,32 кг (45)-4-(4-ціано-2-метокси-феніл)-5-етокси-2,8-диметил- 1,4-дигідро-1,6-нафтиридин-3-карбоксаміду (І) в формі розчину в суміші ацетонітрил/метанол 40: 60).

Вихід: 4,32 кг (5)-енантіомеру (48 95 теоретичного значення), розчиненого в 69,68 л суміші ацетонітрил/метанол 40: 60 у вигляді безбарвної фракції.

Енантіомерна чистота: 298,5 95 ее (ВЕРХ, метод Ю)

Зразок концентрували у вакуумі і одержали такі результати аналізу:

МС (ЕІро5): т/2-379 МАНІ" "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-адв): 6-1,05 (т, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 3,82 (с, ЗН), 3,99-4,07 (м, 2Н), 5,37 (с, 1Н), 6,60-6,84 (м, 2Н), 7,14 (д, 1Н), 7,28 (дд, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н).

Аналогічним чином відокремлювали (К)-енантіомер епі-(І).

Вихід: 4,41 кг (К)-енантіомеру (48 95 теоретичного значення), розчиненого в 71,00 л суміші ацетонітрил/метанол 40: 60 у вигляді безбарвної фракції.

Енантіомерна чистота: » 98,5 95 ее (ВЕРХ, метод 0)

Зразок концентрували у вакуумі і одержали такі результати аналізу:

МС (ЕІро5): т/2-379 МАНІ "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-46): 6 - 1,05 (т, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 3,82 (с, ЗН), 3,99-4,07 (м, 2Н), 5,37 (с, 1Н), 6,60-6,84 (м, 2Н), 7,14 (д, 1Н), 7,28 (дд, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,69 (с, (510) 1Нн).

Приклад 9 (45)-4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-5-етокси-2,8-диметил-1,4-дигідро-1,6-нафтиридин-3- карбоксамід (І)

Кристалізація та встановлення поліморфії 64,52 л 6,2 уо-ного розчину з Прикладу 8 в суміші ацетонітрил/метанол 40: 60 (відповідає 4,00 кг сполуки Ї) фільтрували крізь свічковий фільтр (1,2 мкм), а потім під тиском 250 мбар концентрували, допоки розчин ще був придатним до перемішування. Додавали 48 л етанолу, денатурували толуолом і повторно піддавали відгонці під тиском 250 мбар до досягнення порогу перемішуваності (передистиляція на етанолі). Додавали ще 48 л етанолу, денатурували толуолом, після чого піддавали відгонці під нормальним тиском до досягнення загального об'єму близько 14 л (температура оболонки 98 "С). Охолоджували шляхом лінійного зниження температури (протягом 4 годин) до 0 "С, продовжували перемішування протягом 2 годин при 0 С ї відфільтровували продукт. Двічі промивали із застосуванням кожного разу 4 л холодного етанолу, після чого висушували у вакуумі при температурі 50 "С.

Вихід: 3,64 кг (91 95 теоретичного значення) безбарвного кристалічного порошку.

Енантіомерна чистота: »»99 95 ее (метод ВЕРХ 0); час утримання (КТ)/відносний час утримання (КТ): (45)-4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-5-етокси-2,8-диметил-1,4-дигідро-1,6- нафтиридин-3-карбоксамід (1) близько 11 хв. Відносний час утримання: 1,00; (4К)-4-(4-ціано-2- метоксифеніл)-5-етокси-2,8-диметил-1,4-дигідро-1,6-нафтиридин-3-карбоксамід (І) близько 9 хв.

Відносний час утримання: 0,82.

Чистота: »99,8 95 (метод ВЕРХ В), час утримання: близько 6,7 хв.

Вміст: 99,9 95 (відносно зовнішнього стандарту)

Кут повороту площини поляризації (хлороформ, 589 нм, 19,7 "С,

МС (ЕІро5): т/2-379 МАНІ" с-0,38600 г/100 мл): -148,87. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-адв): 6-1,05 (т, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 3,82 (с, ЗН), 3,99-4,07 (м, 2Н), 5,37 (с, 1Н), 6,60-6,84 (м, 2Н), 7,14 (д, 1Н), 7,28 (дд, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н).

Точка плавлення: 252 "С (сполука формули епі-(І) у кристалічній формі модифікації І)

Зо Аналогічним чином відокремлюють (К)-енантіомер епі(І). Проте, ще більше концентрують для мінімізації зменшення виходу: 71,00 л близько 6,2 95-ного розчину з Прикладу 8 в суміші ацетонітрил/метанол 40: 60 (відповідає 4,00 кг сполуки епі-«І)) фільтрували крізь свічковий фільтр (1,2 мкм), а потім під тиском 250 мбар концентрували, допоки розчин ще був придатним до перемішування. Додавали 48 л етанолу, денатурували толуолом і повторно піддавали відгонці під тиском 250 мбар до досягнення порогу перемішуваності (передистиляція із етанолом). Додавали ще 48 л етанолу, денатурували толуолом, після чого піддавали відгонці під нормальним тиском до досягнення загального об'єму близько 10 л (температура оболонки 98 "С). Охолоджували шляхом лінійного зниження температури (протягом 4 годин) до 0 "С, продовжували перемішування протягом 2 годин при 0 "С і відфільтровували продукт. Двічі промивали із застосуванням кожного разу 4 л холодного етанолу, після чого висушували у вакуумі при температурі 50 "С.

Вихід: 3,88 кг (97 95 теоретичного значення) безбарвного кристалічного порошку.

Енантіомерна чистота: »» 99 95 ее (метод ВЕРХ Б); час утримання/відносний час утримання: (45)-4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-5-етокси-2,8-диметил-1,4-дигідро-1,6-нафти-ридин-3- карбоксамід (1) близько 11 хв. Відносний час утримання: 1,00; (4К)-4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-

Б-етокси-2,8-диметил-1,4-дигідро-1,6-нафтиридин-3-карбоксамід (І) - близь-ко 9 хв. Відносний час утримання: 0,82.

Чистота: » 99,8 95 (метод ВЕРХ В), час утримання: близько 6,7 хв.

Вміст: 99,9 95 (відносно зовнішнього стандарту)

Кут повороту площини поляризації (хлороформ, 589 нм, 19,7 "С, с-0,38600 д/100 мл): 148,87.

МС (ЕІро5): т/2-379 МАНІ 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6-1,05 (т, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 3,82 (с, ЗН), 3,99-4,07 (м, 2Н), 5,37 (с, 1Н), 6,60-6,84 (м, 2Н), 7,14 (д, 1Н), 7,28 (дд, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Нн).

Точка плавлення: 252 76.

Хімічне окиснення

Приклад 10

Одержання рацемічної сполуки (ХМІЇ) із рацемічної сполуки (ХІЇЇ) хімічними методами бо Вас 4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-5-етокси-2,8-диметил-1,6-нафтиридин-3-карбоксамід

100,00 г (264,25 ммоль) 4(К, 5)-4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-5-етокси-2,8-диметил-1,4- дигідро-1,6-нафтиридин-3-карбоксаміду (ХІІ) закладали в 4 кг дихлорметану і додавали 68,98 г (303,88 ммоль) 2,3-дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохінону (000) при 20"С. Перемішували протягом однієї години при 20 "С. Утворений осад відфільтровували і двічі промивали із застосуванням кожного разу 400 г дихлорметану. Концентрували у вакуумі до сухого стану і закладали залишок у 1200 г етанолу. Нагрівали до утворення зворотного потоку і відгонкою видаляли близько 800 г етанолу. Залишали для охолодження до кімнатної температури і продовжували перемішування протягом однієї години при 20 "С. Відфільтровували продукт і додатково промивали невеликою кількістю етанолу (близько 80 г), висушували протягом ночі у вакуумі (50 "С).

Вихід: 87,30 г (87,54 95 теоретичного значення) бежевої твердої речовини.

МС (ЕІро5): т/2-378 МАНІ "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-дв): 6-0,72 (т, ЗН), 2,50 (с, ЗН), 2,70 (с, ЗН), 3,65 (с, 1Н), 4,00 (м (широкий сигнал), 2Н), 7,30 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,50 (с, 2Н), 7,69 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н)

Приклад 11а

Одержання М'а(5) із сполуки епі-(І) хімічними методами (5)-4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-5-етокси-2,8-диметил-1,6-нафтиридин-3-карбоксамід (М'я(5)) 100,00 г (264,25 ммоль) 4(К)-4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-5-етокси-2,8-диметил-1,4-дигідро- 1,6-нафтиридин-3-карбоксаміду (епі-(І)) закладали в 4 кг дихлорметану і додавали 68,98 г (303,88 ммоль) 2,3-дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохінону (000) при 20"С. Перемішували протягом однієї години при 20 "С. Утворений осад відфільтровували і двічі промивали із застосуванням кожного разу 400 г дихлорметану. Концентрували у вакуумі до сухого стану і закладали залишок у 1200 г етанолу. Нагрівали до утворення зворотного потоку і відгонкою видаляли близько 800 г етанолу. Залишали для охолодження до кімнатної температури і продовжували перемішування протягом однієї години при 20 "С. Відфільтровували продукт і додатково промивали невеликою кількістю етанолу (близько 80 г), висушували протягом ночі у вакуумі (50 7").

Вихід: 85,80 г (86,04 95 теоретичного значення) бежевої твердої речовини.

Зо ВЕРХ: час утримання близько 6,08 хв. (хіральна фаза: СпігаІрак А5Б-Н (250х4 мм), елюент: і- гексан: етанол -50: 50)

МС (ЕІро5): т/2-378 МАНІ "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 6-0,72 (т, ЗН), 2,50 (с, ЗН), 2,70 (с, ЗН), 3,65 (с, 1Н), 4,00 (м (широкий сигнал), 2Н), 7,30 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,50 (с, 2Н), 7,69 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н)

Приклад 116

Одержання МІК) із (І) (8)-4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-5-етокси-2,8-диметил-1,6-нафтиридин-3-карбоксамід (МІБ(Р)) 100,00 г (264,25 ммоль) 4(5)-4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-5-етокси-2,8-диметил-1,4-дигідро- 1,6-нафтиридин-3-карбоксаміду (І) закладали в 4 кг дихлорметану і додавали 68,98 г (303,88 ммоль) 2,3-дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохінону (00О) при 20 "С. Перемішували протягом однієї години при 20 "С. Утворений осад відфільтровували і двічі промивали із застосуванням кожного разу 400 г дихлорметану. Концентрували у вакуумі до сухого стану і закладали залишок у 1200 г етанолу. Нагрівали до утворення зворотного потоку і відгонкою видаляли близько 800 г етанолу.

Залишали для охолодження до кімнатної температури і продовжували перемішування протягом однієї години при 20 "С. Відфільтровували продукт і додатково промивали невеликою кількістю етанолу (близько 80 г), висушували протягом ночі у вакуумі (50 С).

Вихід: 85,80 г (86,04 95 теоретичного значення) бежевої твердої речовини.

ВЕРХ: час утримання близько 9,03 хв. (хіральна фаза: СпігаІрак АБ-Н (250х4 мм), елюент: і- гексан: етанол - 50: 50)

МС (ЕІро5): т/2-378 МАНІ "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 6-0,72 (т, ЗН), 2,50 (с, ЗН), 2,70 (с, ЗН), 3,65 (с, 1Н), 4,00 (м (широкий сигнал), 2Н), 7,30 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,50 (с, 2Н), 7,69 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н)

Приклад 12а

Одержання рацемічної сполуки (ХМІЇ) із сполуки епі-(І) 4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-5-етокси-2,8-диметил-1, б-нафтиридин-3-карбоксамід 100,00 г (264,25 ммоль) 4(К)-4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-5-етокси-2,8-диметил-1,4-дигідро- 1,6-нафтиридин-3-карбоксаміду (епі-(І)) закладали в 4 кг дихлорметану і додавали 68,98 г (303,88 ммоль) 2,3-дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохінону (000) при 20"С. Перемішували бо протягом однієї години при 20 "С. Утворений осад відфільтровували і двічі промивали із застосуванням кожного разу 400 г дихлорметану. Концентрували у вакуумі до сухого стану і закладали залишок у 1200 г етанолу. Нагрівали в автоклаві протягом З годин при 120 "С під тиском і відгонкою видаляли близько 900 г етанолу. Залишали для охолодження до кімнатної температури і продовжували перемішування протягом однієї години при 2076.

Відфільтровували продукт і додатково промивали невеликою кількістю етанолу (близько 40 г), висушували протягом ночі у вакуумі (50 С).

Вихід: 92,47 г (92,73 95 теоретичного значення) бежевої твердої речовини.

МС (ЕІров5): т/2-378 (М-А-НІ-- "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-дв): 6-0,72 (т, ЗН), 2,50 (с, ЗН), 2,70 (с, ЗН), 3,65 (с, 1Н), 4,00 (м (широкий сигнал), 2Н), 7,30 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,50 (с, 2Н), 7,69 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н)

Приклад 126

Одержання М'а (5) із епі-(І) шляхом окиснення за допомогою НМОз

Перетворення здійснювали в атмосфері Ме». 75,0 г 4(К)-4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-5-етокси- 2,8-диметил-1,4-дигідро-1,6-нафтиридин-3-карбоксаміду (еп(І)) суспендували в 1000 г АСМ та охолоджували до 9 "С. До суспензії по краплях протягом 10 хвилин додавали 12,68 г димлячої азотної кислоти. Відбулося нетривале грудкування твердої речовини, після чого грудки негайно розчинилися. Суміш залишили до нагрівання до кімнатної температури (протягом однієї години) і одержали світло-жовтий прозорий розчин. Перемішували протягом 4 Пп при кімнатній температурі, приблизно через 30 хвилин утворився темно-помаранчевий розчин, а потім - брудно-жовта суспензія. Через 4 години вихідну суміш охолоджували до 10 С і швидко припиняли реакцію шляхом додавання 50 мл води. Після цього за допомогою 80 мл насиченого розчину МанНСОз встановлювали значення рН-7/, (одержали жовту суспензію).

Відокремлювали тверду речовину (перша частина загальної кількості), промивали водою.

Загальний об'єм фільтрату зменшували у ротаційному випарному апараті при температурі 40 "С до близько 1/3 вихідного об'єму, перемішували протягом 1,5 год. у крижаній бані (5 С), відокремлювали тверду речовину, яка випала в осад (друга частина загальної кількості), промивали із застосуванням 100 мл холодної води. Одержані тверді речовини протягом ночі висушували у вакуумі.

Вихід: 59,7 г «86,7 95 теоретичного значення

Результати аналітичного дослідження 1-ї частини загальної кількості

Енантіомерна чистота (ЕЕ): М1а: 83,6 95 М1р: 16,4 95

Вміст: 98,9 90

Результати аналітичного дослідження 2-ї частини загальної кількості

Енантіомерна чистота (ЕЕ): М1а: 77,4 95 М1р: 22,6 95

Чистота: 99,2 95

Вміст: 94,5 95

Одержання рацемічної сполуки М1(ХМІЇ) із збагаченої сполуки Ма (5) 100 г збагаченої сполуки Міа (ЕЕ: М'а: 83,6 95, МІБ: 16,4 95) закладали в 1000 мл н- бутанолу і нагрівали до температури бані 135 "С. Продовжували перемішування протягом 6 годин зі зворотним холодильником (жовта рідка суспензія). Охолоджували суспензію і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин концентрували у ротаційному випарному апараті при температурі близько 50 "С (до одержання придатної до перемішування суспензії), після чого перемішували протягом однієї години при температурі 576.

Відфільтровували кристали, додатково промивали невеликою кількістю холодного бутанолу і висушували протягом ночі у вакуумі при температурі 40 "С під тиском нижче 200 мбар.

Вихід: 85,9 г -85,9 96 теоретичного значення (відносно вмісту едукту: 90,9 965 теоретичного значення)

ЕЕ: 50,5 95 Ма, 49,5 У6 МІБ

Електрохімічне окиснення

Приклад 24

Циклічна вольтамперометрія (І) в присутності 2,3-дихлор-5,6-диціано-1 ,4-бензохінону (ОБО) 2,17 г (10 ммоль) тетрафторборату тетраетиламонію (ЕСМВЕ4«) розчиняли в 100 мл ацетонітрилу. Потім додавали 378,4 мг (1 ммоль) (45)-4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-5-етокси-2,8- диметил-1,4-дигідро-1,6-нафтиридин-3З-карбоксаміду (1).

Для цикловольтамперометрії застосовували платиновий сітчастий електрод як робочий електрод, платиновий дріт як протиелектрод і Ад/Ад- (10 ммоль/л) в ацетонітрилі як електрод порівняння; цикловольтамперометрія тривала 10 циклів зі швидкістю. вибірки 250 і 100 мВ/с.

Приклад 25

Цикловольтамперометрія сполуки (МІ) в присутності ОБО

2,17 г (10 ммоль) тетрафторборату тетраетиламонію (ЕСМВЕ4«) розчиняли в 100 мл ацетонітрилу. Потім додавали 22,7 мг (0,1 ммоль) ОБО і 378,4 мг (1 ммоль) сполуки формули (І). Таким чином, молярне співвідношення БО: ОНР становило 1: 10.

Для цикловольтамперометрії застосовували платиновий сітчастий електрод як робочий електрод, платиновий дріт як протиелектрод і Ад/Адх (10 ммоль/л) в ацетонітрилі як електрод порівняння; цикловольтамперометрія тривала 10 циклів зі швидкістю. вибірки 250 і 100 мВ/с.

Приклад 26:

Окиснення сполуки епі-(І) в присутності ОБО (10 мол. 95) 2,17 г (10 ммоль) тетрафторборату тетраетиламонію (ЕКМВЕ4) розчиняли в 100 мл ацетонітрилу. Потім додавали 22,7 мг (0,1 ммоль) О0О і 378,4 мг (1 ммоль) сполуки формули епі-(І). Таким чином, молярне співвідношення ОБО): епі-(І) становило 1: 10.

Потім розчин піддавали електролізу при сталому потенціалі, причому на аноді (робочий електрод) підтримували потенціал 4300 мВ відносно Ад/Ад- (10 ммоль/л). Після пропускання заряду 180 С (відповідає 2,1 Ф) (протягом близько 2 годин) реакцію припиняли. У цей момент вихід сполуки (ХМІЇ) становив 94 95 зі співвідношенням між атропізомерами Мта(5): МІБ(К) -90: 10.

Профіль реакції відстежували шляхом частого відбору та аналізу зразків методом ВЕРХ.

Профіль відображений на фіг. 6. Кількість продукту (ХМІЇ) і едуктів з часом зростала (зменшувалася). Утворення продукту збігається з перенесенням електричного заряду, що свідчить про високу ефективність використання електричного струму.

Приклад 27:

Окиснення сполуки (І) у присутності ОБО (1 мол. 9) 2,17 г (10 ммоль) тетрафторборату тетраетиламонію (ЕСМВЕ4«) розчиняли в 100 мл ацетонітрилу. Потім додавали 2,3 мг (0,01 ммоль) О0О і 378,4 мг (1 ммоль) сполуки формули (І). Таким чином, молярне співвідношення ЮООС): (І) становило 1: 100.

Потім розчин піддавали електролізу при сталому потенціалі, причому на аноді (робочий електрод) підтримували потенціал 4300 мВ відносно Ад/Ад- (10 ммоль/л). Після пропускання заряду 180 С (відповідає 2,1 Ф) (протягом близько 4 годин) реакцію припиняли. У цей момент вихід сполуки МІ згідно з даними аналізу методом ВЕРХ становив 89 95 (Міа:М1р-13:87).

Ко) Шляхом наступного додавання 2,3 мг (0,01 ммоль) ОБО) (і, таким чином, збільшення його частки до 2 мол. 95) і електролізу протягом однієї години вихід згідно з даними аналізу методом ВЕРХ збільшився до 96 95 сполуки формули (ХМІІ) (М'а(5): МІБ(В) - 13: 87).

Приклад 28:

Пряме електрохімічне окиснення сполуки (ХІЇЇ) 2,17 г (10 ммоль) тетрафторборату тетраетиламонію (ЕСМВЕ4«) розчиняли в 100 мл ацетонітрилу. Потім додавали 378,4 мг (1 ммоль) сполуки формули (ХІЇЇ).

Потім розчин піддавали електролізу при сталому потенціалі, причому на аноді (робочий електрод) підтримували потенціал 41000 мВ відносно Ад/Ад- (10 ммоль/л). Після пропускання заряду 180 С (2,1 Ф) (протягом близько 2 годин) реакцію припиняли. У цей момент вихід сполуки (ХМІЇ) становив «50 95.

Приклад 29:

Рацемізація та відокремлення сполуки (ХМІЇ) після опосередкованого електрохімічного окиснення

Розчин із Прикладу 26 закладали в 200 г етанолу. Нагрівали в автоклаві протягом З годин при температурі 120 "С під тиском і видаляли відгонкою близько 150 г етанолу. Залишали для охолодження до кімнатної температури і потім перемішували протягом однієї години при температурі 20 "С. Відфільтровували продукт і промивали його невеликою кількістю етанолу (близько 80 г), висушували протягом ночі у вакуумі (50 С).

Електрохімічне відновлення

Як едукти для електрохімічного відновлення використовували одержані шляхом окиснення сполуки формули епі-І, сполуки формули (ХІІ) і для порівняння із сполуки формули (1) атропізомери сполуки 4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-5-етокси-2,8-диметил-1,6-нафтиридине-3- карбоксамід, тобто сполуки Міа(5) і МІ Б(К), а також їх суміш (гас. М1).

Обсяг перетворення цих едуктів, а також вихід цільового продукту визначали шляхом безперервного відбирання зразків в процесі електрохімічного відновлення і наступного аналізу методом ВЕРХ Іметод ВЕРХ ЕЇ|. Нормоване до 100 співвідношення між енантіомерами сполук (І) і еп-(І) один раз додатково визначали наприкінці дослідження методом хіральної ВЕРХ Іметод

ВЕРХ НК).

Приклад 13 бо Відновлення сполуки МІБ(К) (0,2 г вихідної суміші)

Як дослідну установку застосовували триелектродну систему із робочого електрода сітчастий електрод Вінклера (М/іпКіеєг), виконаний із сплаву платина/іридій 90 95/10 9 (225 чарунок/см?, діаметр дроту 0,12 мм, циліндрична форма), протиелектрода (компанія АЇ 5: платиновий дріт у формі спіралі, завдовжки 23 см, діаметром 0,5 мм) і електрода порівняння (компанія АГ 5: тип Ад/Адх; неводний електрод порівняння із 0,01 М АдМОз та 0,1 М прехлорату тетрабутиламонію в ацетонітрилі|Ї. Протилежний електрод був розміщений у скляній трубці, дно якої було закрите мембраною. Як мембрану застосовували ПТФЕ-фільтр (компанія: Загогіи5 зіедіт Віоїесп ОтьнНІ із розміром чарунок 0,45 мкм. Як джерело струму і напруги застосовували потенціостат компанії сатгу (тип: Іпіегіасе 10001. 0,2 г сполуки МІБ(К) (0,53 ммоль), одержаної з Прикладу 116, розчиняли в 75 г метанолу.

Додавали 3,2 г солі для збільшення електропровідності, а саме тетрафторборату тетраетиламонію (14,74 ммоль). Склянку Бехера заповнювали цим розчином. У відокремлену мембраною камеру протиелектрода додавали не вміщуючий субстрату розчину із 0,16 М тетрафторборату тетраєетиламонію в метанолі.

Протягом 2 годин значення струму регулювали на рівні -30 мА. Після цього встановлювали значення струму -180 мА. Через наступні 4 години обсяг перетворення становив понад 99 95, а визначений іп-5йи вихід перевищував 97 95. Співвідношення між енантіомерами (|): епі-(І) становило 79: 21.

Приклад 14

Відновлення сполуки МІ Б(К) (1,0 г вихідної суміші)

Як дослідну установку знову застосовували триелектродну систему, описану в Прикладі 13. 1,0 г сполуки МІБД(К) (2,66 ммоль), одержаної з Прикладу 116, суспендували у 80 г метанолу, причому субстрат майже повністю розчинився. Додавали 4,5 г солі для збільшення електропровідності, а саме тетрафторборату тетраетиламонію (20,73 ммоль). Склянку Бехера заповнювали цим розчином. У відокремлену мембраною камеру протиелектрода додавали не вміщуючий субстрату розчину із 0,21 М тетрафторборату тетраетиламонію в метанолі.

Дослідження здійснювали в потенціостатичному режимі, причому цільовий потенціал -3 В відносно електрода порівняння не був досягнутий. Протягом усього часу дослідження за допомогою Іпіегїтасе 1000 підтримували максимально можливу цільову напругу (діапазон

Зо напруги стабілізованого джерела струму (англ. сотріїапсе моКаде) за даними виробника: 22 В).

Через 6 годин дослідження і перенесеному заряді 2650 Кл (відповідає середньому струму 122 мА) обсяг перетворення становив понад 99 95, а визначений іп-5йи вихід цільового продукту перевищував 97 95. Співвідношення між енантіомерами (1): епі-«І) становило 76: 24.

Приклад 15

Відновлення сполуки МІ Б(К) (1,0 г вихідної суміші)

Як дослідну установку знову застосовували триелектродну систему, описану в Прикладі 13. 1,0 г сполуки МІБД(К) (2,66 ммоль), одержаної з Прикладу 116, суспендували у 80 г метанолу, причому субстрат майже повністю розчинився. Додавали 3,5 г солі для збільшення електропровідності, а саме тетрафторборату тетраетиламонію (16,12 ммоль). Склянку Бехера заповнювали цим розчином. У відокремлену мембраною камеру протиелектрода додавали не вміщуючий субстрату розчину із 0,16 М тетрафторборату тетраетиламонію в метанолі.

Дослідження здійснювали в потенціостатичному режимі аналогічно Прикладу 14.

Через 4 години дослідження і перенесеному заряді 2193 Кл (відповідає середньому струму 152 мА) дослідження закінчили. Обсяг перетворення у цей момент становив понад 79 595, а визначений іп-5йи вихід цільового продукту сягав 79 95. Співвідношення між енантіомерами (1): епі-(І) становило 78: 22.

Приклад 16

Відновлення сполуки М1а(5) (0,5 г вихідної суміші)

Як дослідну установку знову застосовували триелектродну систему, описану в Прикладі 13. 0,5 г сполуки Мта(5) (1,33 ммоль), одержаної з Прикладу 11а, розчиняли у 80 г метанолу.

Додавали 3,5 г солі для збільшення електропровідності, а саме тетрафторборату тетраетиламонію (16,12 ммоль). Склянку Бехера заповнювали цим розчином. У відокремлену мембраною камеру протиелектрода додавали не вміщуючий субстрату розчину із 0,16 М тетрафторборату тетраєетиламонію в метанолі.

Дослідження здійснювали в потенціостатичному режимі аналогічно Прикладу 14.

Через 5 годин дослідження і перенесеному заряді 2132 Кл (відповідає середньому струму 118 мА) дослідження закінчили. Обсяг перетворення у цей момент становив понад 73 95, визначений іп-5йи вихід цільового продукту сягав 73 95. Співвідношення між енантіомерами (1): епі-(І) становило 22: 78. 60 Приклад 17

Одержання рацемічної сполуки (ХІІІ) із рацемічної сполуки М1(ХМІІ): відновлення суміші атропізомерів, яка складалася із 50 мас. 95 МІБ(К) і 50 мас. 956 Мта(5) (0,5 г вихідної суміші рацематів)

Як дослідну установку знову застосовували триелектродну систему, описану в Прикладі 13. 0,5 г рацемату Міа(5)/МІБ(К) (1,33 ммоль), одержаного з Прикладу 12, розчиняли у 80 г метанолу. Додавали 3,5 г солі для збільшення електропровідності, а саме тетрафторборату тетраетиламонію (16,12 ммоль). Склянку Бехера заповнювали цим розчином. У відділену мембраною камеру протиелектрода додавали не вміщуючий субстрату розчину із 0,16 М тетрафторборату тетраєетиламонію в метанолі.

Дослідження здійснювали в потенціостатичному режимі аналогічно Прикладу 14.

Через 4,5 години дослідження і перенесеному заряді 2500 Кл (відповідає середньому струму 154 мА) дослідження закінчили. Обсяг перетворення у цей момент становив понад 79 95, визначений іп-5йи вихід цільового продукту сягав 79 95. Співвідношення між енантіомерами (1): епі-(І) становило 50: 50.

Приклад 18

Відновлення сполуки МІ Б(К) (0,6 г вихідної суміші)

Як дослідну установку знову застосовували триелектродну систему, описану в Прикладі 13. 0,6 г сполуки М'Б(К) (1,59 ммоль), одержаної з Прикладу 116, розчиняли у суміші розчинників, що містила 50 г метанолу і 50 г М, М диметилформаміду. Додавали 6 г солі для збільшення електропровідності, а саме тетрафторборату тетраетиламонію (27,64 ммоль).

Склянку Бехера заповнювали цим розчином. У відокремлену мембраною камеру протиелектрода додавали не вміщуючий субстрату розчину із 0,24 М тетрафторборату тетраетиламонію в метанолі.

Дослідження здійснювали в потенціостатичному режимі аналогічно Прикладу 14.

Через 4,5 години дослідження і перенесеному заряді 1187 Кл (відповідає середньому струму 73 мА) обсяг перетворення становив 98 95, а визначений іп-5йи вихід цільового продукту сягав 95 95. Співвідношення між енантіомерами (І): епі-(І) становило 83: 17.

Приклад 19

Відновлення сполуки МІ Б(К) (0,6 г вихідної суміші)

Зо Дослідна установка і умови дослідження були вибрані аналогічно Прикладу 18, за тим винятком, що як робочий електрод застосовували пористий вуглецевий електрод (компанія:

АЇ 5).

Дослідження здійснювали в потенціостатичному режимі аналогічно Прикладу 14.

Через З години і 10 хвилин дослідження і перенесеному заряді 494 Кл (відповідає середньому струму 43 мА) обсяг перетворення становив 100 95, а визначений іп-5йЙи вихід цільового продукту сягав 97 95. Співвідношення між енантіомерами (1): епі-(І) становило 52: 48.

Приклад 20

Відновлення сполуки МІ Б(К) (протічна комірка)

У наведених далі прикладах замість склянки Бехера застосовували протічну комірку (Місго

Ном Сеї) компанії ЕІесігосеїІ. Як робочий електрод застосовували вкритий платиною титановий електрод. Як протиелектрод застосовували графіт. Камери для аноліту і католіту були відділені одна від одної катіонообмінною мембраною (тип їштарет Е-9100-РК компанії ЕРитагесп).

Мембрану спочатку занурювали в повністю демінералізовану воду і встановлювали у вологому стані. Після монтажу комірки її промивали метанолом. За допомогою рукавних насосів (тип: Зсі-

О 323; компанія: УМаїзоп Магіом/| забезпечували спочатку промивання метанолом, а потім безперервну подачу реакційних розчинів через напівкомірки (у кожному випадку 6 л/год.).

Як джерело струму і напруги застосовували потенціостат компанії Сзатгу (тип: КегТегепсе зо). 1 гсполуки МІК(К) (2,66 ммоль), одержаної з Прикладу 116, розчиняли у суміші розчинників, що містила 4 г метанолу і 190 г диметилформаміду. Додавали 4,5 г (20,73 ммоль) тетрафторборату тетраетиламонію як солі для збільшення електро-провідності. Цим розчином був заповнений контур циркуляції католіту через вбудований у контур резервуар. Аналогічним розчином без сполуки МІБ(К) був заповнений контур циркуляції аноліту.

При дослідженні струм був обмежений до макс. 300 мА. Після перенесення заряду близько 1000 С (відповідає 4 Е) обсяг перетворення становив 63 95, а після в цілому 3000 С (12 БЕ) оборот перевищив 94 95. Утворення будь-яких суттєвих побічних продуктів не спостерігали.

Приклад 21

Одержання рацемічної сполуки (ХІІ) із рацемічної сполуки М1(ХМІЇ)

Як комірку для електролізу знову застосовували описану в Прикладі 20 комірку моделі Місго бо Ном Сеї! компанії ЕІесігосеїІ. на відміну від Прикладу 20 цього разу 10 г (26,6 ммоль) сполуки гас.М1, одержаної з Прикладу 12, розчиняли в суміші розчинників, що містила 4 г метанолу і 190 г ДМФ. Додавали 4,5 г солі для збільшення електропровідності, а саме тетрафторборату тетраетиламонію (20,73 ммоль). Цим розчином заповнювали контур циркуляції католіту.

Аналогічним розчином без едукту заповнювали контур циркуляції аноліту.

Після перенесення заряду 30000 С (12 Е) процес електрохімічного відновлення припиняли.

Визначений методом ВЕРХ (метод Е) іп 5йи вихід гас. (ХІІ) становив 95 95. Після цього розчин католіту напрямляли на обробку.

Відокремлення гас-(ХІ): розчинник спочатку ретельно видаляли відгонкою, а потім продукт, осаджений водою (додавання води), відфільтровували і висушували.

Одержаний таким чином вихідний продукт можна було відокремити із етанолу або ТГфФ шляхом перекристалізації і повторно піддати розділенню енантіомерів методом З5МВ- хроматографії.

Приклад 30

Одержання рацемічної сполуки (ХІІІ) із рацемічної сполуки М1(ХМІІ): відновлення суміші атропізомерів, що містила 50 мас. 95 М16Б (К) і 50 мас. 906 М1а (5) (10 г вихідна суміш рацематів)

У наведених далі прикладах замість комірки типу склянки Бехера застосовували протічну комірку (Місго Ріож Сеї!: площа поверхні електродів 10 см) компанії ЕІесігосеїЇ.

Як робочий електрод застосовували титановий електрод із платиновим покриттям. Як протиелектрод застосовували графіт. Камери для аноліту і католіту були відділені одна від одної катіонообмінною мембраною (тип Майоп? М-424 компанії ФПОРОМТ). Мембрану спочатку занурювали в повністю демінералізовану воду і встановлювали у вологому стані. Після монтажу комірки її промивали сумішшю розчинників, що містила 20 мас. 95 метанолу і 80 мас. 95 ДМФ. За допомогою рукавних насосів (тип: Зсі-0О 323; компанія: Умаїзоп Магіом/| забезпечували спочатку промивання метанол/ДмМФ, а потім безперервну подачу реакційних розчинів через обидві напівкомірки (у кожному випадку 5 кг/год.). За допомогою окремого підключеного охолоджувального контуру температуру обох розчинів електролітів (аноліту і католіту) підтримували на рівні 20 "С. Як джерело струму і напруги застосовували потенціостат компанії

Сатгу (гип: КеїТегепсе 3000). 10 г сполуки гас.М1! (26,6 ммоль), одержаної з Прикладу 125, розчиняли у суміші розчинників, що містила 21, г метанолу і 85,6 г ДМФ. Додавали 1,25 г (5,76 ммоль) тетрафторборату тетраєтиламонію як солі для збільшення електропровідності та 1,45 г оцтової кислоти (24,17 ммоль). Цим розчином був заповнений контур циркуляції католіту із вбудованого в контур резервуар. Аналогічним розчином без сполуки гас.Мі був заповнений контур циркуляції аноліту (маса аноліту на початку дослідження становила 358,7 г). Дослідження здійснювали в гальваностатичному режимі. Сталий струм становив 350 мА. Через 20 годин дослідження припиняли і спорожнювали обидва контури циркуляції розчинів для напівкомірок.

Ступінь перетворення сполуки гас. МІ становив 9995. Визначений іп-5йи вихід цільового компонента (ХІПІ) через 20 годин становив понад 98 95. Утворення будь-яких суттєвих побічних продуктів не спостерігали. Селективність утворення продукту (ХІІ) становила близько 99 95.

Концентрація продукту після завершення дослідження становила 37 мг/г. Розбавлення було результатом перенесення розчинників із аноліту в катіоліт (загальна кількість католіту та аноліту після спорожнення комірок становила відповідно 264 г та 214 г).

Відокремлення гас-(ХІ!): Після видалення суміші розчинників (ДМФ/МеОН) і солі для збільшення електропровідності одержали продукт із великим виходом високої чистоти.

Приклад 31

Одержання рацемічної сполуки (ХІІІ) із рацемічної сполуки М1(ХМІІ): відновлення суміші атропізомерів, що містила 50 мас. 956 М16 (МК) і 50 мас. 956 М1а (5) (10 г вихідної суміші рацематів)

Застосовували описані в Прикладі 30 електролізну комірку, а також дослідну установку.

На відміну від цього 10 г сполуки гас.М1 (26,6 ммоль), одержаної з Прикладу 12Б, розчиняли в суміші розчинників, що містили 16,6 г метанолу і 66,4 г ДМФ. Додавали 0,97 г (4,47 ммоль) тетрафторборату тетраетиламонію як солі для збільшення електропровідності та 1,09 г (18,1 ммоль) оцтової кислоти. Цим розчином був заповнений контур циркуляції католіту із вбудованого в контур резервуар. Аналогічним розчином без сполуки гас.М1 був заповнений контур циркуляції аноліту (маса аноліту на початку дослідження становила 282 г).

Дослідження здійснювали в гальваностатичному режимі. Сталий струм становив 400 мА.

Через близько б годин дослідження спостерігали помутніння католіту, а в резервуарі відбувалося утворення білого осаду. Через 10 годин дослідження припинили. Утворений осад відфільтрували (1,7 г) і без здійснення подальших стадій очищення досліджували методом

ВЕРХ. Вміст рацемічної сполуки (ХІІ) за результатами аналізу становив понад 99,6 площ. 95. У бо залишку фільтрату співвідношення між цільовим продуктом (ХІЇЇ) ї субстратом (гас. М1 (ХМІЇ|))

становило 89: 10 площ. 95. Утворення будь-яких суттєвих побічних продуктів не спостерігали.

Селективність утворення продукту (ХІЇЇ) становила близько 99 95.

Концентрація продукту (сполука ХІІ) у фільтраті становила близько 43 мг/г. Загальна кількість католіту та аноліту після спорожнення комірок становила відповідно 174 г та 197 г.

Приклад 32

Одержання рацемічної сполуки (ХІІІ) із рацемічної сполуки МІ1(ХМІІ): відновлення суміші атропізомерів, що містила 50 мас. 956 М16 (К) і 50 мас. 956 М1а (5) (36 г вихідна суміш рацематів)

Як комірку для електролізу в цьому прикладі застосовували універсальну комірку

Мийіригрозе СеїЇ (МРС, площа поверхні електродів 100 см) компанії ЕІесігосеїЇ. Як робочий електрод застосовували титановий електрод із платиновим покриттям. Як протиелектрод застосовували графіт. Камери для аноліту і католіту були відділені одна від одної катіонообмінною мембраною (тип Майоп? М-424, компанія ООРОМТ). Мембрану спочатку занурювали в повністю демінералізовану воду і встановлювали в комірку у вологому стані.

Після закінчення монтажу комірки її промивали сумішшю розчинників, що містила 20 мас. Фо метанолу і 80 мас. 95 ДМФ. За допомогою рукавних насосів (тип: лабораторний реакторо- змішувач НМЕ 050; компанія: Ріпк)| ії коріолісового витратоміру рідини Согі-Ріом/? (компанія

ВгопКпого) забезпечували безперервну подачу через обидві напівкомірки спочатку розчину метанол/дМФ для промивання, а потім - реакційних розчинів "(у кожному випадку 50 кг/год.).

Окрім цього, універсальна комірка була підключена охолоджувального контуру, регулювання температури в якому здійснювали за допомогою кріостату (компанія .шіаро, тип: ЕРа45).

Температура аноліту і католіту становила 22 76.

Як джерело струму і напруги застосовували потенціостат компанії Оена ЕІеКігопіка |гип:

Е5ЗОЗ0-101.

Після промивання контурів циркуляції аноліту і католіту протягом принаймні 15 хвилин у резервуар подавали вказані далі розчини:

Католіт: 36 г (95,7 ммоль) сполуки гас.М1 (ХМІІ), одержаної з Прикладу 125, розчиняли у суміші розчинників, що містила 100 г метанолу, 400 г ДМФ, 6 г (27,64 ммоль) тетрафтор борату тетраетиламонію (ЕКМІВЕ 4) і 5 г (83,3 ммоль) оцтової кислоти.

Аноліт: застосовували не вміщуючий субстрату розчин, що містив 250 г метанолу, 1000 г

Зо ДМФ, 15 г (69,1 ммоль) солі для збільшення електропровідності (ЕТМВЕ») і 12,5 г (208,3 ммоль) оцтової кислоти.

Через 10 годин дослідження припиняли і спорожнювали обидва контури циркуляції розчинів для напівкомірок. Ступінь перетворення сполуки гас. МІ становив 95,7 95 (ВЕРХ, площ. 95).

Визначений іп-5:йи вихід цільового компонента (ХІІІ) через 10 годин становив понад 95,3 95 (ВЕРХ, площ. 95). Утворення будь-яких суттєвих побічних продуктів не спостерігали (селективність утворення цільового продукту становила понад 99,5 95). Концентрація продукту після завершення дослідження становила понад 2,6 мас. 95. Розбавлення було результатом перенесення розчинників із аноліту в катіоліт (загальна кількість католіту та аноліту після спорожнення комірок становила відповідно 1296 г і 482 г).

Відокремлення сполуки гас-(ХІПІ): після видалення суміші розчинників (ДМФ/МеОнН) і солі для збільшення електропровідності одержали продукт із великим виходом і високої чистоти.

Одержаний вихідний продукт можна додатково піддавати перекристалізації із етанолу або ТІ/фі повторному розділенню енантіомерів методом ЗМВ-хроматографії.

Приклад 22

Рентгеноструктурний аналіз сполуки формули МБ (К): (К)-4-(4-ціано-2-метокси-феніл)-5- етокси-2,8-диметил-1,6-нафтиридин-3-карбоксамід методом Лаує

Метод аналізу: рентгеноструктурний аналіз монокристалу методом Лауе

Вимірюваний кристал: безбарвний блок, 0,40х0,20х0,20 мм3

Експериментальна частина:

Для визначення структури кристалу застосовували дифрактометр (Охіога Оійтасіоп, серія

Хсаїїбиг), оснащений площинним ПЗЗ-детектором (модель Кибру) так званою запаяною рентгенівською трубкою (англ. зеаіей їшвре) із випромінюванням СиКа, осмієвим рефлектором як монохроматором і охолоджувальним пристроєм Стусіеї для вимірювань при низьких температурах (Т-100 К).

Для реєстрації даних застосовували методи сканування 360" Отеда і Рі зсап.

Застосовувані програми: реєстрація і попередня обробка даних за допомогою Сгузаїї5 (Охгога ріптасноп 2007). Структуру кристалу визначали за допомогою безпосередніх методів, таких як імплементовані у ЗНЕЇХТІ, версія 6.10 (ЗпеїдгіскК, Геттінгенський університет (Німеччина), 2000) і візуалізували за допомогою програми ХР. Потім відсутні атоми локалізували за бо допомогою диференціального синтезу Фур'є і вносили до переліку атомів. Уточнення результатів методом найменших квадратів до 2 здійснювали для усіх виміряних інтенсивностей за допомогою програми 5НЕЇХТІ, версія 6.10 (5пПеїйгісК, Геттінгенський університет (Німеччина), 2000). Уточнення здійснювали для всіх неводневих атомів, включаючи анізотропні параметри відхилення.

Параметри кристалу і уточнення структури сполуки формули МІ (Кк): (К)-4-(4-ціано-2- метоксифеніл)-5-етокси-2,8-диметил-1,6-нафтиридин-3-карбоксамід

Ідентифікаційний код: МБ

Сумарна формула: С21 НгО М4 ОЗ

Молекулярна маса: 376.41

Температура: 100 К

Довжина хвилі: 1.54178 А

Кристалічна система: ромбічна сингонія

Просторова група: Р2(1)201)211)

Константи кристалічної решітки: а-9.70950(10) А решітка р-10,67390(10) А? - 90". с-18,9480(2) А? - 907.

Об'єм: 1963,74(3)?АЗ 74

Питома густина (розрахуною): 1,273 Мг/м3

Коефіцієнт поглинання: 0,714 мм" (00) 792

Розміри кристала: 0,40х0,20х0,20 мм3

Діапазон кута тета для реєстрації даних: від 4,67 до 65,66"

Діапазон індексів: -11:хпх9, -125Кх12, -19х:22

Зареєстровані відбиття: 15493

Незалежні відбиття: 3367 (К(іп) - 0.0230)

Повнота тета -65.66" 99.5 Фо

Коригування поглинання: Сгузаїї5

Метод уточнення: повноматричний метод найменших квадратів до Е2

Зо Дані / Обмеження / Параметри: 3367 / 0 / 257

Якість узгодження із Е2: 1.048

Кінцеві значення К: || » 2сігма(І)| К1-0,0242, мк2-0,0636

Значення К (усі дані): К1-0,0249, /кК2-0,0641

Параметр абсолютної структури: -0,18(13)

Найбільша і найменша різницева густина: 0,142 та -0,1397е.А-3

Рентгеноструктурний аналіз:

Результати рентгеноструктурного аналізу свідчать про те, що коли 1,6-нафтиридин-3- карбоксамідна кільцева система орієнтована в площині аркуша, замісник 4-ціано-2- метоксифенілу орієнтований перпендикулярно до неї, причому метокси-група орієнтована в напрямку за площину аркуша.

Визначення абсолютної конфігурації

Наск-параметр (середньоквадратичне -0,1838 (0,1347) 1,1745 (0,1364) відхилення)

Параметр Тм/іп Ваз (середньоквадратичне 0,0000 (0,1348) 1,1855 (0,1347) відхилення)

Параметр м/К2 (із РІаск-

Хіральнсть///777/ ЇЇ Ва 17171711 За4ссс2шС0

Н. р. НіаскК, Асіа Стгузі., 1983, АЗ9, 876-881

Н. р. Ніаск, а. Вегпагаїпеїїї, Аста Стувзі., 1999, АБ55, 908-915

Н. р. Ніаск, а. Вегпагаїпеїії, У. Аррі. Стузі., 2000, 33, 1143-1148.

Таким чином, сполука формули МБ (К) має абсолютну конфігурацію К (Ка)

Найменування абсолютної конфігурації відповідає правилам Кана-Інгольда-Прелога для сполук із аксіальною хіральністю.

"ни ех ее

І й У | М р й ль ода Й о о ї А -о. - Ш х

Му п0- я

Н.М Ко й І

М Ка

Приклад 23

Визначення абсолютної конфігурації ряду МО (К) шляхом кореляції спектрів, одержаних методом спектроскопії кругового дихроїзму (СО-спектрів) (див.фіг. 7)

Фізико-хімічні параметри сполуки формули (І) у кристалічній формі модифікації І

Сполука формули (І) у кристалічній формі модифікації І плавиться при температурі 252 С,

АН-95-113 Дж/г (швидкість нагрівання 20 К/хв.).

Зниження температури плавлення спостерігали залежно від швидкості нагрівання.

Точка плавлення знижується при меншій швидкості нагрівання (наприклад 2 К/хв."), оскільки починається розклад.

Будь-яких додаткових фазових переходів не спостерігали. Втрату маси близько 0,1 95 спостерігали до температури 175 76.

Стабільність і зберігання у вологих умовах

Зразки сполуки формули (І) у кристалічній формі модифікації І зберігали при відносній вологості повітря 85905 і 97 95 (25702). Через 12 місяців стан зразків оцінювали методами диференційної сканувальної калориметрії (англ. айегепіїіаф всаппіпуд саіогітеїу, 055), термогравіметричного аналізу (англ. (Нептодгамітеїйіс Апаїувії, ТИСА) і рентгенівської порошкової дифрактометрії (англ. Х-тау Ромадег Оіпйтасіоп Апаїузіз, ХАРО). Через 12 місяців в обох випадках було встановлено зміну маси « 0,1 95. Тобто сполука формули (І) у кристалічній формі модифікації І не проявляє суттєвої тенденції до поглинання води в цих умовах зберігання. Згідно з результатами дослідження методами О5С, ТОА) і ХАРО, відмінностей порівняно зі сполукою формули (І) в кристалічній формі модифікації І немає.

Умови/Методи ВЕРХ

Метод А

Колонка УМО Нуагозрпеге С18 150 х 4,6 мм, 3,0 мкм 2576, 1 мл/хв., 270 нм, 4 нм 0" 70 95 ТЕА 0,1 9657; 30 95 ацетонітрил

Ко) 177: 20 95 ТЕА 0,1 95; 80 95 ацетонітрил 18": 70 95 ТЕА 0,1 95; 30 95 ацетонітрил х трифтороцтова кислота (ТЕА) у воді

Метод В

Колонка УМС Нуагозрпеге С18 1507 4,6 мм, 3,0 мкм 2576, 1 мл/хв., 255 нм, 6 нм 0" 90 д5 ТЕА 0,1 95; 10 95 ацетонітрил 20"7:10 95 ТЕА 0,1 95; 90 95 ацетонітрил 187:10 95 ТЕА 0,1 95; 90 95 ацетонітрил

Метод С

Колонка Мисіеодиг сгаміпу С18 15072 мм, 3,0 мкм 35 "С, 0,22 мл/хв., 255 нм, 6 нм

Розчин А: 0,58 г гідрофосфату амонію і 0,66 г дигідрофосфату амонію в 1 л води (буферний розчин фосфату амонію, рн. 7,2)

Розчин В: ацетонітрил 0" ЗО 96В; 7096 А 157: 80958;2095А

25": 80 95 В;20 96 А

Метод Ю

Довжина колонки: 25 см

Внутрішній діаметр: 4,6 мм

Наповнювач: СпігаїІрак ІА, 5 мкм

Реагенти: 1. Ацетонітрил, для ВЕРХ 2. Метил-трет-бутиловий етер (МТБЕ), чда

Контрольний розчин: зразок розчиняють у концентрації 1,0 мг/мл в ацетонітрилі (наприклад, близько 25 мг зразка, точно відважених, розчинених в ацетонітрилі до 25,0 мл)

Елюенти

А. Ацетонітрил

В. Метил-трет-бутиловий етер (МТБЕ), чда

Швидкість потоку 0,8 мл/хв.

Температура печі 2570

Детектування

Довжина хвилі: 255 нм

Ширина смуги: 6 нм

Об'єм ін'єкції 5 мкл

Суміш елюентів А і В в об'ємному співвідношенні 90: 10.

Тривалість хроматограми 30 хв.

Час утримання (КТ)/Відносний час утримання (ККТ): (45)-4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-5-етокси-2,8-диметил-1,4-дигідро-1,6-нафтиридин-3- карбоксамід (1) - близько 11 хв. Відносний час утримання: 1,00 (48)-4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-5-етокси-2,8-диметил-1,4-дигідро-1,6-нафтиридин-3- карбоксамід (1) - близько 9 хв. Відносний час утримання: 0,82

Метод Е

Зо Колонка УМС Нуагозрпеге С18 150 " 4,6 нм, розмір зерна З мкм 25 "С, 1 мл/хв., типовий початковий тиск: близько 160 бар

Довжина хвилі: 255 нм, ширина смуги: 6 нм

Градієнт: 0": 90 96 мурашина кислота 0,1 96"; 10 9о ацетонітрил 20": 10 95 мурашина кислота 0,1 95; 90 95 ацетонітрил 25": 90 96 мурашина кислота 0,1 90; 10 905 ацетонітрил "; мурашина кислота у воді

Час утримання:

Сполука (І) і епі-(І): близько 9,9 хв.

Сполука Ма і М1Б: близько 15,5 хв.

Метод ЕЕ

Колонка СпігаІрак ІА 150 " 4,6 мм, розмір зерна 5 мкм 2576, 0,8 мл/хв.

Довжина хвилі: 255 нм, ширина смуги: 6 нм

Рухома фаза: суміш ацетонітрил ї трет-бутиловий етер (МТБЕ) в об'ємному співвідношенні 90:10

Час утримання:

Сполука формули МІБ(К): близько 5,1 хв.

Сполука формули Міа(5): близько 5,5 хв.

Сполука формули (І): близько 8,6 хв.

Сполука формули епі-(І): близько 10,8 хв.

Опис креслень:

Фіг. 1: Термічна рацемізація сполуки формули епі-(І) в 1-бутанолі без додавання каталітичної кількості кислоти.

Фіг. 2: Термічна рацемізація сполуки формули епі-(І) в 1-бутанолі з додаванням і без додавання каталітичної кількості кислоти.

Фіг. 3: Популярні типи електрохімічних комірок. Комірка типу склянки Бехера, "Н"-комірка і бо протічна комірка типу фільтр-преса.

Фіг. 4: Схема реакції опосередкованого електрохімічного окиснення сполуки епі-(І) на сполуку (ХМІЇ) із застосуванням ОБО.

Фіг. 5: Цикловольтамперометрія ОБО, ОНР і сполуки формули епі-(І) та суміші ОБО:ОНР (М) 1:10 згідно з Прикладами 24 і 25.

Фіг. 6: Динаміка зміни виміряного методом ВЕРХ едукту ОНР епі-(І) і продукту РУК (ХМІЇ) залежно від часу згідно з Прикладом 26. Лінії відображають лише ті значення, які грунтуються на потоці електронів при ефективності використання струму 100 Об.

Фіг. 7: Спектр, одержаний методом спектроскопії кругового дихроїзму (СЮО-спектр) сполуки формули МКК) (в ацетонітрилі).

Фіг. 8: Кристалічна структура сполуки формули МІБ(К): (К)-4-(4-ціано-2-метокси-феніл)-5- етокси-2,8-диметил-1,6-нафтиридин-3-карбоксамід.

Фіг. 9: Кристалічна структура сполуки формули МІБ(К): (К)-4-(4-ціано-2-метокси-феніл)-5- етокси-2,8-диметил-1,6-нафтиридин-3-карбоксамід.

Claims (1)

1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

   1. Спосіб одержання сполук формул Міа(5) і МІБ(К): нин ШИ М / За х ши дет я ал вл З 511 Кор зтьк Мом ші ШИ ше в Ж я у 5 ше Ж шк с пл ве М'а(5) МІв(В) який відрізняється тим, що сполуку формули епі-(І) тай й ж ї М г й щі ве М оо натру ше. я - м епі-(І) піддають окисненню.

   2. Спосіб одержання сполук формул Міа(5) і МІБ(К) за п. 1, який відрізняється тим, що окиснення здійснюють хімічними окиснювальними засобами.

   3. Спосіб одержання рацемічної сполуки формули (ХМІЇ): Ск ще Ще нео З ян НЕ ра о шо

   Н.М ій т т нд Шк Я що Ко М щи і ; (ХМІЇ) який відрізняється тим, що суміш із сполук формул Мта(5) і МІБ(К)

   М ше НЕ ал в'я зд ал о ен р в: се м с ям М'я(5) МІвБ(В) піддають термічній рацемізації.

   4. Спосіб одержання сполуки формули (ХМІЇ) за п. 3, який відрізняється тим, що суміш із сполук формул М'та(5) і МІБ(К) піддають рацемізації при температурі від 70 до 110 С із додаванням або без додавання кислоти.

   5. Спосіб одержання сполук формули (І) і епі-(І): СМ БВ ке й я Є й ї з М З (ох зх г я, -и що не о З Ха мн й я в ц м піч ч ра ро чена - й ов ве -і Не М Т не мк М щу й М ї

   ІК. я , () СЯ. ,; епі-(І) який відрізняється тим, що сполуки формул (ХМІЇ) або М1а(5), або МІЦЩ(К), або суміш із М'а(5) і МІБ(К): З кт р чу ве ов о о в она и НН о Ба о ЕЙ. т о й я це ем Ло Б ше М . ки Зм з |з БМ Й й В Же і: дк раз рас роя « сем - й мок нти кових дело « В. - зі Що (ХМІ)) М'я(5) МІв(В) піддають електрохімічному відновленню.

   б. Спосіб одержання сполук формул (І) і епі-«) за п. 5, який відрізняється тим, що електрохімічне відновлення здійснюють у комірці типу склянки Бехера або протічній комірці в присутності метанолу.

   7. Спосіб одержання сполук формули (І) і епі-(І) за п. 5:

   ій СМ п з Нар в до Ко н. Сб. з 4, и з ще й се я с А я ц НА ї Та НА С ! с с ую ді у и пом ше "ки ме й Я дн пн Ст ;() сн. епі-() який відрізняється тим, що сполуки формул (ХМІЇ) або Міа(5), або МІЦ(К), або суміш із М'а(5) і МІБ(Р) В см М то ЕТ -х з шия : они вл» - У сн дщо ятч, ще Ь Я ле сх жд о У Ше 5 | ОЇ ! й м Кя я і 1

   Я. ме и Я НВ ХА Кк ев АЖ шк ех дн ут Не в: вт Її М І Е на г ше жу о не дно - ва Ко щ ее косе і Кая Фе І о Ка В т т В КЇ (ХМІ)) М'а(5) МІБ(В) піддають електрохімічному відновленню, а також тим, що сполуки формул (ХМІ!), М'а(5) і МІБ(К) одержують шляхом термічної ізомеризації сполук формул М1а(5) і МІЦ(К): М Кк ах ал ал хм т я, я вт» ЩІ 21 Ж ех ай Зв й Ме й ЖЕ М т ШИ Й ЩІ ши ше - се У Кон в ви бок уоеси не ж. М ів 7 Ка а З й М'я(в) МІв(В) а також тим, що сполуку формули епі-(І)

   ря вчи А. й І Шк ше ше Ше ше Ше ше КО епі) піддають окисненню.

   8. Спосіб одержання сполук формули (І) і епі-(І) за будь-яким з пп. 5-7: ке в н ос Не З кош Її » І вия х о а о" "сн, ато о7тон, НА Т Ша НА в м нет те нет ей 7 нн 7 М їн

   С. Би, См, ; (І) ї » епі-(І) який відрізняється тим, що сполуки формул (ХМІЇ) або Міа(5), або МІЦ(К), або суміш із М'а(5) і МІБ(Р) и ЕЕ -е ж ; - ще Не І і шк ви р пови зе, ей я ше 9 ох 59 шк ще ! в щи т К ка Нм ше ре с ех В Ме хх я М її. У Ше ху М ши че ще зн ши ША тк ШИ ШИ а що ши я м ї КО ме р (ХМ) М'а(в) о Мтв(в) піддають електрохімічному відновленню в комірці типу склянки Бехера або в протічній комірці в присутності метанолу, а також тим, що сполуки формул (ХМІ!), М'а(5) і МІБ(К) одержують шляхом термічної ізомеризації сполук формул М1а(5) і МІЦ(К):