BR112018003334B1 - Processos para preparar (4s)-4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8- dimetil-1,4-di-hidro-1,6-naftiridina-3-carboxamida e recuperar (4s)-4-(4-ciano2- metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-di-hidro-1,6-naftiridina-3-carboxamida por meio de métodos eletroquímicos - Google Patents

Abstract

A presente invenção se refere a um processo inovador para preparar (4S)-4-(4-ciano-2- metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-di-hidro-1,6-naftiridina-3-carboxamida da fórmula (I) e recuperar (4S) -4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-di-hidro-1,6-naftiridina-3-carboxamida da fórmula (I) (I), procedendo a partir de (4R)-4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-di-hidro-1,6-naftiridina-3- carboxamida da fórmula ent-(I) ent-(I).

Description

[0001] A presente invenção se refere a um processo inovador para preparar (4S)-4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-di-hidro- 1,6-naftiridina-3-carboxamida da Fórmula (I) e recuperar (4S)-4-(4- ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-di-hidro-1,6-naftiridina-3- carboxamida da Fórmula (I)

[0002] procedendo a partir de (4R)-4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5- etoxi-2,8-dimetil-1,4-di-hidro-1,6-naftiridina-3-carboxamida da Fórmula ent-(I)

[0003] O composto da Fórmula (I) atua como um antagonista não esteroidal do receptor mineralocorticoide e pode ser usado como um agente para profilaxia e/ou tratamento de distúrbios cardiovasculares e renais tais como insuficiência cardíaca e nefropatia diabética, por exemplo.

[0004] O composto da Fórmula (I) e o seu processo de preparação dos mesmos estão descritos no documento WO2008/104306 e ChemMedChem 2012, 7, 1385, ambas publicações divulgando uma discussão detalhada sobre a síntese da pesquisa. Uma desvantagem da síntese descrita aqui é o fato de que esta síntese não é adequada para um processo em larga escala, uma vez que muitas etapas prosseguem com uma diluição muito alta, com excessos muito altos de reagentes e, portanto, fornecem um rendimento global relativamente baixo. Além disso, muitas purificações cromatográficas intermediárias são necessárias, as quais são, em geral, tecnicamente muito trabalhosas e implicam um alto consumo de solventes, são dispendiosas e devem ser, portanto, evitadas se possível. Algumas etapas não são realizáveis devido a dificuldades de segurança e tecnologia de processo.

[0005] Há uma necessidade, portanto, de uma síntese industrialmente praticável, a qual produz o composto da Fórmula (I) de uma maneira reprodutível em alto rendimento total, baixos custos de produção e alta pureza e satisfaz todas as exigências regulatórias, a fim de fornecer experimentos clínicos com ingrediente ativo e para que seja usado para apresentação regulatória posterior.

[0006] Foi encontrada uma síntese muito eficaz que permite que as exigências mencionadas acima sejam satisfeitas.

[0007] Na publicação ChemMedChem 2012, 7, 1385, que divulga a síntese em escala de pesquisa do composto da Fórmula (I), o composto da Fórmula (I) é preparado em 10 estágios a partir de vanilina com um rendimento global de 3,76 % do teórico. O composto da Fórmula (I) foi obtido por evaporação de frações cromatográficas como um sólido amorfo; um processo de cristalização definido para o estágio final para ajuste polimórfico não foi descrito até o momento.

[0008] O esquema 1 a seguir mostra o processo conhecido para preparar o composto da Fórmula (I). Esquema 1: Síntese em escala de pesquisa do composto da Fórmula (I)

[0009] Três purificações cromatográficas são usadas e também um estágio de cromatografia quiral para separar os enantiômeros do racemato da Fórmula (XIII). Alguns dos estágios prosseguem com uma diluição muito alta e usam quantidades muito elevadas de reagente.

[0010] Por exemplo, a sequência da preparação do intermediário nitrila-aldeído (VI) em particular, que assume um papel central nesta síntese, é inaceitável em termos de economia de átomos.

[0011] Adicionalmente, esse processo não pode ser transferido para uma escala industrial, uma vez que, primeiramente, reagentes muito dispendiosos são usados, como anidrido trifluorometanossulfônico [(III) => (IV)] e excessos de acrilato de terc- butila. Mediante a escalabilidade vertical da reação de Heck (IV) => (V), um resíduo similar às formas plásticas no tanque, que se origina da polimerização do acrilato de terc-butila usado em excesso. Isso é inaceitável em um procedimento industrial, uma vez que existe o perigo de que isso possa provocar uma fratura do agitador e levar a resíduos no mecanismo agitador que são muito difíceis de remover.

[0012] A clivagem subsequente da ligação dupla com periodato de sódio e o tetróxido de ósmio altamente tóxico também deve ser evitada, uma vez que, sob as condições experimentais descritas, ocorre um atraso da reação e resulta em uma forte exotermicidade, e, portanto, se liga a uma reação descontrolada.

[0013] O Esquema 2 ilustra um processo inovador que produz o composto da Fórmula (I) em 9 estágios em um rendimento total de 27,7 % de teoria sem purificação cromatográfica de intermediários. Esquema 2: Processo inovador para preparar o composto da Fórmula (I).

[0014] O éster metílico (XV) e o aldeído (XVI) não são isolados, mas são adicionalmente reagidos diretamente em solução, que resulta apenas em 7 estágios a serem isolados. Um método de HPLC quiral preparatória (por exemplo, tecnologia de SMB, Varicol) é usado para a separação de enantiômeros.

[0015] O aldeído (VI) é conhecido da literatura (J. Med. Chem. 2007, 50, 2468-2485) e constitui um intermediário importante nesta síntese. Agora também é possível comprar o composto comercialmente.

[0016] A partir do 4-ciano-2-metoxi tolueno (VIa), um dibrometo (VIb) é preparado com NBS, o qual é reagido em etanol com 2,46 eq. de nitrato de prata (em água) para produzir o aldeído alvo (VI). Esta síntese descrita na literatura e o processo descrito na síntese da escala de pesquisa são completamente inadequados ampliar até a escala de múltiplas toneladas, de modo que existia uma grande necessidade para uma síntese nova, mais eficiente e economicamente mais viável.

[0017] Os ácidos halobenzoicos (XIV) e (XIVa)

[0018] estão comercialmente disponíveis em quantidades relativamente grandes. Foi desenvolvido um processo muito eficiente e mais barato em que os intermediários (XV) e (XVI)

[0019] não são isolados, mas são adicionalmente reagidos dissolvidos em solução. Isso só é possível porque o rendimento e a pureza de cada reação são muito altos (> 95 % do teórico). O éster de éter metílico (XV) é conhecido da literatura (Journal of Medicinal Chemistry, 1992, vol. 35, p. 734-740) e é preparado por reação com iodeto de metila, que é muito volátil, prejudicial para a saúde e dispendioso.

[0020] Com o processo inovador, foi possível mostrar que o sulfato de dimetila não volátil e menos dispendioso pode ser usado de forma análoga. Partindo do ácido (XIV), o dito ácido é reagido em um solvente tal como acetona, 2-butanona, THF, 2-metil-THF, DMF, DMA ou NMP com sulfato de dimetila com a ajuda de uma base auxiliar tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de cálcio, carbonato de lítio, N-metilimidazol, trietilamina, piridina ou 2,6-lutidina a temperaturas de 50-100 °C para produzir o éster de éter metílico (XV). Este é um método conhecido dos versados na técnica para esterificação de ácidos e eterificação de fenóis (Tetrahedron, 2013, vol. 69, p. 2807-2815, Journal of the American Chemical Society, 2013, vol. 135, p. 5656-5668). Verificou-se que a reação em acetona sob refluxo (56 °C) usando sulfato de dimetila e carbonato de potássio é particularmente preferencial. Neste caso, adiciona-se sulfato de dimetila à mistura de reação para ferver durante 4 horas. A acetona é destilada e substituída por tolueno (redistilação). Para o processamento, adiciona-se água (que decompõe o excesso de sulfato de dimetila), a fase de tolueno é separada e lavada com água e a solução saturada de cloreto de sódio e a solução de tolueno são subsequentemente destiladas para um determinado volume (serve como secagem azeotrópica, ou seja, remoção de água para o estágio subsequente). A determinação do teor da solução indica uma conversão praticamente completa (> 96 % da teórica). Em vez do composto de bromo, o composto de cloro pode ser usado de forma análoga com aquela em que as conversões alcançadas são idênticas ao composto de bromo.

[0021] A preparação do aldeído (XVI) é descrita na literatura, cujos exemplos incluem: Glaxo Group Limited documento US2008/312209 A1, 2008, European Journal of Medicinal Chemistry, 1986, vol. 21, p. 397-402, Journal of Medicinal Chemistry, 1992, vol. 35, p. 734-740, Journal of Materials Chemistry, 2011, vol. 21, p. 9523-9531. No entanto, os materiais de partida usados nas reações são muito caros e não podem ser obtidos em grandes quantidades, portanto um inovador método partindo do éster de éter metílico (XV) foi desenvolvido. A conversão de (XV) para o aldeído (XVI) é possível utilizando REDAL (bis (2-metoxi etoxi) alumínio di-hidreto de sódio) em tolueno por adição de N-metilpiperazina. Este método é descrito na literatura (Synthesis 2003, N° 6, 823-828 e Tetrahedron 57 (2001) 2701-2710). Se a reação for realizada de forma análoga à estequiometria indicada na literatura, um composto adicional é encontrado na mistura além do aldeído. Foi demonstrado que este é o álcool benzílico correspondente que é formado por super-redução de até 10 %. Foi demonstrado que é importante ajustar a estequiometria de REDAL e N-metilpiperazina para exatamente 1,21 eq. de REDAL + 1,28 eq. de N-metilpiperazina; nesse caso, é possível reduzir o nível deste subproduto, que é inconveniente no estágio de cristalização subsequente, até <1 %. Para este fim, uma solução de REDAL a 65 % em tolueno a 0-5 °C é carregada (de preferência, 1,21 eq.) e 1,28 eq. de N-metilpiperazina são medidos. A solução de REDAL com N-metilpiperazina assim obtida é adicionada durante cerca de 30 minutos à solução de éster bromo metílico (XIV) carregada em tolueno e a mistura é subsequentemente agitada durante uma hora a 0 °C. A solução de reação é resfriada bruscamente em água/ácido, de preferência, ácido sulfúrico aquoso e a fase de tolueno é separada e lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio. O tolueno é removido por destilação e redestilado em DMF (solvente para o estágio subsequente). O rendimento da reação é geralmente > 94 % do teórico. A reação correspondente com o composto cloro prossegue de forma análoga e os rendimentos são equivalentes. A solução de DMF é usada diretamente na reação subsequente.

[0022] Mais tarde, na síntese, o bromoaldeído (XVI) é convertido em nitrila de um modo conhecido per se por métodos familiares aos versados na técnica (Synth. Commun. 1994, 887-890, Angew. Chemie 2003, 1700-1703, Tetrahedron Lett. 2007, 2555-2557, Tetrahedron Lett. 2004, 1441-1444, JACS 2003, 125, 2890-2891, Journal of Organometallic Chemistry 689 (2004), 4576-4583); isso fornece o aldeído de nitrila (VI). Revelou-se particularmente vantajoso no caso do composto de bromo a realização de uma reação catalisada por paládio com hexacianoferrato de potássio * 3H2O como a fonte de cianeto (Tetrahedron Lett. 48 (2007), 1087-1090). Para este fim, o bromoaldeído (XVI) é inicialmente carregado em DMF (8-10 vezes a quantidade), 0,22 eq. de hexacianoferrato de potássio*3H2O e 1 eq. de carbonato de sódio são inicialmente carregados, e então, 0,005 eq. de acetato de paládio é adicionado. A mistura é aquecida até 120 °C por 3 horas. A solução é resfriada a 20 °C, depois água e acetato de etila são adicionados. A fase de acetato de etila é separada, a fase aquosa é lavada novamente com acetato de etila e as fases de acetato de etila combinadas são depois redestiladas em isopropanol. O produto precipita por precipitação com água à temperatura de ebulição. Após o isolamento, o produto foi seco sob vácuo. Em alguns casos, o produto foi precipitado diretamente pela adição de água a DMF e usado diretamente no estágio subsequente após isolamento e secagem. Os rendimentos desta reação são geralmente > 85 % do teórico. O acetato de paládio é inadequado para a conversão do composto de cloro; verificou-se aqui que é vantajoso o uso de catalisadores de paládio conhecidos dos versados na técnica, como descrito em Tetrahedron Lett. 48 (2007), 1087-1090; os rendimentos são um pouco menores do que no caso do composto de bromo, geralmente de 80-85 % do teórico.

[0023] O éster cinâmico (VIII a,b) é obtido como uma mistura E/Z partindo do aldeído da Fórmula (VI) por uma reação de Knoevenagel com o éster de ciano (III):

[0024] No método de pesquisa, a mistura foi aquecida em 16,6 vezes a quantidade de diclorometano e 0,2 eq de piperidina/0,2 eq de ácido acético glacial em um separador de água por 20 horas. Após processamento aquoso, o produto é cristalizado a partir de metanol após evaporação do solvente, sendo o composto-alvo obtido a 52 % de teoria.

[0025] A reação prossegue, de preferência, em diclorometano em ebulição (10 vezes a quantidade) por adição de 5-20 % em mol de piperidina, de preferência, 10 % em mol e 5-20 % em mol de ácido acético glacial, de preferência, 5-10 % em mol, em um separador de água. O tempo de reação é 4-12 h, mas, de preferência, 5-6 h, particularmente de preferência, 6 h. O éster de ciano (XVII) é adicionado em 1,0-1,5 eq, mas de preferência, 1,1 a 1,35 eq. particularmente, de preferência, 1,1 eq. A preparação do éster de ciano (VII) é descrita em Pharmazie, 2000, vol. 55, p. 747-750 e Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 798-802 (2006). Após a conclusão, a reação é resfriada a 20 °C e a fase orgânica é lavada duas vezes com água. A lavagem orgânica é redestilada em 2-butanol e a mistura de éster cinâmico E/Z (VIII a+b) é usada diretamente sem isolamento intermediário na reação subsequente com o heterociclo (IX) para produzir a di-hidropiridina (X):

[0026] Para reação adicional na síntese em escala de pesquisa, a mistura foi aquecida sob refluxo com o heterociclo (IX) em isopropanol por 40 horas.

[0027] Foi verificado que a reação pode ser executada, de preferência, em um álcool secundário como isopropanol, isobutanol, álcool 2-amílico ou ciclo-hexanol a temperaturas de 80-160 °C, à pressão atmosférica e também em autoclaves (0,2-1 MPa (2-10 bar)), com tempos de reação de 8-40 h, mas de preferência por 20-25 h em 2-butanol em ebulição à pressão atmosférica ou ainda em isopropanol em uma autoclave (100 °C, 0,2-1 MPa (2-10 bar), de preferência 0,30,5 MPa (3-5 bar), 8-24 h). Para processamento, a mistura é resfriada para 0 °C a 20 °C, e os cristais são removidos por filtração e lavados com isopropanol e, então, secos (em vácuo, 60 °C).

[0028] Se o uso de diclorometano tiver que ser descartado por razões econômicas do meio ambiente, foi provado ser vantajoso preparar o éster cinâmico (VIII a, b) no isopropanol, caso em que o aldeído (VI) é carregado no isopropanol (3-9 vezes a quantidade, de preferência, 5-7 vezes a quantidade) e 5-20 % molar de piperidina, de preferência, 5-10 % molar, e 5-20 % molar de ácido acético glacial, de preferência, 5-10 % molar. A 30 °C, 1,0-1,5 eq., de preferência, 1,11,35 eq., particularmente de preferência, 1,1 eq., de éster de ciano (VII), opcionalmente dissolvida em um pouco de isopropanol, é medido ao longo de 3 horas e a mistura é agitada a 30 °C durante 1 hora. O éster cinâmico (VIIIa,b) se cristaliza durante a reação. O produto é subsequentemente removido por filtração, opcionalmente após resfriamento, de preferência, a 0 °C, lavado com um pouco de isopropanol (resfriado a 0 °C) e usado úmido na reação subsequente como descrito acima. O rendimento é > 96 % do teórico. A reação subsequente é, de preferência, realizada em 10-15 vezes a quantidade (em relação ao aldeído (VI)), de preferência, 11-12 vezes a quantidade de isopropanol durante 20-24 horas a 100 °C sob pressão. Após o término da reação e resfriamento, o produto é isolado por filtração ou centrifugação. O produto é subsequentemente seco a 40-90 °C sob vácuo. Uma vez que a conversão para o éster cinâmico prossegue praticamente de forma quantitativa, o processo para o estágio subsequente pode ser facilmente padronizado sem ter que ajustar a quantidade de heterociclo (IX) em cada caso, pois o produto pode ser usado úmido com isopropanol. Os rendimentos são > 87% do teórico. O heterociclo (IX) pode ser preparado por métodos da literatura conhecidos como é descrito, por exemplo, em Synthesis 1984, 765766.

[0029] Partindo da di-hidropiridina (X), o éter etílico (XI) é obtido por reação sob catálise ácida com um ortoéster, em que R é -H ou - metila:

[0030] Na síntese em escala de pesquisa, para esse propósito, a reação foi executada em 25 vezes a quantidade de DMF com 20,2 eq. de ortoformato de trietila e uma quantidade catalítica de ácido sulfúrico concentrado a 135 °C. A mistura foi concentrada até secura e o resíduo foi purificado por cromatografia com um rendimento de 86 % de teoria. Esse método é inadequado como um procedimento técnico devido à alta diluição e ao uso de ortoformato de trietila, altamente inflamável em baixa temperatura, que é usado em excesso muito grande, e na cromatrografia subsequente.

[0031] Verificou-se, surpreendentemente, que a reação pode ser executada altamente concentrada (até 1,5 g de solvente por 1 g de reagente) em solventes como dimetilacetamida, NMP (1-metil-2- pirrolidona) ou DMF (dimetilformamida) através da adição de 4-10 % de intensidade em peso, de preferência 6-8 % de intensidade em peso, de ácido sulfúrico concentrado. A reação, então, ocorre surpreendentemente com apenas 2,5-5 eq. de ortoéster. Verificou-se que é muito mais conveniente usar o ortoacetato de trietila correspondente na reação, uma vez que este reage muito mais limpamente, por um lado, e é muito menos inflamável, tornando-o particularmente apropriado para o procedimento técnico. A reação é, de preferência, realizada em DMA (dimetilacetamida) e NMP (1-metil- 2-pirrolidona), a temperaturas de 100-120 °C, de preferência, 115 °C. Antes de iniciar a reação real, foi provado ser vantajoso destilar algum solvente (DMD ou NMP) a temperatura elevada (100-120 °C sob vácuo) para remover quaisquer resíduos do isopropanol presentes do precursor, à medida que, de outra forma, ocorrem subprodutos indesejáveis. Reação: Agitar por 1,5-3 horas, de preferência, 2 horas. Para o processamento, a água é adicionada diretamente à mistura, em que o produto se cristaliza. Para ter um processo particularmente estável e reprodutível, é adicionada uma porção da água (por exemplo, 1/3), depois cristais de semente são adicionados e a quantidade restante de água é adicionada. Este procedimento garante que o mesmo polimorfo de cristal é sempre obtido, o que mostra as características de isolamento ótimas. O produto é lavado com água e seco. Os rendimentos são > 92 % do teórico.

[0032] Partindo do éter etílico (XI), o ácido (XII) é obtido por saponificação alcalina e processamento ácido subsequente:

[0033] Na síntese em escala de pesquisa, a saponificação foi executada à alta diluição (33,9 vezes a quantidade) em uma mistura de DME/água 3:1. Aqui, foi essencial principalmente aumentar a produtividade e substituir o DME (dimetoxietano) usado, que tem um ponto de fulgor muito baixo e é, portanto, considerado como particularmente crítico para uso em escala grande. Foi verificado, surpreendentemente, que a reação também pode ser conduzida muito prontamente de modo altamente concentrados em misturas de THF/água. Para esse propósito, a reação é, de preferência, realizada em uma mistura de THF/água 2:1 (9 vezes a quantidade), a solução aquosa de hidróxido de sódio é adicionada a 0-5 °C, então, a mistura é agitada a 0-5 °C por 1-2 horas. O hidróxido de potássio aquoso também pode ser usado, mas NaOH é, de preferência, usado. Para o processamento, a mistura é extraída com MTBE (metil terc-butil éter) e acetato de etila e, para o isolamento, o pH é ajustado com um ácido mineral como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico, mas, de preferência, ácido clorídrico, para pH 6,5-7,0. A mistura é, então, misturada com solução saturada de sal de amônio do ácido correspondente, mas, de preferência, solução de cloreto de amônio, em que o produto quantitativamente se cristaliza. Após o isolamento, o produto é lavado com água e com acetato de etila ou acetonitrila ou acetona, mas, de preferência, acetonitrila, e seco sob vácuo a 40-50 °C. O rendimento é virtualmente quantitativo (99 %). Processamento preferencial alternativo: Como um processamento alternativo, o tolueno é adicionado à mistura, acetato de sódio é adicionado e a mistura é agitada a 20 °C, as fases são, então, separadas e a fase aquosa é ajustada para pH 6,5-7,0 a 0 °C com ácido clorídrico aquoso a 10 % (pode ser opcionalmente borrifado com pH 9,5-10). A mistura é brevemente agitada e o produto removido por filtração, lavado com um pouco de água e tolueno e seco a 40-50 °C sob vácuo. Os rendimentos alcançados são também quantitativos nesse caso.

[0034] A conversão subsequente do ácido na amida (XIII) foi executada no estágio de pesquisa da seguinte forma: o ácido (XII) foi dissolvido em cerca de 10 vezes a quantidade de DMF, 1,25 eq. de 1,1'-carbodi-imidazol e 0,1 eq. de DMAP (4-(dimetilamino)piridina) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. Subsequentemente, 20 eq. de amônia foram adicionados na forma de uma solução aquosa a 25 % e essa mistura foi transferida para um banho de óleo pré-aquecido a 110 °C. Nesse procedimento, quantidades relativamente grandes de gás de amônia se formam instantaneamente, as quais escapam do sistema e, além disso, asseguram um aumento agudo em pressão. Essa mistura foi adicionada a cerca de 90 vezes a quantidade de água e ajustada para pH 7 através da adição de acetato de sódio. O produto precipitado foi removido por filtração e seco (rendimento: 59 % de teoria). Uma porção adicional foi isolada do licor-mãe por extração exaustiva (cerca de 100 vezes a quantidade de acetato de etila), que foi agitada com éter dietílico altamente inflamável e conteve cerca de 14 % de DMF. É evidente que tal método não pode ser alcançado de tal maneira em uma estrutura operacional e, portanto, há uma alta demanda por um procedimento alternativo. O esforço requerido para o isolamento dessa porção é desproporcional à quantidade isolada nesse caso.

[0035] Verificou-se, surpreendentemente, que na reação do ácido (XII) em THF, a amida (XIII) se cristaliza diretamente a partir da solução e pode ser obtida em altos rendimento e pureza. Para esse propósito, o ácido carboxílico (XII) é reagido com 1,1 a 1,6 eq., de preferência, 1,3-1,4 eq., de 1,1'-carbodi-imidazol sob catálise de DMAP (5-15 % em mol, de preferência, 10 % em mol) em THF para gerar a imidazolida, que ocorre em temperaturas entre 20-50 °C, sendo a abordagem preferencial comprovada como sendo partindo inicialmente a 20 °C, então, agitação 1 a 2 horas nessa temperatura e, então, agitação adicional a 50 °C por 2 a 3 horas. Após a ativação ter terminado, 3-8 eq., de preferência, 4,5 eq., de hexametildisilazano são adicionados e a mistura é ebulida por 16-24 horas, mas de preferência por 16 horas, sob refluxo. O composto de disililamida resultante aqui pode ser opcionalmente isolado, mas foi comprovado como sendo vantajoso para continuar em uma reação one-pot. Portanto, mediante a conclusão da reação, a mistura é resfriada para 0-3 °C e uma mistura de água ou uma mistura de água com THF é adicionada, sendo comprovado como vantajoso usar 0,5 a 0,7 vezes a quantidade de água (em relação ao reagente), uma quantidade de 0,52 vezes a quantidade de água sendo particularmente vantajosa. A água pode ser adicionada diretamente ou como uma mistura com aproximadamente um equivalente de até o dobro da quantidade de THF em volume. Após a conclusão do arrefecimento, a mistura é aquecida para refluxo por 1-3 horas em total, de preferência 1 hora. A mistura é resfriada para 0 °C e agitada por 1-5 horas, de preferência 3 horas, nessa temperatura, então, o produto é isolado por filtração ou centrifugação. O produto é lavado com THF e água e seco sob vácuo à temperatura elevada (30 a 100 °C, de preferência entre 60 °C e 90 °C). Os rendimentos são muito altos e são, em geral, > 93 % de teoria. A pureza é geralmente > 99 % (HPLC, método 100 %). O composto (XIII) também pode ser obtido diretamente pela reação com gás de amônia na autoclave (cerca de 2,5 a 3 MPa (25 a 30 bar)). Para esse propósito, a pré-ativação descrita acima é executada e a mistura de reação é, então, aquecida sob pressão sob amônia gasosa. Mediante a conclusão da reação, a mesma é resfriada e o produto removido por filtração. Os rendimentos e as purezas alcançados dessa forma são comparáveis.

[0036] Para obter o composto da Fórmula (I), a mistura racêmica das amidas da Fórmula (XIII) deve ser separada nos antípodas. Na síntese em escala de pesquisa publicada, uma fase quiral especificamente sintetizada foi usada para este fim (preparada em casa), que compreendia N-(diciclopropilmetil)-N2-metaacriloil-D- leucinamida como seletor quiral. Este seletor foi preparado em um processo de vários estágios e depois polimerizado em sílica gel especial. O metanol/acetato de etila serviu como eluente. Uma grande desvantagem deste método foi o carregamento muito baixo, 30 mg por separação em uma coluna de cromatografia de 500*63 mm, de modo que havia uma grande necessidade de encontrar um método de separação tão eficaz quanto possível, o que permite a separação de antípodas a serem realizados na faixa de várias toneladas. Verificou- se, surpreendentemente, que a separação também pode ser realizada em uma fase facilmente disponível comercialmente. Esta assume a forma da fase Chiralpak AS-V, 20 μm. O eluente usado foi uma mistura de metanol/acetonitrila 60:40. Essa mistura tem a principal vantagem de poder ser recuperada como eluente após o processamento de destilação com a composição idêntica (60:40 corresponde ao azeótropo). Um processo muito eficiente é conseguido desta forma em que o rendimento da separação é > 47 % do teórico (50 % é teoricamente possível). A pureza óptica aqui é > 93 % de ee, mas de preferência, > 98,5 % de ee Neste caso, a cromatografia pode ser realizada em uma coluna de cromatografia convencional, mas de preferência, as técnicas conhecidas dos versados na técnica tais como SMB ou Varicol (Computers and Chemical Engineering 27 (2003) 1883-1901) são usados. Por exemplo, cerca de 500 kg da amida racêmica da Fórmula (XIII) foram separados utilizando um sistema SMB, no qual foi obtido um rendimento de 48 %. O produto é obtido como uma solução a 3-8 %, de preferência, a 5-7 % em uma mistura de metanol/acetonitrila a 60:40 e pode ser usado diretamente no "processamento final". Outras razões de mistura de solventes de acetonitrila para metanol também são concebíveis (90:10 a 10:90). Alternativamente, outras misturas de solventes também podem ser usadas, no entanto, para a separação de SMB, tal como acetonitrila/etanol em razões de mistura de 10:90 a 90:10. A razão de solvente particular depende, em parte, das propriedades técnicas do sistema SMB e deve ser ajustada, se apropriado (por exemplo, taxa de fluxo variável, reciclagem do solvente em um evaporador de filme fino).

[0037] Assim como o composto-alvo da Fórmula (I), o composto enantiomérico da Fórmula ent-(I) é também obtido virtualmente no mesmo rendimento. Por razões econômicas, houve uma necessidade de não destruir esse enantiômero da Fórmula ent-(I), além de inventar um processo que possibilita a conversão do composto da Fórmula ent- (I) em uma mistura racêmica da Fórmula (XIII), a fim de submetê-lo a uma outra separação de enantiômero por meio de SMB.

[0038] Esse objetivo foi alcançado através do uso do processo eletroquímico indireto de acordo com a invenção para oxidar derivados de 1,4-di-hidropiridina da Fórmula (A) para análogos de piridina da Fórmula (B)

[0039] E redução subsequente.

[0040] Para síntese de ingredientes farmacêuticos ativos, a oxidação de derivados de 1,4-di-hidropiridina, como descrito na Fórmula (A), para análogos de piridina (B)

[0041] R1-R5 são, cada um, independentemente hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, carboxila, éster carboxílico, hidroxila, hidroxi éter, ciano, nitro, amida substituída e não substituída, (C1-C6)-alquila, halo(C1-C6)-alquila, formila, fenila substituída e não substituída, benzila substituída e não substituída, naftila substituída e não substituída, heterociclo de 5 ou 6 membros substituído e não substituído que tem pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo de N, S, O, heterociclo de 5 ou 6 membros benzofusionado, pelo uso de agentes oxidantes químicos.

[0042] Han et al. [Org. Lett. 2014, 16, 4142-4145] descrevem uma etapa de oxidação de um derivado de 1,4-di-hidropiridina (C) [éster metílico do ácido 4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-7,7-dimetil-5-oxo-2- (propan-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidroquinolina-3-carboxílico] com o uso de 1,2 equivalentes de DDQ [2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4- benzoquinona]. Isso produz um rendimento isolado do derivado de piridina (D) [éster metílico do ácido 4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-7,7- dimetil-5-oxo-2-(propan-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-3-carboxílico] de 93,5 % em peso.

[0043] Uma desvantagem desse processo é a grande quantidade de agente oxidante (DDQ) que é requerido para abstração de dois prótons e dois elétrons do substrato. No melhor caso, são requeridas quantidades estequiométricas de agentes oxidantes químicos para completar a reação. Na maioria dos casos, um excesso de reagentes químicos é usado para assegurar a conversão completa e o rendimento máximo. Dessa forma, uma quantidade de dejeto é obtida e, além disso, o uso de grandes quantidades de agentes oxidantes também aumenta os custos de produção.

[0044] Em analogia ao estudo de Han et al., pode-se considerar que esse método se aplica a todos os derivados de 1,4-di-hidropiridina (DHP) da Fórmula A e as piridinas correspondentes (PYR) da Fórmula (B).

[0045] Uma aplicação correspondente do processo de oxidação descrito acima é um processo inovador para preparar (4S)-4-(4-ciano- 2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-di-hidro-1,6-naftiridina-3- carboxamida (I) por um processo de reciclagem a partir do enantiômero da Fórmula ent-(I) que é obtido no processo para preparar o composto (I).

[0046] Isso é possível primeiramente através da oxidação (aromatização) do enantiômero incorreto da Fórmula ent-(I) para a piridina da Fórmula (XVII) e, então, ao submetê-lo à redução eletroquímica:

[0047] A descrição a seguir elucida o processo inventivo inovador:

[0048] Na primeira etapa, o composto da Fórmula ent-(I) é oxidado (aromatizado):

[0049] Os agentes oxidantes usados podem ser os agentes oxidantes que são familiares aos elementos versados na técnica para a aromatização de piperidinas e di-hidropiridinas; esses são descritos, por meio de exemplo, no livro: Pyridines: From Lab to Production; editado por Eric F.V. Scriven, Elsevier Verlag 2013, Capítulo 8, páginas 116-144. Os exemplos mencionados incluem DDQ em diclorometano, cloranila em diclorometano, dióxido de manganês em diclorometano, permanganato de potássio em acetona, acetato de manganês(III) em ácido acético glacial, acetato de amônio e cério em acetonitrila, clorocromato de piridínio em diclorometano, ácido nítrico concentrado em diclorometano, iodo em metanol. É dada preferência particular a DDQ ou ácido nítrico concentrado em diclorometano. Os rendimentos são, geralmente, muito altos, em geral > 86 % de teoria.

[0050] Estudos anteriores (A. Straub, Tetrahedron Asymmetry 12 (2001) 341-345) produziram indicações de que as di-hidropiridinas oxidadas, isto é, as piridil arilas, exibem rotabilidade impedida. A barreira de rotação é muito alta de modo que as antípodas possam ser separadas à temperatura ambiente (quiralidade axial -> atropoisomerismo). Portanto, partindo dos racematos, métodos de cromatografia quiral preparatória foram desenvolvidos a fim de separar esses nas antípodas. Isso também foi surpreendentemente possível no presente caso.

[0051] Os dois atropisômeros que ocorre são também os metabólitos principais (compostos das Fórmulas M1a(S) e M1b(R)) que são observados in vivo após a administração do composto da Fórmula (I). Foi possível determinar a configuração absoluta dos mesmos por análise de estrutura de cristal por raios X (consulte a seção de exemplos).

[0052] O que surpreende é o fato de que o composto do título oticamente ativo da Fórmula (I) com a configuração S é metabolizado principalmente para M1a(S) em roedores e mamíferos, e também em humanos (cão, rato, camundongo, humano). Se o enantiômero R da Fórmula ent-(I) for oferecido

[0053] principalmente o metabólito da Fórmula M1b(R) é formado.

[0054] Se, por exemplo, uma oxidação com agentes oxidantes químicos for conduzida, o que se forma é predominantemente o metabólito da outra série; o composto do título da Fórmula (I) (configuração S) origina predominantemente o composto da Fórmula M1b(R); o composto da Fórmula ent-(I) (configuração R) origina predominantemente o composto da Fórmula M1a(S).

[0055] Se o composto oticamente ativo da Fórmula ent-(I) for reagido com vários agentes oxidantes que são familiares aos elementos versados na técnica, os seguintes resultados são obtidos:

[0056] Se nenhum solvente for especificado, diclorometano foi o solvente padrão usado. A razão foi medida por meio de um método de HPLC quiral; M1a(S)/M1b(R) foi normalizado para 100 %. O rendimento foi medido como a conversão por meio de HPLC (método aquiral).

[0057] Os reagentes usados são mostrados na seguinte tabela:

[0058] Foi demonstrado que as antípodas individuais também podem ser termicamente racemizadas; para esse propósito, a mistura é aquecida em um solvente com um ponto de ebulição elevado > 70 °C, mas também é possível trabalhar em um solvente com ponto de ebulição baixo, mas é, então, necessário trabalhar sob pressão. Os solventes úteis incluem todos os solventes padrão como etanol, metanol, propanol, isopropanol, THF, dioxano, cloreto de metileno (sob pressão), DMF, DMA, NMP, acetato de etila, 2-Me-THF. É dada preferência ao trabalho em 1-butanol e etanol.

[0059] É feita menção por meio de exemplo à racemização térmica em 1-butanol (dissolvido em cerca de 20 vezes a quantidade). Para esse propósito, o excesso enantiomérico % de ee do composto da Fórmula M1a(S) foi determinado em 3 temperaturas diferentes (consulte a Figura 1). É evidente que a racemização completa ocorre a 105 °C dentro de 1 h. A taxa de racemização pode ser acelerada através da adição de ácido (quantidades catalíticas de ácido metanossulfônico em 1-butanol) (consulte a Figura 2).

[0060] A adição de uma quantidade catalítica de ácido permite que a racemização térmica seja conduzida também em temperaturas inferiores. Os ácidos úteis incluem ácido metanossulfônico, ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido p-toluenossulfônico e ácidos sulfônicos mais aromáticos. No entanto, é dada preferência a uso dos ácidos sulfônicos, com mais preferência, ácido metanossulfônico.

[0061] Uma grande desvantagem dos métodos de oxidação citados acima é que as quantidades estequiométricas ou superestequiométricas de agentes oxidantes precisam ser usadas, e uma grande quantidade de dejeto é produzida desse modo. Portanto, houve um desejo de manter a quantidade de dejeto de agente oxidante no menor nível possível. Isso é alcançado pela presente invenção. O uso de quantidades catalíticas de DDQ reduz a quantidade de dejeto significativamente para um mínimo, que constitui uma vantagem considerável do processo inventivo inovador.

[0062] A melhor alternativa para a oxidação química seria a oxidação eletroquímica com substituição de agentes oxidantes químicos por elétrons. O uso de eletroquímica torna possível ajustar finamente o potencial de oxidação e dispensar o uso de reagentes químicos. Arguello et al. [Electrochemica Acta 49 (2004) p. 4849-4856] e Lopez-Alarcon et al. [Electrochimica Acta 48 (2003) p. 2505-2516] descrevem a oxidação de 1,4-di-hidropiridinas de Hantzsch por meio de voltametria em meios próticos e apróticos. No entanto, os mesmos relataram potenciais de oxidação altos que variaram entre +915 mV e +1093 mV versus um eletrodo de referência Ag/AgCl em meio aprótico. Nesse potencial de oxidação alto, é bem conhecido que há ocorrência de oxidações de grupos funcionais, por exemplo, grupos amino ou grupos fenol [a) Handbook of Electrochemistry, Elsevier, editor: C.G. Zoski, 2007; b) Fundamentals and Applications of Organic Electrochemistry; Fuchigami et al., 2015 John Wiley & Sons, Ltd; c) David et al., Tetrahedron 51 (1995) 3181-3196]. Dessa forma, a oxidação eletroquímica direta de derivados de di-hidropiridina é apenas de aplicabilidade restrita.

[0063] Como uma alternativa para oxidação eletroquímica direta, Francke e Little descrevem o uso de reações eletroquímicas indiretas com o uso de vários tipos de mediadores em geral [Chem. Soc. Rev. 43(8) 2014 p. 2492-2521]. Não foi citado nenhum exemplo no qual foi possível oxidar com sucesso di-hidropiridinas para seus análogos de piridina. O uso de DDQ em síntese eletroquímica indireta é mencionado, mas ainda não foi completamente pesquisado de acordo com o comentário dos autores. Os exemplos estão restritos à oxidação benzílica, isto é, funcionalização de cadeia lateral em ácido acético aquoso. No caso de uso de solventes apróticos secos, a reação não procedeu com sucesso.

[0064] Um problema abordado pela invenção foi o do desenvolvimento de um processo para oxidar di-hidropiridinas (A) para o análogo de piridina (B)

[0065] R1-R5 são, cada um, independentemente hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, carboxila, éster carboxílico, hidroxila, hidroxi éter, ciano, nitro, amida substituída e não substituída, (C1-C6)-alquila, halo(C1-C6)-alquila, formila, fenila substituída e não substituída, benzila substituída e não substituída, naftila substituída e não substituída, heterociclo de 5 ou 6 membros substituído e não substituído que tem pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo de N, S, O, heterociclo de 5 ou 6 membros benzofusionado, caracterizado pelo fato de que I) reagentes de oxidação subestequiométricas são usados e o processo ii) é tolerável para cadeias laterais e inúmeros substituintes sob condições brandas.

[0066] Para resolver esse problema, verificou-se que, surpreendentemente, os derivados de di-hidropiridina podem ser oxidados com sucesso em altos rendimentos para seus análogos de piridina com o uso de oxidação eletroquímica indireta com quantidades subestequiométricas de mediadores.

[0067] As condições de reação ideais para o processo de acordo com a invenção são a temperatura de 1-100 °C, de preferência 10-50 °C, com mais preferência 20-30 °C, em potenciais de pressão e oxidação padrão de -0,1 V a +0,6 V versus eletrodo de referência Ag/Ag+ (10 mmol/l), de preferência 0,0 V a +0,5 V e com mais preferência 0,1 V a 0,4 V versus eletrodo de referência Ag/Ag+ (10 mmol/l) (medido em solventes orgânicos apróticos).

[0068] Sob condições muito brandas, isto é, temperatura ambiente (25 °C) e potenciais de pressão e oxidação pequena padrão (+0,4 V versus Ag/Ag+ 10 mmol/l) em comparação com oxidação eletroquímica direta (> +1 V versus Ag/Ag+ 10 mmol/l), altos rendimentos de derivado de piridina foram alcançados. Não houve sinais de oxidação de cadeia lateral, e foi possível executar a reação também em solventes apróticos. Pelo que se tem ciência, isso nunca havia sido relatado anteriormente na literatura. O exemplo mais próximo da literatura é uma oxidação benzílica. Isso foi bem sucedido em ácido acético aquoso, mas falhou logo que os solventes apróticos secos (como aqueles presentemente usados) foram usados. [Chem. Soc. Rev. Plant Biol., 8, 2014, p. 2492-2521).

[0069] Foi possível reduzir a quantidade de mediador, por exemplo, DDQ, para menos que 10 % em mol (idealmente cerca de 2 % com retenção de um rendimento de produto > 95 %), e um potencial de oxidação de apenas 0,3-0,4 V versus eletrodo de referência Ag/Ag+ foi suficiente para uma conversão alta, um rendimento alto e uma eficiência de potência alta.

[0070] Os mediadores adequados, aos quais se supõe que a reação não esteja restrita, são: triarilaminas (tipo Ar3N), TEMPO e outros radicais N-oxila, sais de haleto (tipo HX com X = Cl, Br, I), sais de metal (Cr(VI)/Cr(III), Fe(III)/Fe(II), V(IV)/V(III), Ce(IV)/Ce(III), Co(III)Co(II), Ru(VIII)/Ru(IV), Os(VIII)/Os(VI), Mn(III)/Mn(II)), derivados de iodobenzeno e iodobenzeno, sais de nitrato e triarilimidazol, citados em Chem. Soc. Rev. 43(8) 2014 p. 2492-2521.

[0071] Para síntese eletro-orgânica, os aparelhos de eletrólise conhecidos pelos elementos versados na técnica que são chamados de "sistemas de três eletrodos" são usados [Handbook of Electrochemistry; editor: C.G. Zoski; 2007 Elsevier B. V. & Fundamentals and Applications of Organic Electrochemistry: Synthesis, Materials, Devices, Primeira Edição, T. Fuchigami, M. Atobe e S. Inagi; 2015 John Wiley & Sons, Ltd]. Nesse caso, os três eletrodos são usados, a saber, eletrodo de trabalho, contraeletrodo e eletrodo de referência. Existe uma multitude de eletrodos de referência, sendo preferencial o uso do eletrodo de referência do cátion prata/prata (Ag/Ag+), por causa de sua estabilidade e reprodutibilidade alta de medições para eletrólitos não aquosos, isto é, solventes orgânicos. Nesse caso, um fio de prata é imerso em uma solução de AgNO3 a 10 mM ou 0,1 M. Os solventes usados podem ser acetonitrila, dimetilformamida ou sulfóxido de dimetila. O sal condutor padrão usado é perclorato de tetrabutilamônio (BuN4ClO4). Alternativamente, entretanto, também é possível usar outros sais condutores: Et4NBF4, Bu4NBF4, Bu4NPF6, Bu4NX(com X = I, Br) ou percloratos (NaClO4, LiClO4, Et4NClO4).

[0072] Uma separação espacial entre eletrodo de trabalho e contraeletrodo, isto é, entre as duas "meias-células", é vantajosa na maioria dos casos, a fim de impedir que tanto os reagentes quanto o produto-alvo sejam produzidos a partir do contraeletrodo e do acionamento de reações colaterais indesejadas, o que resultaria em perdas de rendimento.

[0073] Para a separação espacial de eletrodo de trabalho e contraeletrodo, os separadores são usados, que, em virtude de uma porosidade limitada e/ou ainda em virtude de sua estrutura ou funcionalidade química, impedem a troca livre entre as duas meias- células. Os separadores conhecidos são fritas de vidro sinterizadas, membranas de filtro de PTFE, membranas de troca de cátion, fluoreto de polivinilideno ou membranas de filtro de polipropileno, e materiais que não estão listados doravante no presente documento e que são estáveis para solventes orgânicos e que têm tamanhos de poro pequenos o suficiente para restringir ou impedir inteiramente a passagem de reagente e produto para o interior da outra meia-célula.

[0074] Para a oxidação eletroquímica de di-hidropiridina (A), o eletrodo de trabalho é conectado como o anodo e o contraeletrodo como o catodo. No catodo, a evolução de hidrogênio é esperada e observada.

[0075] Os materiais de eletrodo conhecidos são platina, paládio, ouro, grafite, carbono vítreo, diamante dopado com boro, zinco, cobre, níquel, estanho, samário, aço, mercúrio, chumbo ou ligas que consistem em cobre, estanho e chumbo, chamadas de bronzes de chumbo. Também conhecidos pelos elementos versados na técnica são os eletrodos de óxido de metal e metal adicionais que são também usados em formada dopada ou em ligas: Ru/RuO2, Ti/TiO2, RuO2/TiO2, Ir/IrO2, Pt/Ti, platina/irídio.

[0076] Mais particularmente, a formação catódica de hidrogênio gasoso é conhecida pelos elementos versados na técnica como uma reação concorrente. Portanto, é dada preferência a materiais de catodo que têm uma alta sobretensão em relação à formação de hidrogênio. Dessa forma, a sobretensão para formação de H2 aumenta na seguinte sequência: Pd<Au<Pt<Ni<Cu<Sn<Pb<Zn<Hg.

[0077] Os solventes típicos que também foram descritos para sínteses eletro-orgânicas são acetonitrila, etanol, tetra-hidrofurano (THF), acetona, N,N-dimetilformamida (DMF), metanol, diclorometano, sulfóxido de dimetila (DMSO), hexametilfosforamida ([(CH3)2N]3PO; CAS: 680-31-9). Os solventes que são de conhecimento comum para o elemento versado na técnica são também NMP, N,N- dimetilacetamida, propanol, isopropanol, cloreto de metileno, acetato de etila.

[0078] Os sais condutores que são adicionados a solventes orgânicos para aumentar a condutividade são: Et4NBF4, Bu4NBF4, Bu4NPF6, Bu4NX (com X = I, Br) ou percloratos (NaClO4, LiClO4, Et4NClO4, Bu4NClO4).

[0079] Os "sistemas de três eletrodos" difundidos que foram descritos em detalhes são, em geral, empregados nas células em vidro béquer, células H ou outros recipientes que são conhecidos pelos elementos versados na técnica. Por meio de agitadores magnéticos, é possível agitar continuamente as misturas de reação. A maior parte dos experimentos são experimentos em batelada nos quais a mistura de solvente/sal condutor é inicialmente carregada em ambas as meias- células. O reagente é introduzido apenas na meia-célula na qual também deve ser eletroquimicamente convertido.

[0080] Através da circulação contínua da mistura de reação por meio de bombas de circulação, também é possível operar tais células como células em fluxo. Além disso, a literatura descreve geometrias muito específicas para células em fluxo [Handbook of Electrochemistry; editor: C.G. Zoski; 2007 Elsevier B. V. & Fundamentals and Applications of Organic Electrochemistry: Synthesis, Materials, Devices, Primeira Edição, T. Fuchigami, M. Atobe e S. Inagi; 2015 John Wiley & Sons, Ltd]. Consulte a Figure 3. É dada preferência particular a células em fluxo no projeto de filtro prensa com uma visão de aumento vertical da síntese. Procedendo a partir de áreas em seção transversal muito pequenas (10 cm2), o aumento vertical pode ser alcançado primeiramente através do aumento da área em seção transversal em até 0,4 m2 por módulo (comercialmente disponível junto à Electrocell, modelo MFC em até 0,001 m2, modelo MPC de 0,01 a 0,2 m2, modelo ESC de 0,04 a 1,04 m2, modelo EPC de 0,4 a 16,0 m2), e, em segundo lugar, através da numeração, isto é, do acoplamento de diversos módulos idênticos em uma pilha. O risco de tal processo de aumento vertical é gerenciável, uma vez que não há necessidade de alterar as outras dimensões geométricas, por exemplo, a separação de eletrodo, o material de eletrodo (para anodo e catodo) e também os parâmetros operacionais (especialmente a densidade de corrente).

[0081] Por meio de uma taxa de fluxo regulável, é possível controlar o tempo de permanência na célula. Os tempos de permanência típicos estão na faixa de 0,1-100 s por único passe. Para o processo de acordo com a invenção, com o emprego de células em fluxo na redução eletroquímica, os tempos de permanência são de preferência 0,5-50 s, e é dada preferência particular a tempos de permanência por único passe de 1-10 s.

[0082] A seleção da densidade de corrente depende tanto do tempo de permanência quanto da cinética da reação-alvo, e também das reações colaterais indesejadas. Uma densidade de corrente muito alta com tempo de permanência simultaneamente longo e formação de gás (por exemplo, H2) levaria à blindagem da área de eletrodo como um resultado da formação de uma bolsa de gás na célula. Para a oxidação eletroquímica de (XIII) a (XVII) com DDQ como mediador, as densidades de corrente de 1-100 mA/cm2 são concebíveis. É dada preferência, entretanto, a densidades de corrente na faixa de 5-50 mA/cm2 e com mais preferência na faixa de 10-30 mA/cm2, a fim de alcançar seletividade máxima com rendimento espaço-tempo suficiente. O uso de diferentes solventes a partir da lista acima é possível a princípio. Os solventes preferenciais são DMF, DMA, NMP, acetonitrila e misturas dos mesmos.

[0083] Para desempenho do processo de acordo com a invenção no caso do composto ent-(I), o seguinte procedimento foi verificado como útil:

[0084] A oxidação do composto ent-(I) para o derivado correspondente (XVII) com DDQ como mediador procede de acordo com o esquema a seguir na Figura 4, isto é, ent-(I) ^ (XVII) + H2, com aplicação de tensão e corrente elétrica (consulte a Figura 4).

[0085] Para examinação e para melhor entendimento do sistema, a voltametria cíclica foi conduzida em uma célula do tipo béquer não dividida com um diâmetro de 5 cm com um eletrodo de gaiola de Pt (eletrodo de trabalho) no exterior e um eletrodo de fio de Pt (contraeletrodo) no meio. Disposto próximo ao eletrodo de trabalho estava um eletrodo de referência Ag/Ag+ (10 mmol/l em acetonitrila). A célula foi preenchida com 100 mL de acetonitrila na qual 2,17 g (10 mmol) de tetrafluoroborato de tetraetilamônio (Et4NBF4) foram dissolvidos com 22,7 mg (0,1 mmol) de DDQ e 378,4 mg (1 mmol) do composto da Fórmula ent-(I). Para os traços de voltametria cíclica sem o composto da Fórmula ent-(I) ou sem DDQ, a quantidade apropriada não foi adicionada. Os traços de voltametria cíclica foram registrados com o uso de um potenciostato do projeto Gamry Interface 1000 com uma taxa de triagem de 250 mV/s e 100 mV/s por 10 ciclos entre -0,5 e +1 V versus o eletrodo de referência. Após a exclusão dos primeiro e último ciclos, o resultado foi ponderado. A voltametria cíclica é conhecida pelo elemento versado na técnica como um meio de estudar as reações eletroquímicas na superfície do eletrodo.

[0086] Os resultados dos testes de voltametria cíclica são relatados na Figura 5. É evidente que, no caso de DDQ sem o substrato ent-(I) - linha pontilhada - 2 picos são claramente aparentes. Um pico de redução (negativo) a cerca de +0,1 V versus Ag/Ag+, que é associado à reação DDQ^H2DDQ, e um pico de oxidação (positivo) a cerca de +0,3 V versus Ag/Ag+, que é associado à reação H2DDQ^DDQ. Além disso, o voltamograma cíclico é inteiramente simétrico, o que significa que as reações são inteiramente reversíveis.

[0087] Mediante a consideração do voltamograma cíclico do substrato ent-(I) sem DDQ (linha tracejada), isto é, em modo de oxidação direta, é evidente que ent-(I) pode apenas ser oxidado acima de 0,6 V versus Ag/Ag+ e pelo menos 1 V é requerido para obter uma conversão aceitável (consulte a Figura 5). Após a eletrólise a +1,0 V versus Ag/Ag por 1 h, a descoloração da solução e a presença de diversos componentes secundários na HPLC foram notadas. A identificação exata e a determinação quantitativa não foram possíveis. Isso era esperado, uma vez que a literatura [a) Handbook of Electrochemistry, Elsevier, editor: C.G. Zoski, 2007; b) Fundamentals and Applications of organic Electrochemistry; Fuchigami et al., 2015 John Wiley & Sons, Ltd.] revela que as aminas e amidas (que estão presentes na molécula, por exemplo) podem ser oxidadas entre +0,5 e +1,0 V versus SCE (Handbook of Electrochemistry, página 819).

[0088] Na comparação com eletrólise mediada, isto é, substrato + 10 % em mol de DDQ (linha contínua), a formação de um complexo de transferência de carga muito eficaz é aparente, sendo o substrato oxidável no mesmo potencial por DDQ (cerca de 0,3 V) e sendo o processo muito eficaz e, por conseguinte, exibindo a corrente mais alta. Além disso, é evidente que a reação reversa (pico de redução) desapareceu completamente, uma vez que DDQ pode apenas reagir agora com o substrato e não está mais disponível para o eletrodo.

[0089] Deve ser destacado que, após deixar o sistema reagir no potencial de +0,4 V versus Ag/Ag+ por um período de 2 h, uma conversão do substrato de cerca de 98 % foi alcançada e nenhum componente secundário foi observado, mas apenas o componente desejado. Consulte também os exemplos. Isso é comparável com a conversão direta, na qual apenas uma baixa seletividade foi alcançada.

[0090] Dessa forma, é possível definir uma janela operacional ideal (potencial entre 0,3 e 0,5 V) na qual a regeneração de DDQ (isto é, a oxidação H2DDQ ^ DDQ) está em um máximo (> 0,3 V) e a reação não seletiva direta do substrato com o eletrodo (< 0,5 V) é completamente evitada. Essa é a janela operacional ideal que permite os máximos rendimento e seletividade.

[0091] Também deve ser destacado que, sob tais condições (isto é, com +0,4 V versus Ag/Ag+ como referência), foi possível alcançar uma corrente alta de 65 mA e, por conseguinte, uma taxa de reação alta de 1,2 mmol/h. Para obter a mesma taxa em um sistema eletroquímico direto não mediado, uma tensão de +1,0 V deve ser aplicada, que danificará a molécula.

[0092] Em analogia à voltametria cíclica, na mesma célula de batelada com as mesmas solução e configuração, um teste de produção é conduzido. Nesse teste, a solução foi eletrolisada a um potencial constante de +0,4 V por 2 horas e uma amostra foi adotada a cada 15 minutos e analisada por meio de HPLC. Após as 2 horas terem decorrido, a conversão alcançou surpreendentemente 98 %, o rendimento de produto foi > 97,5 % (seletividade > 99 %), e, ainda mais surpreendentemente, uma carga de apenas 2,1 F fluiu. Em vista do fato de que a quantidade estequiométrica (mínima) de potência requerida é 2 F, a eficiência de potência excedeu 95 %. Se uma eficiência de potência baixa não for um sinal de uma reação não seletiva, as reações seletivas são uma condição necessária para altas eficiências de potência. A partir disso, é claramente evidente, junto com a análise de HPLC, que a oxidação mediada de (I) a (XVII), ou mais geralmente de (A) a (B), é um processo muito mais favorável em termos de seletividade e rendimento do que a oxidação eletroquímica direta e química (consulte a Figura 6).

[0093] O composto (XIII) existe em 2 formas enantioméricas: (I) e ent-(I). O produto (XVII) existe em 2 formas que têm quiralidade axial, que são conhecidas como M1a(S) e M1b(R). Verificou-se que, surpreendentemente, através da conversão por meio de oxidação eletroquímica mediada de acordo com a descrição acima, o composto da Fórmula (I) é preferencialmente convertido em M1b(R), em que a razão M1a(S):M1b(R) é 13:87 (Exemplo 27), e ent-(I) é preferencialmente convertida em M1a(S), em que a razão M1a(S):M1b(R) é 90:10 (Exemplo 26). Esses resultados são comparáveis com o resultado obtido por oxidação química com quantidades estequiométricas de DDQ (Exemplos 11a e 11b). Surpreendentemente, o composto da Fórmula (I) é preferencialmente metabolizado em células animais (incluindo células humanas) para o composto da Fórmula M1a(S), mas o composto da Fórmula ent-(I) para o composto da Fórmula M1b(R).

[0094] No caso de uso de uma mistura racêmica do composto da Fórmula (I), isto é, do composto da Fórmula (XIII), a oxidação eletroquímica leva como esperado a uma mistura racêmica de (XVII) com uma razão M1a(S):M1b(R) de 50:50 (Exemplo 28).

[0095] Em vista da alta seletividade e da eficiência de potência observadas, também seria possível conduzir o procedimento acima sem quaisquer dificuldades particulares em células em fluxo do tipo descrito acima (por exemplo, da Electrocell). Isso permite um rendimento de espaço-tempo maior e produção maior na escala industrial.

[0096] Isolamento de (XVII): Após a conversão eletroquímica ter sido efetuada (reagente (I), em geral, < 1 %), a solução de reação é processada.

[0097] A conversão procede em rendimentos altos (> 98 %) e surpreendentemente limpamente com virtualmente nenhuma impureza. Foi verificado como vantajoso que o solvente é em primeiro lugar substancialmente removido por destilação e, então, o produto é precipitado por uma precipitação de água (adição de água), removido por filtração e seco. O produto assim obtido pode ser recristalizado a partir de etanol ou isopropanol ou 1-butanol, ou 2-butanol.

[0098] Na próxima etapa, uma redução eletroquímica da piridina da Fórmula (XVII) para a di-hidropiridina é conduzida:

Estado da técnica para redução (eletro)química de piridinas

[0099] Straub e Goehrt [Alexander Straub e Axel Goehrt, Angew. Chem., 108 (1996), 2832-2834 (título: Inversion of Optically Active Dihydropyridines by Oxidation and Electroreduction)] descrevem a redução eletroquímica de derivados de piridina que são todos caracterizados, dentre outros, pela presença de um grupo éster (- CO2Et), em eletrodos de mercúrio. As piridinas usadas por Kita et al. [Yoshio Kita, Hirofumi Maekawa, Yasuhiro Yamasaki e Ikuzo Nishiguchi, Tetrahedron Letters 40 (1999) 8587-8590 (título: Selective and facile electroreductive synthesis of dihydro- and tetrahydropyridine dicarboxylic acid derivatives); Yoshio Kita, Hirofumi Maekawa, Yasuhiro Yamasaki e Ikuzo Nishiguchi, Tetrahedron 57 (2001) 20952102 (título: Highly selective and facile synthesis of dihydro- and tetrahydropyridine dicarboxylic acid derivatives using electroreduction as a key step)] também têm de fato dois substituintes de éster (- CO2Me). Straub e Goehrt relatam um rendimento de 83 % para uma batelada laboratorial muito pequena de 0,72 mmol de derivado de piridina.

[00100] Kita et al. Descrevem tanto 1,2- quanto 1,4-di-hidropiridina como produtos. Os experimentos em eletrodos de C e Pb geraram 0 % de rendimento. Em catodos de Pt, os rendimentos de 36 % foram alcançados. Apenas no caso de uso de cloreto de amônio e temperaturas bem abaixo da temperatura ambiente (5-10 °C) foi possível alcançar rendimentos acima de 83 % em catodos de Pt.

[00101] Eisner e Kuthan [Ulli Eisner e Josef Kuthan, Chem. Rev. (1972), 72, 1-42 (título: The Chemistry of Dihydropyridines)] descrevem a redução química de piridinas por meio de NaBH4 ou por hidrogenação catalítica. Em ambos os casos, existem perdas de rendimento como um resultado de redução não seletiva de substituintes (por exemplo, do grupo éster para o álcool) ou como um resultado de redução do grupo nitrila. Além disso, 1,2-di-hidropiridinas foram observadas aqui também como produtos principais.

[00102] Assim, a técnica anterior não revela qualquer método geral de redução seletiva de derivados de piridina, especialmente não de derivados de piridina que não possuem quaisquer substituintes de éster metílico ou éster etílico. Os eletrodos de mercúrio são adicionalmente inadequados para a síntese de ingredientes farmacêuticos ativos por causa de caráter tóxico. Além disso, a formação de derivados de 1,2-di-hidropiridina como descrito na técnica deve ser evitada, uma vez que isso também origina muitas perdas de rendimento.

[00103] A seguinte descrição elucida a segunda etapa do processo inventivo, a redução eletroquímica da piridina (XVII) para a amida (XIII):

[00104] Para síntese eletro-orgânica, os aparelhos de eletrólise conhecidos pelos elementos versados na técnica que são chamados de "sistemas de três eletrodos" são usados [Handbook of Electrochemistry; editado por C.G. Zoski; 2007 Elsevier B. V. & Fundamentals and Applications of Organic Electrochemistry: Synthesis, Materials, Devices, Primeira Edição, T. Fuchigami, M. Atobe e S. Inagi; 2015 John Wiley & Sons, Ltd]. Nesse caso, os três eletrodos são usados, a saber, eletrodo de trabalho, contraeletrodo e eletrodo de referência. Existe uma multitude de eletrodos de referência [Handbook of Electrochemistry; editado por C.G. Zoski; 2007 Elsevier B.V.], sendo preferencial usar o eletrodo de referência de cátion prata/prata (Ag/Ag+) por causa de suas estabilidade e alta reprodutibilidade de medições para eletrólitos não aquosos, isto é, solventes orgânicos. Nesse caso, um fio de prata é imerso em uma solução de AgNO3 a 10 mM ou 0,1 M. Os solventes usados podem ser acetonitrila, dimetilformamida ou sulfóxido de dimetila. O sal condutor padrão usado é perclorato de tetrabutilamônio (BuN4ClO4). Alternativamente, entretanto, também é possível usar outros sais condutores: Et4NBF4, Bu4NBF4, Bu4NPF6, Bu4NX (com X = I, Br) ou percloratos (NaClO4, LiClO4, Et4NClO4).

[00105] Uma separação espacial entre eletrodo de trabalho e contraeletrodo, isto é, entre as duas "meias-células", é vantajosa na maioria dos casos, a fim de impedir que tanto os reagentes quanto o produto-alvo sejam produzidos a partir do contraeletrodo e do acionamento de reações colaterais indesejadas, o que resultaria em perdas de rendimento.

[00106] Para a separação espacial de eletrodo de trabalho e contraeletrodo, os separadores são usados, que, em virtude de uma porosidade limitada e/ou ainda em virtude de sua estrutura ou funcionalidade química, impedem a troca livre entre as duas meias- células. Os separadores conhecidos são fritas de vidro sinterizadas, membranas de filtro de PTFE, membranas de troca de cátion, fluoreto de polivinilideno ou membranas de filtro de polipropileno, e materiais que não estão listados doravante no presente documento e que são estáveis para solventes orgânicos e que têm tamanhos de poro pequenos o suficiente para restringir ou impedir inteiramente a passagem de reagente e produto para o interior da outra meia-célula.

[00107] Para a redução eletroquímica da piridina (XVII), o eletrodo de trabalho é conectado como o catodo e o contraeletrodo como o anodo.

[00108] Os materiais de eletrodo conhecidos são platina, paládio, ouro, grafite, carbono vítreo, diamante dopado com boro, zinco, cobre, níquel, estanho, samário, aço, mercúrio, chumbo ou ligas que consistem em cobre, estanho e chumbo, chamadas de bronzes de chumbo. Também conhecidos pelos elementos versados na técnica são os eletrodos de óxido de metal e metal adicionais que são também usados em formada dopada ou em ligas: Ru/RuO2, Ti/TiO2, RuO2/TiO2, Ir/IrO2, Pt/Ti, platina/irídio.

[00109] Especialmente em eletrólitos aquosos, a formação catódica de hidrogênio gasoso é conhecida pelos elementos versados na técnica como uma reação concorrente. Portanto, é dada preferência a materiais de catodo que têm uma alta sobretensão em relação à formação de hidrogênio. Dessa forma, a sobretensão para formação de H2 aumenta na seguinte sequência: Pd<Au<Pt<Ni<Cu<Sn<Pb<Zn<Hg.

[00110] Em eletrólitos não aquosos, a estabilidade eletroquímica do solvente e o sal condutor decide se as reações colaterais ocorrem nos eletrodos e em qual ponto.

[00111] O que se chama de janela eletroquímica é tabelado para misturas de solvente/sal condutor selecionadas [Handbook of Electrochemistry; editado por C.G. Zoski; 2007 Elsevier B. V. & Fundamentals and Applications of Organic Electrochemistry: Synthesis, Materials, Devices, Primeira Edição, T. Fuchigami, M. Atobe e S. Inagi; 2015 John Wiley & Sons, Ltd]. Por exemplo, as combinações de acetonitrila/0,1 M de Bu4NPF6, tetra-hidrofurano/0,1 M de Bu4NPF6, acetonitrila/0,1 M de Et4NBF4, DMF/0,1 M de Bu4NClO4 são citadas, as quais são ainda consideradas como eletroquimicamente estáveis ainda em potenciais mais negativos do que -2,0 V (versus eletrodo de calomelano saturado). Isso não restringe ou determina fundamentalmente o uso de outros solventes.

[00112] Os solventes típicos que também foram descritos para sínteses eletro-orgânicas são acetonitrila, etanol, tetra-hidrofurano (THF), acetona, N,N-dimetilformamida (DMF), metanol, diclorometano, sulfóxido de dimetila (DMSO), hexametilfosforamida ([(CH3)2N]3PO; CAS: 680-31-9). Os solventes que são de conhecimento comum para o elemento versado na técnica são também NMP, N,N- dimetilacetamida, propanol, isopropanol, cloreto de metileno, acetato de etila.

[00113] Os sais condutores que são adicionados a solventes orgânicos para aumentar a condutividade são: Et4NBF4, Bu4NBF4, Bu4NPF6, Bu4NX (com X = I, Br) ou percloratos (NaClO4, LiClO4, Et4NClO4, Bu4NClO4).

[00114] Os "sistemas de três eletrodos" difundidos que foram descritos em detalhes são, em geral, empregados nas células em vidro béquer, células H ou outros recipientes que são conhecidos pelos elementos versados na técnica. Por meio de agitadores magnéticos, é possível agitar continuamente as misturas de reação. A maior parte dos experimentos são experimentos em batelada nos quais a mistura de solvente/sal condutor é inicialmente carregada em ambas as meias- células. O reagente é introduzido apenas na meia-célula na qual também deve ser eletroquimicamente convertido.

[00115] Através da circulação contínua da mistura de reação por meio de bombas de circulação, também é possível operar tais células como células em fluxo. Além disso, a literatura descreve geometrias muito específicas para células em fluxo [Handbook of Electrochemistry; editado por C.G. Zoski; 2007 Elsevier B.V.]. É dada preferência particular a células em fluxo no projeto de filtro prensa com uma visão de aumento vertical da síntese. Procedendo a partir de áreas em seção transversal muito pequenas (10 cm2), o aumento vertical pode ser alcançado primeiramente por um aumento na área em seção transversal de até 0,4 m2 por módulo (como uma unidade de módulo da "Electro Prod Cell", comercialmente disponível junto à Electrocell), e em segundo lugar pela numeração, isto é, o acoplamento de diversos módulos idênticos em uma pilha. O risco de tal processo de aumento vertical é gerenciável, uma vez que não há necessidade de alterar as outras dimensões geométricas, por exemplo, a separação de eletrodo, o material de eletrodo (para anodo e catodo) e também os parâmetros operacionais (especialmente a densidade de corrente). Para o processo de acordo com a invenção, assim como as células de vidro de béquer simples, as células em fluxo como a célula em microfluxo com 10 cm2 e a célula de múltiplos propósitos com 100 cm2 de área em seção transversal de eletrodo ativo da Electrocell têm sido usadas com sucesso.

[00116] Por meio de uma taxa de fluxo regulável, é possível controlar o tempo de permanência na célula. Os tempos de permanência típicos estão na faixa de 0,1-100 s por único passe. Para o processo de acordo com a invenção, com o emprego de células em fluxo na redução eletroquímica, os tempos de permanência são de preferência 0,5-50 s, e é dada preferência particular a tempos de permanência por único passe de 1-10 s.

[00117] A seleção da densidade de corrente depende tanto do tempo de permanência quanto da cinética da reação-alvo, e de reações colaterais indesejadas. Uma densidade de corrente muito alta com tempo de permanência simultaneamente longo e formação de gás (por exemplo, H2) levaria à blindagem da área de eletrodo como um resultado da formação de uma bolsa de gás na célula. Para a redução eletroquímica do racemato M1, as densidades de corrente de 1-100 mA/cm2 são concebíveis. É dada preferência, entretanto, a densidades de corrente na faixa de 5-50 mA/cm2 e com mais preferência na faixa de 10-30 mA/cm2, a fim de alcançar máxima seletividade com suficiente rendimento espaço-tempo, uma vez que verificou-se que, surpreendentemente, densidades de corrente excessivamente altas levam a reações colaterais indesejadas e, por conseguinte, o rendimento cai.

[00118] O uso de diferentes solventes a partir da lista acima é possível a princípio. Os solventes preferenciais são metanol, DMF, DMA, NMP, acetonitrila e misturas dos mesmos.

[00119] Verificou-se que, surpreendentemente, o uso de metanol como solvente em células em béquer permite os rendimentos de produto-alvo maiores que 97 %. Verificou-se que, surpreendentemente, uma combinação de solvente aprótico e solvente prótico na célula em fluxo mostrou eficiências de potência aprimoradas em comparação com metanol puro. As conversões e os rendimentos que excedem 94 % foram alcançáveis na célula em fluxo, com as duas meias-células separadas uma da outra por meio de membrana de troca de cátion. A transferência bem sucedida da redução eletroquímica de piridina da Fórmula (XVII) para a amida da Fórmula (XIII) a partir da célula em béquer para a célula em fluxo permite a escalabilidade do processo e, por conseguinte, a utilização econômica.

[00120] É dada preferência particular a misturas que têm uma proporção de solventes apróticos igual ou maior e uma proporção de solvente prótico igual ou menor. Os solventes apróticos são de conhecimento comum para os elementos versados na técnica. É dada preferência especialmente a DMF, DMA e acetonitrila. Os solventes próticos são semelhantemente de conhecimento comum para os elementos versados na técnica. Os solventes próticos preferenciais são metanol, ácido fórmico, etanol e ácido acético. É dada preferência particular à combinação de metanol e DMF. O teor de metanol aqui deve estar entre 0,1 %-50 % em peso. É dada preferência a um teor de metanol de 0,5 %-25 % em peso e com mais preferência de 1 %-10 % em peso. Nessa mistura, o etanol está de preferência também presente assim como metanol. É dada preferência particular semelhantemente à combinação de etanol e DMF. O teor de etanol aqui deve estar entre 0,1 %-50 % em peso. É dada preferência a um teor de etanol de 0,5 %-25 % em peso e com mais preferência de 1 %- 10 % em peso. O uso de etanol impede uma reação de transeterificação na qual o éter etílico pode ser transeterificado para o éter metílico.

[00121] Os exemplos colocados doravante no presente comprovam que, procedendo a partir de piridina racêmica da Fórmula (XVII), o produto-alvo, a saber, amida racêmica da Fórmula (XIII), é obtido pela redução eletroquímica e, por conseguinte, pelo processo de acordo com a invenção que compreende a próxima etapa (separação dos dois enantiômeros das Fórmulas (I) e ent-(I), por exemplo, em um sistema SMB) para gerar o composto-alvo puro da Fórmula (I). Foi adicionalmente verificado que, surpreendentemente, no caso de uso dos atropisômeros puros M1b(R) e M1a(S), a redução eletroquímica em células em béquer em eletrodos de malha de platina-irídio não leva a um produto racêmico da Fórmula (XIII). No caso de redução do composto da Fórmula M1b(R), há formação preferencial do enantiômero desejado (produto-alvo) da Fórmula (I) em uma razão de cerca de 78:22 [(I):ent-(I)]. Procedendo a partir do atropisômero da Fórmula M1a(S), o enantiômero incorreto da Fórmula ent-(I) é obtido em excesso: razão [(I):ent-(I)] = 22:78. Essa observação abre a opção de aumentar adicionalmente o rendimento de reciclagem de produto- alvo da Fórmula (I) por ciclo (oxidação-redução-HPLC quiral) por oxidação seletiva do composto da Fórmula ent-(I) para o composto da Fórmula M1b(R).

[00122] Isolamento do composto da Fórmula (XIII): Após a conversão eletroquímica ter sido efetuada (reagente da Fórmula (XVII) em geral < 1 %), a solução de reação é processada. A conversão procede em rendimentos altos (> 98 %) e surpreendentemente limpamente com virtualmente nenhuma impureza. Foi verificado como vantajoso que o solvente é em primeiro lugar substancialmente removido por destilação e, então, o produto é precipitado por uma precipitação de água (adição de água), removido por filtração e seco. O produto assim obtido pode ser recristalizado a partir de etanol ou THF e submetido a uma outra separação de enantiômero por meio de SMB.

[00123] Em suma, o processo procederá da seguinte forma: Primeiramente, o enantiômero incorreto da Fórmula ent-(I) é oxidado, gerando o composto da Fórmula M1a(S) em excesso; no curso do processamento, uma racemização térmica (opcionalmente catalisada por ácido) é conduzida. Subsequentemente, o composto racêmico isolado da Fórmula (XVII) é submetido a uma redução eletroquímica. Após o processamento, o composto racêmico da Fórmula (XIII) é isolado e recristalizado. O produto da Fórmula (XIII) assim obtido tem uma pureza alta e é alimentado no processo de SMB.

[00124] O processo de oxidação/redução descrito aqui pode ser conduzido várias vezes sucessivamente e, dessa forma, fornece a opção, em produção em modo quase contínuo, de converter o enantiômero incorreto da Fórmula ent-(I) no produto correto da Fórmula (I), que oferece grandes vantagens em termos de custos. Após diversos de ciclos de processo, a neutralização quase completa do enantiômero incorreto da Fórmula ent-(I) é alcançada.

[00125] Considera-se uma vantagem particularmente importante do processo inovador para recuperar o composto da Fórmula (XIII) a sua alta pureza química. Uma vez que um ingrediente farmacêutico ativo está envolvido, todas as operações são conduzidas sob GMP e requerem altas purezas dos intermediários.

[00126] Com a síntese inovadora, é possível preparar o composto da Fórmula (I) de uma maneira muito eficiente. O processo oferece vantagens consideráveis em comparação à técnica anterior quanto à escalabilidade e desempenho técnico. O rendimento total significativamente maior em comparação aos dados públicos e as purezas excelentes do ingrediente ativo também são alcançados. O processo inovador permite a preparação econômica reprodutível do composto definido da Fórmula (I). Com o uso do processo apresentado aqui, 200 kg de material já tinham sido preparados com sucesso para ensaios clínicos.

[00127] A presente invenção fornece um processo para preparar os compostos da Fórmula (B) caracterizado pelo fato de que os compostos da Fórmula (A) em que R1-R5 são, cada um, independentemente hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, carboxila, éster carboxílico, hidroxila, hidroxi éter, ciano, nitro, amida substituída e não substituída, (C1-C6)-alquila, halo(C1-C6)- alquila, formila, fenila substituída e não substituída, benzila substituída e não substituída, naftila substituída e não substituída, heterociclo de 5 ou 6 membros substituído e não substituído que tem pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo de N, S, O, heterociclo de 5 ou 6 membros benzofusionado,

[00128] são oxidados eletroquimicamente através de uma oxidação eletroquímica indireta.

[00129] A presente invenção fornece adicionalmente um processo como apresentado acima, caracterizado pelo fato de que a oxidação eletroquímica indireta é conduzida a uma temperatura de 1-100 °C e pressão padrão.

[00130] A presente invenção fornece adicionalmente um processo como apresentado acima, caracterizado pelo fato de que a oxidação eletroquímica indireta é conduzida a um potencial de oxidação de -0,1 V a +0,6 V versus eletrodo de referência Ag/Ag+.

[00131] A presente invenção fornece adicionalmente um processo como apresentado acima, caracterizado pelo fato de que a oxidação eletroquímica indireta é conduzida com o uso de DDQ como um mediador.

[00132] A presente invenção fornece adicionalmente um processo como apresentado acima, caracterizado pelo fato de que a oxidação eletroquímica indireta é conduzida a uma temperatura de 1-110 °C e pressão padrão em um potencial de oxidação de -0,1 V a +0,6 V versus eletrodo de referência Ag/Ag+ e com o uso de DDQ como um mediador.

[00133] A presente invenção fornece adicionalmente um processo para preparar o composto da Fórmula (XVII) caracterizado pelo fato de que os compostos da Fórmula ent-(I)

[00134] são oxidados eletroquimicamente através de uma oxidação eletroquímica indireta.

[00135] A presente invenção fornece adicionalmente um processo como apresentado acima, caracterizado pelo fato de que a oxidação eletroquímica indireta é conduzida a uma temperatura de 1-100 °C e pressão padrão.

[00136] A presente invenção fornece adicionalmente um processo como apresentado acima, caracterizado pelo fato de que a oxidação eletroquímica indireta é conduzida a um potencial de oxidação de -0,1 V a +0,6 V versus eletrodo de referência Ag/Ag+.

[00137] A presente invenção fornece adicionalmente um processo como apresentado acima, caracterizado pelo fato de que a oxidação eletroquímica indireta é conduzida com o uso de DDQ como um mediador.

[00138] A presente invenção fornece adicionalmente um processo como apresentado acima, caracterizado pelo fato de que a oxidação eletroquímica indireta é conduzida a uma temperatura de 1-110 °C e pressão padrão em um potencial de oxidação de -0,1 V a +0,6 V versus eletrodo de referência Ag/Ag+ e com o uso de DDQ como um mediador.

[00139] A presente invenção fornece adicionalmente um processo para preparar o composto da Fórmula (XVII) caracterizado pelo fato de que os compostos da Fórmula (XIII)

[00140] são oxidados eletroquimicamente através de uma oxidação eletroquímica indireta.

[00141] A presente invenção fornece adicionalmente um processo como apresentado acima, caracterizado pelo fato de que a oxidação eletroquímica indireta é conduzida a uma temperatura de 1-100 °C e pressão padrão.

[00142] A presente invenção fornece adicionalmente um processo como apresentado acima, caracterizado pelo fato de que a oxidação eletroquímica indireta é conduzida a um potencial de oxidação de -0,1 V a +0,6 V versus eletrodo de referência Ag/Ag+.

[00143] A presente invenção fornece adicionalmente um processo como apresentado acima, caracterizado pelo fato de que a oxidação eletroquímica indireta é conduzida com o uso de DDQ como um mediador.

[00144] A presente invenção fornece adicionalmente um processo como apresentado acima, caracterizado pelo fato de que a oxidação eletroquímica indireta é conduzida a uma temperatura de 1-110 °C e pressão padrão em um potencial de oxidação de -0,1 V a +0,6 V versus eletrodo de referência Ag/Ag+ e com o uso de DDQ como um mediador.

[00145] A presente invenção fornece adicionalmente um processo para preparar o composto da Fórmula (XVII) caracterizado pelo fato de que os compostos da Fórmula (I)

[00146] são oxidados eletroquimicamente através de uma oxidação eletroquímica indireta.

[00147] A presente invenção fornece adicionalmente um processo como apresentado acima, caracterizado pelo fato de que a oxidação eletroquímica indireta é conduzida a uma temperatura de 1-100 °C e pressão padrão.

[00148] A presente invenção fornece adicionalmente um processo como apresentado acima, caracterizado pelo fato de que a oxidação eletroquímica indireta é conduzida a um potencial de oxidação de -0,1 V a +0,6 V versus eletrodo de referência Ag/Ag+.

[00149] A presente invenção fornece adicionalmente um processo como apresentado acima, caracterizado pelo fato de que a oxidação eletroquímica indireta é conduzida com o uso de DDQ como um mediador.

[00150] A presente invenção fornece adicionalmente um processo como apresentado acima, caracterizado pelo fato de que a oxidação eletroquímica indireta é conduzida a uma temperatura de 1-110 °C e pressão padrão em um potencial de oxidação de -0,1 V a +0,6 V versus eletrodo de referência Ag/Ag+ e com o uso de DDQ como um mediador.

[00151] A presente invenção fornece um processo para preparar os compostos das Fórmulas M1a(S) e M1b(R) caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula ent-(I) é oxidado.

[00152] A presente invenção fornece um processo para preparar os compostos das Fórmulas M1a(s) e M1b(R) como descrito acima, caracterizado pelo fato de que a oxidação é conduzida com agentes oxidantes químicos.

[00153] A presente invenção fornece adicionalmente um processo para preparar o composto racêmico da Fórmula (XVII) caracterizado pelo fato de que uma mistura dos compostos das Fórmulas M1a(S) e M1b(R) é termicamente racemizada.

[00154] A presente invenção fornece um processo para preparar o composto da Fórmula (XVII) como descrito acima, caracterizado pelo fato de que uma mistura dos compostos das Fórmulas M1a(S) e M1b(R) é racemizada a uma temperatura de 70 a 110 °C com ou sem adição de um ácido.

[00155] A presente invenção fornece adicionalmente um processo para preparar os compostos das Fórmulas (I) e ent-(I) caracterizado pelo fato de que os compostos das Fórmulas (XVII) ou M1a(S) ou M1b(R) ou uma mistura de M1a(S) e M1b(R) são eletroquimicamente reduzidos.

[00156] A presente invenção fornece um processo para preparar os compostos das Fórmulas (I) e ent-(I) como descrito acima, caracterizado pelo fato de que a redução eletroquímica é conduzida em uma célula em béquer ou célula em fluxo na presença de metanol.

[00157] A presente invenção fornece um processo para preparar os compostos das Fórmulas (I) e ent-(I) como descrito acima, caracterizado pelo fato de que a redução eletroquímica é conduzida em uma célula em béquer ou célula em fluxo na presença de etanol.

[00158] A presente invenção fornece adicionalmente um processo para preparar os compostos das Fórmulas (I) e ent-(I) como descrito acima caracterizado pelo fato de que os compostos das Fórmulas (XVII) ou M1a(S) ou M1b(R) ou uma mistura de M1a(S) e M1b(R) são eletroquimicamente reduzidos,

[00159] e caracterizado pelo fato de que os compostos das Fórmulas (XVII), M1a(S) e M1b(R) são obtidos por isomerização térmica de compostos das Fórmulas M1a(S) e M1b(R) e caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula ent-(I) é oxidado.

[00160] A presente invenção fornece um processo para preparar os compostos das Fórmulas (I) e ent-(I) como descrito acima

[00161] caracterizado pelo fato de que os compostos das Fórmulas (XVII) ou M1a(S) ou M1b(R) ou uma mistura de M1a(S) e M1b(R)

[00162] são eletroquimicamente reduzidos em uma célula em béquer ou célula em fluxo na presença de metanol,

[00163] e caracterizado pelo fato de que os compostos das Fórmulas (XVII), M1a(S) e M1b(R) são obtidos por isomerização térmica de compostos das Fórmulas M1a(S) e M1b(R) e caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula ent-(I) é oxidado com agentes oxidantes químicos.

[00164] A presente invenção fornece um processo para preparar os compostos das Fórmulas (I) e ent-(I) como descrito acima

[00165] caracterizado pelo fato de que os compostos das Fórmulas (XVII) ou M1a(S) ou M1b(R) ou uma mistura de M1a(S) e M1b(R)

[00166] são eletroquimicamente reduzidos em uma célula em béquer ou célula em fluxo na presença de etanol,

[00167] e caracterizado pelo fato de que os compostos das Fórmulas (XVII), M1a(S) e M1b(R) são obtidos por isomerização térmica de compostos das Fórmulas M1a(S) e M1b(R)

[00168] e caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula ent-(I)

[00169] é oxidado com agentes oxidantes químicos. Experimental Abreviações e acrônimos: MS: massa de espectrometria de massa HPLC: cromatografia líquida de alto desempenho DMF: dimetilformamida Solução Red-Al em tolueno: (bis(2-metoxi etoxi)alumínio di- hidreto de sódio em tolueno THF: tetra-hidrofurano Aqu. HCl: Ácido clorídrico aquoso DMAP: 4-(dimetilamino)piridina

Exemplos Exemplo 1 4-Bromo-2-metoxi benzoato de metila (XV)

[00170] 3,06 kg (22,12 mol) de carbonato de potássio foram inicialmente carregados em 3,6 l de acetona e aqueceu-se sob refluxo. A esta suspensão foram adicionados 1,2 kg de ácido 4-bromo-2- hidroxi benzoico (5,53 mol), suspenso em 7,8 l de acetona e o último foi enxaguado com 0,6 l de acetona. A suspensão foi aquecida sob refluxo durante 1 hora (evolução vigorosa de gás!). 2,65 kg (21,01 mol) de sulfato de dimetila foram adicionados, em seguida, ao longo de 4 horas, durante fervura. A mistura foi posteriormente agitada sob refluxo durante 2,5 horas. O solvente foi em grande parte removido por destilação (até o ponto de agitabilidade) e 12 l de tolueno foram adicionados e a acetona residual foi então removida por destilação a 110 °C. Cerca de 3 l de destilado foram removidos por destilação, sendo este suplementado por adição de mais 3 l de tolueno à mistura. A mistura foi deixada resfriar até 20 °C e 10,8 l de água foram adicionados e agitou-se vigorosamente. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída mais uma vez com 6,1 l de tolueno. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 3 l de solução saturada de cloreto de sódio e a fase de tolueno é concentrada a cerca de 4 l. A determinação do teor por evaporação de uma porção resultou em um rendimento convertido de 1,306 kg (96,4 % do teórico). A solução foi usada diretamente no estágio subsequente.

[00171] Método A de HPLC: TA a aproximadamente 11,9 min.

[00172] MS (EIpos): m/z = 245 [M+H]+

[00173] 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): δ = 3,84 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,12-7,20 (m, 2H), 7,62 (d, 1H).

Exemplo 2 4-Bromo-2-metoxibenzaldeído (XVI)

[00174] 1,936 kg (6,22 mol) de uma solução de Red-Al a 65 % em tolueno foram carregados com 1,25 l de tolueno à temperatura de -5 °C. A esta solução adicionou-se 0,66 kg (6,59 mol) de 1- metilpiperazina, o qual foi enxaguado com 150 mL de tolueno, mantendo a temperatura entre -7 e -5 °C. A mistura foi, em seguida, deixada sob agitação a 0 °C durante 30 minutos. Esta solução foi então adicionada a uma solução de 1,261 kg (5,147 mol) de metil 4- bromo-2-metoxi benzoato de metila (XV), dissolvida em 4 l de tolueno, mantendo a temperatura entre -8 a 0 °C. Após enxágue duas vezes com 0,7 l de tolueno, a mistura foi então agitada a 0 °C durante 1,5 h. Para o processamento, a solução foi adicionada ao ácido sulfúrico aquoso frio a 0 °C (12,5 l de água + 1,4 kg de ácido sulfúrico conc.). A temperatura foi aumentada para um máximo de 10 °C (adição lenta). O pH foi ajustado para pH 1, se necessário, por adição de mais ácido sulfúrico. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com 7,6 l de tolueno. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 5,1 l de água e, em seguida substancialmente concentradas, e o resíduo foi absorvido em 10 l de DMF. A solução foi novamente concentrada até um volume de cerca de 5 l. A determinação do teor por evaporação de uma porção resultou em um rendimento convertido de 1,041 kg (94,1 % do teórico). A solução foi usada diretamente no estágio subsequente.

[00175] Método A de HPLC: TA a aproximadamente 12,1 min.

[00176] MS (EIpos): m/z = 162 [M+H]+

[00177] 1H-RMN (CDCI3, 400MHz): δ = 3,93 (3H, s), 7,17 (2H, m), 7,68 (1H, d), 10,40 (1H, s)

Exemplo 3 4-Formil-3-metoxi-benzonitrila (VI)

[00178] 719 g (3,34 mol) de 4-bromo-2-metoxi benzaldeído (XVI) como uma solução em 4,5 l de DMF foram carregados com 313 g (0,74 mol) de hexacianoferrato de potássio (K4[Fe(CN)6]) e 354 g (3,34 mol) de carbonato de sódio e uma mais 1,2 l de DMF e 3,8 g (0,017 mol) de acetato de paládio foram adicionados. A mistura foi agitada a 120 °C por 3 horas. A mistura foi deixada resfriar até 20 °C e 5,7 l de água foram adicionados à mistura. A mistura foi extraída com 17 litros de acetato de etila e a fase aquosa foi lavada mais uma vez com 17 l de acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas e substancialmente concentradas, absorvidas em 5 l de isopropanol e concentradas para cerca de 2 l. A mistura foi aquecida até ebulição e 2 litros de água foram adicionados por gotejamento. A mistura foi deixada resfriar até 50 °C e mais 2 litros de água foram adicionados. A mistura foi resfriada para 3 °C e agitada a esta temperatura durante uma hora. O produto foi separado por filtração e lavado com água (2 x 1,2 l). O produto foi seco a 40 °C sob vácuo.

[00179] Rendimento: 469 g (87 % da teoria) de um sólido bege.

[00180] Método A de HPLC: TA a aproximadamente 8,3 min.

[00181] MS (EIpos): m/z = 162 [M+H]+

[00182] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3,98 (s, 3H), 7,53 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 10,37 (s, 1H).

Exemplo 4 4-(4-Ciano-2-metoxifenil)-2,8-dimetil-5-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-1,6- naftiridina-3-carboxilato de 2-cianoetila (X) Variante A

[00183] 1,035 kg (6,422 mol) de 4-formil-3-metoxibenzonitrila (VI), 1,246 kg (8,028 mol) de 3-oxobutanoato de 2-cianoetila, 54,6 g (0,642 mol) de piperidina e 38,5 g (0,642 mol) de ácido acético glacial foram aquecidos sob refluxo em 10 l de diclorometano por 6,5 horas em um separador de água. Permitiu-se que a mistura resfriasse para temperatura ambiente e a fase orgânica foi lavada duas vezes com 5 l de água cada vez. A fase de diclorometano foi, então, concentrada à pressão atmosférica e o resíduo agitável em repouso foi absorvido em 15,47 kg de 2-butanol e 0,717 kg (5,78 mol) de 4-amino-5-metilpiridona foi adicionado. O diclorometano residual foi removido por destilação até que uma temperatura interna de 98 °C fosse alcançada. A mistura foi subsequentemente aquecida sob refluxo por 20 horas. A mistura foi resfriada para 0 °C e deixada em agitação nessa temperatura por 4 horas, e o produto foi removido por filtração. O produto foi seco a 40 °C sob vácuo sob gás de arraste.

[00184] Rendimento: 2,049 kg (87,6 % do teórico com base em 4- amino-5-metilpiridona, uma vez que este componente é usado subestequiometricamente) de um sólido amarelo pálido.

[00185] Método A de HPLC: TA a aproximadamente 9,7 min.

[00186] MS (EIpos): m/z = 405 [M+H]+

[00187] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2,03 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 5,20 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,28-7,33 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 10,76 (s, 1H).

Variante B

[00188] 1,344 kg (8,34 mol) de 4-formil-3-metoxibenzonitrila (VI), 71 g (0,834 mol) de piperidina e 50,1 g (0,834 mol) de ácido acético glacial foram carregados em 6 l de isopropanol e a 30 °C uma solução de 1,747 kg (11,26 mol) de 3-oxobutanoato de 2-cianoetila em 670 mL de isopropanol foi adicionada por 3 horas. A mistura foi, então, agitada a 30 °C por uma hora. A mistura foi resfriada para 0-3 °C e agitada por 0,5 hora. O produto foi removido por filtração e lavado duas vezes com 450 mL de isopropanol frio cada vez. Para determinar o rendimento, o produto foi seco a 50 °C sob vácuo (2,413 kg, 97 % de teoria); no entanto, devido ao alto rendimento, o produto úmido de isopropanol foi geralmente processado ainda diretamente. Para esse propósito, o produto foi absorvido em 29 l de isopropanol e 1,277 kg (7,92 mol) de 4-amino-5-metilpiridona foram adicionados e, então, a mistura foi aquecida para uma temperatura interna de 100 °C sob uma pressão positiva de cerca de 0,14 MPa (1,4 bar) por 24 h em um vaso fechado. A mistura foi, então, resfriada para 0 °C por meio de um gradiente por um período de 5 h e agitada a 0 °C por 3 horas. O produto foi separado por filtração e lavado com 2,1 l de isopropanol frio). O produto foi seco a 60 °C sob vácuo.

[00189] Rendimento: 2,819 kg (88 % do teórico com base em 4- amino-5-metilpiridona, uma vez que este componente é usado subestequiometricamente) de um sólido amarelo pálido.

[00190] Método A de HPLC: TA a aproximadamente 9,7 min.

[00191] MS (EIpos): m/z = 405 [M+H]+

[00192] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2,03 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 5,20 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,28-7,33 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 10,76 (s, 1H).

Exemplo 5 4-(4-Ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-di-hidro-1,6-naftiridina- 3-carboxilato de 2-cianoetila (XI)

[00193] 2,142 kg (5,3 mol) de 4-(4-ciano-2-metoxifenil)-2,8-dimetil- 5-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-1,6-naftiridina-3-carboxilato de 2-cianoetila (X) e 4,70 kg (29 mol) de ortoacetato de trietila foram dissolvidos em 12,15 l de dimetilacetamida e 157,5 g de ácido sulfúrico concentrado foram adicionados. A mistura foi aquecida a 115 °C durante 1,5 hora e, em seguida, resfriada a 50 °C. A 50 °C, 12,15 l de água foram adicionados por gotejamento ao longo de 30 minutos. Depois da conclusão d a adição, a mistura foi semeada com 10 g do composto do título (XI) e um mais 12,15 l de água foram adicionados por gotejamento durante 30 minutos a 50 °C. A mistura foi resfriada a 0 °C (gradiente, 2 horas) e, em seguida, agitada a 0 °C durante duas horas. O produto foi separado por filtração, lavado duas vezes com 7,7 l de cada vez de água e seco a 50 °C sob vácuo.

[00194] Rendimento: 2114,2 g (92,2 % da teoria) de um sólido amarelo opaco.

[00195] Método B de HPLC: TA a aproximadamente 10,2 min.

[00196] MS (EIpos): m/z = 433 [M+H]+

[00197] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,11 (t, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,01-4,13 (m, 4H), 5,37 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 8,35 (s, 1H).

[00198] Alternativamente, a reação pode ser executada em NMP (1- metil-2-pirrolidona)

4-(4-Ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-di-hidro-1,6-naftiridina- 3-carboxilato de 2-cianoetila (XI)

[00199] 2,142 kg (5,3 mol) de 4-(4-ciano-2-metoxifenil)-2,8-dimetil- 5-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-1,6-naftiridina-3-carboxilato de 2-cianoetila (X) e 2,35 kg (14,5 mol) de ortoacetato de trietila foram dissolvidos em 3,21 kg de NMP (1-metil-2-pirrolidona) e 157,5 g de ácido sulfúrico concentrado foram adicionados. A mistura foi aquecida a 115 °C durante 1,5 hora e, em seguida, resfriada a 50 °C. A 50 °C, 2,2 l de água foram adicionados por gotejamento ao longo de 30 minutos. Depois da conclusão d a adição, a mistura foi semeada com 10 g do composto do título (XI) e um mais 4,4 l de água foram adicionados por gotejamento durante 30 minutos a 50 °C. A mistura foi resfriada a 0 °C (gradiente, 2 horas) e, em seguida, agitada a 0 °C durante duas horas. O produto foi separado por filtração, lavado duas vezes com 4 l de cada vez de água e seco a 50 °C sob vácuo.

[00200] Rendimento: 2180,7 g (95,1 % da teoria) de um sólido amarelo opaco.

[00201] Método de HPLC B: RT a cerca de 10,2 min.

Exemplo 6 Ácido 4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-di-hidro-1,6- naftiridina-3-carboxílico (XII)

[00202] 2,00 kg (4,624 mol) de 4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8- dimetil-1,4-di-hidro-1,6-naftiridina-3-carboxilato de 2-cianoetila (XI) foram dissolvidos em uma mistura de 12 l de THF e 6 l de água e resfriados para 0 °C. A essa solução foi adicionada em gotas, a 0 °C pelo curso de 15 minutos, uma solução aquosa de hidróxido de sódio (preparada a partir de 0,82 kg de NaOH aquoso a 45 % (9,248 mol) e 4,23 l de água), e a mistura foi agitada a 0 °C por 1,5 horas. A mistura foi extraída duas vezes com 4,8 l de metil terc-butil éter cada vez e uma vez com 4,8 l de acetato de etila. A solução aquosa a 0 °C foi ajustada para pH 7 com ácido clorídrico diluído (preparado a partir de 0,371 kg de HCl a 37 % e 1,51 l de água). Permitiu-se que a solução aquecesse para 20 °C e uma solução aquosa de 2,05 kg de cloreto de amônio em 5,54 l de água foi adicionada. A solução foi agitada a 20 °C por 1 hora, e o produto foi filtrado e lavado duas vezes com 1,5 l de água cada vez e uma vez com 4 l de acetonitrila. O produto foi seco a 40 °C sob vácuo sob gás de arraste.

[00203] Rendimento: 1736,9 g (99 % de teoria) de um pó quase incolor (tinta amarela muito clara).

[00204] Método C de HPLC: TA: aproximadamente 6,8 min.

[00205] MS (EIpos): m/z = 380 [M+H]+

[00206] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,14 (t, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,04 (m, 2H), 5,33 (s, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 11,43 (l, s, 1H).

[00207] Processamento alternativo com o uso de tolueno para a extração:

Ácido 4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-di-hidro-1,6- naftiridina-3-carboxílico (XII)

[00208] 2,00 kg (4,624 mol) de 4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8- dimetil-1,4-di-hidro-1,6-naftiridina-3-carboxilato de 2-cianoetila (XI) foram dissolvidos em uma mistura de 12 l de THF e 6 l de água e resfriados para 0 °C. A essa solução foi adicionada em gotas, a 0 °C pelo curso de 15 minutos, uma solução aquosa de hidróxido de sódio (preparada a partir de 0,82 kg de NaOH aquoso a 45 % (9,248 mol) e 4,23 l de água, e a mistura foi agitada a 0 °C por 1,5 horas. 5 l de tolueno e 381,3 g de acetato de sódio foram adicionados e a mistura foi agitada vigorosamente. Permitiu-se que as fases sedimentassem e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi ajustada para pH 6,9 com ácido clorídrico a 10 % (a cerca de pH 9,5, a solução foi borrifada com 10 g do composto do título). Após a precipitação do produto ter sido concluída, a mistura foi agitada a 0 °C por uma hora e foi, então, filtrada e lavada duas vezes com 4 l de água cada vez e duas vezes com 153 mL de tolueno cada vez. O produto foi seco a 40 °C sob vácuo sob gás de arraste (nitrogênio, 0,02 MPa (200 mbar)). Rendimento: 1719,5 g (98 % de teoria) de um pó quase incolor (tinta amarela muito clara).

[00209] Método de HPLC C: TA: cerca de 6,8 min.

Exemplo 7 4-(4-Ciano-2-metoxi fenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-di-hidro-1,6-naftridina- 3-carboxamida (XIII)

[00210] 1,60 kg (4,22 mol) de ácido 4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5- etoxi-2,8-dimetil-1,4-di-hidro-1,6-naftiridina-3-carboxílico (XII) e 958 g (5,91 mol) de 1,1-carbodi-imidazol foram carregados em 8 l de THF e 51 g (0,417 mol) de DMAP foram adicionados a 20 °C. A mistura foi agitada a 20 °C (evolução de gás) por uma hora e, então, aquecida para 50 °C por 2,5 horas.

[00211] 2,973 kg (18,42 mol) de hexametildisilazano foram adicionados a essa solução, que foi ebulida sob refluxo por 22 horas. 1,8 l adicionais de THF foram adicionados e a mistura foi resfriada para 5 °C. Uma mistura de 1,17 l de THF e 835 g de água foi adicionada por 3 horas de modo que a temperatura permanecesse entre 5 e 20 °C. A mistura foi subsequentemente ebulida sob refluxo por uma hora, então, resfriada através de um gradiente (3 horas) para 0 °C e agitada nessa temperatura por uma hora. O produto foi removido por filtração e lavado duas vezes com 2,4 l de THF cada vez e duas vezes com 3,2 l de água cada vez. O produto foi seco a 70 °C sob vácuo sob gás de arraste.

[00212] Rendimento: 1,501 kg (94 % de teoria) de um pó quase incolor (tinta amarela muito clara).

[00213] Método B de HPLC: TA a aproximadamente 6,7 min.

[00214] MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]+

[00215] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,05 (t, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,99-4,07 (m, 2H), 5,37 (s, 1H), 6,60-6,84 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,69 (s, 1H).

Exemplo 8 (4S)-4-(4-Ciano-2-metoxi-fenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-di-hidro-1,6- naftridina-3-carboxamida (I) como uma solução a 40:60 de acetonitrila/metanol

[00216] Separação de enantiômero em um sistema SMB

[00217] A solução de alimentação foi uma solução correspondente a uma concentração que consiste em 50 g de 4-(4-ciano-2-metoxi- fenil) -5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-di-hidro-1,6-naftridina-3-carboxamida (XIII) racêmico, dissolvido em 1 litro de uma mistura a 60:40 de metanol/acetonitrila.

[00218] A solução foi cromatografada por meio de um sistema SMB sobre uma fase estacionária: Chiralpak AS-V, 20 μm. A pressão foi de 3 MPa (30 bar) e uma mistura de metanol/acetonitrila a 60:40 foi usada como eluente.

[00219] 9,00 kg de 4-(4-ciano-2-metoxi-fenil) -5-etoxi-2,8-dimetil- 1,4-di-hidro-1,6-naftiridina-3-carboxamida (XII) foram dissolvidos em 180 l de uma mistura constituída por metanol/acetonitrila a 60:40 e cromatografada por meio de SMB. Após concentração das frações contendo o produto, 69,68 litros de uma solução a 6,2 % (correspondente a 4,32 kg de (4S)-4-(4-ciano-2-metoxi-fenil)-5-etoxi- 2,8-dimetil-1,4-di-hidro-1,6-naftiridina-3-carboxamida (I) como uma solução em acetonitrila/metanol a 40:60) foram obtidos.

[00220] Rendimento: 4,32 kg do enantiômero (S) (48 % de teoria), como uma fração incolor dissolvida em 69,68 litros de acetonitrila/metanol a 40:60.

[00221] Pureza enantiomérica: > 98,5 % de ee (HPLC, Método D)

[00222] Uma amostra é concentrada sob vácuo e produz: MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]+

[00223] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,05 (t, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,99-4,07 (m, 2H), 5,37 (s, 1H), 6,60-6,84 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,69 (s, 1H).

[00224] O (R) enantiômero ent-(I) foi isolado de uma maneira análoga.

[00225] Rendimento: 4,41 kg do enantiômero (R) (48 % de teoria), como uma fração incolor dissolvida em 71,00 litros de acetonitrila/metanol a 40:60.

[00226] Pureza enantiomérica: > 98,5 % de ee (HPLC, Método D)

[00227] Uma amostra foi concentrada sob vácuo e produz: MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]+

[00228] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,05 (t, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,99-4,07 (m, 2H), 5,37 (s, 1H), 6,606,84 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,69 (s, 1H).

Exemplo 9 (4S)-4-(4-Ciano-2-metoxi fenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-di-hidro-1,6- naftridina-3-carboxamida (I) Cristalização e Ajuste de Polimorfo

[00229] 64,52 litros de uma solução a 6,2 % do Exemplo 8 em uma mistura de acetonitrila/metanol a 40:60 (correspondendo a 4,00 kg de composto I) foram filtrados através de um cartucho de filtro (1,2 um) e, subsequentemente, suficientemente concentrados a 250 mbar, de tal modo que a solução de ainda era agitável. 48 l de etanol, desnaturado com tolueno, foram adicionados e destilados novamente a 250 mbar até o limite de agitabilidade (redestilação em etanol). Um adicional de 48 l de etanol, desnaturado com tolueno, foram adicionados e, em seguida, removidos por destilação à pressão atmosférica até um volume total de cerca de 14 l (temperatura da camisa de 98 °C). A mistura foi resfriada por meio de um gradiente de (4 horas) a 0 °C, agitada a 0 °C durante 2 horas e o produto removido por filtração. O produto foi lavado duas vezes com 4 l de etanol frio a cada vez e, em seguida, foi seco a 50 °C sob vácuo.

[00230] Rendimento: 3,64 kg (91 % da teoria) de um pó cristalino incolor.

[00231] Pureza enantiomérica: > 99 % de ee (HPLC Método D); tempos de retenção/RRT: (4S)-4-(4-ciano-2-metoxi-fenil)-5-etoxi-2,8- dimetil-1,4-di-hidro-1,6-naftridina-3-carboxamida (1) cerca de 11 min. RRT: 1,00; (4R)-4-(4-ciano-2-metoxi-fenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-di- hidro-1,6-naftridina-3-carboxamida (I) cerca de 9 min. RRT: 0,82

[00232] Pureza: > 99,8 % (HPLC Método B), RT: cerca de 6,7 min.

[00233] Teor: 99,9 % (em relação ao padrão externo)

[00234] rotação específica (clorofórmio, 589 nm, de 19,7 °C, c = 0,38600 g/100 mL): -148,8°.

[00235] MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]+

[00236] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,05 (t, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,99-4,07 (m, 2H), 5,37 (s, 1H), 6,60-6,84 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,69 (s, 1H).

[00237] Ponto de fusão: 252 °C (composto da Fórmula (I) na forma cristalina do polimorfo I)

[00238] O (R) enantiômero ent-(I) é isolado de uma maneira análoga. Entretanto, a concentração adicional é efetuada a fim de minimizar as perdas de rendimento:

[00239] 71,00 litros de uma solução a cerca de 6,2 % do Exemplo 8 em uma mistura de acetonitrila/metanol a 40:60 (correspondendo a 4,00 kg de composto ent-(I)) foram filtrados através de um cartucho de filtro (1,2 um) e, subsequentemente, suficientemente concentrados a 250 mbar, de tal modo que a solução de ainda era agitável. 48 l de etanol, desnaturado com tolueno, foram adicionados e destilados novamente a 250 mbar até o limite de agitabilidade (redestilação em etanol). Um adicional de 48 l de etanol, desnaturado com tolueno, foram adicionados e, em seguida, removidos por destilação à pressão atmosférica até um volume total de cerca de 10 l (temperatura da camisa de 98 °C). A mistura foi resfriada por meio de um gradiente de (4 horas) a 0 °C, agitada a 0 °C durante 2 horas e o produto removido por filtração. O produto foi lavado duas vezes com 2 l de etanol frio a cada vez e, em seguida, foi seco a 50 °C sob vácuo.

[00240] Rendimento: 3,88 kg (97 % da teoria) de um pó cristalino incolor.

[00241] Pureza enantiomérica: > 99 % de ee (HPLC Método D); tempos de retenção/RRT: (4S)-4-(4-ciano-2-metoxi-fenil)-5-etoxi-2,8- dimetil-1,4-di-hidro-1,6-naftridina-3-carboxamida (1) cerca de 11 min. RRT: 1,00; (4R)-4-(4-ciano-2-metoxi-fenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-di- hidro-1,6-naftridina-3-carboxamida (I) cerca de 9 min. RRT: 0,82

[00242] Pureza: > 99,8 % (HPLC Método B), RT: cerca de 6,7 min.

[00243] Teor: 99,9 % (em relação ao padrão externo)

[00244] rotação específica (clorofórmio, 589 nm, de 19,7 °C, c = 0,38600 g/100 mL): + 148,8°.

[00245] MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]+

[00246] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): □ = 1,05 (t, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,99-4,07 (m, 2H), 5,37 (s, 1H), 6,606,84 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,69 (s, 1H).

[00247] Ponto de fusão: 252 °C

Oxidação química Exemplo 10 Preparação de racêmico (XVII) a partir de racêmico (XIII) por métodos químicos

[00248] Rac 4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,6- naftiridina-3-carboxamida

[00249] 100,00 g (264,25 mmol) de 4(R,S)-4-(4-ciano-2-metoxifenil)- 5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-di-hidro-1,6-naftiridina-3-carboxamida (XIII) foram inicialmente carregados em 4 kg de diclorometano, e 68,98 g (303,88 mmol) de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) foram adicionados a 20 °C. A mistura foi agitada a 20 °C por 1 h. O sólido precipitado foi removido por filtração e lavado duas vezes com 400 g cada vez de diclorometano. A mistura foi concentrada até secura sob pressão reduzida e o resíduo foi absorvido em 1200 g de etanol. A mistura foi aquecida para refluxo e cerca de 800 g de etanol foram removidos por destilação. Permitiu-se que a mistura resfriasse para temperatura ambiente e fosse agitada a 20 °C por 1 h adicional. O produto foi removido por filtração e lavado com um pouco de etanol (cerca de 80 g), e seco sob pressão reduzida durante a noite (50 °C).

[00250] Rendimento: 87,30 g (87,54 % da teoria) de um sólido bege.

[00251] MS (EIpos): m/z = 378 [M+H]+

[00252] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6 ): δ = 0,72 (t, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 3,65 (s, 1H), 4,00 (m (largo), 2H), 7,30 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,69 (s, 1H), 8,05 (s, 1H)

Exemplo 11a Preparação de M1a(S) a partir de ent-(I) por métodos químicos

[00253] (S)-4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,6- naftiridina-3-carboxamida (M1a(S))

[00254] 100,00 g (264,25 mmol) de 4(R)-4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5- etoxi-2,8-dimetil-1,4-di-hidro-1,6-naftiridina-3-carboxamida (ent-(I)) foram inicialmente carregados em 4 kg de diclorometano, e

[00255] 68,98 g (303,88 mmol) de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4- benzoquinona (DDQ) foram adicionados a 20 °C. A mistura foi agitada a 20 °C por 1 h. O sólido precipitado foi removido por filtração e lavado duas vezes com 400 g de diclorometano cada vez. A mistura foi concentrada até secura sob pressão reduzida e o resíduo foi absorvido em 1200 g de etanol. A mistura foi aquecida para refluxo e cerca de 800 g de etanol foram removidos por destilação. Permitiu-se que a mistura resfriasse para temperatura ambiente e fosse agitada a 20 °C por 1 h adicional. O produto foi removido por filtração e lavado com um pouco de etanol (cerca de 80 g), e seco sob pressão reduzida durante a noite (50 °C).

[00256] Rendimento: 85,80 g (86,04 % da teoria) de um sólido bege.

[00257] HPLC: TA cerca de 6,08 min. (Fase quiral: Chiralpak AS-H (250 x 4 mm), eluente: i-hexano:etanol = 50:50.)

[00258] MS (EIpos): m/z = 378 [M+H]+

[00259] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6 ): δ = 0,72 (t, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 3,65 (s, 1H), 4,00 (m (largo), 2H), 7,30 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,69 (s, 1H), 8,05 (s, 1H)

Exemplo 11b Preparação de M1 b(R) de (I)

[00260] (R)-4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,6- naftiridina-3-carboxamida (M1b(R))

[00261] 100,00 g (264,25 mmol) de 4(S)-4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5- etoxi-2,8-dimetil-1,4-di-hidro-1,6-naftiridina-3-carboxamida (I) foram inicialmente carregados em 4 kg de diclorometano, e 68,98 g (303,88 mmol) de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) foram adicionados a 20 °C. A mistura foi agitada a 20 °C por 1 h. O sólido precipitado foi removido por filtração e lavado duas vezes com 400 g cada vez de diclorometano. A mistura foi concentrada até secura sob pressão reduzida e o resíduo foi absorvido em 1200 g de etanol. A mistura foi aquecida para refluxo e cerca de 800 g de etanol foram removidos por destilação. Permitiu-se que a mistura resfriasse para temperatura ambiente e fosse agitada a 20 °C por 1 h adicional. O produto foi removido por filtração e lavado com um pouco de etanol (cerca de 80 g), e seco sob pressão reduzida durante a noite (50 °C).

[00262] Rendimento: 85,80 g (86,04 % da teoria) de um sólido bege.

[00263] HPLC: TA cerca de 9,03 min. (Fase quiral: Chiralpak AS-H (250 x 4 mm), eluente: i-hexano:etanol = 50:50.)

[00264] MS (EIpos): m/z = 378 [M+H]+

[00265] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6 ): δ = 0,72 (t, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 3,65 (s, 1H), 4,00 (m (largo), 2H), 7,30 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,69 (s, 1H), 8,05 (s, 1H)

Exemplo 12a Preparação de racêmico (XVII) a partir de ent-(I)

[00266] 4-(4-Ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,6-naftiridina- 3-carboxamida

[00267] 100,00 g (264,25 mmol) de 4(R)-4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5- etoxi-2,8-dimetil-1,4-di-hidro-1,6-naftiridina-3-carboxamida (ent-(I)) foram inicialmente carregados em 4 kg de diclorometano, e

[00268] 68,98 g (303,88 mmol) de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4- benzoquinona (DDQ) foram adicionados a 20 °C. A mistura foi agitada a 20 °C por 1 h. O sólido precipitado foi removido por filtração e lavado duas vezes com 400 g de diclorometano cada vez. A mistura foi concentrada até secura sob pressão reduzida e o resíduo foi absorvido em 1200 g de etanol. A mistura foi aquecida em uma autoclave a 120 °C sob pressão por 3 horas, e, então, cerca de 900 g de etanol foram removidos por destilação. Permitiu-se que a mistura resfriasse para temperatura ambiente e fosse agitada a 20 °C por 1 h adicional. O produto foi removido por filtração e lavado com um pouco de etanol (cerca de 40 g), e seco sob pressão reduzida durante a noite (50 °C).

[00269] Rendimento: 92,47 g (92,73 % da teoria) de um sólido bege.

[00270] MS (EIpos): m/z = 378 [M+H]+

[00271] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6 ): δ = 0,72 (t, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 3,65 (s, 1H), 4,00 (m (largo), 2H), 7,30 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,69 (s, 1H), 8,05 (s, 1H)

Exemplo 12b Síntese de M1a (S) a partir de ent-(I) por oxidação de HNO3

[00272] Realizar reação sob Nitrogênio. 75,0 g de 4(R)-4-(4-ciano- 2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-di-hidro-1,6-naftiridina-3- carboxamida (ent(I)) foram suspensos em 1000 g de acetonitrila e resfriados para 9 °C. Então, 12,68 g de HNO3 fumegante foram adicionados em 10 minutos. O composto logo se agregou, mas dissolveu facilmente depois. A solução foi aquecida para temperatura ambiente (em 1 h) e uma solução límpida e amarelo claro foi obtida. A solução foi agitada por 4 h à temperatura ambiente, após 30 minutos uma solução laranja foi obtida seguida por uma suspensão amarela. Após 4 h, a mistura foi resfriada para 10 °C e, então, arrefecida com 50 mL de água. Então, 80 mL de uma solução aquosa saturada de NaHCO3 foram adicionados até que o pH alcançasse o pH 7,2 (suspensão amarela). Os cristais foram isolados (primeira cultura) e lavados com água. O filtrado foi reduzido com um evaporador rotatório a 40 °C para 1/3 do volume original, então, agitado por 1,5 h em um banho de gelo (5 °C), novamente os cristais foram isolados (segunda cultura), e foram lavados com 100 mL de água fria. Os cristais foram secos durante a noite em vácuo.

[00273] Rendimento: 59,7 g = 86,7 % de teoria

[00274] Analítica: primeira cultura

[00275] EE: M1a: 83,6 % de M1b: 16,4 %

[00276] Ensaio: 98,9 %

[00277] Analítica: segunda cultura

[00278] EE: M1a: 77,4 % de M1b: 22,6 %

[00279] Pureza: 99,2 % de área

[00280] Ensaio: 94,5 %

Síntese de racêmico M1(XVII) a partir de M1a enriquecido (S)

[00281] 100 g de M1a enriquecido (EE: M1a: 83,6 % de M1b: 16,4 %) foram suspensos em 1000 mL de n-butanol e aquecidos para temperatura de banho de 135 °C. Isso foi agitado por 6 h sob refluxo (suspensão amarela fina). Isso foi resfriado para temperatura ambiente e agitado durante a noite. A solução foi reduzida com um evaporador rotatório a 50 °C (para uma suspensão que poderia ser agitada) e, então, agitada por 1 h a 5 °C. Os cristais foram lavados com uma pequena quantidade de butanol frio e, então, secos durante a noite em vácuo a 40 °C < 0,2 MPa (200 mbar).

[00282] Rendimento: 85,9 g = 85,9 % de teoria (Corrigido em ensaio de eduto: 90,9 % de teoria)

[00283] EE: 50,5 % de M1a, 49,5 % de M1b

Oxidação eletroquímica Exemplo 24

[00284] A voltametria cíclica de (I) na ausência de 2,3-dicloro-5,6- diciano-1,4-benzoquinona (DDQ)

[00285] 2,17 g (10 mmol) de tetrafluoroborato de tetraetilamônio (Et4NBF4) são dissolvidos em 100 mL de acetonitrila. Então, 378,4 mg (1 mmol) de (4S)-4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-di- hidro-1,6-naftiridina-3-carboxamida (I) são adicionados.

[00286] A voltametria cíclica é conduzida com uma gaiola de Pt como eletrodo de trabalho e um fio de Pt como contraeletrodo e Ag/Ag+ (10 mmol/l) em acetonitrila como eletrodo de referência por 10 ciclos com uma taxa de triagem de 250 ou 100 mV/s.

Exemplo 25

[00287] Voltametria cíclica de (I) na presença de DDQ

[00288] 2,17 g (10 mmol) de tetrafluoroborato de tetraetilamônio (Et4NBF4) são dissolvidos em 100 mL de acetonitrila. Então, 22,7 mg (0,1 mmol) de DDQ e 378,4 mg (1 mmol) do composto da Fórmula (I) são adicionados. A razão molar DDQ:DHP é, dessa forma, 1:10.

[00289] A voltametria cíclica é conduzida com uma gaiola de Pt como eletrodo de trabalho e um fio de Pt como contraeletrodo e Ag/Ag+ (10 mmol/l) em acetonitrila como eletrodo de referência por 10 ciclos com uma taxa de triagem de 250 ou 100 mV/s.

Exemplo 26:

[00290] Oxidação de ent-(I) na presença de DDQ (10 % em mol)

[00291] 2,17 g (10 mmol) de tetrafluoroborato de tetraetilamônio (Et4NBF4) são dissolvidos em 100 mL de acetonitrila. Então, 22,7 mg (0,1 mmol) de DDQ e 378,4 mg (1 mmol) do composto da Fórmula ent- (I) são adicionados. A razão molar DDQ:ent-(I) é, dessa forma, 1:10.

[00292] Então, a solução é eletrolisada em potencial constante, com o anodo (eletrodo de trabalho) mantido a um potencial de +300 mV versus Ag/Ag+ (10 mmol/l). Após a passagem de 180 C de carga (correspondente a 2,1 F) (por um período de cerca de 2 h), a reação é interrompida. Nesse ponto, o rendimento de (XVII) foi 94 % com uma razão de atropisômero M1a(S):M1b(R) = 90:10.

[00293] O perfil de reação foi monitorado por remoção frequente de amostras e análise por meio de HPLC. O perfil é mostrado na Figura 6. O produto (XVII) e os reagentes aumentam e diminuem com o tempo. A formação de produto está de acordo com a transferência de carga elétrica, que indica uma alta eficiência de potência.

Exemplo 27:

[00294] Oxidação de (I) na presença de DDQ (1 % em mol)

[00295] 2,17 g (10 mmol) de tetrafluoroborato de tetraetilamônio (Et4NBF4) são dissolvidos em 100 mL de acetonitrila. Então, 2,3 mg (0,01 mmol) de DDQ e 378,4 mg (1 mmol) do composto da Fórmula (I) são adicionados. A razão molar DDQ:(I) é, dessa forma, 1:100.

[00296] Então, a solução é eletrolisada em potencial constante, com o anodo (eletrodo de trabalho) mantido a um potencial de +300 mV versus Ag/Ag+ (10 mmol/l). Após a passagem de 180 C de carga (2,1 F) (por um período de cerca de 4 h), a reação é interrompida. Nesse ponto, o rendimento de M1 de acordo com análise de HPLC foi 89 % (M1a:M1b = 13:87). Através da adição subsequente de 2,3 mg (0,01 mmol) de DDQ (e, por conseguinte, um aumento na proporção do mesmo para 2 % em mol) e da eletrólise subsequente por um período de 1 h, o rendimento de acordo com a análise de HPLC se elevou para 96 % do composto da Fórmula (XVII) (M1a(S):M1b(R) = 13:87).

Exemplo 28:

[00297] Oxidação eletroquímica direta de (XIII)

[00298] 2,17 g (10 mmol) de tetrafluoroborato de tetraetilamônio (Et4NBF4) são dissolvidos em 100 mL de acetonitrila. Então, 378,4 mg (1 mmol) do composto da Fórmula (XIII) são adicionados.

[00299] Então, a solução é eletrolisada em potencial constante, com o anodo (eletrodo de trabalho) mantido a um potencial de +1000 mV versus Ag/Ag+ (10 mmol/l). Após a passagem de 180 C de carga (2,1 F) (por um período de cerca de 2 h), a reação é interrompida. Nesse ponto, o rendimento de (XVII) foi < 50 %.

Exemplo 29:

[00300] Racemização e isolamento de (XVII) após oxidação eletroquímica mediada

[00301] A solução do Exemplo 26 é passada em 200 g de etanol. A mistura foi aquecida em uma autoclave a 120 °C sob pressão por 3 horas, e cerca de 150 g de etanol foram removidos por destilação. Permitiu-se que a mistura resfriasse para temperatura ambiente e fosse agitada a 20 °C por 1 h adicional. O produto foi removido por filtração e lavado com um pouco de etanol (cerca de 80 g), e seco sob pressão reduzida durante a noite (50 °C).

Redução eletroquímica

[00302] Os reagentes usados para a redução eletroquímica foram os atropisômeros do composto 4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8- dimetil-1,6-naftiridina-3-carboxamida, isto é, os compostos M1a(S) ou M1b(R) ou ainda a mistura dos mesmos (rac. M1), obtidos pela oxidação do composto da Fórmula ent-I, do composto da Fórmula (XIII) ou, por comparação, a partir do composto da Fórmula (I).

[00303] A conversão desses reagentes, e também o rendimento do produto-alvo, foram determinados por amostragem contínua durante a redução eletroquímica e análise de HPLC subsequente [Método E de HPLC]. A razão enantiomérica I para ent-(I) normalizada para 100 foi determinada uma vez no fim do experimento, além disso, por meio de um método de HPLC quiral [Método F de HPLC].

Exemplo 13 Redução de composto M1b(R) (0,2 g de batelada)

[00304] A construção usada foi um sistema de três eletrodos que consiste no eletrodo de trabalho [eletrodo de malha Winkler que consiste em platina/irídio 90 %/10 % (225 malhas/cm2, diâmetro de fio = 0,12 mm, geometria de cilindro), um contraeletrodo [da ALS: fio de platina, embobinado, comprimento 23 cm com diâmetro de fio 0,5 mm] e um eletrodo de referência [da ALS:

[00305] tipo Ag/Ag+; eletrodo de referência não aquoso com 0,01 M de AgNO3 e 0,1 M de perclorato de tetrabutilamônio em acetonitrila]. O contraeletrodo foi posicionado em um tubo de vidro fechado por meio de uma membrana na base. A membrana usada foi um filtro de PTFE [da: Sartorius Stedim Biotech GmbH] que tem um tamanho de poro de 0,45 μm. A fonte de corrente e tensão usada foi um potenciostato da Gamry [tipo: Interface 1000].

[00306] 0,2 g do composto M1b(R) (0,53 mmol) obtido a partir do Exemplo 11b foi dissolvido em 75 g de metanol. Além disso, 3,2 g de sal condutor tetrafluoroborato de tetraetilamônio (14,74 mmol) foram adicionados. O béquer foi preenchido com essa solução. Uma solução livre de substrato que consiste em 0,16 M de tetrafluoroborato de tetraetilamônio em metanol foi adicionada à câmara de contraeletrodo, que foi dividida pela membrana.

[00307] Por 2 horas, a corrente foi regulada para um nível de -30 mA. Posteriormente, a corrente foi ajustada para

[00308] -180 mA. Após 4 h adicionais, uma conversão de > 99 % e um rendimento in situ de > 97 % foram determinados. A razão de enantiômero (I):ent-(I) foi determinada como 79:21.

Exemplo 14 Redução de composto M1b(R) (1,0 g de batelada)

[00309] A construção usada foi novamente um sistema de três eletrodos como descrito no Exemplo 13.

[00310] 1,0 g do composto M1b(R) (2,66 mmol) obtido a partir do Exemplo 11b foi suspenso em 80 g metanol, e o substrato dissolvido virtualmente de forma completa. Além disso, 4,5 g de sal condutor tetrafluoroborato de tetraetilamônio (20,73 mmol) foram adicionados. O béquer foi preenchido com essa solução. Uma solução livre de substrato que consiste em 0,21 M de tetrafluoroborato de tetraetilamônio em metanol foi adicionada à câmara de contraeletrodo, que foi dividida pela membrana.

[00311] O experimento foi executado sob condições potenciostáticas, mas o potencial-alvo de -3 V versus o eletrodo de referência não foi alcançado. Por toda a duração do experimento, a tensão de célula máxima possível que poderia ser estabelecida pela Interface 1000 foi aplicada (tensão de conformidade de acordo com o fabricante: 22 V). Após um período experimental de 6 h e um fluxo de carga de 2650 coulombs (correspondente a um fluxo de corrente médio de 122 mA), uma conversão de > 99 % e um rendimento de produto-alvo in situ > 97 % foram determinados. A razão de enantiômero I:ent-(I) foi determinada como 76:24.

Exemplo 15 Redução de composto M1b(R) (1,0 g de batelada)

[00312] A construção usada foi novamente um sistema de três eletrodos como descrito no Exemplo 13.

[00313] 1,0 g do composto M1b(R) (2,66 mmol) obtido a partir do Exemplo 11b foi suspenso em 80 g metanol, e o substrato dissolvido virtualmente de forma completa. Além disso, 3,5 g de sal condutor tetrafluoroborato de tetraetilamônio (16,12 mmol) foram adicionados. O béquer foi preenchido com essa solução. Uma solução livre de substrato que consiste em 0,16 M de tetrafluoroborato de tetraetilamônio em metanol foi adicionada à câmara de contraeletrodo, que foi dividida pela membrana.

[00314] O experimento foi executado sob condições potenciostáticas analogamente ao Exemplo 14.

[00315] Após um período experimental de 4 h e um fluxo de carga de 2193 coulombs (correspondente a um fluxo de corrente médio de 152 mA), o experimento foi concluído. A conversão nesse tempo foi 79 %, e o rendimento de produto-alvo in situ foi determinado como 79 %. A razão de enantiômero (I):ent-(I) foi determinada como 78:22.

Exemplo 16 Redução de composto M1a(S) (0,5 g de batelada)

[00316] A construção usada foi novamente um sistema de três eletrodos como descrito no Exemplo 13.

[00317] 0,5 g do composto M1a(S) (1,33 mmol) obtido a partir do Exemplo 11a foi dissolvido em 80 g de metanol. Além disso, 3,5 g de sal condutor tetrafluoroborato de tetraetilamônio (16,12 mmol) foram adicionados. O béquer foi preenchido com essa solução. Uma solução livre de substrato que consiste em 0,16 M de tetrafluoroborato de tetraetilamônio em metanol foi adicionada à câmara de contraeletrodo, que foi dividida pela membrana.

[00318] O experimento foi executado sob condições potenciostáticas analogamente ao Exemplo 14.

[00319] Após um período experimental de 5 h e um fluxo de carga de 2132 coulombs (correspondente a um fluxo de corrente médio de 118 mA), o experimento foi concluído. A conversão nesse tempo foi 73 %, e o rendimento de produto-alvo in situ foi determinado como 73 %. A razão de enantiômero (I):ent-(I) foi determinada como 22:78.

Exemplo 17 Preparação de racêmico (XIII) a partir de racêmico M1(XVII): Redução da mistura de atropisômero que consiste em 50 % em peso de M1b(R) e 50 % em peso de M1a(S) (0,5 g de batelada de racemato)

[00320] A construção usada foi novamente um sistema de três eletrodos como descrito no Exemplo 13.

[00321] 0,5 g do racemato M1a(S)/M1b(R) (1,33 mmols) obtido a partir do Exemplo 12 foi dissolvido em 80 g de metanol. Além disso, 3,5 g de sal condutor tetrafluoroborato de tetraetilamônio (16,12 mmol) foram adicionados. O béquer foi preenchido com essa solução. Uma solução livre de substrato que consiste em 0,16 M de tetrafluoroborato de tetraetilamônio em metanol foi adicionada à câmara de contraeletrodo, que foi dividida pela membrana.

[00322] O experimento foi executado sob condições potenciostáticas analogamente ao Exemplo 14.

[00323] Após um período experimental de 4,5 h e um fluxo de carga de 2500 coulombs (correspondente a um fluxo de corrente médio de 154 mA), o experimento foi concluído. A conversão nesse tempo foi 79 %, e o rendimento de produto-alvo in situ foi determinado como 79 %. A razão de enantiômero I:ent-(I) foi determinada como 50:50.

Exemplo 18 Redução de composto M1b(R) (0,6 g de batelada)

[00324] A construção usada foi novamente um sistema de três eletrodos como descrito no Exemplo 13.

[00325] 0,6 g do composto M1b(R) (1,59 mmol) obtido a partir do Exemplo 11b foi dissolvido em uma mistura de solvente que consiste em 50 g de metanol e 50 g de N,N-dimetilformamida. Além disso, 6 g de sal condutor tetrafluoroborato de tetraetilamônio (27,64 mmol) foram adicionados. O béquer foi preenchido com essa solução. Uma solução livre de substrato que consiste em 0,24 M de tetrafluoroborato de tetraetilamônio em metanol foi adicionada à câmara de contraeletrodo, que foi dividida pela membrana.

[00326] O experimento foi executado sob condições potenciostáticas analogamente ao Exemplo 14.

[00327] Após um período experimental de 4,5 h e um fluxo de carga de 1187 coulombs (correspondente a um fluxo de corrente médio de 73 mA), a conversão foi 98 % e o rendimento de produto-alvo in situ foi determinado como 95 %. A razão de enantiômero (I):ent-(I) foi determinada como 83:17.

Exemplo 19 Redução de composto M1b(R) (0,6 g de batelada)

[00328] A construção e as condições experimentais foram escolhidas analogamente ao Exemplo 18, exceto pelo fato de que o eletrodo de trabalho usado foi um eletrodo de carbono poroso (da: ALS).

[00329] O experimento foi executado sob condições potenciostáticas analogamente ao Exemplo 14.

[00330] Após um período experimental de 3 h e 10 min. e um fluxo de carga de 494 coulombs (correspondente a um fluxo de corrente médio de 43 mA), a conversão foi 100 % e o rendimento de produto- alvo in situ foi determinado como 97 %. A razão de enantiômero I:ent- (I) foi determinada como 52:48.

Exemplo 20 Redução de composto M1b(R) (célula em fluxo)

[00331] Em exemplos adicionais, em vez da célula em béquer, uma célula em fluxo (Micro Flow Cell) da Electrocell foi usada. O eletrodo de trabalho usado foi um eletrodo de titânio revestido com platina. O contraeletrodo usado foi grafite. As câmaras de anólito e católito foram separadas uma da outra por meio de uma membrana de troca de cátion (tipo fumapem F-9100-PK da Fumatech). A membrana foi imersa em água desmineralizada antecipadamente e instalado no estado úmido. Mediante a conclusão de montagem da célula, a mesma foi purgada com metanol. Por meio de bombas peristálticas [tipo: Sci-Q 323; empresa: Watson Marlow], foi possível primeiramente conduzir a purga de metanol e posteriormente as soluções de reação continuamente através das duas meias-células (6 l/h em cada caso).

[00332] A fonte de corrente e tensão usada foi um potenciostato da Gamry [tipo: Reference 3000].

[00333] 1 g do composto M1b(R) (2,66 mmol) obtido a partir do Exemplo 11b foi dissolvido em uma mistura de solvente que consiste em 4 g de metanol e 190 g de DMF. Além disso, 4,5 g de sal condutor tetrafluoroborato de tetraetilamônio (20,73 mmol) foram adicionados. Essa solução foi usada para preencher o circuito de católito através de um vaso de reservatório integrado no interior do circuito. Uma solução análoga sem o composto M1b(R) foi introduzida no circuito de anólito.

[00334] No experimento, o fluxo de corrente foi limitado ao máximo de 300 mA. Após um fluxo de carga de cerca de 1000 C (correspondente a 4 F), a conversão foi 63 % e, após um total de 3000 C (12 F), a conversão foi > 94 %. Nenhum subproduto significativo foi observado.

Exemplo 21 Preparação de racêmico (XIII) a partir de racêmico M1(XVII)

[00335] A célula de eletrólise usada foi novamente a Micro Flow Cell da Electrocell como descrito no Exemplo 20. Em um desvio do Exemplo 20, nessa ocasião, 10 g (26,6 mmol) do composto rac. M1, obtido a partir do Exemplo 12, foram dissolvidos em uma mistura de solvente que consiste em 4 g de metanol e 190 g de DMF. Além disso, 4,5 g de sal condutor tetrafluoroborato de tetraetilamônio (20,73 mmol) foram adicionados. Essa solução foi usada para preencher o circuito de católito. Uma solução análoga sem reagente foi introduzida no circuito de anólito.

[00336] Após um fluxo de carga de 30000 C (12 F), a redução eletroquímica foi interrompida. O rendimento de rac. (XIII) determinado in situ por meio de HPLC (Método E) foi 95 %. A solução de católito foi subsequentemente enviada para processamento.

[00337] Isolamento de rac-(XIII): O solvente foi em primeiro lugar substancialmente removido por destilação e, então, o produto foi precipitado por uma precipitação de água (adição de água), removido por filtração e seco. O produto bruto assim obtido pode ser recristalizado a partir de etanol ou THF e submetido a uma outra separação de enantiômero por meio de SMB.

Exemplo 30

[00338] Síntese de racêmico (XIII) a partir de racêmico M1(XVII): redução da mistura de atropisômeros composta de 50 % em peso de M1b (R) e 50 % em peso de M1a (S) (batelada de 10 g)

[00339] Em exemplos adicionais, em vez da célula em béquer, uma célula em fluxo (Micro Flow Cell, 10 cm2 de superfície de eletrodo) da Electrocell foi usada. O eletrodo de trabalho usado foi um eletrodo de titânio revestido com platina. O contraeletrodo usado foi grafite. As câmaras de anólito e católito foram separadas uma da outra por meio de uma membrana de troca de cátion (Nafion® N-424 da Dupont). A membrana foi imersa em água desmineralizada antecipadamente e instalado no estado úmido. Mediante a conclusão de montagem da célula, a mesma foi purgada com uma mistura composta de 20 % em peso de Metanol e 80 % em peso de DMF. Por meio de bombas peristálticas [tipo: Sci-Q 323; empresa: Watson Marlow], foi possível primeiramente conduzir a purga de metanol/DMF e posteriormente as soluções de reação continuamente através das duas meias-células (5 kg/h em cada caso). Através de um circuito de resfriamento separado, ambas as soluções de eletrólito (Anólito e Católito) são mantidas a 20 °C. Como fonte de corrente e tensão, um potenciostato é usado (Reference 3000 da Gamry).

[00340] 10 g do composto rac.M1 (26,6 mmol) obtido a partir do Exemplo 12b foram dissolvidos em uma mistura de solvente que consiste em 21,4 g de metanol e 85,6 g de DMF. Além disso, 1,25 g de sal condutor tetrafluoroborato de tetraetilamônio (5,76 mmol) e 1,45 g de ácido acético (24,17 mmol) foram adicionados. Essa solução foi usada para preencher o circuito de católito através de um vaso de reservatório integrado no interior do circuito. Uma solução análoga sem o composto rac.M1 foi introduzida no circuito de anólito (quantidade de anólito no início do experimento 358,7 g).

[00341] No experimento, um controle galvanostático foi usado. A corrente constante foi definida como 350 mA. Após 20h, o experimento foi interrompido e ambas as metades de células esvaziadas dos eletrólitos. A conversão do composto rac.M1 foi 99 %. O rendimento in-situ do composto-alvo (XIII) foi após 20 h > 98 %. Nenhuma quantidade significativa de componentes secundários foi observada. A seletividade de produto (para XIII) foi aproximadamente 99 %. A concentração de produto no fim do experimento foi aproximadamente 37 mg/g. Os resultados de diluição de uma transferência de solvente de Anólito para Católito (Massa total do Católito e do Anólito após esvaziar a célula foi 264 e 214 g, respectivamente). Isolamento de rac- (XIII): Após a remoção do solvente (DMF/MeOH) e do sal condutor, o produto foi obtido com altos rendimento e pureza.

Exemplo 31

[00342] Síntese de racêmico (XIII) a partir de racêmico M1(XVII): redução da mistura de atropisômeros composta de 50 % em peso de M1b (R) e 50 % em peso de M1a (S) (batelada de 10 g)

[00343] Foram usados os mesmos equipamento e procedimento descritos no exemplo 30.

[00344] Diferentemente, 10 g do composto rac.M1 (26,6 mmol) obtido a partir do Exemplo 12b foram dissolvidos em uma mistura de solvente que consiste em 16,6 g de metanol e 66,4 g de DMF. Além disso, 0,97 g de sal condutor tetrafluoroborato de tetraetilamônio (4,47 mmol) e 1,09 g de ácido acético (18,1 mmol) foram adicionados. Essa solução foi usada para preencher o circuito de católito através de um vaso de reservatório integrado no interior do circuito. Uma solução análoga sem o composto rac.M1 foi introduzida no circuito de anólito (quantidade de anólito no início do experimento 282 g).

[00345] No experimento, um controle galvanostático foi usado. A corrente constante foi definida como 400 mA. Após aproximadamente 6 h, o Católito se tornou turvo e no reservatório líquido um precipitado branco foi observado. Após 10 h, o experimento foi interrompido. O precipitado foi filtrado (1,7 g) e sem qualquer purificação adicional, analisado por HPLC. O mesmo foi verificado como sendo racêmico (XIII) com um % de área acima de 99,6 %. No licor-mãe remanescente, uma razão entre o produto-alvo (XIII) e o material de partida (rac. M1 (XVII)) de 89:10 % de área foi observada (análise de HPLC). Nenhuma quantidade significativa de componentes secundários foi observada. A seletividade de produto (para XIII) foi aproximadamente 99 %. A concentração de produto no licor-mãe no fim do experimento foi aproximadamente 43 mg/g. A massa total do Católito e do Anólito após esvaziar a célula foi 174 e 197 g, respectivamente.

Exemplo 32

[00346] Síntese de racêmico (XIII) a partir de racêmico M1(XVII): redução da mistura de atropisômero composta de 50 % em peso de M1b (R) e 50 % em peso de M1a (S) (batelada de 36g)

[00347] Nesse exemplo, uma célula de múltiplos propósitos (MPC 100 cm2 de superfície de eletrodo) da Electrocell foi usada. O eletrodo de trabalho usado foi um eletrodo de titânio revestido com platina. O contraeletrodo usado foi grafite. As câmaras de anólito e católito foram separadas uma da outra por meio de uma membrana de troca de cátion (Nafion® N-424 da Dupont). A membrana foi imersa em água desmineralizada antecipadamente e instalado no estado úmido. Mediante a conclusão de montagem da célula, a mesma foi purgada com uma mistura composta de 20 % em peso de Metanol e 80 % em peso de DMF. Por meio de bomba centrífuga [tipo: Labor- Reaktionsmischer HMR 050; empresa: Fink] e um Controlador Coriflow Massflow (Empresa: foi possível primeiramente conduzir a purga de metanol/DMF e posteriormente as soluções de reação continuamente através das duas meias-células (50 kg/h em cada caso). Através de um circuito de resfriamento separado, conectado a um Cryostat (Tipo FP45 da Julabo), ambas as soluções de eletrólito (Anólito e Católito) são mantidas a 22 °C. Como fonte de corrente e tensão, um retificador da empresa Delta Elektronika é usado (Tipo ES030-10).

[00348] Após a purga da circulação de anólito e católito por pelo menos 15 minutos, as seguintes soluções são preenchidas nos reservatórios:

[00349] Católito: 36 g (95,7 mmol) do composto rac.M1 (XVII) obtido a partir do Exemplo 12b foram dissolvidos em uma mistura de solvente que consiste em 100 g de metanol e 400 g de DMF. Além disso, 6 g de sal condutor tetrafluoroborato de tetraetilamônio (27,64 mmol) e 5 g de ácido acético (83,3 mmol) foram adicionados.

[00350] Anólito: Aqui será usada uma solução livre de substrato composta de 250 g de Metanol, 1000 g de DMF, 15 g (69,1 mmol) de sal condutor (Et4NBF4) e 12,5 g (208,3 mmol) de ácido acético.

[00351] No experimento, um controle galvanostático foi usado. A corrente constante foi definida como 3A. Após 10h, o experimento foi interrompido e ambas as metades de células esvaziadas dos eletrólitos. A conversão do composto rac.M1 foi 95,7 % (% de área de HPLC). O rendimento in-situ do composto-alvo (XIII) foi após 10 h 95,3 % (% de área de HPLC). Nenhuma quantidade significativa de componentes secundários foi observada. A seletividade de produto (para XIII) foi > 99,5 %. A concentração de produto no fim do experimento foi > 2,6 % em peso. Os resultados de diluição de uma transferência de solvente de Anólito para Católito (Massa total do Católito e do Anólito após esvaziar a célula foi 1296 e 482 g, respectivamente).

[00352] Isolamento de rac-(XIII): Após a remoção do solvente (DMF/MeOH) e do sal condutor, o produto foi obtido com altos rendimento e pureza. O produto bruto recuperado pode ser adicionalmente recristalizado em Etanol ou THF e uma separação enantiomérica através de SMB pode ser realizada.

Exemplo 22 Análise de estrutura por raios x de cristal único do composto da Fórmula M1b(R): (R)-4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil- 1,6-naftiridina-3-carboxamida

[00353] Método de análise: Análise de estrutura por raios x de cristal único

[00354] Cristal analisado: bloco incolor, 0,40 x 0,20 x 0,20 mm3

[00355] Experimental:

[00356] A determinação de estrutura de cristal foi conduzida com o auxílio de um difratômetro (Oxford Diffraction, Xcalibur series), equipado com um detector de área CCD (modelo Ruby), um tubo de raios x vedado com radiação CuKa, refletor de ósmio como monocromador e um dispositivo de resfriamento Cryojet para medições de baixa temperatura (T = 100 K).

[00357] coleta de dados 360°, triagem omega e phi. Programas usados: Registro de dados e redução com Crysalis (Oxford Diffraction 2007). A solução de estrutura de cristal foi conduzida por meio de métodos diretos como implementado em SHELXTL Versão 6.10 (Sheldrick, Universidade de Gottingen (Alemanha), 2000), e visualizada por meio do programa XP. Os átomos ausentes foram subsequentemente localizados com o auxílio de síntese de Fourier de diferença e adicionados à lista de átomo. O aperfeiçoamento pelo método de média dos quadrados mínimos para F2 foi conduzido com todas as intensidades medidas e conduzidas com o programa SHELXTL Versão 6.10 (Sheldrick, Universidade de Gottingen (Alemanha), 2000). Todos os átomos diferentes de hidrogênio foram aperfeiçoados, incluindo parâmetros de deflexão anisotrópicos.

[00358] Aperfeiçoamento de estrutura e dados de cristal do composto da Fórmula M1b(R): (R)-4-(4-Ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi- 2,8-dimetil-1,6-naftiridina-3-carboxamida

[00359] Código de identificação: M1b

[00360] Fórmula empírica: C21 H20 N4 O3

[00361] Massa molecular: 376,41

[00362] Temperatura: 100 K

[00363] Comprimento de onda: 1,54178 Â

[00364] Sistema de cristal: ortorrômbico

[00365] Grupo de espaço: P2(1)2(1)2(1)

[00366] Constantes de treliça: a = 9,70950(10) Â de treliça

[00367] b = 10,67390(10) Â □= 90°.

[00368] c = 18,9480(2) Â □□= 90°.

[00369] Volume: 1963,74(3) Â3

[00370] Z 4

[00371] Densidade específica (calculada): 1,273 Mg/m3

[00372] Coeficiente de absorção: 0,714 mm-1

[00373] F(000) 792

[00374] Dimensões de cristal: 0,40 x 0,20 x 0,20 mm3

[00375] Faixa theta para registro de dados: 4,67 a 65,66°.

[00376] Faixa de índice: -11 < h < 9, -12 < k < 12, -19 < l < 22

[00377] Reflexões registradas: 15493

[00378] Reflexões independentes: 3367 [R(int) = 0,0230]

[00379] Completitude em theta = 65,66° 99,5 %

[00380] Correção de absorção: Crysalis

[00381] Método de aperfeiçoamento: método de matriz completa de média dos quadrados mínimos para F2

[00382] Dados/restrições/parâmetros: 3367 / 0 / 257

[00383] Qualidade de ajuste para F2: 1,048

[00384] Valores de R finais: [I>2sigma(I)] R1 = 0,0242, wR2 = 0,0636

[00385] Valores de R (todos os dados): R1 = 0,0249, wR2 = 0,0641

[00386] Parâmetro de estrutura absoluto: -0,18(13)

[00387] Maior e menor densidade diferencial: 0,142 e -0,139 e.Â-3

Análise de estrutura por raios X:

[00388] A análise de estrutura por raios X mostrou que, quando o sistema de anel 1,6-naftiridina-3-carboxamida está no plano do papel, o substituinte 4-ciano-2-metoxifenila está em ângulos retos em relação ao mesmo, em cujo caso o grupo metoxi está, então, atrás do plano do papel.

[00389] H. D. Flack, A cta Cryst., 1983, A39, 876-881

[00390] H. D. Flack, G. Bernardinelli, Acta Cryst., 1999, A55, 908915

[00391] H. D. Flack, G. Bernardinelli, J. Appl. Cryst., 2000, 33, 1143-1148.

O composto da Fórmula M1b(R) tem assim a configuração absoluta R (Ra).

[00392] A nomenclatura da configuração absoluta segue as regras Cahn-Ingold-Prelog para compostos que têm quiralidade axial.

Exemplo 23 Determinação da configuração absoluta da série Mb por correlação dos espectros de CD

[00393] (consulte a Figura 7)

Caracterização físico-química do composto da Fórmula (I) na forma cristalina do polimorfo I

[00394] O composto da Fórmula (I) na forma cristalina do polimorfo I funde a 252 °C, AH = 95-113 Jg-1 (taxa de aquecimento de 20 Kmin- 1).

[00395] Observou-se uma depressão do ponto de fusão, dependendo da velocidade de aquecimento.

[00396] O ponto de fusão diminui a uma taxa de aquecimento inferior (por exemplo, 2 Kmin-1) uma vez que a decomposição ocorre.

[00397] Não foram observadas outras transições de fase. Uma perda de massa de cerca de 0,1 % foi observada até a uma temperatura de 175 °C.

Estabilidade e Absorção de Umidade

[00398] As amostras do composto da Fórmula (I) na forma cristalina do polimorfo I foram armazenadas a 85 % e 97 % de umidade rel. Umidade (25 °C). As amostras foram avaliadas ao fim de 12 meses por DSC, TGA e XRPD. Após 12 meses, uma variação da massa de < 0,1 % é observada em ambos os casos. Isto significa que o composto da Fórmula (I) na forma cristalina do polimorfo I apresenta qualquer absorção significativa de água sob estas condições de armazenamento. De acordo com DSC, TGA e XRPD, não existe diferença no composto da Fórmula (I) na forma cristalina do polimorfo I. Condições/métodos de HPLC Método A Hidrosfera de YMC C18 150*4,6 mm, 3,0 μm 25 °C, 1 mL/min, 270 nm, 4 nm 0’: 70 % de TFA 0,1 %*; 30 % de acetonitrila 17’: 20 % de TFA 0,1 %*; 80 % de acetonitrila 18’: 70 % de TFA 0,1 %*; 30 % de acetonitrila *: TFA em água Método B Hidrosfera de YMC C18 150*4,6 mm, 3,0 μm 25 °C, 1 mL/min, 255 nm, 6 nm 0’: 90 % de TFA 0,1 %*; 10 % de acetonitrila 20’: 10 % de TFA 0,1 %*; 90 % de acetonitrila 18’: 10 % de TFA 0,1 %*; 90 % de acetonitrila Método C Gravidade Nucleodur C18 150*2 mm, 3,0 μm 35 °C, 0,22 mL/min. , 255 nm, 6 nm Solução A: 0,58 g de hidrogeno-fosfato de amônio e 0,66 g de di-hidrogenofosfato de amônio em 1 l de água (tampão de fosfato de amônio pH 7,2) Solução B: acetonitrila 0‘: 30 % de B; 70 % de A 15‘: 80 % de B; 20 % de A 25‘: 80 % de B; 20 % de A Método D Comprimento da coluna: 25 cm Diâmetro Interno: 4,6 mm Empacotamento: Chiralpak IA, 5 μm Reagentes: 1. Acetronitrila grau HPLC 2. Metil terc-butil éter (MTBE), p.a. Solução de teste: A amostra é dissolvida em uma concentração de 1,0 mg/mL em acetonitrila. (por exemplo, cerca de 25 mg de amostra, pesados com precisão, dissolvidos em acetonitrila para 25,0 mL). Eluente A. acetonitrila B. Metil terc-butil éter (MTBE), p.a. Taxa de fluxo 0,8 mL/min Temperatura de forno da coluna 25 °C Comprimento de onda de medição de detecção: 255 nm Faixa: 6 nm Volumes de injeção 5 μl Composição de mistura de eluentes A e B na razão em volume de 90:10 Tempo de execução do cromatograma 30 minutos Tempos de retenção/RRT: (4S)-4-(4-ciano-2-metoxi-fenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-di- hidro-1,6-naftridina-3-carboxamida (1) cerca de 11 min. RRT: 1,00 (4R)-4-(4-ciano-2-metoxi-fenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-di- hidro-1,6-naftridina-3-carboxamida (1) cerca de 9 min. RRT: 0,82 Método E Hidrosfera de YMC C18 150*4,6 mm, tamanho de partícula 3 μm 25 °C, 1 mL/min, pressão inicial típica: cerca de 16 MPa (160 bar) Comprimento de onda de medição: 255 nm, faixa: 6 nm Gradiente: 0’: ácido fórmico a 90 % 0,1 %*; 10 % de acetonitrila 20’: ácido fórmico a 10 % 0,1 %; 90 % de acetonitrila 25’: ácido fórmico a 90 % 0,1 %; 10 % de acetonitrila *: ácido fórmico em água Tempos de retenção: Composto I ou ent-(I): cerca de 9,9 min Composto M1a ou M1b: cerca de 15,5 min Método F Chiralpak IA 150*4,6 mm, tamanho de partícula 5 μm 25 °C, 0,8 mL/min Comprimento de onda de medição: 255 nm, faixa: 6 nm Fase móvel: mistura de acetonitrila + terc-butil metil éter (MTBE) em uma razão de volume de 90:10 Tempos de retenção: Composto da Fórmula M1b(R): cerca de 5,1 min Composto da Fórmula M1a(S): cerca de 5,5 min Composto da Fórmula (I): cerca de 8,6 min Composto da Fórmula ent-(I): cerca de 10,8 min

Descrição das figuras:

[00399] Figura 1: Racemização térmica do composto da Fórmula M1a(S) em 1-butanol sem adição de uma quantidade catalítica de ácido.

[00400] Figura 2: Racemização térmica do composto da Fórmula M1a(S) em 1-butanol com e sem adição de uma quantidade catalítica de ácido.

[00401] Figura 3: Tipos de padrão de células eletroquímicas. Célula em béquer, célula “H” e célula em fluxo de filtro prensa.

[00402] Figura 4: Esquema de reação da oxidação eletroquímica mediada de ent-(I) a (XVII) por DDQ.

[00403] Figura 5: Voltametria cíclica de DDQ, DHP e da mistura 1:10 de composto da Fórmula ent-(I) e DDQ:DHP (V) de acordo com os Exemplos 24 e 25

[00404] Figura 6: Avaliação de reagente de DHP ent-(I) e produto de PYR (XVII) medida por meio de HPLC como uma função de tempo de acordo com o Exemplo 26. As linhas representam os valores calculados com base exclusivamente em fluxo de elétron e 100 % de eficiência de potência.

[00405] Figura 7: Espectro de CD do composto da Fórmula M1b(R) (em acetonitrila)

[00406] Figura 8: Estrutura de cristal do composto da Fórmula M1b(R): (R)-4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,6-naftiridina- 3-carboxamida

[00407] Figura 9: Estrutura de cristal do composto da Fórmula M1b(R): (R)-4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,6-naftiridina- 3-carboxamida

Claims (8)

1. Processo para preparar os compostos das Fórmulas M1a(S) e M1b(R), caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula ent- (I), é oxidado.

2. Processo para preparar os compostos das Fórmulas M1a(s) e M1b(R), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a oxidação é conduzida com agentes oxidantes químicos.

3. Processo para preparar o composto racêmico da Fórmula (XVII), caracterizado pelo fato de que uma mistura dos compostos das Fórmulas M1a(S) e M1b(R), é termicamente racemizada.

4. Processo para preparar o composto da Fórmula (XVII), de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que uma mistura dos compostos das Fórmulas M1a(S) e M1b(R) é racemizada a uma temperatura de 70 a 110 °C com ou sem adição de um ácido.

5. Processo para preparar os compostos da Fórmula (I) e ent-(I), caracterizado pelo fato de que os compostos das Fórmulas (XVII) ou M1a(S) ou M1b(R) ou uma mistura de M1a(S) e M1b(R) são eletroquimicamente reduzidos.

6. Processo para preparar os compostos das Fórmulas (I) e ent-(I), de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a redução eletroquímica é conduzida em uma célula em béquer ou célula em fluxo na presença de metanol.

7. Processo para preparar os compostos das Fórmulas (I) e ent-(I), de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que os compostos das Fórmulas (XVII) ou M1a(S) ou M1b(R) ou uma mistura de M1a(S) e M1b(R) são eletroquimicamente reduzidos, e pelo fato de que os compostos das Fórmulas (XVII), M1a(S) e M1b(R) são obtidos por isomerização térmica de compostos das Fórmulas M1a(S) e M1b(R) e pelo fato de que o composto da Fórmula ent-(I) é oxidado.

8. Processo para preparar os compostos das Fórmulas (I) e ent-(I), de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que os compostos das Fórmulas (XVII) ou M1a(S) ou M1b(R) ou uma mistura de M1a(S) e M1b(R), são eletroquimicamente reduzidos em uma célula em béquer ou célula em fluxo na presença de metanol, e pelo fato de que os compostos das Fórmulas (XVII), M1a(S) e M1b(R) são obtidos por isomerização térmica de compostos das Fórmulas M1a(S) e M1b(R), e pelo fato de que o composto da Fórmula ent-(I), é oxidado com agentes oxidantes químicos.