CN108137587B

CN108137587B - 一种酰胺化合物制备和回收的方法

Info

Publication number: CN108137587B
Application number: CN201680061567.7A
Authority: CN
Inventors: J.普拉特泽克; K.戈特夫里伊德; J.阿斯曼恩; G.洛里
Original assignee: Bayer Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2015-08-21
Filing date: 2016-08-18
Publication date: 2020-10-23
Anticipated expiration: 2036-08-18
Also published as: TW201722943A; KR20180043305A; JP2018523697A; HUE044678T2; SG11201801378VA; JOP20160185B1; US20180244668A1; PE20180555A1; SI3337801T1; UA124418C2; AU2016311135A1; ZA201801867B; US10392384B2; CA2995949A1; CN108137587A; RS59086B1; MX2018002236A; RU2018109762A3; NZ739993A; DK3337801T3

Abstract

本发明涉及由式ent‑(I)的(4R)‑4‑(4‑氰基‑2‑甲氧基苯基)‑5‑乙氧基‑2,8‑二甲基‑1,4‑二氢‑1,6‑萘啶‑3‑甲酰胺制备式(I)的(4S)‑4‑(4‑氰基‑2‑甲氧基苯基)‑5‑乙氧基‑2,8‑二甲基‑1,4‑二氢‑1,6‑萘啶‑3‑甲酰胺和回收式(I)的(4S)‑4‑(4‑氰基‑2‑甲氧基苯基)‑5‑乙氧基‑2,8‑二甲基‑1,4‑二氢‑1,6‑萘啶‑3‑甲酰胺的新型方法。

Description

一种酰胺化合物制备和回收的方法

本发明涉及由式ent-(I)的(4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺制备式(I)的(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺和回收式(I)的(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的新型方法

。

式(I)的化合物充当盐皮质激素受体的非甾体拮抗剂并可用作预防和/或治疗心血管病和肾病，例如心功能不全和糖尿病肾病的试剂。

式(I)的化合物及其制备方法描述在WO2008/104306和ChemMedChem 2012, 7,1385中，这两个公开文献都公开了研究合成的详细论述。其中描述的合成的缺点在于这种合成不适合大规模工艺的事实，因为许多步骤在极高稀释下、用极大过量的试剂进行，因此提供相对低的总收率。此外，许多中间色谱提纯是必要的，这些在技术上通常非常费力并需要高溶剂消耗、昂贵，因此应该尽可能避免。一些阶段由于安全性和工艺技术困难而无法实现。

因此，需要以可再现方式以高的总收率、低生产成本和高纯度提供式(I)的化合物并满足所有法规要求的工业上可行的合成，以为临床试验提供活性物质和用于稍后的注册申请（behördliche Einreichung）。

已经发现能够满足上文提到的要求的非常有效的合成。

在公开了式(I)的化合物的研究合成的出版物ChemMedChem 2012, 7, 1385中，由香草醛在10个阶段中以理论值的3.76%的总收率制备式(I)的化合物。通过色谱级分的蒸发以非晶固体形式获得式(I)的化合物；迄今尚未描述用于多晶型调节的最终阶段的特定结晶工艺。

下列图式1显示用于制备式(I)的化合物的已知方法。

图式1: 式(I)的化合物的研究合成。

采用三次色谱提纯以及用于分离式(XIII)的外消旋物的对映体的手性色谱阶段。有些阶段在极高稀释下且使用极大量的试剂进行。

例如，特别地，在这一合成中起到核心作用的腈-醛中间体(VI)的制备程序在原子经济性方面不可接受。

此外，这一方法无法转化成工业规模，因为一方面使用非常昂贵的试剂，如三氟甲磺酸酐 [(III) => (IV)]和过量的丙烯酸叔丁酯。在扩大Heck反应(IV) => (V)的规模时，在罐中形成类似塑料的残留物，其源自过量使用的丙烯酸叔丁酯的聚合。这在工业程序中不可接受，因为存在可能造成搅拌器断裂并导致搅拌工具中的残留物太硬以致无法除去的危险。

还应该避免随后用高碘酸钠和高毒性四氧化锇裂解双键，因为在所述实验条件下，发生反应延迟并由此产生强放热性，因此与失控反应相联系。

图式2图解以理论值的27.7%的总收率在9个阶段中且不通过中间体的色谱提纯而提供式(I)的化合物的新型方法。

图式2: 用于制备式(I)的化合物的新型方法。

不分离甲基酯(XV)和醛(XVI)，而是直接在溶液中进一步反应，这导致仅7个分开阶段。制备型手性HPLC法（例如SMB技术, Varicol）用于对映体分离。

醛(VI)从文献中已知（J. Med. Chem. 2007, 50, 2468-2485）并构成这一合成中的重要中间体。现在也有可能在商业上购买该化合物。

由4-氰基-2-甲氧基甲苯(VIa)开始，用NBS制备二溴化物(VIb)，其在乙醇中与2.46当量硝酸银（在水中）反应以产生目标醛(VI)。文献中描述的这一合成和研究合成中描述的方法完全不适合规模化至数吨规模，以致非常需要新型、更有效和经济上更可行的合成。

卤代苯甲酸(XIV)和(XIVa)

可较大量商购。已经开发出非常有效和便宜的方法，其中不分离中间体(XV)和(XVI)

而是溶解在溶液中进一步反应。这只是因为各反应的收率和纯度极高（理论值的>95%）才有可能。甲基醚酯(XV)从文献中已知（Journal of Medicinal Chemistry, 1992,第35卷, 第734-740页）并通过与非常挥发、对健康有害并且昂贵的碘甲烷反应进行。

借助该新型方法可以表明，可以类似地使用非挥发、较便宜的硫酸二甲酯。由酸(XIV)开始，在溶剂，如丙酮、2-丁酮、THF、2-甲基-THF、DMF、DMA或NMP中借助辅助碱，如碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸锂、N-甲基咪唑、三乙基胺、吡啶或2,6-二甲基吡啶在50-100℃的温度下与硫酸二甲酯反应以产生甲基醚酯(XV)。这是本领域技术人员已知用于酸的酯化和酚的醚化的方法（Tetrahedron, 2013, 第69卷, 第2807-2815页, Journal of theAmerican Chemical Society, 2013, 第135卷, 第5656-5668页）。发现在丙酮中在回流下(56℃)使用硫酸二甲酯和碳酸钾的反应特别优选。为此，将硫酸二甲酯经4小时计量加入到沸腾的反应混合物中。蒸馏出丙酮并替换成甲苯（再蒸馏）。对于后处理，加入水（破坏过量硫酸二甲酯），分离出甲苯相并用水和饱和氯化钠溶液洗涤，随后蒸馏出甲苯溶液至一定体积（充当共沸干燥，即为后续阶段脱水）。溶液内容物的测定表明几乎完全转化（理论值的>96%）。代替溴化合物，可以类似地使用氯化合物，实现的转化率与溴化合物相同。

醛(XVI)的制备描述在文献中，其实例包括：Glaxo Group Limited US2008/312209 A1, 2008, European Journal of Medicinal Chemistry, 1986, 第21卷, 第397–402页、Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 第35卷, 第734–740页、Journalof Materials Chemistry, 2011, 第21卷, 第9523–9531页。但是，该反应中所用的原材料非常昂贵并且无法大量获得，因此开发出由甲基醚酯(XV)起始的新方法。成功地在甲苯中通过添加N-甲基哌嗪使用REDAL（二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠）将(XV)转化成醛(XVI)。这种方法描述在文献中（Synthesis 2003, No. 6, 823-828和Tetrahedron 57 (2001)2701-2710）。如果该反应类似于该文献中给出的化学计量进行，除醛外在该混合物中发现另一化合物。据显示，这是通过高达10%的过度还原而形成的相应苄醇。据显示，将REDAL和N-甲基哌嗪的化学计量调节到正好1.21当量REDAL + 1.28当量N-甲基哌嗪是重要的；此时，成功地将这种副产物（其在后续阶段中干扰结晶）的含量降至< 1%。为此，预先装入在0-5℃下的在甲苯中的65% REDAL溶液（优选1.21 eq.）并计量加入1.28当量N-甲基哌嗪。将由此获得的含N-甲基哌嗪的REDAL溶液经大约30分钟计量加入到预先装在甲苯中的溴甲基酯溶液(XIV)中，随后在0℃下搅拌1小时。该反应溶液在水/酸，优选硫酸水溶液中猝灭，分离出甲苯相并用水和饱和氯化钠溶液洗涤。蒸馏出甲苯并在DMF（后续阶段的溶剂）中再蒸馏。反应收率通常为理论值的> 94%。与氯化合物的相应反应类似地进行并且收率相当。该DMF溶液直接用于后续反应。

在该合成的稍后进程中，以本身已知的方式通过本领域技术人员熟悉的方法将溴代醛(XVI)转化成腈（Synth. Commun. 1994, 887-890, Angew. Chemie 2003, 1700-1703, Tetrahedron Lett. 2007, 2555-2557, Tetrahedron Lett. 2004, 1441-1444,JACS 2003, 125, 2890-2891, Journal of Organometallic Chemistry 689 (2004),4576-4583）；这提供腈醛(VI)。在溴代化合物的情况下已证实用六氰合铁酸钾* 3H₂O作为氰化物来源进行钯催化的反应特别有利（Tetrahedron Lett. 48 (2007), 1087-1090）。为此，最初将溴代醛(XVI)装载在DMF（8-10倍量）中，最初装载0.22当量六氰合铁酸钾*3H₂O和1当量碳酸钠，然后加入0.005当量乙酸钯。加热至120℃ 3小时。将该溶液冷却至20℃，然后加入水和乙酸乙酯。分离出乙酸乙酯相，水相再用乙酸乙酯后洗涤，合并的乙酸乙酯相随后在异丙醇中再蒸馏。通过在沸点温度（Siedehitze）下的水沉淀，产物沉淀。在分离后，该产物在真空下干燥。在一些情况下，通过添加水从DMF中直接沉淀产物并在分离和干燥后直接用于后续阶段。这一反应的收率通常为理论值的> 85%。乙酸钯对于氯化合物的转化而言不够；在此已经发现如Tetrahedron Lett. 48 (2007), 1087-1090中所述使用本领域技术人员熟悉的钯催化剂是有利的；收率略低于溴化合物的情况，通常为理论值的80-85%。

由式(VI)的醛开始，在与氰基酯(III)的Knoevenagel反应中作为E/Z混合物获得肉桂酸酯(VIII a,b)：

。

在该研究规程中，在水分离器上在16.6倍量的二氯甲烷和0.2当量哌啶/0.2当量冰醋酸中加热20小时。在水性后处理后，在溶剂蒸发后从甲醇中结晶，以理论值的52%获得目标化合物。

该反应优选在水分离器上在沸腾的二氯甲烷（10倍量）中通过添加5-20摩尔%，优选10摩尔%哌啶和5-20摩尔%，优选5-10摩尔%冰醋酸进行。反应时间为4-12小时，但优选5-6小时，特别优选6小时。以1.0-1.5当量，但优选1.1至1.35当量，特别优选1.1当量加入氰基酯(VII)。氰基酯(VII)的制备描述在Pharmazie, 2000, 第55卷, 第747–750页和Bioorg.Med. Chem. Lett. 16, 798-802 (2006)中。在反应完成后，冷却至20℃，有机相用水洗涤两次。有机洗液在2-丁醇中再蒸馏并且E/Z肉桂酸酯混合物(VIII a+b)不经中间分离直接用于与杂环(IX)的后续反应以产生二氢吡啶(X)：

对于该研究合成中的进一步反应，与杂环(IX)在异丙醇中在回流下加热40小时。

已经发现，该反应可以优选在仲醇，如异丙醇、异丁醇、2-戊醇或环己醇中在80-160℃的温度下、在大气压下以及在高压釜（2-10巴）中进行8-40小时的反应时间，但优选在沸腾2-丁醇中在大气压下进行20-25小时或在高压釜中在异丙醇中（100℃、2-10巴，优选3-5巴，8-24小时）进行。对于后处理，冷却到0℃至20℃，滤出晶体并用异丙醇后洗涤，然后干燥（在真空中，60℃）。

如果为环境经济原因省略二氯甲烷的使用，已经证实在异丙醇中制备肉桂酸酯(VIII a,b)是有利的，为此将醛(VI)最初装载在异丙醇（3-9倍量，优选5-7倍量）中并加入5-20摩尔%，优选5-10摩尔%哌啶和5-20摩尔%，优选5-10摩尔%冰醋酸。在30℃下，经3小时计量加入1.0-1.5当量，优选1.1-1.35当量，特别优选1.1当量氰基酯(VII)（任选溶解在少量异丙醇中），并在30℃下继续搅拌1小时。肉桂酸酯(VIIIa,b)在反应过程中结晶出来。随后滤出产物（任选在优选0℃下冷却后），用少量异丙醇（冷却至0℃）洗涤并且潮湿地用于如上所述的后续反应。收率为理论值的> 96%。该后续反应优选在10-15倍量（相对于醛(VI)），优选11-12倍量的异丙醇中在压力下在100℃下进行20-24小时。在完成反应和冷却后，通过过滤或离心分离产物。随后在真空下在40-90℃下干燥。由于几乎定量转化成肉桂酸酯，该后续阶段的工艺可以容易地标准化，而不必在每种情况下调节杂环(IX)的量，因为该产物可以在异丙醇的情况下潮湿地使用。收率为理论值的> 87%。杂环(IX)可通过如Synthesis1984, 765-766中描述的已知文献方法制备。

由二氢吡啶(X)开始，通过在酸性催化下与原酸酯的反应获得乙基醚(XI)，其中R是-H和-甲基：

。

在该研究合成中，为此，在135℃下在25倍量的DMF中用20.2当量原甲酸三乙酯和催化量的浓硫酸进行反应。浓缩至干，残留物通过色谱法提纯，收率为理论值的86%。由于高稀释度和极大过量使用的原甲酸三乙酯（其在低温下高度易燃）的使用和随后的色谱法，这种方法不适合用于技术程序。

已经令人惊讶地发现，该反应可以高浓缩地（最多1.5克溶剂/1克反应物）在溶剂如二甲基乙酰胺、NMP（1-甲基-2-吡咯烷酮）、DMF（二甲基甲酰胺）中通过添加4-10重量%，优选6-8重量%的浓硫酸进行。该反应随后令人惊讶地用仅2.5-5当量原酸酯就进行。已经发现，在该反应中使用相应的原乙酸三乙酯有利得多，因为其一方面干净得多地反应，并且不易燃得多，以使其特别适用于技术程序。该反应优选在DMA（二甲基乙酰胺）和NMP（1-甲基-2-吡咯烷酮）中在100-120℃，优选115℃的温度下进行。在开始实际反应之前，已经证实在升高的温度（在真空下100 -120℃）馏出一部分溶剂（DMD或NMP）以从该前体中除去任选存在的异丙醇残留物是有利的，因为否则会出现不合意的副产物。反应: 搅拌1.5-3小时，优选2小时。对于后处理，将水直接添加到该混合物中，其中产物结晶出来。为了提供特别稳定和可再现的方法，首先加入一部分量的水（例如1/3），然后加入晶种，并加入剩余量的水。这一程序确保始终获得表现出最佳分离特性的相同晶体变体。该产物用水后洗涤并干燥。收率为理论值的> 92%。

由乙基醚(XI)开始，通过碱性皂化和随后酸性后处理获得酸(XII)：

。

在该研究合成中，在DME/水3:1的混合物中以高稀释度（33.9倍量）进行皂化。在此，提高提过量和替换所用DME（二甲氧基乙烷）（其具有极低闪点并因此被认为对大规模应用特别至关重要）是首要的。已经令人惊讶地发现，该反应也可以非常容易地在THF/水的混合物中高浓缩进行。为此，优选在THF/水2:1的混合物（9倍量）中进行，在0-5℃下计量加入氢氧化钠水溶液，然后在0-5℃下搅拌1-2小时。也可以使用氢氧化钾水溶液，但优选使用NaOH。对于后处理，用MTBE（甲基叔丁基醚）和乙酸乙酯萃取，并且对于分离，用无机酸，如盐酸、硫酸或磷酸，但优选盐酸调节至pH 6.5-7.0。然后加入相应酸的饱和铵盐溶液，但优选氯化铵溶液，其中该产物定量结晶出来。在分离后，用水和用乙酸乙酯或乙腈或丙酮，但优选乙腈后洗涤，并在真空下在40-50℃下干燥。收率几乎定量（99%）。替代性的优选后处理：作为替代性的后处理，添加甲苯，加入乙酸钠并在20℃下搅拌，然后分离相，水相在0℃下用10%盐酸水溶液调节至pH 6.5-7.0（任选在pH 9.5-10下接种）。短暂进行后搅拌并滤出产物，用少量水和甲苯后洗涤并在真空下在40-50℃下干燥。实现的收率在这种情况下也是定量的。

在研究中随后如下将该酸转化成酰胺(XIII)：将酸(XII)溶解在大约10倍量的DMF中，加入1.25当量1,1'-羰基二咪唑（Carbodiimidazol）和0.1当量DMAP（4-(二甲基氨基)吡啶）并在室温下搅拌4小时。随后，以25%水溶液的形式加入20当量氨并将这一混合物转移到预热至110℃的油浴中。在这一程序中，瞬间形成较大量的氨气，其逸出该系统并另外确保压力骤增。添加到大约90倍量的水中并通过添加乙酸钠调节至pH 7。将沉淀产物滤出并干燥（收率：理论值的59%）。通过复杂的萃取（大约100倍量的乙酸乙酯）从母液中分离出另一部分量，其与高度易燃的二乙醚一起搅拌（ausgerührt）并含有大约14% DMF。显而易见，这种方法无法在运行框架中以这样的方式实现，因此非常需要替代性的程序。分离这一部分量所需的努力与在这种情况下分离的量不成比例。

已经令人惊讶地发现，在酸(XII)在THF中的反应中，酰胺(XIII)从该溶液中直接结晶出并可以以高收率和纯度获得。为此，羧酸(XII)在THF中在DMAP催化（5-15摩尔%，优选10摩尔%）下与1.1至1.6当量，优选1.3-1.4当量的1,1'-羰基二咪唑反应以产生咪唑阴离子（Imidazolide），这在20-50℃的温度下进行，该优选途径已证实最初在20℃下开始，然后在此温度下搅拌1至2小时，然后在50℃下进一步搅拌2至3小时。在该活化完成后，加入3-8当量，优选4.5当量的六甲基二硅氮烷并在回流下沸腾16-24小时，但优选16小时。可任选分离出在此所得的二甲硅烷基酰胺化合物，但已证实在一锅法中继续是有利的。因此，在该反应完成后，冷却至0-3℃并计量加入水的混合物或水与THF的混合物，已经证实使用0.5至0.7倍量的水（相对于反应物）是有利的，0.52倍量的水特别有利。水可以直接或作为与大约一倍体积量至双倍体积量的THF的混合物计量加入。在猝灭完成后，加热至回流总共1-3小时，优选1小时。冷却至0℃并在此温度下后搅拌1-5小时，优选3小时，然后通过过滤或离心分离该产物。用THF和水洗涤并在真空下在升高的温度（30至100℃，优选60℃至90℃）下干燥。收率极高并且通常为理论值的>93%。纯度通常> 99%（HPLC，100%方法）。也可以通过在高压釜（大约25至30巴）中与氨气反应直接获得化合物(XIII)。为此，进行上述预活化，然后在压力下在氨气下加热。在该反应完成后，冷却并滤出产物。由此实现的收率和纯度相当。

为了获得式(I)的化合物，必须将式(XIII)的酰胺的外消旋混合物分离成对映体。在该公开的研究合成中，为此使用专门合成的手性相（内部制备），其包含N-(二环丙基甲基)-N²-甲基丙烯酰基-D-亮氨酰胺作为手性选择剂。这种选择剂在多级法中制备，然后在特殊硅胶上聚合。甲醇/乙酸乙酯充当洗脱剂。这种方法的主要缺点是极低载量，在500*63mm色谱柱上每次分离30毫克，以致非常需要找到能在数吨范围内进行对映体分离的尽可能高效的分离方法。已经令人惊讶地发现，也可以在易购得的相上进行该分离。这是相Chiralpak AS-V, 20 µm。所用洗脱剂是甲醇/乙腈60:40的混合物。这一混合物的主要优点在于其可在蒸馏后处理后作为具有相同组成的洗脱剂回收（60:40相当于共沸混合物）。由此实现非常高效的方法，其中分离收率为理论值的> 47%（50%在理论上可能）。光学纯度在此> 93% e.e.但优选> 98.5% e.e.。在这种情况下，该色谱法可以在传统色谱柱上进行，但优选使用本领域技术人员已知的技术，如SMB或Varicol（Computers and ChemicalEngineering 27 (2003) 1883-1901）。例如，使用SMB设备分离大约500千克式(XIII)的外消旋酰胺，其中实现48%的收率。该产物作为在甲醇/乙腈60:40的混合物中的3-8%，优选5-7%溶液获得并可直接用于“最终加工”。乙腈与甲醇之间的其它溶剂混合比也可行（90:10至10:90）。或者，对SMB分离也可以使用其它溶剂混合物，如10:90至90:10混合比的乙腈/乙醇。各自的溶剂比部分地取决于SMB设备的技术性质并且任选地必须调节（例如改变流速、在薄膜蒸发器上的溶剂再循环）。

除式(I)的目标化合物外，也以几乎相同的收率获得式ent-(I)的对映体化合物。出于经济原因，需要不破坏这种式ent-(I)的对映体，而是发明能将式ent-(I)的化合物转化成式(XIII)的外消旋混合物以对其施以借助SMB的另一对映体分离的方法。

通过使用根据本发明的间接电化学方法将式(A)的1,4-二氢吡啶衍生物氧化成式(B)的吡啶类似物并随后还原，实现这一目的。

为了合成药物活性物质，使用化学氧化剂将如式(A)中所述的1,4-二氢吡啶衍生物氧化成吡啶类似物(B)

，其中

R1-R5各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘、羧基、羧酸酯、羟基、羟基醚、氰基、硝基、取代和未取代的酰胺、(C₁-C₆)-烷基、卤代(C₁-C₆)-烷基、甲酰基、取代和未取代的苯基、取代和未取代的苄基、取代和未取代的萘基、具有至少一个选自N、S、O的杂原子的取代和未取代的5-或6-元杂环、苯并稠合的5-或6-元杂环。

Han等人[Org. Lett. 2014, 16, 4142−4145]描述了使用1.2当量DDQ [2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌]氧化1,4-二氢吡啶衍生物(C) [4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7,7-二甲基-5-氧代-2-(丙烷-2-基)-1,4,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酸甲酯]的步骤。这提供93.5重量%的吡啶衍生物(D) [4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7,7-二甲基-5-氧代-2-(丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氢喹啉-3-甲酸甲酯]的分离收率。

这种方法的一个缺点在于从底物中夺取两个质子和两个电子需要大量氧化剂（DDQ）。在最佳情况下，需要化学计算量的化学氧化剂以完成该反应。在大多数情况下，使用过量化学试剂以确保完全转化和最大收率。因此，获得一定量的废物，此外，由于大量氧化剂的使用也提高制备成本。

类似于Han等人的工作，可以推定，这种方法适用于所有式A的1,4-二氢吡啶（DHP）衍生物和相应的式(B)的吡啶（PYR）。

上述氧化法的根据本发明的用途是由在制备化合物(I)的方法中获得的式ent-(I)的对映体通过再循环法制备(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(I)的新型方法。

这通过首先将式ent-(I)的不正确对映体氧化（芳构化）成式(XVII)的吡啶，然后施以电化学还原而成功地实现：

下列描述阐述本发明的新型方法：

在第一步骤中，将式ent-(I)的化合物氧化（芳构化）：

。

所用氧化剂可以是本领域技术人员熟悉的用于哌啶和二氢吡啶的芳构化的氧化剂；这些例如描述在书籍：Pyridines: From Lab to Production；Eric F.V. Scriven编辑，Elsevier Verlag 2013，第8章，第116-144页中。所提到的实例包括在二氯甲烷中的DDQ、在二氯甲烷中的氯醌、在二氯甲烷中的二氧化锰、在丙酮中的高锰酸钾、在冰醋酸中的乙酸锰(III)、在乙腈中的乙酸铈铵（Cerammoniumacetat）、在二氯甲烷中的氯铬酸吡啶、在二氯甲烷中的浓硝酸、在甲醇中的碘。特别优选的是在二氯甲烷中的DDQ或浓硝酸。收率通常极高，通常为理论值的> 86%。

早期工作（A. Straub, Tetrahedron Asymmetry 12 (2001) 341–345）指示了氧化的二氢吡啶，即吡啶基芳族化合物（Aryle）表现出受阻的可旋转性。旋转势垒如此高以致可在室温下分离对映体（轴向手性阻转异构）。因此，由外消旋物开始，开发制备形手性色谱法以将这些分离成对映体。这在本情况中也令人惊讶地成功。

式(XVII)的外消旋化合物的分离	手性固定相	洗脱剂
				Chiralpak AS-H (250 x 4 mm)	异己烷:乙醇 = 50:50

出现的两种阻转异构体也是在式(I)的化合物给药后在体内观察到的主要代谢物（式M1a(S)和M1b(R)的化合物）。可以通过x-射线晶体结构分析（见实施例部分）测定其绝对构型。

令人惊讶的事实是，具有S构型的式(I)的光学活性标题化合物在啮齿动物和哺乳动物中，以及在人类中（犬、大鼠、小鼠、人类）主要代谢成M1a(S)。如果提供式ent-(I)的R对映异构体

主要形成式M1b(R)的代谢物。

如果例如用化学氧化剂进行氧化，主要形成其它系列的代谢物；由式(I)的标题化合物（S构型）主要产生式M1b(R)的化合物；由式ent-(I)的化合物（R构型）主要产生式M1a(S)的化合物。

如果使式ent-(I)的光学活性化合物与本领域技术人员熟悉的各种氧化剂反应，获得下列结果：

如果没有给出溶剂，二氯甲烷是所用的标准溶剂。借助手性HPLC法测量该比率；将 M1a(S)/M1b(R)标准化至100%。借助HPLC（非手性法）作为转化率测量收率。

氧化剂	M1b(R)代谢物	M1a(S)代谢物	收率/% (M1a(S)+M1b(R))HPLC	反应时间(h)
					TEMPO* BF<sub>4</sub>	7.3%	92.7%	77	1
DDQ, rt	10.1%	89.9%	96	0.5
					DDQ, 0℃	10.3%	89.7%	97	4
DDQ, -20℃	10.7%	89.3%	97	4
					氯醌	14.3%	85.7%	98	68
NHPT, Co(II)催化剂(MeCN)	37.5%	62.5%	90	18
					MnO<sub>2</sub>, 10x	19.0%	81.0%	92	23
KMnO<sub>4</sub> (丙酮)	8.2%	91.2%	89	19
					KMnO<sub>4</sub> (AcOH)	23.6%	76.4%	75	18
RuCl<sub>3</sub> (AcOH)	11.8%	88.2%	42	72
					Mn(III)OAc(AcOH)	17.8%	82.2%	98	17
CAN	42.5%	57.5%	90	18
					CAN (MeCN)	13.5%	86.5%	96	64
Bi(NO<sub>3</sub>)<sub>4</sub>	47.2%	52.8%	84	18
					PCC	20.0%	80.0%	97	40
I<sub>2</sub> (MeOH)	20.7%	79.3%	77	18
					HNO<sub>3</sub> (浓)	25.5%	74.5%	97	95
A/NaIO<sub>4</sub>, rt	40.0%	60.0%	48	48
					A/NBu<sub>4</sub>IO<sub>4</sub>, rt	42.6%	57.4%	80	24
A/NBu<sub>4</sub>IO<sub>4</sub>, 0℃	49.2%	50.8%	80	18
					A/NBu<sub>4</sub>IO<sub>4, </sub>-10	52.2%	47.8%	82	55

所用试剂显示在下表中：

已经表明，也可以将各个对映体热外消旋化；为此，在具有升高的沸点> 70℃的溶剂中加热，但也可以在低沸点溶剂中操作，但此时必须在压力下操作。可用的溶剂包括所有标准溶剂，如乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、THF、二氧杂环己烷、二氯甲烷（在压力下）、DMF、DMA、NMP、乙酸乙酯、2-Me-THF。优选在1-丁醇和乙醇中操作。

可以举例提到在1-丁醇中（溶解在大约20倍量中）的热外消旋化。为此，在3种不同温度下在丁醇中测定式M1a(S)的化合物的对映体过量e.e.%（见图1）。显而易见，在105℃下在1小时内发生完全外消旋化。可以通过添加酸（在1-丁醇中的催化量的甲磺酸）加速外消旋化速率（见图2）。

通过催化量的酸的添加，该热外消旋化也可以在较低温度下进行。可用的酸包括甲磺酸、硫酸、盐酸、对甲苯磺酸和大多数芳族磺酸。但是，优选使用磺酸，更优选甲磺酸。

上文引述的氧化法的一大缺点在于，必须使用化学计算量或超化学计算量的氧化剂，并由此产生大量废物。因此需要使氧化剂废物量保持尽可能小。这通过本发明实现。催化量的DDQ的使用将废物量显著减至最低，这构成本发明的新型方法的显著优点。

化学氧化的最佳替代方案是用电子替代化学氧化剂的电化学氧化。通过使用电化学，可以精细调节氧化电位和省略化学试剂的使用。Arguello等人[Electrochemica Acta49 (2004)第4849-4856页]和Lopez-Alarcon等人[Electrochimica Acta 48 (2003)第2505-2516页]描述在质子和非质子介质中借助伏安法氧化Hantzsch 1,4-二氢吡啶。但是，他们报道了在非质子介质中相对于Ag/AgCl参考电极在+915 mV至+1093 mV之间变化的高氧化电位。在这种高氧化电位下，众所周知发生官能团，例如氨基或酚基的氧化 [a)Handbook of Electrochemistry, Elsevier，编辑: C.G. Zoski, 2007；b) Fundamentalsand Applications of Organic Electrochemistry；Fuchigami等人, 2015 John Wiley &Sons、Ltd；c) David等人, Tetrahedron 51 (1995) 3181-3196]。因此，二氢吡啶衍生物的直接电化学氧化只有有限可用性。

作为直接电化学氧化的替代方案，Francke和Little描述了使用各种类型的中介物（Mediatoren）的间接电化学反应的使用 [Chem. Soc. Rev. 43(8) 2014第2492-2521页]。没有提出可以将二氢吡啶成功氧化成它们的吡啶类似物的实例。提到在间接电化学合成中使用DDQ，但根据作者的评述尚未充分研究。实例限于苄基氧化，即在乙酸水溶液中的侧链官能化。在使用无水非质子溶剂的情况下，该反应没有成功进行。

本发明解决的一个问题在于开发将二氢吡啶(A)氧化成吡啶类似物(B)的方法

，其中

R1-R5各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘、羧基、羧酸酯、羟基、羟基醚、氰基、硝基、取代和未取代的酰胺、(C₁-C₆)-烷基、卤代(C₁-C₆)-烷基、甲酰基、取代和未取代的苯基、取代和未取代的苄基、取代和未取代的萘基、具有至少一个选自N、S、O的杂原子的取代和未取代的5-或6-元杂环、苯并稠合的5-或6-元杂环，

其特征在于

i) 使用亚化学计算量的氧化试剂并且该方法

ii) 在温和条件下对于侧链和许多取代基而言可耐受。

为解决这一问题，已经令人惊讶地发现，二氢吡啶衍生物可以使用借助亚化学计算量的中介物的间接电化学氧化成功地以高收率氧化成它们的吡啶类似物。

用于本发明的方法的最佳反应条件是1-100℃，优选10-50℃，更优选20-30℃的温度、在标准压力和相对于Ag/Ag+参考电极（10 mmol/l）-0.1 V至+0.6 V，优选相对于Ag/Ag+参考电极（10 mmol/l）0.0 V至+0.5 V，更优选0.1 V至0.4 V的氧化电位下（在非质子有机溶剂中测量）。

在非常温和的条件，即室温（25℃）和标准压力和与直接电化学氧化（相对于Ag/Ag+（10 mmol/l）> +1 V）相比的小氧化电位（相对于Ag/Ag+（10 mmol/l）+0.4 V）下，实现吡啶衍生物的高收率。没有侧链氧化的迹象，并且也可以在非质子溶剂中运行该反应。就我们所知，这以前在文献中从未报道。文献中最接近的实例是苄基氧化。这在乙酸水溶液中成功，但一旦使用无水非质子溶剂（如我们使用的溶剂）就失败。[Chem. Soc. Rev. PlantBiol., 8, 2014, 第2492-2521页]。

可以将中介物，例如DDQ的量减少至小于10摩尔%（理想地大约2%，使产物收率保持> 95%），并且相对于Ag/Ag+参考电极仅0.3-0.4 V的氧化电位足以实现高转化率、高收率和高功率效率（Stromeffizienz）。

合适的中介物（该反应不应限于此）是：三芳基胺（Ar3N类型）、TEMPO和其它N-氧基自由基、卤化物盐（HX类型，其中X = Cl、Br、I）、金属盐（Cr(VI)/Cr(III)、Fe(III)/Fe(II)、V(IV)/V(III)、Ce(IV)/Ce(III)、Co(III)Co(II)、Ru(VIII)/Ru(IV)、Os(VIII)/Os(VI)、Mn(III)/Mn(II)）、碘苯和碘苯衍生物、硝酸盐和三芳基咪唑，列举在Chem. Soc. Rev. 43(8)2014第2492-2521中。

对于电有机合成，使用本领域技术人员已知的被称作“三电极系统”的电解装置[Handbook of Electrochemistry；编辑: C.G. Zoski；2007 Elsevier B. V. &Fundamentals and Applications of Organic Electrochemistry: Synthesis,Materials, Devices, 第一版, T. Fuchigami, M. Atobe和S. Inagi；2015 John Wiley& Sons, Ltd]。在这种情况下，根据该名字使用三个电极，即工作电极、对电极和参考电极。有多种参考电极，其中对于非水电解质，即有机溶剂，银/银阳离子（Ag/Ag+）参考电极由于其稳定性和高测量可再现性而优选使用。在这种情况下，将银线浸到10 mM或0.1 M AgNO3溶液中。所用溶剂可以是乙腈、二甲基甲酰胺或二甲亚砜。所用的标准导电盐是高氯酸四丁基铵（BuN4ClO4）。或者，也可以使用其它导电盐：Et4NBF4、Bu4NBF4、Bu4NPF6、Bu4NX（其中X= I、Br）或高氯酸盐（NaClO4、LiClO4、Et4NClO4）。

工作电极和对电极，即两个所谓的半电池之间的空间分离在大多数情况下有利，以防止反应物和产生的目标产物进入对电极并在此引发不想要的副反应，这会造成收率损失。

对于工作电极和对电极的空间分离，使用隔板，其通过有限的孔隙率和/或通过其化学结构或功能性，防止两个半电池之间的任意交换。已知隔板是烧结玻璃熔块、PTFE过滤膜、阳离子交换膜、聚偏二氟乙烯-或聚丙烯过滤膜，和下文没有列出并对有机溶剂稳定并具有足够小的孔径以限制或完全防止反应物和产物进入另一半电池的材料。

对于二氢吡啶(A)的电化学氧化，工作电极作为阳极连接且对电极作为阴极连接。在阴极处，预计并观察到氢气生成。

已知电极材料是铂、钯、金、石墨、玻璃碳、硼掺杂的金刚石、锌、铜、镍、锡、钐、钢、汞、铅或由铜、锡和铅构成的合金（所谓的铅青铜）。也以掺杂形式或以合金形式使用的其它金属和金属氧化物电极也是本领域技术人员已知的：Ru/RuO2、Ti/TiO2、RuO2/TiO2、Ir/IrO2、Pt/Ti、铂/铱。

更特别地，气态氢的阴极形成是本领域技术人员已知的竞争反应。因此，优选的是就氢气形成而言具有高的过电压的阴极材料。因此，用于H₂形成的过电压以下列顺序提高：Pd<Au<Pt<Ni<Cu<Sn<Pb<Zn<Hg。

也已描述用于电有机合成的典型溶剂是乙腈、乙醇、四氢呋喃（THF）、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、甲醇、二氯甲烷、二甲亚砜（DMSO）、六甲基磷酰胺（[(CH3)2N]3PO；CAS:680-31-9）。本领域技术人员公知的溶剂还有NMP、N,N-二甲基乙酰胺、丙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯。

为提高电导率而添加到有机溶剂中的导电盐是：Et4NBF4、Bu4NBF4、Bu4NPF6、Bu4NX（其中X = I、Br）或高氯酸盐（NaClO4、LiClO4、Et4NClO4、Bu4NClO4）。

已详细描述的普及的“三电极系统”通常在本领域技术人员已知的烧杯池、H电池或其它容器中使用。借助磁搅拌器，可以连续搅拌该反应混合物。大多数是分批实验，其中在两个半电池中都最初装载溶剂/导电盐混合物。反应物仅引入其中也应进行电化学转化的半电池。

通过借助循环泵连续循环该反应混合物，也可以以流通形式运行这些电池。此外，文献描述了流通池的非常具体的几何[Handbook of Electrochemistry；编辑: C.G.Zoski；2007 Elsevier B. V. & Fundamentals and Applications of OrganicElectrochemistry: Synthesis, Materials, Devices, 第一版, T. Fuchigami, M.Atobe和S. Inagi；2015 John Wiley & Sons, Ltd]。见图3。为了该合成的规模化，特别优选的是压滤设计的流通池。由极小横截面积（10 cm2）开始，可以一方面通过将横截面积提高到每模块最多0.4平方米（可购自Electrocell公司, 型号MFC最多0.001 m²，型号MPC从0.01至0.2 m²，型号ESC从0.04至1.04 m²，型号EPC从0.4至16.0 m²），另一方面通过累加（Numbering-up）（即几个相同模块耦合在一个堆叠体中）实现规模化。这种规模化过程的风险可管理，因为不再需要改变其它几何尺寸，例如电极间距、电极材料（阳极和阴极）以及运行参数（尤其是电流密度）。

借助可调节的流速，可以控制在电池中的停留时间。典型停留时间是每单程（“Single pass”）0.1-100 s。对于根据本发明的方法，在电化学还原中使用流通池的情况下，停留时间优选为0.5-50 s，特别优选的是每单程1-10 s的停留时间。

电流密度的选择取决于停留时间和目标反应的动力学，也取决于不想要的副反应。太高的电流密度以及同时长的停留时间和气体形成（例如H₂）会导致由于在电池中形成气垫而屏蔽该电极区。为了用DDQ作为中介物将(XIII)电化学氧化成(XVII)，可以设想1-100 mA/cm²的电流密度。但是，优选的是5-50 mA/cm²，更优选10-30 mA/cm²的电流密度以在足够的时空收率下实现最大选择性。原则上可以使用来自上列名单的不同溶剂。优选溶剂是DMF、DMA、NMP、乙腈及其混合物。

为了在化合物ent-(I)的情况下实施本发明的方法，发现下列程序有用：

根据下面图4中的图式，即ent-(I)

(XVII) + H₂，在使用电压和电流下用DDQ作为中介物将化合物ent-(I)氧化成相应的衍生物(XVII)（见图4）。

为了检查和更好地理解该系统，在外侧具有Pt笼式电极（工作电极）和在中间具有Pt丝状电极（对电极）的5 cm直径的未分隔烧杯型电池中进行循环伏安法。靠近工作电极布置Ag/Ag⁺参考电极（10 mmol/l在乙腈中）。在电池中填充100毫升乙腈，其中与22.7毫克（0.1毫摩尔）DDQ和378.4毫克（1毫摩尔）式ent-(I)的化合物一起溶解2.17克（10毫摩尔）四氟硼酸四乙基铵（Et4NBF4）。对于无式ent-(I)的化合物或无DDQ的循环伏安法，不添加相应的量。在相对于参考电极-0.5至+1 V之间，使用Gamry Interface 1000设计的恒电位仪以250 mV/s和100 mV/s的扫描速率经10个循环记录循环伏安法。排除第一个和最后一个循环后，将结果平均。循环伏安法是本领域技术人员已知的研究电极表面处的电化学反应的可能方式。

循环伏安试验的结果记录在图5中。显而易见，在没有底物ent-(I)的DDQ的情况下–点线– 2个峰清晰可见。在相对于Ag/Ag⁺大约+0.1 V处的还原峰（负）与反应DDQ

H₂DDQ相关联，在相对于Ag/Ag⁺大约+0.3 V处的氧化峰（正）与反应H₂DDQ

DDQ相关联。此外，该循环伏安图完全对称，这意味着反应完全可逆。

考虑没有DDQ时底物ent-(I)的循环伏安图（短划线）（即在直接氧化模式中），显而易见，ent-(I)只能在相对于Ag/Ag⁺高于0.6 V下氧化并且需要至少1 V以获得可接受的转化（见图5）。在相对于Ag/Ag +1.0 V下电解1小时后，发现溶液变色并且在HPLC中存在多种次要组分。不可能精确鉴别和定量测定。这在意料之内，因为文献[a) Handbook ofElectrochemistry, Elsevier, 编辑: C.G. Zoski, 2007；b) Fundamentals andApplications of organic Electrochemistry；Fuchigami等人, 2015 John Wiley &Sons, Ltd.]公开了胺和酰胺（例如存在于该分子中）可在相对于GKE（SCE）+0.5至+1.0 V之间氧化（Handbook of Electrochemistry，第819页）。

与经介导（mediiert）的电解，即底物 + 10摩尔% DDQ（实线）相比，非常有效的电荷转移复合物的形成显而易见，其中底物可在相同电位下被DDQ氧化（大约0.3 V）并且该方法非常高效，因此表现出最高电流。此外，显而易见，逆反应（还原峰）完全消失，因为DDQ现在只能与底物反应并且不再可供至电极。

应该指出，在使该系统在相对于Ag/Ag⁺ +0.4 V 的电位下反应2小时后，实现了大约98%的底物转化率，并且没有观察到次要组分，而是只有所需组分。也参见实施例。这与直接转化相当，在直接转化中仅实现低选择性。

因此，可以确定理想的工作窗口（在0.3至0.5 V之间的电位），其中DDQ的再生（即氧化H₂DDQ

DDQ）最大化（> 0.3 V）并完全避免底物与电极的直接非选择性反应（< 0.5V）。这是允许最大收率和选择性的理想工作窗口。

还应该指出，在这样的条件下（即相对于作为参考的Ag/Ag⁺ +0.4 V），可以实现65mA的高电流和因此1.2 mmol/h的高反应速率。在非介导的直接电化学系统中为了获得相同速率，要施加+1.0 V的电压，这会破坏该分子。

类似于循环伏安法，在具有相同溶液和配置的相同的批电池（batch cell）中，进行生产试验。据此，该溶液在+0.4 V的恒电位下电解2小时并且每15分钟取样并借助HPLC分析。在2小时过去后，转化率令人惊讶地达到98%，产物收率> 97.5%（选择性> 99%），更令人惊讶地，仅流过2.1 F的电荷。考虑到所需的化学计算（最低）功率量（Strommenge）为2 F的事实，功率效率超过95%。当低功率效率不是非选择性反应的象征时，选择性反应是高功率效率的必要条件。与HPLC分析一起，由此显而易见，(I)经介导氧化成(XVII)，或更通常(A)经介导氧化成(B)是在选择性和收率方面比化学和直接电化学氧化有利得多的方法（见图6）。

化合物(XIII)以两种对映体形式存在：(I)和ent-(I)。产物(XVII)以两种轴向手性形式存在，它们被称作M1a(S)和M1b(R)。已经发现，令人惊讶地，通过借助根据上文描述的经介导的电化学还原的转化，式(I)的化合物优先转化成M1b(R)，其中M1a(S):M1b(R)比为13:87（实施例27），且ent-(I)优先转化成M1a(S)，其中M1a(S):M1b(R)比为90:10（实施例26）。这些结果与通过使用化学计算量的DDQ的化学氧化所获得的结果相当（实施例11a和11b）。令人惊讶地，式(I)的化合物在动物细胞（包括人体细胞）中优先代谢成式M1a(S)的化合物，但式ent-(I)的化合物代谢成式M1b(R)的化合物。

在使用式(I)的化合物的外消旋混合物，即式(XIII)的化合物的情况下，该电化学氧化如预期产生M1a(S):M1b(R)比为50:50的(XVII)的外消旋混合物（实施例28）。

考虑到观察到的高选择性和功率效率，也可以在上述类型的流通池（例如来自Electrocell公司）中没有特定困难地进行上述程序。这允许在工业规模下实现更高时空收率和更高产量。

(XVII)的分离：在实施电化学转化（反应物(I)通常< 1%）后，后处理该反应溶液。该转化以高收率（> 98%）并且意外干净地进行，几乎没有杂质。已经发现有利的是，首先基本蒸馏出溶剂，然后通过水沉淀（添加水）沉淀产物，滤出并干燥。由此获得的产物可从乙醇或异丙醇或1-丁醇或2-丁醇中重结晶。

在下一步骤中，将式(XVII)的吡啶电化学还原成二氢吡啶：

。

吡啶的(电)化学还原的现有技术状况

Straub和Goehrt [Alexander Straub和Axel Goehrt, Angew. Chem., 108(1996), 2832-2834（标题：Inversion of Optically Active Dihydropyridines byOxidation and Electroreduction）]描述了都尤其以酯基团（-CO2Et）的存在为特征的吡啶衍生物在汞电极处的电化学还原。Kita等人 [Yoshio Kita、Hirofumi Maekawa、Yasuhiro Yamasaki和Ikuzo Nishiguchi, Tetrahedron Letters 40 (1999) 8587-8590（标题：Selective and facile electroreductive synthesis of dihydro- andtetrahydropyridine dicarboxylic acid derivatives）；Yoshio Kita、HirofumiMaekawa、Yasuhiro Yamasaki和Ikuzo Nishiguchi, Tetrahedron 57 (2001) 2095-2102（标题：Highly selective and facile synthesis of dihydro- andtetrahydropyridine dicarboxylic acid derivatives using electroreduction as akey step）]使用的吡啶也甚至具有两个酯取代基（-CO2Me）。Straub和Goehrt报道了在0.72毫摩尔吡啶衍生物的极小实验室批量下的83%收率。

Kita等人描述了1,2-和1,4-二氢吡啶作为产物。在C和Pb电极上的实验产生0%收率。在Pt阴极上，实现36%的收率。只有在使用氯化铵和明显低于室温的温度（5-10℃）的情况下才能在Pt阴极上实现超过83%的收率。

Eisner和Kuthan [Ulli Eisner和Josef Kuthan, Chem. Rev. (1972), 72, 1-42（标题：The Chemistry of Dihydropyridines）]描述了借助NaBH4或通过催化氢化的吡啶的化学还原。在这两种情况下，由于取代基的非选择性还原（例如酯基团还原成醇）或由于腈基团的还原，都存在收率损失。此外，在此也观察到1,2-二氢吡啶作为主要产物。

现有技术因此没有公开吡啶衍生物的通用的选择性还原方法，尤其没有公开不具有甲酯-或乙酯取代基的吡啶衍生物的。由于它们的毒性特征，汞电极另外不适用于药物活性物质的合成。此外，应该避免如现有技术中描述的1,2-二氢吡啶衍生物的形成，因为这也造成收率损失。

下列描述阐明本发明的方法的第二步骤——吡啶(XVII)电化学还原成酰胺(XIII)：

对于电有机合成，使用本领域技术人员已知的被称作“三电极系统”的电解装置[Handbook of Electrochemistry；C.G. Zoski编辑；2007 Elsevier B. V. &Fundamentals and Applications of Organic Electrochemistry: Synthesis,Materials, Devices, 第一版, T. Fuchigami, M. Atobe和S. Inagi；2015 John Wiley& Sons, Ltd]。在这种情况下，根据该名字使用三个电极，即工作电极、对电极和参考电极。有多种参考电极[Handbook of Electrochemistry； C.G. Zoski编辑；2007 ElsevierB.V.]，其中用于非水电解质，即有机溶剂，银/银阳离子（Ag/Ag+）参考电极由于其稳定性和高测量可再现性而优选使用。在这种情况下，将银线浸渍到10 mM或0.1 M AgNO3溶液中。所用溶剂可以是乙腈、二甲基甲酰胺或二甲亚砜。所用的标准导电盐是高氯酸四丁基铵（BuN4ClO4）。或者，也可以使用其它导电盐：Et4NBF4、Bu4NBF4、Bu4NPF6、Bu4NX（其中X = I、Br）或高氯酸盐（NaClO4、LiClO4、Et4NClO4）。

工作电极和对电极，即两个“半电池”之间的空间分离在大多数情况下有利，以防止反应物和产生的目标产物进入对电极并在此引发不想要的副反应，这会造成收率损失。

对于吡啶(XVII)的电化学还原，工作电极作为阴极连接且对电极作为阳极连接。

尤其在水性电解质中，气态氢的阴极形成是本领域技术人员已知的竞争反应。因此，优选的是就氢气形成而言具有高的过电压的阴极材料。因此，用于H₂形成的过电压以下列顺序提高：Pd<Au<Pt<Ni<Cu<Sn<Pb<Zn<Hg。

在非水电解质中，溶剂和导电盐的电化学稳定性决定在电极处是否和在多大程度上发生副反应。

将用于所选溶剂/导电盐混合物的所谓的电化学窗口制表 [Handbook ofElectrochemistry；C.G. Zoski编辑；2007 Elsevier B. V. & Fundamentals andApplications of Organic Electrochemistry: Synthesis, Materials, Devices, 第一版, T. Fuchigami, M. Atobe和S. Inagi；2015 John Wiley & Sons, Ltd]。例如，列举乙腈/0.1 M Bu4NPF6、四氢呋喃/0.1 M Bu4NPF6、乙腈/0.1 M Et4NBF4、DMF/0.1 M Bu4NClO4的组合，它们甚至在比-2.0 V（相对于饱和甘汞电极）更负的电位下仍被认为电化学稳定。由此不限制或基本排除其它溶剂的使用。

通过借助循环泵连续循环该反应混合物，也可以以流通形式运行这些电池。此外，文献描述了流通池的非常具体的几何 [Handbook of Electrochemistry；C.G. Zoski编辑；2007 Elsevier B. V.]。为了该合成的规模化，特别优选的是压滤设计的流通池。由极小横截面积（10 cm²）开始，可以一方面通过将横截面积提高到每模块最多0.4平方米（作为"Electro Prod Cell"的模块单元，可购自Electrocell公司），另一方面通过累加（即几个相同模块耦合在一个堆叠体中）实现规模化。这种规模化过程的风险可管理，因为不再需要改变其它几何尺寸，例如电极间距、电极材料（用于阳极和阴极）以及运行参数（尤其是电流密度）。对于根据本发明的方法，除简单的烧杯池外，还已成功使用流通池，如10 cm²的微流通池和来自Electrocell公司的具有100 cm²活性电极横截面积的多用途电池。

借助可调节的流速，可以控制在电池中的停留时间。典型停留时间是每单程（“Single pass”）0.1-100 s。对于根据本发明的方法，在电化学还原中使用流通池时，停留时间优选为0.5-50 s，特别优选的是每单程1-10 s的停留时间。

电流密度的选择取决于停留时间和目标反应的动力学，并取决于不想要的副反应。太高的电流密度以及同时长的停留时间和气体形成（例如H₂）会导致由于在电池中形成气垫而屏蔽该电极区。对于外消旋物M1的电化学还原，可以设想1-100 mA/cm²的电流密度。但是，优选的是5-50 mA/cm²，更优选10-30 mA/cm²的电流密度以在足够的时空收率下实现最大选择性，因为已经发现，令人惊讶地，过高电流密度造成不想要的副反应和因此收率降低。

原则上有可能使用来自上列名单的不同溶剂。优选溶剂是甲醇、DMF、DMA、NMP、乙腈及其混合物。

已经发现，令人惊讶地，在烧杯池中使用甲醇作为溶剂能使目标产物收率高于97%。已经发现，令人惊讶地，非质子溶剂和质子溶剂的组合在流通池中表现出与纯甲醇相比改进的功率效率。在其中两个半电池借助阳离子交换膜互相隔开的流通池中可实现超过94%的转化率和收率。式(XVII)的吡啶电化学还原成式(XIII)的酰胺从烧杯池成功转移至流通池能够实现该方法的可规模化和因此经济利用。

特别优选的是具有相同大或较大含量的非质子溶剂和相同大或较小含量的质子溶剂的混合物。非质子溶剂是本领域技术人员公知的。优选的尤其是DMF、DMA和乙腈。质子溶剂同样是本领域技术人员公知的。优选的质子溶剂是甲醇、甲酸、乙醇和乙酸。特别优选的是甲醇和DMF的组合。甲醇含量在此应为0.1重量%-50重量%。优选的是0.5重量%-25重量%，更优选1重量%-10重量%的甲醇含量。在这种混合物中，除甲醇外优选还存在乙醇。特别优选的还有乙醇和DMF的组合。乙醇含量在此应为0.1重量%-50重量%。优选的是0.5重量%-25重量%，更优选1重量%-10重量%的乙醇含量。乙醇的使用防止其中乙醚可被醚交换成甲醚的醚交换反应。

下文举出的实施例证实，由式(XVII)的外消旋吡啶开始，通过电化学还原而获得目标产物，即式(XIII)的外消旋酰胺，因此根据本发明的方法通过下一步骤（例如在SMB设备中分离式(I)和ent-(I)的两种对映体）产生式(I)的纯目标化合物。已经另外发现，令人惊讶地，在使用纯阻转异构体M1b(R)和M1a(S)的情况下，在烧杯池中在铂-铱网状电极中的电化学还原不产生式(XIII)的外消旋产物。在式M1b(R)的化合物还原的情况下，以大约78:22 [(I):ent-(I)]的比率优选形成式(I)的所需对映体（目标产物）。由式M1a(S)的阻转异构体开始，式ent-(I)的不正确对映体过量获得：比率 [(I):ent-(I)] = 22:78。这一观察开启了通过式ent-(I)的化合物选择性氧化成式M1b(R)的化合物而进一步提高每周期（氧化-还原-手性HPLC）式(I)的目标产物的再循环收率的可能方式。

式(XIII)的化合物的分离:在实施电化学转化（式(XVII)的反应物通常< 1%）后，后处理该反应溶液。该转化以高收率（> 98%）并且意外干净地进行，几乎没有杂质。已经发现有利的是，首先基本蒸馏出溶剂，然后通过水沉淀（添加水）沉淀产物，滤出并干燥。由此获得的产物可从乙醇或THF中重结晶，并借助SMB重新施以对映体分离。

概括而言，该方法如下进行:首先，将式ent-(I)的不正确对映体氧化，在此过量产生式M1a(S)的化合物；在后处理过程中，进行热外消旋化（任选酸催化）。随后，对分离的式(XVII)的外消旋化合物施以电化学还原。在后处理后，分离式(XIII)的外消旋化合物并重结晶。由此获得的式(XIII)的产物具有高纯度并供入SMB法。

此处所述的氧化/还原过程可以相继进行多次并因此在准连续模式的生产中提供了将式ent-(I)的不正确对映体转化成式(I)的正确产物的可能性，这提供成本方面的巨大优点。在几个工艺周期后，实现式ent-(I)的不正确对映体的几乎完全利用。

回收式(XIII)的化合物的新型方法的一个特别重要的优点被认为是其高化学纯度。由于涉及药物活性成分，所有操作在GMP下进行并且需要中间体的高纯度。

借助该新型合成，可以非常有效地制备式(I)的化合物。该方法与现有技术相比提供显著优点，这涉及可规模化和技术实施。总收率与公开数据相比明显更高，此外实现活性物质的优异纯度。该新型方法能够可再现地、经济地制备式(I)的特定化合物。使用此处给出的方法，已为临床试验成功制备200千克材料。

本发明提供一种制备式(B)的化合物的方法

其特征在于经由间接电化学氧化将式(A)的化合物电化学氧化

其中

本发明还提供如上所述的方法，其特征在于所述间接电化学氧化在1-100℃的温度和标准压力下进行。

本发明还提供如上所述的方法，其特征在于所述间接电化学氧化在相对于Ag/Ag⁺参考电极-0.1 V至+0.6 V的氧化电位下进行。

本发明还提供如上所述的方法，其特征在于所述间接电化学氧化使用DDQ作为中介物进行。

本发明还提供如上所述的方法，其特征在于所述间接电化学氧化在1-110℃的温度和标准压力下在相对于Ag/Ag⁺参考电极-0.1 V至+0.6 V的氧化电位下和使用DDQ作为中介物进行。

本发明还提供一种制备式(XVII)的化合物的方法

其特征在于经由间接电化学氧化将式ent-(I)的化合物电化学氧化

。

本发明还提供一种制备式(XVII)的化合物的方法

其特征在于经由间接电化学氧化将式(XIII)的化合物电化学氧化

。

本发明还提供一种制备式(XVII)的化合物的方法

其特征在于经由间接电化学氧化将式(I)的化合物电化学氧化

。

本发明提供一种制备式M1a(S)和M1b(R)的化合物的方法

其特征在于将式ent-(I)的化合物氧化

。

本发明提供如上所述的制备式M1a(S)和M1b(R)的化合物的方法，其特征在于所述氧化用化学氧化剂进行。

本发明还提供一种制备式(XVII)的外消旋化合物的方法

、

其特征在于将式M1a(S)和M1b(R)的化合物的混合物进行热外消旋化

本发明提供如上所述的制备式(XVII)的化合物的方法，其特征在于式M1a(S)和M1b(R)的化合物的混合物在添加或不添加酸的情况下在70至110℃的温度下进行外消旋化。

本发明还提供一种制备式(I)和ent-(I)的化合物的方法

其特征在于将式(XVII)或M1a(S)或M1b(R)的化合物或M1a(S)和M1b(R)的混合物电化学还原

本发明提供如上所述的制备式(I)和ent-(I)的化合物的方法，其特征在于所述电化学还原在烧杯池或流通池中在甲醇存在下进行。

本发明提供如上所述的制备式(I)和ent-(I)的化合物的方法，其特征在于所述电化学还原在烧杯池或流通池中在乙醇存在下进行。

本发明还提供如上所述的制备式(I)和ent-(I)的化合物的方法

且其特征在于式(XVII)、M1a(S)和M1b(R)的化合物通过式M1a(S)和M1b(R)的化合物的热异构化获得

且其特征在于将式ent-(I)的化合物氧化

。

本发明提供如上所述的制备式(I)和ent-(I)的化合物的方法

其特征在于式(XVII)或M1a(S)或M1b(R)的化合物或M1a(S)和M1b(R)的混合物在烧杯池或流通池中在甲醇存在下电化学还原，

且其特征在于式ent-(I)的化合物用化学氧化剂氧化

。

本发明提供如上所述的制备式(I)和ent-(I)的化合物的方法

其特征在于式(XVII)或M1a(S)或M1b(R)的化合物或M1a(S)和M1b(R)的混合物在烧杯池或流通池中在乙醇存在下电化学还原

且其特征在于式ent-(I)的化合物用化学氧化剂氧化

。

实验

缩写和首字母缩略词:

MS : 来自质谱法的质量

HPLC: 高效液相色谱法

DMF : 二甲基甲酰胺

在甲苯中的Red-Al溶液: 在甲苯中的二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠

THF : 四氢呋喃

Aqu. HCl: 盐酸水溶液

DMAP: 4-(二甲基氨基)吡啶。

实施例

实施例1

4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(XV)

将3.06千克（22.12摩尔）碳酸钾最初装载在3.6升丙酮中并加热至回流。向这一悬浮液中计量加入悬浮在7.8升丙酮中的1.2千克4-溴-2-羟基苯甲酸（5.53摩尔），用0.6升丙酮冲入。在回流下加热1小时（剧烈气体释放!）。然后在沸腾的同时经4小时计量加入2.65千克（21.01摩尔）硫酸二甲酯。随后在回流下继续搅拌2.5小时。基本蒸馏出溶剂（直至可搅拌）并加入12升甲苯，然后在110℃下蒸馏出残留丙酮。蒸馏出大约3升馏出物，这通过将另外3升甲苯添加到该混合物中增补。冷却至20℃并加入10.8升水并剧烈搅拌。分离出有机相，水相用6.1升甲苯再萃取一次。合并的有机相用3升饱和氯化钠溶液洗涤并将甲苯相浓缩至大约4升。通过蒸发一部分量的内容物测定，换算得出1.306千克的产量（理论值的96.4%）。该溶液直接用于后续阶段。

HPLC-方法A: RT大约11.9 min.

MS (EIpos): m/z = 245 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, CD₂Cl₂): δ = 3.84 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.12-7.20(m, 2H), 7.62 (d, 1H)。

实施例2

4-溴-2-甲氧基苯甲醛(XVI)

在-5℃下向1.936千克（6.22摩尔）65% Red-Al/甲苯溶液中装入1.25升甲苯。向这一溶液中计量加入0.66千克（6.59摩尔）1-甲基哌嗪，其用150毫升甲苯冲入，使温度保持在-7至-5℃之间。然后在0℃下继续搅拌30分钟。然后将这一溶液计量加入到溶解在4升甲苯中的1.261千克（5.147摩尔）4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(XV)的溶液中，使温度保持在- 8至0℃。在用0.7升甲苯冲洗两次后，在0℃下搅拌1.5小时。为了后处理，添加到0℃的冷硫酸水溶液（12.5升水 + 1.4千克浓硫酸）中。在此，温度应提高到最多10℃（缓慢计量加入）。任选地，通过添加另外的硫酸将pH值调节至pH 1。分离出有机相并用7.6升甲苯萃取水相。合并的有机相用5.1升水洗涤，然后基本浓缩，并将残留物置于10升DMF中。再浓缩至大约5升体积。通过蒸发一部分量的内容物测定，换算得出1.041千克的产量（理论值的94.1%）。该溶液直接用于后续阶段。

HPLC-方法A: RT大约12.1 min.

MS (EIpos): m/z = 162 [M+H]⁺

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ = 3.93 (3H, s), 7.17 (2H, m), 7.68 (1H, d),10.40 (1H, s)。

实施例3

4-甲酰基-3-甲氧基苯甲腈(VI)

向719克（3.34摩尔）4-溴-2-甲氧基苯甲醛(XVI)（作为在4.5升DMF中的溶液）中装入313克（0.74摩尔）六氰合铁酸钾（K₄[Fe(CN)₆]）和354克（3.34摩尔）碳酸钠以及1.2升DMF，并添加3.8克（0.017摩尔）乙酸钯。在120℃下搅拌3小时。冷却至20℃并将5.7升水添加到该混合物中。用17升乙酸乙酯萃取，水相用17升乙酸乙酯再洗涤一次。合并有机相并基本浓缩，置于5升异丙醇中并浓缩至大约2升。加热至沸腾并逐滴加入2升水。冷却至50℃并加入另外2升水。冷却至3℃并在此温度下搅拌1小时。滤出产物并用水（2 x 1.2 l）洗涤。在真空下在40℃下干燥。

产量: 469克（理论值的87%）米色固体.

HPLC-方法A: RT大约8.3 min.

MS (EIpos): m/z = 162 [M+H]+

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.98 (s, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.80 (s,1H), 7.81 (d, 1H), 10.37 (s, 1H)。

实施例4

4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2,8-二甲基-5-氧代-1,4,5,6-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸2-氰基乙酯(X)

变体A

1.035千克（6.422 摩尔）4-甲酰基-3-甲氧基苯甲腈(VI)、1.246千克（8.028摩尔）3-氧代丁酸2-氰基乙酯、54.6克（0.642摩尔）哌啶和38.5克（0.642摩尔）冰醋酸在水分离器上在10升二氯甲烷中在回流下加热6.5小时。冷却至室温，有机相用每次5升水洗涤两次。二氯甲烷相随后在大气压下浓缩并将仍可搅拌的残留物置于15.47千克2-丁醇中并加入0.717千克（5.78摩尔）4-氨基-5-甲基吡啶酮。蒸馏出残留二氯甲烷直至达到98℃的内部温度。随后在回流下加热20小时。冷却至0℃并在此温度下搅拌4小时，滤出产物。在真空下在夹带气体下在40℃下干燥。

产量: 2.049千克（基于4-氨基-5-甲基吡啶酮计，理论值的87.6%，因为这一组分亚化学计量使用）浅黄色固体.

HPLC-方法A: RT大约9.7 min.

MS (EIpos): m/z = 405 [M+H]⁺

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.03 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.80 (m,2H), 3.74 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 6.95 (s, 1H),7.23 (dd, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 10.76 (s, 1H)。

变体B

将1.344千克（8.34摩尔）4-甲酰基-3-甲氧基苯甲腈(VI)、71克（0.834摩尔）哌啶和50.1克（0.834摩尔）冰醋酸最初装在6升异丙醇中并在30℃下在3小时内计量加入1.747千克（11.26摩尔）3-氧代丁酸2-氰基乙酯在670毫升异丙醇中的溶液。在30℃下继续搅拌1小时。冷却至0-3℃并继续搅拌0.5小时。滤出产物并用每次450毫升冷异丙醇洗涤两次。为了测定产量，在真空下在50℃下干燥（2.413千克，理论值的97%）；但是，由于高产量，该异丙醇润湿的产物通常直接进一步加工。为此，将该产物置于29升异丙醇中并加入1.277千克（7.92摩尔）4-氨基-5-甲基吡啶酮，然后在封闭容器中在大约1.4巴的超压下在100℃的内部温度下加热24小时。然后通过梯度在5小时内冷却至0℃并在0℃下搅拌3小时。滤出，并用2.1升冷异丙醇洗涤。在真空下在60℃下干燥。

产量: 2.819千克（基于4-氨基-5-甲基吡啶酮计，理论值的88%，因为这一组分亚化学计量使用）浅黄色固体.

HPLC-方法A: RT大约9.7 min.

MS (EIpos): m/z = 405 [M+H]⁺

实施例5

4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸 2-氰基乙酯(XI)

将2.142千克（5.3摩尔）4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2,8-二甲基-5-氧代-1,4,5,6-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸2-氰基乙酯(X)和4.70千克（29摩尔）原乙酸三乙酯溶解在12.15升二甲基乙酰胺中并加入157.5克浓硫酸。在115℃下加热1.5小时，然后冷却至50℃。在50℃下，经30分钟逐滴加入12.15升水。在添加完成后，用10克标题化合物(XI)接种并在50℃下经30分钟逐滴加入另外12.15升水。冷却至0℃（梯度，2小时），在0℃下继续搅拌2小时。滤出产物，用每次7.7升水洗涤两次并在真空下在50℃下干燥。

产量: 2114.2克（理论值的92.2%）浅黄色固体.

HPLC-方法B: RT大约10.2 min.

MS (EIpos): m/z = 433 [M+H]⁺

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.11 (t, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.42 (s,3H), 2.78 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.01-4.13 (m, 4H), 5.37 (s, 1H), 7.25 (d,1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).

或者，该反应可以在NMP（1-甲基-2-吡咯烷酮）中进行。

将2.142千克（5.3摩尔）4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2,8-二甲基-5-氧代-1,4,5,6-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸2-氰基乙酯(X)和2.35千克（14.5摩尔）原乙酸三乙酯溶解在3.21千克NMP（1-甲基-2-吡咯烷酮）中并加入157.5克浓硫酸。在115℃下加热1.5小时，然后冷却至50℃。在50℃下，经30分钟逐滴加入2.2升水。在添加完成后，用10克标题化合物(XI)接种并在50℃下经30分钟逐滴加入另外4.4升水。冷却至0℃（梯度，2小时），然后在0℃下继续搅拌2小时。滤出产物，用每次4升水洗涤两次并在真空下在50℃下干燥。

产量: 2180.7克（理论值的95.1%）浅黄色固体.

HPLC方法B: RT大约10.2 min。

实施例6

4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸 (XII)

将2.00千克（4.624摩尔）4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸2-氰基乙酯(XI)溶解在12升THF和6升水的混合物中并冷却至0℃。在0℃下在15分钟内向这一溶液中逐滴加入氢氧化钠水溶液（由0.82千克45% NaOH水溶液（9.248摩尔）和4.23升水制备）并在0℃下继续搅拌1.5小时。用每次4.8升甲基叔丁基醚萃取两次并用4.8升乙酸乙酯萃取一次。该水溶液在0℃下用稀盐酸（由0.371千克37% HCl和1.51升水制备）调节至pH 7。升温至20℃并加入2.05千克氯化铵在5.54升水中的水溶液。在20℃下继续搅拌1小时，过滤产物并用每次1.5升水洗涤两次和用4升乙腈洗涤一次。在真空下在夹带气体下在40℃下干燥。

产量: 1736.9 克（理论值的99%）几乎无色粉末（非常轻微的黄色调）

HPLC-方法C: RT: 大约6.8 min.

MS (EIpos): m/z = 380 [M+H]⁺

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.14 (t, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.37 (s,3H), 3.73 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.33 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.32 (s, 1H),7.57 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 11.43 (br. s, 1H)。

使用甲苯萃取的另一种后处理：

将2.00千克（4.624摩尔）4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸2-氰基乙酯(XI)溶解在12升THF和6升水的混合物中并冷却至0℃。在0℃下在15分钟内向这一溶液中逐滴加入氢氧化钠水溶液（由0.82千克45% NaOH水溶液（9.248摩尔）和4.23升水制备）并在0℃下搅拌1.5小时。加入5升甲苯和381.3克乙酸钠并剧烈搅拌。使相沉降并分离有机相。水相用10%盐酸调节至pH 6.9（在大约pH 9.5下该溶液用10克标题化合物接种）。在产物沉淀完成后，在0℃下继续搅拌1小时，然后滤出并用每次4升水洗涤两次和用每次153毫升甲苯洗涤两次。在真空下在夹带气体（氮气，200毫巴）下在40℃下干燥。产量: 1719.5 克（理论值的98%）几乎无色粉末（非常轻微的黄色调）

HPLC方法C: RT: 大约6.8 min。

实施例7

4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(XIII)

将1.60千克（4.22摩尔）4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸(XII)和958克（5.91摩尔）1,1-羰基二咪唑最初装在8升THF中并在20℃下加入51克（0.417摩尔）DMAP。在20℃下搅拌1小时（气体释放!），然后加热至50℃ 2.5小时。将2.973千克（18.42摩尔）六甲基二硅氮烷添加到这一溶液中，其在回流下沸腾22小时。加入另外1.8升THF并冷却至5℃。经3小时计量加入1.17升THF和835克水的混合物以使温度保持在5至20℃之间。随后在回流下沸腾1小时，然后经梯度（3小时）冷却至 0℃并在此温度下继续搅拌1小时。滤出产物并用每次2.4升THF洗涤两次和用每次3.2升水洗涤两次。在真空下在夹带气体下在70℃下干燥。

产量: 1.501千克（理论值的94%）几乎无色粉末（非常轻微的黄色调）

HPLC-方法B: RT大约6.7 min.

MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]⁺

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.05 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (s,3H), 3.82 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.60-6.84 (m, 2H), 7.14(d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (s, 1H)。

实施例8

作为在40:60乙腈/甲醇中的溶液的(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基- 2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(I)

在SMB设备中的对映体分离

与由溶解在1升的60:40甲醇/乙腈混合物中的50克外消旋物4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(XIII)构成的浓度对应的溶液用作进料溶液。

借助SMB设备在固定相：Chiralpak AS-V, 20 µm上色谱分离。压力为30巴，并使用甲醇/乙腈60 :40的混合物作为洗脱剂。

将9.00千克4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(XII)溶解在180升由甲醇/乙腈60:40构成的混合物中并借助SMB色谱分离。在浓缩含产物的级分后，获得69.68升6.2%溶液（相当于4.32千克(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(I)，作为在乙腈/甲醇40:60中的溶液）。

产量: 4.32千克(S)对映体（理论值的48%），作为溶解在69.68升乙腈/甲醇40:60中的无色级分

对映体纯度: > 98.5% e.e. (HPLC, 方法D)

样品在真空下浓缩并得出: MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]⁺

以类似方式分离(R)对映体ent-(I)。

产量: 4.41千克(R)对映体（理论值的48%），作为溶解在71.00升乙腈/甲醇40:60中的无色级分

对映体纯度: > 98.5% e.e. (HPLC, 方法D)

样品在真空下浓缩并得出: MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]+

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (s,3H), 3.82 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.60-6.84 (m, 2H), 7.14(d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (s, 1H)。

实施例9

(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3- 甲酰胺(I)

结晶和多晶型调节

64.52升来自实施例8的在乙腈/甲醇40:60混合物中的6.2%溶液（相当于4.00千克化合物I）经滤筒（Filterkerze）（1.2 um）过滤，随后在250毫巴下充分浓缩以使该溶液仍可搅拌。加入用甲苯变性的48升乙醇并在250毫巴下再蒸馏至可搅拌极限（在乙醇中再蒸馏）。加入用甲苯变性的另外48升乙醇，然后在大气压下馏出至大约14升总体积（夹套温度98℃）。经梯度（4小时）冷却至0℃，在0℃下继续搅拌2小时并滤出产物。用每次4升冷乙醇洗涤两次，然后在真空下在50℃下干燥。

产量: 3.64千克（理论值的91%）无色结晶粉末

对映体纯度: >> 99 % e.e. (HPLC方法D)；保留时间/RRT: (4S)- 4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(1)大约11 min. RRT:1.00；(4R)- 4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(I)大约9 min. RRT: 0.82

纯度: > 99.8% (HPLC方法B), RT: 大约6.7 min.

含量: 99.9% (相对于外标)

比旋度(氯仿, 589 nm, 19.7℃, c = 0.38600 g / 100 ml): - 148.8°.

MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]⁺

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.05 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (s,3H), 3.82 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.60-6.84 (m, 2H), 7.14(d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (s, 1H).

熔点: 252℃(式ent-(I)的化合物，变体I的结晶形式)。

以类似方式分离(R)对映体ent-(I)。但是，实施进一步浓缩以将收率损失减至最低:

71.00升来自实施例8的在乙腈/甲醇40:60混合物中的6.2%溶液（相当于4.00千克化合物ent-(I)）经滤筒（1.2 um）过滤，随后在250毫巴下充分浓缩以使该溶液仍可搅拌。加入用甲苯变性的48升乙醇并在250毫巴下再蒸馏至可搅拌极限（在乙醇中再蒸馏）。加入用甲苯变性的另外48升乙醇，然后在大气压下馏出至大约10升总体积（夹套温度98℃）。经梯度（4小时）冷却至0℃，在0℃下搅拌2小时并滤出产物。用每次2升冷乙醇洗涤两次，然后在真空下在50℃下干燥。

产量: 3.88千克（理论值的97%）无色结晶粉末

纯度: > 99.8% (HPLC方法B), RT: 大约6.7 min.

含量: 99.9% (相对于外标)

比旋度(氯仿, 589 nm, 19.7℃, c = 0.38600 g / 100 ml): + 148.8°.

MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]+

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (s,3H), 3.82 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.60-6.84 (m, 2H), 7.14(d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (s, 1H).

熔点: 252℃。

化学氧化

实施例10

由外消旋(XIII)通过化学方法制备外消旋(XVII)

Rac 4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,6-萘啶-3-甲酰胺

将100.00克（264.25毫摩尔）4(R,S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(XIII)最初装在4千克二氯甲烷中并在20℃下加入68.98克（303.88毫摩尔）2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（DDQ）。在20℃下继续搅拌1小时。滤出沉淀的沉淀物并用每次400克二氯甲烷洗涤两次。在真空下浓缩至干并将残留物置于1200克乙醇中。加热至回流并蒸馏出大约800克乙醇。冷却至室温并在20℃下搅拌另外1小时。滤出产物并用少量乙醇（大约80克）洗涤并在真空下干燥整夜(50℃)。

产量: 87.30克（理论值的87.54%）米色固体.

MS (EIpos): m/z = 378 [M+H]+

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 0.72 (t, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.70 (s,3H), 3.65 (s, 1H), 4.00 (m (宽), 2H), 7.30 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.50 (s,2H), 7.69 (s, 1H), 8.05 (s, 1H)。

实施例11a

由ent-(I)通过化学方法制备M1a(S)

(S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,6-萘啶-3-甲酰胺(M1a(S))

将100.00克（264.25毫摩尔）4(R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺（ent-(I)）最初装载在4千克二氯甲烷中并在20℃下加入68.98克（303.88毫摩尔）2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（DDQ）。在20℃下搅拌1小时。滤出沉淀的沉淀物并用每次400克二氯甲烷洗涤两次。在真空下浓缩至干并将残留物置于1200克乙醇中。加热至回流并蒸馏出大约800克乙醇。冷却至室温并在20℃下继续搅拌1小时。滤出产物并用少量乙醇（大约80克）洗涤并在真空下干燥整夜(50℃)。

产量: 85.80克（理论值的86.04%）米色固体

HPLC: RT大约6.08 min. (手性相: Chiralpak AS-H (250 x 4 mm), 洗脱剂:i-己烷:乙醇 = 50:50.)

MS (EIpos): m/z = 378 [M+H]+

实施例11b

由(I)制备M1b(R)

(R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,6-萘啶-3-甲酰胺(M1b(R))

将100.00克（264.25毫摩尔）4(S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(I)最初装载在4千克二氯甲烷中并在20℃下加入68.98克（303.88毫摩尔）2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（DDQ）。在20℃下继续搅拌1小时。滤出沉淀的沉淀物并用每次400克二氯甲烷洗涤两次。在真空下浓缩至干并将残留物置于1200克乙醇中。加热至回流并蒸馏出大约800克乙醇。冷却至室温并在20℃下继续搅拌1小时。滤出产物并用少量乙醇（大约80克）洗涤并在真空下干燥整夜(50℃)。

产量: 85.80克（理论值的86.04%）米色固体

HPLC: RT大约9.03 min. (手性相: Chiralpak AS-H (250 x 4 mm), 洗脱剂:i-己烷:乙醇 = 50:50.)

MS (EIpos): m/z = 378 [M+H]+

实施例12a

由ent-(I)制备外消旋(XVII)

4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,6-萘啶-3-甲酰胺

将100.00克（264.25毫摩尔）4(R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺（ent-(I)）最初装载在4千克二氯甲烷中并在20℃下加入68.98克（303.88毫摩尔）2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（DDQ）。在20℃下搅拌1小时。滤出沉淀的沉淀物并用每次400克二氯甲烷洗涤两次。在真空下浓缩至干并将残留物置于1200克乙醇中。在高压釜中在120℃下在压力下加热3小时，然后蒸馏出大约900克乙醇。冷却至室温并在20℃下继续搅拌1小时。滤出产物并用少量乙醇（大约40克）洗涤并在真空下干燥整夜(50℃)。

产量: 92.47克（理论值的92.73%）米色固体

MS (EIpos): m/z = 378 [M+H]+

实施例12b

由ent-(I)通过HNO₃氧化制备M1a (S)

在氮气下进行反应。将75.0克4(R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺（ent(I)）悬浮在1000克ACN中并冷却至 9℃。在10分钟内向其中加入12.68克发烟HNO₃。该固体很快结块在一起，但稍后立刻溶解。升温至室温（1h时间）并获得浅黄色清澈溶液。在室温下搅拌4小时，在大约30分钟后形成深橙色溶液，接着灰暗黄色悬浮液。在4小时后将该混合物冷却至10℃，然后用50毫升水猝灭。然后用80毫升饱和NaHCO₃水溶液调节至pH 7.2（获得黄色悬浮液）。分离出晶体（第一部分量）并用水洗涤。滤液用旋转蒸发器在40℃下减少至原始体积的大约1/3，在冰浴(5℃)中搅拌1.5小时，分离出沉淀的固体（第二部分量），用100毫升冷水洗涤。所得固体在真空中干燥整夜。

产量: 59.7 g = 理论值的86.7 %.

分析: 第一部分量

EE: M1a: 83.6 % M1b: 16.4 %

含量: 98.9 %

分析: 第二部分量

EE: M1a: 77.4 % M1b: 22.6 %

纯度: 99.2面积%

含量: 94.5 % 。

由富集的M1a (S)制备外消旋M1(XVII)

将100克富集的M1a (EE: M1a: 83.6 % M1b: 16.4 %)最初装在1000毫升正丁醇中并加热至135℃浴温度。在回流下进一步搅拌6小时（黄色稀悬浮液）。冷却并在室温下搅拌整夜。该溶液在大约50℃下用旋转蒸发器浓缩（直至可搅拌的悬浮液），然后在5℃下搅拌1小时。滤出晶体，用少量冷丁醇洗涤，然后在真空中在40℃ < 200毫巴下干燥整夜。

产量: 85.9 g = 理论值的85.9 % (基于反应物含量计: 理论值的90.9 %)

EE: 50.5 % M1a, 49.5 % M1b。

电化学氧化

实施例24

在不存在2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（DDQ）的情况下(I)的循环伏安法

将2.17克（10毫摩尔）四氟硼酸四乙基铵（Et4NBF4）溶解在100毫升乙腈中。然后加入378.4毫克（1毫摩尔）(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(I)。

用Pt笼作为工作电极和Pt线作为对电极和在乙腈中的Ag/Ag+（10 mmol/l）作为参考电极以250或100 mV/s的扫描速率经10个周期进行循环伏安法。

实施例25

在DDQ存在下(VI)的循环伏安法

将2.17克（10毫摩尔）四氟硼酸四乙基铵（Et4NBF4）溶解在100毫升乙腈中。然后加入22.7毫克（0.1毫摩尔）DDQ和378.4毫克（1毫摩尔）式(I)的化合物。摩尔DDQ:DHP比因此为1:10。

实施例26:

在DDQ（10摩尔%）存在下的ent-(I)氧化

将2.17克（10毫摩尔）四氟硼酸四乙基铵（Et4NBF4）溶解在100毫升乙腈中。然后加入22.7毫克（0.1毫摩尔）DDQ和378.4毫克（1毫摩尔）式ent-(I)的化合物（10毫摩尔）。摩尔DDQ:ent-(I)比因此为1:10。

该溶液随后在恒电位下电解，其中阳极（工作电极）保持在相对于Ag/Ag+ (10mmol/l) +300 mV的电位下。在180 C电荷（相当于2.1 F）（经过大约2小时的时间）通过后，停止该反应。此时，(XVII)的收率为94%，阻转异构体比率M1a(S):M1b(R) = 90:10。

通过频繁取样和借助HPLC分析，监测反应分布。该分布显示在图6中。产物(XVII)和反应物随时间经过增加（或减少）。产物的形成符合电荷转移，这表明高的功率效率。

实施例27:

在DDQ（1摩尔%）存在下的(I)氧化

将2.17克（10毫摩尔）四氟硼酸四乙基铵（Et4NBF4）溶解在100毫升乙腈中。然后加入2.3毫克（0.01毫摩尔）DDQ和378.4毫克（1毫摩尔）式(I)的化合物。摩尔DDQ:(I)比因此为1:100。

该溶液随后在恒电位下电解，其中阳极（工作电极）保持在相对于Ag/Ag+ (10mmol/l) +300 mV的电位下。在180 C电荷（相当于2.1 F）（经过大约4小时的时间）通过后，停止该反应。此时，根据HPLC分析的M1收率为89%（M1a:M1b = 13:87）。通过随后加入2.3毫克（0.01毫摩尔）DDQ（因此其含量增加至2摩尔%）和随后经1小时的时间电解，根据HPLC分析的收率升高至96%式(XVII)的化合物（M1a(S):M1b(R) = 13:87）。

实施例28:

(XIII)的直接电化学氧化

将2.17克（10毫摩尔）四氟硼酸四乙基铵（Et4NBF4）溶解在100毫升乙腈中。然后加入378.4毫克（1毫摩尔）式(XIII)的化合物。

该溶液随后在恒电位下电解，其中阳极（工作电极）保持在相对于Ag/Ag+ (10mmol/l) +1000 mV的电位下。在180 C电荷（2.1 F）（经过大约2小时的时间）通过后，停止该反应。此时，(XVII)的收率< 50%。

实施例29:

在经介导的电化学氧化后(XVII)的外消旋化和分离

将来自实施例26的溶液加到200克乙醇中。在高压釜中在120℃下在压力下加热3小时，并蒸馏出大约150克乙醇。冷却至室温并在20℃下继续搅拌1小时。滤出产物并用少量乙醇（大约80克）洗涤并在真空下干燥整夜(50℃)。

电化学还原

用于该电化学还原的反应物是通过式ent-I的化合物、式(XIII)的化合物或作为比较的式(I)的化合物的氧化获得的化合物4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,6-萘啶-3-甲酰胺的阻转异构体，即化合物M1a(S)或M1b(R)以及其混合物（rac.M1）。

通过在电化学还原过程中的连续取样和随后的HPLC分析 [HPLC方法E]测定这些反应物的转化以及目标产物的收率。在实验结束时还借助手性HPLC方法 [HPLC方法F]测定标准化至100的对映体比率I : ent-(I)一次。

实施例13

化合物M1b(R)的还原（0.2克批量）

所用构造是由工作电极 [由铂/铱90%/10%构成的Winkler网状电极（225网眼/cm2, 线径 = 0.12 mm, 圆柱几何）、对电极 [来自ALS公司: 铂线，卷绕，长度23 cm，线径0.5 mm]和参考电极 [来自ALS公司: Ag/Ag+类型；非水参考电极，使用在乙腈中的0.01 MAgNO3和0.1 M高氯酸四丁基铵]构成的三电极系统。该对电极位于在底部借助膜封闭的玻璃管中。所用的膜是具有0.45 µm孔径的PTFE过滤器 [来自: Sartorius Stedim BiotechGmbH公司]。所用电流-和电压源是来自Gamry公司的恒电位仪 [类型: Interface 1000]。

将0.2克获自实施例11b的化合物M1b(R)（0.53毫摩尔）溶解在75克甲醇中。此外，加入3.2克导电盐四氟硼酸四乙基铵（14.74毫摩尔）。将这一溶液装在烧杯中。将由在甲醇中的0.16 M四氟硼酸四乙基铵构成的无底物的溶液添加到通过膜隔开的对电极室中。

经2小时调节-30 mA的电流。此后将电流调节至-180 mA。在另外4小时后，测定>99%的转化率和> 97%的原位收率。测定对映体比率(I):ent-(I)为79:21。

实施例14

化合物M1b(R)的还原（1.0克批量）

所用构造仍是如实施例13中所述的三电极系统。

将1.0克获自实施例11b的化合物M1b(R)（2.66毫摩尔）悬浮在80克甲醇中，并且该底物几乎完全溶解。此外，加入4.5克导电盐四氟硼酸四乙基铵（20.73毫摩尔）。将这一溶液装在烧杯中。将由在甲醇中的0.21 M四氟硼酸四乙基铵构成的无底物的溶液添加到通过膜隔开的对电极室中。

该实验在恒电位条件下运行，但没有达到相对于参考电极-3 V的目标电位。经过该实验的整个持续期，施加通过Interface 1000调节的最大可能的电池电压（依据制造商的恒流输出电压：22 V）。在6小时实验期和2650库仑的电荷流量（相当于122 mA的平均电流量）后，测定> 99%的转化率和> 97%的原位目标产物收率。测定对映体比率I:ent-(I)为76:24。

实施例15

化合物M1b(R)的还原（1.0克批量）

所用构造仍是如实施例13中所述的三电极系统。

将1.0克获自实施例11b的化合物M1b(R)（2.66毫摩尔）悬浮在80克甲醇中，并且该底物几乎完全溶解。此外，加入3.5克导电盐四氟硼酸四乙基铵（16.12毫摩尔）。将这一溶液装在烧杯中。将由在甲醇中的0.16 M四氟硼酸四乙基铵构成的无底物的溶液添加到通过膜隔开的对电极室中。

该实验类似于实施例14在恒电位条件下运行。

在4小时实验期和2193库仑的电荷流量（相当于152 mA的平均电流量）后，结束该实验。此时转化率为79%，并测定原位目标产物收率为79%。测定对映体比率I:ent-(I)为78:22。

实施例16

化合物M1a(S)的还原（0.5克批量）

所用构造仍是如实施例13中所述的三电极系统。

将0.5克获自实施例11a的化合物M1a(S)（1.33毫摩尔）溶解在80克甲醇中。此外，加入3.5克导电盐四氟硼酸四乙基铵（16.12毫摩尔）。将这一溶液装在烧杯中。将由在甲醇中的0.16 M四氟硼酸四乙基铵构成的无底物的溶液添加到通过膜隔开的对电极室中。

该实验类似于实施例14在恒电位条件下运行。

在5小时实验期和2132库仑的电荷流量（相当于118 mA的平均电流量）后，结束该实验。此时转化率为73%，并测定原位目标产物收率为73%。测定对映体比率I:ent-(I)为22:78。

实施例17

由外消旋M1(XVII)制备外消旋(XIII): 由50重量% M1b(R)和50重量% M1a(S)构成的阻转异构体混合物的还原（0.5克外消旋物批量）

所用构造仍是如实施例13中所述的三电极系统。

将0.5克获自实施例12的M1a(S)/M1b(R)外消旋物（1.33毫摩尔）溶解在80克甲醇中。此外，加入3.5克导电盐四氟硼酸四乙基铵（16.12毫摩尔）。将这一溶液装在烧杯中。将由在甲醇中的0.16 M四氟硼酸四乙基铵构成的无底物的溶液添加到通过膜隔开的对电极室中。

该实验类似于实施例14在恒电位条件下运行。

在4.5小时实验期和2500库仑的电荷流量（相当于154 mA的平均电流量）后，结束该实验。此时转化率为79%，并测定原位目标产物收率为79%。测定对映体比率I:ent-(I)为50:50。

实施例18

化合物M1b(R)的还原（0.6克批量）

所用构造仍是如实施例13中所述的三电极系统。

将0.6克获自实施例11b的化合物M1b(R)（1.59毫摩尔）溶解在由50克甲醇和50克N,N-二甲基甲酰胺构成的溶剂混合物中。此外，加入6克导电盐四氟硼酸四乙基铵（27.64毫摩尔）。将这一溶液装在烧杯中。将由在甲醇中的0.24 M四氟硼酸四乙基铵构成的无底物的溶液添加到通过膜隔开的对电极室中。

该实验类似于实施例14在恒电位条件下运行。

在4.5小时实验期和1187库仑的电荷流量（相当于73 mA的平均电流量）后，转化率为98%，并测定原位目标产物收率为95%。测定对映体比率I:ent-(I)为83:17。

实施例19

化合物M1b(R)的还原（0.6克批量）

类似于实施例18选择构造和实验条件，只是所用工作电极是多孔碳电极（来自:ALS公司）。

该实验类似于实施例14在恒电位条件下运行。

在3小时10分钟实验期和494库仑的电荷流量（相当于43 mA的平均电流量）后，转化率为100%，并测定原位目标产物收率为97%。测定对映体比率I:ent-(I)为52:48。

实施例20

化合物M1b(R)的还原（流通池）

在进一步实施例中，代替烧杯池，使用来自Electrocell公司的流通池（MicroFlow Cell）。所用工作电极是铂涂覆的钛电极。所用对电极是石墨。阳极电解质-和阴极电解质室借助阳离子交换膜（来自Fumatech公司的fumapem F-9100-PK类型）互相隔开。该膜预先浸在去离子水中并在湿状态下安装。在电池组装完成后，其用甲醇冲洗。借助蠕动泵[类型: Sci-Q 323；公司: Watson Marlow公司]，可以首先将甲醇洗液，稍后将反应溶液连续传送经过这两个半电池（在每种情况下6 l/h）。

所用电流-和电压源是来自Gamry公司的恒电位仪[类型: Reference 3000]。

将1克获自实施例11b的化合物M1b(R)（2.66毫摩尔）溶解在由4克甲醇和190克DMF构成的溶剂混合物中。此外，加入4.5克导电盐四氟硼酸四乙基铵（20.73毫摩尔）。使用这一溶液经由集成在循环内的储器填充阴极电解质循环。将无化合物M1b(R)的类似溶液引入阳极电解质循环。

在该实验中，将电流量限制为至最大300 mA。在大约1000 C（相当于4 F）的电荷流量后，转化率为63%，且在总共3000 C（12 F）后，转化率> 94%。没有观察到明显副产物。

实施例21

由外消旋M1(XVII)制备外消旋(XIII)

所用电解池仍是如实施例20中所述的来自Electrocell公司的Micro Flow Cell。不同于实施例20，这次将10克（26.6毫摩尔）获自实施例12的化合物rac. M1溶解在由4克甲醇和190克DMF构成的溶剂混合物中。此外，加入4.5克导电盐四氟硼酸四乙基铵（20.73毫摩尔）。使用这一溶液填充阴极电解质循环。将无反应物的类似溶液引入阳极电解质循环。

在30000 C（12 F）的电荷流量后，停止电化学还原。借助HPLC（方法E）原位测定rac. (XIII)的收率为95%。随后将阴极电解质溶液送往后处理。

rac-(XIII)的分离: 首先基本蒸馏出溶剂，然后通过水沉淀（添加水）沉淀产物，滤出并干燥。由此获得的粗产物可从乙醇或THF中重结晶并借助SMB施以另一对映体分离。

实施例30

由外消旋M1 (XVII)制备外消旋(XIII): 由50重量% M1b (R)和50重量% M1a (S)构成的阻转异构体混合物的还原（10克批量）

在进一步实施例中，代替烧杯池，使用来自Electrocell公司的流通池（MicroFlow Cell 10 cm2电极表面）。

所用工作电极是铂涂覆的钛电极。所用对电极是石墨。阳极电解质-和阴极电解质室借助阳离子交换膜（来自Dupont公司的Nafion® N-424）互相隔开。该膜预先浸在去离子水中并在湿状态下安装。在电池组装完成后，其用由20重量%甲醇和80重量% DMF构成的混合物冲洗。借助蠕动泵 [类型: Sci-Q 323；公司: Watson Marlow]，可以首先将甲醇/DMF洗液，稍后将反应溶液连续传送经过这两个半电池（在每种情况下5 kg/h）。通过单独连接的冷却回路，使两种电解质溶液（阳极电解质-和阴极电解质循环）调温至20℃。作为电流-和电压源，使用来自Gamry公司的恒电位仪（类型：Reference 3000）。

将10克获自实施例12b的化合物rac.M1（26.6毫摩尔）溶解在由21.4克甲醇和85.6克DMF构成的溶剂混合物中。此外，加入1.25克导电盐四氟硼酸四乙基铵（5.76毫摩尔）和1.45克乙酸（24.17毫摩尔）。使用这一溶液经由集成在循环内的储器填充阴极电解质循环。将无化合物rac.M1的类似溶液引入阳极电解质循环（在实验开始时阳极电解质质量 =358.7g）。在该实验中在恒电流下运行。恒电流为350 mA。在20小时后停止实验并将这两个半电池循环都排空。化合物rac.M1的转化率为99%。目标化合物(XIII)的原位收率在20h后>98%。没有观察到显著量的副产物。产物选择性（XIII）为大约99%。在实验结束后的产物浓度为大约37 mg/g。由于溶剂从阳极电解质转移至阴极电解质而发生稀释（在电池排空后阴极电解质和阳极电解质的总质量 = 264和214克）

rac-(XIII)的分离: 在除去溶剂（DMF/MeOH）和导电盐后，以高收率和纯度获得产物。

实施例31

由外消旋M1 (XVII)制备外消旋(XIII): 由50重量% M1b (R)和50重量% M1a (S) 构成的阻转异构体混合物的还原（10克批量）

其使用实施例30中所述的电解池以及那里描述的实验构造。

不同地，将10克获自实施例12b的化合物rac.M1（26.6毫摩尔）溶解在由16.6克甲醇和66.4克DMF构成的溶剂混合物中。此外，加入0.97克导电盐四氟硼酸四乙基铵（4.47毫摩尔）和1.09克乙酸（18.1毫摩尔）。使用这一溶液经由集成在循环内的储器填充阴极电解质循环。将无化合物rac.M1的类似溶液引入阳极电解质循环（在实验开始时阳极电解质质量 = 282g）。

在该实验中在恒电流下运行。恒电流为400 mA。在大约6小时实验时间后阴极电解质变浑浊且在储器中观察到白色沉淀物。在10小时后停止实验。过滤所形成的沉淀物（1.7克）并且不经进一步提纯步骤而通过HPLC分析。分析为外消旋(XIII)，99.6面积%。在剩余滤液中，目标产物(XIII)和底物（rac. M1 (XVII)）之间的比率为89:10面积%。没有观察到显著量的副产物。产物选择性（XIII）为大约99%。在滤液中的产物浓度（化合物XIII）为大约43mg/g。在电池排空后阴极电解质和阳极电解质的总质量为174和197克。

实施例32

由外消旋M1 (XVII)制备外消旋(XIII): 由50重量% M1b (R)和50重量% M1a (S)构成的阻转异构体混合物的还原（36克外消旋物批量）

在这一实施例中，使用来自Electrocell公司的Multipurpose Cell（MPC 100 cm2电极表面）作为电解池。所用工作电极是铂涂覆的钛电极。所用对电极是石墨。阳极电解质-和阴极电解质室借助阳离子交换膜（来自Dupont公司的Nafion® N-424）互相隔开。该膜预先浸在去离子水中并在湿状态下安装。在电池组装完成后，其用由20重量%甲醇和80重量%DMF构成的混合物冲洗。借助循环泵 [类型: Labor-Reaktionsmischer HMR 050；公司:Fink]和Cori-Flow流量测量仪（公司: Bronkhorst），可以首先将甲醇/DMF洗液，稍后将反应溶液连续传送经过这两个半电池（在每种情况下50 kg/h）。此外将多用途电池连向通过低温恒温器（来自Julabo公司，类型：FP45）调节的冷却回路。阳极电解质-和阴极电解质温度为22℃。作为电流-和电压源，使用来自Delta Elektronika公司的恒电位仪（类型：ES030-10）。

在冲洗阳极电解质-和阴极电解质循环至少15分钟后，在储器中引入下列溶液：

阴极电解质: 将36克（95.7毫摩尔）获自实施例12b的化合物rac.M1 (XVII)溶解在由100克甲醇、400克DMF、6克（27.64毫摩尔）四氟硼酸四乙基铵（Et4NBF4）和5克（83.3毫摩尔）乙酸构成的溶剂混合物中。

阳极电解质: 在此使用由250克甲醇、1000克DMF、15克（69.1毫摩尔）导电盐（Et4NBF4）和12.5克（208.3毫摩尔）乙酸构成的无底物的溶液。

在该实验中使用恒电流运行。恒电流为3A。在10小时后停止实验并将这两个半电池都排空。化合物rac.M1的转化率为95.7%（HPLC面积%）。目标化合物(XIII)的原位收率在10h后为95.3%（HPLC面积%）。没有观察到显著量的副产物（产物选择性> 99.5%）。在实验结束后的产物浓度> 2.6重量%。由于溶剂从阳极电解质转移至阴极电解质而发生稀释（在电池排空后阴极电解质和阳极电解质的总质量 = 1296和482克）。

rac-(XIII)的分离: 在除去溶剂混合物（DMF/MeOH）和导电盐后，以高收率和纯度获得产物。获得的粗产物可以另外在乙醇或THF中重结晶并经由SMB进行另一对映体分离。

实施例22

式M1b(R)的化合物: (R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1, 6-萘啶-3-甲酰胺的单晶x-射线结构分析

分析方法: 单晶x-射线结构分析

分析的晶体: 无色块, 0.40 x 0.20 x 0.20 mm³

实验:

借助配备CCD面积检测器（Ruby型号）、具有CuKa辐射的所谓的“密封管”x-射线管、作为单色仪的锇反射器和用于低温测量（T = 100 K）的Cryojet冷却装置的衍射计（OxfordDiffraction, Xcalibur系列）进行晶体结构测定。

360°数据收集、ω和

扫描。所用程序: 用Crysalis（Oxford Diffraction 2007）的数据记录和-简化。借助如在SHELXTL Version 6.10 (Sheldrick, University of Göttingen (德国), 2000)中实施的直接方法进行晶体结构解析，并借助XP程序视觉化。随后借助差分傅里叶合成将缺失原子定位并添加到原子列表中。用测得的所有强度通过最小均方至F2的方法进行精修，并用程序SHELXTL Version 6.10 (Sheldrick, University of Göttingen (德国), 2000)进行。精修所有非氢原子，包括各向异性偏转参数。

式M1b(R)的化合物: (R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,6-萘啶-3-甲酰胺的晶体数据和结构精修

识别码: M1b

结构式: C21 H20 N4 O3

分子质量: 376.41

温度: 100 K

波长: 1.54178 Å

晶体系统: 斜方晶系

空间群: P2(1)2(1)2(1)

晶格常数: a = 9.70950(10) Å

b = 10.67390(10) Å

c = 18.9480(2) Å

体积: 1963.74(3) Å₃

Z 4

比密度(计算): 1.273 Mg/m3

吸收系数: 0.714 mm-1

F(000) 792

晶体尺寸: 0.40 x 0.20 x 0.20 mm3

用于数据记录的θ范围: 4.67至65.66°.

指数范围: -11 ≤ h ≤ 9，-12 ≤ k ≤ 12，-19 ≤ l ≤ 22

记录的反射: 15493

独立反射: 3367 [R(int) = 0.0230]

在θ下的完成度（Vollständigkeit） = 65.66° 99.5%

吸收校正: Crysalis

精修方法: 最小均方至F2的全矩阵方法

数据/限制/参数: 3367 / 0 / 257

拟合至F2的质量: 1.048

最终R值: [I>2σ(I)] R1 = 0.0242, wR2 = 0.0636

R值(所有数据): R1 = 0.0249, wR2 = 0.0641

绝对结构参数: -0.18(13)

最大和最小差分密度: 0.142和-0.139 e.Å-3。

X射线结构分析:

x射线结构分析表明，当1,6-萘啶-3-甲酰胺环系在纸张平面中时，4-氰基-2-甲氧基苯基取代基与其成直角，在这种情况下甲氧基因此指向纸张平面后。

绝对构型的测定

手性测试*	正确结构	反转结构
			Flack参数(标准偏差)	-0.1838(0.1347)	1.1745(0.1364)
Twin Basf(标准偏差)	0.0000(0.1348)	1.1855(0.1347)
			wR2值(使用Flack参数)	0.0641	0.0649
手性	<i>Ra</i>	<i>Sa</i>

H. D. Flack, Acta Cryst., 1983, A39, 876-881

H. D. Flack, G. Bernardinelli, Acta Cryst., 1999, A55, 908-915

H. D. Flack, G. Bernardinelli, J. Appl. Cryst., 2000, 33, 1143-1148。

式M1b(R)的化合物因此具有绝对构型R (Ra)。

该绝对构型的命名依据用于轴向手性化合物的Cahn-Ingold-Prelog规则。

实施例23

通过CD谱的相关性测定Mb系列的绝对构型

(见图7)

变体I的结晶形式的式(I)的化合物的物理化学表征

变体I的结晶形式的式(I)的化合物在252℃下熔融，ΔH = 95-113 Jg^-1（加热速率20 Kmin^-1）

根据加热速率观察熔点的下降（Depression）。

在较低加热速率（例如2 Kmin^-1）下，由于发生分解，熔点降低。

没有观察到其它相变。在高达175℃的温度下观察到大约0.1%的质量损失。

稳定性和吸湿

将变体I的结晶形式的式(I)的化合物的样品储存在85%和97%相对空气湿度（25℃）下。在12个月后通过DSC、TGA和XRPD评估样品。在12个月后，在这两种情况下都观察到<0.1%的质量变化。这意味着变体I的结晶形式的式(I)的化合物在这些储存条件下没有表现出显著吸水。根据DSC、TGA和XRPD，在变体I的结晶形式的式(I)的化合物中不存在差异。

HPLC条件/方法

方法A

YMC Hydrosphere C18

150*4,6 mm, 3,0 µm

25℃, 1 ml/min, 270 nm, 4 nm

0’: 70% TFA 0.1%*；30%乙腈

17’: 20% TFA 0.1%*；80%乙腈

18’: 70% TFA 0.1%*；30%乙腈

*: TFA在水中

方法B

YMC Hydrosphere C18

150*4,6 mm, 3,0 µm

25℃, 1 ml/min, 255 nm, 6 nm

0’: 90% TFA 0.1%*；10%乙腈

20’: 10% TFA 0.1%*；90%乙腈

18’: 10% TFA 0.1%*；90%乙腈

方法C

Nucleodur Gravity C18

150*2 mm, 3,0 µm

35℃, 0,22 ml/min., 255 nm, 6 nm

溶液A: 0.58克磷酸氢铵和0.66克磷酸二氢铵在1升水中（磷酸铵缓冲液pH 7.2）

溶液B: 乙腈

0‘: 30% B ；70% A

15‘: 80% B ；20% A

25‘: 80% B ；20% A

方法D

柱长度: 25 cm

内径: 4.6 mm

填料: Chiralpak IA, 5 μm

试剂: 1. 乙腈，HPLC级

2. 甲基叔丁基醚(MTBE), 分析纯。

试验溶液

将该样品以1.0 mg/ml浓度溶解在乙腈中

（例如大约25毫克样品，精确称重，溶解在乙腈中至25.0毫升）

洗脱剂A. 乙腈

B. 甲基叔丁基醚(MTBE), 分析纯

流速0.8 ml/min

柱温箱的温度25℃

检测波长: 255 nm

带宽: 6 nm

注射体积5 μl

洗脱剂A和B以90:10体积比的组合物混合

色谱图运行时间30 min

保留时间/RRT:

(4S)- 4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(1) 大约11 min. RRT: 1.00

(4R)- 4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(1) 大约9 min. RRT: 0.82

方法E

YMC Hydrosphere C18

150*4.6 mm, 粒度3 µm

25℃, 1 ml/min, 典型起始压力: 大约160 bar

测量波长: 255 nm, 带宽: 6 nm

梯度:

0’ : 90%甲酸0.1%*；10%乙腈

20’: 10%甲酸0.1%；90%乙腈

25’:90%甲酸0.1%；10%乙腈

*: 甲酸在水中

保留时间:

化合物I或ent-(I):大约9.9 min

化合物M1a或M1b:大约15.5 min

方法F

Chiralpak IA

150*4.6 mm, 粒度5 µm

25℃, 0.8 ml/min

测量波长: 255 nm, 带宽: 6 nm

流动相: 以90:10的体积比混合的乙腈 + 叔丁基甲基醚(MTBE)

保留时间:

式M1b(R)的化合物:大约5.1 min

式M1a(S)的化合物:大约5.5 min

式(I)的化合物:大约8.6 min

式ent-(I)的化合物:大约10.8 min。

附图描述:

图1: 在不添加催化量的酸的情况下式ent-(I)的化合物在1-丁醇中的热外消旋化

图2: 在添加和不添加催化量的酸的情况下式ent-(I)的化合物在1-丁醇中的热外消旋化

图3: 电化学电池的常见类型. 烧杯池、“H”电池和压滤流通池.

图4: 通过DDQ介导的ent-(I)电化学氧化成(XVII)的反应图式

图5: 根据实施例24和25的DDQ、DHP和式ent-(I)的化合物和DDQ:DHP (V) 1:10混合物的循环伏安法

图6: 根据实施例26借助HPLC测得的反应物DHP ent-(I)和产物PYR (XVII)的发展 vs 时间。线段代表仅基于电子流和100%功率效率计算的值。

图7: 式M1b(R)的化合物（在乙腈中）的CD谱

图8: 式M1b(R)的化合物: (R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,6-萘啶-3-甲酰胺的晶体结构

图9: 式M1b(R)的化合物: (R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,6-萘啶-3-甲酰胺的晶体结构。

Claims

1.制备式M1a(S)和M1b(R)的化合物的方法

其特征在于将式ent-(I)的化合物氧化

2.根据权利要求1的制备式M1a(S)和M1b(R)的化合物的方法，其特征在于所述氧化用化学氧化剂进行。

3.制备式(XVII)的外消旋化合物的方法

4.根据权利要求3的制备式(XVII)的化合物的方法，其特征在于式M1a(S)和M1b(R)的化合物的混合物在添加或不添加酸的情况下在70至110℃的温度下进行外消旋化。

5.制备式(I)和ent-(I)的化合物的方法

6.根据权利要求5的制备式(I)和ent-(I)的化合物的方法，其特征在于所述电化学还原在烧杯池或流通池中在甲醇存在下进行。

7.根据权利要求5的制备式(I)和ent-(I)的化合物的方法

且其特征在于式(XVII)的化合物根据权利要求3的方法获得，式M1a(S)和M1b(R)的化合物根据权利要求1的方法获得。

8.根据权利要求7的制备式(I)和ent-(I)的化合物的方法