WO2004103375A1

WO2004103375A1 - 末梢静脈投与用輸液製剤およびビタミンｂ１の安定化方法

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Publication number: WO2004103375A1
Application number: PCT/JP2004/006539
Authority: WO
Inventors: Yasuhiro Mitsumoto; Shigeaki Arita; Seiji Tani; Nobuaki Sumiyoshi
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.
Priority date: 2003-05-22
Filing date: 2004-05-14
Publication date: 2004-12-02
Also published as: ATE399556T1; TW200501931A; CN100486579C; DE602004014760D1; AU2004241840A1; EP1632233B1; CA2526208C; JP4594232B2; AU2004241840B2; EP1632233A4; CA2526208A1; JPWO2004103375A1; KR101039224B1; CN1777428A; EP1632233A1; US20060211631A1; KR20060015584A; TWI331043B

Abstract

　連通可能な仕切り手段で仕切られた容器に、ブドウ糖を８０～２００ｇ／Ｌの濃度で含有する輸液（Ａ）と、アミノ酸を５０～１５０ｇ／Ｌの濃度で含有する輸液（Ｂ）が分別収容された末梢静脈投与用輸液製剤であり、輸液（Ａ）は亜硫酸塩を含まず、滴定酸度が１以下であり、さらにビタミンＢ１が配合され、かつｐＨ３～５に調整されており、輸液（Ｂ）はｐＨ６．５～８に調整され、両液を混合した後のｐＨが６～７．５、滴定酸度が５～１０である。

Description

明細書

末梢静脈投与用輸液製剤およびビタミン B1の安定化方法

技術分野

[0001] 本発明は、ビタミン B1を安定に配合した末梢静脈投与用輸液製剤、およびビタミン B1の安定化方法に関する。

背景技術

[0002] 従来より、経口的に栄養補給が困難な患者に生命維持に必要な全ての栄養素を補給するために、静脈を通して輸液を投与する輸液療法が広く行われている。投与される栄養素には、糖、アミノ酸、電解質のほか、ミネラル、ビタミン等の生命維持に必要な栄養素が含まれる。

[0003] 中心静脈より高カロリー輸液を投与する場合 (TPN、 IVH)、ビタミン B1の欠乏により好気的解糖が進まず、乳酸を産出し、重度の乳酸アシドーシスが起こることが知られており、ビタミン B1を添加することは必須である。このため、あらかじめビタミン B1を添加した高カロリー輸液製剤が検討されている（下記特許文献 1一 4)。

[0004] 一方、末梢静脈より比較的短期間、中カロリーの総合栄養輸液を投与する場合 (P PN)でも、高カロリー輸液の場合ほど重篤ではないにしても、血中ビタミン B1濃度が低下するビタミン B1欠乏症が起こり得ることが報告されている（下記非特許文献 1)。そこで、末梢静脈投与用輸液にもあらかじめビタミン B1を添加することが試みられている（下記特許文献 5)。

[0005] ところで、ビタミン B1溶液は、中性一アルカリ性で不安定であり、亜硫酸イオンの存在により分解するので、上記輸液製剤は、いずれもビタミン溶液を配合した輸液を特定の pHとし、かつ亜硫酸塩を無添加ないしは最小限とすることにより輸液製剤中のビタミン B1の安定化が行われている。

[0006] 上記従来の輸液製剤では、ビタミン B1を添加する輸液の性状を特定のものとすることにより、ビタミン B1の安定化が図られている力それでもなお一層の安定化が望まれている。

特許文献 1：特開平 8- 143459号公報特許文献 2：特開平 9-59150号公報

特許文献 3：特開平 10-226636号公報

特許文献 4 :特開平 11-35471号公報

特許文献 5：特開 2003-55195号公報

非特許文献 1 :中村ら、「救急患者における末梢静脈栄養施行下の血中ビタミン B1 濃度について」，外科と代謝 ·栄養， 36(6), 307 (2002)

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0007] 本発明の課題は、製剤の安全性や効力を損なうことなぐビタミン B1の安定性をより一層高めた末梢静脈投与用輸液製剤、およびビタミン B1の安定化方法を提供することである。

課題を解決するための手段

[0008] 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、輸液中に配合された緩衝性を有する塩がビタミン B1の安定化を妨げるとの知見を得た。そして、ビタミン B1を配合する輸液に含まれる電解質の滴定酸度を 1以下とすることにより、安全性や効力を損なうことなぐビタミン B1の安定性をより一層高めた安定な製剤を実現することができるという新たな事実を見出し、本発明を完成するに至った。

[0009] すなわち、本発明の末梢静脈投与用輸液製剤は、連通可能な仕切り手段で仕切られた容器に、ブドウ糖を 80— 200g/Lの濃度で含有する輸液 (A)と、アミノ酸を 50 一 150g/Lの濃度で含有する輸液 (B)が分別収容され；前記輸液 (A)は亜硫酸塩を含まず、かつ滴定酸度が 1以下であり、さらにビタミン B1が配合され、かつ pH3— 5 に調整されており；前記輸液 (B)は _PH6. 5 8に調整され;前記輸液 (A)と輸液（B) とを混合した後の pHが 6 7. 5、滴定酸度が 5 10であることを特徴とする。

[0010] 本発明では、前記輸液 (A)の含有するカルボン酸およびその塩の濃度が 0 5mE qZLであるのが好ましい。

[0011] 本発明では、前記輸液 (A)の含有する電解質が全て強電解質であるのが好ましい。本発明における輸液（A)の電解質組成は、 K⁺ : 10 20mEqZL、 Ca²⁺ : 2 10m Eq/L, Mg²⁺: 2 10mEq/L、 CI" : 12— 30mEq/L, Zn : 2— 10mmol/Lであり、輸液（B)の電解質組成は Na⁺: 80— 150mEq/L、 K⁺ : 20— 40mEq/L、 P : 10 一 20mmol/Lであって、輸液（A)と輸液（B)の体積比（A: B)力 1一 4 : 1であるのがよい。

[0012] 特に本発明では、上記強電解質として、カルシウムとカリウムがそれぞれ塩化物の形で配合され、かつ輸液 (A)、 (B)のレ、ずれにもナトリウム供給源として塩ィ匕ナトリウムが用いられてレ、なレ、のが好ましレ、。

[0013] さらに、前記容器は、易剥離シールで分割された少なくとも 2室を有する柔軟性ブラスチック製輸液バッグであるのが好ましレ、。

[0014] また、本発明のビタミン B1の安定化方法は、連通可能な仕切り手段で仕切られた容器に、ビタミン B1と 80— 200g/Lのブドウ糖を含有する輸液 (A)と、 50 150g /Lのアミノ酸を含有し _PH6. 5 8に調整された輸液 (B)とが分別収容され、前記輸液 (A)と輸液（B)とを混合した後の pHが 6 7. 5で、滴定酸度が 5 10となるようにされた末梢静脈投与用輸液製剤において、前記輸液 (A)は亜硫酸塩を含まず、輸液 (A)の滴定酸度を 1以下とし、かつ pHを 3— 5に調整することを特徴とする。

[0015] この安定化方法では、前記輸液 (A)の含有するカルボン酸およびその塩の濃度を 0— 5mEq/Lとするのがよぐさらに前記輸液 (A)の含有する電解質を全て強電解質とするのがよい。

発明の効果

[0016] 本発明の末梢静脈投与用輸液製剤によれば、安全性や効力を損なうことなぐビタミン B1の安定性がより一層向上するという効果がある。

発明を実施するための最良の形態

[0017] 以下、本発明の末梢静脈投与用輸液製剤（以下、単に輸液製剤という）を詳細に説明する。本発明の輸液製剤は、連通可能な仕切り手段で仕切られた容器に、ブドゥ糖を含有する輸液 (A)と、アミノ酸を含有する輸液（B)とを分別収容したものであり

、用時に両輸液 (A)、（B)は混合して使用される。

[0018] <輸液 (A) >

本発明において、輸液 (A)はブドウ糖、強電解質およびビタミン B1を基本組成とし

、ビタミン B1の安定化を図るために亜流酸塩を含有しなレ、。使用するブドウ糖は 80 一 200g/L、好ましくは 80— 150g/Lの濃度で使用される。このブドウ糖液は、力ルボン酸およびその塩の濃度を 0— 5mEq/Lに抑えておくこと力ビタミン B1の安定化の上でより好ましい。また、ブドウ糖液は、緩衝性をできるだけなくすために、塩酸等の鉱酸で pH調整したり、更には含有させる電解質を全て強電解質とするのが好ましい。輸液（A)の pHは 3 5、好ましくは 3. 5-4. 5の範囲である。 pHが 3未満の場合は、ビタミン B1自体の安定性には優れている反面、ブドウ糖が不安定になる。一方、 pHが 5を超えると、ビタミン B1の安定性が損なわれる。

[0019] また、ブドウ糖液の液量は 200 lOOOmLとするのがよレ、。ブドウ糖液の溶媒としては、通常、注射用蒸留水が用いられる。なお、ビタミン B1の安定性をより一層高めるために、また、後記する混合液の pHを 6 7. 5に調整し易くするために、ブドウ糖液の滴定酸度は 1以下、好ましくは 0. 5以下、より好ましくは 0. 1以下とするのがよい。

[0020] さらに、ブドウ糖に加えて、必要に応じてフルクトース、マルトース等の還元糖の 1種又は 2種以上、あるいはソルビトール、グリセリン等の非還元糖を適量配合してもよい

[0021] <輸液（B) >

本発明において、輸液）はアミノ酸液であって、少なくとも必須アミノ酸からなるァミノ酸組成物を配合したものである。アミノ酸は、遊離アミノ酸換算で 50— 150g/L、好ましくは 80— 120g/Lの濃度で含有される。使用される各アミノ酸は、一般のアミノ酸輸液と同様、純粋結晶状アミノ酸であるのが好ましい。これらは、通常、遊離アミノ酸の形態で用いられるが、特に遊離形態でなくてもよぐ薬理学的に許容される塩、エステル、 N—ァシル誘導体、 2種のアミノ酸の塩やペプチドの形態で用いることもできる。特に、 L一システィンは、 N—ァセチル体で配合されるのが安定性の点で好適である。また、輸液容器に収容する輸液（B)の液量は 100— 500mLとするのがよレヽ。輸液 (B)の溶媒としては、通常、注射用蒸留水が用いられる。

[0022] 好ましいアミノ酸組成としては、遊離アミノ酸換算で L-ロイシン： 10— 20 (g/L)、 L —イソロイシン： 5— 15 (g/L)、 L—バリン： 5 15 (g/L)、 L—リジン： 5 15 (g/L)、 L—トレオニン： 2— 10 (g/L)、 L—トリプトファン： 0. 5 5 (g/L)、 L—メチォニン： 1 一 8 (g/L)、： L—フエ二ルァラニン： 3— 15 (g/U、： L—システィン： 0. 1-3 (g/L) , L—チロシン： 0· 1— 2 (g/L)、 L—アルギニン： 5— 15 (g/L)、 L—ヒスチジン： 2— 10 (g/L)、 L—ァラニン： 5— 15 (g/L)、 L—プロリン： 2— 10 (g/L)、 L_セリン： 1一 7 ( g/L)、グリシン： 2— 10 (g/L)、 L—ァスパラギン酸： 0· 2— 3 (g/L)、 L—グルタミン酸： 0. 2— 3 (g/L)の範囲を示すことができる。

[0023] また、輸液（B)は、必要に応じて pH調整剤を少量添加して、 pHを 6. 5-8. 0、好ましくは 6. 7-7. 5に調整される。 pHが 6. 5に満たないと、混合後の pHを後述する至適範囲に維持できなくなり、逆に 8. 0を超えると、 L一システィン等の酸化されやすレ、アミノ酸がより不安定となり、レ、ずれも好ましくなレ、。

[0024] くビタミン Bl >

ビタミン B1は、輸液（A)中にチアミンとして 1一 10mg/L、好ましくは 2— 5mg/L の濃度で配合するのがよぐ絶対量としては 0. 5 8mg配合するのが好適である。ビタミン B1 (チアミン）としては、塩酸チアミン、硝酸チアミン、プロスルチアミン、オタトチアミン等を使用することができる。

[0025] <電解質 >

(a)カリウム

カリウムは、輸液 (A)と輸液 (B)に分けて配合するのが好ましい。それぞれの力リウム配合濃度は、輸液 (A)において 10— 20mEq/L、輸液）において 20— 40mE q/Lであるのが好ましい。このカリウムは、輸液 (A)および輸液（B)に合計で 5— 30 mEq配合されるのがよい。

[0026] 輸液 (A)に配合するカリウム供給源は、強電解質である塩化カリウム、硫酸カリウム等であるのが好ましぐ特に塩ィ匕カリウムは汎用されているのでより好ましい。一方、輸液 (B)に配合するカリウム供給源としては、一般の電解質輸液等に用いられる化合物と同様のものを使用でき、例えば塩化カリウム、酢酸カリウム、クェン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、グリセ口リン酸カリウム、硫酸カリウム、乳酸カリウム等を例示することができる。これらのうち、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、グリセ口リン酸カリウムなどのリン酸塩は、リン供給源にもなるので好適である。これらのカリウム供給源は水和物形態であってもよレ、。

[0027] (b)カノレシゥムカルシウムは、輸液 (A)のみに配合するのが好ましい。これは、カルシウムを輸液（ B)に配合すると、リン酸塩と反応して沈殿が発生するため、それを防止するために分別させるためである。カルシウムの供給源としては、強電解質である塩化カルシウムを用いるのが好ましレ、。また、カルシウムは、輸液 (A)において 2 10mEq/Lの濃度であるのが好ましい。

[0028] (c)ナトリウム

ナトリウムは、輸液 (A)および輸液 (B)の一方または両方に配合することができるが、カリウムやカルシウムに塩化物を使用するのが好ましいので、ナトリウム供給源として塩化ナトリウムを使用しないの力高クロル性アシドーシスを発生させないためにも好ましい。

[0029] また、酢酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ニナトリウム、乳酸ナトリウム等の緩衝性のあるナトリウム塩を用いる場合には、前記した輸液 (A)の滴定酸度の条件を満たすためにも、輸液）に添加するのが好ましい。また、輸液）における配合濃度は 80— 150mEq/Lであるのが好ましい。

[0030] なお、混合後にリンとカルシウムやマグネシウムとの沈殿が発生するのを防止するために、ナトリウム供給源の一部にクェン酸ナトリウムを用いるのが好適である。

[0031] (d)その他の電解質

(i)マグネシウム供給源としては、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、酢酸マグネシゥム等が例示される。このうち、硫酸マグネシウムおよび塩化マグネシウムは強電解質として輸液 (A)に配合することができる。

(ii)リン供給源としては、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、グリセ口リン酸力リウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ニナトリウム、グリセ口リン酸ナトリウム等が例示される。これらのリンィ匕合物は輸液（B)に配合される。

(iii)亜鉛供給源としては、硫酸亜鉛、塩化亜鉛等が例示される。これらの亜鉛化合物は輸液 (A)に配合することができる。

[0032] これら (i)一 (iii)の各電解質の供給源には水和物を用いることもできる力緩衝性のある電解質は輸液（B)に添加しなければならなレ、。また、各電解質の配合濃度は、輸液（A)中にマグネシウムが 2— 10mEqZL、亜鉛が 2 lOmmolZL程度配合されているのが好ましい。また、輸液）中にリンが 10— 20mmol/L程度配合されてレ、るのが好ましい。

[0033] <添加剤、配合剤 >

本発明の輸液製剤には、必要に応じて安定化剤などの添加剤を添加することができるが、安定化剤として代表的な亜硫酸水素ナトリウム等の亜硫酸塩は、輸液 (B)に添加するのが好適である。また、本発明の輸液製剤には、必要に応じて他の配合薬、例えば各種ビタミン類、微量元素（ミネラル)等を任意に添加配合することもできる。

[0034] <混合液 >

本発明の輸液製剤は、用時に前記輸液 (A)と輸液 (B)を混合する。この混合液は、患者が血管痛を起こさないようにして安全性を高めるために、 pHが 6 7. 5、滴定酸度が 5 10の範囲となるようにするのが好ましい。また、輸液 (A)と輸液 (B)の体積比は 1一 4 : 1であるのが好ましい。

[0035] <輸液容器 >

本発明の輸液製剤を収容する容器としては、連通可能な 2室を有するものであれば特に限定されないが、例えば易剥離シールにより隔壁が形成されたもの（特開平 2— 4671号公報、実開平 5-5138号公報等）、室間をクリップで挟むことにより隔壁が形成されたもの（特開昭 63- 309263号公報等）、隔壁に開封可能な種々の連通手段を設けたもの（特公昭 63- 20550号公報等）などのように連通可能な隔壁で隔てられた 2室容器 (輸液バッグ）が挙げられる。これらのうち、隔壁が易剥離シールにより形成された輸液バッグが、大量生産に適しており、また連通作業も容易であるので好ましい。

[0036] また、上記輸液バッグの材質としては、医療用容器等に慣用されている各種のガス透過性プラスチック、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビュル、架橋ェチレン.酢酸ビュル共重合体、エチレン. ひ—ォレフィン共重合体、これら各ポリマーのブレンドや積層体などの柔軟性プラスチックが挙げられる。

[0037] 輸液バッグへの本発明輸液製剤の充填、収容は、常法に従って行うことができ、例えば、各液を各室に不活性ガス雰囲気下で充填後、施栓し、加熱滅菌する方法が挙げられる。ここで、加熱滅菌は、高圧蒸気滅菌、熱水シャワー滅菌等の公知の方法を採用することができ、必要に応じて二酸化炭素、窒素等の不活性ガス雰囲気中で行うことができる。

[0038] 更に、上記輸液バッグに収容された輸液製剤は、変質、酸化等を確実に防止するために、該輸液バッグを脱酸素剤と共に酸素バリア性外装袋で包装するのが好ましレ、。とりわけ、 2室容器として隔壁が易剥離シールにより形成された輸液バッグを採用する場合には、この輸液バッグは、外圧により隔壁が連通しないように易剥離シール部分で折り畳まれた状態、例えば易剥離シール部分で二つ折りにされた状態で包装されているのが好ましい。また、必要に応じて不活性ガス充填包装等を行うこともできる。

[0039] 上記包装に適したガス非透過性外装容器の材質としては、一般に汎用されている各種材質のフィルム、シート等を使用できる。その具体例としては、例えばエチレン' ビュルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビュルアルコール、ポリアミド、ポリエステル等、またはこれらの少なくとも 1種を含む材質からなるフィルム、シート等が挙げられる。

[0040] また、脱酸素剤としては、公知の各種のもの、例えば水酸化鉄、酸化鉄、炭化鉄等の鉄化合物を有効成分とするものや、低分子フエノールと活性炭を用いたものを使用すること力 Sできる。その代表的な市販品の商品名としては、「エージレス」（三菱ガス化学社製）、「モジュラン」 (日本化薬社製）、「セキユール」（日本曹達社製)、「タモツ」

(王子化工社製)等が挙げられる。

[0041] 以下、実施例および比較例を挙げて更に詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

実施例 1

[0042] <輸液 (A) >

ブドウ糖および各強電解質を下記の濃度で注射用蒸留水に溶解し、下記組成の輸液 (A)を調製した。この輸液 (A)は、塩酸を微量添加して pHを 4. 5に調整した。なお、輸液 (A)の滴定酸度は 0· 08であった。

ブドウ糖 107· 14g/L

塩化カリウム 0. 92g/L

硫酸マグネシウム（7H O) 0. 88g/L

2

硫酸亜鉛 2. OOmg/L

塩酸チアミン 2. 71mg/L

ぐ輸液（B) >

下記の結晶アミノ酸及び各電解質を注射用蒸留水に溶解し、下記組成の輸液（B) を調製した。この輸液（B)は、 pH調整剤として酢酸を用いて pHを 6. 8に調整した。

L -ロイシン

L-

L- 塩酸 L -リジン 13. lg/L

L -トレォニン 5. 7g/L

L-トリプトファン 2. Og/L

L-メチォニン

L-フエ二ルァラ

N-ァセチル L-システィン 1. 3g

L-チロシン 0. 5g/L

L-ァノレギニン 10. 5g/L

L-ヒスチジン 5. 0g/L

L-ァラニン 8. 0g/L

L-プロリン 5. 0g/L

L-セリン 3. Og/L

グリシン 5. 9g/L

L -ァスパラギン酸 1. 0g

L -グルタミン酸 1. 0g/L

リン酸水素二カリウム 3. 31g/

リン酸水素ニナトリウム 5. 13g

乳酸ナトリウム 7. 63g/L クェン酸ナトリウム 1 · 77g/L

亜硫酸水素ナトリウム 0. 05g/L

[0044] <輸液製剤 >

上記で得られた両液を無菌濾過し、輸液 (A) 700mL及び輸液（B) 300mLを、各室が易剥離シールで仕切られたポリエチレン製 2室容器の各室にそれぞれ充填し、輸液 (B)については窒素置換を行い、密封した後、常法に従い高圧蒸気滅菌を行つた。

その後、容器を易剥離シール部で折り畳み、脱酸素剤（商品名「エージレス」；三菱ガス化学社製）と共に、多層バリアフィルム（商品名「ボブロン」； NSR社製）の外装袋 (酸素バリア性外装袋）に封入し、本発明の輸液製剤を得た。

なお、この輸液製剤の 2液を混合した後の混合液は、 pHが 6. 7、滴定酸度が 7であった。

実施例 2

[0045] 実施例 1の輸液 (A)において、塩酸の代わりに酢酸を用いて pHを 4. 5に調整した以外は、実施例 1と同様にして輸液製剤を得た。なお、輸液 (A)の滴定酸度は 0. 1 であり、酢酸濃度は 0. 2mEqZLであった。また、 2液を混合した後の混合液は、 pH が 6. 7であり、滴定酸度が 7であった。

実施例 3

[0046] 実施例 1の輸液 (A)において、塩化カリウムの代わりにリン酸二水素カリウム 1. 68g /Lを添加した以外は、実施例 1と同様にして輸液製剤を得た。なお、輸液 (A)の滴定酸度は 1であった。また、 2液を混合した後の混合液は、 pHが 6. 7であり、滴定酸度が 7であった。

実施例 4

[0047] 実施例 2の輸液 (A)において、硫酸マグネシウム（7H 0) 0. 88gZLに代えて、硫酸マグネシウム（7H 0) 0. 44g/Lおよび酢酸マグネシウム（4H 0) 0. 38g/Lを添加した以外は、実施例 2と同様にして輸液製剤を得た。なお、輸液 (A)の滴定酸度は 0. 5であり、酢酸濃度は 4. 4mEq/Lであった。また、 2液を混合した後の混合液は、 pHが 6. 6であり、滴定酸度が 7. 5であった。 [0048] 比較例 1

実施例 1の輸液 (B)において、乳酸ナトリウム 7· 63g/Lを添加する代わりに、輸液 (A)に乳酸ナトリウム 3. 27g/Lを添加した以外は、実施例 1と同様にして輸液製剤を得た。なお、輸液 (A)の滴定酸度は 4. 2であった。

[0049] 比較例 2

実施例 1の輸液 (A)において、塩化カルシウム（2H 0) 0. 53gZLに代えて、ダルコン酸カルシウム 1. 6g/Lを添カ卩し、かつ輸液（B)に乳酸ナトリウム 7. 63g/Lを添加する代わりに、輸液 (A)に乳酸ナトリウム 3. 27gZLを添加した以外は、実施例 1と同様にして輸液製剤を得た。なお、輸液 (A)の滴定酸度は 4. 9であった。

[0050] 比較例 3

実施例 2の輸液 (A)において、硫酸マグネシウム（7H〇）に代えて酢酸マグネシゥム (4H 0) 0. 77gZLを添加した以外は、実施例 2と同様にして輸液製剤を得た。なお、輸液 (A)の滴定酸度は 1. 6であり、酢酸濃度は 8. 5mEq/Lであった。また、 2 液を混合した後の混合液は、 pHが 6. 6であり、滴定酸度が 8であった。

[0051] 上記で得られた実施例 1一 4および比較例 1一 3の輸液製剤を、 60°C、 75%RHで 14日間保存した後、外装袋から輸液バッグを取り出し、輸液 (A)のみを注射器で吸い取って、ビタミン B1の残存量を高速液体クロマトグラフィーにより測定し、初期の仕込み量に対するビタミン B1残存率を求めた。

[表 1]

[0052] 表 1の結果より、実施例 1一 4の輸液製剤は、比較例 1一 3の輸液製剤に比べて、輸液 (A)内に配合されたビタミン B1がより安定であることがわかる。

Claims

請求の範囲

[1] 連通可能な仕切り手段で仕切られた容器に、ブドウ糖を 80— 200g/Lの濃度で含有する輸液 (A)と、アミノ酸を 50— 150g/Lの濃度で含有する輸液 (B)が分別収容され;前記輸液 (A)は亜硫酸塩を含まず、滴定酸度が 1以下であり、さらにビタミン B1 が配合され、かつ pH3 5に調整されており；前記輸液 (B)は pH6. 5— 8に調整され;前記輸液 (A)と輸液 (B)とを混合した後の pHが 6 7. 5、滴定酸度が 5 10であることを特徴とする末梢静脈投与用輸液製剤。

[2] 前記輸液 (A)の含有するカルボン酸およびその塩の濃度が 0— 5mEq/Lである請求項 1記載の末梢静脈投与用輸液製剤。

[3] 前記輸液 (A)の含有する電解質が全て強電解質である請求項 1記載の末梢静脈投与用輸液製剤。

[4] 前記輸液（A)の電解質組成が K⁺ : 10— 20mEq/L、 Ca²⁺ : 2— 10mEq/L、 Mg²⁺

: 2— 10mEq/L、 CI—: 12— 30mEq/L、 Zn: 2— lOmmol/Lであり、前記輸液（ B)の電解質組成が Na⁺: 80— 150mEq/L、 K⁺: 20— 40mEq/L、 P : 10— 20mm ol/Lであって、前記輸液 (A)と前記輸液 (B)の体積比 (A: B)が 1一 4： 1である請求項 3記載の末梢静脈投与用輸液製剤。

[5] 前記強電解質として、カルシウムとカリウムがそれぞれ塩化物の形で配合され、かつ輸液 (A)、 (B)のレ、ずれにもナトリウム供給源として塩ィ匕ナトリウムが用いられなレヽ請求項 4記載の末梢静脈投与用輸液製剤。

[6] 前記輸液（B)のアミノ酸組成が、遊離アミノ酸換算で L一口イシン： 10— 20 (g/L)、 L—イソロイシン： 5— 15 (g/L)、 L—バリン： 5 15 (g/L)、 L—リジン： 5— 15 (g/L) 、 L—トレオニン： 2— 10 (g/L)、： L—トリプトファン： 0. 5 5 (g/L)、 L—メチォニン： 1 一 8 (g/L)、： L—フエ二ルァラニン： 3— 15 (g/U、： L—システィン： 0. 1-3 (g/L) , L—チロシン： 0. 1— 2 (g/L)、： L—アルギニン： 5— 15 (g/U、 L—ヒスチジン： 2 10 (g/L)、 L—ァラニン： 5— 15 (g/L)、 L—プロリン： 2— 10 (g/L)、 L_セリン： 1一 7 ( g/L)、グリシン： 2— 10 (g/L)、 L—ァスパラギン酸： 0· 2— 3 (g/L)、 L—グルタミン酸： 0. 2— 3 (g/L)である請求項 1記載の末梢静脈投与用輸液製剤。

[7] L一システィンが N—ァセチル体で配合されてレ、る請求項 6記載の末梢静脈投与用輸液製剤。

[8] 前記輸液 (A)中のビタミン B1配合濃度が、チアミン換算で 1一 10mg/Lである請求項 7記載の末梢静脈投与用輸液製剤。

[9] 前記容器が、易剥離シールで分割された少なくとも 2室を有する柔軟性プラスチック製輸液バッグである請求項 1記載の末梢静脈投与用輸液製剤。

[10] 前記輸液バッグが、前記易剥離シール部分で折り畳まれた状態で酸素バリア性外装袋中に脱酸素剤と共に封入されている請求項 9記載の末梢静脈投与用輸液製剤

[11] 加熱滅菌されている請求項 1記載の末梢静脈投与用輸液製剤。

[12] 連通可能な仕切り手段で仕切られた容器に、ビタミン B1と 80— 200g/Lのブドウ糖を含有する輸液 (A)と、 50— 150g/Lのアミノ酸を含有し pH6. 5 8に調整された輸液 (B)とが分別収容され、前記輸液 (A)と輸液 (B)とを混合した後の pHが 6— 7 . 5で、滴定酸度が 5— 10となるようにされた末梢静脈投与用輸液製剤において、前記輸液 (A)は亜硫酸塩を含まず、輸液 (A)の滴定酸度を 1以下とし、かつ pHを 3— 5に調整することを特徴とするビタミン B1の安定化方法。

[13] 前記輸液 (A)の含有するカルボン酸およびその塩の濃度を 0— 5mEq/Lとする請求項 12記載のビタミン B1の安定化方法。

[14] 前記輸液 (A)の含有する電解質を全て強電解質とする請求項 12記載のビタミン B 1の安定化方法。