TWI331043B - Infusio npreparation for peripheral parenteral administration and method for stabilizing vitamin b1 - Google Patents

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TWI331043B TW093114411A TW93114411A TWI331043B TW I331043 B TWI331043 B TW I331043B TW 093114411 A TW093114411 A TW 093114411A TW 93114411 A TW93114411 A TW 93114411A TW I331043 B TWI331043 B TW I331043B
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Shigeaki Arita
Seiji Tani
Nobuaki Sumiyoshi
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Description

1331043 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明為關於安定配合維生素 B 1之末梢靜脈投與用輸 液製劑及維生素B1之安定化方法。 【先前技術】 傳統上對於經口難以補充營養的病人為了其維持生命而 補充必須的全部營養，廣泛為實施一種通過靜脈投予輸液 之輸液療法。在投予的營養素中，除了含有糖、氨基酸、 電解質以外，也包含有礦物質、維生素等維持生命所必要 之營養素。 自中心靜脈投與高度卡路里輸液時（TPN、IVH)，由於缺 少維生素B 1而不能進行好氣性（糖質）酵解，而產生乳酸， 則會發生重度的乳酸性酸中毒，此已為人所知，因此必須 要添加維生素B1。因此事先添加維生素B1之高卡路里輸 液製劑已被在檢討中（日本專利特開平8 - 1 4 3 4 5 9號公報、 曰本專利特開平 9 - 5 9 1 5 0 號公報、曰本專利特開平 1 0 - 2 2 6 6 3 6號公報及日本專利特開平1 1 - 3 5 4 7 1號公報）。 另一方面，藉末梢靜脈而在比較短期間内投予中度卡路 里之綜合營養輸液之情形（PPN)，雖然比高度卡路里輸液沒 有那麼危篤，但也有報告指出其會引起血中維生素B1濃度 降低之維生素B 1缺乏症（中村等人，「急救病人中關於末梢 靜脈營養施行中之血中維生素 B1濃度」外科和代謝•營 養，3 6 ( 6 )，3 0 7 ( 2 0 0 2 ))。因此，末梢靜脈投予用輸液也被 試著事先添加維生素 B 1 (日本專利特開 2 0 0 3 - 5 5 1 9 5號公 5 312/發明說明書(補件)/93-08/93114411 1331043 報）。 但是，維生素 B1 溶液為中性〜驗性而不安定， 藉亞硫酸離子的存在而分解，因此上述輸液製劑均 維生素溶液之輸液作成特定的pH，且藉未添加亞硫 藉最小限度添加亞硫酸鹽來使輸液製劑中之維生素 定化。 上述先前之輸液製劑為藉添加維生素 B1作為特 液性狀，其雖然也可能謀求維生素B1之安定化，但 望有更安定化之方法。 【發明内容】 本發明之課題為提供一種不會損壞製劑之安全 力，可更加提高維生素B1之安定性的末梢靜脈投與 製劑及維生素B 1之安定化方法。 本發明人等為了解決上述課題而專心重複研究 現，在輸液中配合具有緩衝性的鹽會妨礙維生素B 1 化。又，發現配合維生素B1的輸液所含有之電解質 酸度在1以下時則不會損壞其安全性或效力，其可 高維生素B1之安定性而實現安定之製劑，如此而完 明。 亦即，本發明之末梢靜脈投與用輸液製劑為，以 之隔開手段所隔開的容器中，分別收容：含有8 0〜 濃度的葡萄糖之輸液（A);及，含有50〜150g/L濃 基酸之輸液（B);前述輸液（A)為不含有亞硫酸鹽， 酸度在1以下，再配合維生素B1，且被調整為pH3' 312/發明說明書(補件)/93-08/93114411 其由於 為配合 酸鹽或 B1安 定的輸 是仍希 性或效 用輸液 結果發 之安定 的滴定 更加提 成本發 可連通 200g/L 度的氨 且滴定 、5 ;前 6 1331043 述輸液（B)為被調整成 ρΗ6·5〜8;前述輸液（A)和輸液（B) 混合後之p Η為6〜7. 5，滴定酸度為5〜1 0，如此為其特徵。 本發明之前述輸液（Α)所含有的羧酸及其鹽的濃度為在 0.5mEq/L 較佳。 本發明之前述輸液（A)所含有的電解質全部均為強電解 質者較佳。在本發明中輸液（A)的電解組成為，Γ: 10〜 20mEq/L、Ca2t ： 2〜10mEq/L、Mg”： 2 ~ 1OmEq/L ' Cl·: 12 〜30mEq/L、Zn: 2〜10mmoI/L，輸液（B)的電解質组成為， Na+ ： 80〜150mEq/L、K+: 20〜40mEq/L、Ρ: 10〜20mmoI/L， 輸液（A)和輸液（B)之體積比（A: B)為1〜4: 1較佳。 特別是在本發明中，上述強電解質為鈣和鉀各以其氣化 物之形式來配合，且輸液（A)(B)的任一者均不使用氯化納 作為納供給源者較佳。 又，前述容器為以易剝離密封而分割成至少具有2室的 柔軟性塑膠製輸液袋為佳。 又，本發明的維生素 B1 之安定化方法為，以可連通而 隔開之手段所隔開的容器中，分別收容：含有維生素 B1 和80〜200g/L之葡萄糖的輸液（A);及，含有50〜150g/L 的氨基酸且被調整為 pH6. 5〜8之輸液（B);前述輸液（A) 和輸液（B )混合後為p Η 6〜7 . 5，滴定酸度為5〜1 0，如此所 成之末梢靜脈投與輸液製劑中，前述輸液（Α)為不含亞硫酸 鹽，輸液（Α)之滴定酸度為1以下，且pH被調整為3〜5, 如此為其特徵。 此一安定化方法中，前述輸液（A)所含有的羧酸及其鹽 312/發明說明書(補件)/93-08/93114411 1331043 的濃度以0〜5mEq/L為佳，進一步使前述輸液（A)所含有的 電解質全部為強電解質者為佳。 如以上，根據本發明之末梢靜脈投與用輸液製劑，其不 會損壞其安全性或效力，具有可更加提高維生素B1之安定 性的效果。 【實施方式】 以下詳細說明本發明之末梢靜脈投與用輸液製劑（以下 簡稱輸液製劑）。本發明之輸液製劑為，以可連通之隔開手 段所隔開的容器中，分別收容含有葡萄糖之輸液（A );及， 含有氨基酸之輸液（B);要使用時則混合兩輪液（A)、（B) 而使用。 〈輸液（A) > 在本發明中，輸液（A)之基本組成為葡萄糖、強電解質 及維生素B1，為了謀求維生素B1安定化則不含有亞硫酸 鹽。所使用之葡萄糖為80〜200g/L，但以80〜150g/L之 濃度較佳。此葡萄糖液為，使羧酸及其鹽的濃度控制在 〇 〜5 m E q / L時則對維生素B 1之安定化更佳。又，為了使葡 萄糖液儘量可去除緩衝性，以鹽酸等之鑛酸來調整pH值， 再使所含有的電解質全部成為強電解質為佳。輸液（A)之 pH為3~5，較佳為3.5~4.5之範圍。pH未滿3時，維生素 B1本身雖然有卓越之安定性，但另一方面葡萄糖會變成不 安定。另一方面，pH超過5時則會損壞維生素B1之安定 性。 又，葡萄糖液量以構成 200~1000mL較佳。通常使用注 8 312/發明說明書(補件)/93-08/93114411 1331043 射用蒸餾水作為葡萄糖液之溶劑。又，為了更加提高維生 素 B1之安定性或為了使後述之混合液的 p Η容易調整為 6〜7.5可使葡萄糖液之酸度滴定成為1以下，較佳為0.5 以下，而以成為0. 1以下則最佳。 又，除了葡萄糖以外，可因應必要而可適量配合1種或 2種以上的果糖、麥芽糖等的還原糖或山梨糖醇、丙三醇 等之非還原糖。 〈輸液（Β) > 在本發明中，輸液（Β )為氨基酸，配合有至少由必要之 氨基酸所組成之氨基酸組成物。氨基酸以遊離氨基酸換算 為含有50〜150g/L，較佳為含有80~120g/L之濃度。所使 用之各種氨基酸以和一般的氨基酸輸液同樣之純粹結晶狀 氨基酸為佳。這些通常雖然以遊離氨基酸之形態被使用， 但不一定須特別使用游離氨基酸之形態，也可使用藥理學 所容許之鹽、酯、N -醯基衍生物、2種氨基酸之鹽或縮胺 酸之形態亦可。特別是L -半胱胺酸以N -乙醯體配合自安定 性之點而言較為合適。又，收容在輸液容器之輸液（B)的液 量在100~500mL為佳。作為輸液（B)之溶劑通常為使用注射 用蒸餾水。 較佳之氨基酸組成，以遊離氨基酸換算，可以 L -白胺 酸：1 0-20(g/L) ' L -異白胺酸：5~ 15 (g/L) ' L-媒胺酸： 5~15(g/L) 、 L-離胺酸：5〜15(g/L) ' L-羥丁 胺酸： 2~10(g/L) 、L-色胺酸：0.5~5(g/L)、L-曱硫胺酸： 1〜8(g/L)、L-苯丙胺酸：3~15(g/L)、L-半胱胺酸： 9 312/發明說明書(補件)/93-08/93114411 1331043 0.1〜3(g/L) 、 L-酪胺酸：0.1〜2(g/L) 、 L-精胺酸： 5〜15(g/L)、L-組胺酸：2~10(g/L)、L-丙胺酸：5~15(g/L)、 L -脯胺酸：2 ~ 1 0 ( g / L )、L -絲胺酸：1〜7 ( g / L )、甘胺酸： 2~10(g/L)'L -天門冬醯胺酸：0.2~3(g/L)'L -麩醯胺酸： 0.2~3(g/L)之範圍來表示。 又，輸液（B)可因應必要而添加少量的p Η調整劑，使p Η 調整為6 . 5 ~ 8 . 0，較佳為6 . 7 ~ 7 . 5。ρ Η未滿6 . 5時，混合 後之ρ Η值難以維持在後述之適當範圍，相對的如超過8. 0 時，L -半胱胺酸等容易被氧化之氨基酸則會變成更不安 定，因而均不理想。 <維生素Β1 > 維生素 Β1在輸液（Α)中對嚷胺（thiamine硫胺素）以 1 ~ 1 0 m g / L之濃度，而以2 ~ 5 m g / L之濃度配合較佳，絕對量 以配合0.5〜8mg最為合適。維生素B1(噻胺）則可使用鹽 酸噻胺、硝酸噻胺、磺酸二乙三嗉噻胺（prosul thiamine)、辛0塞胺（oct-thiamine)等 ° <電解質> (a )鉀 鉀以在輸液（A )和輸液（B)中分開配合較佳。各別的鉀配 合濃度為，在輸液（A)中為10~20mE(j/L，在輸液（B)中為 20-40 mEq/L較佳。該鉀在輸液（A)及輸液（B)中合計配合 成5〜3 0 m E q則可。 在輸液（A )中配合之鉀供給源為以強電解質之氯化鉀、 10 312/發明說明書(補件)/93-08/93114411 1331043 硫酸鉀等較佳，特別是氣化鉀因被廣泛使 一方面，在輸液（B)中配合之鉀供給源為以 輸液等所用的化合物同樣的化合物來使用 如氯化鉀、乙酸鉀、檸檬酸鉀、磷酸 potassium phosphate)、構酸氫二 hydrogen phosphate) ' 甘油峨酸針 ' 硫 S! 其中，由於磷酸氫鉀、磷酸氫二鉀、甘油 鹽因可作為磷供給源因此也適合。此些鉀 和物形態。 (B) 鈣 鈣為只在輸液（A)中配合較佳。假如將4 時，由於會和磷酸鹽反應而發生沈澱，為 澱則予以而分別配合。鈣之供給源可使用 鈣，如此為佳，又，鈣在輸液（A )中以2 ~ 為佳。 (C) 鈉 鈉雖然可配合至輸液（A)及輸液（B)之一 於對鉀或鈣使用氣化物較佳，鈉供給源則 此對不致發生高氯化性酸中毒亦為較佳。 又，在使用乙酸納 '檸檬酸鈉、磷酸氫袭 乳酸鈉等之有緩衝性的鈉鹽時，為了滿足f 定酸度條件，則對輸液（B )予以添加為佳 中配合濃度以80~150mEq/L為佳。 又，為了防止混合後磷和鈣或鎂發生沈 312/發明說明書(補件)/93-08/93114411 用因而更佳。另 和一般的電解質 ，其可列舉：例 氫 if (monobasic 印（dipotassium :鉀、乳酸鉀等。 磷酸鉀等之磷酸 供給源也可為水 弓配合在輸液（B) 了防止其發生沈 強電解質之氣化 10 mEq/L之濃度 邊或雙方 '但由 不使用氣化鈉如 5、磷酸氫二鈉、 ti述輸液（A )之滴 ，又，在輸液（B) 澱，可在鈉供給 11 1331043 源之一部份使用檸檬酸鈉較為適合。 (d )其他之電解質 (i )鎂供給源可舉出：硫酸鎂、氣化鎂、乙酸鎂等。其 中，硫酸鎂及氣化鎂可作為強電解質在輸液（A)中配合。 (i i )磷供給源可舉出：磷酸氫鉀、磷酸氫二鉀、甘油磷 酸鉀、磷酸氫鈉、磷酸氫二鈉、甘油磷酸鈉等《此些磷化 物可在輸液（B)中配合。 (i i i )鋅供給源可舉出：硫酸鋅、氣化鋅等。此些的鋅 化合物可在輸液（A)中配合。 在此些（i ) ~ ( i i i )的各個電解質之供給源中雖然也可使 用水和物，但有緩衝性之電解質則必須添加在輸液（B )中。 又，各電解質之配合濃度為，在輸液（A)中配合2〜10mEq/L 程度之鎂及 2〜10 mmoI/L程度之鋅為佳。又，在輸液（B) 中配合10〜20mmoI/L程度之峨為佳。 <添加劑、配合劑> 在本發明之輸液製劑，因應必要雖可添加入安定化劑等 之添加劑，但代表性安定化劑之亞硫酸氫鈉等的亞硫酸鹽 被添加在輸液（B )則是適當。又，本發明之輸液製劑，可因 應必要而任意添加配合其他配合藥，例如各種維生素類、 微量元素（礦物質）等。 <混合液> 本發明之輸液製劑為在使用時將前述輸液（A )和輸液（B ) 混合。為了使病人不會引起血管疼痛且可提高安全性，此 混合液被調整為pH6~7.5，滴定酸度在5〜10之範圍較佳》 12 312/發明說明書(補件)/93-08/93114411 1331043 又，輸液（A)和輸液（B)之體積比為1~4: 1則較佳。 <輸液容器> 收容本發明之輸液製劑的容器，只要具有可連通之2室 的容器則並無其他特別的限制，其可列舉：例如藉易剝離 密封片而形成隔璧之容器（日本專利特開平 2 - 4 6 7 1號公 報、日本專利實開平5 - 5 1 3 8號公報等），藉以夾子夾住空 間而形成隔壁之容器（日本專利特開昭 6 3 - 3 0 9 2 6 3號公報 等），在隔壁設有可開封之各種連通方法者（日本專利特公 昭63-20550公報等）等以可連通之隔壁被隔開的2室容器 (輸液袋）。其中，藉易剝離密封片形成隔壁之輸液袋可適 於大量生產，又其因連通作業容易因此較佳。 又，上述輸液袋之材質，可用醫療用容器等所慣用之各 種氣體透過性塑膠，可舉出例如：聚乙烯、聚丙烯、聚氣 乙烯、交聯乙烯•乙酸乙烯共聚體、乙烯· α-烯烴共聚體， 此等各聚合物之摻合體或層合體等的柔軟性塑膠。 對輸液袋充填、收容本發明之輸液製劑時其可依照常用 之方法，例如在各室於惰性氣體環境下充填各液後，加栓， 予以加熱滅菌之方法。在此處，加熱滅菌可採用高壓蒸氣 滅菌、熱水簇射（shower)滅菌等眾所周知的方法，因應必 要也可在二氧化碳、氮氣等之惰性氣體環境中實施。 進一步，被收容在上述輸液袋之輸液製劑，為了可確實 防止變質、氧化等，使該輸液袋和脫氧劑一起以遮氧性外 裝袋包裝則較佳。特別是採用藉易剝離密封片形成隔壁之 2室容器之輸液袋時，此一輸液袋藉外壓不能連通隔壁之 13 312/發明說明書(補件)/93-08/931144 Π 1331043 易剝離密封片部分以折疊之'狀態，例如易剝離密封片部分 以被折疊為兩半之狀態包裝者則為佳。又，因應必要亦可 以實施惰性氣體充填包裝等。 適於上述包裝之氣體非透過性外裝容器之材質，可使用 一般常用之各種材質的薄膜、薄片等。其具體例可舉出： 例如乙烯·乙烯醇共聚體、偏二氯乙烯、聚丙烯腈、聚乙 烯醇、聚醯胺、聚酯等，或由含有此等至少一種材質所成 之薄膜、薄片等。 又，脫氧劑則可使用眾所周知之各種脫氧劑，例如氫氧 化鐵、氧化鐵、碳化鐵等之鐵化合物作為有效成份者，或 使用低分子苯酚和活性碳之脫氧劑。其代表的市販品可舉 出：「也吉力斯」（三菱氣體化學公司製）、「摩吉蘭」（曰本 化藥公司製）、「西求爾」（曰本曹達公司製）、「他摩滋」（王 子化工公司製）等。 (實施例） 以下，舉出實施例及比較例而更詳細說明，但本發明並 不限定於以下之實施例。 (實施例1) 〈輸液（A) >
以下述之濃度將葡萄糖及各強電解質溶解於注射用蒸 餾水，調製成下述組成之輸液（A)。此輸液（A)被添加微量 之鹽酸使pH調整為4.5。又，輸液（A)之滴定酸度為0.08。 葡萄糖 1 07_ 14g/L
氣化鉀 0 . 9 2 g / L 14 312/發明說明書(補件)/93-08/93114411 1331043
氯化鈣（2H2〇) 0. 53g/L
硫酸鎂（7 Η 2 0 ) 0 . 8 8 g / L
硫酸辞 2 . 0 0 m g / L
鹽酸°塞胺 2.71mg/L 〈輸液（B ) > 將下述之結晶氨基酸及各電 水，調製成下述組成之輸液（B)。 為p Η调整劑使p Η調整為6. 8。 解質溶解於注射用蒸餾 此輸液（Β )被使用乙酸作
L- 白 胺 酸 14. Og/L L- 異 白 胺 酸 8. 0 g/L L- 纈 胺 酸 8. 0 g/L 鹽 酸 L. -離 胺 酸 13. 1 g/L L- 羥 丁 胺 酸 5. 7 g/L L- 色 胺 酸 2. 0 g/L L- 甲 硫 胺 酸 3. 9 g/L L- 苯 丙 胺 酸 7 · 0 g/L Ν- 乙 醯 L- -半 胱胺酸 1 . 3 g/L L- 酪 胺 酸 0. 5 g/L L- 精 胺 酸 10. 5 g/L L- 組 胺 酸 5. 0 g/L L- 丙 胺 酸 8. 0 g/L L- 脯 胺 酸 5. 0 g/L L- 絲 胺 酸 3. 0 g/L 甘 胺 酸 5. 9 g/L 312/發明說明書(補件)/93-08/93】144 η 15 1331043 L- 天 門 冬 醯胺酸 1 · 0 g/L L- 麩 醯 胺 酸 1 · 0 g/L 磷 酸 氫 鉀 3. 31 g/L 磷 酸 氫 鈉 5. 13 g/L 乳 酸 納 7. 63 g/L 檸 檬 酸 鈉 1 · 77 g/L 亞 硫 酸 氫 納 0. 05 g/L <輪 液 製 劑 > 使以上所得之兩液予以無菌過濾，將輸液（A ) 7 0 0 m L及輸 液（B) 3 0 0 mL各別填充入以易剝離密封片隔開浴室之聚乙 烯製2室容器中，輸液（B)被實施氮氣替換，密封後，依照 常用方法實施高壓蒸氣滅菌。 然後，在易剝離密封片部份折疊容器，和脫氧劑（商品 名「也吉力斯」；三菱氣體化學公司製）一起裝入多層遮斷 薄膜（商品名「保布朗」；N S R公司製）之外裝袋（氧氣遮斷 性外裝袋）而得到本發明之輸液製劑。 又，此輸液製劑2液混合後的混合液，其p Η為6. 7、滴 定酸度為由7。 (實施例2 ) 對實施例1之輸液（A )中，除了使用乙酸代替鹽酸將ρ Η 調整為4. 5，以外以和實施例1同樣之方法得到輸液製劑。 又，輸液（Α)之滴定酸度為0.1，乙酸濃度為0.2mEq/L。又， 混合2液後之混合液ρ Η為6. 7，滴定酸度為7。 (實施例3 ) 16 312/發明說明書(補件)/93-08/93114411 1331043 在實施例 1之輸液（A )中，代替氯化鉀除了添加磷酸氫 斜（monobasic potassium phosphate)1.68g/L，以外以和 實施例1同樣之方法得到輸液製劑》又，輸液（A )之滴定酸 度為1。又，2液混合後之混合液p Η為6. 7，滴定酸度為7 " (實施例4 ) 在實施例2之輸液（A )中，取代硫酸鎂（7 Η 2 0 ) 0 . 8 8 g / L而 添加硫酸鎂（7H2〇)0.44g/L及乙酸鎂（4H2〇)0.38g/L，以外 和實施例2以同樣之方法得到輸液製劑。又，輸液（A )之滴 定酸度為0 . 5，乙酸濃度為4. 4 m E d / L。又，2液混合後之 混合液p Η為6 . 6，滴定酸度為7. 5。 (比較例1 ) 在實施例1之輸液（Β )中，取代乳酸鈉 7 . 6 3 g / L而在輸 液（A )添加乳酸鈉3 . 2 7 g / L，以外和實施例1以同樣之方法 得到輸液製劑。又，輸液（A )之滴定酸度為4 . 2。 (比較例2 ) 在實施例1之輸液（A )中，取代氣化鈣（2 Η 2 0 ) 0 · 5 3 g / L而 添加葡糖酸約 1.6g/L，且在輸液（B)取代乳酸納 7.63g/L 而在輸液（A )添加乳酸鈉3 2 7 g / L，以外以和實施例1同樣 之方法得到輸液製劑。又，輸液（A )之滴定酸度為4. 9。 (比較例3 ) 在實施例2之輸液（A )中，取代硫酸鎂（7 Η 2 0 )而添加乙酸 鎂（4 Η 2 0 ) 0 . 7 7 g / L，以外以和實施例2同樣之方法得到輸液 製劑。又，輸液（A)之滴定酸度為 1.6，乙酸濃度為 8 . 5 m E q / L。又，2液混合後之混合液p Η為6. 6，滴定酸度 17 312/發明說明書(補件)/93-08/93114411 1331043 為8。 上述實施例1 ~ 4及比較例1 ~ 3所得之輸液製劑以6 0 °C ， 75% RH保存14天後，自外裝袋取出輸液，以注射器僅吸 取輸液（A)，藉高速液體色層分析法測定維生素B1之殘存 量，對初期之裝入量求取其維生素B1之殘存率。 表1 實施例1 實施例2 實施例3 實施例4 比較例1 比較例2 比較例3 維生素B1 殘存率（％ ) 91.3 91 88. 5 88 80. 3 75. 5 82. 5 自表 1 之結果可知實施例 1 ~ 4之輸液製劑比在比較例 1〜3的輸液製劑，於輸液（A)内配合的維生素B1可更為安 定。 18 312/發明說明書(補件)/93-08/93114411

Claims (1)

1331043 «
1 3 2009* 替換本^ 1 . 一種末梢靜脈投與用輸液製劑，其特徵為，在以可連 通之隔開手段所隔開的容器中，分別收容含有8 0〜2 0 0 g / L 之濃度的葡萄糖之輸液（A)，及含有50〜150g/L之濃度的 氨基酸之輸液（B); 前述輸液（A)不含亞硫酸鹽，滴定酸度在 1以下，進一 步配合維生素B1，且被調整為pH3〜5;前述輸液（A)所含 有的羧酸及其鹽之濃度為0〜5mEq/L;此外，前述輸液（A) 所含有之電解質全部為強電解質； 前述輸液（B)被調整為pH6.5〜8; 前述輸液（A)和輸液（B)混合後之pH為6〜7.5，滴定酸 度為5〜1 0 ; 鉀於輸液（A)中係以 10〜20mEd/L之濃度調配，於輸液 (B)令係以20〜40mEq/L之濃度調配。 2 .如申請專利範圍第1項之末梢靜脈投與用輸液製劑， 其中，前述輸液（A)之電解質組成為 Γ: 10〜20mEq/L、 Ca2+: 2 〜lOmEq/L、Mg2+: 2 〜10 mEq/L、Cl_: 12 〜30 mEq/L、 Zn: 2〜10mmol/L，前述輸液（B)之電解質組成為 Na+: 80 〜150mEq/L、 K+: 20~ 40mEq/L ' P: 10〜20mmol/L，前述 輸液（A)和前述輸液（B)之體積比（A:B)為1〜4: 1。 3 .如申請專利範圍第2項之末梢靜脈投與用輸液製劑， 其中，前述強電解質為鈣和鉀各以氣化物之形式配合，且 輸液（A)、（B)中均不使用氣化鈉作為鈉供給源。 4.如申請專利範圍第1項之末梢靜脈投與用輸液製劑， 19
93114411 1331043 其中，前述輸液（B)之氨基酸組成，以遊離氨基酸換算係為 L -白胺酸：10〜20(g/L)、L -異白胺酸：5〜15(g/L)' L-纈胺酸：5~15> (g/L) ' L -離胺酸：5 〜15(g/L)、L -羥丁 胺酸：2〜10(g/L)、L -色胺酸：0.5〜5(g/L)、L -曱硫胺酸： 1〜8(g/L)、L-苯丙胺酸：3〜15(g/L)、L-半胱胺酸：0.1 〜3(g/L)、L-酪胺酸：0.1〜2(g/L)、L-精胺酸：5〜 15(g/U' L-組胺酸：2〜10(g/L)、L-丙胺酸：5〜15(g/L)、 L -脯胺酸：2〜10(g/L)、L -絲胺酸：1〜7(g/L)、甘胺酸： 2〜10(g/L)、L-天門冬醯胺酸：0.2〜3(g/L)、L -麩醯胺酸： 0. 2〜3(g/L)。 5. 如申請專利範圍第4項之末梢靜脈投與用輸液製劑， 其中，L -半胱氨酸為以N -乙醯體所配合。 6. 如申請專利範圍第5項之末梢靜脈投與用輸液製劑， 其中，前述輸液（A)中之維生素 Μ 配合濃度以噻胺 (thiamine)換算為 1〜10mg/L 。 7. 如申請專利範圍第1項之末梢靜脈投與用輸液製劑， 其中，前述容器為具有以易剝離密封片被分開之至少2室 的柔軟性塑膠製輸液袋。 8 .如申請專利範圍第7項之末梢靜脈投與用輸液製劑， 其中，前述輸液袋為在前述易剝離密封片部份以折疊之狀 態在遮氧性外裝袋中一起和脫氧劑共同被裝入。 9 .如申請專利範圍第1項之末梢靜脈投與用輸液製劑， 其中，已被作加熱滅菌。 10. —種維生素B1之安定化方法，係在以可連通之隔開 20 93114411 1331043 手段所隔開的容器分別收容維生素B 1和含有8 0〜2 0 0 g / L 的葡萄糖之輸液（A)，以及含有50〜150g/L之氨基酸且pH 被調整為6.5〜8的輸液（B);而前述輸液（A)和輸液（B)混 合後的pH為6〜7. 5，滴定酸度為5〜10，如此之末梢靜脈 投與用輸液製劑中， 前述輸液（A)不含有亞硫酸鹽，輸液（A)之滴定酸度為 1 以下，且使pH調整為3〜5: 前述輸液（A)中係敌酸及其鹽的濃度為 0〜5mmEq/L，此 外，前述輸液（A)所含有的電解質全部為強電解質； 鉀於輸液（A)中係以 10〜20mEq/L之濃度調配，於輸液 (B)中係以20〜40mEq/L之濃度調配。 21 93114411
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI319984B (en) * 2003-06-06 2010-02-01 Sterile combined preparation
JP5554466B2 (ja) 2004-03-01 2014-07-23 味の素株式会社 抗ヒトＴＮＦ−α抗体活性低下抑制剤
JP4894219B2 (ja) * 2004-10-15 2012-03-14 ニプロ株式会社 ビタミンｂ群配合末梢静脈栄養輸液
US8148356B2 (en) * 2005-08-24 2012-04-03 Cumberland Pharmaceuticals, Inc. Acetylcysteine composition and uses therefor
AU2011202871B2 (en) * 2005-08-24 2014-06-12 Cumberland Pharmaceuticals Inc. Acetylcysteine composition and uses therefor
JP5973118B2 (ja) * 2005-11-10 2016-08-23 田辺三菱製薬株式会社 ピラゾロン化合物含有水溶液が充填されたプラスチック容器
JPWO2008146731A1 (ja) * 2007-05-25 2010-08-19 味の素株式会社 末梢静脈投与用輸液の製造方法
JPWO2008146732A1 (ja) * 2007-05-25 2010-08-19 味の素株式会社 末梢静脈投与用輸液
AU2009268742C1 (en) * 2008-07-07 2013-11-28 Pentec Health, Inc. Nutritive compositions and methods of using same
AU2013207545B2 (en) * 2008-07-07 2015-06-18 Pentec Health, Inc. Nutritive compositions and methods of using same
WO2010104023A1 (ja) * 2009-03-11 2010-09-16 味の素株式会社 ビタミンｂ１を安定に配合した糖液を含む末梢静脈投与用輸液
CN102883729A (zh) * 2010-01-04 2013-01-16 潘泰克健康公司 营养组合物及其使用方法
CN106924181A (zh) * 2010-05-07 2017-07-07 Ea制药株式会社 混合有维生素的外周静脉给药用营养输液
AU2011337781B2 (en) * 2010-11-29 2016-03-17 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Infusion preparation
CN105412896B (zh) * 2016-01-06 2021-08-31 鲁南制药集团股份有限公司 一种避免安神补脑液中维生素b1含量下降的方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5916817A (ja) * 1982-07-16 1984-01-28 Eisai Co Ltd アミノ酸輸液
JPH06312923A (ja) * 1993-04-30 1994-11-08 Green Cross Corp:The 末梢静脈投与用栄養輸液
JP2990686B2 (ja) * 1994-11-17 1999-12-13 田辺製薬株式会社 水溶性ビタミンｂ類配合総合輸液
JPH0959150A (ja) * 1995-08-11 1997-03-04 Roussel Morishita Kk 経静脈用輸液製剤
JP3771644B2 (ja) * 1996-09-17 2006-04-26 株式会社大塚製薬工場 末梢静脈投与用輸液
JP3824716B2 (ja) * 1996-09-17 2006-09-20 株式会社大塚製薬工場 中心静脈投与用輸液
JP4178563B2 (ja) * 1997-07-18 2008-11-12 味の素株式会社 ２室容器入りビタミンｂ１配合栄養輸液剤
JP4162306B2 (ja) * 1997-09-25 2008-10-08 株式会社大塚製薬工場 中心静脈投与用輸液
TW367247B (en) * 1998-02-03 1999-08-21 Otsuka Pharma Co Ltd Storage container for Vitamin D solution and transfusion container
JP4767375B2 (ja) * 1999-03-19 2011-09-07 田辺三菱製薬株式会社 総合輸液剤
JP4101418B2 (ja) * 1999-12-03 2008-06-18 田辺三菱製薬株式会社 総合栄養輸液剤
US6391332B1 (en) * 2000-04-20 2002-05-21 Baxter International, Inc. Therapeutic micronutrient composition for severe trauma, burns and critical illness
JP2003055195A (ja) * 2001-08-20 2003-02-26 Terumo Corp ビタミンｂ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤
JP2006001945A (ja) * 2005-09-01 2006-01-05 Terumo Corp ビタミンｂ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤

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