WO2002081451A1 - Procede relatif a l'elaboration de 7-quinolinyl-3,5-dihydroxyhept-6-enoate - Google Patents

Procede relatif a l'elaboration de 7-quinolinyl-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Download PDF

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WO2002081451A1
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hydrogen peroxide
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dihydroxyhept
reaction
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Kenichi Tokunaga
Masami Kozawa
Kenji Suzuki
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Nissan Chemical Industries, Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing 7-quinolinyl-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid ester.
  • a reductase inhibitor, a cholesterol-lowering agent The present invention relates to a method for industrially, advantageously and efficiently producing 1,3,5-dihydroxyhepto-6-enoic acid ester.
  • the method for treating boron compounds after the completion of the reaction reported in 1), 2) and 3) above does not pose any particular problem for small-scale production at the laboratory level.
  • the problem of environmental waste liquid treatment due to the use of a large amount of hydrogen peroxide water is required.
  • the method 3 unless a large amount of methanol is used, the boron compound cannot be completely treated and the production efficiency is reduced.
  • these methods are not industrially advantageous because of their disadvantages.
  • the compound of the present invention cannot be easily isolated from a product obtained after completion of the reduction reaction unless the boron compound is treated after completion of the reduction reaction. found.
  • an object of the present invention is to provide (E) -7- [2-cyclopropyl-4- (4-fluorophenyl) -quinoline-13-yl] -1,3,5-dihydroxyhept-6-enoate.
  • An object of the present invention is to provide a simple and industrially advantageous production method. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted various studies to solve such problems, and as a result, have found an industrially advantageous production method in terms of waste liquid treatment and production efficiency as described above, and have led to the present invention. That is, the present invention provides a compound of the formula [I]
  • R represents an alkyl group or an aryl group.
  • R ′ and R ⁇ each independently represent an alkyl group.
  • reaction mixture is treated with hydrogen peroxide after reducing with sodium borohydride in the presence of a boron compound represented by the formula [IV]: OH OH 0
  • n is normal, “i” is iso, “s” is secondary, “t” is tertiary, “c” cyclo, “pj is para, and“ o ”is Means Ortho.
  • the substituent R represents an alkyl group or an aryl group.
  • the alkyl group is a linear, branched or cyclic alkyl group, e.g., C, include _ 4 alkyl group, methyl, Echiru, n- propyl, i one propyl, c-loop port pills, n- butyl I-butyl, s-butyl, t-butyl, c-butyl, 1-methyl-c-propyl, 2-methyl-c-propyl and the like.
  • Examples of the aryl group include a phenyl group.
  • Preferred examples of the substituent R include methyl and ethyl.
  • the substituents R ′ and R ′ each independently represent an alkyl group.
  • the alkyl group is a linear, branched or cyclic alkyl group, for example, CH alkyl group, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, c-butyl, n-butyl, i-butyl , S-butyl, t-butyl, c-butyl, 1-methyl-c-propyl, 2-methyl-c-propyl and the like.
  • Preferred examples of the substituents R ′ and R ′ include methyl and ethyl.
  • the compounds represented by the formula [I] or the formula [II], which are raw materials, are described in JP-A-1-27986, JP-A-8-92217 and JP-A-8-127585. It can be manufactured by the method described above.
  • the present invention can be applied to a production method in which a compound represented by the formula [I] or the formula [ ⁇ ] as a raw material is an optically active substance.
  • an optically active substance examples include 5S-form [I] and 3R-form [II].
  • the amount of the boron compound to be used is in the range of 0.1 to 5 times, preferably 0.8 to 3 times, more preferably 1 to 1 times the molar amount of the raw material substrate.
  • the range is 5 mole times.
  • the amount of sodium borohydride used as the reducing agent is in the range of 0.5 to 5 times, preferably 0.8 to 2.5 times, based on the substrate of the raw material. .
  • the solvent used in the reduction reaction is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, mesitylene, chlorobenzene, o-dichlorobenzene, and n- Aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, n-octane, n-decane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran (THF), and getyl Ethers such as ether, t-butyl methyl ether, and dimethoxane; alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, and n-butanol; and the like, preferably, toluene and tetrahydrofuran. (THF), methanol
  • the amount of the reaction solvent used ranges from 2 times to 100 times the mass of the raw material substrate, Preferably, it is in the range of 5 times by mass to 30 times by mass.
  • the reaction temperature is usually in the range of from 100 to 0 ° C, preferably in the range of from 100 ° C to 130 ° C, more preferably in the range of from 90 ° C to 160 ° C. Range.
  • the reaction mode of reduction with sodium borohydride in the present invention is such that sodium borohydride is dissolved at a set temperature after dissolving the substrate of the formula [I] or the formula [II] and the boron compound of the formula [III] in a solvent. It may be added, or a method in which the boron compound of the formula [III] and sodium borohydride are first put in a solvent, and then the substrate of the formula [I] or the formula [II] is added dropwise.
  • the present invention is characterized in that an aqueous solution of hydrogen peroxide is used for treating the boron compound after the completion of the reduction reaction, and aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons are used as the reaction solvent.
  • aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons are used as the reaction solvent.
  • ethers or the like insoluble in water it is desirable to wash the reaction mixture once with water and then add the aqueous hydrogen peroxide solution as it is.
  • a water-soluble solvent such as tetrahydrofuran or alcohol
  • a water-soluble solvent such as toluene is added once to distill off the water-soluble reaction solvent. After that, it is desirable to add hydrogen peroxide solution for treatment.
  • a solvent used for treatment with aqueous hydrogen peroxide a solvent that separates from water is preferable.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, mesitylene, chlorobenzene, o-dichlorobenzene, and the like.
  • Aliphatic hydrocarbons such as xane, cyclohexane, n-octane and n-decane; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform and carbon tetrachloride, and the like.
  • toluene is used. No.
  • the amount of the solvent used is in the range of 2 to 100 times, preferably 5 to 30 times the mass of the substrate of the raw material.
  • the concentration of the hydrogen peroxide solution is not particularly limited, but from the viewpoint of handling and the like, 35% hydrogen peroxide solution which is usually commercially available and easy to handle is preferable.
  • the range of equimolar to 50 molar times with respect to the substrate is preferably in the range of equimolar to 50 molar times with respect to the substrate. More specifically, the range is from equimolar to 20 molar times.
  • the temperature ranges from 0 ° C to 100 ° C, preferably from 10 ° C to 50 ° C.
  • the treatment time varies from 1 to 100 hours, depending on the solvent used, the amount of hydrogen peroxide and the temperature.
  • reaction can be promoted by coexisting an inorganic base during the treatment of the hydrogen peroxide solution.
  • Examples of the inorganic base include hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, and calcium hydroxide; and carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, magnesium carbonate, and calcium carbonate. , Sodium carbonate, and potassium carbonate.
  • the amount of the inorganic base to be used is in the range of 0.1 to 20 times, preferably 0.5 to 5 times, based on the substrate.
  • the organic layer was analyzed by NMR for the product (E) -7- [2-cyclopropyl L-4-1 (4-fluorophenyl) -1-quinoline-13-yl] -13,5-dihydroxyhept-6-enoic acid ethyl ester (hereinafter abbreviated as DOLE) and its borane coordination
  • DOLE dihydroxyhept-6-enoic acid ethyl ester
  • the borane coordinator of the reaction solution was confirmed by NMR to be 0%.
  • DOLE was found to be contained in 1.28 g.
  • DOLE was found to be contained in an amount of 1.20 g.
  • (E) 17- [2-cyclopropyl-14- (4-fluorophenyl) -quinoline-13-yl] which is a useful synthetic intermediate of HMG-CoA reductase inhibitor — 3,5-Dihydroxyhept-6-enoic acid ester can be produced industrially and advantageously in high yield.

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Description

明 細 書
7一キノリニル— 3， 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸エステルの製造法 技術分野
本発明は 7—キノリニルー 3， 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸エステル の製造法に関する。
さらに詳しくは、 コレステロール低下剤である HMG—C 0 A還元酵素阻害剤 の合成中間体として有用な、 （E) — 7— [2—シクロプロピル一 4一 （4ーフ ルオロフェニル） —キノリン一 3一^ rル] 一 3， 5—ジヒドロキシヘプトー 6— ェン酸エステルを工業的に、 有利に効率よく製造する方法に関する。 背景技術
(E) 一 7— [2—シクロプロピル一 4 _ (4一フルオロフェニル） ーキノリ ン一 3—ィル] — 3, 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸エステルは HMG— C o A還元酵素阻害剤の合成中間体として有用な中間体であり、 その製造法とし ては、 特開平 1— 27 9866号公報、 米国特許 58 56336号公報、 欧州特 許 0304063 B 1号公報に水素化ホウ素ナトリウム （Na BH4) を使用し た下記製造法が記載してある。
Figure imgf000004_0001
また本発明のように、 /3—ヒドロキシケトン類を水素化ホウ素ナトリゥムで還 元して 1， 3—ジオール類を製造する際に、 ホウ素化合物を共存させておくこと により選択的な還元反応が進行することは従来から知られており、 .1) 特開昭 6 1 - 40243号公報、 欧州特許 0 1 64049A2号公報には、 トリェチルポ ランの存在下での、 2 ) Chemistry LeUers, 1980, 1415 には、 トリプチルポラ ンの存在下での、 また、 3) Chemistry Letters, 1987, 1923 には、 ジェチルメ トキシポランの存在下での反応が記載されている。
更にその際に、 還元反応終了後のホウ素化合物の処理のために、 1) 及び 2) では、 テトラヒドロフラン反応溶媒のまま反応液を 3 0 %過酸化水素水中に注い だ後、 水と分離する溶媒を加えて抽出操作を行ない生成物を得ており、 また 3) では、 反応終了後メタノールを加え、 メタノールとの共沸による操作を行ない、 その後通常の抽出操作により生成物を得ている。
以上のように、 ホウ素化合物を共存させた ーヒドロキシケトン類の還元反応 では、 生成物を効率良く得るためには還元反応終了後にホウ素化合物の処理を行 なう必要がある。
しかし、 上記 1 ) 、 2) 及び 3) の報告にある反応終了後のホウ素化合物の処 理方法では、 少量の実験室レベルでの製造には特に大きな問題はないが、 スケー ルアップに際しては、 1 ) 及び 2) の方法では、 過酸化水素水の大量使用による 環境上の廃液処理の問題が、 3) の方法では大量のメタノールを使用しなければ 完全にはホウ素化合物の処理ができず生産効率の面で難点がある等、 いずれもェ 業的に有利な製造法とは言い難い。
また本発明の化合物は、 還元反応終了後に得られた生成物から目的物を単離す るには、 還元反応終了後のホウ素化合物の処理を行なわないと目的物が容易に単 離できないことも'判明した。
従って、 本発明の目的は （E) - 7 - [2—シクロプロピルー4— (4一フル オロフェニル） 一キノリン一 3—ィル] 一 3, 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェ ン酸エステルを簡便にかつ工業的に有利に製造する方法を提供することにある。 発明の開示
本発明者らはこのような問題点を解決すべく種々検討した結果、 上記のような 廃液処理や生産効率の面で工業的に有利な製造方法を見い出し、 本発明に至つ た。 即ち、 本発明は、 式 [ I ]
Figure imgf000006_0001
(式中、 Rはアルキル基、 又はァリール基を表わす。 ）
で示される化合物、 又は、 式 [II] 、
Figure imgf000006_0002
(式中、 Rは前記に同じ。 ）
で示される化合物を、 式 [III]
R'OBR"2 [ m ]
(式中、 R' 及び R〃 はそれぞれ独立にアルキル基を表わす。 ）
で示されるホウ素化合物の存在下、 水素化ホウ素ナトリゥムで還元した後に 反 応混合物を過酸化水素水で処理することを特徴とする、 式 [IV] 、 OH OH 0
[ IV ]
(式中、 Rは前記に同じ。 ）
で示される 7—キノリニルー 3， 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸エステル の製造法に関する。 発明を実施するための最良の形態
以下、 更に詳細に本発明を説明する。
まず、 本明細書における各語句について説明する。
本明細書中、 「n」 はノルマルを、 「 i」 はイソを、 「s」 はセカンダリーを、 「 t」 はターシャリーを、 「c」 シクロを、 「p j はパラを、 「o」 はオルトを 意味する。
置換基 Rは、 アルキル基又はァリール基を表わす。 '
該アルキル基は、 直鎖、 分岐もしくは環状のアルキル基であり、 例えば、 C ,_4 アルキル基が挙げられ、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i 一プロピル、 cープ 口ピル、 n—ブチル、 iーブチル、 s—ブチル、 t—プチル、 c—ブチル、 1一 メチルー c一プロピル、 2—メチル— c—プロピル等が挙げられる。
該ァリール基はフエニル基等が挙げられる。
置換基 Rとして好ましくは、 メチル及びェチル等が挙げられる。
置換基 R ' 及び R〃 は、 それぞれ独立にアルキル基を表わす。
該アルキル基は、 直鎖、 分岐もしくは環状のアルキル基であり、 例えば、 C H アルキル基が挙げられ、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i —プロピル、 cープ 口ピル、 n—ブチル、 i ーブチル、 s—ブチル、 tーブチル、 c一プチル、 1一 メチルー c—プロピル、 2—メチル— c—プロピル等が挙げられる。 置換基 R' 及び R〃 として好ましくは、 メチル及びェチル等が挙げられる。 原料である式 [I ] 又は式 [II] で示される化合物は、 特開平 1— 27 986 6号公報、 特開平 8— 922 1 7号公報及び特開平 8— 1 275 8 5号公報に記 載の方法等で製造することができる。
本発明は、 原料である式 [I ] 又は式 [Π] で表される化合物が、 光学活性体 である製造法に適用することができる。このような光学活性体として、 5 S体 [I ]、 3 R体 [II] を挙げることができる。
式 [III] のホウ素化合物としては、 通常、 市販品を使用することができ、 例え ば、 ジェチルメ 卜キシボラン、 ジブチルメトキシボラン、 ジェチルエトキシボラ ン、 ジブチルエトキシポラン等が挙げられ、 好ましくは、 ジェチルメトキシボラ ンが挙げられる。
ホウ素化合物の使用量は、 原料の基質に対して、 0. 1モル倍から 5モル倍の 範囲、 好ましくは、 0. 8モル倍から 3モル倍の範囲、 より好ましくは、 1モル 倍から 1. 5モル倍の範囲である。
還元剤の水素化ホウ素ナトリウムの使用量は、 原料の基質に対して、 0. 5モ ル倍から 5モル倍の範囲、 好ましくは、 0. 8モル倍から 2. 5モル倍の範囲で ある。
還元反応で使用する溶媒としては、 反応に関与しないものであれば特に制限は なく、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 メシチレン、 クロルベンゼン、 o—ジクロルベンゼン等の芳香族炭化水素類、 n—へキサン、 シクロへキサン、 n—オクタン、 n—デカン等の脂肪族炭化水素類、 ジクロロメタン、 ジクロロェ タン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、 テトラヒドロフラ ン (THF) 、 ジェチルエーテル、 t一ブチルメチルエーテル、 ジメ 卜キシェ夕 ン等のエーテル類、 メタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 i一プロパノ ール、 n—ブタノール等のアルコール類等が挙げられ、 好ましくは、 トルエン、 テトラヒドロフラン （THF) 、 メタノール等が挙げられ、 より好ましくは、 テ 卜ラヒドロフランとメタノールの混合溶媒である。
反応溶媒の使用量は、 原料の基質に対して 2質量倍から 1 0 0質量倍の範囲、 好ましくは、 5質量倍から 3 0質量倍の範囲である。
反応温度は、 通常一 1 0 0でから 0 °Cの範囲、 好ましくは、 一 1 0 0 °Cから一 3 0 °Cの範囲、 より好ましくは— 9 0 °Cから一 6 0 °Cの範囲である。
本発明における水素化ホウ素ナトリウムによる還元の反応様式は、 式 [ I ] 又 は式 [I I ] の基質と式 [I I I] のホウ素化合物を溶媒に溶解した後に、 設定の温度 で水素化ホウ素ナトリウムを添加してもよいし、 式 [ I I I ] のホウ素化合物と水素 化ホウ素ナトリウムを先に溶媒に入れた後、 式 [ I ] 又は式 [ I I ] の基質を滴下 する方法のどちらでも構わない。
本発明は、 還元反応が終了した後にホウ素化合物の処理のために過酸化水素水 処理をすることが特徴であるが、 反応溶媒として芳香族炭化水素類、 脂肪族炭化 水素類、 ハロゲン化炭化水素類、 水に不溶なエーテル類等を使用した場合には、 反応混合物を一旦水洗処理した後そのまま過酸化水素水を加えて、 処理するのが 望ましい。
また、 還元反応にテ卜ラヒドロフランやアルコール類等の水に可溶な溶媒を使 用した場合には、 一旦、 トルエン等の水と分離する溶媒を加えて水に可溶な反応 溶媒を留去した後に、 過酸化水素水を加えて、 処理するのが望ましい。
過酸化水素水で処理する際の溶媒としては、 水と分離する溶媒が好ましく、 例 えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 メシチレン、 クロルベンゼン、 o—ジク ロルベンゼン等の芳香族炭化水素類、 11一へキサン、 シクロへキサン、 n—ォク タン、 n—デカン等の脂肪族炭化水素類、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 ク ロロホルム、 四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられ、 好ましくは、 トルエンが挙げられる。
溶媒の使用量は、 原料の基質に対して 2質量倍から 1 0 0質量倍の範囲、 好ま しくは、 5質量倍から 3 0質量倍の範囲である。
過酸化水素水は、 濃度は特に限定はないが、 取り扱い等の面から通常、 市販さ れている、 取り扱いの容易な 3 5 %過酸化水素水が好ましい。
過酸化水素水の使用量は、 反応を促進させるために大過剰を使用することがで きるが、 環境の面から、 基質に対して、 等モル倍から 5 0モル倍の範囲、 好まし くは、 等モル倍から 2 0モル倍の範固である。
温度は、 0 °Cから 1 0 0 °Cの範囲、 好ましくは、 1 0 °Cから 5 0 °Cの範囲であ る。
処理時間は、 使用する溶媒、 過酸化水素の量、 及び温度によって異なるが、 1 から 1 0 0時間である。
更に、 過酸化水素水の処理の際に、 無機塩基を共存させておくことで、 反応を 促進させることができる。
無機塩基としては、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化マグネシウム、 水酸化カルシウム等の水酸化物、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸マグネシ ゥム、 炭酸カルシウム等の炭酸塩、 が挙げられ、 好ましくは、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムが挙げられる。
無機塩基の使用量は、 基質に対して、 0 . 1モル倍から 2 0モル倍の範囲、 好 ましくは、 0 . 5モル倍から 5モル倍の範囲である。
反応終了後は、 過酸化水素水を分離した後、 更に水洗処理し、 必要であれば亜 硫酸ナトリゥム等の還元剤で処理した後、 トルエン又はトルエンと他の混合溶媒 から再結晶する事により、 （E ) — 7— [ 2—シクロプロピル—4— ( 4—フル オロフェニル） 一キノリン一 3—ィル] 一 3 , 5—ジヒドロキシヘプ卜一 6—ェ ン酸エステルを単離する事が出来る。
更に、 必要に応じて、 酢酸ェチルと n—ヘプタンの混合溶媒から再結晶する事 により、 高純度の （E ) — 7— [ 2—シクロプロピル— 4一 （4一フルオロフェ ニル） 一キノリン一 3—ィル] 一 3， 5—ジヒドロキシヘプト一 6—ェン酸エス テルを得ることができる。
実施例
以下、 本発明について実施例を挙げて詳述するが、 本発明はこれらの実施例に 何ら限定されるものではない。
尚、 ( E ) —7— [ 2一シクロプロピル一 4一 ( 4一フルオロフェニル) —キ ノリンー 3—ィル] 一 3 , 5ージヒドロキシヘプトー 6—ェン酸エステルの H P L C (高速液体クロマトグラフィー） を用いた定量分析は、 以下に示す条件で行 つた。
カラム ： L一 C o l umn 〇D S (財団法人化学物質評価研究機構製） 溶離液 ：エタノール/ THF/0. 0 1 M 酢酸アンモニゥム = 4 5/3/
5 2
カラム温度： 4 0°C
流速 ： 1. OmL/分
測定波長 ： 2 5 4 nm
保持時間 ：約 2 7分
実施例 1
反応フラスコを窒素置換後、 （E) — 7— [2—シクロプロピル一 4一 （4一 フルオロフェニル） 一キノリン一 3—ィル] 一 5—ヒドロキシー 3—ォキソヘプ ト— 6—ェン酸ェチルエステル （以後、 M〇L Eと略す。 ） （ 2 9. 9 0 g、 6
6. 8 mmo 1 ) を THF ( 1 4 8. 7 g) とメタノール （5 4. 9 g) に溶解 して一 7 5 °Cに冷却する。
別の反応フラスコを窒素置換後、 THF (4 3. 2 g) 、 ジェチルメトキシボ ラン（1. 0 MZTHF液、 8 OmL)を仕込、 更に水素化ホウ素ナトリウム（3. 3 1 g、 8 7. 5mmo 1 ) を加えてその懸濁液を一 7 5 °Cに冷却し、 これに、 先の MOLEZTHFZメタノール溶液を一 7 5°C〜一 7 0°Cで滴下した。
滴下終了後、 更に一 7 5°Cで 1時間撹拌した後、 酢酸 （6. 5mL) と卜ルェ ン （1 O g) を仕込んだ反応フラスコに滴下し、 反応をクェンチした。
反応液を 3 5 °C〜4 0°Cに昇温後、 減圧下で THF及びメタノールを留去し た。
留去後、 トルエン （3 1 1 g) を加え溶解した後、 水 （ 2 3 0 g) で水洗を 2 回行なった。
その結果、 3 7 9. 6 gの有機層が得られた。
得られた有機層を HP L Cで定量したところ、 生成物の還元体 （ボラン配位体 を含む） は 2 7. 9 3 g (収率 9 3 %) 含まれていた。
また、 その有機層を NMRにより、 生成物の （E) - 7 - [2—シクロプロピ ルー 4一 (4一フルオロフェニル) 一キノリン一 3—ィル] 一 3， 5—ジヒドロ キシヘプトー 6—ェン酸ェチルエステル (以後、 DOL Eと略す。 ) とそのボラ ン配位体を確認したところ、 ボラン配位体が 2 0 %存在していた。
次に、 得られた有機層のうち 1 7. 7 g (DOL Eとして 1. 3 0 g、 2. 9 mmo I含有） をとり、 それに無水炭酸ナトリウム （3 0 7m g、 2. 9mmo 1 ) と 3 5 %過酸化水素水（2. 8 g、 2 9 mmo 1 )を加えて、 3 0° (：〜 3 5^ で 3時間撹拌した。
反応液を NMRによりボラン配位体を確認したところ、 0 %であった。
過酸化水素水処理終了後、 分液し、 更に水 （3. 8 g) を加えて水洗し、 4 % ピロ亜硫酸ナトリウム水溶液 （4. 0 g) で洗浄後、 更に水 （3. 8 g) で水洗 を 2回行なった。
得られた有機層を HP L Cで定量したところ、 DOL Eは 1. 2 8 g含まれて いた。
有機層を 4 0°C〜5 0°Cに昇温後、 減圧下でトルエンを留去した。
留去後、 酢酸ェチル （2. 5 6 g) と n—ヘプタン （4. 3 9 g) から再結晶 することにより、 1. 2 2 gの D〇L Eを結晶として得た。 実施例 2
実施例 1で得られた、 生成物を 2 7. 9 3 g (ボラン配位体 2 0 %を含む） 含 んだ有機層 3 7 9. 6 gのうち、 1 7. 7 g (DOL Eとして 1. 3 0 g、 2.
9 mmo 1含有） をとり、 それに 5 0 %炭酸カリウム水溶液 （8 0 0 mg、 2.
9mmo 1 )と 3 5 %過酸化水素水（2. 8 g、 2 9 mmo 1 )を加えて、 3 0 °C
〜 3 5 °Cで 3時間撹拌した。
反応液を NMRによりポラン配位体を確認したところ、 0 %であった。
過酸化水素水処理終了後、 実施例 1と同様に水洗等を行なった。
得られた有機層を HP L Cで定量したところ、 DOL Eは 1. 2 0 g含まれて いた。
有機層を 4 0°C〜5 0°Cに昇温後、 減圧下でトルエンを留去した。 留去後、 酢酸ェチル （2. 56 g) と n—ヘプタン （4. 3 9 g) から再結晶 することにより、 1. 14 gの DOLEを結晶として得た。 参考例 1
実施例 1で得られた、 生成物を 27. 93 g (ポラン配位体 20 %を含む） 含 んだ有機層 379. 6 gのうち、 1 7. 7 g (DOLEとして 1. 30 g、 2. 9mmo 1含有） をとり、 本発明の過酸化水素水処理をせずにそのまま 40 ° (：〜 50°Cに昇温後、 減圧下でトルエンを留去した。
留去後、 酢酸ェチル （2. 56 g) と n—ヘプタン （4. 3 9 g) から再結曰 曰曰 を試みたが、 結晶化せず、 油層が分離しただけであり、 DOLEを結晶として単 離することができなかった。 産業上の利用可能性
本発明に従えば、 HMG— C o A還元酵素阻害剤の有用な合成中間体である (E) 一 7— [2ーシクロプロピル一 4 - (4—フルオロフェニル） --キノリン 一 3—ィル] — 3, 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸エステルを好収率でか つ工業的に有利に製造することができる。

Claims

式 請求の範囲
Figure imgf000014_0001
(式中、 Rはアルキル基、 又はァリール基を表わす。 ）
で示される化合物、 又は、 式 [Π] 、
Figure imgf000014_0002
(式中、 Rは前記に同じ。 ）
で示される化合物を、 式 [I I I] 、
R'OBR"2 [ m ]
(式中、 R ' 及び R〃 はそれぞれ独立にアルキル基を表わす。 ）
で示されるホウ素化合物の存在下、 水素化ホウ素ナトリゥムで還元した後 i ：、 反 応混合物を過酸化水素水で処理することを特徴とする、 式 [IV] OH OH 0
[ IV ]
(式中、 Rは前記に同じ。 )
で示される 7—キノリニルー 3 , 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸エステル の製造法。
2. 式 [ I ] 、 又は式 [II] で表される化合物が光学活性体である請求項 1記載 の製造法。
3. 式 [III]の がメチル基、 R〃 がェチル基である請求項 1記載の製造法。
4. 反応混合物を無機塩基の存在下、 過酸化水素水で処理することを特徴とする 請求項 1記載の製造法。
5. 無機塩基が炭酸ナトリゥム又は炭酸力リゥムである請求項 4記載の製造法。
6. 水と分離する有機溶媒との 2相系で、 過酸化水素水で処理することを特徴と する請求項 1記載の製造法。
7. 水と分離する有機溶媒がトルエンである請求項 6記載の製造法。
14
Figure imgf000016_0001
(式中、 Rは前記に同じ。 ） で示される 7—キノリニルー 3 , 5—ジヒ ヘプトー 6—ェン酸エステルの製造法。
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