WO2002041912A1 - Medicaments et aliments destines a ameliorer la qualite de vie et leur procede de preparation - Google Patents

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Seikichi Suzuki
Akio Fukuda
Juri Kawai
Toshichika Ogasawara
Kazuo Igusa
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Definitions

  • the present invention relates to a medicine and a food which have been subjected to a method of effectively exerting a physiological activity when a protein exhibiting a physiological activity is orally administered. That is, the present invention relates to a medicine and a diet which allow orally administered protein having bioactivity to pass through the stomach without inactivation and reach the lower gastrointestinal tract from the duodenum, which is the site of action, without loss of bioactivity. About goods. Further, the present invention relates to a disease in which such medicine or food has newly enabled treatment Z prevention. INDUSTRIAL APPLICABILITY The method of the present invention is extremely effective in exerting an action, since a physiologically active protein reaches an action site without being decomposed. Background art
  • the small intestinal mucosa which controls the digestion and absorption of food, has a structure in which the walls are filled with fine projections, and each projection is covered with such fine projections, thereby significantly increasing the surface area.
  • the surface area of the human gastrointestinal tract is one half of a tennis court, and the small intestine occupies most of the area.
  • the lumen of the intestinal tract is external to living organisms, and is home to 150 trillion intestinal bacteria. Although it is in such a large area that it is in contact with the outside world, only a very thin layer of the mucous membrane separates it from the outside world.
  • this thin mucosal layer is responsive to various stimuli applied from the outside world, but what stimulant comes into contact with the mucous membrane, how it reacts, The mystery is inexhaustible, as we do not know much about where it is.
  • the gastrointestinal mucosa certainly plays a very important role in living organisms.
  • a good example of how the intestinal mucosa is responding to irritation is its function as a mucosal barrier to protect against intestinal bacterial invasion. In other words, as long as the animal is healthy, intestinal bacteria rarely invade beyond the paria, but it is rare for surgery, trauma, burns, etc. Upon stress or death, gut bacteria begin to cross the mucosal layer and enter the body.
  • some kind of defensive device should be in place to prevent intestinal bacteria from constantly invading.
  • irritants of the intestinal mucosa may be caused by viruses, toxins contained in foods, and the like.
  • the intestinal mucosa which has a large area, should have a sensor that receives the stimulus and a reactor that responds based on the information from the sensor, but little is known about what sensor is working.
  • lactoferrin has been shown to have a receptor in the intestinal mucosa, but it is unknown exactly how it reacts when bound to the receptor.
  • the stomach secretes hydrochloric acid and the inside is kept strongly acidic at pH 1.0-3.0.
  • stomach Maintaining a strongly acidic stomach is very effective in killing contaminated pathogens when eating food or drinking water contaminated with pathogenic bacteria.
  • gastric juice contains pepsin, an acidic protease with an optimal pH for acidity, and hydrolyzes proteins to peptides.
  • Most of the pathogens contaminating food can be thought to be killed by exposure to pepsin under strongly acidic conditions.
  • the stomach is the primary barrier to fighting pathogens.
  • gastrointestinal degradation is the biggest barrier to ingesting bioactive proteins orally and expecting them to work. This is because the physiologically active protein that has flowed into the stomach loses its folded three-dimensional structure under strongly acidic conditions and is hydrolyzed to peptides by pepsin. In such a condition, the biological activity of the protein is completely lost. Disclosure of the invention
  • Hydrolytic enzymes such as lactose-degrading enzymes, amylase, protease or lipase are orally administered to assist in digestion and absorption of food.
  • these hydrolases really hydrolyze food in the human body and aid digestion and absorption.
  • These digestive enzymes are dissolved at a concentration of 1% in artificial gastric juice at pH 2, containing 50 xg / ml pepsin, and incubated at 37 ° C for 1.5 hours. Activity is completely lost.
  • the time for food to stay in the stomach can be estimated to be approximately 1.5 to 2.0 hours, so it is clear that even if the hydrolase is taken, the effect of improving the disease state cannot be expected.
  • bioactive proteins such as seratiopeptidase exhibiting an anti-inflammatory effect and elastase which is said to lower serum cholesterol are orally administered to patients as drugs. It is clear that these bioactive proteins are also degraded and inactivated in the stomach when dissolved in the stomach in the same manner as the hydrolytic enzymes. Egg white lysozyme is also added as an active ingredient to most general cold remedies for the general public, and is a popular ingredient that can be said to be a classic cold medicine.
  • Lysozyme was considered to be a bactericidal enzyme because it is contained in secretions that cover mucous membranes, such as tears, saliva, and digestive juices, and has an enzymatic activity to hydrolyze muramylpeptide, which constitutes the cell wall of bacteria.
  • mucous membranes such as tears, saliva, and digestive juices
  • it is said that when given orally to patients with colds, it exerts an analgesic and anti-inflammatory effect on acute inflammation such as sore throat.
  • the receptor that binds to lysozyme is present on the mucosal surface, and the mechanism by which lysozyme binds to release opioids, which are in-vivo narcotic drugs, is presumed, but has not been experimentally proven.
  • the former immunizes dairy cows with multiple bacterial antigens, lactates antibodies to bacterial antigens (IgGl) into the milk, and is defatted defatted immunized milk powder that has been promoted as useful for health promotion.
  • lactates antibodies to bacterial antigens (IgGl) into the milk and is defatted defatted immunized milk powder that has been promoted as useful for health promotion.
  • immunoglobulin IgGl in milk is pepsin-sensitive and is largely degraded when passing through the stomach, it is questionable whether health-promoting effects can be expected.
  • milk produced by a dairy cow within one week of calving is prohibited from colostrum.
  • Colostrum qualitatively different and normal milk delivery week later cow is lactating, because it contains a large amount of immune globulin I g Gl solidified Pasurrize one Chillon or high-temperature flash sterilization Then tofu-like, can not be sterilized It is.
  • the defatted colostrum powder which is defatted from this colostrum and spray-dried at a low temperature in order to avoid inactivation of immunoglobulin, has begun to spread as a health-enhancing material in some countries.
  • defatted colostrum powder is sold in the United States as a health food that claims to improve arthritis and hypertension. In this case, too, like immune milk, most immunoglobulins are broken down in the stomach.
  • lactoferrin derived from milk has also been reported to have a cancer-preventing effect on colorectal cancer, and has attracted attention as a material for preventing carcinogenesis.
  • oral administration of a large amount of milk lactoferrin to patients with hepatitis C can improve the disease state in mild patients with low blood virus and italy. Eighty percent of patients with hepatitis C die from cirrhosis going to liver cancer, and if this study is confirmed at other healthcare facilities, it must be a great gospel for patients.
  • the large dose of 3.6 g per day is an obstacle to practical application. There was no significant improvement in the condition at a reduced dose of 1.8 g per day.
  • Lactoferrin is a macromolecule with a molecular weight of about 80,000, but seems to cause changes in living organisms when it comes into contact with mucous membranes. One is to increase the defense against pathogenic infections, and the other is to provide opioid-like analgesic effects. In view of these effects, it seems that there is a structure on the mucous membrane that should be named lactoferrin 'sensor, but little is known about its details. However, when these proteins are orally administered to an experimental animal and the expression of physiological activity is observed, administration of the same amount to an animal under the same conditions may or may not exert an effect, and the reproducibility is extremely poor.
  • bacteremia is induced from bacterial translocation (BT), and the mice die due to multiple organ failure.
  • Oral administration of milk-derived lactoferrin one day before and simultaneously with the administration of FU can inhibit BT in some cases and allow mice to survive.
  • this BT inhibitory effect was statistically highly significant only by administering a small dose of 2 mg / kg of lactoferrin once. If oral administration of 2 mg / kg can suppress BT caused by administration of an anticancer drug to mice, it can suppress human BT caused by surgery, cancer, stress, etc.
  • lactoferrin administered orally would only transiently contact the oral cavity and mucosa of the esophagus, and when entering the stomach would be degraded to polypeptides by pepsin and lose efficacy.
  • This high sensitivity to acidic proteases has prevented lactoferrin from being widely applied in the past.
  • Lactoferrin is a minor component in milk and is relatively expensive. Its greatest weakness was its sensitivity to acidic proteases such as pepsin and papain, and its easy hydrolysis. However, it was found to be remarkably resistant to other proteases and hardly decomposed when left in feces for one week (see Example 4 in this specification).
  • the present invention comprises, as an active ingredient, at least one protein having a physiological activity, and more than a certain amount of the active ingredient is released into the lower gastrointestinal tract while maintaining its activity without being substantially degraded.
  • An oral composition having means is provided.
  • oral composition includes any form of a pharmaceutical composition and / or food that is taken orally.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be in the form of various pharmaceutical preparations such as tablets, capsules, pills, granules, and powders.
  • Foods also include functional foods, health foods and dietary supplements.
  • the compositions of the present invention need to have controlled release means.
  • the release controlling means referred to herein means that at least 10% or more, preferably 20% or more, more preferably 50% or more, and even more preferably 80% or more of the active ingredients in the composition are irreversibly in the gastrointestinal tract. Keep it inactive (for example, do not release or dissolve the active ingredient in the gastrointestinal tract, so it does not denature and Z or degrade) and reach the lower gastrointestinal tract (duodenum, small intestine) while maintaining activity Means.
  • As a release control means for the composition of the present invention various conventional methods for controlling drug release can be applied.
  • Such methods include, for example, coating a core containing the active ingredient with an enteric coating or a coating made of a hydrophobic substance having an appropriate thickness, and supporting the active ingredient on a matrix under a predetermined environment.
  • an enteric coating or a coating made of a hydrophobic substance having an appropriate thickness to release the active ingredient at The present invention is applicable to any proteinaceous active ingredient that can be degraded and / or degraded and inactivated in the gastrointestinal tract.
  • active ingredients include acid proteases, ie, bioactive proteins that are inactivated by pepsin and papain.
  • Basic proteins such as lactoferrin and lysozyme; immunoglobulins that inhibit the growth of pathogenic bacteria; hydrolases to help digest and absorb food in the small intestine; proteinaceous or peptidic inhibitors that inhibit the activity of hydrolases Agent is included.
  • hydrolases that assist in digestion and absorption of food include various proteases, amylase and lipase.
  • a particularly preferred active ingredient is lactoferrin. Lactoferrin can provide a fast-acting therapeutic effect on a variety of diseases that were previously difficult to treat (see Therapeutic Effects section in the Examples herein).
  • the present invention also provides a systemic inflammatory response syndrome; an inflammatory bowel disease; a lifestyle-related disease including obesity, diabetes or hypertension; a malignant tumor: including hepatitis C virus, rotavirus, herpesvirus or cytomegalovirus. Infections caused by pathogenic viruses; Infections caused by pathogenic microorganisms; For the treatment of autoimmune diseases, and for treatment or amelioration of 7 or various symptoms associated with these diseases or conditions, such as reducing the quality of life of patients.
  • Systemic inflammatory response syndrome is a widespread inflammation in patients with a variety of diseases, including infectious disease, inflammation, ischemia, multiple trauma, hemorrhagic shock, immune-mediated organ damage, and sepsis, and systemic inflammation Includes frequent complications of reaction syndrome (acute lung injury; shock; renal failure; and the development of multiple organ dysfunction syndrome and organ dysfunction).
  • Inflammatory bowel diseases include Crohn's disease and ulcerative colitis.
  • One embodiment of the present invention is a composition in which the surface of lactoferrin granules or tablets is coated with an enteric coating that does not dissolve in the stomach but flows into the intestine and dissolves.
  • the details are as follows. Lactoferrin lyophilized powder derived from milk has a very low bulk specific gravity and is difficult to directly compress into tablets. In addition, since it is unstable under moisture and high temperatures, it is desirable to formulate the drug in a dry state. Therefore, lactoferrin and excipients, binders, disintegration The mixture is mixed, and the mixture is pressed with a slag machine to form a thin large flat disk, which is crushed and sieved to prepare granules of a certain size.
  • the granules can be covered with an enteric coating, and a certain amount can be filled into hard capsules for commercialization.
  • a lubricant can be added to the granules, and the tablet can be tableted.
  • the tablet can be commercialized by covering it with an intestinal or soluble film.
  • enteric coated tablets and enteric granules of lactoferrin thus prepared were prepared by dissolving sodium chloride 2.0 in 24 ml of dilute hydrochloric acid and water to make 1000 ml of a first solution (pH 1.2), and 0.2 M
  • the disintegration was tested using a second solution (pH 6.8) prepared by adding 118 ml of 0.2N sodium hydroxide solution and water to 250 ml of a dihydrogen phosphate dilute phosphate solution (250 ml) (Japanese Pharmacopoeia (9th revision)) , General Test Method 41; or Japanese Pharmacopoeia (13th revision) General Test Method 47, Disintegration Test Method, (6) Enteric-coated preparations.
  • the tablets or granules produced by the method of the present invention do not disintegrate in the first liquid for 120 minutes, and disintegrate in the second liquid for 60 minutes. In other words, it is possible to complete a preparation in which lactoferrin is eluted without disintegration and dissolution in the stomach and disintegrating only after flowing into the duodenum.
  • Excipients used in producing the enteric preparation of the present invention include lactose, sucrose, monosaccharides or disaccharides such as dulose, starches such as corn starch and potato starch, crystalline cellulose, and inorganic silica gel as light inorganic silica gel. , Synthetic aluminum silicate, magnesium magnesium silicate, calcium hydrogen phosphate and so on.
  • binder examples include starches, carboxymethylcellulose (CMC), hydroxypropylcellulose (HPC), sodium carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and the like.
  • Disintegrants used for the purpose of disintegrating the primary particles in the lower gastrointestinal tract into the original particles include starch, carboxymethylcellulose-sodium salt, carboxymethylcellulose-calcium salt, croscarmellose sodium, and carboxymethyls. Evening sodium.
  • coating agents for enteric coating tablets and granules include hydroxypropylmethylcellulose phthalate, carboxymethylethylcellulose, which dissolves at pH & ⁇ 6. Examples include cellulose acetate phthalate, methacrylic acid copolymer, and shellac that dissolves in the alkaline region.
  • compositions of the present invention generally contain from about 0.1 mg to about 100, OOOmg, preferably from about lmg to about 50,000 mg, more preferably from about 10 mg to about 10, OOOmg per day as the active ingredient. It can be administered at once or in divided doses to a patient in need of treatment or amelioration of a condition with the compositions of the present invention. The dose can be individually determined according to the age, weight, and purpose of administration of the patient to be administered.
  • Example 1 Example 1
  • Rats were sacrificed 15 minutes, 30 minutes and 1 hour after administration of lactoferrin, and the stomach contents were washed out in 300 ml peakers, and the stomach wall was thoroughly washed with saline. The contents of the stomach and the washing solution were combined, and the volume of the solution was adjusted to exactly 200 ml to be used as the test solution. Lactoferrin and immunoglobulin IgGl dissolved in the test solution were quantified by high performance liquid chromatography. As shown in the table, the remaining lactoferrin was 4.6% at 15 minutes after administration, about trace at 30 minutes, and 0 at 60 minutes. Table 1. Hydrolysis of bioactive proteins in the stomach
  • Rats were sacrificed at 15 minutes, 30 minutes and 1 hour after administration of lactoferrin.Each rat was sacrificed, the contents of the stomach were washed out as described in Example 1, and the volume of the solution was adjusted to exactly 200 ml. Quantification was performed by chromatography. As shown in the table, the remaining lactoferrin was 53% at 15 minutes after administration, 23% at 30 minutes, and 10% at 60 minutes. Compared to Example 1, the amount of lactoferrin remaining is clearly higher, and it is clear that pepsin is involved in its degradation in the stomach.
  • the rat After a quick incision in the abdominal incision, the rat is returned to the cage, the loop is excised after 30, 60 and 120 minutes, the contents are transferred to a beaker, the intestinal wall is washed with saline and the contents are removed. Were combined to give a test solution. Lactoferrin contained in the test solution was quantified by high performance liquid chromatography, and the values shown in the table were obtained.
  • a mixture of 10 parts of defatted colostrum containing 8% of immunoglobulin and 10 parts of microcrystalline cellulose was converted into fine granules in the same manner as in Example 5, and 150 mg was added to the hard capsule of Example 5. Filling was performed, and the fitting portion was sealed with an enteric base material to produce an enteric-coated skim milk preparation.
  • Example 9 Into a coating machine (manufactured by Freund Corporation, High Coater HCT-48N), put a tablet containing 8 mg in diameter and 180 mg in weight, containing 50 mg of lactoferrin, before forming the jacket of Example 7, and then adding carboxymethylethylcellulose. An enteric coating solution consisting of 9% in mouth, 1% glycerin fatty acid ester, 45% ethanol and 45% methylene chloride was sprayed, and the product was given an enteric coating with a tablet weight ratio of 12%. ⁇ Example 9>
  • a coating machine manufactured by Freund Corporation, HC-MINI
  • a coating machine manufactured by Freund Corporation, HC-MINI
  • HC-MINI Into a coating machine (manufactured by Freund Corporation, HC-MINI), put a tablet containing 50 mg of lactoferrin having a diameter of 8 mm and a weight of 180 mg before forming the coat of Example 7, 30 parts of shellac and 7 parts of castor oil.
  • a solution dissolved in 63 parts of isopropanol was sprayed in a calculated amount to produce a tablet coated with 10% by weight of the tablet.
  • the effect of the enteric composition produced in this way is surprising.
  • lactoferrin enteric-coated preparations have shown an immediate therapeutic effect on various diseases that have been difficult to treat until now.
  • Lactoferrin enteric-coated tablets were taken in patients who had recurrent cancerous ascites after gastric cancer surgery. In this case, ascites was withdrawn several times to reduce suffering. However, the lactophene produced in Example 8 or 9 above One week after starting taking enteric-coated tablets (0.45 g per day as lactoferrin), ascites was completely absorbed and disappeared. The patient had a low-grade fever, pulse rate of 95 per minute, and respiratory rate of 23 per minute; typical systemic inflammatory response syndrome (SIRS);) However, one week after starting taking lactoferrin enteric-coated tablets, these symptoms had disappeared and appetite had recovered.
  • SIRS systemic inflammatory response syndrome
  • Enteric lactoferrin tablets (as lactoferrin) produced in Example 8 or 9 above were given to female patients who had suffered from atopic dermatitis for 13 years and had difficulty sleeping at night due to systemic pruritus. 0.45 g) per day. Two days after oral administration, the skin rash caused by atopic dermatitis began to be reduced, and at the same time, she became free of pruritus and became able to sleep deeply. In other words, lactofurin has the effect of relieving patients from the stress caused by autoimmune diseases. Oral administration of lactoferrin enteric-coated tablets to patients with decreased salivary secretion due to siedalen syndrome group increased salivary pH and increased secretion at the same time, significantly improving dryness of the mouth. . Therefore, lactoferrin has the effect of clearly improving the quality of life associated with autoimmune diseases.
  • Lactoferrin As described above, for certain types of proteins exhibiting biological activity, the action is often exerted in the digestive tract below the duodenum. Lactoferrin is mainly described in this specification, but if it passes through the stomach unchanged and flows into the small intestine and then dissolves, it will exert a previously unknown effect or drastically reduce the dosage. Lactoferrin is not the only bioactive protein that can be produced. Immunoglobulin and lysozyme are proteins that have similar effects to lactoferrin when formulated in enteric formulations. Amylases, proteases, and lipases, which are orally administered to aid in digestion and absorption of food, must be formulated into enteric preparations because they exert their action in the small intestine.
  • obesity which is common in modern people, can be prevented by administering postprandial inhibitors of digestive enzymes secreted by the body, since nutrient absorption is reduced.
  • Certain plant-derived proteins are raw It is known that it inhibits digestive enzymes secreted by the body, so if an amylase, lipase, or protease inhibitor is enteric-coated and administered orally after meals, obesity will be prevented,
  • the present invention is applicable not only to lactoferrin but also to proteins exhibiting a wide range of physiological activities.

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Description

明 細 書 生活の質を改善する医薬および食品ならびにその製造方法 技術分野
本発明は生理活性を呈するタンパク質を経口投与する場合、 効果的に生理活性 を発揮させる方法を施した医薬および食品に関する。 すなわち、 本発明は、 経口 投与された生理活性を呈するタンパク質が失活せずに胃を通過し、 生理活性を喪 失せずに作用部位である十二指腸から下部消化管に到達するような医薬および食 品に関する。 さらに、 本発明は、 このような医薬または食品が新たに治療 Z予防 を可能にした疾病に関する。 本発明の方法は、 生理活性タンパク質が分解されず に作用部位に到達するので、 作用を発揮させるうえできわめて有効である。 背景技術
食物の消化吸収をつかさどる小腸粘膜は、 壁面が微細な突起で埋め尽くされ、 さらに各々の突起はいつそう微細な突起により被覆される構造であり、 それによ つて表面積を著しく拡大している。 一説によるとヒト消化管の表面積は、 テニス コートの一面半もあると言われ、 その面積の大半は小腸が占めている。 腸管の内 腔は生体にとって外界であり、 150兆個と言われる腸内細菌が生息している。 こ れほど広い面積で外界と接触しているが、 外界とのあいだを仕切っているのは、 ごく薄い一層からなる粘膜層のみである。 この薄い粘膜層は外界から加えられる 種々の刺激に対し、 反応していると考えられるが、 どのような刺激物質が粘膜と 接触すると、 どのように反応するのか、 刺激を受け取る粘膜上の部位はどこなの か等々、 具体的なことはほとんどわからず謎は尽きない。 いずれにしても消化管 粘膜は、 生体にとってきわめて重要な機能を担っていることは確かである。 腸管粘膜が刺激に反応していることを示す好例は、 腸内細菌の侵入を防御する 粘膜バリアーとしてのはたらきである。 すなわち、 動物は健常である限り、 腸内 細菌がパリア一を越えて侵入することはまれだが、 外科手術、 外傷、 火傷などの ストレス負荷時、 あるいは死亡すると腸内細菌は直ちに粘膜層を越えて体内への 侵入し始める。 すなわち、 健常状態では、 絶えず侵入しょうとする腸内細菌を防 ぐ何らかの防御装置が作動しているはずである。 腸内細菌の他にも腸管粘膜を剌 激するのは、 ウィルス、 食物に含まれる毒物等が考えられる。 広い面積をもつ腸 管粘膜には、 刺激を受け取るセンサーとセンサーの情報を基に反応する反応器等 が存在するはずだが、 どのようなセンサ一がはたらいているのかもほとんどわか つていない。 例えば、 ラクトフエリンは腸管粘膜に受容体が存在することがわか つているが、 受容体に結合するとどのような反応が起こるのかについては、 まつ たくわかっていない。 胃は塩酸を分泌して内部が pHl. 0〜3. 0 の強酸性に保たれている。 胃が強 酸性に維持されていることは、 病原性細菌で汚染された食品あるいは飲料水を摂 取した際、 汚染した病原菌の殺菌にとって非常に効果的である。 さらに胃液は酸 性に至適 pHを持つ酸性プロテアーゼ、 ペプシンを含み、 タンパク質をぺプタイ ドに加水分解する。 食物を汚染している病原菌のほとんどは、 強い酸性条件下に ペプシン作用にさらされることにより死滅すると考えてよい。 つまり、 胃は病原 菌の侵入を撃退する第一の関門である。 都合が悪いことに生理活性を呈するタン パク質を経口的に摂取し、 作用の発揮を期待する場合、 胃における分解が最大の 障壁になる。 胃に流入した生理活性タンパクは、 強酸性の条件下で折り畳まれた 三次元構造が崩れ、 ペプシンによってペプチドに加水分解されるからである。 こ のような状態ではタンパク質が持っている生理活性は完全に失われると考えてよ い。 発明の開示
食物の消化吸収を補助するため、 乳糖分解酵素、 アミラーゼ、 プロテアーゼぁ るいはリパーゼなどの加水分解酵素が経口的に投与されている。 しかし、 これら の加水分解酵素がヒトの体内で本当に食物を加水分解し、 消化吸収を助けている かどうかは疑わしい。 これらの消化酵素を 50 x g/mlのペプシンを含む pHl, 2 の人工胃液に 1%の濃度で溶かし、 37°Cで 1. 5 時間インキュベートすると酵素 活性は完全に失われるからである。 胃に食物が滞留する時間は、 ほぼ 1. 5〜2. 0時間と見積もることができるので、 加水分解酵素を内服しても、 病態改善効果 を期待できないことは明らかである。 また、 抗炎症作用を呈するセラチオペプチダーゼ、 血清コレステロールを低下 させると言われるエラスターゼ等の生理活性タンパク質も、 薬物として患者に経 口投与されている。 これらの生理活性タンパク質も胃内で溶解した塲合には、 加 水分解酵素と同様に分解され、 失活することは明らかである。 また、 卵白リゾチームはほとんどの大衆向け総合感冒薬に有効成分の一つとし て添加され、 風邪薬の定番とも云えるポピュラーな成分である。 リゾチームは涙、 唾液、 消化液など粘膜を被覆する分泌液に含まれ、 細菌の細胞壁を構成するムラ ミルぺプタイドを加水分解する酵素活性を持っているので、 殺菌酵素と考えられ ていた。 しかし、 不思議なことに風邪の患者に経口投与すると、 喉の痛みなどの 急性炎症に対し、 鎮痛消炎作用を発揮すると言われている。 当然、 リゾチームと 結合する受容体が粘膜表面に存在し、 リゾチームが結合すると生体内麻薬である ォピオイドが放出されるメカニズムが推定されるが、 実験的には証明されていな い。 その鎮痛消炎作用に加え、 哺乳動物に対しまったく毒性を示さないので、 安 心して添加できることが風邪薬の有効成分として普及した原因であろう。 リゾチ 一ムが鎮痛消炎作用を発揮する場は、 粘膜面積の大部分を占める小腸と考えられ るが、 この点を含め今後の検討が必要である。 この場合にも、 感冒薬の錠剤が胃 内で崩壊すると、 リゾチームもペプシンによる加水分解作用から免れることはで きない。 ペプシンによる加水分解を免れ、 小腸に流入するリゾチームはごく僅か と推定される。 その他、 免疫グロブリン、 ラクトフエリン等の比較的大きなタンパク質も健康 を増進させるため、 食品として積極的に摂取されている。 前者は乳牛を複数の細 菌抗原で免役し、 細菌抗原に対する抗体 （IgGl) を牛乳中に泌乳させ、 脱脂し た脱脂免疫牛乳粉末が健康増進に有用であるとして称揚されている。 しかし、 牛 乳中の免疫グロプリン IgGlはペプシン感受性であり、 胃を通過する際に大部分 が分解されるので、 健康増進効果が期待できるかどうか疑問である。 また、 乳牛が分娩 1 週間以内に泌乳する乳は、 初乳として搾乳を禁止されて いる。 初乳は分娩 1週間以降の乳牛が泌乳する常乳と質的に異なり、 多量の免 疫グロプリン IgGlを含んでいるのでパスッリゼ一シヨンあるいは高温瞬間滅菌 すると豆腐状に凝固し、 殺菌できないからである。 この初乳を脱脂し、 免疫グロ プリンの失活を避けるため低温で噴霧乾燥した脱脂初乳粉末も、 一部の国々で健 康増進の素材として普及し始めている。 例えば、 米国では脱脂初乳粉末は、 関節 炎および高血圧症の改善効果をうたい文句とする健康食品として販売されている。 この場合にも免疫牛乳と同じく、 大部分の免疫グロプリンは胃内で分解される。 近年、 牛乳由来のラクトフエリンも大腸ガンの発ガン予防効果が報告され、 発 ガンを予防するための素材として注目を浴びている。 さらに、 C型肝炎患者に牛 乳のラクトフエリンを大量に経口投与すると、 血中のウィルス ·夕イタ一が低い 軽症患者では、 病態の改善が認められるとする研究成績が報告された。 C型肝炎 患者の 80%は、 肝硬変から肝臓ガンに移行して死亡するだけに、 この研究成果 が他の医療施設でも確認されれば、 患者にとって大きな福音となるに違いない。 その一方で、 投与量が一日あたり 3. 6g と多いことが、 実用化を阻む障害にな つている。 投与量を減らし、 一日あたり 1. 8gでは有意な病態の改善は認めら れていない。 この場合でも、 経口投与されたラクトフエリンの大部分は、 胃内で 加水分解されていることは確かである。 胃内で加水分解されず、 十二指腸に流入 して始めてラクトフエリンを放出する製剤で臨床試験を行い、 投与量の低減をは かると同時に、 重症の C型肝炎患者でも病態改善が認められるよう製剤の改良 を図るべきであろう。 消化管の全表面積はテニスコートの 1. 5面分であるが、 胃の表面積は、 僅か に 900cm2にすぎない。 しかも、 胃では栄養物および薬物などの吸収は起こらな いし、 リゾチ一ム、 免疫グロブリンないしラクトフエリンのような生理活性タン パクが、 胃壁に結合することにより病態を改善することは報告されていない。 さ らに、 胃壁は分厚い粘液層で被覆されているので、 これらの生理活性タンパク質 がペプシンにより加水分解される以前に粘液層を通過し、 粘膜に結合することは 望み薄である。 生理活性を呈するタンパク質を経口的に摂取し薬効を発揮させる 場合、 最大の障害は胃における分解と不活化であり、 その解決なしに、 健康増進 の目的とする医薬品ないし食品として生理活性タンパク質の実用化はあり得ない c 本発明者等は長年にわたり酵素、 タンパク質酵素阻害剤および生理活性タンパ ク質を病態改善ならびに健康増進のため経口投与する研究を行ってきた。 タンパ ク質はリシンのような例外もあるが、 概して安全性が高く、 経口投与で薬効が発 現すれば理想的な治療薬になりうるからである。 検討の対象としたのは主として ラクトフエリンならびに免疫グロプリンである。 ラクトフエリンは分子量が 8 万程度の高分子だが、 粘膜と接触すると生体に変化を起こさせるらしい。 一つは 病原菌感染に対する防御能を高めることであり、 今一つはォピオイドのような鎮 痛作用である。 このような作用からみて、 粘膜上にはラクトフエリン 'センサー とも名付けるべき構造が存在するものと思われるが、 その詳細についてはほとん どわかっていない。 しかし、 これらのタンパク質を実験動物に経口投与して生理活性の発現をみる 場合、 同じ量を同じ条件の動物に投与しても作用が発現する場合としない場合が あり、 著しく再現性に欠ける。 例えば、 BALB/c マウスに 5-フルォロウラシル (5-FU) を 50mg/kg経口投与し、 bacterial translocation (BT) から菌血症を 惹起させ、 多臓器不全によりマウスが死亡する実験系で、 5-FUを投与する 1 日 前〜同時に牛乳由来のラクトフエリンを経口投与すると、 ある場合には BTを阻 止しマウスを生存させることができる。 しかも、 この BT阻止作用はラクトフエ リンを 1回 2mg/kgという少量投与しただけで統計的に高度な有意差を持って発 現した。 2mg/kgの経口投与でマウスの抗ガン剤投与による BTが抑制できるの であれば、 外科手術、 ガン、 ストレスなどで惹起するヒトの BTを抑制し、 感染 症から全身性炎症反応症候群による多臓器不全を阻止できて、 医療に多大のィン パクトを与えることができる。 一方で、 まったく同じ条件で 100mg/kg経口投与しても発現しないこともある。 この表現は但し書き付きで真実である。 なぜかと言えば、 まったく同じ条件であ ると本発明者等は考えていただけで、 実際には条件が異なるから同じ現象が発現 しなかっただけだからである。 ラクトフエリンの BT阻止効果が再現性に乏しい 原因を突き詰めて行くと、 消化管におけるラクトフエリンの分解に行き当たった。 つまり、 生理活性タンパク質は、 作用部位にその構造が完全に保持して到達して こそ生理作用を発揮するのであり、 作用部位に到達する以前に分解しては作用を 発揮できないという結論にたどり着くことができた。 すなわち、 ラクトフエリンなどの生理活性タンパク質は経口投与すると、 その 大部分は胃を通過する際に部分的に分解され作用を喪失するのである。 これらの 生理活性タンパク質を経口投与して偶然に作用を発揮する場合があるとすれば、 胃を通過する際分解を免れたごく少量が十二指腸に流下し作用を発揮するのであ る。 したがって、 本発明者らは、 生理活性タンパク質を病態改善ならびに健康増 進のため経口投与する場合、 分解の原因となる胃を分解することなく通過し、 十 二指腸に流入して始めて溶解する方法を求めて検討を行った。 発明の詳細な説明
従来の製剤では、 経口的に投与したラクトフエリンは、 一過性に口腔と食道の 粘膜に接触するだけで、 胃に流入するとペプシンによってポリぺプタイドに分解 され、 効力が失われるものと思われる。 この酸性プロテアーゼに対する高い感受 性が、 従来ラクトフエリンが広く応用されることを阻んでいた。 ラクトフエリン は、 牛乳中の微量成分であり、 比較的高価である。 ペプシンおよびパパインの様 な酸性プロテアーゼに感受性が高く、 容易に加水分解されることが最大の弱点で あった。 しかし、 その他のプロテアーゼに対しては著しく抵抗性で、 糞便中に 1 週間放置してほとんど分解しないことがわかった （本明細書の実施例 4参照） 。 したがって、 分解せずに胃を通過し、 十二指腸に流入させることができれば、 少 量の経口投与で病態改善および健康増進作用を発揮させることができると推定し、 本発明を完成するに至った。 すなわち、 本発明は、 生理活性を有するタンパク質の一種以上を活性成分とし て含み、 その活性成分の一定以上がほとんど分解されずに活性を維持したまま下 部消化管内に放出されるための放出制御手段を有する経口用組成物を提供する。 本明細書で 「経口用組成物」 というときは、 経口的に摂取されるあらゆる形態 の医薬組成物および/または食品を含む。 本発明の医薬組成物は、 錠剤、 カプセ ル剤、 丸剤、 顆粒剤、 散剤の種々の医薬製剤の形態とすることができる。 また、 食品には、 機能性食品、 健康食品および栄養補助食品が含まれる。 本発明の組成物は、 放出制御手段を有することが必要である。 ここでいう放出 制御手段は、 組成物中の活性成分のうち、 少なくとも 10%以上、 好ましくは 20%以上、 より好ましくは 50%以上、 さらに好ましくは 80%以上を、 胃腸内で は不可逆的に失活しないように保ち （例えば、 有効成分を胃腸内では放出せず、 または溶解させず、 したがって変性および Zまたは分解させない） 、 活性を維持 させたまま下部消化管 （十二指腸、 小腸） に到達させるための手段である。 本発明の組成物のための放出制御手段としては、 従来の、 薬物放出制御のため の種々の手法を適用することができる。 このような手法には、 例えば、 活性成分 を含む母核を腸溶性皮膜でまたは適切な厚さの疎水性物質からなる皮膜で被覆す ること、 活性成分をマトリクスに担持させて所定の環境下で有効成分を放出させ るようにすること、 が含まれる。 本発明は、 胃腸内で変性および/または分解され、 失活しうる、 あらゆるタン パク質性の活性成分に適用することができる。 このような活性成分には、 酸性プ 口テアーゼ、 すなわち、 ペプシンおよびパパインで失活する生理活性を有する夕 ンパク質が含まれる。 より具体的には、 免疫賦活作用および鎮痛消炎作用を示す ラクトフエリンおよびリゾチームなどの塩基性タンパク質、 病原菌の生育を阻害 する免疫グロブリン、 小腸で食物の消化吸収を助けるための加水分解酵素、 それ ら加水分解酵素の活性を阻害するタンパク質性のまたはペプチド性の阻害剤が含 まれる。 食物の消化吸収を助ける加水分解酵素としては、 各種プロテアーゼ、 ァ ミラ一ゼおよびリパーゼ等があげられる。 特に好ましい活性成分は、 ラクトフエ リンである。 ラクトフエリンは、 これまで治療が難しかった種々の疾患に対し即 効性の治療効果を与えうる （本明細書の実施例中の、 治療効果の項参照） 。 また、 本発明は、 全身性炎症反応症候群；炎症性腸疾患；肥満、 糖尿病または 高血圧症を含む生活習慣病；悪性腫瘍： C型肝炎ウィルス、 ロタウィルス、 ヘル ぺスウィルスまたはサイトメガロウィルスを含む病原ウィルスによる感染症；病 原性微生物による感染症； 自己免疫疾患の治療のため、 ならびに 7またはこれら の疾患または状態に伴う、 患者の生活の質を低減させるような種々の症状の治療 または改善のために適用することができる。 全身性炎症反応症候群は、 種々様々の疾患患者におきる広汎な炎症であって、 感染症、 脬炎、 虚血、 多重外傷、 出血性ショック、 免疫仲介性臓器損傷、 および 敗血症、 ならびに全身性炎症反応症候群にしばしばおこる合併症 （急性肺損傷； ショック；腎不全；および多臓器不全症候群、 および器官系機能異常の発生） を 含む。 炎症性腸疾患は、 クローン病および潰瘍性大腸炎を含む。 発明を実施するための形態
本発明の実施態様の一つは、 ラクトフエリン顆粒ないしは錠剤の表面を胃では 溶解せず、 腸に流入して溶解する腸溶性の皮膜で被覆した組成物である。 より詳 細には、 次のようなものである。 牛乳由来ラクトフエリン凍結乾燥粉末は、 かさ比重が非常に小さく、 直接錠剤 に打錠することは困難である。 また、 水分と高温で不安定なので、 乾燥状態で製 剤化することが望ましい。 したがって、 ラクトフエリンと賦形剤、 結合剤、 崩壊 剤を混合し、 混合物をスラグマシンで強圧成型し薄い大きな平たい円盤をつくり、 それを碎いて篩過し、 一定の大きさの顆粒をそろえる。 この顆粒を腸溶性皮膜で 覆い、 一定量をハードカプセルに充填して製品化することができる。 錠剤として 製品化する場合には、 顆粒に滑沢剤を加えて打錠し、 錠剤を腸,溶性皮膜で覆って 製品化することができる。 J このようにして製造したラクトフエリンの腸溶性錠剤および腸溶性顆粒は、 塩 化ナトリゥム 2. 0 に希塩酸 24mlおよび水を加えて溶かし、 1000mlとした第 一液 （pHl. 2) 、 および 0. 2Mリン酸 2水素力リゥム試液 250mlに 0. 2N水 酸化ナトリゥム試液 118mlおよび水を加えて 1000mlとした第二液 （pH6. 8) を用いて崩壌性を試験した （日本薬局方 （九改正） ， 一般試験法 41 ;または日 本薬局方 （十三改正） 一般試験法 47， 崩壊試験法， （6) 腸溶性の製剤、 参照） 。 本発明の方法で製造した錠剤ないし顆粒は、 第一液に 120分間浸しても崩壊せ ず、 第二液中では 60分間浸すと崩壊する。 つまり、 胃で崩壊して溶解せず、 十 二指腸に流入して始めて崩壊し、 ラクトフエリンが溶出される製剤を完成させる ことができる。 本発明の腸溶性製剤を製造する際に用いる賦形剤としては、 乳糖、 蔗糖、 ダル コースなどの単糖ないし二糖類、 コーンスターチ、 ポテトスターチのような澱粉 類、 結晶セルロース、 無機物としては軽質シリカゲル、 合成珪酸アルミニウム、 メ夕珪酸アルミン酸マグネシウム、 リン酸水素カルシウムなどがある。 また、 結 合剤としては澱粉類、 カルポキシメチルセルロース （CMC) 、 ヒドロキシプロ ピルセルロース （HPC) 、 カルボキシメチルセルロース ·ナトリウム塩、 ポリ ビニルピロリドン等がある。 また、 下部消化管でもとの一次粒子にまで崩壊させ ることを目的として用いる崩壊剤としては、 澱粉、 カルポキシメチルセルロース -ナトリウム塩、 カルポキシメチルセルロース-カルシウム塩、 クロスカルメロ一 スナトリウム、 カルボキシメチルス夕一チナトリウムなどがある。 錠剤ならびに 顆粒を腸溶性に被覆するための皮膜剤としては、 pH &〜 6 で溶解するヒドロキシ プロピルメチルセルロース ·フタレート、 カルポキシメチルェチルセルロース、 酢酸フタル酸セルロース、 メタクリル酸コポリマーや、 アルカリ性領域で溶解す るシェラックなどがある。 本発明の組成物は、 一般的には、 活性成分として 1日あたり、 約 0. lmg〜約 100, OOOmg, 好ましくは約 lmg〜約 50, 000mg> より好ましくは約 10mg〜 約 10， OOOmgを一度にまたは分割して、 本発明の組成物による治療または状態 の改善が必要とされている患者に投与することができる。 投与量は、 個別に、 投 与される患者の年齢、 体重、 および投与目的に応じて定めることができる。 実施例
<実施例 1 (幽門部結紮ラッ卜使用の実験；その 1) >
一夜絶食した体重約 300 グラムのウィスター系雄性ラット 6頭をエーテル麻 酔下に幽門の上部にあたる腹部を小さく切開し、 胃内容物が十二指腸に流下しな いよう幽門と十二指腸の接合部を手術糸で軽く結紮してから手早く切開部を縫合 した。 ラットが麻酔から覚醒して 1 時間後、 牛乳から抽出したラクトフエリン および免疫グロブリン （夕ッァ 'ミルク ·バイオ口ジクス社製造、 それぞれ純度 約 90%および 75%) 各々 50mgを 5mlの蒸留水に溶解して経口投与した。 ラッ トはラクトフエリン投与 15分、 30分および 1時間後に 2頭ずつ屠殺して、 胃 内容物を 300ml のピーカーに洗い出し、 さらに胃壁を生理食塩水によって充分 に洗浄した。 胃内容物と洗浄液を合一し、 液量を正確に 200ml として被検液と した。 被検液に溶解しているラクトフエリンおよび免疫グロブリン IgGlは、 高 速液体クロアトグラフィ一によつて定量した。 結果は表に示すように残存するラクトフエリンは、 投与 15分後で 4. 6%、 30 分で痕跡程度、 60分で 0であった。 表 1 . 胃内での生理活性タン/ ク質の加水分解
経過時間 ラク卜フェリン IgGl (stomach)
(min) ( mg/stomach)
15 2.1 (4.6%) 3.1 (8.3%)
30 痕跡程度 痕跡程度
60 0 0
( ) 内は、 投与量に対する残存量割合 く実施例 2 (幽門部結紮ラット使用の実験；その 2) >
一夜絶食した体重約 250 グラムのウィスター系雄性ラット 6頭をエーテル麻 酔下に幽門の上部にあたる腹部を小さく切開し、 幽門と十二指腸の接合部を手術 糸で軽く結紮し、 手早く切開部を縫合した。 ラッ卜が麻酔から覚醒し 1 時間後 に牛乳から抽出したラクトフエリンならびに免疫グロブリン IgGl (タツァ · ミ ルク ·バイオ口ジクス社製造） 各々 lOOmgと 5mgのぺプスタチン （ペプシン阻 害剤） を 5ml の生理食塩水に溶解して経口投与した。 ラットはラクトフエリン 投与 15分、 30分および 1時間後に 2頭ずつ屠殺して、 実施例 1に示す要領で 胃内容物を洗い出し、 液量を正確に 200ml として、 溶解しているラクトフエリ ンを高速液体クロアトグラフィ一によつて定量した。 結果は表に示すように残存するラクトフエリンは、 投与 15 分後で 53%、 30 分で 23%、 60分で 10%であった。 実施例 1と比べると、 ラクトフエリンの残存 量は明らかに多く、 胃内におけるその分解にかかわつているのがペプシンである ことは明らかである。
表 2.ペプシン阻害剤存在下の胃内での生理活性タンパク質の加水分解
経過時間 ラク卜フェリン IgG i (stomach;
( mm) ( mg/stomach)
15 47.7 (53%) 15.7 (20.9%)
30 20.7 (23%) 8.3 (11.1%)
60 0.9 (10%) 11.0 (14.7%)
( ) 内は、 投与量に対する残存量割合 <実施例 3>
飼料および水を自由摂取した体重約 300 グラムのウィスター系雄性ラット 6 頭の腹部をエーテル麻酔下に小さく切開し、 幽門部と盲腸の上部で回腸部を結紮 し、 小腸ループを作成した。 次に牛乳ラクトフエリンおよび免疫グロブリン IgGl (タツァ ·ミルク ·バイオ口ジクス社製造、 純度約 90%) の各々 lOOmgを 5ml の生理食塩水に溶解し、 注射筒を用いて小腸ループに注入した。 腹部の切 開部を手早く鏠合してから、 ラットをケージに戻し、 30、 60および 120分後に ループを摘出し、 内容物をビーカーに移し、 腸管壁を生理食塩水で洗浄して内容 物を合一して被検液とした。 高速液体クロマトグラフィーにより被検液に含まれ るラクトフエリンを定量して、 表に示す値が得られた。
表 3.小腸内での生理活性タンパク質の分解
経過時間 ラクトフエリン IgGl (stomach)
(mm) ( mg/stomach)
15 83 (92%) 47 (63%)
30 89 (99%) 22 (29%)
60 80 (89%) 7 (9%)
( ) 内は、 投与量に対する残存量割合 表 3 からわかるようにラクトフエリンは小腸内でまったく分解されない。 し かし、 免疫グロプリン IgGlは半減期約 30分で徐々に分解される。
<実施例 4>
ウィスター系雄ラットの新鮮な糞便 10g を 50ml の蒸留水に加え、 ポリトロ ン ·ホモジナイザーを用いてホモジナイズした。 ホモジエネィト 10mlに牛乳由 来ラクトフエリンおよび免疫グロブリン IgGl を各々 100mg加えて溶かし、 37°Cの窒素置換嫌気ジャー中で 24、 72および 168時間ィンキュベートした後、 溶解しているラクトフエリンおよび免疫グロプリンを高速液体クロマトグラフィ 一によつて測定した。 結果は表 4 に示すようにラクトフエリンは糞便と 1週間インキュベートして もほとんど分解されないが、 免疫グロブリンは 72時間インキュベートすると完 全に消失した。 従って、 免疫グロブリン IgGlは腸内細菌によって加水分解を受 けるが、 ラクトフエリンは腸内細菌が産生するプロテアーゼに対し著しく抵抗性 であることがわかる。
表 4.腸内細菌による生理活性タンパク質の分解 経過時間 ラク卜フェリン IgGl (stomach)
( min) ( mg/stomac )
15 72 (80%) 13 (17%)
30 70 (78%) 0 (0%)
60 76 (84%) 0 (0%)
( ) 内は、 投与量に対する残存量割合
<実施例 5>
pH3. 0以下の酸性では溶解せず、 中性ないし弱アルカリ性で溶解するヒドロ キシアルキルセルロース （信越化学工業製、 商品名 HP-55) を成型加工して製 造した日本薬局方 1号の腸溶性ハードカプセルに、 ラクトフエリン 10部とカル ポキシメチルセルロースカルシウム 5部の微粒状物 (両者を、 水を加えずに乾 燥状態で混合し、 乾燥状態のままスラグマシンで強圧成型して薄い大きな平たい 円盤を作り、 それを砕き、 16メッシュのふるいを通して粒径 0. 1匪程度の大き さの顆粒としたもの） 150mg充填し、 嵌合部を腸溶性基材でシールして腸溶性 のラクトフエリン ·ハードカプセル製剤を製造した。
<実施例 6>
免疫グロプリン 8%を含むゥシの脱脂初乳 10部を微結晶セルロース 10部と混 合し、 実施例 5 と同様の方法で微粒状物としたものを、 実施例 5 のハードカブ セルに 150mg を充填し、 嵌合部を腸溶性基材でシールして腸溶性脱脂ネ刀乳製剤 を製造した。
<実施例 7>
ラクトフエリン 50mgを含む直径 8nimの錠剤を、 ラクトフエリン粉末および 乳糖、 セルロース、 カルボキシメチルセルロース ·カルシウム塩を、 水を加えず に乾燥状態で混合し、 混合物を乾燥状態のまま、 スラグマシンで強圧成型して薄 い大きな平たい円盤を作り、 それを砕き、 16 メッシュのふるいを通して一定の 大きさの顆粒とし、 これにショ糖脂肪酸エステルを加えて打錠することにより得 た。 ゼラチン 10部とリポ核酸ナトリウム 20部に水を加えて加温溶解して製造 した厚さ 0. 7mm の膜を用い、 平板法により外被を形成させた後、 乾燥して腸 溶性製剤を製造した。
<実施例 8>
コーティング機 （フロイント産業 （株） 製、 ハイコーター HCT-48N) に、 実 施例 7 の外被形成前の、 ラクトフエリン 50mg を含有する直径 8mm、 重量 180mgの錠剤をいれ、 カルポキシメチルェチルセル口一ス 9%、 グリセリン脂肪 酸エステル 1%、 エタノール 45%、 塩化メチレン 45%よりなる腸溶性コーティン グ液を噴霧し、 対錠剤重量比で 12%の腸溶性コーティングを施して製品とした。 <実施例 9>
コーティング機 （フロイント産業 （株） 製、 HC-MINI) に、 実施例 7 の外被 形成前の、 ラクトフエリン 50mgを含有する直径 8mm、 重量 180mgの錠剤を いれ、 トウモロコシ穀粒から得られるタンパク質、 ツエイン 8部、 グリセリン 2 部を 70%エタノール 150部に溶解した液を計算量だけ噴霧し、 対錠剤重量比で 10%のコーティングを施した錠剤を得た。
<実施例 10>
コーティング機 （フロイント産業 （株） 製、 HC-MINI) に、 実施例 7 の外 被形成前の、 ラクトフエリン 50mgを含有する直径 8mm、 重量 180mgの錠剤 をいれ、 セラック 30部、 ヒマシ油 7部をイソプロパノール 63部に溶解した液 を計算量だけ噴霧し、 対錠剤重量比で 10%のコーティングを施した錠剤を製造 した。
<治療効果 > このようにして製造した腸溶性組成物の効果は驚くべきものがある。 例えば、 ラクトフエリン腸溶性製剤は、 これまで治療が難しかった種々の疾患に対し即効 性の治療効果を示した。 (1) 輸血を通じて C型肝炎に感染すると、 急性肝炎を発症した後、 慢性肝炎 から肝硬変に移行し、 最終的には肝臓ガンを発症して患者は死亡する。 C型肝炎 患者が肝臓ガンを発症する割合は高率で、 約 80%に達すると言われている。 C 型肝炎が進行し、 肝臓ガンを発症して腹水が貯留している入院患者にラクトフエ リンの腸溶剤 （上述の実施例 8 または 9で製造されたもの） を内服させ、 治療 した効果は信じられないほど劇的であった。 すなわち、 一日あたり 0. 9g のラ クトフェリンを内服しただけで、 3 日後には腹水が吸収されて消失し、 黄疸の改 善、 C型肝炎ウィルスの血中マ一カーが大幅に低下したのである。 主治医から余 命が数ケ月と宣告されていたこの患者は、 内服を始めて 1 週間後には歩いて退 院することができたのである。
(2) また、 悪性リンパ腫を発症したある医師は、 化学療法でガンを押さえ込 んでいたが、 それに伴う副作用の多発に悩まされ寝たり起きたりの生活であった。 このような状態から脱却するため、 いろいろな薬物を試みたが効果がなく、 幾つ かの民間療法まで手を伸ばしたが症状の改善はみられなかった。 しかし、 上述の 実施例 8 または 9 で製造されたラクトフエリン腸溶錠 （ラクトフエリンとして 一日あたり 0. 45g) を内服 2 日後に食欲が出始め、 さらに 3 日後には臨床試験 の検査値は担当医が驚くほどに改善した。 この患者の場合、 だるさ、 嘔吐、 感染 症の多発、 食欲減退などに悩まされ生活の質が非常に低下した状態にあった。 従 つて、 ラクトフエリン腸溶錠の内服により生活の質が改善されたことは明らかで あった。
(3) 胃ガンの手術後に、 再発してガン性腹水が貯留した症例にラクトフエリ ン腸溶錠を内服させた。 この症例は苦しさを軽減するため、 腹水を数回にわたつ て抜き取つていた。 しかし、 上述の実施例 8 または 9で製造されたラクトフエ リン腸溶錠 （ラクトフエリンとして一日あたり 0. 45g) を内服し始めて 1週間 後に、 腹水は完全に吸収されて消失した。 この患者は微熱が続き、 脈拍が 1 分 間に 95 回、 呼吸数が 1 分間に 23 回と.典型的な全身性炎症反応症候群 ^systemic inflammatory response syndrome： SIRS) の；)正状 ¾呈してい たが、 ラクトフエリン腸溶錠の内服を開始して 1 週間後に、 これらの症状は消 失し、 食欲も回復した。
(4) 13年前からアトピー性皮膚炎に罹患し、 全身性の搔痒感から夜間の熟睡 が難しかった女性患者に、 上述の実施例 8 または 9 で製造された腸溶性ラクト フェリン錠 （ラクトフエリンとして一日あたり 0. 45g) を投与した。 内服 2 日 後からアトピー性皮膚炎による皮膚の発疹が軽減され始め、 それとともに搔痒感 から解放され熟睡できるようになった。 つまり、 ラクトフヱリンには自己免疫疾 患によるストレスから患者を解放する効果が認められる。 また、 シエーダレン症 候群のため唾液の分泌が減少している患者にラクトフエリン腸溶錠を経口投与し たところ、 唾液の pHが上昇すると同時に分泌量が増加し、 口腔の乾燥が大きく 改善された。 従って、 ラクトフエリンは自己免疫疾患に伴う生活の質低下を明ら かに改善する効果がある。
(5) これまで説明したように生理活性を示すある種のタンパク質は、 その作 用が発揮される場が十二指腸より下部の消化管である場合が多い。 この明細書で はラクトフエリンを中心に説明したが、 変化せずに胃を通過し、 小腸に流入して 始めて溶解すると、 これまで未知だった作用を発揮したり、 投与量を大幅に減少 させることができる生理活性タンパク質はラクトフエリンだけではない。 免疫グ ロブリンおよびリゾチームは、 腸溶性製剤化することによりラクトフエリンと類 似した効果を示すタンパク質である。 また、 食物の消化吸収を助けるために経口 投与されるアミラーゼ、 プロテアーゼ、 リパーゼは、 作用を発揮する場が小腸な ので腸溶性製剤化する必要がある。 さらに、 注目すべきは、 現代人に多い肥満は、 生体から分泌される消化酵素の阻害剤を食後に投与すると、 栄養素の吸収が減少 するので阻止することができることである。 植物由来のある種のタンパク質は生 体が分泌する消化酵素を阻害することがわかっているので、 アミラーゼ、 リパー ゼ、 プロテアーゼの阻害剤を腸溶化して食後に経口投与すると、 肥満を防止し、
II 型糖尿病、 高血圧症、 動脈硬化などの生活習慣病を明らかに改善する。 従つ て、 本発明は単にラクトフエリンに止まらず、 広い範囲の生理活性を呈するタン パク質に適用可能なのである。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 酵素、 ラクトフエリン、 免疫グロブリン、 リゾチーム、 アミラーゼ阻害剤、 リパーゼ阻害剤、 およびプロテァーゼ阻害剤からなる群より選択される生理活性 を有するタンパク質の一種以上を活性成分として含む経口用組成物であって、 放 出制御手段を有し、 その活性成分の少なくとも 10%以上が活性を維持したまま 下部消化管内に放出される、 前記組成物。
2 . 活性成分がラクトフエリンである、 請求項 1に記載された経口用組成物。
3 . 全身性炎症反応症候群；炎症性腸疾患；肥満、 糖尿病または高血圧症を含 む生活習慣病；悪性腫瘍； C型肝炎ウィルス、 ロタウィルス、 ヘルぺスウィルス またはサイトメガロウィルスを含む病原ウィルスによる感染症；病原性微生物に よる感染症；および自己免疫疾患；ならびに zまたはこれらの疾患または状態に 伴う症状の治療または改善のための、 請求項 1 または 2 に記載された経口用組 成物。
4 . 酵素、 ラクトフエリン、 免疫グロブリン、 リゾチーム、 アミラーゼ阻害剤、 リパーゼ阻害剤、 およびプロテアーゼ阻害剤からなる群より選択される生理活性 を有するタンパク質の一種以上を活性成分として含む経口用組成物であって、 放 出制御手段を有し、 該放出制御手段が腸溶性皮膜を含むものである、 前記経口用 組成物。
5 . 活性成分がラクトフエリンである、 請求項 4に記載された経口用組成物。
6 . 全身性炎症反応症候群；炎症性腸疾患；肥満、 糖尿病または高血圧症を含 む生活習慣病；悪性腫瘍； C型肝炎ウィルス、 ロタウィルス、 ヘルぺスウィルス またはサイトメガロウィルスを含む病原ウィルスによる感染症；病原性微生物に よる感染症；および自己免疫疾患；ならびに/またはこれらの疾患または状態に 伴う症状の治療または改善のための、 請求項 4 または 5 に記載された経口用組 成物。
7 . 腸溶性皮膜が、 シェラック、 ツエイン、 ヒドロキシプロピルメチルセル口 ース 'フタレート、 カルポキシメチルェチルセルロース、 酢酸フタル酸セルロー ス、 メタクリル酸コポリマー、 水に不溶のェチルセルロースおよびアミノアルキ ルメ夕ァクリレ一トコポリマーからなる群より選択される基剤を含む、 請求項 4 〜6のいずれか 1項に記載された経口用組成物。
8 . 活性成分がラクトフエリンであり、 散剤、 顆粒剤、 散剤もしくは顆粒の一 定量が充填されたカプセル剤または錠剤の形態である、 請求項 4 に記載された 経口用組成物であって、 以下の工程を含む製造方法により得られうる、 前記経口 用組成物：
ラクトフエリン粉末および医薬として許容される添加剤を乾燥状態で混合し； 所望により、 混合物を乾燥状態で強圧成型し、 次いで成型物を一定の大きさの 微粒状物または顆粒とし；そして
微粒状物もしくは顆粒を腸溶性皮膜で被覆するか、 または混合物、 微粒状物も しくは顆粒を打錠し、 そして打錠物を腸溶性皮膜で被覆する。
9 . 以下の工程含む、 散剤、 顆粒剤、 散剤もしくは顆粒の一定量が充填された カプセル剤または錠剤の形態である、 腸溶性経口用組成物の製造方法：
ラクトフエリン粉末および医薬として許容される添加剤を乾燥状態で混合し； 所望により、 混合物を乾燥状態で強圧成型し、 次いで成型物を一定の大きさの 微粒状物または顆粒とし；そして
微粒状物もしくは顆粒を腸溶性皮膜で被覆するか、 または混合物、 微粒状物も しくは顆粒を打錠し、 そして打錠物を腸溶性皮膜で被覆する。
1 0 . 活性成分がラクトフエリンであり、 日本薬局方 ·一般試験法における腸溶 性製剤のための崩壌試験に適合する、 請求項 4に記載された経口用組成物。
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