JPH05279266A

JPH05279266A - 歯周病の治療・予防用医薬組成物

Info

Publication number: JPH05279266A
Application number: JP4124052A
Authority: JP
Inventors: Tetsuo Nakamura; 徹雄中村; Kunio Ando; 邦雄安藤; Junichi Kishimoto; 純一岸本; Taku Shimada; 卓島田
Original assignee: IMUNO JAPAN KK
Current assignee: IMUNO JAPAN KK
Priority date: 1992-04-02
Filing date: 1992-04-02
Publication date: 1993-10-26

Abstract

(57)【要約】【目的】本発明の目的は、歯周病を治療・予防する医薬
組成物を提供することである。【構成】本発明が提供する医薬組成物は、未変性のトラ
ンスフェリン・ラクトフェリン群に属するタンパク質を
含有することを特徴としている。この医薬組成物を経口
的に摂取すると、重篤な副作用の懸念もなく歯周病の背
景をなす偏性嫌気性細菌による日和見感染症を効果的に
治療・予防することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は未変性のトランスフェリ
ン・ラクトフェリン群タンパク質を含有する動物歯周病
の治療・予防用医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】かって歯槽膿漏と呼ばれた歯周病（ｐｅ
ｒｉｏｄｏｎｔａｌｄｉｓｅａｓｅ）は典型的な慢性
病で、６０才を越えれば１００パーセント近い人が罹患
していると言われている。現状人は、４０才を越えると
歯が失われ始め、６０才を越えると平均１２〜１３本の
歯が失われるが、その原因の大部分は歯周病である。従
って、歯周病の医療コストは非常に大きく、それによる
労働機会損失は莫大である。一方、老人が質の高い健康
な生活を送るためには、歯の健康が不可欠である。

【０００３】この病気の原因は長らく不明とされてきた
が、最近、その病因が少しずつ明らかにされてきた。歯
周病の発症にかかわる因子はいろいろあるが、病気を悪
化させ歯を喪失させるのは、歯肉中での微生物増殖とそ
れによる炎症である。歯と歯肉の間に生じたポケットに
感染増殖する微生物は、健常時には感染症を起こさない
弱毒性の微生物、例えば、トレポネマ・デンティコーラ
（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａｄｅｎｔｉｃｏｌａスピロヘー
タ）、ポルフィロモナス・ギンギバリス（Ｐｏｒｐｈｙ
ｒｏｍｏｎａｓｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）、バクテロイ
デス・フォルシスス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｆｏｒ
ｓｙｔｈｕｓ）などで、生体防御能力が衰えた宿主の歯
肉中で増殖し炎症を起こす典型的な日和見感染性微生物
である。

【０００４】歯周炎は罹病歯周囲組織、すなわち歯肉、
歯根膜、セメント質、歯槽骨に及ぶ炎症を意味し、辺縁
性歯周炎と根尖性歯周炎に大別される。ともに歯周組織
の炎症であるが、炎症の存在する部位、成立の機序、病
態が異なっている。辺縁性歯周炎は、歯周疾患に分類さ
れ、根尖性歯周炎は歯周疾患から除外されている。

【０００５】根尖性歯周炎は根尖部の歯周組織における
炎症で、主として根管からの細菌感染、機械的、化学的
刺激によって生ずる。まれには血行性感染、外傷によっ
て根尖性歯周炎を生ずることもある。急性、慢性化膿
性、慢性肉芽性の各型に分類される。急性根尖性歯周炎
は化膿性歯随炎、壊死性歯随炎、または歯随壊死におい
て歯随内に増殖した微生物が、根尖孔を通じて根尖組織
に感染を起こすことによって生ずる。歯の挺出感、拍動
性、持続性疼痛、打診痛、歯付近の軟組織のび慢性発赤
腫脹など症状とする。

【０００６】辺縁性歯周炎は病的歯肉嚢形成、歯根膜の
破壊、歯肉の退縮、歯槽骨の吸収などを伴う歯肉の慢
性、進行性、非特異性炎症である。初期においては歯肉
に限局した炎症、すなわち歯肉炎として発症するが、炎
症が深部に波及すると辺縁歯周組織の破壊が生ずる、そ
の結果、定型的な歯槽膿漏を呈するようになる。辺縁性
歯周炎の原因は、局所的原因と全身的原因に大別され
る。局所的原因としては、口腔細菌の毒素、代謝産物、
歯垢、歯石など不潔な沈着物、歯間部への食片圧入、口
呼吸などの局所的原因によって起こるもので、歯肉辺縁
から歯肉乳頭にかけての充血、腫脹、出血を特徴とす
る。原因の除去と正しい口腔清掃によって容易に治癒す
る。しかし、放置すると各所の歯肉の炎症、歯周炎など
が継発するので早期に治療が必要である。症候性歯肉炎
は、全身の栄養障害、ビタミン不足、ホルモンの変調、
成人性糖尿病糖尿病、白血病などの血液疾患、伝染病、
中毒などの際の全身症状の一部として生ずる。その他、
急性壊死性潰瘍性歯肉炎、慢性剥離性歯肉炎、歯肉増殖
性、歯肉退縮症などがある。

【０００７】これら二つの歯周病は、原因は異なるもの
の、治療が必要とされる段階は、いずれも歯肉への日和
見病原体の感染・増殖に起因する炎症が原因となってい
る。それゆえ、本特許では両者を歯周病として扱った。
歯周病が発症するのは、全身の栄養障害、ビタミン不
足、ホルモンの変調、糖尿病、血液疾患、伝染病、中
毒、ストレスなど宿主の感染防御能が低下した際、全身
症状の一部として生ずる。この点からみると、歯周病は
典型的な日和見感染症であると同時に、全身投与した薬
の効力が最も及び難い部位における難治性炎症である。
歯周病を惹起するある種の微生物は、化学療法剤に感受
性があることが知られていて、経口ないし注射で投与す
れば、一時的に病状を改善することができる。一方、化
学療法剤の局所投与も行われていて、テトラサイクリン
系に属するミノサイクリンは、歯周病のポケットに投与
すると全身投与での有効量の１／１０００以下で、炎症
を抑えることができると報告されている（日本歯科保険
学会誌、３１巻第２号、１９８８年）。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、日和
見感染症の一種である歯周病を治療・予防する医薬組成
物を提供することである。日和見感染症とは、従来はあ
まり問題にされていなかった病原性の低い微生物による
感染を言う。各種の抗生物質及び合成化学療法剤（これ
以降、両者をまとめて化学療法剤と言う）のめざましい
発展にもかかわらず、日和見感染症は著しく難治性であ
ることが知られている。化学療法剤の投与を受けた動物
が感染症から回復する過程は、化学療法剤による病原体
の増殖阻止あるいは殺滅と並んで、宿主の生体防御系に
よる病原体の排除が決定的な役割を果たすからである。
逆に、日和見感染症が起こるのは、全身あるいは局所の
生体防御能が破綻に瀕している宿主に限られ、しかも感
染する病原体はほとんどが複数であるため、単一の化学
療法剤では対応できないことが多い。従って、多くは複
数の化学療法剤により病原体の増殖を阻止すると同時
に、何らかの手段により宿主の生体防御能を改善させな
ければ、日和見感染症が完全に治癒しないのは当然であ
る。これまで衰えた宿主の生体防御能を改善する方法は
部分的には知られていたが、なんらの副作用もなく簡便
に実施できる方法は知られていなかった。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明が提供する医薬組
成物は、未変性のトランスフェリン・ラクトフェリン群
に属するタンパク質を含有することを特徴としている。
これらのタンパク質は動物の体内に広く分布している
が、豊富に存在し経済的に分離精製できる資源として
は、トランスフェリンの場合、哺乳動物の血液、ラクト
フェリンでは哺乳動物の乳汁、オボトランスフェリンで
は鳥類の卵白である。トランスフェリン・ラクトフェリ
ン群タンパク質は、これらの資源からタンパク質を分離
精製する一般的な手段、すなわち、限外濾過、イオン交
換クロマトグラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィー及
び硫酸アンモニウムによる分画沈澱などの方法により分
離精製することができる。また、高度に精製するために
は、対応する抗体を固定化したアフィニティークロマト
グラフィーが効果的である。

【００１０】トランスフェリン・ラクトフェリン群タン
パク質は、分子量が７万ダルトンを越える大分子で、２
個の３価鉄イオンをキレートする特徴を持っている。し
かもいずれの動物種から得たトランスフェリン・ラクト
フェリン群タンパク質であっても、構造上の類似性が大
きいところから、同一の起源を持つタンパク質が進化の
過程で少しずつ分化したものと考えられている。天然か
ら分離したトランスフェリン・ラクトフェリン群蛋白
は、天然における存在状態を反映する鉄含量を持ってい
る。トランスフェリン・ラクトフェリン群タンパク質
は、鉄飽和度に無関係に本発明の用途に供することがで
きる。

【００１１】このようにして調製したトランスフェリン
・ラクトフェリン群タンパク質を未変性のままで経口投
与すると、感染動物の生体防御能を改善することによ
り、歯周病を治療・予防することができる。投与経路
は、経口で充分に治療・予防の目的を達することができ
るが、特殊な場合としては、外用剤として局所適用する
ことができる。投与間隔は、通常一日１回、例えば、早
朝空腹時ないし就寝前に内服すれば充分である。

【００１２】トランスフェリン・ラクトフェリン群タン
パク質の作用は、宿主の生体防御系を介するものであ
る。その作用の特徴は、用量／反応曲線がシグモイド型
を呈し、ある一定の用量を越えると、反応は頭打ちにな
ることである。反応がピークに達する用量は、経口投与
でおおむね０．５−５ｍｇ／ｋｇの範囲にある。

【００１３】トランスフェリン・ラクトフェリン群タン
パク質の経口摂取によりどのような宿主介在性反応が誘
発されるかについては、まだ完全にわかっていない。こ
れらをマウス及びラットなどの小動物に経口投与する
と、末梢血及び肺胞、腹腔内などに存在する食細胞の異
物負食機能が増強され、食細胞の遊走能が変化するの
で、病原体処理の終末段階が促進されることは確かであ
る。

【００１４】

【作用】トランスフェリン・ラクトフェリン群タンパク
質が、歯周病に著しい治療効果があることは、いくつか
の臨床研究から証明することができる。例えば、自発
痛、咬合痛、圧痛があり、口腔内の発熱と腫脹、出血、
排膿、歯肉の発赤がある急性歯周炎の患者にウシ・ラク
トフェリン６００ｍｇを一日一回早朝空腹時に経口投与
したところ、３日目あたりから痛みと口腔内発熱が収ま
り、５日目には痛み、炎症に伴う腫脹、出血、排膿、歯
肉の発赤が完全に消失した。慢性歯周病に対する効果で
は、発症１０年を越える症例で、平均すると２月に一回
の割合で、歯肉の急性炎症を繰り返した症例が、ウシ・
ラクトフェリン５００ｍｇを一日一回、早朝空腹時に経
口投与したところ、４日後に歯肉の腫脹、発赤、痛みな
どが消失し、１カ月後には炎症を起こしていた歯肉が健
全化したため、咬合した場合の歯のゆらぎが全く感じら
れなくなった。又、慢性歯周病で周期的に炎症を繰り返
し、著しい口臭に悩まされていた症例が、オボトランス
フェリン８００ｍｇの就寝前投与により、１週間後には
口臭が感じられなくなり、投与を継続した６カ月間は、
全く急性炎症が起こらなかった。

【００１５】これらの治療により重篤な副作用は、まっ
たく起こらなかった。ただし、オボトランスフェリンを
鶏卵アレルギー患者の投与すること、及び牛乳アレルギ
ーの患者にラクトフェリンを投与することは禁忌であ
り、前者には、ラクトフェリンないしトランスフェリン
を、後者にはオボトランスフェリンを投与することによ
り副作用を回避し治療の目的を達成することができる。

【００１６】前述するようにトランスフェリン・ラクト
フェリン群タンパク質は、日和見病原体感染による歯周
病炎症に対し有意な治療効果を示す。また、同疾患が鎮
静期にあって炎症を伴わない歯周病患者に与えると、炎
症の再燃頻度を有意に減少させることができる。

【００１７】本発明を実施する際は未変性のトランスフ
ェリン・ラクトフェリン群タンパク質を含む牛乳、脱脂
乳、ホエイ、ホエイ蛋白及びそれらの粉末、牛、豚、馬
など大きな哺乳動物の血液、血漿、血清及びそれらの粉
末、卵白またはその画分・成分を通常の製剤化方法を用
いて経口用の錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロッ
プ剤、軟膏、ローションなどの液剤とすることができ
る。

【００１８】経口投与用固形製剤を調製する場合には、
未変性のトランスフェリン・ラクトフェリン群タンパク
質に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤などを添加し、常
法により錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤とする。

【００１９】経口投与溶液剤を調製する際は、主薬に緩
衝剤、矯味剤、安定剤、ガム類、防腐剤を添加して常法
により液剤とする。

【００２０】また、治療用の化学療法剤を併用する際は
それぞれ別個に投与してもよいし、必要に応じこれらを
合剤としてもよい。

【００２１】一方、種々の食品、例えば、牛乳、粉乳、
ヨーグルト、アイスクリームなどの乳製品、チョコレー
ト、ガム、飴などの嗜好品に混合して投与してもよい。
又、動物に投与する場合には、飼料ないしペットフーズ
に混合して投与することができる。動物に投与する場合
は、飼料用原料やプレミックス素材としても利用でき
る。

【００２２】

【実施例１】下左第６歯に歯周疾患を発症した５７才の
男性。歯周の炎症は軽快と再燃を繰り返していたが、急
性の歯周炎を起こしたので治療が開始された。初診時に
は自発痛（＋）、口腔内腫脹、動揺、出血、排膿、歯肉
の発赤などが認められた。直ちに患部の切開、排膿を行
い、歯肉ポケットを洗浄し、ウシ・ラクトフェリン顆粒
（ラクトフェリンとして６００ｍｇ含有）を１日１回連
続４週間、早朝空腹時に経口投与した。なお、ポケット
洗浄液の培養によりトレポネマ・デンティコーラ、ポル
フィロモナス・ギンギバリス、バクテロイデス・フォル
シススなどの日和見病原体が検出された。３日後に疼痛
は収まり、歯肉の発赤も正常化した。７日後には、患部
の排膿も認められなくなり、歯肉からの出血もほとんど
なくなる程度に回復した。歯肉ポケットの洗浄液から
は、トレポネマ・デンティコーラ、ポルフィロモナス・
ギンギバリス、バクテロイデス・フォルシススなどは検
出されなかった。２週目では、歯肉の出血、歯の動揺も
収まり、食片圧入も少なくなった。４週目では、いぜん
として歯肉のポケットは存在するが、深さが当初の１０
ｍｍから８ｍｍに縮小し、炎症は全く消失した。ラクト
フェリン投与による副作用は全く認められなかった。

【００２３】

【実施例２】発症１０年を越える２ヶ月に１回の割合で
炎症の再燃を繰り返していた症例（５３才男性）が、急
性歯周炎をラクトフェリン内服により治療した。ウシ・
ラクトフェリン顆粒（ラクトフェリンとして５００ｍｇ
含有）は、早朝空腹時に内服させ、連続４週間投与し
た。４日目には歯肉の腫脹、発赤、疼痛などが消失し、
１ヶ月後では慢性炎症を起こしていた歯肉が健常化した
ため、歯の動揺がなくなり、食片が圧入しなくなった。

【００２４】

【実施例３】６１才女性の糖尿病患者が慢性歯肉炎を合
併しているため、オボ・トランスフェリン（１日８００
ｍｇ、就寝前に内服）顆粒を８週間経口投与して治療し
た。患者は以前から歯肉炎による口臭に悩まされてい
た。投与３日目から歯肉の腫脹、疼痛がおさまり、それ
と同時に口臭が軽微になった。１週間後には口臭は感じ
られなくなり、歯の動揺による食変圧入もまれになっ
た。投与は６ヶ月間継続されたが、なんらの副作用もな
く、急性炎症の再燃もなかった。

【００２５】

【実施例４】２例の慢性歯周病患者をブタ・トランスフ
ェリン（１日あたり６００ｍｇ）顆粒を８週間経口投与
し、歯周ポケット洗浄液の菌叢をトランスフェリン投与
前後で比較した。投与前には歯周病の病原体、トレポネ
マ・デンティコーラ、ポルフィロモナス・ギンギバリ
ス、バクテロイデス・フォルシススが検出されたが、治
療後ではこれらの病原体は検出されなかった。ブタ・ト
ランスフェリンを内服中は、歯周病の急性炎症は全く再
燃しなかった。また、治療によって歯周ポケットの深さ
は、２〜３ｍｍ縮小した。

【００２６】

【発明の効果】本発明が提供する医薬組成物により、難
治性で再発を繰り返す歯周病を重篤な副作用を起こす懸
念なしに治療・予防することができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】未変性トランスフェリン・ラクトフェリン
群蛋白質のうち少なくとも１種を有効成分とする動物の
歯周病治療・予防用医薬組成物
【請求項２】請求項１におけるトランスフェリン・ラク
トフェリン群タンパク質が、哺乳動物乳汁から得られる
ラクトフェリンであることを特徴とする動物歯周病の治
療・予防用医薬組成物
【請求項３】請求項１におけるトランスフェリン・ラク
トフェリン群タンパク質が、哺乳動物の血液から得られ
るトランスフェリンであることを特徴とする動物歯周病
の治療・予防用医薬組成物
【請求項４】請求項１におけるトランスフェリン・ラク
トフェリン群タンパク質が、烏類卵白から得られるオボ
トランスフェリンであることを特徴とする動物歯周病の
治療・予防用医薬組成物
【請求項５】請求項１から請求項４におけるトランスフ
ェリン・ラクトフェリン群タンパク質が、３価鉄イオン
を完全に飽和したホロタイプから鉄イオンを完全に除去
したアポタイプに至るまで、鉄飽和度を異にする種々の
トランスフェリン・ラクトフェリン群タンパク質である
ことを特徴とする動物歯周病の治療・予防用医薬組成物
【請求項６】請求項１から請求項５におけるトランスフ
ェリン・ラクトフェリン群タンパク質の一日あたりの投
与量が、０．１−１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは
０．５−５０ｍｇ／ｋｇ体重であることを特徴とする動
物歯周病の治療・予防用医薬組成物。
【請求項７】トランスフェリン・ラクトフェリン群蛋白
質を１５０ｍｇ／ｋｇ以上含有する食品