JPWO2007001006A1 - 重金属障害改善剤およびそれを含有する医薬組成物、食品、化粧料 - Google Patents
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Abstract
本発明は、安全性が高くて副作用の心配がなく、生体に過剰蓄積した銅イオンなどの重金属イオンを排除することにより生体への重金属の蓄積を防止または低減し、その影響を排除または軽減することができる、ウイルソン病、重金属中毒、老化、劇症肝炎などをはじめとする重金属に起因する症状または疾患を改善するための薬剤およびこれを含有する医薬組成物、食品、化粧料などの組成物を提供する。 本発明の薬剤および組成物は、ラクトフェリンおよび/またはその活性誘導体を有効成分として含有することを特徴とする。
Description
本発明は、ラクトフェリンを有効成分とするウイルソン病、重金属中毒、老化などの重金属に起因する症状または疾患を改善するための薬剤およびこれを含有する医薬組成物、食品、化粧料などの組成物に関する。
ウイルソン病は、先天性銅代謝異常症であり、体内に異常に蓄積した銅により、幼児期に重度の進行性肝障害や中枢神経障害を呈する疾患である〔非特許文献1〕。その原因は、ATP7Bと呼ばれる銅の細胞内輸送を担う膜タンパク質(トランスポーター)遺伝子の異常にある〔非特許文献2〕。発症頻度は10万人あたり2〜3人といわれている。
この疾患は、かつては致死的な先天性疾患だったが、約1世紀の歳月をかけて病態が解明され、蓄積する銅を捕捉するキレート剤を用いて銅の排泄を促進することにより、肝障害や中枢神経障害等の症状を呈する前に治療が可能となった。
現在、診断法、治療法ともほぼ確立しているが、治療は早期発見が前提なので、早期診断法の開発・導入が強く望まれている。一方、治療法は幾多の問題点を抱えている。
治療薬として、わが国では、D−ペニシラミン〔非特許文献3〕と塩酸トリエンチン〔非特許文献4〕の2種類の銅キレート薬が使用されている。
ペニシラミンは、関節リウマチの進行を遅らせ、免疫の異常を改善し、関節の炎症を鎮静化する作用があるので、関節リウマチ治療薬として開発された。ペニシラミンには重金属イオンと強固な錯化合物を形成する性質があり、ウイルソン病および鉛・水銀・銅の中毒症状の治療にも使われるようになった。ウイルソン病には、通常、成人でペニシラミンとして1日1,000mgを食前空腹時に1〜数回に分けて経口服用する。ビタミンB6と拮抗するので、服用に際してはビタミンB6を併用しなければならない。また、強い免疫抑制作用とコラーゲン合成阻害作用があるので、関節リウマチ治療薬としてはほとんど使われなくなった。さらに、ペニシラミンは無顆粒球症等の重篤な血液障害等を起こすことがあるので、使用上に注意が必要とされる。多い副作用は、発疹や皮膚のかゆみ、吐き気、口内炎、手足のしびれ、味覚の異常などである。重い副作用で特に注意が必要なのは、血液障害、腎障害、間質性肺炎で、血球の減少、尿蛋白や血尿をみることもある。重症化することは稀だが、発熱やのどの痛み、出血傾向、から咳、息苦しさ等々の初期症状に注意が必要である。その他に、多くはないが、筋無力症や多発性筋炎、全身性エリテマトーデスなど新たな免疫系の病気が出現することがある。
塩酸トリエンチン(N,N’−Bis(2−aminoethyl)−1,2−ethanediamine塩酸塩)は、米国のメルク社がオーファンドラッグとして開発した銅キレート剤である〔非特許文献5〕。トリエンチンは銅イオンと1:1の錯化合物を形成し、銅を尿中へ排泄させる。塩酸トリエンチンは、D−ペニシラミン不耐患者についての適応となっているが、神経症状を有するウイルソン病患者に著効を示すことが多く報告されているために、D−ペニシラミンと並んでウイルソン病治療の第1選択薬とするよう求める声もある。しかし、ペニシラミンと比べ、キレート作用が弱く、長期投与の実績もないのが欠点である。
さらに、ウイルソン病治療薬としては、硫酸亜鉛、酢酸亜鉛〔非特許文献6〕およびグルコン酸亜鉛も用いられている。米国食品医薬品局(FDA:Food and Drug Administration)は、1997年にウイルソン病治療薬として酢酸亜鉛を承認している。亜鉛の薬理作用は、食物に含まれる銅を競合的に吸収阻害することである。したがって、本症の急性期や憎悪期には効果がないが、治療維持期、発症前患児、妊娠中の患者などに単独で長期使用、あるいは銅キレート薬との併用が有効とされている。約10%が腹部不快感を訴えるとされるが、重大な副作用の報告がなく、安全性が高い。また、亜鉛製剤を妊娠中に服用し続けた場合、新生児への影響はなかったとの報告がある。
Walsheは、テトラチオモリブデン(TTM)がウイルソン病の新しい治療薬となりうることを報告した〔非特許文献7〕。欧米諸国において、TTMがウイルソン病治療の第3のキレート薬として臨床応用され、特に神経症状を有す症例に有効とされている。TTMの銅排泄効果は強力であり、肝細胞中に取り込まれ、積極的に銅イオンを排泄する。排泄系路は、消化管とされているが、詳細は今後の検討課題である。経口投与されるが、経静脈投与も行われる。TTMは経口投与により食事中の銅と強くキレート結合し、腸管からの銅吸収を阻害する効果も併有するとされている。
これらの治療法においては、患者は、副作用が多発する銅キレート剤を生涯服用しなければならないが、銅キレート剤は銅を排泄させる代わりに鉄を蓄積させるという問題がある。鉄は、ヘモグロビンを始め重要な生体成分反応に必須であるが、一方では生体内における過酸化物生成の連鎖反応を加速する触媒なので、過剰の鉄は老化促進とともに生活習慣病の増悪に関与すると考えられている。
また、ウイルソン病では治療前から低セルロプラスミン血症があるが、キレート剤による治療によって利用できる銅はさらに減少する〔非特許文献8〕。すなわち、ウイルソン病では鉄の輸送に関与するフェロキシダーゼである血清中のセルロプラスミン活性が低下する。特に銅が結合したフェロキシダーゼ活性の高いホロセルロプラスミンが低下するので、鉄輸送が低下し、鉄沈着が起こりやすい。
したがって、本症における鉄蓄積は、銅キレート剤による治療と表裏一体の関係にある。鉄蓄積が持続ないし増悪した場合には、瀉血による除鉄を行う必要がある〔非特許文献9〕。過剰な鉄の蓄積を治療するには、瀉血によりヘモグロビンとして鉄を体内から除去する以外に適切な治療法がないのが現状である。
ラクトフェリン(以下「LF」ともいう)は、哺乳動物の乳汁中に含まれる水可溶性の鉄と錯化合物を形成する糖タンパク質であり、分子量はウシで86,000、ヒトで88,000である。溶液中から鉄イオンを奪うことによって、種々な生理作用を示すと考えられている〔非特許文献10〕。
LFは、獲得免疫が未成熟な新生児に母親が与える防御因子の一つと考えられてきた。免疫系と脳神経系とが未成熟のまま産まれてくるヒト(ホモ・サピエンス)は、LFに対する依存度が高いと考えられる。新生児はLFを多量に母乳から摂取するので、LFは免疫系と脳神経系の成熟にも影響を及ぼしていると推定されている。離乳後も、LFは成熟好中球の顆粒と外分泌腺の粘液などに含まれて存在している。LFは3価鉄イオンと強固な錯化合物を形成するので、環境から3価鉄イオンを除去することによる感染防御作用を示す。一方、LFは免疫細胞のインターロイキン−18産生を促進するので、細菌感染による炎症を抑制し、生体を防御するという役割を果たしているらしい。
ラクトフェリンが高い安全性を示すことは、発明者の一人が出願した公開特許〔特許文献1(特許公開2002−161050、生活の質を改善する新規医薬組成物並びに新規食品の製法および用途)〕に示すとおりである。すなわち、ラクトフェリンは雌雄のビーグル犬およびラットに5g/kgを1回経口投与、あるいは2g/kgを12週間連続経口投与しても何らの毒性も示さない。実際、既に育児用調製粉乳、健康食品およびヨーグルト、飲料などに添加されており、乳幼児から老人まで広範囲の多数の人に摂取されて久しいにもかかわらず、安全性に懸念を抱かせる情報は一切ない。
LFの構造については、1987年、EN・ベーカー等が、3価鉄イオンをキレートしたヒト・ホロラクトフェリンの炭酸塩結晶を母乳ラクトフェリンから調製し、X線回折により解明した〔非特許文献11〕。その構造は蝶番に相当するペプタイド鎖を介してほぼ均等な二つの球状部分から成り、カルボキシル末端をC−ローブ、アミノ基末端をN−ローブと呼ぶことになった。中空の各ローブ内には3価鉄イオンがイオン結合、水素イオン結合とイオン・ダイポールなどの静電的結合によりローブ内に固定され、錯化合物を形成するのである。ヒト・ラクトフェリンは3価鉄イオンに対する親和性が非常に高く、結合恒数は1022Mである〔非特許文献12〕。したがって、ラクトフェリン共存下では遊離3価鉄イオンは10−18M以上の濃度では存在できない。
引き続くラクトフェリンの構造研究によって、LFは、動物種の違いにもかかわらず、驚くべき構造的な相同性を示すことが明らかになった。今日では牛乳から得たウシラクトフェリン〔非特許文献13〕、バファロー・ミルクのラクトフェリン〔非特許文献14〕および馬乳ラクトフェリン〔非特許文献15〕が、鉄飽和のホロ型としてX線回折により構造が決定されており、それらの三次元構造はヒトのホロラクトフェリンと同じであることが確定している。興味深いことに、ラクトフェリンは銅イオンとも強固な錯化合物を形成するが、その構造は鉄との錯化合物とほとんど同じであることが分かっている〔非特許文献16〕。
一方、ピュリナ等は、ヒト・ラクトフェリンがセルロプラスミンとin vitroおよびin vivoで複合体を形成することを報告した〔非特許文献17〕。この複合体は、高濃度の食塩、塩化カルシウムまたはEDTAを存在させること、さらにpHを4.7に低下させることによって解離する。さらに、DNA、細菌のリポ多糖(LPS)、ヘパリン等は、ラクトフェリンと結合することによりラクトフェリン・セルロプラスミン複合体からセルロプラスミンを引き離すことも分かっている。両者の複合体がなぜ存在するのかについては不明であるが、炎症の急性期において酸素のフリーラジカルによる損傷から組織を保護する役割が考えられる。
日本では、ラクトフェリンおよびラクトフェリンの酵素水解物に関する特許出願が300件以上公開または公表されている。それらには、ラクトフェリンおよびラクトフェリンの酵素水解物によるウイルソン病および重金属中毒の治療・予防に関連する特許出願は見当たらない。ラクトフェリンを有効成分とする肝炎治療・予防に関する特許出願は8件検出された。しかし、これらはいずれも本発明の新規性、進歩性または産業上の利用可能性を損なうものでない。ウイルソン病および重金属中毒などの疾患または症状は、肝臓のみに限定したものではなく、脳神経系、循環器および腎臓をも侵す疾病であり、これらの先行技術にはLFと重金属との関係について開示がないからである。
本発明の背景をなすLFおよびウイルソン病に関する主要な情報を、特許文献1〜8および非特許文献1〜19として列挙する。
特開2002−161050号公報(生活の質を改善する新規医薬組成物ならびに新規食品の製法および用途) 特開2004−359647号公報(リポソーム含有経口摂取用組成物) 特開2002−332242号公報(C型慢性肝炎治療剤) 特開2001−247474号公報(肝疾患予防および/または治療剤) 特開2000−325046号公報(肝炎を予防および治療する食品もしくは医薬品) 特表2001−517939号公報(ペプチドによって増強されるトランスフェクション) WO02/043753号公報(B型慢性肝炎治療剤) WO02/043752号公報(インターフェロン治療効果増強剤) 林久男他;薬学雑誌 124:711−724,2004年 RE Tanzi et al.Natl Genet 5:344−350,1993 JM Walshe;Lancet 1:25−26,1956 JM Walshe;Lancet 2:1401−1402,1969 JM Walshe,Orphan Drugs,FE Karch,Ed.(Marcel Dekker,New York)pp57−71,1982 GJ Brewer et al.;Ann Intern Med.;99(3):314−9,1983. GJ Brewer et al.;Arch Neurol.;51:545−554,1994 Y Shiono et al.;Am J Gastroenterol.;96:3147−3151,2001 A Harashima et al.;J Trace Elem Exp.;17:65−73,2004 JH Brock;Biochem Cell Biol;80:1−6,2002 Anderson BF et al.:Proc Natl Acad Sci USA;84:1769−1773,1987 Aisen and Harris;"Iron carriers and iron proteins.Vol 5"edited by Loehr T.VCH Publishers,New York.pp.241−351,1989 Moore et al.;J Mol Biol.;274:222−236,1997 S Karthikeyan et al.;Acta Crystallogr Sect D Biol Crstallogr.:55:1805−1813,1999 AK Sharma et al.;J Mol Biol.:289:303−317,1997 CA Smith et al.Biochemistry 31:4527−4533,1992 MO Purina et al.Biochem Cell Biol.80:35−39,2002 MC Yoshida et al.J Hered;78:361−5,1987 T Okayasu et al.;Pediatr Res.;31:253−7,1992
本発明は、安全性が高くて副作用の心配がなく、生体に過剰蓄積した銅イオンなどの重金属イオンを排除することにより生体への重金属の蓄積を防止または低減し、その影響を排除または軽減することができる、ウイルソン病、重金属中毒、老化、劇症肝炎などをはじめとする重金属に起因する症状または疾患を改善するための薬剤およびこれを含有する医薬組成物、食品、化粧料などの組成物の提供を課題とする。
本発明者らは、前記課題を解決するために、広く天然素材に含まれている重金属キレート物質について、鋭意、探索を進めていたところ、ラクトフェリンが、(1)安全性が高く、(2)生体に過剰蓄積した銅イオンなどの重金属イオンを胆汁に排泄できる化合物であり、ウイルソン病のモデル動物であるLECラットの銅蓄積による障害を予防および治療することができることを見出した。さらに、ラクトフェリンは生体に蓄積した水銀、鉛、ニッケル、クロム、コバルトなどの重金属イオンと錯化合物を形成し、それらを安全に体外に排泄できることを見出し、本発明を完成した。
本発明は、
〔1〕ラクトフェリンおよび/またはその活性誘導体を有効成分として含有することを特徴とする、重金属に起因する症状または疾患の改善剤;
〔2〕前記重金属に起因する症状または疾患が、ウイルソン病、重金属中毒、老化、劇症肝炎のいずれか1以上である、前記〔1〕記載の改善剤;
〔3〕前記重金属が、鉄、銅、水銀、鉛、クロム、ニッケル、マンガンおよびコバルトからなる群から選択される、前記〔1〕または〔2〕記載の改善剤;
〔4〕ラクトフェリンおよび/またはその活性誘導体が、アポラクトフェリンおよび/またはポリオキシエチレングリコールを結合させたラクトフェリン誘導体である、前記〔1〕〜〔3〕のいずれか1項記載の改善剤;
〔5〕前記〔1〕〜〔4〕のいずれか1項記載の重金属に起因する症状または疾患の改善剤を含有することを特徴とする医薬組成物;
〔6〕ウイルソン病または重金属中毒の予防または治療剤である、前記〔5〕記載の医薬組成物;
〔7〕前記〔1〕〜〔4〕のいずれか1項記載の重金属に起因する症状または疾患の改善剤を含有することを特徴とする食品;
〔8〕前記〔1〕〜〔4〕のいずれか1項記載の重金属に起因する症状または疾患の改善剤を含有することを特徴とする化粧料、
を提供する。
〔1〕ラクトフェリンおよび/またはその活性誘導体を有効成分として含有することを特徴とする、重金属に起因する症状または疾患の改善剤;
〔2〕前記重金属に起因する症状または疾患が、ウイルソン病、重金属中毒、老化、劇症肝炎のいずれか1以上である、前記〔1〕記載の改善剤;
〔3〕前記重金属が、鉄、銅、水銀、鉛、クロム、ニッケル、マンガンおよびコバルトからなる群から選択される、前記〔1〕または〔2〕記載の改善剤;
〔4〕ラクトフェリンおよび/またはその活性誘導体が、アポラクトフェリンおよび/またはポリオキシエチレングリコールを結合させたラクトフェリン誘導体である、前記〔1〕〜〔3〕のいずれか1項記載の改善剤;
〔5〕前記〔1〕〜〔4〕のいずれか1項記載の重金属に起因する症状または疾患の改善剤を含有することを特徴とする医薬組成物;
〔6〕ウイルソン病または重金属中毒の予防または治療剤である、前記〔5〕記載の医薬組成物;
〔7〕前記〔1〕〜〔4〕のいずれか1項記載の重金属に起因する症状または疾患の改善剤を含有することを特徴とする食品;
〔8〕前記〔1〕〜〔4〕のいずれか1項記載の重金属に起因する症状または疾患の改善剤を含有することを特徴とする化粧料、
を提供する。
本発明の改善剤は、生体内への重金属の蓄積防止または低減剤、あるいは生体内からの重金属の排除促進剤でもある。
本発明によれば、ラクトフェリンを有効成分とする極めて安全性の高いウイルソン病および重金属中毒などの改善剤、およびそれを含有するウイルソン病および重金属中毒の予防および/または治療用医薬組成物、食品、化粧料などの組成物(以下、改善剤等ということがある)が提供される。従来、ウイルソン病および重金属中毒の予防・治療に用いられてきたのは、重金属イオンと錯化合物を形成する性質を持った低分子化合物であり、治療に当たって副作用は不可避であった。これに対し、本発明の改善剤等は、極めて安全性が高く、確実に病態を改善することができる。またLFは、乳汁、粘液や好中球の成分であることから、他の薬物の作用に悪影響を与えることなく併用が可能である。
本発明の改善剤等は、ウイルソン病および重金属中毒などの重金属に起因する症状または疾患の発症予防および発症後の治療に有用である。ラクトフェリンによる体内に蓄積した銅および鉄を含む重金属イオンの排泄は他に類例がなく、応用範囲は単にウイルソン病、重金属中毒、劇症肝炎などの症状または疾患の予防・治療に止まらず、重金属イオンが触媒する酸化ストレスの予防・治療に有用であることから、老化防止(アンチエイジング)目的にも使用することができる。
[図1]は、試験例1におけるLECラットのLF群と対照群との経時的な生存率を示す図である。
[図2]は、LF(アポラクトフェリン)が末梢組織および肝臓に蓄積した重金属イオンを排泄させる作用機能を表す図である。
[図2]は、LF(アポラクトフェリン)が末梢組織および肝臓に蓄積した重金属イオンを排泄させる作用機能を表す図である。
本発明の改善剤等の特徴は、ラクトフェリンおよび/またはその活性誘導体を有効成分とすることにある。本発明において使用されるラクトフェリンは、公知の物質であって、市販されているものである。一般的には哺乳動物の乳から調製される。供給源としては、ウシ、水牛、ヒト、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ等の乳が挙げられる。ラクトフェリンを製造するには、公知の方法、例えばスルホン化担体を用いてラクトフェリンを精製する方法を工業的に有利に利用することができる。また、本発明においては、遺伝子工学的手法により生産されたラクトフェリン並びにトランスジェニック動物の乳から精製されたラクトフェリンも使用し得る。これらの、天然原料から精製されるLFおよびそれと実質的に同等のLFを、便宜上、「天然型」のLFと呼ぶ。
牛乳または乳清から抽出されるウシラクトフェリンは、10〜15%の3価鉄イオンをキレートしている。ウイルソン病治療・予防および老化防止(抗加齢)などのためには、鉄イオンを体内に取り込ませない方が望ましい。したがって、本発明における使用に当たっては、各種のLFのうち、キレートしている3価鉄イオンを実質的に完全に除去したアポラクトフェリンが望ましい。
本発明においてラクトフェリンの活性誘導体とは、少なくとも1以上の重金属に起因する症状または疾患を改善する作用を有している限りにおいて、天然型LFの任意の改変体をいう。たとえば、ポリオキシエチレングリコールを結合させたいわゆるPEG(ペグ)化ラクトフェリン、腸溶化されたものなども使用することができる。さらに、重金属による障害を改善する作用を保持している限りにおいて、フラグメント化されたものであってもよい。重金属に起因する症状または疾患を改善する作用の有無については、後述する方法などによって確認することができる。
本発明に関して使用されるラクトフェリンは、上記のような各種ラクトフェリンのいずれであってもよい。
本発明の改善剤は、LFのみを必須成分とするが、他の成分を含有させて、例えば以下のような組成物としてもよい。
本発明の組成物は、本発明の重金属に起因する症状または疾患の改善剤とともに、生体に悪影響を与えない、または生理的に許容可能な1以上の成分を含むものをいう。本発明の、重金属に起因する症状または疾患の改善剤を含有する医薬組成物とは、本発明の改善剤に加えて医薬的に許容されうる1以上の成分を含む組成物であって、例えば注射による全身投与または経口投与により、ウイルソン病および重金属中毒などに対し予防・治療効果などの改善作用を発揮する組成物を指すものとする。また、便宜上、ヒトに適用するものに限らず、動物(特に哺乳動物)に適用するもの(獣医薬)も医薬組成物に含むものとする。
また、本発明においては、本発明の改善剤を含有する組成物のうち、本発明の改善剤を、そのまま、または粉末剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、ドリンク剤などに製剤化した後、栄養剤や飲食品などに配合して経口投与するものを本発明の重金属に起因する症状または疾患の改善剤を含有する食品(飲食品)というものとする。また、本発明では、本発明の改善剤を含有する組成物のうち、局所適用するものを、医薬組成物であるか否かにかかわらず、便宜上、化粧料という。このような各種組成物の製造法は、当業者には公知である。
本発明の改善剤等は、例えば注射あるいは経口投与することにより、効果を発揮する。本発明の改善剤を経口投与するに際しては、有効成分であるラクトフェリンそのままの状態で用いることもできるが、常法に従い、粉末剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、ドリンク剤などに製剤化して用いることもできる。本発明において、粉末剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の経口剤は、例えば、澱粉、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等の賦形剤を用いて常法によって製剤化される。
この種の製剤には、前記賦形剤の他に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、着色料、香料等を適宜使用することができる。より具体的には、結合剤としては、例えば、澱粉、デキストリン、アラビアガム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、結晶性セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。また、崩壊剤としては、例えば、澱粉、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース等が挙げられる。界面活性剤としては、大豆レシチン、蔗糖脂肪酸エステル等;滑沢剤としては、タルク、ロウ、蔗糖脂肪酸エステル、水素添加植物油等;流動性促進剤としては無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウム、ケイ酸マグネシウムなど、が挙げられる。
また、D−ペニシラミン、塩酸トリエンチン、TTT、亜鉛の塩等従来からウイルソン病および重金属中毒に有効な作用を持つと考えられている成分とともにラクトフェリンを配合すれば、一層のウイルソン病および重金属中毒の予防・治療作用が期待できる。
本発明の改善剤を含む医薬組成物または化粧料を製剤化するに際しては、その使用目的に応じて、通常用いられる公知の成分を配合することによって、液剤、固形剤、半固形剤等の各種剤形に調製することが可能である。例えば、本発明の改善剤を、ステアリルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル等の高級脂肪酸低級アルキルエステル;ラノリン等の動物性油脂;グリセリン等の多価アルコール;グリセリン脂肪酸エステル、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等の界面活性剤;無機塩、ロウ、樹脂、水;および必要な場合にはパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸ブチル等の保存料と混合することによって、本発明の医薬組成物および化粧料を製造することができる。
本発明の改善剤またはそれを含有する医薬組成物、食品等の経口投与による有効量は、その製剤形態、投与方法、使用目的、およびこれを適用される対象者(患者)の年齢、体重、病状により適宜規定され一定でないが、ラットを用いた動物実験の結果によると、重金属に起因する症状または疾患の改善作用またはウイルソン病もしくは重金属中毒の予防・治療作用を示すためには、ラクトフェリンをLECラット体重1kg当たり5mg以上摂取する必要があることがわかった。
したがって、有効量は、剤形により異なるが、適用する組成物全量を基準として、好ましくは、1日あたり1mg/kg〜50mg/kgとなるように、ラクトフェリンを配合すればよい。例えば、成人1人当たり1日100〜300mgまたはそれ以上のラクトフェリンを摂取すれば充分効果が期待できるので、この必要量を確保できるようにすれば良い。なお、投与は必要に応じて1日数回に分けて行うことも可能である。
次に、実施例および試験例を示して本発明を詳細に説明するが、これらは単に本発明の実施態様および効果を例示するのみであり、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
アポラクトフェリンからなる改善剤の製造
アポラクトフェリンを、天然型ラクトフェリンを原料として製造した。すなわち、ニュージーランド、タツア・バイオロジクス社が新鮮な牛乳から抽出・精製したラクトフェリン(3価鉄イオンの飽和度12%、純度93%)100グラムを0.1%クエン酸含有の純水(5リットル)に溶かし、分画分子量2万ダルトンの限外濾過膜を装着した限外濾過器にかけ、アポラクトフェリンを含む保持液を、さらに5リットルの0.1%クエン酸液で1回、次に5リットルの純水で3回、洗浄した。アポラクトフェリンを含む液から、逆浸透膜を用いて水を除去して濃縮液を得、これを凍結乾燥して白色のアポラクトフェリン95グラムを得た。得られたアポラクトフェリンの純度は94%、鉄含量は痕跡程度であった。
アポラクトフェリンを、天然型ラクトフェリンを原料として製造した。すなわち、ニュージーランド、タツア・バイオロジクス社が新鮮な牛乳から抽出・精製したラクトフェリン(3価鉄イオンの飽和度12%、純度93%)100グラムを0.1%クエン酸含有の純水(5リットル)に溶かし、分画分子量2万ダルトンの限外濾過膜を装着した限外濾過器にかけ、アポラクトフェリンを含む保持液を、さらに5リットルの0.1%クエン酸液で1回、次に5リットルの純水で3回、洗浄した。アポラクトフェリンを含む液から、逆浸透膜を用いて水を除去して濃縮液を得、これを凍結乾燥して白色のアポラクトフェリン95グラムを得た。得られたアポラクトフェリンの純度は94%、鉄含量は痕跡程度であった。
試験例
以下の試験に用いたLEC(レック)ラットは、北海道大学実験生物センター(現先端科学技術共同研究センター)においてLong−Evans系ラットのクローズドコロニーから肝炎・肝癌を自然発症するモデル動物として発見・樹立された〔非特許文献18〕が、最近、LECラットにおける病因は、銅代謝の遺伝的異常に伴う肝臓と神経への銅の異常蓄積にあることが明らかにされた。この遺伝性疾患の特徴はヒトのウイルソン病の原因とよく一致するため、LECラットはヒトのウイルソン病の最適モデル動物として位置づけられている〔非特許文献19〕。
以下の試験に用いたLEC(レック)ラットは、北海道大学実験生物センター(現先端科学技術共同研究センター)においてLong−Evans系ラットのクローズドコロニーから肝炎・肝癌を自然発症するモデル動物として発見・樹立された〔非特許文献18〕が、最近、LECラットにおける病因は、銅代謝の遺伝的異常に伴う肝臓と神経への銅の異常蓄積にあることが明らかにされた。この遺伝性疾患の特徴はヒトのウイルソン病の原因とよく一致するため、LECラットはヒトのウイルソン病の最適モデル動物として位置づけられている〔非特許文献19〕。
LECラットは、シナモン様被毛色を呈し、生後4〜5カ月になると約80%に重篤な黄疸と体重減少を主症状とし、貧血、血尿、乏尿、および皮下出血を呈する急性肝炎の自然発症が見られる。そして、そのうちの約50%は、重篤な症状を呈し、腎不全を併発して肝炎発症の約2週間以内に死亡する。死亡率は、雌が70%、雄40%であり、性差が認められる。特に重篤な例では皮下ビリルビンの顕著な沈着、鼻部出血および皮下出血が見られ、開腹所見では赤褐色調の萎縮した肝臓、軽度腫大した脾臓および黄色腎が観察され、ヒト劇症肝炎類似の臨床像および病理像を呈する。したがって、LECラットは金属イオンによる酸化ストレスによって起こる劇症肝炎のモデルとしても位置付けられている。
急性肝炎より寛解するLECラットは約半分である。肝炎の発生率は飼育条件や個体差等により多少異なるが、肝炎は生き残った個体の10%に再発し、やがて死亡する。1年以上の長期生存ラットは全体の約40%で、最終的にほぼ全例、肝細胞癌を発症する。したがって、LECラットはウイルソン病の病態モデル動物であると同時に、肝癌の病態モデルでもある。
20頭の10週齢のLECラット(雌)を無作為に2群に分け、一つを対照群(n=10)、別の群をLF群(n=10)とした。両群とも飼料と飲料水は自由摂取とし、対照群には粉末のラット用標準飼料(日本クレア、CE−2)を与え、LF群には対照群の飼料にラクトフェリン原末(牛乳から抽出された鉄飽和度12%、純度93%のLF原末;ニュージーランドのタツア・バイオロジクスから購入)2%を添加した飼料を与えてそれぞれ飼育し、経時的な死亡率(生存率)を比較した。
結果を図1に示す。対照群は生後26〜30週にかけて90%が高ビリルビン血症から黄疸を発症して死亡したのに対し、ラクトフェリンを摂取させた群は35週後でも80%が生き残った(P<0.01;χ2テストによる)。すなわち、36週後の生存率は、対照群が10%であるのに対し、ラクトフェリン群は80%であった。
同様の実験において3価鉄イオンフリーのアポラクトフェリンを添加した場合、アポラクトフェリンは、LECラットの銅蓄積に対し、天然型のラクトフェリンより有効性が高いことが確認された。鉄飽和度が12〜15%の天然型ラクトフェリンと鉄フリーのアポラクトフェリンとを比較した場合、その効力差は統計的に有意ではないとしても、鉄イオンを体内に持ち込まないアポラクトフェリンの方が改善剤等として適していると考えられる。
上記の試験によって、ラクトフェリンが銅の蓄積によるLECラットの肝臓、腎臓、脳神経等の障害を予防しうることが判明した。LECラットがウイルソン病に酷似した病態モデルであること、および金属に起因する劇症肝炎および肝癌の病態モデルであることを考慮すると、ラクトフェリンがウイルソン病、劇症肝炎、肝癌などの金属(特に重金属)に起因する疾患または症状に対する安全性の高い治療・予防薬として有効であることは明白である。
また、天然型であっても有効性が十分高いという事実は、ラクトフェリンが分子量8万ダルトンを超える高分子であるにもかかわらず、丸ごと小腸から吸収され肝臓に到達し、蓄積している銅イオンと錯化合物を形成して胆汁に排泄させる機作を示唆している。図2に、ラクトフェリンが末梢組織および肝臓に蓄積した重金属イオンを排泄される作用機作を示した。空腸および回腸から吸収されたアポラクトフェリンは、肝臓で重金属イオンと錯化合物を形成し、胆汁に溶け込んで胆管から小腸に排出される。排出されたラクトフェリン:重金属イオンの錯化合物は、大腸を通過し、便に混じって体外に排泄される。
それに加え、ラクトフェリンは、加齢により生体に蓄積する重金属イオンと錯化合物を形成し、体外に排泄させることによりウイルソン病および重金属中毒を予防・治療する作用があることが明らかになった。
この出願は、平成17年6月29日出願の日本特許出願、特願2005−189619に基づくものであり、特願2005−189619の明細書及び特許請求の範囲に記載された内容は、すべてこの出願明細書に包含される。
Claims (8)
- ラクトフェリンおよび/またはその活性誘導体を有効成分として含有することを特徴とする、重金属に起因する症状または疾患の改善剤。
- 前記重金属に起因する症状または疾患が、ウイルソン病、重金属中毒、老化、劇症肝炎のいずれか1以上である、請求の範囲1記載の改善剤。
- 前記重金属が、鉄、銅、水銀、鉛、クロム、ニッケル、マンガンおよびコバルトからなる群から選択される、請求の範囲1または2記載の改善剤。
- ラクトフェリンおよび/またはその活性誘導体が、アポラクトフェリンおよび/またはポリオキシエチレングリコールを結合させたラクトフェリン誘導体である、請求の範囲1〜3のいずれか1項記載の改善剤。
- 請求の範囲1〜4のいずれか1項記載の重金属に起因する症状または疾患の改善剤を含有することを特徴とする医薬組成物。
- ウイルソン病または重金属中毒の予防または治療剤である、請求の範囲5記載の医薬組成物。
- 請求の範囲1〜4のいずれか1項記載の重金属に起因する症状または疾患の改善剤を含有することを特徴とする食品。
- 請求の範囲1〜4のいずれか1項記載の重金属に起因する症状または疾患の改善剤を含有することを特徴とする化粧料。
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