JP2000325046A - 肝炎を予防および治療する食品もしくは医薬品 - Google Patents
肝炎を予防および治療する食品もしくは医薬品Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 肝疾患の予防、または治療に有用な新たな物
質を提供することを課題とする。 【解決手段】 サイモサン-エンドトキシン誘発激症型
肝障害モデルを用いたにおいて、哺乳動物の主として乳
汁中に存在する鉄結合性の糖タンパク質であるラクトフ
ェリンが、著明な肝障害抑制作用を有することを見出し
した。
質を提供することを課題とする。 【解決手段】 サイモサン-エンドトキシン誘発激症型
肝障害モデルを用いたにおいて、哺乳動物の主として乳
汁中に存在する鉄結合性の糖タンパク質であるラクトフ
ェリンが、著明な肝障害抑制作用を有することを見出し
した。
Description
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、肝疾患の予防、お
よび治療に有効なラクトフェリンを含有する食品、経腸
栄養剤、および医薬品に関する。
よび治療に有効なラクトフェリンを含有する食品、経腸
栄養剤、および医薬品に関する。
【０００２】
【従来の技術】我が国の肝疾患の９割は、ウイルス感染
に起因することが判明している。なかでも、肝硬変、肝
癌という死に至る肝臓病ほど、ウイルス感染に起因す
る。肝炎ウイルスが感染すると、感染細胞に提示された
ウイルス抗原を特異的に認識する細胞障害性Ｔ細胞（cy
totoxic Ｔ lymphocyte ; CTL)によりウイルス感染細胞
は障害される。肝炎ウイルスが持続感染すると慢性肝炎
となる。慢性肝炎は、肝炎ウイルスの持続感染によるウ
イルス性性肝炎と、長期過剰飲酒者に発症するアルコー
ル性肝炎が大部分を占める。いずれも持続的な肝細胞の
変性壊死を基本病変とする進行性性疾患であり、脂肪肝
から肝硬変、さらには、肝硬変に合併する肝細胞癌にい
たるまで、多彩な病型を示す。したがって、肝細胞の持
続的変性壊死に対する対策のみならず、脂肪肝や肝硬変
に対する治療、および病態進展の抑制も、肝炎治療薬を
考える上で、極めて重要な問題である。
に起因することが判明している。なかでも、肝硬変、肝
癌という死に至る肝臓病ほど、ウイルス感染に起因す
る。肝炎ウイルスが感染すると、感染細胞に提示された
ウイルス抗原を特異的に認識する細胞障害性Ｔ細胞（cy
totoxic Ｔ lymphocyte ; CTL)によりウイルス感染細胞
は障害される。肝炎ウイルスが持続感染すると慢性肝炎
となる。慢性肝炎は、肝炎ウイルスの持続感染によるウ
イルス性性肝炎と、長期過剰飲酒者に発症するアルコー
ル性肝炎が大部分を占める。いずれも持続的な肝細胞の
変性壊死を基本病変とする進行性性疾患であり、脂肪肝
から肝硬変、さらには、肝硬変に合併する肝細胞癌にい
たるまで、多彩な病型を示す。したがって、肝細胞の持
続的変性壊死に対する対策のみならず、脂肪肝や肝硬変
に対する治療、および病態進展の抑制も、肝炎治療薬を
考える上で、極めて重要な問題である。
【０００３】肝炎治療薬の探索研究においては、肝炎各
病型に対応する様々な病態モデルを用いて薬効評価が行
われるが、利用される病態モデルは、中毒性肝障害によ
るものが主である。しかし、ウイルス性肝炎における肝
細胞壊死が、CTLによるウイルス感染細胞障害であるこ
とから、また、アルコール性肝炎においても、免疫学的
な肝細胞障害機序の関与を示唆する成績が多く得られて
いることから、免疫学的機序を介した実験的肝障害の作
出と薬効評価への応用も試みられている。慢性活動性肝
炎は、有病率が高く、治療上特に重要な疾患であり、肝
庇護薬をはじめ原因療法薬としての抗ウイルス薬や免疫
調製薬にいたるまで、治療薬の研究開発が活発におこな
われている。しかしながら、これまでの薬剤は、その有
用性において未だ不十分である。
病型に対応する様々な病態モデルを用いて薬効評価が行
われるが、利用される病態モデルは、中毒性肝障害によ
るものが主である。しかし、ウイルス性肝炎における肝
細胞壊死が、CTLによるウイルス感染細胞障害であるこ
とから、また、アルコール性肝炎においても、免疫学的
な肝細胞障害機序の関与を示唆する成績が多く得られて
いることから、免疫学的機序を介した実験的肝障害の作
出と薬効評価への応用も試みられている。慢性活動性肝
炎は、有病率が高く、治療上特に重要な疾患であり、肝
庇護薬をはじめ原因療法薬としての抗ウイルス薬や免疫
調製薬にいたるまで、治療薬の研究開発が活発におこな
われている。しかしながら、これまでの薬剤は、その有
用性において未だ不十分である。
【０００４】
【本発明が解決しようとする課題】したがって、本発明
は、肝疾患の予防、または治療に有用な新たな物質を提
供することを課題とする。
は、肝疾患の予防、または治療に有用な新たな物質を提
供することを課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意研究した結果、ザイモサン-エンドト
キシン誘発激症型肝障害モデルを用いた実験において、
哺乳動物の、主として乳汁中に存在する鉄結合性の糖タ
ンパク質であるラクトフェリン（以下、「Lf」と称す
る）が、著明な肝障害抑制作用を有することを見出し、
本発明を完成した。すなわち、本発明は（１）ラクトフ
ェリンを有効成分として含有する肝疾患の予防、および
治療剤、（２）ラクトフェリンを有効成分として含有す
る肝疾患患者用食品組成物、（３）肝疾患患者用食品組
成物の製造のためのラクトフェリンの使用、に関する。
を解決すべく鋭意研究した結果、ザイモサン-エンドト
キシン誘発激症型肝障害モデルを用いた実験において、
哺乳動物の、主として乳汁中に存在する鉄結合性の糖タ
ンパク質であるラクトフェリン（以下、「Lf」と称す
る）が、著明な肝障害抑制作用を有することを見出し、
本発明を完成した。すなわち、本発明は（１）ラクトフ
ェリンを有効成分として含有する肝疾患の予防、および
治療剤、（２）ラクトフェリンを有効成分として含有す
る肝疾患患者用食品組成物、（３）肝疾患患者用食品組
成物の製造のためのラクトフェリンの使用、に関する。
【０００６】
【発明の実施の形態】グラム陽性細菌であるPropioniba
cterium acnes（Corinebacterium purvum）や、酵母の
細胞壁粗画分であるザイモサン（zymosan）で前処置し
た動物に、リポ多糖（LPS；エンドトキシンともよばれ
る）を投与すると、激症型肝炎が発症する（Arthur, M.
J. P. et al.: Gastroenterology, 89: 1114-1122, 19
85; Shibayama, Y. et al.: Exp. Toxic. Pathol., 45:
497-502, 1993/94)。この肝障害モデルの成因は、中毒
性肝障害とは異なり、免疫学的機序が関与すると考えら
れることから、高次評価系として、利用価値は高いもの
と考えられる（日野原好和, “医薬品の開発 9医薬品の
探索III”, 233-234, 斉藤洋,野村靖幸編, 廣川書店,
平成2年）。
cterium acnes（Corinebacterium purvum）や、酵母の
細胞壁粗画分であるザイモサン（zymosan）で前処置し
た動物に、リポ多糖（LPS；エンドトキシンともよばれ
る）を投与すると、激症型肝炎が発症する（Arthur, M.
J. P. et al.: Gastroenterology, 89: 1114-1122, 19
85; Shibayama, Y. et al.: Exp. Toxic. Pathol., 45:
497-502, 1993/94)。この肝障害モデルの成因は、中毒
性肝障害とは異なり、免疫学的機序が関与すると考えら
れることから、高次評価系として、利用価値は高いもの
と考えられる（日野原好和, “医薬品の開発 9医薬品の
探索III”, 233-234, 斉藤洋,野村靖幸編, 廣川書店,
平成2年）。
【０００７】そこで、本発明者らは、ザイモサン-LPS激
症型肝障害モデルを作製し、該モデルを用いて、Lfを腹
腔内投与、あるいは経口投与して、Lfの肝障害予防作用
を、肝機能マーカーの一つである血中のGPT濃度を調べ
ることにより評価した。肝細胞障害時には、肝のGPTは
減少し、血中での活性が上昇する。血中へのGPTの逸脱
は、GOTと異なり、肝、胆道系疾患に特異的と考えてよ
い。その結果、Lfを腹腔内投与した場合、図１に示すよ
うに、血中のGPT濃度は、Lfを投与した群は、生理食塩
水を投与した群に比較して、その上昇を抑制しているこ
とが認められた（危険率５％未満：Dunnett検定）。そ
れは、比較対照のGdCL3投与群とほぼ同程度のGPT上昇抑
制作用を示している。また、Lfを経口投与した場合も、
図２に示すように、血中のGPT濃度は、Lfを投与した群
は、生理食塩水を投与した群に比較して、その上昇を抑
制していることが認められた（危険率５％未満：Dunnet
t検定）。
症型肝障害モデルを作製し、該モデルを用いて、Lfを腹
腔内投与、あるいは経口投与して、Lfの肝障害予防作用
を、肝機能マーカーの一つである血中のGPT濃度を調べ
ることにより評価した。肝細胞障害時には、肝のGPTは
減少し、血中での活性が上昇する。血中へのGPTの逸脱
は、GOTと異なり、肝、胆道系疾患に特異的と考えてよ
い。その結果、Lfを腹腔内投与した場合、図１に示すよ
うに、血中のGPT濃度は、Lfを投与した群は、生理食塩
水を投与した群に比較して、その上昇を抑制しているこ
とが認められた（危険率５％未満：Dunnett検定）。そ
れは、比較対照のGdCL3投与群とほぼ同程度のGPT上昇抑
制作用を示している。また、Lfを経口投与した場合も、
図２に示すように、血中のGPT濃度は、Lfを投与した群
は、生理食塩水を投与した群に比較して、その上昇を抑
制していることが認められた（危険率５％未満：Dunnet
t検定）。
【０００８】ところで、CTLによるウイルス感染細胞の
免疫学的細胞障害機序について、以下のことが明らかと
なっている（井廻道夫: 肝障害の発症・進展機序をさぐ
る,別冊・医学のあゆみ: 3-6, 1999）。標的細胞の細胞
表面にHLA-1により提示されたウイルス抗原を認識して
活性化したCTL、Th細胞からは、IFN-γが分泌され、マ
クロファージを活性化し、活性化したマクロファージ
は、TNF-αを産生、分泌し、自己をさらに活性化すると
ともに、内皮細胞などの活性化を介して、好中球などの
炎症細胞の動員が行われる。さらに、強い活性化マクロ
ファージなどの炎症細胞の動員が生じると、激しい肝炎
が生じる。この過程は、抗TNF抗体では部分的に、抗IFN
-γ抗体では、ほとんど完全にブロックできることよ
り、CTLの産生するIFN-γが、肝炎の拡大に重要であ
る、とされている。
免疫学的細胞障害機序について、以下のことが明らかと
なっている（井廻道夫: 肝障害の発症・進展機序をさぐ
る,別冊・医学のあゆみ: 3-6, 1999）。標的細胞の細胞
表面にHLA-1により提示されたウイルス抗原を認識して
活性化したCTL、Th細胞からは、IFN-γが分泌され、マ
クロファージを活性化し、活性化したマクロファージ
は、TNF-αを産生、分泌し、自己をさらに活性化すると
ともに、内皮細胞などの活性化を介して、好中球などの
炎症細胞の動員が行われる。さらに、強い活性化マクロ
ファージなどの炎症細胞の動員が生じると、激しい肝炎
が生じる。この過程は、抗TNF抗体では部分的に、抗IFN
-γ抗体では、ほとんど完全にブロックできることよ
り、CTLの産生するIFN-γが、肝炎の拡大に重要であ
る、とされている。
【０００９】そこで、本発明者らは、ザイモサン-LPS激
症型肝障害モデルに対し、Lfを腹腔内投与して、Lfが、
TNF-αの生成を抑制するかどうかを調べた。結果、図３
に示すように、血中のTNF-α濃度は、ウシLfを投与した
群は、生理食塩水を投与した群に比較して、その上昇を
抑制していることが認められた（危険率５％未満：Dunn
ett検定）。このことより、Lfの肝細胞障害抑制作用に
は、LfのTNF-α生成抑制が関与していると考えられる。
症型肝障害モデルに対し、Lfを腹腔内投与して、Lfが、
TNF-αの生成を抑制するかどうかを調べた。結果、図３
に示すように、血中のTNF-α濃度は、ウシLfを投与した
群は、生理食塩水を投与した群に比較して、その上昇を
抑制していることが認められた（危険率５％未満：Dunn
ett検定）。このことより、Lfの肝細胞障害抑制作用に
は、LfのTNF-α生成抑制が関与していると考えられる。
【００１０】本発明の目的に用いられるLfは、ヒトを含
む哺乳動物の乳から公知の方法（例えば、特公平6-1356
0号公報）で得られる。また、遺伝子組換え技術によ
り、組換えLfとして得ることもできる（例えば、米国特
許5,571,697）。また、本発明のLfは、Lfの生物活性を
有するタンパク質、またはその対立遺伝子変種を含む。
Lfの生物活性とは、Lfの代謝的、または生理的機能を意
味し、類似の活性、または改善された活性、望ましくな
い副作用を低減させた活性をも含む。さらにLfの抗原性
活性、免疫原性活性をも含む。また、上記Lfを、塩酸、
クエン酸などにより脱鉄したアポLf、またはアポLfを金
属でキレートさせた金属飽和アポLfも本発明に用いるこ
とができる。
む哺乳動物の乳から公知の方法（例えば、特公平6-1356
0号公報）で得られる。また、遺伝子組換え技術によ
り、組換えLfとして得ることもできる（例えば、米国特
許5,571,697）。また、本発明のLfは、Lfの生物活性を
有するタンパク質、またはその対立遺伝子変種を含む。
Lfの生物活性とは、Lfの代謝的、または生理的機能を意
味し、類似の活性、または改善された活性、望ましくな
い副作用を低減させた活性をも含む。さらにLfの抗原性
活性、免疫原性活性をも含む。また、上記Lfを、塩酸、
クエン酸などにより脱鉄したアポLf、またはアポLfを金
属でキレートさせた金属飽和アポLfも本発明に用いるこ
とができる。
【００１１】本発明におて、肝疾患とは、細菌、ウイル
ス、真菌、寄生虫などの感染、代謝異常、中毒、循環器
障害、老化などに起因する肝機能低下状態、または、こ
れらの原因による脂肪肝、肝炎、肝膿瘍、肝繊維症、肝
硬変、肝腫瘍、など、あらゆる肝疾患を含む。本発明の
Lfを肝障害が発生していないとき、または治癒後に投与
する場合には、予防剤としての使用形態であり、発症中
に使用するときは、治療剤としての使用である。投与方
法は、動物の種、投与目的、疾患の種類、症状によって
異なり、とくに限定されないが、経口的、または非経口
的に投与することができる。経口的に投与するときは、
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤として、直接投
与したり、飼料や飲水に混じて投与することができる。
非経口的に投与するときは、液剤や懸濁剤として、皮
内、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内投与することができ
る。
ス、真菌、寄生虫などの感染、代謝異常、中毒、循環器
障害、老化などに起因する肝機能低下状態、または、こ
れらの原因による脂肪肝、肝炎、肝膿瘍、肝繊維症、肝
硬変、肝腫瘍、など、あらゆる肝疾患を含む。本発明の
Lfを肝障害が発生していないとき、または治癒後に投与
する場合には、予防剤としての使用形態であり、発症中
に使用するときは、治療剤としての使用である。投与方
法は、動物の種、投与目的、疾患の種類、症状によって
異なり、とくに限定されないが、経口的、または非経口
的に投与することができる。経口的に投与するときは、
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤として、直接投
与したり、飼料や飲水に混じて投与することができる。
非経口的に投与するときは、液剤や懸濁剤として、皮
内、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内投与することができ
る。
【００１２】投与量は、動物の種、投与目的、疾患の種
類、症状により異なり、とくに限定されないが、経口投
与する場合は、1〜5000mg/kg、好ましくは、５〜1000mg
/kg、さらに好ましくは10〜200mg/kg程度である。ま
た、皮内、皮下、腹腔内、筋肉内投与する場合は、1〜5
00mg/kg、好ましくは５〜100mg/kg程度、静脈内投与の
場合は、0.1〜200mg/kg程度、好ましくは１〜50mg/kg程
度である。Lfは、日常摂取されているものであり、本発
明において使用される量では、毒性は知られていない。
また、本発明のLfは、経腸栄養剤、あるいは食品成分に
配合して用いることもできる。食品成分としては、タン
パク質、糖質、脂質、などがあり、必要あれば、その他
の成分を加えて、各種形態の飲食品組成物とすることが
できる。例えば、動物由来の牛乳、卵、獣肉、魚肉など
のタンパク質、あるいはその加水分解物（例えば、低分
子ペプチドや分岐鎖アミノ酸を多く含む高フィッシャー
比の加水分解物など）、各種アミノ酸（例えば、L-Arg
や分岐鎖アミノ酸、必須アミノ酸など）、各種必須脂肪
酸、各種の糖（フルクトース、ラクツロース、グルコー
ス、デキストリン、乳糖、各種オリゴ糖など）、脂質
（例えば、植物油、魚油、などで、含有脂肪酸として、
EPA、DHA、アラキドン酸、リノレン酸など）、ビタミン
類、ミネラル、などが挙げられる。
類、症状により異なり、とくに限定されないが、経口投
与する場合は、1〜5000mg/kg、好ましくは、５〜1000mg
/kg、さらに好ましくは10〜200mg/kg程度である。ま
た、皮内、皮下、腹腔内、筋肉内投与する場合は、1〜5
00mg/kg、好ましくは５〜100mg/kg程度、静脈内投与の
場合は、0.1〜200mg/kg程度、好ましくは１〜50mg/kg程
度である。Lfは、日常摂取されているものであり、本発
明において使用される量では、毒性は知られていない。
また、本発明のLfは、経腸栄養剤、あるいは食品成分に
配合して用いることもできる。食品成分としては、タン
パク質、糖質、脂質、などがあり、必要あれば、その他
の成分を加えて、各種形態の飲食品組成物とすることが
できる。例えば、動物由来の牛乳、卵、獣肉、魚肉など
のタンパク質、あるいはその加水分解物（例えば、低分
子ペプチドや分岐鎖アミノ酸を多く含む高フィッシャー
比の加水分解物など）、各種アミノ酸（例えば、L-Arg
や分岐鎖アミノ酸、必須アミノ酸など）、各種必須脂肪
酸、各種の糖（フルクトース、ラクツロース、グルコー
ス、デキストリン、乳糖、各種オリゴ糖など）、脂質
（例えば、植物油、魚油、などで、含有脂肪酸として、
EPA、DHA、アラキドン酸、リノレン酸など）、ビタミン
類、ミネラル、などが挙げられる。
【００１３】
【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明は、これらの実施例に限定されるものでは
ない。以下の実施例では、雄性BALB/c マウス（購入週
令：６週令、日本チャールズリバー社、購入時の体重：
21g - 26 g、実験時の体重：25g〜30g）を使用した。マ
ウスは、群分けし、１週間予備飼育した後、実験に供し
た。予備飼育期間中、および実験期間中は、通常の日照
サイクルで飼育し、市販の固形飼料（オリエンタル酵母
社製：MF 飼料）、および飲水は、自由摂取させた。
ザイモサンはSigma社、ウシLfはDMV社、LPSはLIST BIOL
OGICAL LABORATORIES INC.を使用した。
るが、本発明は、これらの実施例に限定されるものでは
ない。以下の実施例では、雄性BALB/c マウス（購入週
令：６週令、日本チャールズリバー社、購入時の体重：
21g - 26 g、実験時の体重：25g〜30g）を使用した。マ
ウスは、群分けし、１週間予備飼育した後、実験に供し
た。予備飼育期間中、および実験期間中は、通常の日照
サイクルで飼育し、市販の固形飼料（オリエンタル酵母
社製：MF 飼料）、および飲水は、自由摂取させた。
ザイモサンはSigma社、ウシLfはDMV社、LPSはLIST BIOL
OGICAL LABORATORIES INC.を使用した。
【００１４】［実施例１］Lf腹腔内投与によるGPT上昇
抑制 実験は、１）生理食塩水のみの投与群、２）ウシLf投与
群、３）カゼイン-Na投与群、および４）GdCL3投与群
（比較対照）、の４群（１群５匹）を設定した。４群の
マウスに、ザイモサン溶液（生理食塩水にザイモサン5m
g/mlの濃度で溶解）を0.2ml腹腔内投与（１mg/マウス）
した。投与後６日目に、上記１）〜４）に対して、１）
生理食塩水0.2ml、２）ウシLf溶液（生理食塩水に25mg/
mlの濃度で溶解）0.2ml(5mg/マウス）、３）カゼイン-N
a溶液（生理食塩水に25mg/mlの濃度で溶解）0.2ml(5mg/
マウス）、および４）GdCL3溶液（生理食塩水に溶解）
を0.2ml（200μg/マウス）腹腔内投与した。投与２４時
間後に、各群に対し、LPS（生理食塩水に5μg/mlの濃度
で溶解）を、0.2ml腹腔内投与(１μg/マウス）した。そ
して２４時間後、眼窩より採血した。試料は、適度に希
釈し、GPT測定キット（エス・ティーエーテストワコ
ー、和光純薬社製）により、GPTを測定した。結果を図
１に示す。血中のGPT濃度は、ウシLfを投与した群は、
生理食塩水を投与した群に比較して、その上昇を抑制し
ていることが認められ（危険率５％未満：Dunnett検
定）、それは、比較対照のGdCL3投与群とほぼ同程度のG
PT上昇抑制作用を示している。生理食塩水投与群、およ
びカゼイン-Na投与群にはGPT濃度上昇抑制効果が認めら
れず、この結果が、ウシLfによるものであることが認め
られる。ウシLf投与２４時間後、血中にウシLfが検出さ
れないことから、ウシLfのGPT上昇抑制作用は、ウシLf
と LPS の結合によるものではないことが推察される。
抑制 実験は、１）生理食塩水のみの投与群、２）ウシLf投与
群、３）カゼイン-Na投与群、および４）GdCL3投与群
（比較対照）、の４群（１群５匹）を設定した。４群の
マウスに、ザイモサン溶液（生理食塩水にザイモサン5m
g/mlの濃度で溶解）を0.2ml腹腔内投与（１mg/マウス）
した。投与後６日目に、上記１）〜４）に対して、１）
生理食塩水0.2ml、２）ウシLf溶液（生理食塩水に25mg/
mlの濃度で溶解）0.2ml(5mg/マウス）、３）カゼイン-N
a溶液（生理食塩水に25mg/mlの濃度で溶解）0.2ml(5mg/
マウス）、および４）GdCL3溶液（生理食塩水に溶解）
を0.2ml（200μg/マウス）腹腔内投与した。投与２４時
間後に、各群に対し、LPS（生理食塩水に5μg/mlの濃度
で溶解）を、0.2ml腹腔内投与(１μg/マウス）した。そ
して２４時間後、眼窩より採血した。試料は、適度に希
釈し、GPT測定キット（エス・ティーエーテストワコ
ー、和光純薬社製）により、GPTを測定した。結果を図
１に示す。血中のGPT濃度は、ウシLfを投与した群は、
生理食塩水を投与した群に比較して、その上昇を抑制し
ていることが認められ（危険率５％未満：Dunnett検
定）、それは、比較対照のGdCL3投与群とほぼ同程度のG
PT上昇抑制作用を示している。生理食塩水投与群、およ
びカゼイン-Na投与群にはGPT濃度上昇抑制効果が認めら
れず、この結果が、ウシLfによるものであることが認め
られる。ウシLf投与２４時間後、血中にウシLfが検出さ
れないことから、ウシLfのGPT上昇抑制作用は、ウシLf
と LPS の結合によるものではないことが推察される。
【００１５】［実施例２］ウシLf経口投与によるGPT上
昇抑制 実験は、１）生理食塩水投与群、および２）ウシLf投与
群、の２群（１群５匹）を設定した以外は、実施例１の
方法にしたがった。結果を図２に示す。ウシLfを予め経
口投与すると、血中のGPT濃度の上昇を有意に抑制する
ことが観察される（危険率５％未満：Dunnett検定）。
昇抑制 実験は、１）生理食塩水投与群、および２）ウシLf投与
群、の２群（１群５匹）を設定した以外は、実施例１の
方法にしたがった。結果を図２に示す。ウシLfを予め経
口投与すると、血中のGPT濃度の上昇を有意に抑制する
ことが観察される（危険率５％未満：Dunnett検定）。
【００１６】［実施例３］ウシLfによるTNF-α生成抑制
１）生理食塩水投与群、２）ウシLf投与群、３）カゼイ
ン-Na投与群、および４）GdCL3投与群（比較対照群）、
の４群（１群５匹）を設定した。４群のマウスに、ザイ
モサン（Sigma）溶液（生理食塩水にザイモサン5mg/ml
の濃度で溶解）を0.2ml（１mg/マウス）腹腔内投与し
た。投与後６日目に、上記１）〜４）に対して、１）生
理食塩水0.2ml、２）ウシLf溶液（生理食塩水に25mg/ml
の濃度で溶解）0.2ml(5mg/マウス）、３）カゼイン-Na
溶液（生理食塩水に25mg/mlの濃度で溶解）0.2ml(5mg/
マウス）、および４）GdCl3溶液（生理食塩水に溶解）
を0.2ml（200μg/マウス）を腹腔内投与した。２４時間
後に、生理食塩水に溶解した LPS を腹腔内投与（1 μg
/マウス）し、その６０分後、眼窩より採血した。１時
間室温放置後、遠心分離した。上清の一部を適度に希釈
し、試料中のTNF-α濃度を、ELISA キット（アマシャム
ファルマシア製、[(m)TNF-α], mouse, ELISA system,
RPN2718）で測定した。結果を、図２に示す。血中のTNF
-α濃度は、ウシLfを投与した群は、生理食塩水を投与
した群に比較して、その上昇を抑制していることが認め
られ（危険率５％未満：Dunnett検定）、それは、比較
対照のGdCL3投与群とほぼ同程度のTNF-α上昇抑制効果
を示している。生理食塩水投与群、およびカゼイン-Na
投与群には、TNF-α上昇抑制作用が認められず、この結
果が、ウシLfによるものであることが認められる。ウシ
Lf投与２４時間後、血中にウシLfが検出されないことか
ら、ウシLfのTNF-α上昇抑制作用は、ウシLfと LPS の
結合によるものではないことが推察される。
１）生理食塩水投与群、２）ウシLf投与群、３）カゼイ
ン-Na投与群、および４）GdCL3投与群（比較対照群）、
の４群（１群５匹）を設定した。４群のマウスに、ザイ
モサン（Sigma）溶液（生理食塩水にザイモサン5mg/ml
の濃度で溶解）を0.2ml（１mg/マウス）腹腔内投与し
た。投与後６日目に、上記１）〜４）に対して、１）生
理食塩水0.2ml、２）ウシLf溶液（生理食塩水に25mg/ml
の濃度で溶解）0.2ml(5mg/マウス）、３）カゼイン-Na
溶液（生理食塩水に25mg/mlの濃度で溶解）0.2ml(5mg/
マウス）、および４）GdCl3溶液（生理食塩水に溶解）
を0.2ml（200μg/マウス）を腹腔内投与した。２４時間
後に、生理食塩水に溶解した LPS を腹腔内投与（1 μg
/マウス）し、その６０分後、眼窩より採血した。１時
間室温放置後、遠心分離した。上清の一部を適度に希釈
し、試料中のTNF-α濃度を、ELISA キット（アマシャム
ファルマシア製、[(m)TNF-α], mouse, ELISA system,
RPN2718）で測定した。結果を、図２に示す。血中のTNF
-α濃度は、ウシLfを投与した群は、生理食塩水を投与
した群に比較して、その上昇を抑制していることが認め
られ（危険率５％未満：Dunnett検定）、それは、比較
対照のGdCL3投与群とほぼ同程度のTNF-α上昇抑制効果
を示している。生理食塩水投与群、およびカゼイン-Na
投与群には、TNF-α上昇抑制作用が認められず、この結
果が、ウシLfによるものであることが認められる。ウシ
Lf投与２４時間後、血中にウシLfが検出されないことか
ら、ウシLfのTNF-α上昇抑制作用は、ウシLfと LPS の
結合によるものではないことが推察される。
【００１７】
【発明の効果】本発明によれば、肝炎の劇症化が予想さ
れる場合、ラクトフェリンを含有する食品、経腸栄養剤
を投与すれば肝不全が誘発される危険を減少することが
可能である。また、グラム陰性細菌等の感染の可能性が
考えられる前後にラクトフェリンを含有する食品、経腸
栄養剤を投与すればその後、仮に細菌の侵入があった場
合でも敗血症等により肝不全が誘発される危険を減少す
ることが可能である。このような危険を減少させること
は、患者のみならず医療現場にとって極めて有益である
と判断される。
れる場合、ラクトフェリンを含有する食品、経腸栄養剤
を投与すれば肝不全が誘発される危険を減少することが
可能である。また、グラム陰性細菌等の感染の可能性が
考えられる前後にラクトフェリンを含有する食品、経腸
栄養剤を投与すればその後、仮に細菌の侵入があった場
合でも敗血症等により肝不全が誘発される危険を減少す
ることが可能である。このような危険を減少させること
は、患者のみならず医療現場にとって極めて有益である
と判断される。
【００１８】
【図１】 ザイモサン-LPS誘発急性肝障害モデル（マウ
ス）における、ウシLfの腹腔内投与による、血中GPT上
昇抑制効果を示す図である。図中のエラーバーは標準誤
差を表す。
ス）における、ウシLfの腹腔内投与による、血中GPT上
昇抑制効果を示す図である。図中のエラーバーは標準誤
差を表す。
【図２】 同じく、ザイモサン-LPS誘発急性肝障害モデ
ル（マウス）における、ウシLfの経口投与による、血中
GPT上昇抑制効果を示す図である。図中のエラーバーは
標準誤差を表す。
ル（マウス）における、ウシLfの経口投与による、血中
GPT上昇抑制効果を示す図である。図中のエラーバーは
標準誤差を表す。
【図３】 ザイモサン-LPS誘発急性肝障害モデル（マウ
ス）における、ウシLfの腹腔内投与による、血中TNF-α
上昇抑制効果を示す図である。図中のエラーバーは標準
誤差を表す。
ス）における、ウシLfの腹腔内投与による、血中TNF-α
上昇抑制効果を示す図である。図中のエラーバーは標準
誤差を表す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小林 清志 神奈川県小田原市成田540 明治乳業株式 会社栄養科学研究所内 (72)発明者 矢島 高二 神奈川県小田原市成田540 明治乳業株式 会社栄養科学研究所内 (72)発明者 桑田 有 東京都東村山市栄町１丁目21番地３号 明 治乳業株式会社栄養科学研究所内 Ｆターム(参考） 4B018 MD20 ME09 ME14 4C084 AA02 BA44 CA38 DC50 MA17 MA23 MA35 MA37 MA41 MA43 MA52 MA56 MA66 NA14 ZA752 4H045 AA30 BA52 BA53 CA43 EA01 EA29
Claims (3)
- 【請求項１】 ラクトフェリンを有効成分として含有す
る肝疾患の予防、および治療剤。 - 【請求項２】 ラクトフェリンを有効成分として含有す
る肝疾患患者用食品組成物。 - 【請求項３】 肝疾患患者用食品組成物の製造のための
ラクトフェリンの使用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11139148A JP2000325046A (ja) | 1999-05-19 | 1999-05-19 | 肝炎を予防および治療する食品もしくは医薬品 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11139148A JP2000325046A (ja) | 1999-05-19 | 1999-05-19 | 肝炎を予防および治療する食品もしくは医薬品 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000325046A true JP2000325046A (ja) | 2000-11-28 |
Family
ID=15238694
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11139148A Pending JP2000325046A (ja) | 1999-05-19 | 1999-05-19 | 肝炎を予防および治療する食品もしくは医薬品 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000325046A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002043752A1 (fr) * | 2000-11-29 | 2002-06-06 | Morinaga Milk Industry Co., Ltd. | Agents therapeutiques de potentialisation d'effet a base d'interferon |
| WO2002043753A1 (fr) * | 2000-11-30 | 2002-06-06 | Morinaga Milk Industry Co., Ltd. | Substances therapeutiques destinees a l'hepatite b chronique |
| WO2003057245A1 (fr) * | 2001-12-28 | 2003-07-17 | Nrl Pharma, Inc. | Compositions servant a ameliorer le metabolisme lipidique |
| EP1116490A4 (en) * | 1998-07-30 | 2004-08-04 | Morinaga Milk Industry Co Ltd | LIVER FUNCTION IMPROVING AGENTS |
| WO2007001006A1 (ja) | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Nrl Pharma, Inc. | 重金属障害改善剤およびそれを含有する医薬組成物、食品、化粧料 |
-
1999
- 1999-05-19 JP JP11139148A patent/JP2000325046A/ja active Pending
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1116490A4 (en) * | 1998-07-30 | 2004-08-04 | Morinaga Milk Industry Co Ltd | LIVER FUNCTION IMPROVING AGENTS |
| WO2002043752A1 (fr) * | 2000-11-29 | 2002-06-06 | Morinaga Milk Industry Co., Ltd. | Agents therapeutiques de potentialisation d'effet a base d'interferon |
| EP1352657A1 (en) * | 2000-11-29 | 2003-10-15 | Morinaga Milk Industry Co., Ltd. | Interferon therapeutic effect-potentiating agents |
| EP1352657A4 (en) * | 2000-11-29 | 2004-06-16 | Morinaga Milk Industry Co Ltd | INTERFERON-BASED EFFECT POTENTIALIZING THERAPEUTICS |
| WO2002043753A1 (fr) * | 2000-11-30 | 2002-06-06 | Morinaga Milk Industry Co., Ltd. | Substances therapeutiques destinees a l'hepatite b chronique |
| WO2003057245A1 (fr) * | 2001-12-28 | 2003-07-17 | Nrl Pharma, Inc. | Compositions servant a ameliorer le metabolisme lipidique |
| JPWO2003057245A1 (ja) * | 2001-12-28 | 2005-05-12 | 株式会社Ｎｒｌファーマ | 脂質代謝改善用組成物 |
| WO2007001006A1 (ja) | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Nrl Pharma, Inc. | 重金属障害改善剤およびそれを含有する医薬組成物、食品、化粧料 |
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