WO2007001006A1 - 重金属障害改善剤およびそれを含有する医薬組成物、食品、化粧料 - Google Patents
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- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Definitions
- the present invention relates to drugs for improving symptoms or diseases caused by heavy metals such as Wilson's disease, heavy metal poisoning, aging, etc., and pharmaceutical compositions containing the same, foods, cosmetics, etc. Of the composition.
- Wilson's disease is a congenital copper metabolism disorder and is a disease that causes severe progressive liver damage and central nervous system disorder in early childhood due to abnormally accumulated copper in the body [Non-patent Document 1] .
- the cause is an abnormality in a membrane protein (transporter) gene called ATP7B responsible for intracellular transport of copper [Non-patent Document 2].
- the incidence is said to be 2-3 per 100,000.
- Non-patent document 3 D-pe-silamine
- Non-patent document 4 trientine hydrochloride
- Pe-silamine has been developed as a therapeutic agent for rheumatoid arthritis because it has the effects of slowing the progression of rheumatoid arthritis, improving immune abnormalities, and suppressing joint inflammation.
- Per-silamine has the property of forming a strong complex with heavy metal ions and has also been used to treat Wilson's disease and lead / mercury-copper poisoning.
- Wilson's disease in general, for adults, take 1 OOOmg per day as persilamine, orally in 1 to several doses on an empty stomach before meals. Since it antagonizes with vitamin B, vitamin B must be used in combination. Also,
- Trientine hydrochloride ( ⁇ , ⁇ '-Bis (2-aminoethyl) -1,2-ethanediamine hydrochloride) is a copper chelator developed as an orphan drug by the US company Merck [Non-patent Document Five ⁇ . Trientin forms a 1: 1 complex with copper ions and excretes copper into the urine. Trientine hydrochloride has been reported to be highly effective in patients with Wilson's disease who have neurological symptoms that are indicated for patients with intolerance to D-besilamine. Some have called for it to be a first-line treatment for Wilson disease. However, the disadvantage is that there is no long-term administration due to weak chelating action compared to per-silamine.
- Non-patent Document 6 zinc sulfate, zinc acetate [Non-patent Document 6] and zinc gluconate are also used as therapeutic agents for Wilson disease.
- the pharmacological action of zinc is to competitively inhibit the absorption of copper in food. Therefore, it is not effective in the acute phase or exacerbation phase of this disease, but it is considered effective for long-term use alone or in combination with copper chelating agents in the treatment maintenance phase, pre-onset children, pregnant patients, etc. .
- About 10% are reported to complain of abdominal discomfort, but they are safe enough to report no serious side effects. In addition, it has been reported that the effects on newborns have been reduced if they continue to take zinc preparations during pregnancy.
- TTM tetrathiomolybdenum
- Non-patent Document 7 Walshe reported that tetrathiomolybdenum (TTM) can be a new and / or therapeutic drug for Wilson's disease [Non-patent Document 7].
- TTM has been clinically applied as the third chelating agent for the treatment of Wilson's disease, and is particularly effective for patients with neurological symptoms.
- T TM has a strong copper excretion effect and is taken up by hepatocytes and actively excretes copper ions. To do. The excretory route is the digestive tract, but details are for further study. It is given orally but also intravenously.
- TTM is said to have a strong chelate bond with dietary copper by oral administration, and also has the effect of inhibiting intestinal copper absorption.
- Wilson's disease the pre-treatment strength, low-cell mouth plasminemia, and copper that can be used by treatment with a force chelating agent further decrease [Non-patent Document 8]. That is, in Wilson's disease, serum mouth plasmin activity in serum, which is a ferrooxidase involved in iron transport, decreases. In particular, since the ferrooxidase activity with which copper is bound is high and the holocell mouth plasmin is lowered, iron transport is lowered and iron deposition is likely to occur.
- Ratatopherin (hereinafter also referred to as “LF”) is a glycoprotein that forms a complex with water-soluble iron in mammalian milk, and has a molecular weight of 86,000, human. It is 88,000. It is thought that the solution force also shows various physiological actions by depriving iron ions [Non-patent Document 10].
- LF has been considered as one of the protective factors that mothers give to newborns with immature acquired immunity.
- Humans (homo sapiens) who are born with immature immune system and cranial nervous system are considered to be highly dependent on LF.
- LF also affects the maturation of the immune and cranial nervous systems.
- Even after weaning, LF is present in mature neutrophil granules and exocrine gland mucus. Since LF forms a strong complex compound with trivalent iron ions, it exhibits a protective effect against infection by removing trivalent iron ions from the environment.
- LF promotes interleukin 18 production by immune cells It seems to play a role in suppressing inflammation caused by bacterial infection and protecting the living body.
- Ratatopherin exhibits high safety because it is a published patent filed by one of the inventors [Patent Document 1 (Patent Publication 2002-161050, a novel pharmaceutical composition for improving quality of life and a method for producing a novel food and Application)].
- Patent Document 1 Patent Publication 2002-161050, a novel pharmaceutical composition for improving quality of life and a method for producing a novel food and Application
- ratatopherin does not show any toxicity when male and female bidal dogs and rats receive 5 gZkg once orally or 2 gZkg orally for 12 weeks.
- it has already been added to formulas for childcare, health foods and chocolates, beverages, etc. and has been taken by a large number of people from infants to the elderly, but it raises concerns about safety for a long time. There is no information.
- Non-Patent Document 11 The structure consisted of two almost equal spherical parts via a peptide chain corresponding to a hinge, and the carboxyl end was called the C-lobe and the amino group end was called the ⁇ -mouth. Each hollow lobe is fixed in the lobe by electrostatic coupling such as trivalent iron ion force ionic bond, hydrogen ion bond, and ion dipole, forming a complex compound.
- LF exhibits surprising structural homology, despite differences in animal species.
- tussilataferin [Non-patent Document 13]
- buffalo milk ratatopherin [Non-patent Document 14]
- horse milk ratatoferrin [Non-patent Document 15] obtained by milk power are analyzed by X-ray diffraction as iron saturated holotypes.
- the structures have been determined and their three-dimensional structure has been determined to be the same as that of human holoratatopherin.
- ratatopherin also forms a strong complex with copper ions, but its structure is almost the same as that of complex with iron [Non-Patent Document 16].
- Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-161050 (New Pharmaceutical Composition for Improving Quality of Life and Manufacturing Method and Use of New Food)
- Patent Document 2 JP-A-2004-359647 (Ribosome-containing composition for oral ingestion)
- Patent Document 3 JP-A-2002-332242 (Treatment agent for chronic hepatitis C)
- Patent Document 4 JP 2001-247474 (Hepatic disease prevention and Z or therapeutic agent)
- Patent Document 5 JP 2000-325046 (Food or medicine for preventing and treating hepatitis)
- Patent Document 6 Special Table 2001—517939 (Transfection enhanced by peptide)
- Patent Document 7 WO02Z043753 (Treatment for chronic hepatitis B)
- Patent Document 8 WO02Z043752 (Interferon therapeutic effect enhancer)
- Non-Patent Literature 1 Hisao Hayashi et al .; Pharmaceutical Journal 124: 711-724, 2004
- Non-Patent Document 2 RE Tanzi et al. Natl Genet 5: 344-350, 1993
- Non-Patent Document 3 JM Walshe; Lancet 1: 25-26, 1956
- Non-Patent Document 4 JM Walshe; Lancet 2: 1401-1402, 1969
- Non-Patent Document 5 JM Walshe, Orphan Drugs, FE Karch, Ed. (Marcel Dekker, New York) pp57-71, 1982
- Non-Patent Document 6 GJ Brewer et al .; Ann Intern Med .; 99 (3): 314-9, 1983.
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- Non-Patent Document 9 A Harashima et al .; J Trace Elem Exp .; 17: 65-73, 2004
- Non-Patent Document 10 JH Brock; Biochem Cell Biol; 80: 1-6, 2002
- Non-Patent Document 11 Anderson BF et al .: Proc Natl Acad Sci USA; 84: 1769-1773, 198
- Non-Patent Document 12 Aisen and Harris; 'Iron carriers and iron proteins. Vol 5 "edited by Loehr T. VCH Publishers, New York, pp.241-351, 1989
- Non-Patent Document 13 Moore et al .; J Mol Biol .; 274: 222-236, 1997
- Non-Patent Document 14 S Karthikeyan et al .; Acta Crystallogr Sect D Biol Crstallogr .: 55: 1805-1813, 1999
- Non-Patent Document 15 AK Sharma et al .; J Mol Biol: 289: 303-317, 1997
- Non-Patent Document 16 CA Smith et al. Biochemistry 31: 4527-4533, 1992
- Non-Patent Document 17 MO Purina et al. Biochem Cell Biol. 80: 35-39, 2002
- Non-Patent Document 18 MC Yoshida et al. J Hered; 78: 361-5, 1987
- Non-Patent Document 19 T Okayasu et al .; Pediatr Res .; 31: 253-7, 1992
- the present invention prevents or reduces the accumulation of heavy metals in the living body by eliminating excessively accumulated heavy metal ions such as copper ions that are highly safe and have no fear of side effects, and eliminates or reduces the effect Drugs to improve symptoms or diseases caused by heavy metals such as Wilson disease, heavy metal poisoning, aging, fulminant hepatitis, etc.
- Another object of the present invention is to provide a composition such as a pharmaceutical composition, food, or cosmetic containing the same.
- Ratatopherin power (1) High safety (2) Compounds that can excrete heavy metal ions such as copper ions accumulated in the body into bile They found that LEC rats, which are Wilson's disease model animals, can prevent and treat disorders caused by copper accumulation. Furthermore, the inventors have found that ratatopherin forms a complex compound with heavy metal ions such as mercury, lead, nickel, chromium, and cobalt accumulated in the living body and can safely excrete them outside the body, thus completing the present invention.
- the present invention provides:
- An agent for ameliorating symptoms or diseases caused by heavy metals characterized by containing ratatopherin and Z or an active derivative thereof as active ingredients;
- Ratatopherin and Z or an active derivative thereof is a ratatopherin derivative to which apolatatophorin and Z or polyoxyethylene glycol are bound, according to any one of the above [1] to [3] Improver;
- a pharmaceutical composition comprising an agent for improving a symptom or disease caused by heavy metal according to any one of [1] to [4] above;
- a food comprising an agent for improving symptoms or diseases caused by heavy metals according to any one of [1] to [4] above;
- a cosmetic comprising an agent for improving symptoms or diseases caused by heavy metals according to any one of [1] to [4] above,
- the improving agent of the present invention is an agent for preventing or reducing heavy metal accumulation in a living body, or a living body. It is also an accelerator for removing heavy metals from the inside.
- an extremely safe agent containing ratatopherin as an active ingredient, an improving agent such as Wilson's disease and heavy metal poisoning, and a pharmaceutical composition for the prevention and Z or treatment of Wilson's disease and heavy metal poisoning containing the same Compositions such as foods, foods and cosmetics (hereinafter sometimes referred to as improvers) are provided.
- improvers low molecular weight compounds that have the property of forming complex compounds with heavy metal ions have been used for the prevention of Wilson's disease and heavy metal poisoning, and side effects were inevitable in the treatment.
- the improving agent and the like of the present invention are extremely safe and can surely improve the disease state. Since LF is a component of milk, mucus and neutrophils, it can be used in combination without adversely affecting the action of other drugs.
- the improving agent and the like of the present invention are useful for preventing the onset and treatment of symptoms or diseases caused by heavy metals such as Wilson's disease and heavy metal poisoning.
- heavy metals such as Wilson's disease and heavy metal poisoning.
- the excretion of heavy metal ions, including copper and iron accumulated in the body by ratatopherin, is unmatched in other areas of application.It is not limited to simply preventing or treating symptoms or diseases such as Wilson's disease, heavy metal poisoning, and fulminant hepatitis. Since it is useful for the prevention and treatment of oxidative stress catalyzed by heavy metal ions, it can also be used for anti-aging purposes.
- FIG. 1 is a graph showing the survival rate of LEC rats over time in the LF group and the control group in Test Example 1.
- FIG. 2 is a diagram showing the function of LF (aporatapherin) excreting heavy metal ions accumulated in peripheral tissues and liver.
- a characteristic of the improving agent of the present invention is that ratatopherin and Z or an active derivative thereof are used as active ingredients.
- Ratatopherin used in the present invention is a known substance and is commercially available. In general, mammalian milk power is also prepared. Examples of the supply source include milk such as ushi, buffalo, human, pig, hidge, goat and horse.
- a known method for example, a method of purifying ratatopherin using a sulfone soot carrier can be advantageously used industrially.
- a gene Ratatophorin produced by engineering techniques as well as ratatopherin purified from the milk of a transgenic animal can also be used. These LFs purified from natural raw materials and substantially equivalent LFs are referred to as “natural” LFs for convenience.
- the active derivative of ratatopherin refers to any modified form of natural LF as long as it has an action of improving symptoms or diseases caused by at least one heavy metal.
- so-called PEG (pegated) ratatofurin to which polyoxyethylene glycol is bound, enteric-coated one, etc. can also be used.
- it may be fragmented as long as it retains the effect of improving the damage caused by heavy metals. The presence or absence of an action for improving symptoms or diseases caused by heavy metals can be confirmed by the method described below.
- the ratatopherin used in the present invention may be any of the various ratatopherins as described above.
- the improving agent of the present invention contains only LF as an essential component, but may contain other components, for example, the following composition!
- the composition of the present invention refers to a composition containing one or more components that do not adversely affect a living body or are physiologically acceptable, together with the remedy for symptoms or diseases caused by the heavy metal of the present invention.
- the pharmaceutical composition containing an ameliorating agent for symptoms or diseases caused by heavy metals according to the present invention is a composition comprising one or more pharmaceutically acceptable ingredients in addition to the ameliorating agent of the present invention, for example, It refers to a composition that exhibits an improvement effect such as a preventive / therapeutic effect on Wilson's disease and heavy metal poisoning by systemic or oral administration by injection.
- the pharmaceutical composition includes not only those applied to humans but also those (animal medicines) that are applied to animals (particularly mammals).
- the present invention is modified. Symptoms caused by the heavy metal of the present invention in which a good agent is directly or after being formulated into powders, granules, tablets, capsules, drinks, etc., and then mixed with nutrients or foods and drinks for oral administration Or it shall be referred to as food (food or drink) containing a disease ameliorating agent.
- food food or drink
- those applied topically are referred to as cosmetics for convenience regardless of whether they are pharmaceutical compositions or not. Methods for producing such various compositions are known to those skilled in the art.
- the improving agent of the present invention exerts its effect by, for example, injection or oral administration.
- the improving agent of the present invention can be used as it is as the active ingredient ratatopherin, but it is formulated into powders, granules, tablets, capsules, drinks, etc. according to conventional methods. Can also be used.
- oral preparations such as powders, granules, tablets, capsules and the like are formulated by conventional methods using excipients such as starch, lactose, sucrose, mannitol, carboxymethylcellulose, corn starch, and inorganic salts. It becomes.
- binders In addition to the excipients described above, binders, disintegrants, surfactants, lubricants, fluidity promoters, colorants, fragrances, and the like can be appropriately used in this type of preparation. More specifically, examples of the binder include starch, dextrin, gum arabic powder, gelatin, hydroxypropyl starch, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, crystalline cellulose, ethylcellulose, and polybulurpyrrolidone. . Examples of the disintegrant include starch, hydroxypropyl starch, sodium carboxymethylcellulose, crosslinked sodium carboxymethylcellulose, crystalline cellulose, and carboxymethylcellulose.
- surfactant soybean lecithin, sucrose fatty acid ester, etc .
- Lubricant talc, wax, sucrose fatty acid ester, hydrogenated vegetable oil, etc .
- As fluidity promoter anhydrous caustic acid, dry hydroxide-aluminum, And magnesium silicate.
- Wilson's disease is combined with ingredients that have been previously considered to have an effective action on Wilson's disease and heavy metal poisoning, such as D-pesilamine, Trientine hydrochloride, TTT, and zinc salts, further Wilson's disease Can prevent and treat heavy metal poisoning
- a liquid agent, a solid agent, a semi-solid is prepared by blending commonly used known ingredients according to the purpose of use. It can be prepared in various dosage forms such as an agent.
- the improving agent of the present invention includes higher fatty acid lower alkyl esters such as stearyl alcohol and isopropyl myristate; animal fats and oils such as lanolin; polyhydric alcohols such as glycerin; glycerin fatty acid esters and polyethylene glycol monostearate.
- the pharmaceutical composition and cosmetics of the present invention are mixed with a preservative such as a surfactant; inorganic salt, wax, rosin, water; and, if necessary, methyl paraoxybenzoate, butyl oxybenzoate, and the like. Can be manufactured.
- the effective amount by oral administration of the improving agent of the present invention or a pharmaceutical composition containing the same, food, etc. depends on the formulation form, administration method, purpose of use, and subject (patient) to which this is applied. Although it is appropriately defined according to age, weight, and medical condition, it is not constant, but according to the results of animal experiments using rats, it has the effect of ameliorating symptoms or diseases caused by heavy metals or the prevention and treatment of Wilson's disease or heavy metal poisoning. In other cases, it was necessary to take at least 5 mg of ratatopherin per lk g of LEC rats.
- the effective amount varies depending on the dosage form, but based on the total amount of the composition to be applied, it is preferable to add ratatofurin so that it is preferably 1 mgZkg to 50 mgZkg per day. For example, taking 100 to 300 mg or more of ratatopherin per adult per day can be expected to have a sufficient effect, so this necessary amount can be ensured.
- the administration can be divided into several times a day as necessary.
- Apolatoferrin was produced using natural ratatopherin as a raw material.
- 100 grams of ratatopherin saturated with trivalent iron ion 12%, purity 93%) purified by Tatsuta Biosciences, New Zealand, Tatsuya's Biomilk Dicks Co., Ltd. (purified water containing 0.1% citrate) 5 re
- the retentate containing apolatatopherin was added to an ultrafilter equipped with an ultrafiltration membrane with a molecular weight cut off of 20,000 daltons, and an additional 5 liters of 0.1% citrate solution. And then washed 3 times with 5 liters of pure water.
- LEC rats used in the following tests are model animals that spontaneously develop hepatitis and liver cancer from closed colonies of long-Evans rats at the Hokkaido University Experimental Biology Center (currently the Advanced Science and Technology Joint Research Center). Recently discovered [Non-Patent Document 18], it was recently revealed that the pathogenesis in LEC rats is abnormal accumulation of copper in the liver and nerves associated with genetic abnormalities in copper metabolism. Since the characteristics of this hereditary disease are in good agreement with the cause of human Wilson's disease, LEC rats are positioned as the optimal model animal for human Wilson's disease [Non-patent Document 19].
- LEC rats have a cinnamon-like coat color, with approximately 80% of severe jaundice and weight loss as the main symptoms at 4 to 5 months of age, with anemia, hematuria, oliguria, and subcutaneous bleeding Spontaneous development of acute hepatitis is observed. And about 50% of them have serious symptoms and die within about 2 weeks of the onset of hepatitis due to renal failure. The mortality rate is 70% for females and 40% for males.
- LEC rats are also positioned as models for fulminant hepatitis caused by oxidative stress caused by metal ions.
- LEC rats are both Wilson's disease model animals and liver cancer model.
- ratatopherin can prevent liver, kidney, brain nerve and other disorders of LEC rats due to copper accumulation.
- LEC rats have a pathological model very similar to Wilson's disease and that it is a model of fulminant hepatitis and liver cancer caused by metals
- lactofrin is a metal (such as Wilson's disease, fulminant hepatitis, and liver cancer). It is clear that it is highly safe and effective as a therapeutic / preventive drug for diseases or symptoms caused by heavy metals in particular.
- ratatopherin is a polymer having a molecular weight exceeding 80,000 daltons, the whole is absorbed from the small intestine and reaches the liver, This suggests a mechanism that forms complex compounds with accumulated copper ions and excretes them in bile.
- Figure 2 shows the mechanism by which ratatopherin excretes heavy metal ions accumulated in peripheral tissues and liver. Jejunal and ileal power Abolatoferrin absorbed is complexed with heavy metal ions in the liver, dissolved in bile, and excreted into the bile duct small intestine. Excited ratatopherin: complex compound of heavy metal ions passes through the large intestine and mixes with stool It is excreted outside the body.
- ratatopherin has the effect of preventing and treating Wilson's disease and heavy metal poisoning by forming complex compounds with heavy metal ions that accumulate in the body with aging and excreting them outside the body. It was.
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Abstract
本発明は、安全性が高くて副作用の心配がなく、生体に過剰蓄積した銅イオンなどの重金属イオンを排除することにより生体への重金属の蓄積を防止または低減し、その影響を排除または軽減することができる、ウイルソン病、重金属中毒、老化、劇症肝炎などをはじめとする重金属に起因する症状または疾患を改善するための薬剤およびこれを含有する医薬組成物、食品、化粧料などの組成物を提供する。
本発明の薬剤および組成物は、ラクトフェリンおよび／またはその活性誘導体を有効成分として含有することを特徴とする。
Description
明 細 書
重金属障害改善剤およびそれを含有する医薬組成物、食品、化粧料 技術分野
[0001] 本発明は、ラタトフエリンを有効成分とするウィルソン病、重金属中毒、老化などの 重金属に起因する症状または疾患を改善するための薬剤およびこれを含有する医 薬組成物、食品、化粧料などの組成物に関する。
背景技術
[0002] ウィルソン病は、先天性銅代謝異常症であり、体内に異常に蓄積した銅により、幼 児期に重度の進行性肝障害や中枢神経障害を呈する疾患である〔非特許文献 1〕。 その原因は、 ATP7Bと呼ばれる銅の細胞内輸送を担う膜タンパク質（トランスポータ 一）遺伝子の異常にある〔非特許文献 2〕。発症頻度は 10万人あたり 2〜3人といわれ ている。
[0003] この疾患は、かっては致死的な先天性疾患だったが、約 1世紀の歳月をかけて病 態が解明され、蓄積する銅を捕捉するキレート剤を用いて銅の排泄を促進することに より、肝障害や中枢神経障害等の症状を呈する前に治療が可能となった。
[0004] 現在、診断法、治療法ともほぼ確立しているが、治療は早期発見が前提なので、早 期診断法の開発 '導入が強く望まれている。一方、治療法は幾多の問題点を抱えて いる。
[0005] 治療薬として、わが国では、 D—ぺ-シラミン〔非特許文献 3〕と塩酸トリェンチン〔非 特許文献 4〕の 2種類の銅キレート薬が使用されている。
[0006] ぺ-シラミンは、関節リウマチの進行を遅らせ、免疫の異常を改善し、関節の炎症を 鎮静化する作用があるので、関節リウマチ治療薬として開発された。ぺ-シラミンには 重金属イオンと強固な錯ィ匕合物を形成する性質があり、ウィルソン病および鉛 ·水銀- 銅の中毒症状の治療にも使われるようになった。ウィルソン病には、通常、成人でぺ -シラミンとして 1日 1, OOOmgを食前空腹時に 1〜数回に分けて経口服用する。ビタ ミン Bと拮抗するので、服用に際してはビタミン Bを併用しなければならない。また、
6 6
強い免疫抑制作用とコラーゲン合成阻害作用があるので、関節リウマチ治療薬として
はほとんど使われなくなった。さらに、ぺ-シラミンは無顆粒球症等の重篤な血液障 害等を起こすことがあるので、使用上に注意が必要とされる。多い副作用は、発疹や 皮膚のかゆみ、吐き気、口内炎、手足のしびれ、味覚の異常などである。重い副作用 で特に注意が必要なのは、血液障害、腎障害、間質性肺炎で、血球の減少、尿蛋白 や血尿をみることもある。重症化することは稀だ力 発熱やのどの痛み、出血傾向、 から咳、息苦しさ等々の初期症状に注意が必要である。その他に、多くはないが、筋 無力症や多発性筋炎、全身性エリテマトーデスなど新たな免疫系の病気が出現する ことがある。
[0007] 塩酸トリェンチン（Ν,Ν' - Bis(2- aminoethyl)- 1,2- ethanediamine塩酸塩）は、米国のメ ルク社がォーファンドラッグとして開発した銅キレート剤である〔非特許文献 5〕。トリエ ンチンは銅イオンと 1： 1の錯ィ匕合物を形成し、銅を尿中へ排泄させる。塩酸トリェンチ ンは、 D—べ-シラミン不耐患者についての適応となっている力 神経症状を有する ウィルソン病患者に著効を示すことが多く報告されているために、 D—ぺ-シラミンと 並んでウィルソン病治療の第 1選択薬とするよう求める声もある。しかし、ぺ-シラミン と比べ、キレート作用が弱ぐ長期投与の実績もないのが欠点である。
[0008] さらに、ウィルソン病治療薬としては、硫酸亜鉛、酢酸亜鉛〔非特許文献 6〕およびグ ルコン酸亜鉛も用いられている。米国食品医薬品局（FDA: Food and Drug Administ ration)は、 1997年にウィルソン病治療薬として酢酸亜鉛を承認している。亜鉛の薬 理作用は、食物に含まれる銅を競合的に吸収阻害することである。したがって、本症 の急性期や憎悪期には効果がないが、治療維持期、発症前患児、妊娠中の患者な どに単独で長期使用、あるいは銅キレート薬との併用が有効とされている。約 10%が 腹部不快感を訴えるとされるが、重大な副作用の報告がなぐ安全性が高い。また、 亜鉛製剤を妊娠中に服用し続けた場合、新生児への影響はなカゝつたとの報告がある
[0009] Walsheは、テトラチォモリブデン (TTM)がウィルソン病の新し!/、治療薬となりうるこ とを報告した〔非特許文献 7〕。欧米諸国において、 TTMがウィルソン病治療の第 3 のキレート薬として臨床応用され、特に神経症状を有す症例に有効とされている。 T TMの銅排泄効果は強力であり、肝細胞中に取り込まれ、積極的に銅イオンを排泄
する。排泄系路は、消化管とされているが、詳細は今後の検討課題である。経口投 与されるが、経静脈投与も行われる。 TTMは経口投与により食事中の銅と強くキレ ート結合し、腸管力 の銅吸収を阻害する効果も併有するとされている。
[0010] これらの治療法においては、患者は、副作用が多発する銅キレート剤を生涯服用し なければならな!/、が、銅キレート剤は銅を排泄させる代わりに鉄を蓄積させると 、う問 題がある。鉄は、ヘモグロビンを始め重要な生体成分反応に必須である力 一方で は生体内における過酸化物生成の連鎖反応を加速する触媒なので、過剰の鉄は老 化促進とともに生活習慣病の増悪に関与すると考えられている。
[0011] また、ウィルソン病では治療前力 低セル口プラスミン血症がある力 キレート剤によ る治療によって利用できる銅はさらに減少する〔非特許文献 8〕。すなわち、ウィルソン 病では鉄の輸送に関与するフエロキシダーゼである血清中のセル口プラスミン活性が 低下する。特に銅が結合したフエロキシダーゼ活性の高 、ホロセル口プラスミンが低 下するので、鉄輸送が低下し、鉄沈着が起こりやすい。
[0012] したがって、本症における鉄蓄積は、銅キレート剤による治療と表裏一体の関係に ある。鉄蓄積が持続ないし増悪した場合には、瀉血による除鉄を行う必要がある〔非 特許文献 9〕。過剰な鉄の蓄積を治療するには、瀉血によりヘモグロビンとして鉄を体 内から除去する以外に適切な治療法がないのが現状である。
[0013] ラタトフエリン (以下「LF」ともいう）は、哺乳動物の乳汁中に含まれる水可溶性の鉄 と錯ィ匕合物を形成する糖タンパク質であり、分子量はゥシで 86, 000、ヒトで 88, 000 である。溶液中力も鉄イオンを奪うことによって、種々な生理作用を示すと考えられて いる〔非特許文献 10〕。
[0014] LFは、獲得免疫が未成熟な新生児に母親が与える防御因子の一つと考えられて きた。免疫系と脳神経系とが未成熟のまま産まれてくるヒト（ホモ 'サピエンス）は、 LF に対する依存度が高 、と考えられる。新生児は LFを多量に母乳力 摂取するので、 LFは免疫系と脳神経系の成熟にも影響を及ぼしていると推定されている。離乳後も 、 LFは成熟好中球の顆粒と外分泌腺の粘液などに含まれて存在している。 LFは 3 価鉄イオンと強固な錯化合物を形成するので、環境カゝら 3価鉄イオンを除去すること による感染防御作用を示す。一方、 LFは免疫細胞のインターロイキン 18産生を促
進するので、細菌感染による炎症を抑制し、生体を防御するという役割を果たしてい るらしい。
[0015] ラタトフエリンが高い安全性を示すことは、発明者の一人が出願した公開特許〔特許 文献 1 (特許公開 2002— 161050、生活の質を改善する新規医薬組成物並びに新 規食品の製法および用途)〕に示すとおりである。すなわち、ラタトフエリンは雌雄のビ 一ダル犬およびラットに 5gZkgを 1回経口投与、あるいは 2gZkgを 12週間連続経 口投与しても何らの毒性も示さない。実際、既に育児用調製粉乳、健康食品およびョ 一ダルト、飲料などに添加されており、乳幼児から老人まで広範囲の多数の人に摂 取されて久しいにもかかわらず、安全性に懸念を抱かせる情報は一切ない。
[0016] LFの構造については、 1987年、 ΕΝ·ベーカー等が、 3価鉄イオンをキレートしたヒ ト.ホロラタトフエリンの炭酸塩結晶を母乳ラタトフエリン力も調製し、 X線回折により解 明した〔非特許文献 11〕。その構造は蝶番に相当するぺプタイド鎖を介してほぼ均等 な二つの球状部分から成り、カルボキシル末端を C ローブ、アミノ基末端を Ν—口 ーブと呼ぶことになつた。中空の各ローブ内には 3価鉄イオン力イオン結合、水素ィ オン結合とイオン'ダイポールなどの静電的結合によりローブ内に固定され、錯ィ匕合 物を形成するのである。ヒト'ラクトフェリンは 3価鉄イオンに対する親和性が非常に高 ぐ結合恒数は 1022Μである〔非特許文献 12〕。したがって、ラタトフエリン共存下では 遊離 3価鉄イオンは 10_18Μ以上の濃度では存在できない。
[0017] 引き続くラタトフヱリンの構造研究によって、 LFは、動物種の違いにもかかわらず、 驚くべき構造的な相同性を示すことが明らかになった。今日では牛乳力 得たゥシラ タトフェリン〔非特許文献 13〕、バファロー ·ミルクのラタトフエリン〔非特許文献 14〕およ び馬乳ラタトフエリン〔非特許文献 15〕が、鉄飽和のホロ型として X線回折により構造 が決定されており、それらの三次元構造はヒトのホロラタトフエリンと同じであることが 確定している。興味深いことに、ラタトフエリンは銅イオンとも強固な錯ィ匕合物を形成 するが、その構造は鉄との錯ィ匕合物とほとんど同じであることが分力つている〔非特許 文献 16〕。
[0018] 一方、ピュリナ等は、ヒト'ラクトフェリンがセル口プラスミンと in vitroおよび in vivoで複 合体を形成することを報告した〔非特許文献 17〕。この複合体は、高濃度の食塩、塩
化カルシウムまたは EDTAを存在させること、さらに pHを 4. 7に低下させることによつ て解離する。さらに、 DNA、細菌のリポ多糖 (LPS)、 へパリン等は、ラタトフヱリンと結 合することによりラタトフエリン'セル口プラスミン複合体力もセル口プラスミンを引き離 すことも分力つている。両者の複合体がなぜ存在するのかについては不明である力 炎症の急性期において酸素のフリーラジカルによる損傷力 組織を保護する役割が 考えられる。
[0019] 日本では、ラタトフエリンおよびラタトフエリンの酵素水解物に関する特許出願が 30 0件以上公開または公表されている。それらには、ラタトフヱリンおよびラタトフヱリンの 酵素水解物によるウィルソン病および重金属中毒の治療，予防に関連する特許出願 は見当たらない。ラ外フェリンを有効成分とする肝炎治療，予防に関する特許出願は 8件検出された。しかし、これらはいずれも本発明の新規性、進歩性または産業上の 利用可能性を損なうものでない。ウィルソン病および重金属中毒などの疾患または症 状は、肝臓のみに限定したものではなぐ脳神経系、循環器および腎臓をも侵す疾 病であり、これらの先行技術には LFと重金属との関係について開示がないからであ る。
[0020] 本発明の背景をなす LFおよびウィルソン病に関する主要な情報を、特許文献 1〜
8および非特許文献 1〜19として列挙する。
特許文献 1 :特開 2002— 161050号公報 (生活の質を改善する新規医薬組成物 ならびに新規食品の製法および用途）
特許文献 2：特開 2004— 359647号公報（リボソーム含有経口摂取用組成物） 特許文献 3：特開 2002- 332242号公報 (C型慢性肝炎治療剤）
特許文献 4：特開 2001— 247474号公報 (肝疾患予防および Zまたは治療剤） 特許文献 5：特開 2000— 325046号公報 (肝炎を予防および治療する食品もしく は医薬品）
特許文献 6：特表 2001— 517939号公報 (ペプチドによって増強されるトランスフエ クシヨン）
特許文献 7 :WO02Z043753号公報 (B型慢性肝炎治療剤）
特許文献 8： WO02Z043752号公報 (インターフ ロン治療効果増強剤）
非特許文献 1 :林久男他;薬学雑誌 124: 711-724, 2004年
非特許文献 2 : RE Tanzi et al. Natl Genet 5: 344—350, 1993
非特許文献 3 : JM Walshe; Lancet 1: 25-26, 1956
非特許文献 4 : JM Walshe; Lancet 2: 1401-1402, 1969
非特許文献 5 : JM Walshe, Orphan Drugs, FE Karch, Ed. (Marcel Dekker, New Yo rk) pp57-71, 1982
非特許文献 6 : GJ Brewer et al.; Ann Intern Med.; 99(3): 314-9, 1983.
非特許文献 7 : GJ Brewer et al.; Arch Neurol; 51: 545-554, 1994
非特許文献 8 : Y Shiono et al.; Am J Gastroenterol; 96: 3147-3151, 2001 非特許文献 9 : A Harashima et al.; J Trace Elem Exp.; 17: 65-73, 2004
非特許文献 10 : JH Brock; Biochem Cell Biol; 80: 1-6, 2002
非特許文献 11 : Anderson BF et al.: Proc Natl Acad Sci USA; 84: 1769-1773, 198
7
非特許文献 12 :Aisen and Harris； 'Iron carriers and iron proteins. Vol 5" edited b y Loehr T. VCH Publishers, New York, pp.241- 351, 1989
非特許文献 13 : Moore et al. ;J Mol Biol.; 274:222-236, 1997
非特許文献 14 : S Karthikeyan et al.; Acta Crystallogr Sect D Biol Crstallogr.: 55: 1805-1813, 1999
非特許文献 15 : AK Sharma et al.; J Mol Biol: 289: 303—317, 1997
非特許文献 16 : CA Smith et al. Biochemistry 31: 4527-4533, 1992
非特許文献 17 : MO Purina et al. Biochem Cell Biol. 80: 35-39, 2002
非特許文献 18 : MC Yoshida et al. J Hered; 78:361-5, 1987
非特許文献 19 : T Okayasu et al.; Pediatr Res.; 31: 253—7, 1992
発明の開示
本発明は、安全性が高くて副作用の心配がなぐ生体に過剰蓄積した銅イオンなど の重金属イオンを排除することにより生体への重金属の蓄積を防止または低減し、そ の影響を排除または軽減することができる、ウィルソン病、重金属中毒、老化、劇症 肝炎などをはじめとする重金属に起因する症状または疾患を改善するための薬剤お
よびこれを含有する医薬組成物、食品、化粧料などの組成物の提供を課題とする。
[0022] 本発明者らは、前記課題を解決するために、広く天然素材に含まれて！/、る重金属 キレート物質について、鋭意、探索を進めていたところ、ラタトフエリン力 （1)安全性 が高ぐ (2)生体に過剰蓄積した銅イオンなどの重金属イオンを胆汁に排泄できる化 合物であり、ウィルソン病のモデル動物である LECラットの銅蓄積による障害を予防 および治療することができることを見出した。さらに、ラタトフエリンは生体に蓄積した 水銀、鉛、ニッケル、クロム、コバルトなどの重金属イオンと錯ィ匕合物を形成し、それら を安全に体外に排泄できることを見出し、本発明を完成した。
[0023] 本発明は、
〔1〕ラタトフエリンおよび Zまたはその活性誘導体を有効成分として含有することを 特徴とする、重金属に起因する症状または疾患の改善剤；
〔2〕前記重金属に起因する症状または疾患が、ウィルソン病、重金属中毒、老化、 劇症肝炎の!/、ずれか 1以上である、前記〔1〕記載の改善剤；
〔3〕前記重金属が、鉄、銅、水銀、鉛、クロム、ニッケル、マンガンおよびコバルトか らなる群力 選択される、前記〔1〕または〔2〕記載の改善剤；
〔4〕ラタトフエリンおよび Zまたはその活性誘導体が、アポラタトフエリンおよび Zま たはポリオキシエチレングリコールを結合させたラタトフエリン誘導体である、前記〔1〕 〜〔3〕の 、ずれか 1項記載の改善剤；
[5]前記〔1〕〜〔4〕の 、ずれか 1項記載の重金属に起因する症状または疾患の改 善剤を含有することを特徴とする医薬組成物；
〔6〕ウィルソン病または重金属中毒の予防または治療剤である、前記〔5〕記載の医 薬組成物；
〔7〕前記〔1〕〜〔4〕の 、ずれか 1項記載の重金属に起因する症状または疾患の改 善剤を含有することを特徴とする食品；
〔8〕前記〔1〕〜〔4〕の 、ずれか 1項記載の重金属に起因する症状または疾患の改 善剤を含有することを特徴とする化粧料、
を提供する。
[0024] 本発明の改善剤は、生体内への重金属の蓄積防止または低減剤、あるいは生体
内からの重金属の排除促進剤でもある。
[0025] 本発明によれば、ラタトフエリンを有効成分とする極めて安全性の高 、ウィルソン病 および重金属中毒などの改善剤、およびそれを含有するウィルソン病および重金属 中毒の予防および Zまたは治療用医薬組成物、食品、化粧料などの組成物（以下、 改善剤等ということがある）が提供される。従来、ウィルソン病および重金属中毒の予 防'治療に用いられてきたのは、重金属イオンと錯化合物を形成する性質を持った低 分子化合物であり、治療に当たって副作用は不可避であった。これに対し、本発明 の改善剤等は、極めて安全性が高ぐ確実に病態を改善することができる。また LFは 、乳汁、粘液や好中球の成分であることから、他の薬物の作用に悪影響を与えること なく併用が可能である。
[0026] 本発明の改善剤等は、ウィルソン病および重金属中毒などの重金属に起因する症 状または疾患の発症予防および発症後の治療に有用である。ラタトフエリンによる体 内に蓄積した銅および鉄を含む重金属イオンの排泄は他に類例がなぐ応用範囲は 単にウィルソン病、重金属中毒、劇症肝炎などの症状または疾患の予防'治療に止 まらず、重金属イオンが触媒する酸化ストレスの予防 ·治療に有用であることから、老 化防止 (アンチエイジング）目的にも使用することができる。
図面の簡単な説明
[0027] [図 1]は、試験例 1における LECラットの LF群と対照群との経時的な生存率を示す図 である。
[図 2]は、 LF (アポラタトフエリン)が末梢組織および肝臓に蓄積した重金属イオンを 排泄させる作用機能を表す図である。
発明を実施するための最良の形態
[0028] 本発明の改善剤等の特徴は、ラタトフエリンおよび Zまたはその活性誘導体を有効 成分とすることにある。本発明において使用されるラタトフエリンは、公知の物質であ つて、市販されているものである。一般的には哺乳動物の乳力も調製される。供給源 としては、ゥシ、水牛、ヒト、ブタ、ヒッジ、ャギ、ゥマ等の乳が挙げられる。ラタトフエリン を製造するには、公知の方法、例えばスルホンィ匕担体を用いてラタトフエリンを精製 する方法を工業的に有利に利用することができる。また、本発明においては、遺伝子
工学的手法により生産されたラタトフヱリン並びにトランスジヱニック動物の乳力 精 製されたラタトフエリンも使用し得る。これらの、天然原料から精製される LFおよびそ れと実質的に同等の LFを、便宜上、「天然型」の LFと呼ぶ。
[0029] 牛乳または乳清力も抽出されるゥシラタトフエリンは、 10〜15%の 3価鉄イオンをキ レートして!/ヽる。ウィルソン病治療 ·予防および老化防止 (抗加齢)などのためには、 鉄イオンを体内に取り込ませない方が望ましい。したがって、本発明における使用に 当たっては、各種の LFのうち、キレートしている 3価鉄イオンを実質的に完全に除去 したアポラクトフ リンが望まし!/、。
[0030] 本発明においてラタトフエリンの活性誘導体とは、少なくとも 1以上の重金属に起因 する症状または疾患を改善する作用を有して 、る限りにお 、て、天然型 LFの任意の 改変体をいう。たとえば、ポリオキシエチレングリコールを結合させたいわゆる PEG ( ぺグ)化ラタトフヱリン、腸溶化されたものなども使用することができる。さらに、重金属 による障害を改善する作用を保持している限りにおいて、フラグメント化されたもので あってもよい。重金属に起因する症状または疾患を改善する作用の有無については 、後述する方法などによって確認することができる。
[0031] 本発明に関して使用されるラタトフエリンは、上記のような各種ラタトフエリンのいず れであってもよい。
[0032] 本発明の改善剤は、 LFのみを必須成分とするが、他の成分を含有させて、例えば 以下のような組成物としてもよ!、。
[0033] 本発明の組成物は、本発明の重金属に起因する症状または疾患の改善剤とともに 、生体に悪影響を与えない、または生理的に許容可能な 1以上の成分を含むものを いう。本発明の、重金属に起因する症状または疾患の改善剤を含有する医薬組成物 とは、本発明の改善剤に加えて医薬的に許容されうる 1以上の成分を含む組成物で あって、例えば注射による全身投与または経口投与により、ウィルソン病および重金 属中毒などに対し予防'治療効果などの改善作用を発揮する組成物を指すものとす る。また、便宜上、ヒトに適用するものに限らず、動物 (特に哺乳動物）に適用するも の (獣医薬)も医薬組成物に含むものとする。
[0034] また、本発明においては、本発明の改善剤を含有する組成物のうち、本発明の改
善剤を、そのまま、または粉末剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、ドリンク剤などに製剤 化した後、栄養剤や飲食品などに配合して経口投与するものを本発明の重金属に 起因する症状または疾患の改善剤を含有する食品 (飲食品）というものとする。また、 本発明では、本発明の改善剤を含有する組成物のうち、局所適用するものを、医薬 組成物であるか否かにかかわらず、便宜上、化粧料という。このような各種組成物の 製造法は、当業者には公知である。
[0035] 本発明の改善剤等は、例えば注射あるいは経口投与することにより、効果を発揮す る。本発明の改善剤を経口投与するに際しては、有効成分であるラタトフエリンそのま まの状態で用いることもできるが、常法に従い、粉末剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、 ドリンク剤などに製剤化して用いることもできる。本発明において、粉末剤、顆粒剤、 錠剤、カプセル剤等の経口剤は、例えば、澱粉、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシ メチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等の賦形剤を用いて常法によって製剤 化される。
[0036] この種の製剤には、前記賦形剤の他に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、 流動性促進剤、着色料、香料等を適宜使用することができる。より具体的には、結合 剤としては、例えば、澱粉、デキストリン、アラビアガム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピ ルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、結晶性セル口 ース、ェチルセルロース、ポリビュルピロリドンが挙げられる。また、崩壊剤としては、 例えば、澱粉、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、 架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶性セルロース、カルボキシメチルセ ルロース等が挙げられる。界面活性剤としては、大豆レシチン、蔗糖脂肪酸エステル 等；滑沢剤としては、タルク、ロウ、蔗糖脂肪酸エステル、水素添加植物油等;流動性 促進剤としては無水ケィ酸、乾燥水酸ィ匕アルミニウム、ケィ酸マグネシウムなど、が挙 げられる。
[0037] また、 D—ぺ-シラミン、塩酸トリェンチン、 TTT、亜鉛の塩等従来からウィルソン病 および重金属中毒に有効な作用を持つと考えられている成分とともにラタトフエリンを 配合すれば、一層のウィルソン病および重金属中毒の予防 ·治療作用が期待できる
[0038] 本発明の改善剤を含む医薬組成物または化粧料を製剤化するに際しては、その使 用目的に応じて、通常用いられる公知の成分を配合することによって、液剤、固形剤 、半固形剤等の各種剤形に調製することが可能である。例えば、本発明の改善剤を 、ステアリルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル等の高級脂肪酸低級アルキルエス テル；ラノリン等の動物性油脂；グリセリン等の多価アルコール；グリセリン脂肪酸エス テル、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等の界面活性剤；無機塩、ロウ、榭脂、 水；および必要な場合にはパラォキシ安息香酸メチル、ノ ォキシ安息香酸ブチル 等の保存料と混合することによって、本発明の医薬組成物および化粧料を製造する ことができる。
[0039] 本発明の改善剤またはそれを含有する医薬組成物、食品等の経口投与による有 効量は、その製剤形態、投与方法、使用目的、およびこれを適用される対象者 (患者 )の年齢、体重、病状により適宜規定され一定でないが、ラットを用いた動物実験の 結果によると、重金属に起因する症状または疾患の改善作用またはウィルソン病もし くは重金属中毒の予防 ·治療作用を示すためには、ラタトフエリンを LECラット体重 lk g当たり 5mg以上摂取する必要があることがわ力つた。
[0040] したがって、有効量は、剤形により異なるが、適用する組成物全量を基準として、好 ましくは、 1日あたり lmgZkg〜50mgZkgとなるように、ラタトフヱリンを配合すれば よい。例えば、成人 1人当たり 1日 100〜300mgまたはそれ以上のラタトフエリンを摂 取すれば充分効果が期待できるので、この必要量を確保できるようにすれば良い。な お、投与は必要に応じて 1日数回に分けて行うことも可能である。
[0041] 次に、実施例および試験例を示して本発明を詳細に説明するが、これらは単に本 発明の実施態様および効果を例示するのみであり、本発明はこれらによって何ら限 定されるものではない。
実施例
[0042] アポラクトフエリン力^なる改善剤の製诰
アポラタトフエリンを、天然型ラタトフエリンを原料として製造した。すなわち、ニュー ジーランド、タツァ 'バイオ口ジクス社が新鮮な牛乳力も抽出'精製したラタトフエリン（3 価鉄イオンの飽和度 12%、純度 93%) 100グラムを 0. 1%クェン酸含有の純水（5リ
ットル）に溶かし、分画分子量 2万ダルトンの限外濾過膜を装着した限外濾過器にか け、アポラタトフエリンを含む保持液を、さらに 5リットルの 0. 1%クェン酸液で 1回、次 に 5リットルの純水で 3回、洗浄した。アポラタトフエリンを含む液から、逆浸透膜を用 いて水を除去して濃縮液を得、これを凍結乾燥して白色のアポラタトフエリン 95グラム を得た。得られたアポラタトフエリンの純度は 94%、鉄含量は痕跡程度であった。
[0043] 試験例
以下の試験に用いた LEC (レック)ラットは、北海道大学実験生物センター (現先端 科学技術共同研究センター）にお 、て Long-Evans系ラットのクローズドコロニーから 肝炎 ·肝癌を自然発症するモデル動物として発見'榭立された〔非特許文献 18〕が、 最近、 LECラットにおける病因は、銅代謝の遺伝的異常に伴う肝臓と神経への銅の 異常蓄積にあることが明らかにされた。この遺伝性疾患の特徴はヒトのウィルソン病の 原因とよく一致するため、 LECラットはヒトのウィルソン病の最適モデル動物として位 置づけられている〔非特許文献 19〕。
[0044] LECラットは、シナモン様被毛色を呈し、生後 4〜5力月になると約 80%に重篤な 黄疸と体重減少を主症状とし、貧血、血尿、乏尿、および皮下出血を呈する急性肝 炎の自然発症が見られる。そして、そのうちの約 50%は、重篤な症状を呈し、腎不全 を併発して肝炎発症の約 2週間以内に死亡する。死亡率は、雌が 70%、雄 40%で あり、性差が認められる。特に重篤な例では皮下ピリルビンの顕著な沈着、鼻部出血 および皮下出血が見られ、開腹所見では赤褐色調の萎縮した肝臓、軽度腫大した 脾臓および黄色腎が観察され、ヒト劇症肝炎類似の臨床像および病理像を呈する。 したがって、 LECラットは金属イオンによる酸化ストレスによって起こる劇症肝炎のモ デルとしても位置付けられて 、る。
[0045] 急性肝炎より寛解する LECラットは約半分である。肝炎の発生率は飼育条件や個 体差等により多少異なるが、肝炎は生き残った個体の 10%に再発し、やがて死亡す る。 1年以上の長期生存ラットは全体の約 40%で、最終的にほぼ全例、肝細胞癌を 発症する。したがって、 LECラットはウィルソン病の病態モデル動物であると同時に、 肝癌の病態モデルでもある。
[0046] 20頭の 10週齢の LECラット (雌)を無作為に 2群に分け、一つを対照群 (n= 10)、
別の群を LF群 (n= 10)とした。両群とも飼料と飲料水は自由摂取とし、対照群には 粉末のラット用標準飼料（日本クレア、 CE— 2)を与え、 LF群には対照群の飼料にラ タトフェリン原末 (牛乳力も抽出された鉄飽和度 12%、純度 93%の LF原末;ニュージ 一ランドのタツァ 'バイオロジタスから購入） 2%を添加した飼料を与えてそれぞれ飼 育し、経時的な死亡率 (生存率)を比較した。
[0047] 結果を図 1に示す。対照群は生後 26〜30週にかけて 90%が高ピリルビン血症か ら黄疽を発症して死亡したのに対し、ラタトフエリンを摂取させた群は 35週後でも 80 %が生き残った (P< 0. 01 ; % 2テストによる）。すなわち、 36週後の生存率は、対照 群が 10%であるのに対し、ラタトフエリン群は 80%であった。
[0048] 同様の実験において 3価鉄イオンフリーのアポラタトフエリンを添加した場合、アポラ タトフェリンは、 LECラットの銅蓄積に対し、天然型のラタトフエリンより有効性が高いこ とが確認された。鉄飽和度が 12〜15%の天然型ラタトフエリンと鉄フリーのアポラクト フェリンとを比較した場合、その効力差は統計的に有意ではないとしても、鉄イオンを 体内に持ち込まないアポラタトフエリンの方が改善剤等として適していると考えられる
[0049] 上記の試験によって、ラタトフエリンが銅の蓄積による LECラットの肝臓、腎臓、脳神 経等の障害を予防しうることが判明した。 LECラットがウィルソン病に酷似した病態モ デルであること、および金属に起因する劇症肝炎および肝癌の病態モデルであるこ とを考慮すると、ラクトフ リンがウィルソン病、劇症肝炎、肝癌などの金属 (特に重金 属）に起因する疾患または症状に対する安全性の高 、治療 ·予防薬として有効であ ることは明白である。
[0050] また、天然型であっても有効性が十分高 、と 、う事実は、ラタトフエリンが分子量 8 万ダルトンを超える高分子であるにもかかわらず、丸ごと小腸から吸収され肝臓に到 達し、蓄積している銅イオンと錯ィ匕合物を形成して胆汁に排泄させる機作を示唆して いる。図 2に、ラタトフエリンが末梢組織および肝臓に蓄積した重金属イオンを排泄さ れる作用機作を示した。空腸および回腸力 吸収されたアポラタトフエリンは、肝臓で 重金属イオンと錯ィ匕合物を形成し、胆汁に溶け込んで胆管力 小腸に排出される。 排出されたラタトフエリン:重金属イオンの錯ィ匕合物は、大腸を通過し、便に混じって
体外に排泄される。
[0051] それに加え、ラタトフエリンは、加齢により生体に蓄積する重金属イオンと錯化合物 を形成し、体外に排泄させることによりウィルソン病および重金属中毒を予防'治療す る作用があることが明らかになつた。
[0052] この出願は、平成 17年 6月 29日出願の日本特許出願、特願 2005— 189619に基 づくものであり、特願 2005— 189619の明細書及び特許請求の範囲に記載された 内容は、すべてこの出願明細書に包含される。
Claims
[1] ラタトフエリンおよび Zまたはその活性誘導体を有効成分として含有することを特徴 とする、重金属に起因する症状または疾患の改善剤。
[2] 前記重金属に起因する症状または疾患が、ウィルソン病、重金属中毒、老化、劇症 肝炎のいずれか 1以上である、請求の範囲 1記載の改善剤。
[3] 前記重金属が、鉄、銅、水銀、鉛、クロム、ニッケル、マンガンおよびコノ レトからな る群力も選択される、請求の範囲 1または 2記載の改善剤。
[4] ラタトフエリンおよび Zまたはその活性誘導体が、アポラタトフエリンおよび Zまたは ポリオキシエチレングリコールを結合させたラタトフエリン誘導体である、請求の範囲 1
〜3の!、ずれか 1項記載の改善剤。
[5] 請求の範囲 1〜4のいずれ力 1項記載の重金属に起因する症状または疾患の改善 剤を含有することを特徴とする医薬組成物。
[6] ウィルソン病または重金属中毒の予防または治療剤である、請求の範囲 5記載の 医薬組成物。
[7] 請求の範囲 1〜4のいずれか 1項記載の重金属に起因する症状または疾患の改善 剤を含有することを特徴とする食品。
[8] 請求の範囲 1〜4のいずれ力 1項記載の重金属に起因する症状または疾患の改善 剤を含有することを特徴とする化粧料。
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