ITMI20121356A1 - Apolattoferrina per il trattamento di patologie da accumulo di ferro - Google Patents
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Description
STATO DELLA TECNICA
La presente invenzione ha per oggetto una preparazione farmaceutica, dermatologica o cosmetica a base di una miscela di lattoferrina e apolattoferrina atta ad essere impiegata per il trattamento delle patologie caratterizzate da accumulo di ferro.
Il Ferro à ̈ un elemento essenziale per la vita della maggior parte degli organismi viventi, compresi gli uomini e la maggior parte dei batteri, grazie alla sua capacità di funzionare sia come donatore che come accettore di elettroni. Questa sua caratteristica però si manifesta in modo positivo quando il Lerro à ̈ presente in forma di legante delle proteine. Nel caso in cui il Lerro sia presente come elemento libero alTinterno della cellula, può risultare potenzialmente tossico per gli organismi viventi.
Il Lerro à ̈ un “metallo pesante†, e gli organismi viventi sono molto sensibili ai metalli in genere, ed in particolare al Le, il cui dosaggio à ̈ finemente regolato dal punto di vista metabolico. La carenza o Taccumulo di ferro risultano quindi allo stesso modo dannosi per gli organismi viventi.
L’origine della sua potenziale tossicità , risiede nel fatto che il Le in eccesso tende ad accumularsi nei tessuti, risultando biocumulativo. Una quantità eccessiva di questo metallo accumulata nell’ organismo può risultare in una elevata tossicità , in quanto gli ioni liberi del ferro reagiscono con i perossidi e producono radicali liberi, che essendo molto reattivi possono provocare danni al DNA, alle proteine, ai lipidi e ad altre componenti cellulari. Quindi, un accumulo di ferro nelle cellule può provocare danni consistenti all’organismo.
È ben nota da tempo e recentemente rivalutata per le sue proprietà immunomodulatrici ed antinfettive nonché ampiamente descritta in letteratura, la lattoferrina, una glicoproteina ad azione antimicrobica e ferro-trasportatrice dotata di molteplici proprietà bioattive legate alla sua capacità di chelare il ferro. Essa à ̈ un chelante endogeno, naturale, ed à ̈ implicata in numerosi meccanismi biologici.
La lattoferrina à ̈ una proteina globulare con una tipica struttura tridimensionale. È organizzata in due lobi globulari, il lobo N-terminale e C-terminale, uniti da una struttura ad alfa-elica. Ciascuno dei due lobi della proteina à ̈ costituito da due domini. La proteina à ̈ strutturata in modo tale da disporre di un singolo sito di legame per il ferro per ogni lobo.
Ogni molecola di lattoferrina può legare a sé al massimo due ioni ferrici ed in base a tale saturazione può esistere in tre forme distinte: apolattoferrina (priva di ferro), lattoferrina monoferrica (legata ad un solo ione ferrico) e ololattoferrina (che lega a sé due ioni ferrici). La lattoferrina nota, presenta un rapporto di saturazione del Fe pari a 25 mg di Fe su lOOg di lattoferrina.
L'attività della proteina viene mantenuta anche in ambienti acidi ed in presenza degli enzimi proteolitici, inclusi quelli secreti dai microorganismi.
Nella domanda di brevetto depositata con il No. MI2008A001285 à ̈ descritta una composizione a base di lattoferrina veicolata in nanolipidi ed il suo uso per il trattamento delle patologie cutanee caratterizzate da accumulo di metalli pesanti. Sono anche noti gli usi della forme priva di ferro della lattoferina, cioà ̈ della apolattoferrina. Ad esempio, JP2011093893 descrive l’uso dell’ apolattoferrina nel trattamento delle allergie. JP2010229118 descrive un prodotto a base di proteine derivate dal latte quali lattoferrina, apolattoferrina e caseina enzimatica, in grado di inibire la lipasi e quindi vantaggiosamente utilizzato come coadiuvante nella perdita di peso.
W02010005012 descrive una composizione a base di apolattoferrina unitamente ad almeno un ingrediente aggiuntivo scelto tra un agente glicato product-binding, una sostanza antiossidante e un antibatterico. La composizione descritta, può essere utilizzata nella formulazione di numerosi prodotti, ad esempio prodotti alimentari, cosmetici, detergenti, profumi ed altri ancora.
È quindi noto l’uso della apolattoferrina come antibatterico (W02010005012), come coadiuvante nella perdita di peso (JP2010229118), come antistaminico (JP2011093893).
Ed ancora, W02008032847 descrive una preparazione topica per la pelle con proprietà antibatteriche che contiene apolattoferrina in una concentrazione in peso pari ad 1% e con un grado di legame del ferro di circa il 5%.
JP2008063303 descrive un colluttorio con proprietà antibatteriche che contiene apolattoferrina in una concentrazione in peso di 1% e con un grado di legame del ferro di circa il 5%.
È quindi chiaro che la apolattoferrina possa rivestire un ruolo importante nella pratica medica, ma esistono problemi legati alla sua natura chimico fisica che ne limitano l’impiego, nonostante la sua elevata capacità di legare il Ferro libero (1 mg Fe/100g apolattoferrina).
I due lobi della apolattoferrina, cioà ̈ la proteina nativa non legata al ferro, possono assumere conformazione aperta o chiusa, e passare da una forma all’ altra per effetto dei livelli energetici che caratterizzano i due stati. Il lobo N-terminale nella apolattoferrina assume una conformazione aperta, mentre il lobo C-terminale resta chiuso. Si assume che il legame con il ferro si realizzi nella forma aperta della apoproteina, poiché essa consente un più agevole accesso agli ioni Fe3+ liberi o complessati. Inoltre il legame con il Fe si realizza a PH neutro o alcalino e il suo rilascio a PH acido. Fa apolattofferrina quindi possiede un’elevata capacità di catturare il Fe nei lobi, ma il cambio di stato dalla conformazione aperta a quella chiusa avviene in maniera estremamente rapida rendendo così la proteina facilmente degradabile e denaturabile. Questo aspetto relativo alla facile degradazione e denaturazione della apolattoferrina ha impedito, fino ad oggi, di sfruttarne appieno le potenziali applicazioni in campo cosmetico e farmaceutico.
SCOPI DEFF’INVENZIONE
Scopo della presente invenzione à ̈ quello di mettere a disposizione una composizione, in particolare una composizione cosmetica e/o farmaceutica, da impiegare per il trattamento delle patologie caratterizzate da accumulo di metalli ferro.
Ancora scopo della presente invenzione à ̈ quello di mettere a disposizione una composizione, cosmetica e/o farmaceutica per il trattamento delle patologie cutanee quali le lesioni ecchimotiche.
È ancora scopo della presente invenzione mettere a disposizione una composizione farmaceutica ad uso topico per il trattamento delle discromie cutanee dovute ad accumulo di emosiderina o di ferritina.
Pure scopo della presente invenzione à ̈ quello di mettere a disposizione una composizione cosmetica e/o farmaceutica per il trattamento della cellulite.
Sempre scopo dell’ invenzione à ̈ quello di mettere a disposizione una composizione cosmetica e/o farmaceutica per il trattamento delle patologie neurodegenerative caratterizzate da lesioni causate da un processo infiammatorio ferro-dipendente. DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
Questi ed altri scopi ancora e relativi vantaggi che meglio verranno chiariti dalla descrizione che segue, vengono raggiunti da una composizione che comprende apolattoferrina, eventualmente in miscela con lattoferrina, oltre ad usuali eccipienti ed additivi da impiegare per il trattamento delle patologie caratterizzate da accumulo di ferro, in particolare patologie cutanee.
La composizione a base di apolattoferrina, può essere utilizzata, secondo l’invenzione, tal quale, in presenza di adatti eccipienti ed additivi o può essere veicolata in liposomi, nanolipidi e/o altri componenti veicolanti.
È stato sorprendente trovato che la composizione a base di apolattoferrina presenta delle caratteristiche particolari e consente di ottenere notevoli risultati nel trattamento delle patologie da accumulo di ferro, mostrando inoltre un effetto inaspettato rispetto all’azione della sola lattoferrina.
Inoltre, quando la suddetta composizione comprende, in aggiunta alla apolattoferrina anche una certa quantità di lattofemna, mostra un effetto sinergico se impiegata secondo l’invenzione, rispetto all’effetto mostrato dai suoi componenti (lattofemna ed apolattoferrina) se presi singolarmente.
La presente invenzione supera quindi i limiti della tecnica nota, soprattutto relativi alla facilità di degradazione e di denaturazione della proteina nella sua forma priva di Ferro, mettendo a disposizione una composizione in un cui la apolattoferina à ̈ nella conformazione idonea ad accettare gli ioni Fe ma, allo stesso tempo, non risulta denaturata né degradata. La composizione sfrutta quindi le proprietà chelanti della apolattoferrina per il trattamento, secondo la presente invenzione, delle patologie caratterizzate da accumulo di ferro.
Con il termine patologie da accumulo di ferro si intendono quelle patologie in cui il Fe risulta coinvolto sia come fattore scatenante che come fattore correlato alla patologia di base. In particolare, la apolattoferrina viene vantaggiosamente impiegata, secondo l’invenzione, sia per il trattamento topico che sistemico di patologie come discromie cutanee, malattie neurodegenerative, cellulite, ulcere venose ferro-dipendenti.
La composizione viene vantaggiosamente impiegata secondo la presente invenzione per il trattamento delle patologie cutanee caratterizzate da accumulo di ferro, in particolare nel trattamento delle patologie cutanee quali lesioni ecchimotiche, ed ancora più in particolare per il trattamento delle discromie cutanee ad esse correlate. Sempre secondo Γ invenzione, la composizione viene vantaggiosamente utilizzata per il trattamento di pigmentazionii ecchimotiche di natura diversa.
La composizione può essere impiegata nel settore farmaceutico, cosmetico o cosmeceutico, ed à ̈, in particolare, destinata ad uso topico.
Con il termine “topico†si intendono tutti quei trattamenti che prevedono un trattamento locale, cioà ̈ limitato ad un particolare zona del corpo, come ad esempio la somministrazione sottolinguale, mesoterapica e gli altri ben noti allo stato dell’arte. La presente invenzione ha quindi per oggetto l’impiego di una formulazione o composizione a base di apolattoferrina, eventualmente in miscela con lattoferrina per il trattamento delle patologie da accumulo di ferro, in campo cosmetico, cosmeceutico, dermatologico o farmaceutico.
La stessa composizione può essere vantaggiosamente impiegata secondo l’invenzione, anche in associazione con liposomi o nanolipidi, sempre mostrando gli stessi vantaggi rispetto alle composizioni secondo l’arte nota.
La presente invenzione ha anche come oggetto una formulazione farmaceutica a base di apolattoferrina, eventualmente in miscela con lattoferrina per il trattamento, secondo l’invenzione, delle patologie della pelle caratterizzate da accumulo di ferro può essere eventualmente addizionata di sali e/o additivi farmacologicamente accettabili.
Con il termine “composizione o formulazione farmaceutica†si intendono le composizioni o formulazioni che comprendono la apolattoferrina, eventualmente in miscela con la lattoferrina, come ingrediente attivo, in aggiunta ad altri componenti e/o additivi compatibili con la pratica farmaceutica.
Con il termine “aggiunta di sali farmaceuticamente accettabili†si intende qui riferirsi a tutti quei sali che da un punto di vista biologico, di preparazione e di formulazione sono compatibili con la pratica farmaceutica.
In particolare, la composizione di cui sopra à ̈ vantaggiosamente impiegata, secondo la presente invenzione, per la preparazione di un medicamento per il trattamento delle discromie della pelle dovute ad accumulo di emosiderina e/o ferritina.
Le suddette formulazioni o composizioni, sono adatte per la somministrazione topica dei principi attivi in esse contenute.
Le formulazioni topiche per il trattamento delle patologie caratterizzate da accumulo di metalli, sono per esempio creme, lozioni, mousse, spray, emulsioni, gel, unguenti, garze impregnate e simili, compatibili con la preparazione secondo i metodi comunemente noti allo stato dell’ arte.
La formulazione impiegata secondo Γ invenzione comprende una quantità in peso di apolattofemna variabile e compresa tra lo 0.1% ed il 20% rispetto al peso della composizione, in particolare à ̈ compresa tra 0.3% e 15%, sempre rispetto al peso totale della composizione.
Quando la formulazione secondo Γ invenzione comprende come sostanza attiva una miscela di lattoferrina e apolattofemna, queste sono presenti nelle seguenti concentrazioni:
- Lattoferrina in un intervallo di concentrazione compresa tra 1% e 20% in peso, preferibilmente tra 3% e 12% in peso, ancora più preferibilmente tra 5% e 9% in peso, rispetto al peso totale della composizione .
Apolattofemna in un intervallo di concentrazione compreso tra 0.1% e 20% in peso, preferibilmente tra 0.3% e 15% in peso rispetto al peso totale della composizione,
le suddette concentrazioni essendo riferite alla percentuale in peso rispetto al peso totale della composizione, ed essendo destinate all’uso nel trattamento delle patologie da accumulo di ferro.
Secondo una forma di realizzazione preferita dell’invenzione, la lattoferrina à ̈ presente in una concentrazione pari al 0,6% in peso e la apolattofemna in una concentrazione pari allo 3 % in peso rispetto al peso totale della composizione.
Secondo una forma di realizzazione particolarmente preferita dell’invenzione le formulazioni per la somministrazione in forma mesoterapica comprendono la apolattofemna, eventualmente in miscela con la lattoferrina, come ingrediente attivo, in un intervallo di concentrazione compreso tra 0,5 % e 20 % in peso, preferibilmente tra 2% e 13% in peso, ancora più preferibilmente tra 5% e 9% in peso rispetto al peso totale della composizione.
Gli eccipienti usati nelle formulazioni secondo l’invenzione possono essere quelli noti all’esperto del ramo, preferibilmente nella preprazione di creme, unguenti, bende imbevute possono essere usati quelli scelti tra PEG 400, PEG 1500, PEG 4000, Acqua, Sorbitolo, Glicerolo vegetale, Allantoina , Alcool cetilico, Alcool Stearilico, Fenossietanolo, Tocoferolo Acetato.
Secondo un’altra forma di realizzazione della presente invenzione, la sola apolattoferrina come principio attivo o la miscela di lattoferrina e apolattoferrina, sempre come principio attivo, sono associate a liposomi, nanolipidi e altri veicoli lipidici.
Con il termine “liposomi†si intende rifersi ad una vescicola fosfolipidica, che può avere dimensioni variabili fra i 25 nm e 1 pm di diametro. Detti liposomi possono ad esempio essere costituiti da un doppio strato di fosfolipidi o colesterolo.
Con il termine “nanolipidi†“o “nanovescicole†si intende rifersi a quelle particelle la cui struttura à ̈ analoga a quelle delle membrane cellulari, in particolare a quelle preferibilmente con un diametro inferiore ai 250 nm. Sono composte principalmente da fosfolipidi naturali organizzati in doppio strato.
La composizione di apolattoferrina o della miscela a base di lattoferrina e apolattoferrina per il suo uso, secondo l’invenzione, nel trattamento delle patologie caratterizzate da accumulo di ferro, supera i limiti della tecnica nota poiché la sostanza attiva, cioà ̈ la apolattoferrina eventualmente in miscela con lattoferrina, presenta inaspettati effetti di saturazione del Fe. L’inaspettata migliore saturazione permette alla formulazioni, quando impiegate secondo l’invenzione, di incrementare l’assorbirmento del Fe quando si trova allo stato libero alTintemo della cellula (e quindi quando si trova in condizioni di potenziale danno per la cellula stessa) e favorire il processo di guarigione in tutte quelle patologie in cui l’accumulo di Fe à ̈ riscontrabile e dannoso.
La composizione a base di apolattoferrina o di una miscela a base di lattoferrina e apolattofemna, per il suo uso nel trattamento delle patologie caratterizzate da accumulo di ferro, può essere, come già detto, vantaggiosamente associata a veicoli quali liposomi o nanolipidi, o eventualmente anche associata ad altre sostanze veicolanti, per favorirne la penetrazione e la diffusione dei principi attivi in essa contenuti. Un ulteriore vantaggio della forma di relaizzazione nella quale la composizione à ̈ veicolata come sopra descritto, à ̈ rappresentata dal fatto che la veicolazione ad esempio in liposomi o nanolipidi può risultare utile a stabilizzarla ed a proteggerla da una possibile sua denaturazione.
Nel caso delle patologie da accumulo di ferro in particolare, la composizione a base di apolattofemna o di una miscela miscela lattoferrina e apolattofemna così veicolata, può raggiungere in grande quantità rispetto alla quantità inizialmente somministrata e in forma integra, gli accumuli di tale metallo ed à ̈ così in grado di esplicare la sua azione chelante, sottraendo ferro alle cellule e rimuovendo quindi la causa del danno.
La composizione farmaceutica ad azione chelante e chiarificante che comprende apolattofemna eventualmente in miscela con lattoferrina, per il trattamento delle impurità e degli inestetismi della pelle legati ad accumulo di ferro secondo l’invenzione, à ̈ caratterizzata da ottimi parametri farmacocinetici e di biodispoinibilità .
La composizione può essere impiegata ad esempio per il trattamento delle impurità della pelle e degli inestetismi discromici da scorie nocive, pigmentazione ecchimotiche, accumuli tossici. Detta composizione assicura un efficace effetto depurativo e schiarente grazie all’azione chelante dei suoi componenti, in particolare grazie all’azione esplicata dai principi attivi che la contraddistinguono (apolattofemna eventualmente in miscela con lattoferrina). Detta azione chelante assicura una rapida eliminazione degli accumuli tossici di natura esogena ed endogena.
La composizione, per le sue soprendenti caratteristiche, rimuove i depositi dermici di ferro anche in particolari condizioni, ad esempio condizioni tali per cui l’accumulo di ferro à ̈ conseguente alla stimolazione e produzione di radicali liberi che favoriscono ed accelerano il processo di invecchiamento a carico delle strutture dermoepidermiche.
L’impiego della composizione secondo l’invenzione risulta anche particolarmente vantaggioso nell’ottenere la riduzione del colorito brunastro causato da iper accumulo di ferritina nell’insufficenza venosa cronica e dopo terapia sclerosante. La composizione potrebbe trovare anche un impiego nel trattamento delle ulcere venose ferro-dipendenti ed anche della cellulite.
La formulazione ad uso topico può essere usata, secondo l’invezione, anche più volte al dì, preferibilmente 2 volte al giorno, intervallate nell’arco delle 24 ore.
Tutte le concentrazioni indicate nella presente domanda di brevetto sono considerate come percentuali in peso di ciascuno degli ingredienti attivi sul peso totale della formulazione/composizione.
La composizione contiene quindi apolattoferrina come principio attivo eventualmente in miscela con lattoferrina, risulta selettiva nella chelazione del Fe in eccesso e del tutto priva di tossicità . Mediante l’impiego della composizione secondo l’invenzione quindi, si ottiene una rapida eliminazione degli accumuli di ferro, la drastica e significativa riduzione della formazione di radicali liberi con conseguente diminuzione dello stress ossidativo responsabile di numerose patologie, ad esempio Γ invecchiamento cutaneo e la cellulite. Inoltre, l’azione chelante selettiva esercitata dalla composizione sui depositi di emosiderina e ferritina, rende la composizione particolarmente efficace ed attiva nel riassorbimento delle pigmentazioni ecchimotiche conseguenti a traumi accidentali o a manovre chirurgiche. L’alta selettività della composizione, fa sì che possa essere vantaggiosamente utilizzata per il trattamento delle discromie cutanee conseguenti a terapia sclerosante ed in quelle derivanti da insufficienza venosa cronica.
La presente invenzione à ̈ meglio illustrata tramite gli esempi, di seguito riportati, che in nessun modo assumono valore limitativo.
ESEMPIO 1 - formulazioni
La formulazione comprende: Apolattoferrina nell’ intervallo da 0,5 % al 20 % in soluzione fisiologica in formulazione liquida per applicazioni mesoterapiche. Apolattoferrina nell’ intervallo da 0,5 % al 20 % , Lattoferrina 0,5 al 20 % in soluzione fisiologica in formulazione liquida per applicazioni mesoterapiche.
Apolattoferrina da 0,5 % al 20 % , Lattoferrina da 0,5 al 20 % , Allantoina 1%, Tocoferolo Acetato 0,5, Acqua, Sorbitolo, Glicerolo vegetale, PEG 400, PEG 1500, PEG 4000. In formulazione di creme , bende imbevute o garze impregnate di crema. Apolattoferrina dal 0,5 al 5 % in nanolipidi, Allantoina, Tocoferolo Acetato, Acqua, Sorbitolo, Glicerolo vegetale, PEG 400, PEG 1500, PEG 4000. Apolattoferrina in nanolipidi da 0,5 % al 5 %,+Lattoferrina in nanolipidi da 0,5 al 5 %, Allantoina, Tocoferolo Acetato, Acqua, Sorbitolo, Glicerolo vegetale, PEG 400, PEG 1500, PEG 4000, in formulazione di creme/unguenti, bende imbevute o garze impregnate di crema.
ESEMPIO 2 - Test in vitro
Tre differenti composizioni a base di apolattoferrina (A), della miscela Apolattoferrina e Lattoferrina (AL) e Lattoferrina (L) sono state testate in vitro su campioni istologici di orecchie di maiale. Scopo dello studio à ̈ quello di valutare le diffidenze nella capacità di chelazione del ferro delle tre diverse composizioni nelle stesse condizioni sperimentali.
Il campione istologico à ̈ stato trattato con quantità di A (sola apolattoferrina), AL (miscela di lattoferrina ed apolattoferrina) e L (sola lattoferrina) ad una concentrazione fissa di 1%, ed à ̈ stata valutata la capicità di chelazione del ferro. Le composizioni A, AL e L contenevano rispettivamente 20 g di apolattoferrina, 10 g di apolattofemna e 10 g di lattoferrina, 20 g di lattoferrina. Dette composizioni sono applicate sul campione e incubate a 37 °C per 20 h. Le composizioni applicate sono state recuperate a tempi diversi (Ih, 4h, 8h, 16h e 20h) e la quantità di ingrediente attivo à ̈ stata determinata attraverso HPLC.
I risultati hanno sorprendentemente dimostrato che le composizioni A e AL hanno una capacità di chelare il Fe maggiore della lattoferrina tal quale. Infatti, le quantità di ingrediente attivo recuperato dal campione trattato con A e AL à ̈ drasticamente inferiore rispetto a quello trattato con la sola lattoferrina e pertanto A e Al hanno una sorprendente biodisponibilità .
I suddetti dati sono frutto di una sperimentazione in vitro eseguita presso la Facoltà di Farmacia di Napoli, dove Γ applicazione della miscela di Apolattofemna e Lattoferrina, in opportuni eccipienti, su orecchie fresche di maiale, ha dimostrato maggiore potere chelante nei confronti del ferro con una maggiore biodisponibilità a raggiungere il sito d’azione.
Claims (7)
- RIVENDICAZIONI 1) Composizione che comprende apolattoferrina per il trattamento delle patologie da accumulo di ferro.
- 2) Composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che comprende una miscela di apolattoferrina e lattoferrina.
- 3) Composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che dette patologie da accumulo di ferro sono scelte tra discromie cutane, pigmentazioni ecchimotiche, cellulite, ulcere venose ferro-dipendenti, invecchiamento cutaneo, malattie neurodegenerative.
- 4) Composizione secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che à ̈ veicolata mediante associazione a veicoli lipidici.
- 5) Composizione secondo la rivendicazione 2, caratterizzata dal fatto che detta miscela di lattoferrina e apolattoferrina à ̈ veicolata mediante associazione a veicoli lipidici.
- 6) Composizione secondo la rivendicazione 1 per l’uso nel trattamento topico delle patologie caratterizzate da accumulo di metalli pesanti, delle discromie cutane, delle pigmentazioni ecchimotiche, ulcere venose ferro-dipendenti.
- 7) Composizione secondo la rivendicazione 1 per l’uso nel trattamento topico o mesoterapico della cellulite.
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