WO2000078292A1

WO2000078292A1 - Preparations solides a desintegration rapide

Info

Publication number: WO2000078292A1
Application number: PCT/JP2000/003923
Authority: WO
Inventors: Kazuhiro Ohkouchi; Hiroyoshi Koyama
Original assignee: Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date: 1999-06-18
Filing date: 2000-06-16
Publication date: 2000-12-28
Also published as: US20040180085A1; US20050238712A1; AU5248900A; EP1203580A4; US6740339B1; CA2374760A1; EP1203580A1

Description

明細書速崩壊性固形製剤技術分野

本発明は、口腔内の唾液または少量の水の存在下において速やかに崩壊する固形製剤、とりわけ口腔内崩壊性固形製剤として有用な速崩壊性固形製剤に関する。背景技術

従来より、薬剤の嚥下が困難な患者、高齢者あるいは小児のために、服用しやすい剤形として、口腔内で迅速に崩壊 ·溶解する固形製剤の開発が進められている。例えば、国際公開番号 WO 9 3 / 1 2 7 6 9号には、医薬物質と乳糖およびマンニトールを寒天水溶液に縣濁させ、成形ポケット等に充填後、減圧乾燥させて得られる口腔内崩壊錠が記載されている。この成型物は急速な崩壊性が得られる反面、通常の錠剤に比べると強度が弱く、割れ、カケ等が発生し易いことおよび製造に長時間を要することから生産性に劣る製造法である。また、特開平 6— 2 1 8 0 2 8号、特開平 8— 1 9 5 8 9号には、練合した湿潤粉体を錠剤成形用の穴に充填し湿式成形後、乾燥させて錠剤を製造する方法が記載されている。得られた錠剤は多孔性で適度な空隙率を有していることから、速やかな崩壊性が得られている。しかしこの製造法は、流動性の悪い湿体を充填 ·圧縮するため、充填バラツキが大きいことに加え、特殊な乾燥機が必要なこともあり、工業的な生産性に劣る。

このため工業的な生産性に優れた乾式打錠法による口腔内崩壊錠の製造についても報告されている。例えば、国際公開番号 W〇 9 5 Z 2 0 3 8 0には、成形性の高い糖類に成形性の低い糖類を組み合わせた乾式打錠法による口腔内崩壊錠の製造法が記載されている。また、国際公開番号 W〇 9 8 / 0 2 1 8 5には、賦形剤と糖アルコールであるエリスリトールを組み合わせ、乾式あるいは湿式造粒した顆粒を用いた乾式打錠法による口腔内崩壊錠の製法が記載されている。

さらに、国際公開番号 WO 9 7 Z 4 7 2 8 7には、平均粒子径 3 0 m以下の糖または糖アルコールと活性成分および崩壊剤を組み合わせ、口腔内で速やかに崩壊する錠剤の製造法が記載されている。これに記載されている製造法によれば、 D—マンニトールや乳糖等の糖または糖アルコールを微粉砕したのち、崩壊剤等を加えて圧縮成形した成型物には、速やかな崩壊性が得られるが、粉砕前の粗い糖（乳糖，平均粒子径 80 ^m) あるいは糖アルコール（D—マンニトール，平均粒子径 60 m) を用いた成形物の場合、低い打錠圧では成形が困難であり、高レゝ打錠圧で成形しても十分な機械的硬度が得られていない。

また、 D—マンニ 1 ^一ルは圧縮成形を受けた場合、臼壁面との間で極めて高い摩擦（バインディング）を生ずることが知られている。さらに、微粉砕を行うことは、臼壁面との摩擦を助長するばかりでなく、錠剤製造時の流動性低下といつたハンドリング面からも好ましくない（第 14回製剤と粒子設計シンポジウム講演要旨集 .115 (1997) , Handbook of Pharmaceutical Excipients 2nd Ed. P.294 (1994), The Pharmaceutical Press) 。発明の開示

本発明者らは、特殊な製剤技術を必要とすることなく、一般的な設備で工業的な生産が可能な口腔内崩壊錠について検討を行った。その結果、活性成分に比較的粗い糖または糖アルコール、崩壊剤およびセルロース類を組み合わせることにより、低い乾式の圧縮圧でも実用上問題ない硬度を有し、かつ速やかな崩壊性と製造性に問題のない口腔内崩壊錠が得られることを見い出し、さらに研究を進めた結果、本発明を完成した。すなわち、本発明は、

(1) a) 活性成分、 b) 平均粒子径が 30 ir！〜 300 Aim (30 xm以上 3 00 111以下）の糖または糖アルコール、 c) 崩壊剤および d) セルロース類を含有してなる速崩壊性固形製剤；

(2) 口腔内速崩壊性固形製剤である前記（1) 記載の製剤；

(3) 錠剤である前記（1) 記載の製剤；

(4) 固形製剤 100重量部に対して、糖または糖アルコールを 40〜95重量部含有する前記（1) 記載の製剤；

(5) 固形製剤 100重量部に対して、崩壊剤を 0. 5〜1 5重量部含有する前記（ 1 ) 記載の製剤；

(6) 固形製剤 1 0 0重量部に対して、セルロース類を 0. 5〜40重量部含有する前記（1) 記載の製剤；

(7) 糖がブドウ糖、果糖、乳糖、蔗糖およびトレハロースから選ばれる 1種又は 2種以上である前記（1) 記載の製剤；

(8) 糖が乳糖である前記（1) 記載の製剤；

(9) 糖アルコールが D—マンニトール、エリスリ！ ^一ル、キシリ 1 ル、マルチトールおよびソルビトールから選ばれる 1種又は 2種以上である前記（1) 記載の製剤；

( 1 0) 糖アルコールが D—マンニ! ^一ルである前記（1) 記載の製剤；

(1 1) 平均粒子径が 3 0 ^m〜3 0 0 mの糖または糖アルコールとして、平均粒子径が 30 tm〜3 0 0 imの D—マンニトールを用いることを特徴とする前記（ 1 ) 記載の製剤；

( 1 2) 崩壊剤がカルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよびクロスポビドンから選ばれる 1種又は

2種以上である前記（1) 記載の製剤；

( 1 3) セルロース類が結晶セルロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルメロースから選ばれる 1種又は 2種以上である前記（ 1 ) 記載の製剤；

( 1 4) 活性成分が塩酸マニジピンである前記（1) 記載の製剤；

( 1 5) 活性成分がボグリポースである前記（1) 記載の製剤；

( 1 6) 活性成分がカンデサルタンシレキセチルである前記（1) 記載の製剤；

( 1 7) 活性成分が塩酸ピオグリ夕ゾンである前記（1) 記載の製剤；

( 1 8) a) 活性成分、 b) 平均粒子径が 3 0 ; m〜3 0 0 m (3 0 以上 3 0 0 m以下）の糖または糖アルコール、 c) 崩壊剤及び d) セルロース類を含有する混合物を圧縮成形することを特徴とする前記（ 1 )記載の製剤の製造法；

( 1 9) a) 活性成分、 b— 1) 平均粒子径が 5 m〜 9 0 m未満（5 / m以上 90 im未満）の糖または糖アルコール、 b— 2) 平均粒子径が 90 tm〜5 00 m (9 0 以上 5 0 0 以下）の糖または糖アルコール、 c) 崩壊剤および d) セルロース類を含有してなる速崩壊性固形製剤；

(20) 成分 b— 1) 1重量部に対して、成分 b— 2) を 0. 1〜10重量部含有する前記（19) 記載の製剤；

(21) 成分 b— 1) および成分 b— 2) として、成分 b— 1) と成分 b— 2) との混合物を用いることを特徴とする前記（19) 記載の製剤；

(22) 混合物の平均粒子径が 30 im〜300 m (30 111以上300 11 以下）である前記（21) 記載の製剤；

(23) 成分 b_ l) の平均粒子径が 30 ; m〜90 m未満（30 /zm以上 9 O m未満）である前記（19) 記載の製剤；

(24) 成分 b— 1) の平均粒子怪が 35〜80 ΓΤΙ (35 m以上 80 以下）である前記（19) 記載の製剤；

(25) 成分 b— 2 ) の平均粒子怪が 90 m〜 300 m (90 n m以上 30

0 m以下）である前記（19) 記載の製剤；

(26) 成分 b_2) の平均粒子径が 90〜200 m (90 m以上 200 m以下）である前記（19) 記載の製剤；

(27) 糖がブドウ糖、果糖、乳糖、蔗糖およびトレ八ロースから選ばれる 1種又は 2種以上である前記（19) 記載の製剤；

(28) 糖が乳糖である前記（19) 記載の製剤；

(29) 糖アルコールが D—マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトールおよびソルビトールから選ばれる 1種又は 2種以上である前記（19) 記載の製剤；

(30) 糖アルコールが D—マンニトールである前記（19) 記載の製剤； (31) 成分 b_ l) および成分 b_ 2) として、平均粒子径が 30 m〜90 m未満の D—マンニ! ルおよび平均粒子径が 90 Atn！〜 300 imの D—マンニトールを用いることを特徴とする前記（19) 記載の製剤；

(32) a) 活性成分、 b— 1) 平均粒子径が 5 m〜 90 m未満（5 m以上 90 im未満）の糖または糖アルコール、 b— 2) 平均粒子径が 90 m〜 5 00 m (90 im以上 500 以下）の糖または糖アルコール、 c) 崩壊剤および d) セルロース類を含有する混合物を圧縮成形することを特徴とする前記 ( 1 9 ) 記載の製剤の製造法；などに関する。本発明で用いられる活性成分としては、固形状、結晶状、油状、溶液状など何れのものでもよく、例えば滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮癍薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、アレルギー用薬、歯科口腔用薬、抗ヒス夕ミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮けい剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤などから選ばれた 1種または 2種以上の成分が用いられる。

滋養強壮保健薬には、例えばビタミン A、ビタミン D、ビタミン E (酢酸 d— α—トコフエロールなど）、ビタミン B 1 (ジベンゾィルチアミン、フルスルチァミン塩酸塩など）、ビタミン Β 2 (酪酸リボフラビンなど）、ビタミン Β 6 (塩酸ピリドキシンなど）、ビタミン C (ァスコルビン酸、 L—ァスコルビン酸ナトリウムなど）、ビタミン Β 12 (酢酸ヒドロキソコバラミン、シァノコバラミンなど）のビタミン、カルシウム、マグネシウム、鉄などのミネラル、タンパク、ァミノ酸、オリゴ糖、生薬などが含まれる。

解熱鎮痛消炎薬としては、例えばアスピリン、ァセトァミノフェン、ェテンザミド、イブプロフェン、塩酸ジフェンヒドラミン、（Η-マレイン酸クロルフエニラミン、リン酸ジヒドロコディン、ノス力ピン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノ一ルァミン、カフェイン、無水カフェイン、セラぺプ夕ーゼ、塩化リゾチーム、トルフエナム酸、メフエナム酸、ジクロフェナクナトリウム、フルフエナム酸、サリチルアミド、アミノビリン、ケトプロフェン、インドメ夕シン、ブコローム、ペン夕ゾシンなどが挙げられる。

向精神薬としては、例えばクロルプロマジン、レセルピンなどが挙げられる。抗不安薬としては、例えばアルプラゾラム、クロルジァゼポキシド、ジァゼバムなどが例示される。抗うつ薬としては、例えばイミブラミン、塩酸マプロチリン、アンフェタミンなどが例示される。催眠鎮静薬としては、例えばエス夕ゾラム、ニトラゼパム、ジァゼパム、ペルラピン、フエノバルビ夕一ルナトリウムなどが例示される。鎮痙薬には、例えば臭化水素酸スコポラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸パパべリンなどが含まれる。中枢神経作用薬としては、例えばシチコリンなどが例示される。脳代謝改善剤としては、例えば塩酸メクロフエニキセ一卜などが挙げられる。脳循環改善剤としては、例えばビンポセチンなどが挙げられる。抗てんかん剤としては、例えばフエニトイン、カルバマゼピン等が挙げられる。交感神経興奮剤としては、例えば塩酸イソプロテレノール等が挙げられる。胃腸薬には、例えばジアスターゼ、含糖ペプシン、ロートエキス、セルラーゼ A P 3、リパーゼ A P、ケィヒ油などの健胃消化剤、塩化ベルべリン、耐性乳酸菌、ビフィズス菌などの整腸剤などが含まれる。制酸剤としては、例えば炭酸マグネシゥム、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウムなどが挙げられる。抗潰瘍剤としては、例えばランソプラゾール、オメブラゾール、ラベブラゾール、ファモチジン、シメチジン、塩酸ラニチジンなどが挙げられる。

鎮咳去痰剤としては、例えば塩酸クロペラスチン、臭化水素酸デキストロメルトフアン、テオフィリン、グァヤコ一ルスルホン酸カリウム、グァイフェネシン、リン酸コディンなどが挙げられる。鎮吐剤としては、例えば塩酸ジフエ二ドール、メトクロブラミドなどが挙げられる。呼吸促進剤としては、例えば酒石酸レバ口ルファンなどが挙げられる。気管支拡張剤としては、例えばテオフィリン、硫酸サルブ夕モールなどが挙げられる。アレルギー用薬としては、アンレキサノクス、セラトロダストなどが挙げられる。

歯科口腔用薬としては、例えばォキシテトラサイクリン、トリアムシノロンァセトニド、塩酸クロルへキシジン、リドカインなどが例示される。

抗ヒスタミン剤としては、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジン、塩酸イソチペンジル、 d卜マレイン酸クロルフエ二ラミンなどが挙げられる。

強心剤としては、例えばカフェイン、ジゴキシンなどが挙げられる。不整脈用剤としては、例えば塩酸プロ力インアミド、塩酸プロブラノロ一ル、ピンドロールなどが含まれる。利尿薬としては、例えばイソソルピド、フロセミド、ヒドロクロ口チアジドなどが挙げられる。血圧降下剤としては、例えば塩酸デラプリル、カプトプリル、塩酸ヒドララジン、塩酸ラベ夕ロール、塩酸マニジピン、カンデサルタンシレキセチル、メチルドパ、ペリンドプリルエルプミンなどが挙げられる。血管収縮剤としては、例えば塩酸フエ二レフリンなどが挙げられる。冠血管拡張剤としては、例えば塩酸カルボクロメン、モルシドミン、塩酸ペラパミルなどが挙げられる。末梢血管拡張薬としては、例えばシンナリジン等が挙げられる。高脂血症用剤としては、例えばセリバス夕チンナトリウム、シンバス夕チン、プラバス夕チンナトリゥム、アトルバスタチンカルシウム水和物等が挙げられる。利胆剤としては、例えばデヒドロコール酸、トレピプトンなどが挙げられる。抗生物質には、例えばセファレキシン、セファクロル、ァモキシシリン、塩酸ピプメシリナム、塩酸セフォチアムへキセチル、セフアドロキシル、セフィキシム、セフジトレンピボキシル、セフテラムピボキシル、セフポドキシミプロキセチルなどのセフエム系、アンピシリン、シクラシン、ナリジクス酸、エノキサシンなどの合成抗菌剤、カルモナムナトリウムなどのモノバクタム系、ぺネム系及び力ルバぺネム系抗生物質などが挙げられる。

化学療法剤としては、例えばスルファメチゾールなどが挙げられる。

糖尿病用剤としては、例えばトルプ夕ミド、ボグリボース、塩酸ピオダリ夕ゾン、グリベンクラミド、トログリダゾンなどが挙げられる。

骨粗しょう症用剤としては、例えばィプリフラボンなどが挙げられる。

骨格筋弛緩薬としては、メトカルバモールなどが挙げられる。

鎮けい剤としては、塩酸メクリジン、ジメンヒドリナートなどが挙げられる。抗リウマチ薬としては、メソトレキセート、ブシラミンなどが挙げられる。ホルモン剤としては、例えばリオチロニンナトリウム、リン酸デキメ夕ゾンナトリウム、プレドニゾロン、ォキセンドロン、酢酸リュープロレリンなどが挙げられる。

アルカロイド系麻薬として、ァヘン、塩酸モルヒネ、トコン、塩酸ォキシコドン、塩酸ァヘンアルカロイド、塩酸コカインなどが挙げられる。

サルファ剤としては、例えばスルフイソミジン、スルファメチゾールなどが挙げられる。痛風治療薬としては、例えばァロプリノール、コルヒチンなどが挙げられる。血液凝固阻止剤としては、例えばジクマロールが挙げられる。

抗悪性腫瘍剤としては、例えば 5—フルォロウラシル、ゥラシル、マイトマイシンなどが挙げられる。

なかでも、活性成分としては、塩酸マニジピン、ボグリボース、カンデサル夕ンシレキセチル、塩酸ピオダリ夕ゾンなど、とりわけ塩酸マニジピンが好ましく用いられる。

活性成分は、一般に医療、食品分野などで用いられる希釈剤などによって希釈されたものであってもよい。また活性成分の苦味のマスキングを目的として処理したものを用いてもよい。

上記した活性成分の使用量は、活性成分の種類，投与量により異なるが、例えば、本発明の固形医薬製剤 100重量部に対して 0. 01〜40重量部、好ましくは 0. 01から 20重量部である。

本発明で用いられる糖としては、ブドウ糖、果糖、乳糖、蔗糖、トレ八ロースなどが挙げられ、乳糖が好ましく用いられる。

本発明で用いられる糖アルコールとしては、 D—マンニ] ^一ル、エリスリトール、キシリトール、マルチ] ^一ル、ソルビ] ^一ルなどが挙げられ、 D—マンニト —ルが好ましく用いられる。

又、糖および糖アルコールについては、それぞれの中で 1種類または 2種類以上を組み合わせ用いてもよく、糖および糖アルコールを組み合わせ用いてもよレ^ 本発明に用いる糖または糖アルコール（好ましくは、糖アルコール、さらに好ましくは、 D—マンニトール）の平均粒子径は、 30〜300 m (例えば、レ一ザ一回折式粒度分布測定装置、 SYMPATE ^i:： HELOS&RODOS などにより測定）であり、好ましくは平均粒子径が 30 mを越える糖または糖アルコールであり、平均粒子径が 31 m以上の糖または糖アルコールがより好ましく、とりわけ、平均粒子径が 35〜200 xmの糖または糖アルコールが好ましく用いられる。このような粒子怪の糖または糖アルコールは、市販品（DM Vの乳糖 100M、乳糖 200M、フロイント産業 (株）の乳糖造粒粉末ダイラク 1 ズ1 、ダイラク ] ^一ズ S、メグレジャパンの夕ブレ！ ^一ス、フローラック 1 0 0、東和化成（株）のマンニット Sおよびマリンクリスタル、メルク社の 1.05980、セルス夕一ジャパンの Mannidex、旭化成工業（株）のトレハロース P、東和化成ェ業（株）のソルビ] ^一ル DP- 50M、アマルティ MR_ 50、加藤化学の純果糖 Sなど）として入手することができる。また、平均粒子径が 5〜 3 0 mの糖または糖アルコールは、市販品（メグレジャパンのダラニュラック 2 30、ソルボラック 40 0、東和化成工業（株）のマンニット P、キシリ 1 ^一ル？、アマルティ M R_ 1 00、日研化学 (株）のエリスリトール（微粉）など）として入手することができ、平均粒子径が 2 0 0〜5 0 0 /mの糖または糖アルコールは、市販品（メグレジャパンのサッシェラック 80、旭化成工業（株）のトレハロース〇、キシリトール xc、日研化学 (株）のエリスリトール、サンエイ糖化の無水結晶ぶどう糖 TDA— S, 含水結晶ぶどう糖 TDHなど）として入手することができる。さらに、平均粒子径が 5 0 0 以上の糖または糖アルコールは、市販品（メグレジャパンのプリズマラック 40、加藤化学の純果糖、東和化成工業（株）のァマルティ MR— 2 0、ソルビトール DP— 1 0Mなど）として入手することができる。必要な平均粒子径の糖または糖アルコールを得るために、上述の各種市販品から粉碎などの方法を用いて調製することもできる。粉砕は、カツ夕一ミル、ジエツトミル、ハンマーミルなどを用いて行うことができる。

また、成形物の強度を大きくするために平均粒子怪 5 m〜 90 m未満（好ましくは 3 0〜 9 0 m未満）の糖または糖アルコールと製造時の流動性を向上させるために平均粒子径が 9 0 m〜5 0 0 m (好ましくは 90 IT！〜 3 0 0 m) の糖または糖アルコールを組み合わせ用いても良い。また、平均粒子径 5 w m〜 9 0 m未満（好ましくは 3 0〜 9 0 m未満、さらに好ましくは平均粒子径 3 5〜8 0 m) の細かい糖または糖アルコールと平均粒子径 90 m〜 5 00 (好ましくは9 0 11〜3 0 0 111、さらに好ましくは平均粒子径 9 0 〜2 0 0 m) の粗い糖または糖アルコールとを組み合わせて用いる場合、細かい糖または糖アルコール 1重量部に対して、通常、粗い糖または糖アルコールを 0. 1〜1 0重量部を、好ましくは 0. 2〜5重量部用いるのがよい。特に、活性成分が、塩酸マニジピンである場合、細かい糖または糖アルコール 1重量部に対して、通常、粗い糖または糖アルコールを 0. 2〜3. 5重量部を、好ましくは 0 . 3〜2 . 5重量部用いるのがよい。

また、細かい糖または糖アルコールと粗い糖または糖アルコールとを組み合わせて用いる場合、それぞれの中で 1種類または 2種類以上を組み合わせ用いてもよく、細かい糖または糖アルコールと粗い糖または糖アルコールとは、それぞれの組み合わせが同一であっても、異なっていてもよい。さらに、細かい糖または糖アルコールと粗い糖または糖アルコールとは、粉末の状態で混合した混合物を原料として用いて、本発明の速崩壊性固形製剤を成形してもよいが、例えば、細かい糖または糖アルコールと粗い糖または糖アルコールとを 2以上の群に分けて、顆粒などを製造した後に、本発明の速崩壊性固形製剤として成形してもよい。細かい糖または糖アルコールと粗い糖または糖アルコールとを粉末の状態で混合した混合物を原料として用いる場合、当該混合物の粒度分布においては、 2以上のピークを示すことが望ましく、また、当該混合物の平均粒子径は、 3 0 ΓΓΙ 〜3 0 0 mであることが好ましい。

細かい糖または糖アルコールと粗い糖または糖アルコールとの好ましい組み合わせとしては、平均粒子径が 3 0 z m〜 9 0 / m未満の D—マンニトールおよび平均粒子径が 9 0 / m〜3 0 0 / mの D—マンニトールなどが挙げられる。

糖または糖アルコールの使用量としては、固形医薬製剤 1 0 0重量部に対して 4 0 - 9 5重量部、好ましくは 5 0〜 9 0重量部である。

崩壊剤としては、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルス夕一チナトリゥム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン等が用いられ、その使用量は、固形医薬製剤 1 0 0重量部に対して 0 . 5〜1 5重量部、好ましくは 1〜 1 0重量部である。

崩壊剤の具体例としては、例えばクロスポビドン [ I S P Inc. (米国）， B A S F (ドイツ）製] 、クロスカルメロ一スナトリウム（F M C—旭化成）、カルメロースカルシウム（五徳薬品）やカルボキシメチルスターチナトリウム（松谷化学（株）、木村産業（株）など）などが挙げられる。

該クロスポビドンは、 1—ェテニル _ 2 _ピロリジノンホモポリマーと称される架橋された重合物であればいずれでもよく、通常分子量 1,000,000以上のクロスポビドンが用いられる。市販品として入手可能なクロスポビドンの具体例としては、例えばクロス—リンクト（架橋）ポビドン、コリドン CL [BAS F (ドイツ）製] 、ポリプラスドン XL, XL— 10， I NF- 10 [ I SP Inc. (米国）製] などが挙げられる。

セルロース類としては、結晶セルロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース等が用いられ、その使用量は、固形医薬製剤 100重量部に対して 0. 5〜40重量部、好ましくは 1〜20重量部である。結晶セルロースの具体例としては、例えばセォラス KG80 1、アビセル PH 10 1， PH1 02, PH30 1, PH 302, PH— F 20、アビセル RC— A59 1NF (いずれも旭化成（株）製）等が挙げられ、微結晶セルロースと呼ばれているものも含まれる。

低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの具体例としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース LH 1 1， LH2 1 , LH 3 1 , LH 22, LH32, L H20, LH30、 LH 32, LH33 (いずれも信越化学（株）製）等のヒドロキシプロボキシル基含量が 5〜 16重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。これらは市販品として入手が可能である。あるいは公知の方法、例えば特公昭 57 - 53 100に記載の方法あるいはこれに準ずる方法により製造することができる。

また、活性成分、崩壊剤類およびセルロース類については、それぞれの中で 1 種類または 2種類以上を組み合わせ用いてもよい。

その他、本発明の製剤は、発明の効果に支障のない限り、賦形剤としてのトウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギコデンプン、コメデンプン、部分ァルファー化デンプン、アルファ一化デンプン、有孔デンプン等のデンプン類ゃ一般製剤の製造に用いられる種々の添加剤を適当量含んでいてもよい。このような添加剤として、例えば賦形剤、結合剤、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、 pH調整剤、界面活性剤などが挙げられる。

賦形剤としては、無機の賦形剤として、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシゥム、ゲイ酸カルシウム、軽質無水ゲイ酸などが挙げられる。

結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルランなどが挙げられる。

酸味剤としては、例えばクェン酸、酒石酸、リンゴ酸、ァスコルビン酸などが挙げられる。

発泡剤としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。甘味料としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソ一マチンなどが挙げられる。

香料としては、例えばレモン油、オレンジ油、メントールなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。

着色剤としては、例えば食用黄色 5号、食用赤色 2号、食用青色 2号などの食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄などが挙げられる。

安定化剤としては、ェデト酸ナトリウム、トコフエロール、シクロデキストリン等が挙げられる。

p H調整剤としては、クェン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩などが挙げられる。

界面活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート 8 0、硬化油、ポリオキシエチレン（1 6 0 ) ポリオキシプロピレン（3 0 ) グリコールなどが挙げられる。

これらに用いられる粒子径については特に制限がないが、口腔内でのザラツキ感を生じにくい粒子径 5 0 0 m以下が好ましい。また、これらの賦形剤は、いずれか 1種類を用いてもよいし、 2種以上を組み合わせて用いてもよい。

また、本発明の固形製剤を製造する際に、細粒状の核を用いてもよく、このような核を活性成分、添加剤などで被覆した後、さらに味 ·臭気のマスキング、腸溶性化または徐放化などを目的として、公知の方法によってコーティングして用いてもよい。

本発明の固形製剤は、例えば、 a ) 活性成分、 b ) 平均粒子径が 3 0 11〜3 0 0 i mの糖または糖アルコール、 c ) 崩壊剤および d ) セルロース類を含有する混合物を圧縮成形することにより、あるいは、 a ) 活性成分、 b— 1 ) 平均粒子径が 5 m〜 9 0 im未満の糖または糖アルコール、 b— 2) 平均粒子径が 9 0 m〜 5 0 0 mの糖または糖アルコール、 c) 崩壊剤および d) セルロース類を含有する混合物を圧縮成形することにより、製造することができる。

また、 2つの群に分けて製造する方法としては、例えば、

① a) 活性成分、 b— 1) 平均粒子径が 5 から 9 0 im未満の糖または糖ァルコール、 c) 崩壊剤および d) セルロース類を含有する群と b— 2) 平均粒子径が 9 0 から 5 00 の糖または糖アルコール、 c) 崩壊剤および d) セルロース類を含有する群を混合し、必要に応じ、流動化剤、滑沢剤、甘味剤などを適当量混合し、圧縮成形する。

② a) 活性成分、 b— 1) 平均粒子径が 5 mから 9 0 m未満の糖または糖ァルコールおよび c) 崩壊剤を含有する群と b— 2) 平均粒子径が 9 0 mから 5 0 0 imの糖または糖アルコール、 c) 崩壊剤および d) セルロース類を含有する群を混合し、必要に応じ、セルロース類、流動化剤、滑沢剤、甘味剤などを適当量混合し、圧縮成形する。

③ a) 活性成分、 b— 1) 平均粒子径が 5 mから 9 0 m未満の糖または糖ァルコール、 b— 2) 平均粒子径が 9 0 tmから 5 0 0 mの糖または糖アルコ一ルおよび c) 崩壊剤、さらに所望により d) セルロース類を含有する群と b— 1) 平均粒子径が 5 xmから 9 0 未満の糖または糖アルコール、 b— 2) 平均粒子径が 9 0 mから 50 0 tmの糖または糖アルコール、 c) 崩壊剤および d) セルロース類を含有する群を混合し、必要に応じ、セルロース類、流動化剤、滑沢剤、甘味剤などを適当量混合し、圧縮成形する。

具体的な製造法としては、活性成分と製剤原料を適当な混合機で混合した後、直接打錠して製造する方法などが挙げられる。また、スラッグ法あるいはローラ一コンパクタ一法により、乾式で圧縮し造粒する方法や、必要により結合剤を分散あるいは溶解させた水，アセトン，エチルアルコール，プロピルアルコールあるいはこれらの混液を用いて、湿式造粒法により錠剤用顆粒を製造する方法、さらには 2つ以上の別群に分けて錠剤用顆粒を製造する方法などを用いてもよい。錠剤用顆粒から錠剤を製造する際には必要に応じ、セルロース類、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、香料、甘味剤などを混合してもよい。錠剤は、例えば単発錠剤機、ロータリー式打錠機などが用いて成型される。打錠の際の圧力は、通常 2 . 5〜3 0 kN/cm である。本発明の固形製剤の形状は特に制限されないが、丸形、キャプレット形、ドーナツ形、ォブロング形等の形状および積層錠、有核錠などであってもよく、さらにはコーティングによって被覆をすることもできる。また、識別性のためのマーク、文字さらには分割用の割線を付すこともある。

かくして得られる本発明の速崩壊性固形製剤、好ましくは口腔内速崩壊性固形製剤、さらに好ましくは口腔内速崩壊性錠剤は口腔内での速やかな崩壊性を示し、適度な製剤強度を示す。また、優れた製造性を示す。

すなわち、本発明の口腔内崩壊型錠剤の口溶け時間（健康な成人男子及び女子の口腔内の唾液で錠剤が完全に崩壊するまでの時間）は、錠剤の大きさおよび厚みによっても異なるが、通常 5〜9 0秒、好ましくは 5〜 6 0秒程度である。また、硬度（錠剤硬度計による測定値）は、通常 1 0〜2 0 0 N、好ましくは 1 0

〜1 5 O N程度である。

従って、本発明の口腔内崩壊型錠剤は、薬剤の嚥下が困難な患者、高齢者、小児用の服用しやすい錠剤として、また一般成人の緊急時の安全な製剤として、医薬成分を含有する従来の医薬製剤と同様に種々の病気の治療、予防に用いることができ、長期間の保存、安定性にも優れている。

なお、この製剤は口腔内で崩壊させることなく服用することや、水と一緒に服用することもできる。また、この製剤をコップ等に入れた水等に溶かした後、服用することもできる。発明を実施するための最良の形態

以下、実施例と比較例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。実施例

実施例及び比較例で得られた錠剤は下記試験法によって、錠剤硬度および口腔内崩壊時間を測定した。また、錠剤製造時の流動性、バインデング性の有無と杵表面への粉末付着の観察を行い製造性の評価も行った。

(1) 硬度試験

錠剤硬度計（富山産業（株）製）を用いて測定した。試験は 5錠または 10錠で行い、その平均値を示す。

(2) 口腔内崩壊時間

錠剤が口腔内の唾液のみで崩壊するまでの時間を健康な成人男子 3名（ 35才、 49才、 51才）により測定した。

実施例 1

塩酸マニジピン 40 g、 D—マンニ! ^一ル（東和化成：マンニット S、平均粒子径 130 m) 303. 4 g、結晶セルロース（旭化成） 50 g、トウモロコシデンプン（日本コーンスターチ） 50 gおよび軽質無水ケィ酸（ワイゲイエフ） l gを流動造粒乾燥機（バウレック社， LAB— 1型）に仕込み、 D—マンニト —ル 18 gおよび黄色三二酸化鉄（An s t e a d) 0. 6 gを含む精製水 13 9 gを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物を得た。

造粒物 347 gにクロスポビドン（I SP) 25 g 軽質無水ゲイ酸 l g、ステアリン酸マグネシウム（太平化学） 10 g、アスパルテーム（味の素） l gを加え、混合末を得た。

この混合末を 1錠当たり 25 Omgで打錠した（菊水製作所，コレクト 12H UK、錠剤サイズ 9. 5mmci)、圧縮圧 9. 8 kN ( 1 トン） Zcm²) 。

実施例 2

塩酸マニジピン 180 g、 D—マンニ] ^一ル 495 g (メルク社： 1. 059 80，平均粒子径 45 m) 、トウモロコシデンプン 225 g、結晶セルロース 1 12. 5 g、軽質無水ゲイ酸 2 g、クロスポビドン 56. 3 gを流動造粒乾燥機（パゥレック社， FD—3 SN型）に仕込み、 D—マンニトール 42. 8 gおよび黄色三二酸化鉄 1. 4 gを含む精製水 540 gを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物 Aを得た。

一方、 D—マンニトール（東和化成：マンニット S) 872. l g、結晶セルロース 112. 5 gおよびクロスポビドン 56. 3 gを流動造粒乾燥機（パウレック社， FD—3 SN型）に仕込み、、 D—マンニトール 36. 2 gおよび黄色三二酸化鉄 1. 4 gを含む精製水 540 gを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物 Bを得た。

造粒物 A 1 0 0 3 g、造粒物 B 9 7 1 g、軽質無水ケィ酸 6. 3 g、ァスパルテーム 4. l g、ステアリン酸マグネシウム 4 1 gを混合した。

この混合末を 1錠当たり 2 5 Omgで打錠した（菊水製作所，コレクト 1 2H UK、錠剤サイズ 9. 5πιπιφ、圧縮圧 4. 9 kN， 9. 8 kNおよび 1 9. 6 kN/cm²) 。

実施例 3

塩酸マニジピン 9 0 g、 D—マンニトール 4 1 6 g (メルク社： 1. 0 5 9 8 0，平均粒子径 4 5 m) 、トウモロコシデンプン 1 8 9 g、結晶セルロース 9 4. 5 g、軽質無水ゲイ酸 1. 7 g、クロスポビドン 47. 3 gを流動造粒乾燥機（パゥレック社， FD— 3 SN型）に仕込み、 D—マンニトール 3 3. 5 gおよび黄色三二酸化鉄 0. 4 gを含む精製水 42 3 gを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物 Cを得た。

一方、 D—マンニ] ル（東和化成：マンニット S) 8 84 g、結晶セル口一ス 1 0 5 gおよびクロスポビドン 5 2. 5 gを流動造粒乾燥機（バウレック社， FD— 3 SN型）に仕込み、 D—マンニトール 3 5. 7 gおよび黄色三二酸化鉄 0. 4 gを含む精製水 540 gを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物 Dを得た。造粒物 C 7 6 0 g、造粒物 D 84 5 g、軽質無水ケィ酸 5. l g、ァスパルテ —ム 3. 9 g、ステアリン酸マグネシウム 3 3 gを混合した。

この混合末を 1錠当たり 2 1 Omgで打錠した（菊水製作所，コレクト 1 2H UK、錠剤サイズ 9. Ο ΙΉΓΠ , 圧縮圧 9. 8 kN/cm²) 。

実施例 4

塩酸マニジピン 80 g、 D—マンニ] ^一ル 2 2 0 g (メルク社： 1. 0 5 9 8 0, 平均粒子径 45 m) 、トウモロコシデンプン 1 0 0 g、軽質無水ケィ酸 1. 2 gを流動造粒乾燥機（パゥレック社， LAB— 1型）に仕込み、ヒドロキシプ口ピルセルロース（日本曹達） 6 gおよび黄色三二酸化鉄 0. 4 gを含む精製水 20 0 gを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物 Eを得た。

一方、 D—マンニトール（東和化成：マンニット S) 40 0. 5 gおよび結晶セルロース 100 gを流動造粒乾燥機（バウレック社， LAB— 1型）に仕込み、、 D—マンニ! ^一ル 16. 1 gおよび黄色三二酸化鉄 0. 8 gを含む精製水 180 gを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物 Fを得た。

造粒物 E 203. 8 g、造粒物 F 2 58. 8 g、クロスポビドン 25 g、軽質無水ケィ酸 1. 4 g、アスパルテーム 1 gおよびステアリン酸マグネシウム 10 gを混合した。

この混合末を 1錠当たり 25 Omgで打錠した（菊水製作所，コレクト 12H UK、錠剤サイズ 9. 5πιιηφ、圧縮圧 9· 8 kN/cm²) 。

実施例 5

D—マンニトール（東和化成：マンニット S) 289 g、結晶セルロース 40 g、トウモロコシデンプン 40 gおよび軽質無水ケィ酸 1. 2 gを流動造粒乾燥機（パゥレック社， LAB— 1型）に仕込み、ボグリポースを 0. 4g、食用黄色 5号 1 Omgを含む精製水 1 20 gを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物を得た。

造粒物 296 gにクロスポビドン 16 g、軽質無水ケィ酸 0. 32 g、ステアリン酸マグネシウム 6. 4 g、アスパルテーム 0. 96 gを加え、混合末を得た。この混合末を 1錠当たり 20 Omgで打錠した（菊水製作所，コレクト 12H UK、錠剤サイズ 9. Οππηφ、圧縮圧 9. 8 kN/cm²) 。

実施例 6

カンデサルタンシレキセチル 1 6 g、マンニ] ル（東和化成：マンニット S) 273 g、結晶セルロース 40 g、トウモロコシデンプン 40 gおよび軽質無水ケィ酸 1. 2 gを流動造粒乾燥機（パゥレック社， LAB— 1型）に仕込み、精製水 1 20 gを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物を得た。

造粒物 296 gにクロスポビドン 1 6 g、軽質無水ゲイ酸 0. 32 g、ステアリン酸マグネシウム 6. 4 g、アスパルテーム 0. 96 gを加え、混合末を得た。この混合末を 1錠当たり 20 Omgで打錠した（菊水製作所，コレクト 1 2H UK、錠剤サイズ 9. Ommd)、圧縮圧 9. 8 kN/cm²) 。

実施例 7

塩酸ピオダリ夕ゾン 66 Omg, D—マンニトール（東和化成：マンニット） 267 Omg, 結晶セルロース 500mg、トウモロコシデンプン 500 mg、クロスポビドン 50 Omgおよび軽質無水ケィ酸 2 Omg、ステアリン酸マグネシゥム 10 Omg、アスパルテーム 5 Omgを錠剤瓶で混合した。

この混合末を 1錠当たり 25 Omgで打錠した（島津製作所，万能試験機 UH — 10A、錠剤サイズ 9. 5ηπηφ、圧縮圧 9. 8 kNZcm²) 。

実施例 8

塩酸マニジピン 900 g、乳糖造粒粉末（フロイント産業：ダイラクトース、平均粒子径 80 im) 1374. 8 g、クロスポビドン 301. 5 g、およびトウモロコシデンプン（日本コーンスターチ） 21 1. 5 gを流動造粒乾燥機（富士産業， FD— 5 S型）に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達） 225 gおよび黄色三二酸化鉄 2. 3 gを含む精製水 4500 gを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物 Gを得た。次に、造粒物 Gをパワーミル（昭和化学機械工作所、 P— 3) を用い、スクリーンサイズ（1. ΟπΐΓηφ) にて整粒し、整粒物 Gを得た。

一方、 D—マンニ] ^一ル（東和化成：マンニット S) 2856 g、 D—マンニ 1 ^一ル（メルク社： 1. 05980) 1650 gおよびクロスポビドン 249 g を流動造粒乾燥機（富士産業， FD— 5 S型）に仕込み、 D—マンニトール（東和化成：マンニット S) 150 gおよび黄色三二酸化鉄 7. 5 g及び無水クェン酸 37. 5 gを含む精製水 1500 gを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物 H を得た。造粒物 Gをパワーミルを用い、スクリーンサイズ（1. Omm) にて整粒し、整粒物 Hを得た。

整粒物 G 737 g、整粒物 H 1815 g、結晶セルロース 151. 3 g、ァスパルテーム 5. 5 g、ステアリン酸マグネシウム 41. 3 gを混合した。この混合末を 1錠当たり 25 Omgで打錠した（菊水製作所，コレクト 12HUK：、錠剤サイズ 9. 5ππηφ、圧縮圧 7.4 kNZcm²) 。

実施例 9

塩酸マニジピン 44g、トレハロース 442. 4 g (旭化成（株）：トレハロース P,平均粒子径 44wm)、およびクロスポビドン 33 gを流動造粒乾燥機（パゥレック社，八8— 1型）に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース 1 l gを含む精製水 2 3 1 gを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物を得た。

造粒物 45 9. 4 g、結晶セルロース 2 7. 2 g、アスパルテーム 1. 0 g、ステアリン酸マグネシウム 7. 4 gを混合した。

この混合末を 1錠当たり 2 5 Omgで打錠した（菊水製作所，コレクト 1 9K AWC 錠剤サイズ 9. 5mm , 圧縮圧 2. 9 kN/cm²) 。

実施例 1 0

トレ八ロース（旭化成（株）：トレハロース0、平均粒子径 346 m) を、パヮーミル（昭和化学機械工作所、 P— 3) を用い、スクリーンサイズ（0. 5m πιφ) にて粉砕し、平均粒子径 1 8 5 imのものを得た。

実施例 9のトレハロースを、上記粉砕トレハロースに置き換え、実施例 9と同様の条件で錠剤を製造した。

実施例 1 1

エリスリトール（日研化学 (株）：平均粒子径 474 m) を、パワーミル（昭和化学機械工作所、 P— 3) を用い、スクリーンサイズ（0. 5mm ) にて粉砕し、平均粒子径 1 7 8 /zmのものを得た。

実施例 9のトレハロースを、上記粉碎エリスリトールに置き換え、実施例 9と同様の条件で錠剤を製造した。（圧縮圧 7. 4 k N/cm²)

実施例 1 2

キシリトール（東和化成 (株）：キシリツ卜 XC、平均粒子径 3 6 3 im) を、パワーミル（昭和化学機械工作所、 P_ 3) を用い、スクリーンサイズ（0. 5 πιιτι ) にて粉砕し、平均粒子径 1 3 5 のものを得た。

塩酸マニジピン 5 0 g、上記粉砕キシリトール、クロスポビドン 3 7. 5 g、結晶セルロース 1 5. 6 g、およびステアリン酸マグネシウム 9. 4 gを混合した。

この混合末を 1錠当たり 25 Omgで打錠した（島津製作所，万能試験機 UH — 1 0A、錠剤サイズ 9. 5 , 圧縮圧 1 4. 7 kN/cm²) 。

実施例 1 3

塩酸マニジピン 50 g、マルチトール（東和化成 (株）のレシス、平均粒子径 1 8 1 ιιτΐύ 、クロスポビドン 3 7. 5 g、結晶セルロース 1 5. 6 g、およびステアリン酸マグネシウム 9. 4 gを混合した。

この混合末を 1錠当たり 2 5 Omgで打錠した（島津製作所，万能試験機 UH _ 1 0A、錠剤サイズ 9. 5mm(i)、圧縮圧 9. 8 kN/cm²) 。

実施例 1 4

エリスリトール（日研化学 (株）：平均粒子径 474； m) を、ジュットミル（日本ニューマチック（株）、 P J M— 1 0 0 S P) を用い粉砕し、平均粒子径 7 5 mのものを得た。

実施例 9のトレハロースを、上記粉砕エリスリ ] ^一ルに置き換え、実施例 9と同様の条件で錠剤を製造した。

実施例 1 5

ソルビトール（東和化成工業（株）のソルビトール DP— 5 0M：平均粒子径 1 7 2 rn) を、ジュッ卜ミル（日本ニューマチック工業、 P JM— 1 0 0 S P) を用い粉砕し、平均粒子径 43 のものを得た。

塩酸マニジピン 2 5 g、上記粉碎ソルビトール、クロスポビドン 1 8. 8 g、結晶セルロース 7. 8 g、およびステアリン酸マグネシウム 4. 7 gを混合した。この混合末を 1錠当たり 1 2 5 mgで打錠した（島津製作所，万能試験機 UH — 1 OA、錠剤サイズ 8. 5ππηφ、圧縮圧 2. 9 kNZcm²) 。

比較例 1

実施例 1の D—マンニトールを平均粒子径 2 1 mの D—マンニ 1 ル（メルク社： 1. 0 5 98 8) に置き換え、実施例 1と同様の条件で錠剤を製造した。比較例 2

実施例 5の D—マンニ！ルを平均粒子径 2 1 mの D—マンニトール（メルク社： 1. 0 5 9 8 8) に置き換え、実施例 5と同様の条件で錠剤を製造した。比較例 3

トレハロース（旭化成：トレ八ロース G)を、ァトマィザー（不二バウダル（株）、 K II— 2) にて粉砕し、平均粒子径 1 9 mのものを得た。

実施例 9のトレハロースを、上記粉砕トレハロースに置き換え、実施例 9と同様の条件で錠剤を製造した。実施例及び比較例で得られた錠剤を上記試験法によって、錠剤硬度および口腔内崩壊時間を測定した結果、ならびに、錠剤製造時の流動性、バインデング性の有無と杵表面への粉末付着を観察し、製造性の評価を行った結果を表 1に示す。表錠剤の製造性および錠剤の硬度および口腔内崩壊時間

産業上の利用可能性

Claims

請求の範囲

1. a) 活性成分、 b) 平均粒子径が 30 ^m〜300 / mの糖または糖アルコール、 c) 崩壊剤および d) セルロース類を含有してなる速崩壊性固形製剤。

2. 口腔内速崩壊性固形製剤である請求項 1記載の製剤。

3. 錠剤である請求項 1記載の製剤。

4. 固形製剤 1 00重量部に対して、糖または糖アルコールを 40〜95重量部含有する請求項 1記載の製剤。

5. 固形製剤 100重量部に対して、崩壊剤を 0. 5〜1 5重量部含有する請求項 1記載の製剤。

6. 固形製剤 100重量部に対して、セルロース類を 0. 5〜40重量部含有する請求項 1記載の製剤。

7. 糖がブドウ糖、果糖、乳糖、蔗糖およびトレハロースから選ばれる 1種又は 2種以上である請求項 1記載の製剤。

8. 糖が乳糖である請求項 1記載の製剤。

9. 糖アルコールが D—マンニトール、エリスリトール、キシリ I ル、マルチトールおよびソルビ] ^一ルから選ばれる 1種又は 2種以上である請求項 1記載の製剤。

10. 糖アルコールが D—マンニトールである請求項 1記載の製剤。

1 1. 平均粒子径が 30 ！〜 300 mの糖または糖アルコールとして、平均粒子径が 30 ^πι〜 300 の D_マンニトールを用いることを特徴とする請求項 1記載の製剤。

12. 崩壊剤がカルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよびクロスポビドンから選ばれる 1種又は 2種以上である請求項 1記載の製剤。

13. セルロース類が結晶セルロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプ口ピルセルロースおよびカルメロースから選ばれる 1種又は 2種以上である請求項 1記載の製剤。

14. 活性成分が塩酸マニジピンである請求項 1記載の製剤。

1 5. 活性成分がポグリボースである請求項 1記載の製剤。

16. 活性成分がカンデサルタンシレキセチルである請求項 1記載の製剤。

1 7. 活性成分が塩酸ピオダリ夕ゾンである請求項 1記載の製剤。

1 8. a) 活性成分、 b) 平均粒子径が 30 ^m〜300 mの糖または糖アルコール、 c) 崩壊剤および d) セルロース類を含有する混合物を圧縮成形することを特徴とする請求項 1記載の製剤の製造法。

1 9. a) 活性成分、 b— 1) 平均粒子径が 5 m〜 90 m未満の糖または糖アルコール、 b— 2) 平均粒子径が 90 m〜500 zmの糖または糖アルコール、 c) 崩壊剤および d) セルロース類を含有してなる速崩壊性固形製剤。

20. 成分 b— 1) 1重量部に対して、成分 b— 2) を 0. 1〜 1 0重量部含有する請求項 1 9記載の製剤。

2 1. 成分 b— 1) および成分 b— 2) として、成分 b— 1) と成分 b— 2) との混合物を用いることを特徴とする請求項 1 9記載の製剤。

22.混合物の平均粒子径が 30 m〜300 mである請求項 2 1記載の製剤。

23. 成分 b— 1) の平均粒子径が 30 90 m未満である請求項 1 9記載の製剤。

24. 成分 b— 1) の平均粒子径が 35 m〜 80 mである請求項 1 9記載の製剤。

25. 成分 b_2) の平均粒子径が 90 im〜300 /zmである請求項 1 9記載の製剤。

26. 成分 b_2) の平均粒子径が 90 zm〜200 mである請求項 1 9記載の製剤。

27. 糖がブドウ糖、果糖、乳糖、蔗糖およびトレハロースから選ばれる 1種又は 2種以上である請求項 1 9記載の製剤。

28. 糖が乳糖である請求項 1 9記載の製剤。

29. 糖アルコールが D—マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトールおよびソルビトールから選ばれる 1種又は 2種以上である請求項 1 9記載の製剤。

30. 糖アルコールが D—マンニトールである請求項 1 9記載の製剤。

31. 成分 b_ l) および成分 b— 2) として、平均粒子径が 30 zm〜90 m未満の D—マンニトールおよび平均粒子径が 90 m〜300 111の0—マン二トールを用いることを特徴とする請求項 19記載の製剤。

32. a) 活性成分、 b— 1) 平均粒子径が 5 ^m〜90 未満の糖または糖アルコール、 b— 2) 平均粒子径が 90 m〜500 ^mの糖または糖アルコール、 c) 崩壊剤および d) セルロース類を含有する混合物を圧縮成形することを特徴とする請求項 19記載の製剤の製造法。