WO2021028640A1 - Comprimé orodispersible d'opioide à faible dosage et son procédé de préparation - Google Patents

Comprimé orodispersible d'opioide à faible dosage et son procédé de préparation Download PDF

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WO2021028640A1
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tablet
opioid
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granules
mixture
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PCT/FR2020/051464
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Bruno Criere
Jack ZERROUK
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Ethypharm
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    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Definitions

  • the present invention relates to an oral pharmaceutical form of an opioid, in particular morphine and its salts, for immediate release at low dosage and its method of preparation.
  • Opioids and in particular morphine are used for the treatment of moderate to severe pain. Morphine is also used for the treatment of chronic pain.
  • Orodispersible tablets or ODT represent a booming dosage form, which has developed a lot in recent years.
  • orodispersible tablets have many advantages and are particularly suitable for patients with swallowing difficulties, for example children and the elderly.
  • these populations are not the only ones to present with dysphagia, as approximately 30 to 50% of the population is affected by this problem.
  • Orodispersible tablets are also suitable for people who do not have easy access to water, especially when traveling. Another advantage of said tablets is that they allow convenient and discreet use.
  • orodispersible tablets remain a fairly widespread form and appreciated by patients, in particular for their practical and rapid use, a study carried out by the Applicant has shown that the taste and the sensation in the mouth of a tablet appear to be the most important parameters for patients, and therefore bad taste and / or unpleasant sensation in the mouth, are one of the major causes of non-compliance with medical treatments, and therefore of their non-success.
  • orodispersible tablets are porous in structure and are compressed at lower pressures than conventional tablets, the disadvantages being that they can be more fragile and difficult to handle.
  • Patent application WO 00/06126 in the name of TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES discloses an ODT form which may contain an active principle which is not an opioid, a sugar and between 5 to 7% of hydroxypropyl cellulose. The amount of active principle is 0.01 and 70 parts by weight. ODT tablets are made from coated granules.
  • Patent application WO 00/78292 in the name of TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES discloses an ODT form which may contain morphine in its nucleus and produced from mannitol.
  • the amount of active principle is between 0.01 and 70 parts by weight.
  • the application also discloses the use of microcrystalline cellulose as a binder, crospovidone as a disintegrant.
  • Patent application WO 2009/086046 filed by Eurand Inc. discloses an ODT form which may contain morphine in its nucleus.
  • the application also discloses povidone or HPC as a binder, crospovidone as a disintegrant, microcrystalline cellulose as a diluent and magnesium stearate as a lubricant.
  • Patent application WO 2007/141328 in the name of the Applicant describes sublingual tablets containing a low dose of active principle coated on a core.
  • Low dosage of active principle is called a dosage of 0.1 to 5%, preferably from 0.2 to 3% and more preferably still from 0.5 to 1, 5% by mass of active principle relative to the total mass of the tablet with a content of active principle per tablet of 7 to 0.5 mg, preferably 5.5 to 1.5 mg, more preferably still of approximately 5 mg, 2, 5 mg or 1 mg.
  • a low dosage opioid orodispersible tablet comprising:
  • a given amount of magnesium stearate and of a silica having a high affinity for aqueous media such as a colloidal silica, a precipitated silica, or a mixture of colloidal silica and precipitated silica, preferably a precipitated silica, to improve the homogeneity of the orodispersible tablet with a low dosage of opioid.
  • the present invention relates to a low dosage opioid orodispersible tablet comprising:
  • an orodispersible tablet is a tablet which disintegrates or disintegrates in the mouth, only on contact with saliva, without water supply and without being chewed, in less than 60 seconds, of preferably in less than 40 seconds, and more preferably still in less than 30 seconds, forming an easy to swallow suspension.
  • the disintegration time (or disintegration) in the mouth corresponds to the time which separates, on the one hand, the moment of the placement of the tablet in the mouth in contact with saliva and, on the other hand, the moment of swallowing of the suspension resulting from the disintegration (disintegration) of the tablet in contact with saliva. This disintegration time corresponds to the disintegration time in vivo.
  • disintegration time in vitro of the orodispersible tablets according to the invention.
  • This disintegration time is measured according to European Pharmacopoeia 2.9.1 on an Erweka ZT 301 device or any other device for measuring the disintegration time of tablets, corresponding to European Pharmacopoeia 2.9.1.
  • the in vitro disintegration time of the tablets according to the invention is 10 to 20 seconds.
  • the granules of the present invention relate to agglomerates of particles, which comprise an opioid as an active ingredient, a diluent and a binder.
  • the opioid is selected from morphine, bupremorphine, desomorphine, dihydromorphine, hydrocodone, hydromorphone, methadone, oxycodone, oxymorphone.
  • the opioid may be in the free form or in the form of an ester, salt, hydrate, solvate, polymorph, isomer, or other pharmaceutically acceptable forms.
  • the invention is very particularly suitable for morphine or morphine sulfate.
  • morphine sulfate or “morphine sulfate” will be used without distinction.
  • the opioid is present in the granules in an amount of 8 to 27%, preferably 15 to 25% and more preferably still about 20% by weight relative to the total weight of the granules.
  • the diluent present in the granules is a pharmaceutically acceptable diluent which is soluble and is chosen from mannitol, microcrystalline cellulose and their mixtures.
  • the binder present in the granules is a pharmaceutically acceptable binder, preferably a cellulose derivative, in particular hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and hydroxyethylcelllulose, and mixtures thereof.
  • the ratio by weight between the diluent and the binder in the granules is from 20: 1 to 10: 1, preferably from 15: 1.
  • the granules of the present invention can be obtained by a process known per se such as, for example, extrusion-spheronization, wet or hot granulation.
  • the granules are present in the orodispersible tablet in an amount of 10 to 30%, preferably 15 to 25%, more preferably about 20% by mass of the total mass of the tablet. Below 10%, it is difficult to obtain good homogeneity of the active principle. Above 30%, the disintegration time of the tablet is reduced and the mouth feel is not very satisfactory.
  • the orodispersible tablet also comprises a mixture of compression excipients.
  • a diluting agent present in the mixture of compression excipients is chosen from microcrystalline cellulose, a polyol of less than 13 carbon atoms, in particular mannitol, xylitol, sorbitol and / or maltitol, or mixtures thereof
  • the diluting agent is either in the form of the directly compressible product whose average particle diameter is 100 to 500 ⁇ m, or in the form of a powder whose average particle diameter is less than 100 ⁇ m.
  • the proportion of diluting agent used for the constitution of the orodispersible tablet relative to the mass of the tablet is 30 to 90% by mass.
  • the disintegrating agent also called disintegrating or disintegrating agent, is chosen from the group comprising in particular crosslinked sodium carboxymethylcellulose designated in the art by the term croscarmellose, crospovidone and their mixture. Thanks to the choice and the proportion of this disintegrating agent, the tablet maintains an acceptable hardness for normal handling conditions of the tablets when they are stored in sealed packaging up to temperatures of at least 30 ° C.
  • the proportion of disintegrating agent used for the constitution of the orodispersible tablet is from 1 to 15% by mass, preferably from 2 to 10% by mass and more preferably about 5% by mass relative to the mass of the tablet.
  • the lubricant preferentially used in this mixture of excipients is chosen from the group comprising magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, stearic acid, micronized polyethylene glycol (micronized Macrogol 6000), and mixtures thereof II can be used in a proportion of 1 to 2% by mass relative to the total mass of the tablet.
  • magnesium stearate is used.
  • An amount less than 1% may be insufficient in industrial conditions, in particular for low dosages and cause sticking phenomena.
  • An amount greater than 2% increases the disintegration time of the tablet.
  • permeabilizing agent use is made of a compound chosen from the group comprising in particular silicas having a high affinity for aqueous solvents, such as colloidal silicas, precipitated silicas, for example precipitated silicas known under the trade name Sylo ⁇ d®. , maltodextrins, ⁇ -cyclodextrins and their mixtures.
  • the permeabilizing agent is chosen from precipitated silica, colloidal silica, and their mixtures, and even more advantageously, the permeabilizing agent is a silica rushed.
  • these silicas contribute to better disintegration of the tablets, but also, by virtue of their permeabilizer / flow agent properties, they promote particle rearrangements during compression and they make it possible to to reduce, on the one hand, the quantity of hydrophobic lubricant necessary to ensure the manufacture under optimal conditions and, on the other hand, to reduce the intensity of the compressive force to obtain a tablet which can be handled under industrial conditions.
  • the proportion of permeabilizing agent relative to the mass of the tablet is between 0.5 and 5% by mass, preferably from 1 to 2.5% by mass relative to the total mass of the tablet.
  • the ratio by weight of the lubricant to the permeabilizer is greater than or equal to 1.
  • the mixture of excipients entering into the composition of the tablets according to the invention can also comprise a sweetener, a flavoring and a colorant.
  • the sweetener can be chosen from the group comprising in particular aspartame, potassium acesulfame, sodium saccharinate, neohesperidin dihydrochalcone, and mixtures thereof.
  • the flavors and colorings are those usually used in pharmacies for the preparation of tablets.
  • the tablets according to the invention have, compared to tablets of the type in question which already exist, an improvement in palatability and in particular in taste and texture and can make it possible to reduce the mass ratio of the tablet / dose of active ingredient.
  • the tablet according to the invention comprises:
  • sweetener 0 to 5% sweetener, flavoring and / or coloring, the percentages being by mass relative to the total mass of the tablet.
  • the invention also relates to a process for preparing an orodispersible tablet as described above comprising:
  • the granules are prepared as follows:
  • a step of mixing the active principle, the diluent and the binder is carried out at a blade speed of between 200 and 80 rpm (rotation per minute), preferably between 170 and 110 rpm and more preferably still of 140 rpm at a temperature between 30 and 10 ° C, preferably between 25 and 15 ° C, and more preferably still at 20 ° C.
  • the duration of this step is between 500 and 75 seconds, preferably between 400 and 150 seconds and more preferably still of 300 seconds so as to obtain a homogeneous mixture.
  • a wetting step is then carried out according to the general knowledge of those skilled in the art depending on the amount of raw material used.
  • a granulation step is carried out at a blade speed of between 170 and 50 rpm (rotation per minute), preferably between 140 and 80 rpm and more preferably still of 110 rpm at a temperature between 30 and 10 ° C, from preferably between 25 and 15 ° C, and more preferably still at 20 ° C, the lump breaker speed is between 1500 and 500 rpm, preferably between 1250 and 750 rpm, and more preferably still at 1000 rpm,
  • the grains obtained by granulation are dried to a temperature of between 40 and 24 ° C, preferably between 36 and 28 ° C, and more preferably still at 32 ° C. Drying continues until a drying loss of less than 3.00% is achieved. This loss on drying is achieved by means of a Mettler HR 73 thermobalance (10 minutes at 105 ° C).
  • a step of reducing the size of the particles is then carried out by means of grinding (knife / hammer mill or conical mill), followed by sieving through a screen having an opening of 1100 ⁇ m to 100 ⁇ m, of preferably between 800 pm and 200 pm and even more preferably 500 pm
  • the mixture of compression excipients is prepared with the exception of the lubricant.
  • the granules can also be mixed with part of the compression excipients and then add the remaining excipients.
  • the lubrication step is carried out as follows.
  • the total quantity of lubricant, preferably of magnesium stearate is added to the mixture carried out previously, the lubrication is carried out with a speed of rotation of between 1 and 20 rpm, preferably between 5 and 15 rpm and more preferably still 10 rpm for 1 to 12 minutes, preferably 3 to 9 minutes and more preferably still 6 minutes depending on the mass of the mixture.
  • the compression step is carried out on a rotary machine adjusted in order to obtain tablets having the given target characteristics of mass and hardness.
  • the invention relates to the use of 1 to 2% of lubricant and of a permeabilizing agent in a lubricant / permeabilizing agent ratio> 1, to improve the homogeneity of the opioid active principle of an orodispersible tablet low dose, the% being by mass relative to the mass of the orodispersible tablet.
  • the examples below provide a better understanding of the invention. They are given by way of illustration only but are not limiting.
  • Orodispersible tablets of morphine sulfate dosed at 1 mg, 2.5 mg and 5 mg are prepared.
  • a step of mixing the following raw materials is carried out: HPC-SL, Mannitol 60 PhE, Morphine Sulfate, at a blade speed of 140 rpm at a temperature of approximately 20 ° C.
  • the duration of this step is 300 seconds so as to obtain a homogeneous mixture.
  • a step of wetting the above mixture is carried out by means of a peristaltic pump.
  • the duration of this step is 1 to 10 minutes, preferably 2 to 5 minutes and more preferably still 3 minutes.
  • the granulation is carried out at a blade speed of 110 rpm and at a temperature of 20 ° C, the lump breaker speed is 1000 rpm,
  • the duration of the granulation step is about 60 seconds.
  • the grains obtained are dried at a temperature of 32 ° C. Drying continues until a drying loss of less than 3.00% is achieved.
  • the granules then undergo a size reduction step by means of a mill through a grid having an opening of 500 ⁇ m.
  • the speed of rotation of the tank is set at 10 rpm for 1 to 20 minutes, preferably 5 to 15 minutes and more preferably still 10 minutes.
  • the total amount of magnesium stearate is added to the mixture carried out previously, the lubrication is carried out with a rotational speed of 10 rpm for 6 minutes.
  • the average disintegration time in the mouth was 40 seconds.
  • Example 2 The procedure is as for Example 1, with the compositions given in Table 7 below.

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Abstract

L'invention porte sur un Comprimé orodispersible d'opioide à faible dosage comprenant : - 10 à 30% en masse par rapport à la masse totale du comprimé de granulés d'opioïde, et - 70% à 90% en masse par rapport à la masse totale du comprimé d'un mélange d'excipients de compression; lesdits granulés comprenant 8 à 27% en masse par rapport à la masse des granulés dudit opioïde et 72% à 93% en masse par rapport à la masse des granulés d'un mélange de diluant et de liant, ledit mélange d'excipients de compression comprenant au moins un agent de désintégration, un agent diluant, un agent lubrifiant, un agent perméabilisant, et éventuellement un édulcorant, un arôme et/ou un colorant, le ratio entre l'agent lubrifiant et l'agent perméabilisant étant supérieur ou égal à 1, la quantité d'agent lubrifiant étant de 1 à 2% en masse par rapport à la masse totale du comprimé, et la quantité d'agent perméabilisant étant de 0,5 à 5% en masse par rapport à la masse totale du comprimé, et sur son procédé de préparation.

Description

Description
Titre : Comprimé orodispersible d'opioïde à faible dosage et son procédé de préparation.
[0001] La présente invention concerne une forme pharmaceutique orale d’opioïde, notamment de morphine et ses sels, à libération immédiate à faible dosage et son procédé de préparation.
Domaine technique
[0002] Les opioïdes et notamment la morphine sont utilisés pour le traitement de la douleur modérée à sévère. La morphine est également utilisée pour le traitement des douleurs chroniques.
Technique antérieure
[0003] Les comprimés orodispersibles ou ODT (orodispersible tablets) représentent une forme galénique en plein essor, qui s’est beaucoup développée au cours des dernières années. En effet, les comprimés orodispersibles présentent de nombreux avantages et sont particulièrement adaptés aux patients ayant des difficultés de déglutition, par exemple les enfants et les personnes âgées. Cependant, ces populations ne sont pas les seules à présenter une dysphagie, puisqu’environ 30 à 50 % de la population est concernée par ce problème. Les comprimés orodispersibles sont également adaptés aux personnes n’ayant pas un accès facile à l’eau, notamment lors de voyages. Un autre avantage desdits comprimés est qu’ils permettent une utilisation pratique et discrète.
[0004] Ainsi, même si les comprimés orodispersibles restent une forme assez répandue et appréciée des patients, notamment pour leur utilisation pratique et rapide, une étude effectuée par la Demanderesse a montré que le goût et la sensation en bouche d’un comprimé semblent être les paramètres les plus importants pour les patients, et donc le mauvais goût et/ou la sensation désagréable en bouche sont une des causes majeures de la non- observance des traitements médicaux, et donc de leur non-réussite. [0005] Pour permettre une désintégration rapide, les comprimés orodispersibles sont de structure poreuse et sont comprimés à des pressions plus faibles que les comprimés conventionnels, les inconvénients étant qu'ils peuvent être plus fragiles et difficiles à manipuler.
[0006] Dans la demande de brevet WO 01/19336, les comprimés orodispersibles décrits sont obtenus par compression directe. Cependant cette méthode de compression directe n'est pas toujours pleinement satisfaisante, notamment en termes de friabilité et temps de désagrégation des comprimés ainsi obtenus.
[0007] La demande de brevet WO 00/06126 au nom de TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES divulgue une forme ODT pouvant contenir un principe actif qui n’est pas un opioïde, un sucre et entre 5 à 7% d’hydroxypropyl cellulose. La quantité de principe actif est de 0,01 et 70 partie par poids. Les comprimés ODT sont réalisés à partir de granules enrobés.
[0008] La demande de brevet WO 00/78292 au nom de TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES divulgue une forme ODT pouvant contenir de la morphine dans son noyau et réalisée à partir de mannitol. La quantité de principe actif est entre 0,01 et 70 partie par poids. La demande divulgue également l’utilisation de cellulose microcristalline comme liant, de crospovidone comme désintégrant.
[0009] La demande de brevet WO 2009/086046 déposée par Eurand Inc. divulgue une forme ODT pouvant contenir de la morphine dans son noyau. La demande divulgue également de la povidone ou de l’HPC comme liant, de la crospovidone comme désintégrant, de la cellulose microcristalline comme diluant et du magnésium stéarate comme lubrifiant.
[0010] La demande de brevet WO 2007/141328 au nom de la demanderesse décrit des comprimés sublinguaux contenant une faible dose de principe actif enrobé sur un noyau.
[0011] Cependant il existe toujours à ce jour certaines caractéristiques limitant le développement industriel des comprimés orodispersibles, notamment l’uniformité de teneur en principe actif pour les faibles dosages.
[0012] On appelle faible dosage en principe actif, un dosage de 0,1 à 5%, de préférence de 0,2 à 3% et plus préférentiellement encore de 0,5 à 1 ,5% en masse de principe actif par rapport à la masse totale du comprimé avec une teneur en principe actif par comprimé de 7 à 0,5 mg, de préférence de 5,5 à 1 ,5 mg, plus préférentiellement encore d’environ 5 mg, 2,5 mg ou 1 mg.
[0013] Il apparaît donc nécessaire aujourd’hui de proposer un comprimé orodispersible présentant une faible dose d’opioïde, notamment de morphine ou de ses sels et qui présente une uniformité de teneur même à faible dosage et une sensation en bouche plaisante.
Résumé
[0014] Il a maintenant été trouvé de façon surprenante par la Demanderesse qu’à l’aide d’une formulation bien spécifique, il était possible d’obtenir industriellement des comprimés orodispersibles présentant un faible dosage en opioïde, qui présentent une uniformité de teneur satisfaisante, un temps de désintégration rapide et une acceptabilité en bouche tout à fait satisfaisante.
[0015] Ainsi, il est proposé un comprimé orodispersible d’opioïde à faible dosage comprenant :
10 à 30%, de préférence 15 à 25 % et plus préférentiellement encore environ 20% en masse par rapport à la masse totale du comprimé de granulés d’opioïde et 70 à 90%, de préférence de 75 à 85% et plus préférentiellement encore environ 80% en masse par rapport à la masse totale du comprimé d’un mélange d’excipients de compression, les granulés comprenant 8 à 27%, de préférence 10 à 25% en masse par rapport à la masse des granulés dudit opioïde et 72% à 93%, de préférence 70 à 90 % en masse par rapport à la masse des granulés d’un mélange de diluant et de liant, et ledit mélange d’excipients de compression comprenant au moins un agent de désintégration, un agent soluble diluant, un agent lubrifiant, un agent perméabilisant, et éventuellement un édulcorant, un arôme et/ou un colorant, le ratio entre l’agent lubrifiant et l’agent perméabilisant étant supérieur ou égal à 1 , la quantité d’agent lubrifiant étant de 1 à 2%, de préférence de 1 , 05 à 1 ,50% en masse par rapport à la masse totale du comprimé, et la quantité d’agent perméabilisant étant de 0,5 à 5%, de préférence de 1 à 2,5 % en masse par rapport à la masse totale du comprimé. [0016] Selon un autre aspect, il est proposé un procédé de préparation d’un comprimé orodispersible.
[0017] Selon un autre aspect, il est proposé l’utilisation d’une quantité donnée de stéarate de magnésium et d’une silice ayant une grande affinité pour les milieux aqueux, telle qu’une silice colloïdale, une silice précipitée, ou un mélange de silice colloïdale et de silice précipitée, de préférence une silice précipitée, pour améliorer l’homogénéité de comprimé orodispersible à faible dosage en opioïde.
Description détaillée
[0018] La présente invention porte sur un comprimé orodispersible d’opioïde à faible dosage comprenant :
10 à 30%, de préférence 15 à 25 % et plus préférentiellement encore environ 20% en masse par rapport à la masse totale du comprimé de granulés d’opioïde et 70 à 90%, de préférence de 75 à 85% et plus préférentiellement encore environ 80% en masse par rapport à la masse totale du comprimé d’un mélange d’excipients de compression, les granulés comprenant 8 à 27%, de préférence 10 à 25% en masse par rapport à la masse des granulés dudit opioïde et 72% à 93%, de préférence 70 à 90 % en masse par rapport à la masse des granulés d’un mélange de diluant et de liant, et ledit mélange d’excipients de compression comprenant au moins un agent de désintégration, un agent soluble diluant, un agent lubrifiant, un agent perméabilisant, et éventuellement un édulcorant, un arôme et/ou un colorant, le ratio entre l’agent lubrifiant et l’agent perméabilisant étant supérieur ou égal à 1 , la quantité d’agent lubrifiant étant de 1 à 2%, de préférence de 1 ,05 à 1 ,50% en masse par rapport à la masse totale du comprimé, et la quantité d’agent perméabilisant étant de 0,5 à 5%, de préférence de 1 à 2,5 % en masse par rapport à la masse totale du comprimé.
[0019] Au sens de la présente invention, un comprimé orodispersible est un comprimé qui se désintègre ou se désagrège dans la bouche, uniquement au contact de la salive, sans apport d'eau et sans être mâché, en moins de 60 secondes, de préférence en moins de 40 secondes, et plus préférentiellement encore en moins de 30 secondes, en formant une suspension facile à avaler. [0020] Le temps de désintégration (ou désagrégation) dans la bouche correspond à la durée qui sépare, d'une part, le moment de la mise en place du comprimé dans la bouche au contact de la salive et, d'autre part, le moment de la déglutition de la suspension résultant de la désintégration (désagrégation) du comprimé au contact de la salive. Ce temps de désintégration correspond au temps de désintégration in vivo.
[0021] On peut également mesurer le temps de désintégration in vitro des comprimés orodispersibles selon l'invention. Ce temps de désintégration est mesuré selon la Pharmacopée Européenne 2.9.1 sur un appareil Erweka ZT 301 ou tout autre appareil de mesure du temps de désintégration des comprimés, correspondant à la Pharmacopée Européenne 2.9.1. Le temps de désintégration in vitro des comprimés selon l'invention est de 10 à 20 secondes.
[0022] Les granulés de la présente invention se rapportent à des agglomérats de particules, qui comprennent un opioïde comme principe actif, un diluant et un liant.
[0023] L'opioïde est choisi parmi la morphine, la bupremorphine, la desomorphine, la dihydromorphine, l’hydrocodone, l’hydromorphone, la méthadone, l’oxycodone, l’oxymorphone.
[0024] L’opioïde peut être sous forme libre ou sous forme d’ester, de sel, d’hydrate, de solvaté, de polymorphe, d’isomère ou d’autres formes pharmaceutiquement acceptables.
[0025] L’invention est tout particulièrement adaptée à la morphine ou au sulfate de morphine. Dans ce qui suit on utilisera indifféremment « sulfate de morphine » ou « morphine sulfate ».
[0026] L’opioïde est présent dans les granulés à raison de 8 à 27%, de préférence de 15 à 25% et plus préférentiellement encore environ 20% masse par rapport à la masse totale des granulés.
[0027] Le diluant présent dans les granulés est un diluant pharmaceutiquement acceptable qui est soluble et est choisi parmi le mannitol, la cellulose microcristalline et leurs mélanges. [0028] Le liant présent dans les granulés est un liant pharmaceutiquement acceptable, de préférence un dérivé de cellulose, notamment l’hydroxypropylcellulose, l’hydroxypropylméthylcellulose, et l’hydroxyéthylcelllulose, et leurs mélanges.
[0029] Le ratio en poids entre le diluant et le liant dans les granulés est de 20 :1 à 10 :1 , de préférence de 15 :1.
[0030] Les granulés de la présente invention peuvent être obtenus par un procédé en lui-même connu tel que, par exemple, l'extrusion-sphéronisation, la granulation humide ou à chaud.
[0031] Les granulés sont présents dans le comprimé orodispersible à raison de 10 à 30 %, de préférence de 15 à 25%, plus préférentiellement d’environ 20% en masse de la masse totale du comprimé. En dessous de 10%, il est difficile d’obtenir une bonne homogénéité en principe actif. Au-delà de 30%, le temps de désintégration du comprimé est diminué et la sensation en bouche n’est pas très satisfaisante.
[0032] Le comprimé orodispersible comprend également un mélange d’excipients de compression.
[0033] Un agent diluant présent dans le mélange d’excipients de compression est choisi parmi la cellulose microcristalline, un polyol de moins de 13 atomes de carbone, notamment le mannitol, le xylitol, le sorbitol et / ou le maltitol, ou leurs mélanges
[0034] L’agent diluant se présente soit sous la forme du produit directement compressible dont le diamètre moyen des particules est de 100 à 500pm, soit sous la forme d'une poudre dont le diamètre moyen des particules est inférieur à 100 pm.
[0035] Il est utilisé de préférence au moins deux agents diluants différents tels que le Mannitol 60 et le Mannitol SD200
[0036] La proportion d’agent diluant retenue pour la constitution du comprimé orodispersible par rapport à la masse du comprimé est de 30 à 90% en masse. [0037] L'agent de désagrégation, encore appelé agent de désintégration ou désintégrant, est choisi dans le groupe comprenant notamment la carboxyméthylcellulose sodique réticulée désigne dans le métier par le terme croscarmellose, la crospovidone et leur mélange. Grâce au choix et à la proportion de cet agent de désagrégation, le comprimé conserve une dureté acceptable pour des conditions de manipulation normales des comprimés lorsqu'ils sont conservés en conditionnement étanche jusqu'à des températures d'au moins 30°C.
[0038] La proportion d'agent de désagrégation retenue pour la constitution du comprimé orodispersible est de 1 à 15% en masse, de préférence de 2 à 10% en masse et plus préférentiellement d’environ 5 % en masse par rapport à la masse du comprimé.
[0039] Le lubrifiant préférentiellement utilisé dans ce mélange d'excipients est choisi dans le groupe comprenant le stéarate de magnésium, le stéarylfumarate de sodium, l'acide stéarique, le polyéthylèneglycol micronisé (Macrogol 6000 micronisé), et leurs mélanges II peut être utilisé dans une proportion de 1 à 2% en masse par rapport à la masse totale du comprimé. De préférence on utilise du stéarate de magnésium. Une quantité inférieure à 1% peut être insuffisante en condition industrielle notamment pour les faibles dosages et provoquer des phénomènes de collage. Une quantité supérieure à 2% augmente le temps de désintégration du comprimé.
[0040] Comme agent perméabilisant on utilise un composé choisi dans le groupe comprenant notamment des silices ayant une grande affinité pour les solvants aqueux, telles que les silices colloïdales, les silices précipitées, par exemple les silices précipitées connues sous le nom de marque Syloïd®, les maltodextrines, les b-cyclodextrines et leurs mélanges.
[0041] Selon un mode de réalisation avantageux des comprimés conformes à l'invention, l'agent perméabilisant est choisi parmi la silice précipitée, la silice colloïdale, et leurs mélanges, et de manière encore plus avantageuse, l’agent perméabilisant est une silice précipitée. En effet, non seulement ces silices contribuent à une meilleure désagrégation des comprimés mais en outre, de par leurs propriétés de perméabilisant/d'agent d'écoulement, elles favorisent les réarrangements particulaires au cours de la compression et elles permettent de réduire , d'une part, la quantité de lubrifiant hydrophobe nécessaire pour assurer la fabrication dans des conditions optimales et, d'autre part, de réduire l'intensité de la force de compression pour obtenir un comprimé manipulable dans des conditions industrielles.
[0042] La proportion d'agent perméabilisant par rapport à la masse du comprimé est comprise entre 0,5 et 5% en masse, de préférence de 1 à 2,5% en masse par rapport à la masse totale du comprimé.
[0043] Pour obtenir une bonne homogénéité en principe actif et un temps de désintégration satisfaisants sans difficulté lors de la fabrication industrielle, il est important que le ratio en poids du lubrifiant à l’agent perméabilisant soit supérieur ou égal à 1.
[0044] Le mélange d'excipients entrant dans la composition des comprimés selon l'invention peut également comprendre un édulcorant, un arôme et un colorant.
[0045] L'édulcorant peut être choisi dans le groupe comprenant notamment l'aspartam, l'acesulfame de potassium, le saccharinate de sodium, la néohespéridine dihydrochalcone, et leurs mélanges.
[0046] Les arômes et colorants sont ceux utilisés habituellement en pharmacie pour la préparation de comprimés.
[0047] Les comprimés conformes à l'invention présentent, par rapport aux comprimés du genre en question qui existent déjà, une amélioration, de la palatabilité et en particulier du goût et de la texture et peuvent permettre de réduire le ratio masse du comprimé/dose de principe actif.
[0048] Ils présentent une dureté satisfaisante permettant leur manipulation dans des conditions opératoires standards sans précautions opératoires particulières. A titre indicatif, on signale que des duretés répondant à ces conditions sont généralement comprises entre 20 et 70 Newtons.
[0049] Selon un mode de réalisation particulier, le comprimé selon l’invention comprend:
10 à 30% de granulés d’opioïde ;
60 à 85% de diluant ; 2 à 10% de désintégrant,
1 à 2% de lubrifiant ;
0,5 à 5% d'agent perméabilisant ;
0 à 5% d’édulcorant, d’arôme et/ou de colorant, les pourcentages étant en masse par rapport à la masse totale du comprimé.
[0050] L’invention porte également sur un procédé de préparation d’un comprimé orodispersible tel que décrit précédemment comprenant :
- la préparation de granulés d’opioïde par granulation humide, granulation sèche, granulation à chaud et/ ou sphéronisation dudit opioïde avec un diluant et un liant ; - la préparation d’un mélange pulvérulent comprenant un désintégrant, un diluant, un agent perméabilisant et éventuellement un arôme, un édulcorant et/ou un colorant ;
- le mélange des granulés d'opioïde avec le mélange pulvérulent obtenu à l’étape précédente ; - la lubrification du mélange par ajout de l’agent lubrifiant ;
- la compression du mélange lubrifié.
[0051] Les granulés sont préparés de la façon suivante :
On réalise une étape de mélange du principe actif, du diluant et du liant, à une vitesse de pale comprise entre 200 et 80 rpm (rotation par minute), de préférence entre 170 et 110 rpm et plus préférentiellement encore de 140 rpm à une température comprise en 30 et 10° C, de préférence entre 25 et 15°C, et plus préférentiellement encore à 20°C.La durée de cette étape est comprise entre 500 et 75 secondes, de préférence entre 400 et 150 secondes et plus préférentiellement encore de 300 secondes de sorte à obtenir un mélange homogène.
On réalise ensuite une étape de mouillage selon les connaissances générales de l’Homme du Métier en fonction de la quantité de matière première utilisée.
Enfin une étape de granulation est effectuée à une vitesse de pale comprise entre 170 et 50 rpm (rotation par minute), de préférence entre 140 et 80 rpm et plus préférentiellement encore de 110 rpm à une température comprise en 30 et 10° C, de préférence entre 25 et 15°C, et plus préférentiellement encore à 20°C, la vitesse émotteur est comprise entre 1500 et 500 rpm, de préférence entre 1250 et 750 rpm, et plus préférentiellement encore à 1000 rpm,
On sèche les grains obtenus par granulation jusqu’à une température comprise entre 40 et 24°C, de préférence entre 36 et 28 °C, et plus préférentiellement encore à 32°C. Le séchage se poursuit jusqu’à atteindre une perte à dessiccation de moins de 3,00%. cette perte à dessiccation est réalisée au moyen d’une thermobalance Mettler HR 73 (10 minutes à 105°C).
On réalise ensuite une étape de réduction de la taille des particules grâce à un broyage (broyeur couteau/marteau ou broyeur conique), suivie d’un tamisage au travers d’une grille ayant une d’ouverture de 1100 pm à 100 pm, de préférence entre 800 pm et 200 pm et plus préférentiellement encore de 500 pm
[0052] De façon séparée, on prépare le mélange d’excipients de compression à l’exception du lubrifiant.
[0053] Puis on ajoute les granulés préalablement préparés.
[0054] On peut également mélanger les granulés avec une partie des excipients de compression puis ajouter les excipients restants.
[0055] L’étape de lubrification est réalisée de la façon suivante.
[0056] La quantité totale de lubrifiant, de préférence de stéarate de magnésium est ajoutée au mélange précédemment effectué, la lubrification est réalisée avec une vitesse de rotation comprise entre 1 et 20 rpm, de préférence entre 5 et 15 rpm et plus préférentiellement encore 10 rpm pendant 1 à 12 minutes, de préférence 3 à 9 minutes et plus préférentiellement encore 6 minutes suivant la masse du mélange.
[0057] L’étape de compression est réalisée sur une machine rotative réglée afin d'obtenir des comprimés ayant les caractéristiques cibles masse et dureté données.
[0058] Enfin, l’invention porte sur l'utilisation de 1 à 2 % de lubrifiant et d’un agent perméabilisant dans un ratio lubrifiant/agent perméabilisant >1 , pour améliorer l’homogénéité en principe actif opioïde d’un comprimé orodispersible faiblement dosé, le % étant en masse par rapport à la masse du comprimé orodispersible. [0059] Les exemples ci-après permettent de mieux comprendre l’invention. Ils sont donnés à titre d’illustration seulement mais ne sont pas limitatifs.
Exemples [0060] EXEMPLE 1 :
[0061] On prépare des comprimés orodispersibles de morphine sulfate dosés à 1 mg, 2,5 mg et 5 mg.
[0062] Ces comprimés sont préparés comme indiqué ci-après, avec les constituants présentés dans le tableau 1 ci-dessous.
[Tableau 1]
Figure imgf000013_0001
[0063] On réalise une étape de mélange des matières premières suivantes : HPC- SL, Mannitol 60 PhE, Morphine Sulfate, à une vitesse de pale de 140 rpm à une température d’environ 20°C.
[0064] La durée de cette étape est de 300 secondes de sorte à obtenir un mélange homogène. [0065] On réalise une étape de mouillage du mélange ci-dessus au moyen d’une pompe péristaltique. La durée de cette étape est de 1 à 10 minutes, de préférence 2 à 5 minutes et plus préférentiellement encore 3 minutes.
[0066] Enfin la granulation est effectuée à une vitesse de pale de 110 rpm et à une température de 20°C, la vitesse émotteur est de 1000 rpm,
[0067] La durée de l’étape de granulation est d’environ 60 secondes.
[0068] On sèche les grains obtenus à une température de 32°C. Le séchage se poursuit jusqu’à atteindre une perte à dessiccation de moins de 3,00%.
[0069] Les granulés subissent ensuite une étape de réduction de taille au moyen d’un broyeur au travers d’une grille ayant une ouverture de 500 pm.
[0070] Pré-mélange et mélange de la phase externe.
[0071] Les matières suivantes sont pré-mélangées dans une cuve, granules de morphine sulfate obtenus précédemment, Polyplasdone Ultra, Acésulfame de Potassium, Arôme, Syloid 244, la moitié de la quantité totale de Mannitol 200 SD
[0072] La vitesse de rotation de la cuve est fixée à 10 rpm pendant 1 à 20 minutes, de préférence 5 à 15 minutes et plus préférentiellement encore 10 minutes.
[0073] S’ensuit l’étape de mélange avec l’ajout de la seconde moitié de Mannitol 200 SD, le Mannitol 60 et la Cellulose Microcristalline à une vitesse de rotation de la cuve de 10 rpm pendant 30 minutes.
[0074] Etape de lubrification :
[0075] La quantité totale de Stéarate de magnésium est ajoutée au mélange précédemment effectué, la lubrification est réalisée avec une vitesse de rotation de 10 rpm pendant 6 minutes.
[0076] On comprime le mélange obtenu sur une machine rotative afin d'obtenir des comprimés ayant les caractéristiques cibles masses et dureté données dans les tableaux 2 à 4 respectivement pour les comprimés de morphine dosés à 1 mg, 2,5 mg et 5 mg. [0077] [Tableau 4]
Figure imgf000015_0001
[0078] [Tableau 5]
Figure imgf000015_0002
[0079] [Tableau 6]
Figure imgf000015_0003
[0080] Pour chacun des comprimés, le temps de désagrégation moyen en bouche était de 40 secondes.
[0081] Exemple 2 On procède comme pour l’exemple 1 , avec les compositions données dans le Tableau 7 ci-dessous.
[Tableau 7]
Figure imgf000016_0001
[0082] Pour le comprimé à 1%, on a observé un léger collage lors de la compression. [0083] Exemple 3 :
[0084] On procède comme dans l’exemple 1 avec les compositions suivantes [0085] [Tableau 8]
Figure imgf000017_0001
[0086]
Aucune difficulté n’est apparue lors de la fabrication de ces comprimés. Ils présentaient un temps de désintégration en bouche de moins de 40 secondes et étaient tout à fait satisfaisant en bouche..

Claims

Revendications
[Revendication 1] Comprimé orodispersible d’opioide à faible dosage comprenant :
- 10 à 30% en masse par rapport à la masse totale du comprimé de granulés d’opioïde, et
- 70% à 90% en masse par rapport à la masse totale du comprimé d’un mélange d’excipients de compression ; lesdits granulés comprenant 8 à 27% en masse par rapport à la masse des granulés dudit opioïde et 72% à 93% en masse par rapport à la masse des granulés d’un mélange de diluant et de liant, ledit mélange d’excipients de compression comprenant au moins un agent de désintégration, un agent diluant, un agent lubrifiant, un agent perméabilisant, et éventuellement un édulcorant, un arôme et/ou un colorant, le ratio entre l’agent lubrifiant et l’agent perméabilisant étant supérieur ou égal à 1 , la quantité d’agent lubrifiant étant de 1 à 2% en masse par rapport à la masse totale du comprimé, et la quantité d’agent perméabilisant étant de 0,5 à 5% en masse par rapport à la masse totale du comprimé.
[Revendication 2] Comprimé orodispersible selon la revendication 1 , caractérisé par le fait que l'opioïde est choisi parmi la morphine, la bupremorphine, la desomorphine, la dihydromorphine, l’hydrocodone, l’hydromorphone, la méthadone, l’oxycodone, l’oxymorphone.
[Revendication 3] Comprimé orodispersible selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que l’opioïde est sous forme libre ou sous forme d’ester, de sel, d’hydrate, de solvaté, de polymorphe, d’isomère ou d’autres formes pharmaceutiquement acceptables.
[Revendication 4] Comprimé orodispersible selon l’une des revendications 1 à 3, dans lequel l’opioïde est la morphine ou le sulfate de morphine.
[Revendication 5] Comprimé orodispersible selon l’un des revendications 1 à 4, comprenant :
- 10 à 30% de granulés d’opioïde ; - 60 à 85% de diluant ;
- 2 à 10% de désintégrant,
- 1 à 2% de lubrifiant ;
- 0,5 à 5% d'agent perméabilisant ; - 0 à 5% d’édulcorant, d’arôme et/ou de colorant, les pourcentages étant en masse par rapport à la masse totale du comprimé.
[Revendication 6] Comprimé orodispersible selon l’une des revendications 1 à 5, caractérisé par le fait que l’agent liant présent dans les granulés est choisi parmi l’hydroxypropyl cellulose, l’hydroxypropylméthylcellulose, et l’hydroxyéthylcelllulose, et leurs mélanges.
[Revendication 7] Comprimé orodispersible selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé par le fait que le diluant présent dans les granulés est choisi parmi le mannitol, la cellulose microcristalline ou leurs mélanges.
[Revendication 8] Comprimé orodispersible selon l’une des revendications 1 à 7, caractérisé par le fait que le diluant présent dans le mélange d’excipients de compression est choisi parmi la cellulose microcristalline, un polyol de moins de 13 atomes de carbone, notamment le mannitol, le xylitol, le sorbitol et / ou le maltitol, ou leurs mélanges
[Revendication 9] Comprimé orodispersible selon l’une des revendications 1 à 8, cararctérisé par le fait que le désintégrant est de la crospovidone ou de la croscarmellose ou leurs mélanges.
[Revendication 10] Comprimé orodispersible selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé par le fait que l'agent lubrifiant est choisi parmi le stéarate de magnésium, de stéarylfumarate de sodium, l’acide stéarique, le polyéthylèneglycol micronisé ou leurs mélanges.
[Revendication 11] Comprimé orodispersible selon l’une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé par le fait que l'agent perméabilisant est choisi parmi la silice précipitée, la silice colloïdale, la maltodextrine, la Beta-cyclodextrine ou leurs mélanges.
[Revendication 12] Comprimé selon l’une quelconque des revendications 1 à 11 , caractérisé par le fait qu'il comprend : - 10 à 30% de granulés de morphine ou sulfate de morphine ;
- 60 à 85% d’un mélange de mannitol et de cellulose microcristalline comme diluant ;
- 2 à 10% de crospovidone comme désintégrant ;
- 1 à 2% de stéarate de magnésium comme agent lubrifiant;
- 0,5 à 5% d'agent perméabilisant choisi parmi la silice précipitée, la silice colloïdale, et leurs mélanges, de préférence la silice précipitée ; et
- 0 à 5% d’édulcorant, d’arôme et/ou de colorant, les pourcentages étant en masse par rapport à la masse totale du comprimé.
[Revendication 13] Procédé de préparation d’un comprimé tel que défini à l’une des revendications précédentes comprenant :
- la préparation de granulés d’opioïde par granulation humide, granulation sèche, granulation à chaud et/ ou sphéronisation dudit opioïde avec un diluant et un liant ;
- la préparation d’un mélange pulvérulent comprenant un désintégrant, un diluant, un agent perméabilisant et éventuellement un arôme, un édulcorant et/ou un colorant ;
- le mélange des granulés d'opioïde avec le mélange pulvérulent obtenu à l’étape précédente ;
-la lubrification du mélange par ajout de l’agent lubrifiant ;
- la compression du mélange lubrifié.
[Revendication 14] Utilisation de 1 à 2 % de lubrifiant et d’un agent perméabilisant dans un ratio lubrifiant/agent perméabilisant >1 , pour améliorer l’homogénéité en principe actif opioïde d’un comprimé orodispersible faiblement dosé, le % de lubrifiant étant en masse par rapport à la masse totale du comprimé.
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