WO1999027934A1

WO1999027934A1 - Antagoniste d'endotheline

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Publication number: WO1999027934A1
Application number: PCT/JP1998/005143
Authority: WO
Inventors: Ryuji Ueno
Original assignee: R-Tech Ueno, Ltd.
Priority date: 1997-11-28
Filing date: 1998-11-16
Publication date: 1999-06-10
Also published as: EP0978284B1; HK1025521A1; NZ336960A; PT978284E; KR100648868B1; KR20000070508A; AU1053799A; NO328460B1; ATE401894T1; CA2279267A1; CA2279267C; TW592701B; DK0978284T3; ES2310013T3; CN1251040A; JP4319256B2; US6197821B1; EP0978284A1; DE69839767D1; CN1206997C

Description

明細書

エンドセリン拮抗剤

技術分野

この発明は、 1 5—ケト一プロスタグランジン E化合物のエンドセリン拮抗剤としての新規用途に関するものである。

背景技術

エンドセリンは 2 1個のアミノ酸から成る内在性の生理活性ぺプチドであり、エンドセリン一 1、ェンドセリンー 2およびェンドセリンー 3の 3種類のものが知られている。

エンドセリンは直接的または間接的 (種々の内因性物質の遊離を調節）に血管性および非血管性の平滑筋を持続的に収縮させる生理活性物質であり、ェンドセリンの産生は内皮の障害によって増強される。その過剰産生は高血圧症、肺血圧症、バージャ—病、レイノ一病、喘息、眼底 (網膜、脈絡膜等）疾患、糖尿病、動脈硬ィ匕症、腎不全、心筋梗塞、狭心症、脳血管攣縮および脳梗塞等の病因の 1つであると考えられている。また、エンドトキシンショック等に起因する多臓器不全、汎発性血管内凝固等の疾患、シクロスポリン等誘発の腎障害に対して重要なメデイエ一ターであることが知られている。さらに肝移植等の臓器移植後に血中ェンドセリン濃度が上昇することも知られている。

プロスタグランジン類 (以後プロスタグランジンは P Gとして示す）はヒトおよび他の哺乳類の組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機力ルボン酸の 1群である。天然に存在する P G類は一般的な構造特性として、式 (A) に示すプロスタン酸骨格を有する。

(ω鎖) 一方幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持っている。天然 PG類は 5員環の構造特性によって、 PGA類、 PGB類、 PGC類、 PGD類、 PGE類、 P GF類、 PGG類、 PGH類、 P G I類および P G J類に分類され、さらに鎖部分が、不飽和および酸化の存在および不存在によっても

下付 1. . . 13, 14—ジ不飽和— 1 5— OH

下付 2. . . 5, 6—および 1 3, 14—ジ不飽和一 1 5—〇H

下付 3. . . 5, 6-, 1 3, 14—および 1 7, 18—トリ不飽和一 1 5—

OH

として、分類される。

また、 PGF類は 9位の水酸基の配置によって α (水酸基がアルファ一配置である）および ]3 (水酸基がベータ配置である）に分類される。

PGE" PGE₂ぉょびPGE₃は血管拡張、血圧降下、胃液分泌減少、腸管運動亢進、子宮収縮、利尿、気管支拡張および抗潰瘍活性をもつことが知られている。また、 PGF_{l C}t、 PGF₂ひぉょびPGF₃αは血圧上昇、血管収縮、腸管運動亢進性、子宮収縮、黄体退行および気管収縮活性を有することが知られている。

また、幾つかの 1 5—ケト（すなわち、水酸基の代わりに 1 5位にォキソ基を持つ） PG類および 1 3, 14ージヒドロ— 1 5—ケトー PG類は、天然 PGの代謝中に酵素の作用によって自然に産生される物質として知られている [ァクタ · フィジォロジ力 ·スカンジナビ力 (Acta Physiologica S candinavica) , 6

6巻、 509頁、 1 966年]。さらに、 1 5—ケトー P G F _{2 α}は抗妊娠活性を持つことも報告されている。また、 1 5—ケトー PGE化合物が種々の疾患の治療に使用し得ることが知られている（ョ一口ツバ特許出願公開第 0284180 号など)。

エンドセリンに対する作用としては、 PGE₂がラッ卜において、エンドセリン誘発性の血管収縮を阻害することが知られている。また、この発明者は、先に α鎖の骨格炭素原子が延長されたプロスタン酸化合物が強いェンドセリン拮抗作用を有すること（WO 97ノ47595号）や 1 5—ケト一プロスタグランジン F化合物が点眼によりエンドセリン拮抗作用を有すること（特開平 10— 007 5 7 4号）を見出している。しカゝしながら、 1 5—ケトープロスタグランジン E 化合物（ただし α鎖の骨格炭素原子が 8以上の化合物を除く）がェンドセリン拮抗作用を有することは知られていなレ、。

発明を実施するための最良の形態

この発明は、ェンドセリンが関与する種々の疾患や病態の処置に有用なェンドセリン拮抗剤を提供することを目的とする。さらにこの発明はエンドセリン過剰産生に起因する疾病を治療する方法および上記ェンドセリン拮抗剤を生産するための 1 5—ケトープロスタグランジン Ε化合物の使用に関する。

この発明者は、 1 5—ケト一 P G E化合物の生物活性について鋭意研究の結果、 1 5—ケトー P G E化合物が極めて強いエンドセリン拮抗作用を発現することを見出し、この発明を完成したものである。すなわち、この発明は、 1 5—ケトープロスタグランジン Ε化合物、ただしプロスタン酸の ct鎖の骨格炭素原子が 8以上のものを除く、を有効成分とするェンドセリン拮抗剤を提供するものである。この発明のェンドセリン拮抗剤は、極めて強いェンドセリン拮抗作用を有するので、エンドセリンが関与する種々の疾患や病態の処置に有効である。ここにいう「処置」には、予防、治療、症状の軽減、症状の減退、進行停止等、あらゆる管理が含まれる。

この発明において、「1 5—ケトープロスタグランジン E化合物（以下 1 5— ケトー P G E化合物と略称する）」とは、 α鎖 . ω鎖上の 2重結合の数、その他置換基の存否および鎖上部分の変形にかかわりなく、プロスタン酸骨格の 1 5位に水酸基の代わりにォキソ基を持つあらゆる置換体または誘導体を包含する（ただし、 α鎖の骨格炭素原子が 8以上の化合物を除く）。

この発明の 1 5—ケトー P G E化合物類の命名に際しては式（Α)に示したプロスタン酸の番号を用いる。

前記式（Α)は C一 2 0の基本骨格のものであるが、本発明では炭素数がこれによって限定されるものではない。即ち、基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を 1とし 5員環に向って順に 2〜 7までをひ鎖上の炭素に、 8〜 1 2までを 5員環の炭素に、 1 3〜 2 0までを ω鎖上に付しているが、炭素数がひ鎖上で減少する場合、 2位から順次番号を抹消して命名する。同様に、炭素数が ω鎖上で減少する場合、 2 0位から炭素の番号を順次減じ、 ω鎖上で増加する場合、 2 1 番目以後の炭素原子は置換基として命名する。また、立体配置に関しては、特にことわりのないかぎり、上記基本骨格の有する立体配置に従うものとする。

従って、例えば ω鎖に 1 0個の炭素原子を有する 1 5—ケトー P G E化合物を 1 5—ケトー 2 0—ェチルー P G E化合物と命名する。ただし α炭素上の骨格炭素原子が 8以上である化合物は本発明の範囲外である。

上記式は最も典型的な配位である特定配置を示すが、この明細書において、特にことわらない限り化合物は、上記の配置を有するものとする。

P G E類とは、一般にプロスタン酸の 9位にォキソ基および 1 1位に水酸基を持つ化合物を指すが、この発明の 1 5—ケトープロスタグランジン Ε化合物は 1

1位に水酸基の代わりに他の基を有する化合物まで拡張して包含する。これらの化合物を命名する場合 1 1ーデヒドロキシー 1 1 一置換体の形で命名する。なお .1 1位の水酸基の代わりに水素原子を有する場合は、単に 1 1ーデヒドロキシー化合物と称する。

本発明において用いられる 1 5—ケト— P G E化合物は 1 5位に水酸基の代わりにォキソ基を有し、 χ鎖の骨格炭素原子数が 7以下であるあらゆる P G Εの誘導体類であり得、 1 3位と 1 4位の間に 1つの二重結合（1 5—ケトー P G Eタィプ 1化合物類）、さらに⁵位と 6位の間に 1つの二重結合（1 5ーケトー P G E タイプ 2化合物）、またさらに⁵位と ⁶位および 1 7位と 1 8位の間に 2つの二重結合（1 5—ケトー P G Eタイプ 3化合物）を有し得る。

また、 1 5—ケトー P G E化合物は 1 3— 1 4位の二重結合が飽和した 1 3， 1 4ージヒドロー 1 5—ケトー PG E化合物も包含する。

本発明に用い得る代表的な例は、 1 5—ケト— P G Eタイプ 1、 1 5—ケトー P G Eタイプ 2、 1 5—ケトー P G Eタイプ 3等、およびこれらの誘導体である。置換体または誘導体の例は、上記 1 5—ケト— P G Ε類の α鎖末端のカルボキシル基がエステルィヒされた化合物、生理学的に許容し得る塩、 2— 3位の炭素結合が 2重結合あるいは 5— 6位の炭素結合が³重結合を有する化合物、 3位、 5 位、 6位、 1 6位、 1 7位、 1 8位、 1 9位および Ζまたは 2 0位の炭素に置換基を有する化合物、 1 1位の水酸基の代りに、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基または水素原子を有する化合物等である。

この発明において 3位、 1 7位、 1 8位および Zまたは 1 9位の炭素原子に結合する置換基としては、例えば炭素数 1〜4のアルキル基があげられ、特にメチル基、ェチル基があげられる。 1 6位の炭素原子に結合する置換基としては、例えばメチル基、ェチル基などの低級アルキル基、水酸基あるいは塩素、ふつ素などのハロゲン原子、トリフルォロメチルフエノキシ等のァリールォキシ基があげられる。 1 7位の炭素原子の置換基としては、塩素、ふつ素等のハロゲンが挙げられる。 2 0位の炭素原子に結合する置換基としては、 d— ₄アルキルのような飽和または不飽和の低級アルキル基、アルコキシのような低級アルコキシ基、 d -.₄アルコキシ一 d アルキルのような低級アルコキシアルキルを含む。

5位の炭素原子の置換基としては、塩素、ふつ素などのハロゲン原子を含む。 6 位の炭素原子の置換基としては、カルボ二ル基を形成するォキソ基を含む。 1 1 位の炭素原子にヒドロキシ基、低級アルキルまたは低級（ヒドロキシ）アルキル置換基を有する場合のこれらの基の立体配置は α , |3またはそれらの混合物であつてもかまわない。

さらに、上記誘導体は、 ω鎖が天然の P G類より短い化合物の ω鎖末端にアルコキシ基、フエノキシ基、フエニル基等の置換基を有するものであってもよい。好ましい化合物は、 1 6位の炭素にメチル基、ェチル基などの低級アルキル基を有する化合物、塩素、ふつ素などのハロゲン原子を有する化合物、 1 7位の炭素にメチル基、ェチル基などの低級アルキル基を有する化合物、塩素、ふつ素などのハロゲン原子を有する化合物、 1 8位あるいは 1 9位の炭素にメチル基、ェチル基などの低級アルキル基を有する化合物、 5位の炭素に塩素、ふつ素などのハロゲンを有する化合物、 6位の炭素にォキソ基を有する化合物、 2 0位の炭素に例えばメチル基、ェチル基などの低級アルキル基を有する化合物であり、また、 1 6位あるいは 1 7位の炭素以後のアルキル鎖の代わりにハロゲン原子またはハロゲン化アルキル基等の置換基を有することもあるフエニル基あるいはフエノキシ基が 1 6位あるいは 1 7位の炭素原子に結合した化合物である。

特に好ましい化合物としては、 1 3— 1 4位の炭素結合が単結合となった 1 3， 1 4—ジヒドロ一 1 5—ケトー P G E化合物、 1 6位の炭素に塩素、フッ素などのハロゲン原子を 1個または 2個有する化合物（1 5—ケトー 16—モノまたはジハロゲン一 PGE化合物）があげられる。

この発明に使用される好ましい化合物は、式（I)

[式中、 Rは水素、水酸基、ヒドロキシ（低級）アルキルまたは低級アルキル、 Aは一 CH₂OH、 — COCH₂OH、 — C O OHまたはその官能性誘導体、 Bは一 CH₂— CH₂—、一 CH=CH—、一 C≡C—

Q iおよび Q ₂は水素、ハロゲンまたは低級アルキル

は非置換またはハロゲン、ォキソもしくはァリールで置換された、炭素数 2 ~ 6の二価の飽和または不飽和炭化水素残基、

R ₂は非置換またはハロゲン、ォキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノィルォキシ、低級シクロアルキル、ァリールまたはァリールォキシで置換された、飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基、低級シクロアルキル基、ァリール基またはァリ一ルォキシ基である]

を有する。

上式中、および R₂における「不飽和」の語は、主鎖または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも 1つまたはそれ以上の 2重結合および Zまたは 3重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続する 2つの位置間の不飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない 2つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。好ましい不飽和は、 2位の 2重結合および 5位の 2重結合または 3重結合である。

「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数 1〜14の直鎖または分枝鎖 [ただし、側鎖は炭素数 1〜3のものが好ましい]を有する炭化水素を意味し、好ましくは炭素数 2〜10の炭化水素である。 . 「ハロゲン」の語は、ふつ素、塩素、臭素およびょう素を包含する。

「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数 1〜 6を有する基を包含するものである。

「低級アルキル」の語は、炭素原子数 1〜 6の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソプチル、 t

—ブチル、ペンチルおよびへキシルを含む。

「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル一 O—を意味する。

「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、少なくとも 1つのヒドロキシ基で置換された上記のようなアルキルを意味し、例えぱヒドロキシメチル、 1ーヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシェチルおよび 1—メチルー 1ーヒドロキシェチルである。

「低級アルカノィルォキシ」の語は、式 R C O— O— (ここで、 R C O—は上記のような低級アルキルが酸化されて生じるァシル、例えばァセチル）で示される基を意味する。

「低級シク口アルキル基」の語は、炭素原子 3個以上を含む上記のような低級ァルキル基が閉環して生ずる基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルを含む。

「ァリール」の語は、置換されていてもょレ、芳香性炭素環または複素環基（好ましくは単環性の基）を包含し、例えばフエニル、トリノレ、キシリルおよびチェ二ルを含む。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲン原子および低級アルキル基は前記の意味）が含まれる。

「ァリールォキシ」の語は、式 ArO— (ここで、 Arは上記のようなァリ一ル基）で示される基を意味する。

Aで示されるカルボキシル基の「官能性誘導体」の語は、塩 (好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エステルおよびアミド類を含む。

適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩けトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニゥム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルァミン、ジメチルァミン塩、シクロへキシルァミン塩、ベンジルァミン塩、ピぺリジン塩、エチレンジァミン塩、エタノールァミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルァミノ）エタン塩、モノメチル一モノエタノールアミン塩、リジン塩、プロ力イン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩 (例えばアルギニン塩、リジン塩等）テトラアルキルアンモニゥム塩等があげられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の方法によってまたは塩交換によつて製造し得る。エステルの例としては、メチルエステル、ェチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステノレ、ブチノレエステル、イソブチルエステノレ、 t ブチルエステル、ペンチルエステル、 1—シクロプロピルェチルエステル等の低級アルキルエステノレ、ビニノレエステノレ、ァリルエステル等の低級ァ/レケニルエステノレ、ェチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒドロキシェチルエステルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエステル、メトキシメチルエステル、 1—メトキシェチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび例えばフエニルエステル、トシルエステル、 t— プチ/レフェ二/レエステノレ、サリチノレエステノレ、 3， 4ージメトキシフエ二ノレエステル、ベンズアミドフエニルエステル等の所望により置換されたァリールエステル、ベンジノレエステノレ、トリチノレエステノレ、ベンズヒドリノレエステノレ等のァリール (低級）アルキルエステルがあげられる。アミドとしては、メチルアミド、ェチルァミド、ジメチルァミド等のモノもしくはジ低級アルキルァミド、ァニリド、トルイジド等のァリールアミド、メチルスルホニルアミド、ェチルスルホニルァミド、トリルスルホニルァミド等のアルキルもしくはァリ一ルスルホニルァミド等があげられる。

好ましい Rの例は、水素、水酸基であり、特に好ましくは水酸基である。

好ましい Aの例は、一 C O O H、その医薬上許容し得る塩、エステル、アミドである。

好ましい Bの例は、 C H 2— C H 2—であり、いわゆる 1 3， 1 4 ジヒド口タイプと称される構造を有するものである。

好ましい Q 1および Q 2の例は、少なくとも一方がハロゲンであり、好ましくは両方がハロゲンである。特に好ましくはフッ素であり、 1 6， 1 6—ジフルォ口タイプと称される構造を有するものである。

好ましい R 1の例は、炭素数 4〜 6の炭化水素であり、特に好ましくは 6の炭化水素である。

好ましい R 2の例は、炭素数 1〜1 0の炭化水素であり、特に好ましくは 2〜 8の炭化水素であり、さらに炭素数 1の側鎖を 1または 2有する構造が好ましい。上記式（I )中、環、 αおよび Zまたは ω鎖の配置は、天然のプロスタグランジン類の配置と同様かまたは異なっていてもよい。しかしながら、この発明は、天然の配置を有する化合物および非天然の配置を有する化合物の混合物も包含する。この発明の典型的な化合物の例は、 1 3， 1 4ージヒドロ一 1 5—ケト— 1 6 一モノまたはジーフルオロー P G E化合物およびその誘導体である。その誘導体としては、 6—ォキソ誘導体、 Δ²—誘導体、 3—メチル誘導体、 6—ケト誘導体、 5—フルォロ誘導体、 5 , 5—ジフルォロ誘導体、 1 7—メチル誘導体、 1 8—メチル誘導体、 1 9ーメチル誘導体、 2 0—メチル誘導体、 2 0一ェチル誘導体、 1 9—デスメチル誘導体および 1 7—トリノルー 1 7—フエニル誘導体があげられる。

この発明で用いる 1 5—ケトー P G E化合物において、 1 3 , 1 4位が飽和している場合に 1 1位のヒドロキシと 1 5位のケト間のへミアセタール形成により、ケト一へミアセタール平衡を生ずる場合がある。

このような互変異性体が存在する場合、両異性体の存在比率は他の部分の構造または置換基の種類により変動し、場合によっては一方の異性体が圧倒的に存在することもある力この発明においてはこれら両者を含むものとし、このような異性体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または命名法によって化合物を表わすことがあるが、これは便宜上のものであってへミアセタール型の化合物を排除しようとするものではない。

この発明においては、個々の互変異性体、その混合物または光学異性体、その混合物、ラセミ体、その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可能である。

この発明に使用する化合物のあるものは、ョ一口ツバ特許出願公開第 0 2 8 1 2 3 9 (特開昭 6 4 - 5 2 7 5 3号に対応）およびョ一口ッパ特許出願公開第 0 6 9 0 0 4 9 (特開平 8— 4 8 6 6 5号に対応）等に記載の方法によって製造し得る。別法として、これらの化合物は、ここで記述したのと同様の方法または既知方法によって製造し得る。

上記 1 5—ケトー P G E化合物は、エンドセリン拮抗剤として有用である。この発明で用いる化合物は動物およびヒト用の薬剤として使用することができ、通常、全身的あるいは局所的に点眼、経口、静脈注射（点滴を含む）、皮下注射、直腸内投与などの方法で使用される。投与量は動物またはひと等のような対象の種類、年令、体重、処置されるべき症状、所望の治療効果、投与方法、処置期間等により変化するが、通常局所投与の場合 0 . 0 1〜1 0 0 μ 眼の投与量または 1 日 2から 4分割用量または持続形態で全身投与する場合 0 . 0 0 0 1〜 5

0 O m g / k gの投与量で通常十分な効果がえられる。

この発明による点眼剤としては、点眼液または眼軟膏等が含まれる。点眼液は、有効成分を無菌の水溶液、例えば生理食塩水、緩衝液等に溶解させるかまたは用時溶解用に組合せて作られる。眼軟膏は、基剤に有効成分を混合して作られる。この発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、トローチ、舌下錠、カプセル、丸剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物においては 1つまたはそれ以上の活性物質が、少なくとも 1つの不活性な希釈剤、例えば、乳糖、マンニトール、ぶどう糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性セルロース、でんぷん、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシゥムと混合される。組成物は常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤や繊維素ダルコン酸カルシウムのような崩壊剤、 α , または γ—シクロデキストリン、ジメチル一ひ一、ジメチルー /3—、トリメチルー β一またはヒドロキシプロピル一 βーシクロデキストリン等のエーテル化シクロデキストリン、グリコシルー，マルトシノレーシクロデキストリン等の分枝シクロデキストリン、ホルミル化シクロデキストリン、硫黄含有シクロデキストリン、ミソプロトール、りん脂質のような安定剤を含んでいてもよレ、。上記シクロデキストリン類を用いた場合はシクロデキストリン類と包接化合物を形成して安定性が増大する場合がある。また、りん脂質を用いたリボソーム化することにより安定性が増大する場合がある。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるレヽは腸溶性物質のフィルムで被覆してもよいし、また、 2以上の層で被覆してもよい。更にゼラチンのような崩壊され得る物質のカプセル剤としてもよい。速効性を必要とするときは、舌下錠としてもよい。基剤としてはグリセリン、乳糖等を用いればよい。経口投与のための液体組成物としては、乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等が例示される。一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノール等を含んでいてもよい。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

経口投与のためのその他の組成物としては、 1つまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。

この発明による非経口投与のための注射剤としては無菌の水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を包含する。水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水およびリンゲル液が含まれる。

非水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコ一ノレ、ォリーブ油のような植物油、エタノールのようなァコ一ノレ類、ポリソルベート等がある。このような組成物は、さらに防腐斉 I 湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、ガス滅菌または放射線滅菌によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。

別の形態は坐薬または膣坐薬である。これらの坐薬は力力ォ脂等の体温で軟化する基剤に有効成分を混合して作ることができ、適当な軟化温度を有する非ィォン界面活性剤を用レ、て吸収性を向上させてもよい。

実施例

以下、この発明を合成例および試験例により、さらに詳細な説明をするが、これらはこの発明を限定するものではない。

合成例 1

1 6 , 1 6—ジフノレオロー 1 3 , 1 4—ジヒドロー 1 5—ケト一 P G Ε！メチルエステル（1 2)の合成法

1 一 1 ) (1 S, 5 R, 6 R, 7 R)— 6—ヒドロキシメチル一 7—テトラヒドロビラニルォキシ一 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン一 3—オン（2)の合成：

市販の（一）コーリーラクトン（1 ) (THP保護体）（3 7. 9 g)のテトラヒドロフラン溶液にフッ化テトラブチルァンモユウムのテトラヒドロフラン溶液（ 1. 0 M、 3 0 0 m 1 )を加え、室温で 3時間攪拌した。

反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに供したところ、表題化合物（2)が得られた。

収量： 2 1. 70g(8 2. 8%)

1 — 2) (1 S, 5 R, 6 R, 7 R)— 6— {(E)— 4, 4—ジフルオロー 5—ォキソ一 2—ォクテ二ル}一 7—テトラヒドロビラニルォキシ一 2—ォキサビシクロ

[3. 3. 0]オクタン一 3—オン（4)の合成：

アルゴン雰囲気下、一 7 8°Cで、塩化ォキザリルの塩化メチレン溶液（2. 0M、 4 5. 5 m 1 )を塩ィ匕メチレンに溶解し、ジメチルスルホキシド（ 1 2. 9 m 1 )を滴下し、 1 0分攪拌した。これに（1 S, 5 R, 6 R， 7 R)— 6—ヒドロキシメチル ― 7—テトラヒドロビラニルォキシ一 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0]オクタン一 3—オン（2) (1 1. 6 5 g)の塩化メチレン溶液を滴下し、 3 0分攪拌し、トリエチルァミン（ 5 6 m 1 )を滴下しさらに 1時間攪拌した。反応液を常法に従って処理し、粗生成物としてアルデヒド体（ 3 )を得た。

アルゴン雰囲気下、タリウムエトキシド（3. 2 6m l )の塩化メチレン溶液に 3， 3—ジフルオロー 2—ォキソヘプチルホスホン酸ジメチル（1 1. 9 )を加ぇ1時間攪拌した。 0°Cに冷却し、上で調製したアルデヒド（3)の塩化メチレン溶液を加え、室温で 1 4時間攪拌した。反応液に酢酸、セライト、飽和ヨウ化カリウム水を加え、濾過した。濾液を常法により処理し、得られた粗生成物をカラムクロマトダラフィ一に供したところ表題化合物（ 4 )が得られた。

収量： 7. 7 8 7g(4 4. 3 %)

1 - 3) (1 S， 5 R， 6 R， 7 R)— 6— (4, 4—ジフルオロー 5—ォキソォクチル）_ 7—テトラヒドロビラニルォキシ一 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]ォクタン一 3—オン（5)の合成：

(1 S， 5R, 6 R, 7R)— 6— {(E)— 4, 4—ジフルオロー 5—ォキソ一 2― ォクテュル }— 7—テトラヒドロビラニルォキシ一 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン一 3—オン（4) (5. 57 g)の酢酸ェチル溶液に、 5%パラジウム一炭素 (触媒量）を加え、水素雰囲気下、室温で 7時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、粗生成物として表題化合物（5)を得た。

収量： 5.48 g( 97. 8%)

1 -4) (1 S, 5 R, 6 R, 7 R)- 6 -{4, 4—ジフルォロ一 5 (RS)—ヒド口キシォクチル}— 7—テトラヒドロビラニルォキシ一2—ォキサビシクロ [3. 3.0]オクタン一 3—オン（6)の合成：

(1 S, 5 R, 6 R, 7 R)- 6 - (4, 4ージフルオロー 5—ォキソォクチル）一 7 ーテトラヒドロビラニルォキシー 2—ォキサビシクロ [3. 3.0]オクタン一 3— オン（5) (5.48g)のメタノール溶液に、 0°Cで水素化ホウ素ナトリウム（0.8 00g)を加え、 10分攪拌した。反応物を常法により処理し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーに供したところ表題化合物（6)が得られた。

収量： 5.46 g( 99. 5%)

1 -5) 1 6， 16—ジフルォロー 1 3， 14—ジヒドロー 1 1—テトラヒド口ピラエルォキシ一 PGF₂ひメチルエステル（9)の合成：

アルゴン雰囲気下、（ 1 S, 5 R， 6 R, 7 R)— 6— {4， 4—ジヒドロ一 5 (R S)—ヒドロキシォクチル }ー7—テトラヒドロビラニルォキシ一 2—ォキサビシクロ [3.3.0]オクタン一 3—オン（6) (2. 579g)のトルエン溶液を一 78°C に冷却し、ジイソブチルアルミニウムヒドリドのトルエン溶液（1. 5M、 9.6 m 1 )を滴下し、 30分攪拌した。反応液にメタノール、飽和ロッシヱル塩水溶液を加え、常法により処理した。粗生成物として、ラクトール体（7)を得た。

アルゴン雰囲気下、臭化 4—カルボキシブチルトリフエニルホスフィン（ 1 1.

72 g)のテトラヒドロフラン懸濁液に、カリゥム t一ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（1. 0M， 52. 84m 1 )を滴下し、 20分攪拌した。この液を 0°Cに冷却し、上で調製したラクトール体（7)のテトラヒドロフラン溶液を加え、室温で 1 5時間攪拌した。反応液を常法により処理し、粗生成物としてカルボン酸体（8)を得た。

アルゴン雰囲気下、カルボン酸体（8)のァセトニトリル溶液に、 1 , 8—ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデセ一 7—ェン（DBU) (4. Oml )およびヨウ化メチル（ 1. 7πι 1 )を加え、 60 で 3時間攪拌した。常法の処理により得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーに供したところ、表題化合物（9)が得られた。収量： 2. 737g(84. 5%)

1 -6) 1 6, 16—ジフルオロー 1 3, 14—ジヒドロ一 1 5—ケトー 1 1 —テトラヒドロビラニルォキシ一 PGE₂メチルエステル（10)の合成：アルゴン雰囲気下、無水クロム酸（1 6. 1 8_g)、ビリジン（26. 2ml )から常法により調製したコリンズ試薬の塩ィヒメチレン溶液に、一20°Cで、 1 6, 16

—ジフルオロー 1 3, 14—ジヒドロ一 1 1—テトラヒドロピラニルォキシ一 P GF₂aメチルエステル（9) (2. 646 g)の塩化メチレン溶液を加え、 2時間攪拌した。一5°Cに昇温してさらに 9時間攪拌した。反応液に、エーテル、硫酸水素ナトリウムを加え、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィ —に供したところ、表題化合物（10)が得られた。

収量： 1. 890 g ( 64.4 %)

1 -7) 1 6, 1 6—ジフルオロー 1 3, 14ージヒドロ一 1 5—ケト一 PG E₂メチルエステル（1 1)の合成：

1 6， 1 6—ジフルオロー 1 3, 14—ジヒドロー 1 5—ケト一 1 1ーテトラヒドロビラニルォキシー PGE₂メチルエステル（10) (2.809g)を酢酸、水、テトラヒドロフランの 3 : 1 : 1混合溶媒に溶解し、 60 で 5時間攪拌した。反 ― 応液を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供したところ、表題化合物 (1 1)が得られた。

収量： 1. 755g(75. 5%)

1 -8) 1 6, 16—ジフルォロ一 1 3， 14—ジヒドロ一 1 5—ケトー PG メチルエステル（1 2)の合成：

1 6, 1 6—ジフルオロー 1 3, 14—ジヒドロ一 1 5—ケトー PGE₂メチルエステル（1 1) (1.755 g)の酢酸ェチル溶液に 5%パラジウム—炭素（触媒量）を加え、水素雰囲気下、室温で 6時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供したところ、表題化合物（1 2)が得られた。

収量： 1. 655g(93.8%)

^XH NMR(CDC1₃) δ 0.87 (3 H, t, J = 7Hz)、 1. 1 5〜 2.05 (23 H, _m)、 2. 1 1〜2.30 (3 H,m)、 2. 50 ( 1 H, dd， J = 7. 5および 1 7 Hz)、

3. 10〜3.20 (1 H，br)、 3. 71 (3H，s)、 4.05〜 4 · 20 ( 1 H, m)。 Mass(D 1一 E 1 )m/z404 (M+)、

355 (M⁺— H₂0— CH₃0)、 297 (M⁺— C₅H₉F₂)。

合成例 2

1 6, 1 6—ジフルオロー 1 3, 14—ジヒドロ一 1 5—ケト一 PGEi ( 1 6) の合成

2 - 1 ) (1 5 RS)— 16， 1 6—ジフルオロー 13, 14—ジヒドロ一 1 1 —テトラビラニルォキシ一 PGF₂aベンジルエステル（1 3) の合成：

カルボン酸体（8)(2.33 g)のジクロロメタン溶液（300m 1 )に、 DBu (2. 1 m 1 )及び臭化べンジル（2. 2m l )を加え、室温で 1. 5時間撹拌した。常法処理により得た粗生成物をシリカゲル力ラム精製し、ベンジルェステル（ 1 3 )を得た。

収量： 2. 522 g (96. 1 %)

2-2) 1 6, 16—ジフルオロー 1 3, 14ージヒドロー 1 5—ケト一 1 1 —テトラピラニルォキシ— PGE₂ベンジルエステル（14)の合成：

ジクロロメタン（30 Om 1 )中、無水クロム酸（13. 5 g)およびピリジン（2 1. 8m l )を用い、コリンズ試薬を調整した。これへセライト（40 g)を加え、 -20 °Cで上記べンジルエステル（1 3)(2. 550 g)を酸化した。常法処理後に得られた粗生成物をシリカゲル精製し、標記化合物（14)を得た。

収量： 1.91 1 g (78.6%)

2-3) 1 6, 1 6—ジフルオロー 13， 14—ジヒドロ一 1 5—ケトー PG E ₂ベンジルエステル（1 5)の合成：

PGE₂ベンジルエステル（14) (1.550 g)を、酢酸一 THF—水（3— 1 一 1、 50m l )に溶解し、 50 °Cに 4時間保つた。常法処理により得た粗生成物を、シリカゲルカラム精製し、 PGE₂ベンジルエステル（1 5)を得た。

収量： 1. 25 5 g (92. 9%)

2-4) 1 6, 1 6—ジフルォロ一 1 3, 1 4—ジヒドロ一 1 5—ケト一 PG E, (1 6) の合成：

PGE₂ベンジルエステル（1 5) (0. 844 g)を、酢酸ェチル（30m 1 )中、 5%パラジウム一炭素を用い接触還元した。カラム精製し、 1 6， 1 6—ジフルオロー 1 3， 1 4ージヒドロ一 1 5—ケト一 PGEi ( 1 6 )を得た。

収量： 0. 404 g

^XH NMR(CDC1₃) 6 0. 94 (3 H,t, J = 7. 5 Hz), 1. 20— 2. 70 (2 6 H， m)、 4. 1 9 ( 1 H， m)、 4. 80 ( 2 H， br) 。

Mass(D 1 -E I )m/z 3 90 (M⁺)、

3 7 2 (M⁺— H₂0)、 3 54 (M⁺- 2 H₂0)₀

経路を下記反応式に示す。

ε6 ο -

a,

υ

A

【化 4】

C00CH₃

THPO

(ευ

(8)

HO

61

£pl 0/S6d£/LDd 6"/66 O/W 試験例 1

[試験方法]

1. エンドセリン一 1誘発ィヌ末梢循環障害モデルの作製

実験動物にはビーグル犬（雄または雌、体重 8. 2〜1 1. 8 k g)を用いた。動物をペントバルビタール静脈内投与および皮下投与により麻酔した後、片側の鼠径部を切開し大腿動脈を露出した、エンドセリン一 1 (以下、単に ET— 1とレ、う）投与用および動脈血圧測定用のカテーテルを大腿動脈の側枝に各々挿入留置した。両側の後肢甲部を剃毛した後、レーザー血流計（AL F 21 D、アドバンス社製）のプローブを皮膚面に張り付け甲部皮膚組織血流量を測定した。 E T— 1 (ぺプチド研製） 3 pmo 1 /k g/分を大腿動脈側枝に挿入留置した力テーテルを介してインフージョンポンプ（mo d e 1 1 1 00, KD、サイェンティフイク社製）を用い、持続注入することにより末梢循環障害を誘発した。

2. 実験群

表 1 実験群用更投与経路例数

対照 (媒体）静脈内（に v. ) 3

被験物質 1 0. 3 同上 3

被験物質 1 1. 0 同上 3

媒体： 0.01%ポリソルべ一ト 80-0.5%エタノ一ル含有生理食塩水

被験物質 1 : 13, 14-シ"匕ト" P-15-ケ卜 16, 16-シ"フルォロ- 18S-メチ。スタク'ランシ"

ン E1

3. 実験スケジュール

ET- 1の片側大腿動脈内持続注入開始 30〜 40分後、 E T— 1投与側の後肢甲部皮膚組織血流量が減少し、ほぼ一定したことを確認後、媒体あるいは被験物質を橈側静脈にあらかじめ挿入したカテーテルを介し 2分間投与した。投与後 40分間、両側の後肢甲部皮膚組織血流量および平均血圧を測定記録した。、口後肢甲部皮膚組織血流量（平均値土 S · D. ml/ 1 00 g/min)の測定結果を表 2に示す。なお、経過時間（分）は媒体あるいは被験物質投与後を 0分としたものである。また、プレ値 1は ET— 1持続注入開始前値を、プレ値 2は媒体あるいは被験物質投与前値を示す。

表 2

実験群例数経過時間（分）

( g/kg, i. v. ) (n) プレ値 1 プレ値 2 10 15 25 35 対照（媒体） 5.8 3.5 3.6 3.5 3.5 3.6

+ 1.0 ±0.1 士 0.1 +0.2 +0.3 土0.2 被験物質 1 0.3 5.9 3.6 3.7 3.7 3.7 3.7

士 1.0 ±0.4 土 0.4 ±0.4 +0.5 +0.4 被験物質 1 1.0 5.9 3.6 4.2* 4.2* 4.1 3.9

+ 1.0 ±0.3 ±0.1 ±0.1 土 0.1 ±0.1

* P < 0.05 Dunnett検定による対照群との比較

表 2より明らかなように、 ET_ 1大腿動脈内持続注入により、 ET— 1投与側の後肢甲部皮膚組織血流量は、 E T— 1投与前値に比較し約 ⁴0 %減少した。被験物質 1は、減少した E T— 1投与側の後肢甲部皮膚組織血流量に対し用量依存的な回復作用を示した。特に 1 · 0 g/k g投与群では、投与後 10分および 1 5分後に、対照群と比較して有意な後肢甲部皮膚組織血流量の増加が認められた。

なお、 ET— 1非投与側の後肢甲部皮膚組織血流量には、 ET— 1投与の影響は認められなかった。さらに、被験物質 1の静脈内投与による影響も認められなかった。

また、 ET— 1投与および被験物質投与による動脈血圧に対する影響も認められなかった。

上記結果は、本発明のェンドセリン拮抗剤がェンドセリン誘発循環障害に対し、有意な拮抗作用を発現することを示す。

産業上の利用の可能性

本発明に使用される化合物はェンドセリン拮抗剤として有用であり、従って高血圧症、パージヤー病、喘息、眼底疾患などの治療あるいは予防への利用が期待できる。

Claims

請求の範囲

1 1 5—ケトープロスタグランジン E化合物、ただしひ鎖の骨格炭素原子が 8以上の化合物を除く、を有効成分とするェンドセリン拮抗剤。

2 1 5—ケト一プロスタグランジン E化合物が、下記一般式（I) で表される化合物である、請求項 1記載の剤

[式中、 Rは水素、水酸基、ヒドロキシ低級アルキルまたは低級アルキル、 A は一 CH₂〇ト I、一 COCH₂0ト I、一 COOHまたはその官能性誘導体、 Bは — CH₂— CH₂—、一 CH=CH—、一 C三 C一

Q および Q₂は水素、ハロゲンまたは低級アルキル

は非置換またはハロゲン、ォキソもしくはァリールで置換された、炭素数 2 〜 6の二価の飽和または不飽和炭化水素残基、

R₂は非置換またはハロゲン、ォキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノィルォキシ、低級シクロアルキル、ァリールまたはァリールォキシで置換された、飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基、低級シクロアルキル基、ァリ一ル基またはァリールォキシ基である]

3 1 5—ケト一プロスタグランジン E化合物が、 1 5—ケト一1 6—モノまたはジハロゲン一プロスタグランジン E化合物である、請求項 1記載の剤。

4 1 5—ケトープロスタグランジン E化合物が、 1 3, 14—ジヒドロ一 1 5—ケトープロスタグランジン E化合物である、請求項 1記載の剤。

5 1 5—ケトープロスタグランジン E化合物が、 13, 14—ジヒドロー 1 5—ケト一 1 6—モノまたはジハロゲン一プロスタグランジン E化合物である、請求項 1記載の剤。

6 15—ケト一プロスタグランジン E化合物が、 1 5—ケト一 1 6—モノ 24 またはジフルオロープロスタグランジン E化合物である、請求項 1記載の剤。

7 1 5—ケトープロスタグランジン E化合物が、 1 3， 14—ジヒドロー 1 5—ケト一 1 6—モノまたはジフルオロープロスタグランジン E化合物である、請求項 1記載の剤。

8 1 5—ケト一プロスタグランジン E化合物が、 13， 14—ジヒドロー 1 5—ケト一 1 6—モノまたはジフルオロー 18—メチル一プロスタグランジン E化合物である、請求項 1記載の剤。

9 1 5—ケトープロスタグランジン E化合物が、 13， 14—ジヒドロー 1 5—ケトー 1 6—モノまたはジフルオロー 18 _メチル一プロスタグランジン E 1である、請求項 1記載の剤-

10 循環障害を処置するためのものである、請求項 1記載の剤。

1 1 1 5—ケトープロスタグランジン E化合物（ただしひ鎖の骨格炭素原子が 8以上の化合物を除く）をユンドセリンの過剰産生に起因する疾病を患つた患者に該疾病を処置するために有効な量投与することを特徴とする該疾病の処置方法。

1 2 1 5—ケトープロスタグランジン E化合物が、下記一般式（I) で表される化合物である、請求項 1 1記載の方法。

[式中、 Rは水素、水酸基、ヒドロキシ低級アルキルまたは低級アルキル、 A は一 CH。OH、一 COCH₂OH、一 COOHまたはその官能性誘導体、 Bは

CH — CH. 一 CH = CH. - C≡ C- Q iおよび Q ₂は水素、ハロゲンまたは低級アルキル

R₂は非置換またはハロゲン、ォキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノィルォキシ、低級シクロアルキル、ァリールまたはァリールォキシで置換された、飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基、低級シクロアルキル基、ァリール基またはァリールォキシ基である]

1 3 1 5—ケト一プロスタグランジン Eィ匕合物が、 1 5—ケト一 16—モノまたはジハロゲン一プロスタグランジン E化合物である、請求項 1 1記載の方法。

14 1 5—ケトープロスタグランジン E化合物が、 1 3， 14ージヒドロ一 1 5—ケトープロスタグランジン E化合物である、請求項 1 1記載の方法。

1 5 1 5—ケトープロスタグランジン E化合物が、 1 3, 14—ジヒドロ - 1 5—ケトー 1 6—モノまたはジハロゲン一プロスタグランジン E化合物である、請求項 1 1記載の方法。

1 6 1 5—ケトープロスタグランジン E化合物が、 1 5—ケトー 1 6—モノまたはジフルオロープロスタグランジン E化合物である、請求項 1 1記載の方法。

― 1 5—ケト一 1 6—モノまたはジフルオロープロスタグランジン E化合物である、請求項 1 1記載の方法。

18 1 5—ケトープロスタグランジン E化合物が、 1 3， 14—ジヒドロ - 1 5ーケトー 1 6—モノまたはジフルォロ一 1 8—メチル一プロスタグランジン E化合物である、請求項 1 1記載の方法。

1 9 1 5—ケト一プロスタグランジン E化合物が、 1 3， 14—ジヒドロ - 1 5—ケト一 1 6—モノまたはジフルォロ一 1 8—メチル一プロスタグランジン E 1である、請求項 1 1記載の方法。

20 投与が点眼、経口、静脈注射、皮下注射および直腸内投与からなる群から選ばれる方法により行われる請求項 1 1〜 1 9いずれかに記載の方法。 21 1 5—ケトープロスタグランジン E化合物を 0. 01〜100 眼の投与量で点眼投与する請求項 1 1〜1 9記載の方法。

22 1 5 ケト一プロスタグランジン E化合物を 0. 000：!〜 500 mg Zkg単位で 1 日当り、 2〜 4分割して全身投与する請求項 1 1記載の方法。

23 エンドセリンの過剰産生に起因する疾病が高血圧症、肺血圧症、バージャー病、レイノ一病、喘息、眼底疾患、糖尿病、動脈硬化症、腎不全、心筋梗塞、狭心症、脳血管攣縮、脳梗塞またはそれらの併発症である請求項 1 1記載の方法。

24 エンドセリンの過剰産生に起因する疾病が循環障害である請求項 1 1 記載の方法。

25 ェンドセリン拮抗剤を製造するための 1 5—ケトープロスタグランジン E化合物の使用。

26 1 5 ケト—プロスタグランジン E化合物が、下記一般式（ I ) で表される化合物である、請求項 24記載の使用。

[式中、 Rは水素、水酸基、ヒドロキシ低級アルキルまたは低級アルキル、 A は CH₂OH、一 COCH₂OH、一 C O O Hまたはその官能性誘導体、 Bは — CH₂— CH₂ 、一 CH = CH—、 — C≡C—

Q iおよび Q ₂は水素、ハロゲンまたは低級アルキル

1^は非置換またはハロゲン、ォキソもしくはァリールで置換された、炭素数 2 〜 6の二価の飽和または不飽和炭化水素残基、

R₂は非置換またはハロゲン、ォキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノィルォキシ、低級シクロアルキル、ァリールまたはァリールォキシで置換された、飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基、低級シクロアルキル基、ァリール基またはァリ一ルォキシ基である]

27 1 5—ケトープロスタグランジン E化合物が、 1 5—ケトー 16—モノまたはジハロゲン一プロスタグランジン E化合物である、請求項 24記載の使用。

28 1 5—ケトープロスタグランジン E化合物が、 1 3， 14ージヒドロ

—1 5—ケト一プロスタグランジン E化合物である、請求項 24記載の使用。

29 1 5—ケトープロスタグランジン E化合物が、 1 3， 14ージヒドロ — 1 5—ケトー 1 6—モノまたはジハロゲン一プロスタグランジン E化合物である、請求項 24記載の使用。

30 1 5—ケトープロスタグランジン E化合物が、 1 5—ケトー 16—モノまたはジフルオロープロスタグランジン E化合物である、請求項 24記載の使用。

31 15—ケトープロスタグランジン E化合物が、 1 3， 14ージヒドロ一 1 5—ケト一 16—モノまたはジフルオロープロスタグランジン E化合物である、請求項 24記載の使用。

32 1 5—ケトープロスタグランジン E化合物が、 1 3, 14—ジヒドロ — 1 5—ケトー 1 6—モノまたはジフルオロー 1 8—メチル一プロスタグランジン E化合物である、請求項 24記載の使用。

33 1 5—ケトープロスタグランジン E化合物が、 1 3， 14ージヒドロ一 1 5—ケトー 16—モノまたはジフルオロー 1 8—メチル一プロスタグランジン E 1である、請求項 24記載の使用。