WO1997023778A1 - Remplissage de chromatographie liquide a haute performance - Google Patents

Remplissage de chromatographie liquide a haute performance Download PDF

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WO1997023778A1
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Hirofumi Oda
Yoko Oda
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Definitions

  • the present invention relates to a filler for high-performance liquid chromatography, and more particularly to a filler having excellent dispersion performance with little variation in the field of optical isomer separation.
  • Packing materials for high-performance liquid chromatography include materials that have a separation function in the form of particles themselves (crushed, beaded, etc.), those chemically bonded to a carrier, and those that have a There is a type such as the one that was performed.
  • those obtained by coating an optically active substance having an optical isomer separation function on a carrier are actually used in many cases.
  • a filler in which an optically active crown ether compound, which is a low molecular weight compound, is coated on a carrier Japanese Patent Application Laid-Open No. 62-200553
  • an optically active metal salt which is a synthetic polymer
  • a filler coated with triphenylmethyl acrylate polymer on a carrier see
  • the problem to be solved by the present invention in response to such a problem is to provide a high performance liquid chromatography packing material in which a substance having a separation function is coated on a carrier.
  • An object of the present invention is to provide a filler which has a small variation in performance and can sufficiently exhibit its performance.
  • the present inventors have found that, in a packing material for high performance liquid chromatography, in which a substance having a separating function is coated on a carrier, a coating solvent in the packing material is used.
  • the present inventors have found that the separation performance of the filler is affected by the residual amount of the solvent, and have completed the present invention.
  • the present invention relates to a filler obtained by coating a carrier with a substance having a separation function, and a high-performance liquid chromatography filler in which a coating solvent is partially left.
  • the substance having a separating function is an optically active triphenylmethyl methacrylate polymer, an optically active (meth) acrylic acid amide polymer or a polysaccharide derivative, Is a polysaccharide derivative, and the substance having a separating function is a polysaccharide ester derivative, carbamate derivative or ether derivative, or has a separating function. Is a polysaccharide aromatic ester derivative.
  • the substance having a separating function is an aromatic ester derivative of a polysaccharide, and an average of 30 to 100% of the hydroxyl groups of the polysaccharide is a group represented by the following formula (I). Has been replaced.
  • a cell with a cell opening (41-methyl benzoate) is preferred as a substance having a separation function.
  • the coating solvent consists of a mixed solvent of a low-boiling solvent and a high-boiling solvent.
  • the residual amount of the low-boiling solvent in the filler is 1.5% by weight or less, and the residual amount of the high-boiling solvent is 15 to 19% by weight. Is preferred.
  • the substance having a separating function is a polysaccharide potato derivative, or the substance having a separating function is a polysaccharide aromatic potato derivative.
  • the substance having a separating function is an aromatic carbamate of a polysaccharide in which an average of 30 to 100% of the hydroxyl groups of the polysaccharide is substituted with a group represented by the following formula ( ⁇ ). It is a derivative.
  • I? 1 to are a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an aromatic group having 6 to 14 carbon atoms, or a halogen atom.
  • a cell with a cell mouth (41-cell mouth feninolecarnomate) is preferred as a substance having a separation function.
  • the residual amount of the coating solvent is 4 to 22% by weight and the coating solvent is acetone, methylene chloride, diglomethane, tetrahydrofuran or dioxane.
  • the low boiling solvent is methylene chloride, and the high boiling solvent is methyl benzoate.
  • the remaining amount of the coating solvent is preferably 10 to 25% by weight.
  • a substance having a separating function is further coated on a carrier.
  • the optical isomer is separated by high-performance liquid chromatography using a filler in which a coating solvent is partially left.
  • This is a high-performance liquid chromatography column in which a substance having a separation function is coated on a carrier, and a packing material in which a coating solvent is partially left is filled.
  • the substance having a function may be any substance capable of separating a liquid mixture, such as an optically active trimethylmethyl methacrylate polymer or an optically active (meta) acrylic acid.
  • Examples thereof include a sulfonic acid amide polymer and a polysaccharide derivative, and preferably a polysaccharide derivative.
  • the polysaccharide used as the raw material of the polysaccharide derivative may be any of synthetic, natural, and modified polysaccharides, as long as it is optically active, but preferably has a high binding mode regularity. .
  • Cyclodextrin which is a cyclic polysaccharide, is also included. Particularly preferred are high-purity polysaccharides that can be easily obtained / 3/3-4-glucan (cellulose), ⁇ -4-glucan (amylose, amiloctin), ⁇ - ⁇ , 4-chitosan, ⁇ -1,4 mono-acetyl chitosan (chitin), / ⁇ -1, 4, 4-mannan, 3-1, 4, 4-xylane, inulin, power dora And cyclodextrins.
  • the number average degree of polymerization of these polysaccharides is 2 or more, preferably 5 or more, and there is no particular upper limit, but it should be 500 or less. I like it because of its ease of operation.
  • polysaccharide derivatives used in the present invention include ester derivatives and carbamate derivatives, and ether derivatives. Preferred are ester derivatives and carbamate derivatives, and more preferred. Are aromatic ester derivatives and aromatic carbamate derivatives.
  • a reaction that generates an ester from an ordinary alcohol and an acid chloride or an acid bromide can be directly applied. For example, it can be obtained by reacting the corresponding acid chloride or acid bromide with the polysaccharide in the presence of a Louis base such as tertiary amine in a suitable solvent.
  • a reaction that produces urethane from ordinary alcohol and isocyanate can be applied as it is.
  • a Lewis base such as tertiary amine, or a Lewis acid such as tin compound as a catalyst in a suitable solvent
  • reacting the corresponding aromatic ring-containing isocyanate with the polysaccharide can be obtained by
  • the isocyanate can be easily synthesized, for example, by allowing phosgene to act on the amino group of the corresponding aniline derivative.
  • the carrier used in the present invention includes an organic carrier or an inorganic carrier, and is preferably an inorganic carrier.
  • Suitable inorganic carriers include silica gel, alumina, magnesia, titanium oxide, glass, gayate, polyol, and the like.Silica gel is particularly preferred.
  • the particle size of the support varies depending on the size of the column used, but it is generally in the range of 1 m to 10 and preferably 1 ⁇ ⁇ ! ⁇ 300 ⁇ m, preferably porous, with an average pore size of 10 angstroms to 10001, preferably 50 angstroms to 50,000 angstroms ⁇ -am It is.
  • the amount of the polysaccharide derivative retained on the carrier is 1 to 100% by weight, preferably 5 to 50% by weight, based on the carrier.
  • the aromatic ester derivative or carbamate derivative of polysaccharide As a method for retaining the aromatic ester derivative or carbamate derivative of polysaccharide on a carrier, the aromatic ester derivative or carbamate derivative of polysaccharide is used.
  • the derivative is dissolved in a solvent to form a dope, which is slowly added dropwise to the carrier with stirring, and uniformly coated on the carrier.After the coating is completed, heating and decompression are performed. Alternatively, the solvent is dried and removed under an air stream.
  • Solvents used when the polysaccharide aromatic ester derivative is retained on the carrier, that is, a coating solvent include a low-boiling solvent that dissolves the polysaccharide aromatic ester derivative well and a high-boiling solvent that swells the polysaccharide aromatic ester derivative.
  • the low boiling point solvent examples include methylene chloride (boiling point: 40 ° C), and examples of the high boiling point solvent include methyl benzoate (boiling point: 200 ° C).
  • Examples of the solvent used for retaining the olebamate derivative of the polysaccharide on the carrier include acetone, methylene chloride, dichloromethane, tetrahydrofuran, dioxane and the like.
  • the coating solvent when the coating solvent is dried and removed, it is important to leave a part of the coating solvent in the filler.
  • the residual amount of the solvent in the filler is preferably 10 to 25% by weight in total. Above this level, agglomeration of the particles occurs, making it unusable.
  • the residual amount of the low boiling solvent in the filler is 1.5% by weight or less, and the residual amount of the high boiling point solvent is 15 to 19% by weight. Is preferred.
  • the residual amount of the solvent in the filler is within this range, the filler exhibits good separation performance.
  • the drying conditions after coating that is, temperature, pressure, time, etc., are determined experimentally according to the type of the coating solvent, and under these conditions, Perform manufacturing.
  • the residual amount of solvent is 4 to 22. % By weight is preferred.
  • the column is filled with the obtained filler by a conventional slurry filling method, and the solvent used at this time is n-hexane, 2-propanol, or methanol. Is used.
  • the packing material of the present invention for high-performance liquid chromatography in which a part of the coating solvent remains has little variation in separation performance, and can exhibit its performance sufficiently.
  • the present invention has solved this problem.
  • the filler was dispersed in 200 ml of methanol to form a slurry, which was filtered to recover a solid part.
  • the collected solid was dried at 60 ° C. and 2 to 5 Torr for 3 hours to obtain a filler.
  • Table 1 shows the results of measuring the residual amount of solvent in this filler. Show.
  • a filler was obtained in the same manner as in Example 1 except that the final drying time in Example 1 was changed to 2.5 hours.
  • Table 1 shows the results of measuring the residual amount of the solvent in the filler.
  • a filler was obtained in the same manner as in Example 1 except that the last drying time in Example 1 was changed to 2 hours.
  • Table 1 shows the measurement results of the residual amount of the solvent in the filler.
  • Example 1 The fillers obtained in Example 1, Example 2, and Comparative Example 1 were each used.
  • a slurry using a mixed solvent of n-hexane / 2-propanol ( 7 Z 3 (volume ratio))
  • the column was packed in a stainless steel column (1.0 cm ID, 25 cm length) by the method, and an optical resolution experiment of racemic cisapride was performed under the following conditions.
  • Table 2 shows the experimental results (separation coefficient and chromatogram).
  • UV detector 254nm (sensitivity 0.16AFUS)
  • Example 1 Example 2 Comparative Example 1 Racemic body
  • Table 3 shows that in Comparative Examples 2 and 3 in which the residual amount of the coating solvent acetate was out of the range of 4 to 22% by weight, the degree of separation was low, which was not suitable for the fractionation of disopyramide. You can see this.
  • Example 6 Except that the last drying time in Example 6 was changed, the fillers shown in Table 4 were obtained in exactly the same manner as in Example 6.
  • Example 67 and Comparative Example 45 Each of the fillers obtained in Example 67 and Comparative Example 45 was applied to a stainless steel column (inner diameter I. OCIIK length 25 cm) by a slurry method using 21 propanol. ), And an optical resolution experiment was performed on the racemic body of perituxal under the following conditions. The experimental results are shown in Table 4.
  • Mobile phase: n-hexanno2-propanol containing 0.1% getylamine ( 9-1 (volume ratio))
  • UV detector 254nm (sensitivity 0.16AFUS)
  • Comparative Example 45 in which the residual amount of the coating solvent acetate was out of the range of 422% by weight, had a low degree of separation and was not suitable for fractionation of peroxal. Understand.

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Description

明 糸田 書 高速液体クロマ ト グラフ ィ一用充埴剤 発明の属する技術分野
本発明は、 高 ^液体クロマ トグラフィ ー用充填剤に関するもので、 特に光学異性体分離の分野において、 バラツキの少ない優れた分離 性能を有する充填剤を提供するものである。
従来の技術
高速液体ク ロマ トグラフィ一用充塡剤には、 分離機能を有する物 質をそれ自体粒子状にしたもの （破砕状、 ビーズ状等） 、 担体に化 学結合させたもの、 担体にコ一ティ ングしたもの等の種類がある。 特に光学異性体分離の分野においては、 光学異性体分離機能を有す る光学活性物質を担体にコーティ ングしたものが実際に多 く使用さ れている。 例えば、 低分子量化合物である光学活性なクラウ ンエー テル化合物を担体にコーティ ングした充塡剤 （特開昭 6 2 — 2 1 0 0 5 3号公報） 、 合成高分子である光学活性なメ タ ク リ ル酸 ト リ フ ェニルメチルポリ マ一を担体にコーティ ングした充塡剤 （特開昭 5
7 - 1 5 0 4 3 2号公報） 、 多糖の誘導体である三酢酸セルロース を担体にコーティ ングした充¾剤 （特開昭 6 0 — 8 2 8 5 8号公報） 安息香酸セルロースを担体にコーティ ングした充塡剤 （特開昭 6 0 - 0 9 5 2号公報） 、 セルロースフ エ二ルカルバメー トを担体に コーティ ングした充塡剤 （特開昭 6 0 — 1 0 8 7 5 1 号公報） 等が 知られており、 これらはその高い光学分割能から商品化され、 広く 使用されている。 しかしながら、 これらの充塡剤を充填したカラムにおいて、 分離 対象とするラセ ミ 体化合物によっては、 同じ充塡剤を充埴した力ラ 厶でも、 充填剤の製造ロ ッ ト間で、 分離が良かったり、 悪かったり、 分離性能に大きなバラツキを生じるこ とがあった。 特に分取の場合、 分離が悪いときは、 カラムへの移動相の流量を少な く したり、 サン プルの注入量を威らしたり して、 効率の低い分離操作を余儀な く さ れていた。
このような問題に対処して、 本発明が解決しよう とする課題は、 分離機能を有する物質を担体にコ一ティ ングした高速液体クロマ ト グラフ ィ一用充塡剤において、 充塡剤の分離性能のバラツキが少な く 、 その性能を十分に発揮するこ とのできる充填剤を提供するこ と である。
本発明の開示
本発明者は、 鋭意研究を重ねた結果、 分離機能を有する物質を担 体にコ一ティ ングした高速液体クロマ トグラ フ ィ一用充塡剤におい て、 充塡剤中のコ一ティ ング溶剤の残存量によ り充塡剤の分離性能 が左右されるこ とを見出し、 本発明を完成するに至った。
本発明は、 分離機能を有する物質を担体にコ一ティ ングした充塡 剤であって、 コーティ ング溶剤を一部残存させた高速液体ク口マ ト グラフ ィ一用充塡剤である。
好ま し く は、 分離機能を有する物質が光学活性なメ タ ク リ ル酸 ト リ フエ二ルメチルポリマ一、 光学活性な （メ タ） アク リ ル酸ア ミ ド ポリマーまたは多糖誘導体であり、 分離機能を有する物質が多糖誘 導体であり、 分離機能を有する物質が多糖のエステル誘導体、 カル バメー ト誘導体またはエーテル誘導体であり、 または分離機能を有 する物質が多糖の芳香族エステル誘導体である。
さ らに好ま しく は、 分離機能を有する物質が多糖の芳香族エステ ル誘導体であり、 多糖の有する水酸基のう ち平均して 30〜 100 %が 下記の式 （ I ) で表される基で置換されている。
Figure imgf000005_0001
(式中、 〜 は、 水素原子、 炭素数 1 〜 8 のアルキル基、 炭素数 1 〜 8 のアルコキシ基、 炭素数 6〜14の芳香族基、 又はハロゲン原 子である。 ）
なかでも、 分離機能を有する物質と してセル口一ス ト リ ス （ 4 一 メ チルベンゾエー ト） がよい。
コーティ ング溶剤が低沸点溶剤と高沸点溶剤の混合溶剤からなり 充塡剤中の低沸点溶剤の残存量が 1 . 5重量％以下、 高沸点溶剤の残 存量が 15〜 1 9重量％であるこ とが好ま しい。
また、 好ま しく は、 分離機能を有する物質が多糖の力ルバメー ト 誘導体であり、 または分離機能を有する物質が多糖の芳香族力ルバ メ一ト誘導体である。
さ らに好ま しく は、 分離機能を有する物質が多糖の有する水酸基 のう ち平均して 30〜 100 %が下記の式 （ Π ) で表される基で置換さ れた多糖の芳香族カルバメー ト誘導体である。
Figure imgf000006_0001
(式中、 I？1〜 は、 水素原子、 炭素数 1 〜 8 のアルキル基、 炭素数 1 〜 8 のアルコキシ基、 炭素数 6〜14の芳香族基、 又はハロゲン原 子である。 ）
なかでも、 分離機能を有する物質と してセル口一ス ト リ ス （ 4一 クロ口 フ エ二ノレカルノくメー ト） がよい。
コーティ ング溶剤の残存量が 4 〜22重量％であり、 コーディ ング 溶剤がァセ ト ン、 塩化メチレ ン、 ジグロロ メ タ ン、 テ トラ ヒ ドロフ ラ ンまたはジォキサンであるこ とが好ま しい。
低沸点溶剤は塩化メチレ ン、 高沸点溶剤は安息香酸メチルであり . コーティ ング溶剤の残存量が 1 0〜 2 5重量％であるこ とがよい。 本発明は、 さ らに分離機能を有する物質を担体にコ一ティ ングし. コーティ ング溶剤を一部残存させた充塡剤を用い、 高速液体ク ロマ トグラ フ ィ 一により光学異性体を分離する方法であり、 分離機能を 有する物質を担体にコーティ ングし、 コーティ ング溶剤を一部残存 させた充塡剤を充塡した高速液体ク ロマ ト グラ フ ィ ーカラムである, 本発明において、 分離機能を有する物質とは、 液体混合物を分離 させる能力を有する物質であれば何でもよ く 、 光学活性なメ タ ク リ ル酸 卜 リ フ エ二ルメチルポリ マ一、 光学活性な （メ タ） アク リ ル酸 ア ミ ドポリ マー、 多糖誘導体等が挙げられるが、 好ま しく は多糖誘 導体である。 多糖誘導体の原料となる多糖は、 合成多糖、 天然多糖、 及び天然 変成多糖のいずれかを問わず、 光学活性であれば、 いかなる もので もよいが、 結合様式の規則性の高いものが好ま しい。 例えば、 — 1 ， 4 — グルカ ン （セルロース） 、 α — 1 , 4 ー グルカ ン （ア ミ 口 ース、 ア ミ πぺクチ ン） 、 ひ 一 1 , 6 — グルカ ン、 /3 — し 4 ーガ ラ ク タ ン、 5 — し 6 — グルカ ン （ブス ッ ラ ン） 、 — し 3 — グ ルカ ン （例えばカー ドラ ン、 シゾフ ィ ラ ン） 、 α — 1 , 3 — グルカ ン、 β — 4 一マ ンナ ン、 な 一 し 6 —マ ンナ ン、 3 — 1 , 2 - フ ラ ク タ ン （ィ ヌ リ ン） 、 S — 2 , 6 — フ ラ ク タ ン （レバン） 、 β - 1 , 4 ーキシラ ン、 /3 - し 4 —キ トサン、 3 — 1 , 4 — Ν—ァ セチルキ トサン （キチ ン） 、 プルラ ン、 ァガロース、 アルギン酸等 であり、 ア ミ ロースを含有する澱粉や環状多糖類であるシクロデキ ス ト リ ン等も含まれる。 特に好ま しいのは、 高純度の多糖が容易に 得られる /3— し 4 —グルカ ン （セルロース） 、 α — し 4 —グル カ ン （ア ミ ロース、 ア ミ ロぺク チン） 、 β - \ , 4 —キ トサン、 β — 1 , 4 一 Ν—ァセチルキ トサン （キチ ン） 、 / δ — 1 , 4 一マ ンナ ン、 3 — 1 , 4 —キシラ ン、 ィ ヌ リ ン、 力一 ドラ ン、 シク ロデキス ト リ ン等である。 これら多糖の数平均重合度 （一分子中に含まれる ビラノース環又はフラノ ース環の平均数） は 2以上、 好ま しく は 5 以上であり、 特に上限はないが、 500以下であるこ とが取扱いの容 易さにおいて好ま しい。
本発明に用いられる多糖誘導体の極類と しては、 エステル誘導体 力ルバメー ト誘導体、 エーテル誘導体等が挙げられるが、 好ま しい のはエステル誘導体及び力ルバメー ト誘導体であり、 さ らに好ま し いのは芳香族エステル誘導体及び芳香族カルバメー ト誘導体である 多糖の芳香族エステル誘導体を合成するには、 通常のアルコール と酸ク ロライ ド又は酸プロマイ ドからエステルを生じる反応をその ま ま適用するこ とができる。 例えば、 適当な溶媒中で 3級ァ ミ ン等 のルイ ス塩基の存在下、 対応する酸ク ロライ ド又は酸プロマイ ドと 多糖とを反応するこ とによ り得るこ とができる。
多糖の芳香族力ルバメ ー ト誘導体を合成するには、 通常のアルコ ールとイ ソ シアナ一卜からウ レタ ンを生じる反応をそのまま適用す るこ とができる。 例えば、 適当な溶媒中で 3級ァ ミ ン等のルイス塩 基、 又はスズ化合物等のルイス酸を触媒と して、 対応する芳香族環 を有するイ ソ シアナ一 ト と多糖を反応するこ とによ り得るこ とがで きる。 また、 イ ソ シアナー トの合成は、 例えば、 対応するァニリ ン 誘導体のァ ミ ノ基にホスゲンを作用させるこ とにより容易に合成す るこ とができる。
本発明に用いられる担体と しては、 有機担体又は無機担体があり、 好ま し く は無機担体である。 無機担体と して適当なものは、 シ リ カ ゲル、 アル ミ ナ、 マグネシア、 酸化チタ ン、 ガラス、 ゲイ酸塩、 力 ォ リ ン等が挙げられる力 特に好ま しいのはシ リ カゲルである。 担 体の粒径は使用するカラムのサイズにより異なるが、 一般に 1 m 〜 1 0關でぁり、 好ま し く は 1 〃 π！〜 300〃 mで、 その性状は多孔質 であるこ とが好ま し く 、 平均孔径は 1 0オングス ト ローム〜 1 00 01 であり、 好ま しく は 50ォングス ト ローム〜 50 , 000ォングス ト π—厶 である。 担体に保持される多糖誘導体の量は、 担体に対して 1〜1 00 重量 、 好ま し く は 5〜50重量％である。
多糖の芳香族エステル誘導体又はカルバメー ト誘導体を担体に保 持させる方法と しては、 多糖の芳香族エステル誘導体又はカルバメ 一 ト誘導体を溶剤に溶解して ド一プと し、 これを担体に攪拌しなが らゆっ く り と滴下して、 担体に均一にコーティ ングさせ、 コーティ ングが完了後、 加熱、 減圧下又は気流下で溶剤を乾燥除去させる。 多糖の芳香族エステル誘導体を担体に保持させる際に用いる溶剤、 即ちコーティ ング溶剤としては、 多糖の芳香族エステル誘導体を良 く 溶かす低沸点溶剤と多糖の芳香族エステル誘導体を膨潤させる高 沸点溶剤との混合溶剤を用いると良好な分離性能が得られる。 低沸 点溶剤と しては、 塩化メチ レ ン （沸点 40°C ) 等、 高沸点溶剤と して は安息香酸メチル （沸点 200°C ) 等が挙げられる。
多糖の力ルバメ ー ト誘導体を担体に保持させる際に用いる溶媒と しては例えば、 アセ ト ン、 塩化メチレ ン、 ジクロロメ タ ン、 テ トラ ヒ ドロフ ラ ン、 ジォキサン等が挙げられる。
本発明において、 コーティ ング溶剤を乾燥除去する際に、 充塡剤 中にコ一ティ ング溶剤を一部残存させたままにしておく こ とが重要 な点である。
多糖の芳香族エステル誘導体の場合、 充塡剤中の溶剤残存量は、 全体で 1 0〜25重量％が好ま しい。 これ以上では粒子同士の凝集が起 こ り、 使用に耐えない。 多糖の芳香族エステル誘導体を担体にコー ティ ングさせた充填剤においては、 充塡剤中の低沸点溶剤残存量が 1 . 5重量％以下、 高沸点溶剤残存量が 1 5〜1 9重量％が好ま しい。 充 塡剤中の溶剤残存量がこの範囲にある ときに、 充塡剤は良好な分離 性能を示す。 充塡剤中の溶剤残存量をこの範囲にするには、 コーテ ィ ング溶剤の種類に応じて、 コーティ ン グ後の乾燥条件、 即ち温度、 圧力、 時間等を実験により決定し、 その条件で製造を行う。
多糖の芳香族力ルバメ ー ト誘導体の場合は、 溶媒残存量は 4〜22 重量％が好ま しい。
得られた充填剤のカ ラムへの充塡方法は、 通常のスラ リ ー充塡法 が用いられ、 このときの溶剤と しては、 n —へキサン、 2 —プロパ ノ ール、 メ タノ ール等が使用される。
本発明のコーティ ング溶剤を一部残存させた高速液体クロマ ト グ ラフィ ー用充塡剤は、 分離性能のバラツキが少なく 、 その性能を十 分に発揮させるこ とができる。 特に分取の場合、 従来、 分離が悪い ときは、 カラムへの移動相の流量を少な く したり、 サンプルの注入 量を減ら したり して、 効率の低い分離操作を余儀な く されていたが- 本発明により、 これが解消した。
実 施 例
以下、 実施例によって本発明を具体的に説明するが、 本発明はこ れらに限定される ものではない。
実施例 1
塩化メチ レ ン 40mlと安息香酸メチル 10mlの混合溶剤にセルロース ト リ ス （ 4一メチルベンゾェ一 ト） 10 gを溶解して粘稠性 ド一プと し、 これを 3 , 5 — ジメチルフ エ二ルイ ソ シアナ一 トでカルバモイ ル化処理したァ ミ ノ プロ ピルシラ ン処理シリ 力ゲル （ダイ ソ一社製. 平均粒径 20 111、 平均紬孔径 1300オ ングス ト ローム） 40gに 25°Cで 攪拌しながら、 ゆっ く り と滴下した。 滴下完了後、 攪拌を続けなが ら、 先ず、 40°C、 500ΤΟΓΓ.で 45分間、 次に 40て、 1 OOTor で 1 時間. 主と して塩化メチレ ンを留去した。 しかる後、 充塡剤をメ タ ノ ール 200mlに分散してスラ リ ーと し、 これを濾過して、 固形部を回収し た。 そ して、 回収した固形部を 60°C、 2〜 5 Torr. で 3時間乾燥し 充塡剤を得た。 この充塡剤中の溶剤残存量を測定した結果を表 1 に 示す。
実施例 2
実施例 1 の最後の乾燥時間を 2.5時間とした以外は実施例 1 と全 く 同様にして充塡剤を得た。 この充塡剤中の溶剤残存量を測定した 結果を表 1 に示す。
比較例 1
実施例 1 の最後の乾燥時間を 2時間とした以外は実施例 1 と全く 同様にして充塡剤を得た。 この充填剤中の溶剤残存量を測定した結 果を表 1 に示す。 表 1
充塡剤中の溶剤残存量 （重量％)
Figure imgf000011_0001
応用例 A
実施例 1 、 実施例 2、 及び比較例 1 で得られた充塡剤をそれぞれ. n —へキサン / 2 —プロパノール （= 7 Z 3 (容量比） ） の混合溶 剤を用いたスラ リ ー法により、 ステ ン レス製カラム （内径 1.0cm 、 長さ 25cm) に充填し、 シサプリ ドのラセミ体の光学分割実験を下記 の条件で行った。 実験結果 （分離係数及びクロマ トグラム） を表 2 に示す。
移動相 ： 0.1%ジェチルア ミ ン含有 n —へキサン / 2 —プロパ ノール （ = 7ノ 3 (容量比） ） 流 速 4.7ml/分
検 出 紫外検出器 254nm (感度 0.16AFUS)
25 °C
注入量 50 g
応用例 B
実施例 1 実施例 2、 及び比較例 1で得られた充塡剤をそれぞれ n 一へキサン 2—プロパノ ール （= 7 Z 3 (容量比） ） の混合溶 剤を用いたスラ リ ー法によ り、 ステン レス製カラム （内径 1.0cm、 長さ 25cm) に充塡し、 イ ンダパミ ドのラセ ミ体の光学分割実験を下 記条件で行った。 実験結果 （分離係数及びクロマ ト グラム） を表 2 に示す。
移動相 ： 0.1%ジェチルア ミ ン含有 n—へキサン/ 2—プロパ ノ ール （ = 7 Z 3 (容量比） ）
流 速 ： 4.7ml Z分
検 出 ： 紫外検出器 254nm (感度 0.16AFUS)
Figure imgf000012_0001
注入量 ： 50 g
96/03737
2
光学分割実験結果 充塡剤
実施例 1 実施例 2 比較例 1 ラセ ミ 体
分離係数 2.62 分離係数 1.97 分雜係数 1.42
シサプ リ ド
Figure imgf000013_0001
分離係数 1.36 分離係数 1.22 分離係数 1.0
ィ ン ダパ ミ ド
実施例 3
セルロース ト リ ス （ 4 一 ク ロ口フ エ二ルカルノくメ一 ト） 10gをァ セ ト ン 65mlに溶解し、 粘稠性 ドープを得た。 次に、 この ドープをァ ミ ノ プロ ビルシラ ン処理したシ リ カゲル （ダイ ソ一社製、 平均粒径 20 m、 平均紬孔怪 1300ォングス 卜ローム） 40 gに、 25°Cで、 攪拌 しながらゆっ く り と滴下した。 さ らに、 攪拌を続けながら、 系内を 減圧 （ 350Torr. ) に調節した後、 温度を 45てで 1 時間、 アセ ト ンを 留去した。 その後、 この充塡剤を 2 —プロパノ ール 250mlに分散し スラ リ ーにしてから、 濾過によ り固形部を回収した。 得られた固形 部を 60°C、 2〜 5 ΤΟΓΓ. で 3時間乾燥し、 充塡剤を得た。 この充填 剤中の溶剤残存量を測定した結果を表 3 に示す。 表 3
Figure imgf000014_0001
実施例 4、 5、 比較例 2、 3
実施例 3 の最後の乾燥時間を変えた以外は、 実施例 3 と全く 同様 にして、 それぞれ表 3 に示す充塡剤を得た。 応用例 c
実施例 3 、 4 、 5、 及び比較例 2 、 3で得られた充塡剤をそれぞ れ、 2 —プロパノ ールを用いたスラ リ ー法によりステン レス製カラ ム （内径 1. Ocm, 長さ 25cm) に充塡し、 ジソ ピラ ミ ドのラセ ミ 体に ついて光学分割実験を下記の条件で行った。 実験結果を表 3 に示す c 移動相 ： 0. 1 %ジェチルァ ミ ン含有 η —へキサン Ζ 2 —プロパ ノ ール （ = 1 ノ 1 (容量比） ）
流 速 ： 4. 7ml //分
検 出 ： 紫外検出器 254nm (感度 0. 16AFUS) 注入量 ： 50 1 ( l OOOppm)
表 3 を見る と、 コーティ ング溶剤ァセ ト ンの残存量が 4 〜22重量 %の範囲を逸脱した比較例 2、 3では、 分離度が低く 、 ジソ ピラ ミ ドの分取には適さないこ とがわかる。
実施例 6
セルロース ト リ ス （ 4 — ク ロ口フ エ二ルカノレノくメ ー ト） 10 gをァ セ ト ン 65m 1に溶解し、 拈稠性 ド一プを得た。 次に、 この ドープをァ ミ ノ プロ ビルシラ ン処理したシ リ カゲル （ダイ フー社製、 平均粒径 50 m、 平均紬孔径 1000オ ン グス ト ロ ーム） 40 gに、 25°Cで、 攪拌 しながらゆっ く り と滴下した。 さ らに、 攪拌を続けながら、 系内を 減圧 （ 350Torr. ) に調節した後、 温度を 45°Cで 1 時間、 アセ ト ンを 留去した。 その後、 この充塡剤を 2 —プロパノ ール 250mlに分散し. スラ リ ーにしてから、 濾過により固形部を回収した。 得られた固形 部を 60°C、 2 〜 5 Torr. で 3時間乾燥し、 充塡剤を得た。 この充塡 剤中の溶剤残存量を測定した結果を表 4 に示す。 /JP96/03737
Figure imgf000016_0001
実施例 7、 比較例 4 5
実施例 6 の最後の乾燥時間を変えた以外は、 実施例 6 と全く 同様 に して、 それぞれ表 4 に示す充塡剤を得た。
応用例 D
実施例 6 7、 及び比較例 4 5で得られた充塡剤をそれぞれ、 2 一プロパノ ールを用いたスラ リ ー法によ り ステ ン レス製カ ラ ム (内径 I. OCIIK 長さ 25cm) に充塡し、 ペリ ツキサールのラセ ミ 体に ついて光学分割実験を下記の条件で行った。 実験結果を表 4 に示す, 移動相 ： 0.1%ジェチルァ ミ ン含有 n —へキサ ンノ 2 —プロパ ノ ール （= 9ノ 1 (容量比） ）
流 速 ： 4.7ml/分
検 出 ： 紫外検出器 254nm (感度 0.16AFUS)
Jim
注入量 ： 50 KlOOOppm)
表 4 を見る と、 コーティ ング溶剤アセ ト ンの残存量が 4 22重量 %の範囲を逸脱した比較例 4 5 では、 分離度が低く 、 ペリ ソキサ —ルの分取には適さないこ とがわかる。

Claims

言青 求 の 範 囲
1 . 分離機能を有する物質を担体にコーティ ングした充填剤であつ て、 コーティ ング溶剤を一部残存させた高速液体ク ロマ ト グラ フ ィ一用充塡剤。
2. 分離機能を有する物質が光学活性なメ タク リ ル酸 ト リ フエニル メチルポリ マー、 光学活性な （メ タ） アク リ ル酸ア ミ ドポリ マー または多糖誘導体である請求項 1 記載の充塡剤。
3. 分離機能を有する物質が多糖誘導体である請求項 1 記載の充塡 剤。
4. 分離機能を有する物質が多糖のエステル誘導体、 力ルバメー ト 誘導体またはエーテル誘導体である請求項 1 記載の充塡剤。
5. 分離機能を有する物質が多糖の芳香族エステル誘導体である請 求項 1 記載の充塡剤。
6. 分離機能を有する物質が多糖の芳香族エステル誘導体であり、 多糖の有する水酸基のう ち平均して 30〜 1 00 %が下記の式 （ I ) で表される基で置換された請求項 1 記載の充塡剤。
Figure imgf000017_0001
(式中、 R '〜R 5は、 水素原子、 炭素数 1 〜 8 のアルキル基、 炭素 数 i 〜 8 のアルコキシ基、 炭素数 6〜14の芳香族基、 又はハロゲ ン原子である。 ）
7. 分離機能を有する物質がセルロース ト リ ス （ 4 — メチルベンゾ エー ト） である請求項 1 記載の充塡剤。
8. コーティ ング溶剤が低沸点溶剤と高沸点溶剤の混合溶剤からな り、 充塡剤中の低沸点溶剤残存量が 1.5重量％以下、 高沸点溶剤 残存量が 15〜 19重量％である請求項 1 よ り 7のいずれかに記載の 充墳剤。
9. 分離機能を有する物質が多糖の力ルバメー ト誘導体である請求 項 1 記載の充塡剤。
10. 分離機能を有する物質が多糖の芳香族力ルバメー ト誘導体であ る請求項 1 記載の充塡剤。 -
11. 分離機能を有する物質が多糖の有する水酸基のう ち平均して 30 〜 100%が下記の式 （ II) で表される基で置換された多糖の芳香 族カルバメ ー ト誘導体である請求項 1 記載の充填剤。
Figure imgf000018_0001
(式中、 〜 は、 水素原子、 炭素数 1 〜 8のアルキル基、 炭素 数 〜 8のアルコキシ基、 炭素数 6〜14の芳香族基、 又はハロゲ ン原子である。 ）
12. 分離機能を有する物質がセルロース ト リ ス （ 4 — ク フ エ二 ルカルバメ ー ト） である請求項 1 記載の充塡剤。
13. コーティ ング溶剤の残存量が 4〜22重量％である請求項 9 より 1 2のいずれかに記載の充塡剤。
14. コーティ ン グ溶剤がアセ ト ン、 塩化メ チ レ ン、 ジ ク ロ □ メ タ ン テ トラ ヒ ドロフラ ンまたはジォキサンである請求項 9〜 1 2のい ずれかに記載の充填剤。
15. 低沸点溶剤は塩化メチ レ ン、 高沸点溶剤は安息香酸メ チルであ る請求項 8記載の充塡剤。
1 6. コーティ ン グ溶剤の残存量が 1 0〜 2 5重量％である請求項 1 よ り 7のいずれかに記載の充塡剤。
17. 分離機能を有する物質を担体にコーティ ングし、 コーティ ング 溶剤を一部残存させた充塡剤を用い、 高速液体ク ロマ ト グラフ ィ 一によ り光学異性体を分離する方法。
18. 分離機能を有する物質を担体にコーティ ングし、 コーティ ング 溶剤を一部残存させた充塡剤を充塡した高速液体ク 口マ トグラフ ィ 一力 ラム。
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