JPH0426639A - ２―シクロヘキセン―１―オールの光学分割方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は２−シクロヘキセン−１−オールの光学分割方
法に関するものである。光学活性２−シクロヘキセン−
１−オールは、医薬品の合成中間体として重要な化合物
である。

［従来の技術及び問題点］ 従来光学活性２−シクロヘキセン−１−オールを得る方
法は、■２−シクロヘキセンー１−オンの化学的不斉還
元（特公昭６４−１１００９．特開昭６０−７２９７６
、特開昭６０−１６．１９２’ｌ特開昭６２１９５４２
等）、■不斉触媒を用いるラセミ体２−シクロヘキセン
−１−オールの速度論的光学分割（特開昭６４−６２２
８）　、■ラセミ体２−シクロヘキセン１−オールのア
セチル体の酵素・微生物による不斉加水分解（Ｙａｍａ
ｓｈｉｔａら、Ａｇｒｉｃ。

Ｂｉｏ　１．Ｃｈｅｍ、、生４．２６３７　（１９８０
））等があったが、触媒が高価である、得られる２−シ
クロヘキセン−１−オールの光学純度が低い、副生成物
がある、収率が低いなどの問題があった。

［問題を解決するための手段］ 本発明者らは課題を解決するために鋭意研究を重ねた結
果、２−シクロヘキセン−１−オールもしくはその誘導
体のエナンチオマー混合物を多糖又はその誘導体を有効
成分とする分離剤によって光学分割できることを見出だ
し、課題を解決することができた。

本発明において２−シクロヘキセン−１−オールを光学
分割する場合に、しばしば２−シクロヘキセン−１−オ
ールをアセテート、ベンゾエート、シンナメート、ベン
ゼンスルホネート、トルエンスルホネート、メタンスル
ホネート、ベンジルエーテル、フェニルカルバメートな
どのアキラルな原子団とのエステル、エーテル、ウレタ
ンに変換することによって分割が可能となることもある
。この様な原子団は大抵求核試薬との反応、加水分解、
水素添加等により除去できるが、スルホン酸エステルの
ように置換、脱離など次ステツプの反応に直接用いるこ
とのできるものもある。

本発明に用いる分離剤は多糖またはその誘導体を有効成
分とするものである。ここでいう多糖とは合成多糖、天
然多糖、天然物変性多糖のいずれかを問わず、光学活性
であればいかなるものでも良い。例えばセルロース、ア
ミロース、β−１゜４−キトサン、キチン、β−１，４
−マンナン、β−１，４−キシラン、イヌリン、α−１
，３−グルカン、β−１，３−グルカン（カードラン、
シゾフィラン）、プルラン、デキストラン、グルコマン
ナン、アミロペクチン、アガロース、シクロデキストリ
ン（α、β、γを含む）、シクロソフォロース、等を例
示することができるが、好ましくは高純度の多糖を容易
に得ることができるセルロース、アミロース、β−１，
４−キシラン、β−１，３−グルカン、シクロデキスト
リン等である。多糖の誘導体とは、上記多糖の有する水
酸基上の水素原子の一部あるいは全部、好ましくは８５
％以上を他の原子団で置換したものである。ここでいう
原子団は、０　　　　　　０Ｈ０Ｒ ＩＩ　　　　　　　ＩＩ　　Ｉ　　　　　ＩＩ−Ｃ−Ｒ
−Ｃ−Ｎ　　　　−（、−Ｎ　　　　−ＲＲＲ であり、Ｒは炭素数１乃至３よりなる脂肪族基、炭素数
３乃至８よりなる環式脂肪族基、炭素数４乃至２０より
なる芳香族基もしくはヘテロ芳香族基であり、いずれも
置換基を有しても良い。分離剤の置換基の構造例示 ＣＯＲ；−ＣＯＣＨ３，−ＣＯＣ２Ｈ５゜ＣＯＣＨ、Ｃ
０Ｃ６Ｈ４−４−ＣＨ３゜ＣＯＣ６Ｈ４−４−ＣＩ　。

ＣＯＣＨ−３，５−（ＣＨ３＞２゜ ＣＯＣ６Ｈ３−３，５−Ｃ１２ ＣＯＮＨＲ；　Ｃ０ＮＨＣＨ、Ｃ０ＮＨＣ６Ｈ５゜Ｃ０
ＮＨＣｅ　Ｈ３３，５（ＣＨ３）２ＣＯＮＨＣ６Ｈ４−
４−ＣＨ３１ Ｃ０ＮＨＣ６Ｈ５−４−ＣＩ Ｃ０ＮＲ２：Ｃ０Ｎ（ｃＨ５）２ Ｒ；　　　−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５，−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−４−
ｃＨ、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−４−Ｃ を掲げることができる。これらの誘導体は公知の各種の
化学反応を用いて容易に得ることができる。これら多糖
またはその誘導体は原料の入手し易さ、安定性なとのゆ
えに工業的なりロマトグラフィー分離には特に適したも
のである。

本発明の光学分割方法では、これら多糖またはその誘導
体の中から適当なものを選ぶことにより、２−シクロヘ
キセン−１−オールもしくはその誘導体の光学分割を行
うことができる。

本発明で分離剤を製造する方法としては次のようなもの
を例示することができる。

液体クロマト法またはガスクロマド法として使用するに
は、多糖又はその誘導体をそのままカラムに充填するか
担体に保持させて充填するかキャピラリーカラムにコー
ティングすることによっても使用できる。

クロマト用分離剤は粒状であることが好ましいことから
、多糖またはその誘導体を２−シクロヘキセン１−オー
ルもしくはその誘導体の分離剤として用いるには、多糖
またはその誘導体を破砕するか、ビーズ状にすることが
好ましい。粒子の大きさは使用するカラムやプレートの
大きさによって異なるが、１μｍ〜１０ｍｍであり、好
ましくは１μｍ〜３００μｍで、粒子は多孔質であるこ
とが好ましい。

さらに分離剤の耐圧能力の向上、溶媒置換による膨潤、
収縮の防止、理論段数の向上のために、多糖またはその
誘導体は担体に保持させることが好ましい。適当な担体
の大きさは、使用するカラムやプレートの大きさにより
変わるが、一般に１μｍ〜１０ｍｍであり、好ましくは
１μｍ〜３００μｍである。担体は多孔質であることが
好ましく、平均孔径は１０人〜１００μｍで有り、好ま
しくは５０人〜１００００人である。

多糖またはその誘導体を保持させる量は担体に対して１
〜１００重１％、好ましくは５〜５０重量％である。

多糖またはその誘導体を担体に保持させる方法は化学的
方法でも物理的方法でも良い。

例えは物理的方法としては、多糖またはその誘導体を可
溶性の溶剤に溶解させ、担体と良く混合し、減圧または
加温下、気流により溶剤を留去させる方法や、多糖また
はその誘導体を可溶性の溶剤に溶解させ、担体と良く混
合した後、該溶剤と相溶性のない液体中に撹拌、分散せ
しめ、該溶剤を拡散させる方法もある。この様にして、
担体に保持した多糖またはその誘導体を結晶化する場合
には熱処理などの処理を行うことができる６また、少量
の溶剤を加えて多糖またはその誘導体を一旦膨潤あるい
は溶解せしめ、再び溶剤を留去することによりその保持
状態、ひいては分離能を変化せしめることが可能である
。

担体としては、多孔質有機担体または多孔質無機担体が
あり、好ましくは多孔質無機担体である。多孔質有機担
体として適当なものは、ポリスチレン、ポリアクリルア
ミド、ポリアクリレート等からなる高分子物質が挙げら
れる。多孔質無機担体として適当なものは、シリカ、ア
ルミナ、マグネシア、酸化チタン、ガラス、ゲイ酸塩、
カオリンの如き合成もしくは天然の物質が挙げられ多糖
またはその誘導体との親和性を良くするために表面処理
を行っても良い。表面処理の方法としては、有機シラン
化合物を用いたシラン化処理やプラズマ重合による表面
処理等がある。

なお光学分割に多糖またはその誘導体を用いる場合、化
学的に同じ誘導体であってもその分子量、分子量分布、
結晶化度、配向性などの物理的状態により分離の特性が
変化する場合があるので、目的とする用途にふされしい
形状を与えた後で、あるいは与える過程において熱処理
、エツチングその他の物理的、化学的処理を加えること
ができる。また、しばしば原料となる多糖を不均一反応
によって誘導体とした場合には、原料の有する高次構造
をそのままもしくは一部保存し、均一反応で合成したも
のと化学的に同一であっても異なった分離特性を結果す
る場合がある。

上記分離剤を用いて本発明の光学活性２−シクロヘキセ
ン−１−オールを得るための手・段としてはガスクロマ
トグラフィー、液体クロマトグラフィー、薄層クロマト
グラフィー法等のクロマトグラフィー法がある。

薄層クロマトグラフィーを行う場合には０．１μｍ〜０
．１ｍｍ程度の粒子からなる本発明の分離剤と必要であ
れば少量の結合剤よりなる０、１ｍｍ〜１００ｍｍの厚
さの層を支持板上に形成すれば良い。

液体クロマトグラフィーあるいは薄層クロマトグラフィ
ーを行う場合の展開溶媒としては、該分離剤を溶解また
はこれと反応する液体を除いて特に制約はない。

該分離剤を化学的方法で担体に結合したり、架橋により
不溶化した場合には反応性液体を除いては制約は無い。

いうまでもなく、展開溶媒によって２−シクロへキャン
−１−オールもしくはその誘導体のエナンチオマーの分
離特性は変化するので、各種の展開溶媒を検討すること
が望ましい。

［作用］ 本発明の多糖系分離剤が２−シクロヘキセン−１−オー
ルもしくはその誘導体の光学分割剤に有効である理由は
明らかではない。しかし、他に官能基を有しない単純ア
ルコールあるいはそのエステル誘導体の光学分割が極め
て困難であることから考えて、六員環中の炭素−炭素二
重結合と分離剤の有効成分である多糖またはその誘導体
との間にπ−π相互作用などの電子的相互作用が働き、
これにアルコール性水酸基の水素結合性相互作用もしく
はその誘導体のエステル、エーテル部分の相互作用が加
わることにより、全体での相互作用点が複数箇所となり
、その結果効果的な不斉識別が達成されるものと想像さ
れる。

［発明の効果］ 本発明に用いる分離剤はその原料を安価に多量に入手す
ることができ、また化学的に安定であるなど、工業的な
利用に適した特質を有している。本発明によって、ラセ
ミ体２−シクロヘキセン−１−オールがら簡便なりロマ
トグラフィーの技術によって医薬品の合成中間体として
有用な光学活性な２−シクロヘキセン−１−オールを得
る方法を確立した。

以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本
発明がこれらに限定されるものでないことは言うまでも
ない。

なお、実施例で用いられるパラメーターに″及びαは以
下のように定義される。

分離係数（α） は、 分離の良さの指標となる。

ある光学異性体の保持時間 デッドタイム に′ （容量比） デッドタイム より強く吸着される光学異性 体のに′ α（分離係数） より弱く吸着される光学異性 体のｋ。

［実施例１］ ２−シクロヘキセン−１−オールのフェニルカルバメー
トのラセミ体の光学分割を行った。なお、クロマトグラ
フィー用カラムとしては、セルロース−３，５−ジメチ
ルフェニルカルバメートをジフェニルシラン処理したシ
リカゲルに約２０％重量になるように担持した分離剤を
充填した長さ２５ｃｍ、内径０．４６ｃｍのステンレス
カラムを用いた。液体クロマトクラフィーの条件は以下
の通りである。

溶離液：ヘキサン＝２−プロパツール（９：１）流　速
：　１．Ｏｍｌ／ｍｉｎ カラム温度＝４０℃ 検　出二紫外検出器　波長２５４ｎｍ その結果、８体とＲ体の保持時間はそれぞれ９，８１分
と１９．６９分であり、８体及びＲ体の容量比及び分離
係数は以下の通りであった。

ｋ’ｓ−＝２．９２　　　に′に＝６．８８　　α＝２
．３６［実施例２］ ２−シクロヘキセン−１−オールのラセミ体の光学分割
を行った。なお、液体クロマトグラフィー用カラムとし
ては、セルローストリス（４−メチルベンゾエート）を
ジフェニルシラン処理したシリカゲルに約２０重量％に
なるように担持した分離剤を充填した長さ２５ｃｍ、内
径０．４６ｃｍのステンレスカラムを用いた。

液体クロマトグラフィー条件は以下の通りである。

溶離液：ヘキサン＝２−プロパツール：ＴＨＦ（９９：
１：０．５） 流速：１．Ｏｍｌ／ｍｉｎ カラム温度：４０℃ 検出：紫外検出器　波長２１０ｎｍ その結果、両エナンチオマーの保持時間はそれぞれ９゜
９分と１０．３分であり、また、その容量比及び分離係
数は以下の通りであった。

に’Ｓ　＝２．９７　　　　Ｋ’ｌｌ　＝３．１１　　
　α＝１．０５［実施例３］ ２−シクロヘキセン−１−イル−４−メチルベンゾエー
トのラセミ体の光学分割を行った。

尚液体クロマトグラフィー用カラムとしてはセルロース
トリベンゾエートをジフェニルシラン処理したシリカゲ
ルに約２０重量％になるように担持した分離剤を充填し
た長さ２５ｃｍ、内径０．４６ｃｍのステンレスカラム
を用いた。

液体クロマ１−グラフィー条件は以下の通りである。

溶離液：ヘキサン：２−プロパツール（９５＋５）流　
速：１．Ｏｍｌ／ｍｉｎ カラム温度：４０°Ｃ 検　出：紫外検出器　波長２５４ｎｍ　　旋光度検出器
その結果ラセミ体は１５．４分に一本のピークを示し、
見掛上の分離は認められなかったが、旋光度針では負の
旋光度を示す成分が先に、正の部分が後に溶出しており
、分離の起こっていることが確かめられた。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ２−シクロヘキセン−１−オールもしくはその誘導体の
   エナンチオマー混合物を多糖またはその誘導体を有効成
   分とする分離剤によって光学分割することを特徴とする
   ２−シクロヘキセン−１−オールの分割方法