JP3493201B2 - 高速液体クロマトグラフィー用充填剤 - Google Patents

高速液体クロマトグラフィー用充填剤

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の属する技術分野 本発明は、高速液体クロマトグラフィー用充填剤に関
するもので、特に光学異性体分離の分野において、バラ
ツキの少ない優れた分離性能を有する充填剤を提供する
ものである。
従来の技術 高速液体クロマトグラフィー用充填剤には、分離機能
を有する物質をそれ自体粒子状にしたもの（破砕状、ビ
ーズ状等）、担体に化学結合させたもの、担体にコーテ
ィングしたもの等の種類がある。特に光学異性体分離の
分野においては、光学異性体分離機能を有する光学活性
物質を担体にコーティングしたものが実際に多く使用さ
れている。例えば、低分子量化合物である光学活性なク
ラウンエーテル化合物を担体にコーティングした充填剤
（特開昭62−210053号公報）、合成高分子である光学活
性なメタクリル酸トリフェニルメチルポリマーを担体に
コーティングした充填剤（特開昭57−150432号公報）、
多糖の誘導体である三酢酸セルロースを担体にコーティ
ングした充填剤（特開昭60−82858号公報）、安息香酸
セルロースを担体にコーティングした充填剤（特開昭60
−40952号公報）、セルロースフェニルカルバメートを
担体にコーティングした充填剤（特開昭60−108751号公
報）等が知られており、これらはその高い光学分割能か
ら商品化され、広く使用されている。
しかしながら、これらの充填剤を充填したカラムにお
いて、分離対象とするラセミ体化合物によっては、同じ
充填剤を充填したカラムでも、充填剤の製造ロット間
で、分離が良かったり、悪かったり、分離性能に大きな
バラツキを生じることがあった。特に分取の場合、分離
が悪いときは、カラムへの移動相の流量を少なくした
り、サンプルの注入量を減らしたりして、効率の低い分
離操作を余儀なくされていた。
このような問題に対処して、本発明が解決しようとす
る課題は、分離機能を有する物質を担体にコーティング
した高速液体クロマトグラフィー用充填剤において、充
填剤の分離性能のバラツキが少なく、その性能を十分に
発揮することのできる充填剤を提供することである。
本発明の開示 本発明者は、鋭意研究を重ねた結果、分離機能を有す
る物質を担体にコーティングした高速液体クロマトグラ
フィー用充填剤において、充填剤中のコーティング溶剤
の残存量により充填剤の分離性能が左右されることを見
出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、分離機能を有する物質を担体にコーティン
グした充填剤であって、コーティング溶剤を一部残存さ
せた高速液体クロマトグラフィー用充填剤である。
好ましくは、分離機能を有する物質が光学活性なメタ
クリル酸トリフエニルメチルポリマー、光学活性な（メ
タ）アクリル酸アミドポリマーまたは多糖誘導体であ
り、分離機能を有する物質が多糖誘導体であり、分離機
能を有する物質が多糖のエステル誘導体、カルバメート
誘導体またはエーテル誘導体であり、または分離機能を
有する物質が多糖の芳香族エステル誘導体である。
さらに好ましくは、分離機能を有する物質が多糖の芳
香族エステル誘導体であり、多糖の有する水酸基のうち
平均して30〜100％が下記の式（Ｉ）で表される基で置
換されている。
（式中、R1〜R5は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル
基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数６〜14の芳香
族基、又はハロゲン原子である。） なかでも、分離機能を有する物質としてセルロースト
リス（４−メチルベンゾエート）がよい。
コーティング溶剤が低沸点溶剤と高沸点溶剤の混合溶
剤からなり、充填剤中の低沸点溶剤の残存量が1.5重量
％以下、高沸点溶剤の残存量が15〜19重量％であること
が好ましい。
また、好ましくは、分離機能を有する物質が多糖のカ
ルバメート誘導体であり、また分離機能を有する物質が
多糖の芳香族カルバメート誘導体である。
さらに好ましくは、分離機能を有する物質が多糖の有
する水酸基のうち平均して30〜100％が下記の式（II）
で表される基で置換された多糖の芳香族カルバメート誘
導体である。
（式中、R1〜R5は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル
基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数６〜14の芳香
族基、又はハロゲン原子である。） なかでも、分離機能を有する物質としてセルロースト
リス（４−クロロフェニルカルバメート）がよい。
コーティング溶剤の残存量が４〜22重量％であり、コ
ーティング溶剤がアセトン、塩化メチレン、ジクロロメ
タン、テトラヒドロフランまたはジオキサンであること
が好ましい。
低沸点溶剤は塩化メチレン、高沸点溶剤は安息香酸メ
チルであり、コーティング溶剤の残存量が10〜25重量％
であることがよい。
本発明は、さらに分離機能を有する物質を担体にコー
ティングし、コーティング溶剤を一部残存させた充填剤
を用い、高速液体クロマトグラフィーにより光学異性体
を分離する方法であり、分離機能を有する物質を担体に
コーティングし、コーティング溶剤を一部残存させた充
填剤を充填した高速液体クロマトグラフィーカラムであ
る。
本発明において、分離機能を有する物質とは、液体混
合物を分離させる能力を有する物質であれば何でもよ
く、光学活性なメタクリル酸トリフェニルメチルポリマ
ー、光学活性な（メタ）アクリル酸アミドポリマー、多
糖誘導体等が挙げられるが、好ましくは多糖誘導体であ
る。
多糖誘導体の原料となる多糖は、合成多糖、天然多
糖、及び天然変成多糖のいずれかを問わず、光学活性で
あれば、いかなるものでもよいが、結合様式の規則性の
高いものが好ましい。例えば、β−1,4−グルカン（セ
ルロース）、α−1,4−グルカン（アミロース、アミロ
ペクチン）、α−1,6−グルカン、β−1,4−ガラクタ
ン、β−1,6−グルカン（ブスッラン）、β−1,3−グル
カン（例えばカードラン、シゾフィラン）、α−1,3−
グルカン、β−1,4−マンナン、α−1,6−マンナン、β
−1,2−フラクタン（イヌリン）、β−2,6−フラクタン
（レバン）、β−1,4−キシラン、β−1,4−キトサン、
β−1,4−Ｎ−アセチルキトサン（キチン）、プルラ
ン、アガロース、アルギン酸等であり、アミロースを含
有する澱粉や環状多糖類であるシクロデキストリン等も
含まれる。特に好ましいのは、高純度の多糖が容易に得
られるβ−1,4−グルカン（セルロース）、α−1,4−グ
ルカン（アミロース、アミロペクチン）、β−1,4−キ
トサン、β−1,4−Ｎ−アセチルキトサン（キチン）、
β−1,4−マンナン、β−1,4−キシラン、イヌリン、カ
ードラン、シクロデキストリン等である。これら多糖の
数平均重合度（一分子中に含まれるピラノース環又はフ
ラノース環の平均数）は２以上、好ましくは５以上であ
り、特に上限はないが、500以下であることが取扱いの
容易さにおいて好ましい。
本発明に用いられる多糖誘導体の種類としては、エス
テル誘導体、カルバメート誘導体、エーテル誘導体等が
挙げられるが、好ましいのはエステル誘導体及びカルバ
メート誘導体であり、さらに好ましいのは芳香族エステ
ル誘導体及び芳香族カルバメート誘導体である。
多糖の芳香族エステル誘導体を合成するには、通常の
アルコールと酸クロライド又は酸ブロマイドからエステ
ルを生じる反応をそのまま適用することができる。例え
ば、適当な溶媒中で３級アミン等のルイス塩基の存在
下、対応する酸クロライド又は酸ブロマイドと多糖とを
反応することにより得ることができる。
多糖の芳香族カルバメート誘導体を合成するには、通
常のアルコールとイソシアナートからウレタンを生じる
反応をそのまま適用することができる。例えば、適当な
溶媒中で３級アミン等のルイス塩基、又はスズ化合物等
のルイス酸を触媒として、対応する芳香族環を有するイ
ソシアナートと多糖を反応することにより得ることがで
きる。また、イソシアナートの合成は、例えば、対応す
るアニリン誘導体のアミノ基にホスゲンを作用させるこ
とにより容易に合成することができる。
本発明に用いられる担体としては、有機担体又は無機
担体であり、好ましくは無機担体である。無機担体とし
て適当なものは、シリカゲル、アルミナ、マグネシア、
酸化チタン、ガラス、ケイ酸塩、カオリン等が挙げられ
るが、特に好ましいのはシリカゲルである。担体の粒径
は使用するカラムのサイズにより異なるが、一般に１μ
ｍ〜10mmであり、好ましくは１μｍ〜300μｍで、その
性状は多孔質であることが好ましく、平均孔径は10オン
グストローム〜100μｍであり、好ましくは50オングス
トローム〜50,000オングストロームである。担体に保持
される多糖誘導体の量は、担体に対して１〜100重量
％、好ましくは５〜50重量％である。
多糖の芳香族エステル誘導体又はカルバメート誘導体
を担体に保持させる方法としては、多糖の芳香族エステ
ル誘導体又はカルバメート誘導体を溶剤に溶解してドー
プとし、これを担体に攪拌しながらゆっくりと滴下し
て、担体に均一にコーティングさせ、コーティングが完
了後、加熱、減圧下又は気流下で溶剤を乾燥除去させ
る。
多糖の芳香族エステル誘導体を担体に保持させる際に
用いる溶剤、即ちコーティング溶剤としては、多糖の芳
香族エステル誘導体を良く溶かす低沸点溶剤と多糖の芳
香族エステル誘導体を膨潤させる高沸点溶剤との混合溶
剤を用いると良好な分離性能が得られる。低沸点溶剤と
しては、塩化メチレン（沸点40℃）等、高沸点溶剤とし
ては安息香酸メチル（沸点200℃）等が挙げられる。
多糖のカルバメート誘導体を担体に保持させる際に用
いる溶媒としては例えば、アセトン、塩化メチレン、ジ
クロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が挙
げられる。
本発明において、コーティング溶剤を乾燥除去する際
に、充填剤中にコーティング溶剤を一部残存させたまま
にしておくことが重要な点である。
多糖の芳香族エステル誘導体の場合、充填剤中の溶剤
残存量は、全体で10〜25重量％が好ましい。これ以上で
は粒子同士の凝集が起こり、使用に耐えない。多糖の芳
香族エステル誘導体を担体にコーティングさせた充填剤
においては、充填剤中の低沸点溶剤残存量が1.5重量％
以下、高沸点溶剤残存量が15〜19重量％が好ましい。充
填剤中の溶剤残存量がこの範囲にあるときに、充填剤は
良好な分離性能を示す。充填剤中の溶剤残存量をこの範
囲にするには、コーティング溶剤の種類に応じて、コー
ティング後の乾燥条件、即に温度、圧力、時間等を実験
により決定し、その条件で製造を行う。
多糖の芳香族カルバメート誘導体の場合は、溶剤残存
量は４〜22重量％が好ましい。
得られた充填剤のカラムへの充填方法は、通常のスラ
リー充填法が用いられ、このときの溶剤としては、ｎ−
ヘキサン、２−プロパノール、メタノール等が使用され
る。
本発明のコーティング溶剤を一部残存させた高速液体
クロマトグラフィー用充填剤は、分離性能のバラツキが
少なく、その性能を十分に発揮させることができる。特
に分取の場合、従来、分離が悪いときは、カラムへの移
動相の流量を少なくしたり、サンプルの注入量を減らし
たりして、効率の低い分離操作を余儀なくされていた
が、本発明により、これが解消した。
実 施 例 以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１ 塩化メチレン40mlと安息香酸メチル10mlの混合溶剤に
セルローストリス（４−メチルベンゾエート）10gを溶
解して粘稠性ドープとし、これを3,5−ジメチルフェニ
ルイソシアナートでカルバモイル化処理してアミノプロ
ピルシラン処理シリカゲル（ダイソー社製、平均粒径20
μｍ、平均細孔径1300オングストローム）40gに25℃で
攪拌しながら、ゆっくりと滴下した。滴下完了後、攪拌
を続けながら、先ず、40℃、500Torr.で45分間、次に40
℃、100Torr.で１時間、主として塩化メチレンを留去し
た。しかる後、充填剤をメタノール200mlに分散してス
ラリーとし、これを濾過して、固形部を回収した。そし
て、回収した固形部を60℃、２〜5Torr.で３時間乾燥
し、充填剤を得た。この充填剤中の溶剤残存量を測定し
た結果を表１に示す。
実施例２ 実施例１の最後の乾燥時間を2.5時間とした以外は実
施例１と全く同様にして充填剤を得た。この充填剤中の
溶剤残存量を測定した結果を表１に示す。
比較例１ 実施例１の最後の乾燥時間を２時間とした以外は実施
例１と全く同様にして充填剤を得た。この充填剤中の溶
剤残存量を測定した結果を表１に示す。
応用例Ａ 実施例１、実施例２、及び比較例１で得られた充填剤
をそれぞれ、ｎ−ヘキサン/2−プロパノール（＝7/3
（容量比））の混合溶剤を用いたスラリー法により、ス
テンレス製カラム（内径1.0cm、長さ25cm）に充填し、
シサプリドのラセミ体の光学分割実験を下記の条件で行
った。実験結果（分離係数及びクロマトグラム）を表２
に示す。
移動相:0.1％ジエチルアミン含有ｎ−ヘキサン/2−プ
ロパノール（＝7/3（容量比）） 流 速:4.7ml/分 検 出：紫外検出器254nm（感度0.16AFUS） 温 度:25℃ 注入量:50μｇ 応用例Ｂ 実施例１、実施例２、及び比較例１で得られた充填剤
をそれぞれ、ｎ−ヘキサン/2−プロパノール（＝7/3
（容量比））の混合溶剤を用いたスラリー法により、ス
テンレス製カラム（内径1.0cm、長さ25cm）に充填し、
インダパミドのラセミ体の光学分割実験を下記条件で行
った。実験結果（分離係数及びクロマトグラム）を表２
に示す。
移動相:0.1％ジエチルアミン含有ｎ−ヘキサン/2−プ
ロパノール（＝7/3（容量比）） 流 速:4.7ml/分 検 出：紫外検出器254nm（感度0.16AFUS） 温 度:25℃ 注入量:50μｇ 実施例３ セルローストリス（４−クロロフェニルカルバメー
ト）10gをアセトン65mlに溶解し、粘稠性ドープを得
た。次に、このドープをアミノプロピルシラン処理した
シリカゲル（ダイソー社製、平均粒径20μｍ、平均細孔
径1300オングストローム）40gに、25℃で、攪拌しなが
らゆっくりと滴下した。さらに、攪拌を続けながら、系
内を減圧（350Torr.）に調節した後、温度を45℃で１時
間、アセトンを留去した。その後、この充填剤を２−プ
ロパノール250mlに分散し、スラリーにしてから、濾過
により固形部を回収した。得られた固形部を60℃、２〜
5Torr.で３時間乾燥し、充填剤を得た。この充填剤中の
溶剤残存量を測定した結果を表３に示す。
実施例４、５、比較例２、３ 実施例３の最後の乾燥時間を変えた以外は、実施例３
と全く同様にして、それぞれ表３に示す充填剤を得た。
応用例Ｃ 実施例３、４、５、及び比較例２、３で得られた充填
剤をそれぞれ、２−プロパノールを用いたスラリー法に
よりステンレス製カラム（内径1.0cm、長さ25cm）に充
填し、ジソピラミドのラセミ体について光学分割実験を
下記の条件で行った。実験結果を表３に示す。
移動相:0.1％ジエチルアミン含有ｎ−ヘキサン/2−プ
ロパノール（＝1/1（容量比）） 流 速:4.7ml/分 検 出：紫外検出器254nm（感度0.16AFUS） 温 度:25℃ 注入量:50μｌ（1000ppm） 表３を見ると、コーティング溶剤アセトンの残存量が
４〜22重量％の範囲を逸脱した比較例２、３では、分離
度が低く、ジソピラミドの分取には適さないことがわか
る。
実施例６ セルローストリス（４−クロロフェニルカルバメー
ト）10gをアセトン65mlに溶解し、粘稠性ドープを得
た。次に、このドープをアミノプロピルシラン処理した
シリカゲル（ダイソー社製、平均粒径50μｍ、平均細孔
径1000オングストローム）40gに、25℃で、攪拌しなが
らゆっくりと滴下した。さらに、攪拌を続けながら、系
内を減圧（350Torr.）に調節した後、温度を45℃で１時
間、アセトンを留去した。その後、この充填剤を２−プ
ロパノール250mlに分散し、スラリーにしてから、濾過
により固形部を回収した。得られた固形部を60℃、２〜
5Torr.で３時間乾燥し、充填剤を得た。この充填剤中の
溶剤残存量を測定した結果を表４に示す。
実施例７、比較例４、５ 実施例６の最後の乾燥時間を変えた以外は、実施例６
と全く同様にして、それぞれ表４に示す充填剤を得た。
応用例Ｄ 実施例６、７、及び比較例４、５で得られた充填剤を
それぞれ、２−プロパノールを用いたスラリー法により
ステンレス製カラム（内径1.0cm、長さ25cm）に充填
し、ペリソキサールのラセミ体について光学分割実験を
下記の条件で行った。実験結果を表４に示す。
移動相:0.1％ジエチルアミン含有ｎ−ヘキサン/2−プ
ロパノール（＝9/1（容量比）） 流 速:4.7ml/分 検 出：紫外検出器254nm（感度0.16AFUS） 温 度:25℃ 注入量:50μｌ（1000ppm） 表４に見るを、コーティング溶剤アセトンの残存量が
４〜22重量％の範囲を逸脱した比較例４、５では、分離
度が低く、ペリソキサールの分取には適さないことがわ
かる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｇ０１Ｎ 30/56 Ｇ０１Ｎ 30/56 Ｚ 30/88 30/88 Ｗ (56)参考文献 特開 平５−70599（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−148163（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−249093（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−151352（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−212765（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−277149（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−211552（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) G01N 30/00 - 30/88

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】分離機能を有する物質を担体にコーティン
    グした充填剤であって、コーティング溶剤を一部残存さ
    せた高速液体クロマトグラフィー用充填剤であり、分離
    機能を有する物質が多糖の芳香族エステル誘導体で、コ
    ーティング溶剤の残存量が10〜25重量％である高速液体
    クロマトグラフィー用充填剤。
  2. 【請求項２】分離機能を有する物質が多糖の芳香族エス
    テル誘導体であり、多糖の有する水酸基のうち平均して
    30〜100％が下記の式（Ｉ）で表される基で置換された
    請求項１記載の充填剤。 （式中、R1〜R5は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル
    基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数６〜14の芳香
    族基、又はハロゲン原子である。）
  3. 【請求項３】分離機能を有する物質がセルローストリス
    （４−メチルベンゾエート）である請求項１記載の充填
    剤。
  4. 【請求項４】コーティング溶剤が低沸点溶剤と高沸点溶
    剤の混合溶剤からなり、充填剤中の低融点溶剤残存量が
    1.5重量％以下、高沸点溶剤残存量が15〜19重量％であ
    る請求項１より３のいずれかに記載の充填剤。
  5. 【請求項５】低沸点溶剤は塩化メチレン、高沸点溶剤は
    安息香酸メチルである請求項４記載の充填剤。
  6. 【請求項６】分離機能を有する物質を担体にコーティン
    グした充填剤であって、コーティング溶剤を一部残存さ
    せた高速液体クロマトグラフィー用充填剤であり、分離
    機能を有する物質が多糖の芳香族カルバメート誘導体
    で、コーティング溶剤の残存量が４〜22重量％である高
    速液体クロマトグラフィー用充填剤。
  7. 【請求項７】分離機能を有する物質が多糖の有する水酸
    基のうち平均して30〜100％が下記の式（II）で表され
    る基で置換された多糖の芳香族カルバメート誘導体であ
    る請求項６記載の充填剤。 （式中、R1〜R5は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル
    基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数６〜14の芳香
    族基、又はハロゲン原子である。）
  8. 【請求項８】分離機能を有する物質がセルローストリス
    （４−クロロフェニルカルバメート）である請求項６記
    載の充填剤。
  9. 【請求項９】コーティング溶剤がアセトン、塩化メチレ
    ン、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはジオキ
    サンである請求項６〜８のいずれかに記載の充填剤。
  10. 【請求項１０】請求項１〜９のいずれかに記載の高速液
    体クロマトグラフィー用充填剤を用い、高速液体クロマ
    トグラフィーにより光学異性体を分離する方法。
  11. 【請求項１１】請求項１〜９のいずれかに記載の高速液
    体クロマトグラフィー用充填剤を充填した高速液体クロ
    マトグラフィーカラム。
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