WO1996019448A1 - Procede de fabrication de bis (4-alkylthiophenyle) bisulfure - Google Patents

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WO1996019448A1
WO1996019448A1 PCT/JP1995/002645 JP9502645W WO9619448A1 WO 1996019448 A1 WO1996019448 A1 WO 1996019448A1 JP 9502645 W JP9502645 W JP 9502645W WO 9619448 A1 WO9619448 A1 WO 9619448A1
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disulfide
bis
chloride
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alkylthiobenzenethiol
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PCT/JP1995/002645
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Hiromi Uchiro
Norio Kawabe
Teiji Kawano
Kouichi Tsuruta
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Toray Industries, Inc.
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    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C321/28—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C319/22—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/24—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides by reactions involving the formation of sulfur-to-sulfur bonds
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    • C07C321/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C321/26—Thiols

Definitions

  • the present invention relates to a novel process for producing bis (4-alkylthiopheninyl) disulfide useful as an intermediate in the synthesis of pharmaceuticals and organic industrial chemicals on an industrial scale.
  • An object of the present invention is to provide an industrial process for producing bis (4-alkylthiophenidyl) disulfide, which is useful as a base intermediate for pharmaceuticals and organic industrial chemicals.
  • the present invention has the following configuration. That is, the present invention
  • the method for producing bis (4-alkylthiophenidyl) disulfide of the present invention is represented by the following formula: Exemplified by
  • alkyl phenyl sulfide used in the present invention those in which the alkyl group is a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms are preferable. Of these, methyl phenyl sulfide (thioanisole), ethyl phenyl sulfide, n-propyl phenyl sulfide and isopropyl phenyl sulfide are particularly preferable.
  • Chromium used when sulfonating alkylphenyl sulfide with sulfuric acid As the amount of sulfuric acid in the mouth, it is necessary to use 1 to 1.5 equivalents to the alkyl sulfide. It is sufficient to use a small excess of 1.05 to 1.1 equivalents to achieve the purpose.
  • a suitable reaction solvent an aliphatic halogenated solvent having 1 to 3 carbon atoms is preferable, and among them, diclomethine, 1,2-diq, and loroethane are particularly preferable.
  • the reaction temperature is preferably 40 ° C or lower, more preferably a temperature range of 110 ° C to 15 ° C.
  • trialkylsilylchlorosulfonate is used as a suitable silyl sulfonating agent.
  • the alkyl group of the trialkylsilylchlorosulfonate shown as R 1 in the above-mentioned all-step catalyst formula (1)
  • a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferable.
  • the ability to cite methylsilylchlorosulfonate and triethylsilylchlorosulfonate it is economically preferable to use trimethylsilylchlorosulfonate.
  • silyl sulfonating agents may be prepared separately, but can be easily prepared from sulfuric acid and chlorosilane in an aliphatic halogenated solvent such as dichloromethane or 1.2-dichloroethane. This can be used for silyl sulfonation as it is without isolation.
  • an aliphatic halogenated solvent such as dichloromethane or 1.2-dichloroethane.
  • This can be used for silyl sulfonation as it is without isolation.
  • the amount of the silyl sulfonating agent to be used 1 to 1.5 equivalents based on the alkylphenyl sulfide is economically preferable. More preferably, a small excess of 1.0 to 1.1 equivalents is sufficient to achieve the purpose.
  • a reaction temperature for preparing the silyl sulfonating agent a temperature of 100 ° C.
  • reaction temperature for performing the silyl sulfonation is preferably 40 ° C or lower, and more preferably a temperature range of 10 ° C to 15 ° C.
  • a mixture of 4-alkylthiobenzenesulfonic acid (and a small amount of 4-alkylthiobenzenesulfonyl chloride) or 4-alkylthiobenzenesulfonic acid silyl ester (and a mixture of 4-alkylthiobenzenesulfonic acid) obtained as described above ) Can be converted to 4-alkylthiobenzenesulfonyl chloride without isolation as a sulfonation or silyl sulfonation reaction solution. You. At that time, it is preferable to allow N, N-dialkylamide to be present.
  • N-dialkylamide dialkyl group (indicated as R 2 in the formula (2) of the above-mentioned all-step chart), a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferable.
  • dimethylformamide, dimethylacetamide, and the like are preferably present, and particularly preferably dimethylformamide is present.
  • the amount used is preferably from 0.05 to 3 equivalents, more preferably from 1 to 1.2 equivalents, based on the alkyl phenyl sulfide used for the sulfonation or silyl sulfonation.
  • Examples of the clogging agent include, for example, thionyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, and phosphorus oxychloride. Among them, thionyl chloride is economically preferable.
  • the amount of the chlorinating agent to be used is preferably from 1 to 2 equivalents to the alkylphenyl sulfide used for the sulfonation or silylsulfonation, and particularly preferably from 1 to 1.2 equivalents.
  • the 4-alkylthiobenzenesulfonyl chloride thus obtained can be reduced to 4-alkylthiobenzenethiol using various reducing agents.
  • the reaction at this time can be carried out as it is in the reaction solution for the conversion to the sulfonyl chloride in the previous step, but once the solvent has been distilled off to isolate the sulfonyl chloride, This can be reacted as a solution of an aromatic solvent such as toluene or xylene.
  • the reducing agent used in this case include a combination of gold such as zinc or tin and a mineral acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid, and a combination of phosphorus and hydroiodic acid. Combinations are economically preferred.
  • the amount of) to be used is preferably from 3 to 10 equivalents, more preferably from 4 to 5 equivalents, based on the alkylphenyl sulfite used for sulfonation or silyl sulfonation.
  • the amount of hydrochloric acid used is preferably from 4.5 to 20 equivalents, particularly preferably from 6 to 10 equivalents.
  • the amount of lead used is preferably from 0.005 to 0.01 equivalent to
  • As the reaction temperature a temperature of 100 ° C. or less is preferable, and it is particularly preferable to carry out the reaction in a temperature range from room temperature to 80 ° C.
  • the 4-alkylthiobenzenethiol obtained by the reduction reaction is extracted in advance as an alkali metal salt into an aqueous solution of sodium hydroxide or a hydroxide hydroxide, and oxidation is performed in this solution. By doing so, higher purity bis (4-alkylthiophenenyl) disulfide can be obtained.
  • As the reaction temperature a temperature of 40 ° C or lower is preferable, and a temperature range of 0 ° C to 40 ° C is particularly preferable.
  • the method of the present invention can industrially produce high-purity bis (4-alkylthiophenyl) disulfide with high productivity using inexpensive reaction reagents. Furthermore, by using the same solvent for each reaction, the desired product can be obtained without isolating the above-mentioned intermediate. In addition, the adverse effects on the environment due to by-products such as irritating gas and strongly acidic waste liquid, which are problems in the conventional method, can be significantly improved.
  • the 4-alkylthiobenzenesulfonyl chloride obtained by the reaction described in (2) can be directly reduced to bis (4-alkylthiophene) by reduction with trichlorosilane and trialkylamine. (Denyl) disulfide.
  • the reaction at this time can be carried out as it is in the solution of the conversion reaction to the sulfonyl chloride in the previous step, but the solvent is once distilled off to isolate the sulfonyl chloride, and then this is converted to benzene and benzene.
  • the reaction can also be performed as a solution of an aromatic solvent such as toluene or xylene.
  • the reducing agents used in this case include trichlorosilane and dimethylethylamine, dimethylmethylamine, dimethylisopropylamine, triethylamine, dimethylbutylamine, diisopropylethylamine, and trimethylsilane.
  • Piramine, methyldibutylamine, tributylamine, triisobutylamine Combinations of trialkylamines having an alkyl moiety of 1 to 4 carbon atoms, such as triphenylamine, are powerful, and combinations of trichlorosilane and tripropylamine or triethylamine are economically preferred.
  • the amount of triculosilane used is preferably from 2 to 10 equivalents, but most preferably from 3 to 5 equivalents.
  • the amount of trialkylamine used is preferably from 1 to 5 equivalents, but from 1.5 to 3 equivalents is most preferred.
  • the reaction temperature is preferably from 0 ° C. to 80 ° C., particularly preferably from 20 ° C. to 40 ° C.
  • a reducing agent arbitrarily selected from zinc and a mineral acid or phosphorus and hydroiodic acid is added to reduce to a quaternary alkylthiobenzenethiol, and hydrogen peroxide is directly added to the alkaline extract.
  • a simple operation of adding an oxidizing agent arbitrarily selected from ferric cyanide or the like and oxidizing the same also produces bis (4-alkylthiophenyl) disulfide in high yield and high purity. I came up with what I could get.
  • the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (200 ml).
  • the organic layers were combined, washed with 2N hydrochloric acid (300 ml) and ion-exchanged water (300 ml), and extracted three times with a 2N aqueous sodium hydroxide solution (300 ml). .
  • the aqueous layers were combined, washed with n-hexane (300 ml), filtered through glass fiber filter paper to remove suspended matters, and an alkali extract of the title compound was obtained.
  • the extract thus obtained was used in the next reaction step without any further treatment. However, the following procedure was performed to obtain the title.
  • the aqueous extract obtained by this method was cooled to 0 ° C., and 6 N hydrochloric acid was added little by little while stirring vigorously to adjust the pH of the solution to 1.
  • Toluene (500 ml) was added to the resulting solution, and the mixture was stirred well.
  • the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted twice with toluene (250 ml).
  • the organic layers were combined, washed with water (300 ml) and saturated saline (300 ml), and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the drying agent was filtered off, the solvent was distilled off, and 137.5 g of the title compound was isolated as a colorless oil as a residue.
  • the purity of this product by HPLC analysis was 99%, and the total yield from thioanisole was 88%.
  • the alkaline extract of 4-methylthiobenzenethiol obtained in Example 2 was used as the extract.
  • the mixture was cooled to C, and 62.3 g (0.55 mol) of 30% aqueous hydrogen peroxide was slowly added dropwise while stirring vigorously.
  • the resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and at 40 ° C. for 2 hours, and then left at room temperature for 1 hour.
  • Toluene (700 ml) was added to this mixture, and the mixture was heated to 40. All solids were dissolved, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with toluene (200 ml).
  • the solvent was distilled off from a solution of 4-methylthiobenzenesulfonyl chloride in dichloromethane obtained in the same manner as in Example 1, and the resulting residue was used as a toluene (500 ml) solution.
  • 61.94 g (2. Omol) of red phosphorus and 336.61 g (1.50 mo1) of hydroiodic acid (57% aqueous solution) were added, and the mixture was heated and refluxed for 3 hours. After the obtained mixture was cooled to room temperature, insolubles were separated by filtration, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with toluene (200 ml).
  • Example 1 By the same method as in Example 2, 455.3 g of the title compound was isolated as a colorless oil from the aqueous extract obtained by this method. The purity of this product by HPLC analysis was at least 99%, and the total yield from thioanisol was 93%.
  • Example 1 1
  • Example 10 The alkaline extract of 4-methylthiobenzenethiol obtained in Example 10 was oxidized in the same manner as in Example 5 to obtain 130.5 g of pale yellow crystals of the title compound.
  • the purity of this product by HPLC analysis was 9.9% or more, and the total yield from thioazole was 84%.
  • the drying agent was filtered off and the solvent was distilled off to obtain the title compound as a crude mixture.
  • the crude mixture was recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 121 g of pale yellow crystals of the title compound.
  • the purity of this product by HPLC analysis was 99%, and the total yield from thioanisole was 78%.
  • Dichloromethane was distilled off from the solution of 4-methylthiobenzenesulfonyl chloride obtained in Example 1 in dichloromethane, and the solution was dissolved in toluene 1.01 and triethylamine was dissolved. 253 g (2.50 mol) was added, and a solution of 542 g (4.0 Mol) of trichlorcyanane in toluene was added dropwise so that the reaction temperature did not exceed 30 ° C.
  • the bis (4-alkylthiophenenyl) disulfide obtained according to the present invention can be prepared by a method described in WO 93/5502, for example, by a reaction formula shown below or a metabolic bone disease such as osteoporosis or the like.
  • a methandiphosphonic acid derivative, which is a therapeutic drug for diseases such as rheumatoid arthritis, can be synthesized. That is, the present invention has made it possible to produce bis (4-alkylthiophenidyl) disulfide, which is an intermediate of pharmaceuticals, on an industrial scale.

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Description

明 細 書 ビス 4 —アルキルチオフエニル） ジスルフィ ドの製造法 技術分野
本発明は医薬品および有機工業薬品の合成において、 中間体と して有用なビス ( 4 —アルキルチオフニニル） ジスルフィ ドを工業的規模で製造する新規な製造 法に関する。
背景技術
我々はすでに W 0 9 3 / 0 5 0 5 2号公報において、 アルキルチオフヱニルチ ォ基を有する一連の化合物が、 医薬品と して種々の有用な薬理作用をもつことを 明らかにしている。 これらの化合物におけるアルキルチオフヱ二ルチオ基の導入 に際しては、 ビス （アルキルチオフヱニル） ジスルフィ ドに種々の求核試剤を反 応させる方法が一般的である。
Figure imgf000003_0001
このような目的に用いられるジスルフィ ドの中でも、 特にビス （4—アルキル チォフ ニル） ジスルフィ ドに関して、 その合成法と して前述の明細書に上式に 示すような方法が示されている。 しかしながら、 このようなグリ ニャール試薬を 経由する方法では工業的規模での実施が困難という欠点を有している。
これ以外に開示されているビス （ 4 一アルキルチオフエニル） ジスルフィ ドの 合成法と しては、 Synth. Comraun. . 5 (3 ) . 173 ( 1975)にチオアニソ一ルにニ塩化ニ硫 黄をシリ カゲルの存在下で反応させてビス （ 4 ーメチルチオフヱニル） ジスルフ ィ ドを得る方法が述べられているが、 この方法ではジスルフィ ドとの分離が困難 なビス （4 一メチ. ·'，チオフヱニル） スルフィ ドが大量に副生するため、 高純度の ジスルフィ ドを得 ¾ことがむずかしいので、 上述のような医薬品原料の合成法と して使用することはできない。
このように、 医薬品および有機工業薬品の合成における中間体と して有用な、 高純度のビス （4 一アルキルチオフヱニル） ジスルフィ ドを工業的規模で製造す ることが可能な方法は従来知られておらず、 新しい有用な製造法の開発が強く 望 まれていた。
また、 アルキルフヱニルスルフィ ドから 4 一アルキルチオベンゼンスルホニル クロ リ ドを経由して 4 —アルキルチオベンゼンチオールを得る方法は、 Co ect. Czech. Chem. Co匪 un. , 29. 2161 ( 1964) . . 39, 3338 ( 1974) . , 47. 1382 (1982)などの文献 において既知である。 しかしながらこれらの方法では、 アルキルフエニルスルフ ィ ドから 4 一アルキルチオベンゼンスルホニルクロ リ ドを得る際に、 J. Chem. Soc. 604 (1984)に示されているような、 5当量という大過剰のク ロロ硫酸を使用する 反応を用いている。 このような反応においては、 反応終了後の水処理により過剰 のク ロ口硫酸を分解して除く必要があるが、 この際激しい刺激性のガスの発生と 発熱を伴い、 多量の酸を含む廃液を生じるという欠点を有していた。
本発明の目的は、 医薬品ならびに有機工業薬品の台成中間体と して有用なビス ( 4 一アルキルチオフヱニル） ジスルフィ ドの工業的製造法を提供することにあ る o
発明の開示
本発明は下記の構成を有する。 すなわち本発明は
( ) 4 _アルキルチオベンゼンスルホニルクロ リ ドを直接還元する、 または （b ) 4 —アルキルチオベンゼンスルホニルク ロ リ ドを還元し、 得られた 4 一アルキルチオベンゼンチオールを酸化する
ことを特徴とする ビス （4—アルキルチオフヱニル） ジスルフィ ドの製造法に関 する。
発明を実施するための最良の形態
本発明のビス （ 4 一アルキルチオフヱニル） ジスルフィ ドの製造法は下記の式 によって例示される
R'S 、 S02X C I )
Figure imgf000005_0001
FT C 1 ~ の低級アルキル基
X 0 H、 O S i R 1 3 クロ口化剤
R'S SO2X S〇;》CI ( 2 )
R N C H〇
Figure imgf000005_0002
R'S
Figure imgf000005_0003
Figure imgf000005_0004
Y ： H , アルカリ金属
Figure imgf000005_0005
以下に上記各反応段階について、 さ らに詳細に説明する。
( 1 ) アルキルフエニルスルフィ ドのスルホン化またはシリルスルホンィ匕 本発明に用いられるアルキルフヱニルスルフィ ドと しては、 アルキル基が炭素 数 1から 4の低級アルキル基であるものが好ま しく、 その中でも特にメ チルフ エ ニルスルフィ ド （チオアニソ一ル） 、 ェチルフエニルスルフィ ド、 n —プロ ピル フエニルスルフィ ド、 イソプロピルフヱニルスルフィ ドが好ま しい。
アルキルフエニルスルフィ ドをクロ口硫酸でスルホン化する場合に用いるクロ 口硫酸の量と しては、 アルキルフヱニルスルフィ ドに対して 1から 1 . 5当量用 いる必要がある。 ί了ま しく は 1 . 0 5当量から 1 . 1当量の小過剰量を用いるだ けで十分目的を達成することができる。 適当な反応溶媒と しては、 1から 3個の 炭素原子を有する脂肪族ハロゲン化溶媒が好ま しく、 その中でも特にジク口ロメ タ ン、 1 , 2 —ジク,ロロェタンが好ま しい。 反応温度は、 4 0 °C以下が好ましく、 一 1 0 °Cから 1 5 °Cの温度範囲がより好ま しい。
また、 アルキルフヱニルスルフィ ドをシリルスルホン化する場合に、 用いる適 当なシリルスルホン化剤と しては、 ト リアルキルシリルクロロスルホナ一トを用 いる。 卜 リ アルキルシリルクロロスルホナ一卜のアルキル基 （前記全工程チヤ一 卜式 （ 1 ) で R 1と表示） と しては炭素数 1〜 4の低級アルキル基が好ま し く 、 例えばト リ メ チルシ リルク ロロスルホナ一ト、 卜 リエチルシリルク ロロスルホナ - 卜を挙げることができる力 <、 その中でも 卜 リ メチルシリルク ロロスルホナ一ト を用いるのが経済的に好ま しい。 これらのシリルスルホン化剤は別途調製したも のを用いてもよいが、 ジクロロメ タ ン、 1 . 2 —ジクロロェタンのような脂肪族 ハロゲン化溶媒中で、 ク口口硫酸とクロロシランから容易に調製することができ、 これを単離することなく、 そのままシリルスルホン化に用いることができる。 用 いるシリルスルホン化剤の量と しては、 アルキルフエニルスルフィ ドに対して 1 から 1 . 5当量が経済的に好ま しい。 より好ま しく は 1 . 0から 1 . 1当量の小 過剰量を用いるだけで十分目的を達成することができる。 シリルスルホン化剤を 調製する際の反応温度と しては、 1 0 0 °C以下の温度が好ま しく 、 その中でも室 温から 7 0 °Cの温度範囲がより好ま しい。 また、 シリルスルホン化を行う際の 応温度と しては、 4 0 °C以下が好ま しく、 — 1 0 °Cから 1 5 °Cの温度範囲がより 好ま しい。
( 2 ) スルホン酸およびスルホン酸シリルエステルのク ロロ化
上述のようにして得られる 4—アルキルチオベンゼンスルホン酸 （と少量の 4 一アルキルチオベンゼンスルホニルク ロ リ ドの混合物） または、 4—アルキルチ ォベンゼンスルホン酸シリルエステル （と 4 一アルキルチオベンゼンスルホン酸 の混合物） は、 単離することなく スルホン化あるいはシリルスルホン化の反応液 のままで、 4 一アルキルチオベンゼンスルホニルクロ リ ドに転化することができ る。 その際に N , N—ジアルキルアミ ドを存在させることが好ま しい。 N , N - ジアルキルア ミ ド〇アルキル基 （前記全工程チャー トの式 （2 ) で R 2と 表示） と しては炭素数 1〜 4の低級アルキル基が好ま しい。 例えばジメ チルホルムァ ミ ド、 ジメチルァセ トア ミ ドなどを存在させることが好ま しく、 特にジメチルホル ムア ミ ドの存在下が好ま しい。 用いる量はスルホン化またはシリルスルホン化に 用いたアルキルフヱニルスルフィ ドに対して、 0 . 0 5から 3当量が好ましいが、 1から 1 . 2当量がより好ま しい。 ク ロ口化剤と しては、 例えば塩化チォニル、 五塩化リ ン、 三塩化リ ン、 ォキシ塩化リ ンを挙げることができる力く、 その中でも 塩化チォニルを用いるのが経済的に好ま しい。 用いるクロロ化剤の量はスルホン 化またはシリルスルホン化に用いたアルキルフエニルスルフィ ドに対して、 1か ら 2当量が好ま しいが、 特に 1から 1 . 2当量を用いるのがより好ま しい。
( 3 ) スルホニルク口 リ ドからチオールへの還元
このようにして得られた 4 一アルキルチオベンゼンスルホニルクロ リ ドは、 種 々の還元剤を用いて 4 —アルキルチオベンゼンチオールに還元することができる。 この際の反応は、 前段階であるスルホニルク ロ リ ドへの転化の反応溶液中でその まま行う こともできるが、 溶媒を一旦留去してスルホニルク口 リ ドを単離してか ら、 これを トルエン、 キシレンなどの芳香族系溶媒の溶液と して反応を行うこと もできる。 この際に用いる還元剤と しては、 例えば亜鉛あるいはスズのような金 厲と硫酸あるいは塩酸のよぅ鉱酸の組み合わせ、 燐とョゥ化水素酸の組み合わせ などが挙げられるが、 亜鉛と塩酸の組み合わせが経済的に好ま しい。 用いる亜 ） の量はスルホン化またはシ リ ルスルホン化に用いたアルキルフエニルスルフ ィ ト に対して、 3から 1 0当量が好ま しいが、 4から 5当量が特に好ま しい。 用いる 塩酸の量は 4 . 5から 2 0当量が好ま しいが、 6から 1 0当量が特に好ま しい。 この際に微量の鉛あるいはビスマスおよびその塩類を共存させることにより、 ト3 られる 4 一アルキルチオベンゼンチオールの着色を減少させるこ とができる。 用 いる鉛の量は亜 |{ に対して 0 . 0 0 0 5から 0 . 0 1当量が好ま しい。 反応温度 と しては 1 0 0 °C以下の温度が好ま しく、 特に室温から 8 0 °Cの温度範囲で行う のが好ま しい。
( 4 ) チオールのジスルフィ ドへの酸化 以上のようにして得られた 4—アルキルチオベンゼンチオールを酸化すること により、 目的物で るビス （4—アルキルチオフヱニル） ジスルフィ ドに導く こ とができる。 この際に用いる酸化剤と しては、 例えば過酸化水素、 フヱ リ シアン 化カ リ ウム、 ジメ チルスルホキシ ド、 塩化鉄 ( I I I ) などを挙げることができ るが、 その中でも過酸化水素を用いるのが経済的に好ま しい。 用いる過酸化水素 の量は 4 一アルキルチオベンゼンチオールに対して 0 . 5から 3当量が好ましく、 0 . 5から 1当量を用いるのがより好ま しい。 また、 還元反応によって得られた 4 一アルキルチオベンゼンチオールをあらかじめ水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ゥムなどの水溶液中にアル力 リ金属塩と して抽出し、 この溶液中で酸化を行うこ とによって、 より高純度のビス （ 4 一アルキルチオフエニル） ジスルフィ ドを得 るこ とができる。 反応温度と しては、 4 0 °C以下の温度が好ま しく、 特に 0 °Cか ら 4 0 °Cの温度範囲が好ま しい。
本発明の方法は安価な反応試薬を用いて、 高純度なビス （4 一アルキルチオフ ヱニル） ジスルフ ィ ドを高い生産性で工業的に製造することができる。 さ らに、 各反応に用いる溶媒を同一にすることにより、 上述の中間体を単離することなく 目的物を得ることができる。 また、 従来法において問題となっている刺激性のガ ス、 強酸性の廃液などの副生による環境に対する悪影響についても、 著しく改善 することができる。
( 5 ) スルホニルク ロ リ ドからジスルフィ ドへの還元
( 2 ) に述べた反応によって得られた 4 一アルキルチオベンゼンスルホニルク ロ リ ドは、 ト リ ク ロロ シラ ンおよびト リアルキルア ミ ンを用いて還元することに より、 直接ビス （ 4 一アルキルチオフヱニル） ジスルフィ ドへと導く ことができ る。 この際の反応は、 前段階であるスルホニルクロ リ ドへの転化反応の溶液中で そのまま行うこともできるが、 溶媒を一旦留去してスルホニルク 口 リ ドを単離し てからこれをベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族系溶媒の溶液と して反 応を行うこと もできる。 この際に用いる還元剤と しては、 ト リ ク ロロシランとジ メチルェチルァ ミ ン、 ジェチルメチルァ ミ ン、 ジメチルイ ソプロ ピルァ ミ ン、 ト リエチルァ ミ ン、 ジメチルブチルァ ミ ン、 ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ン、 卜 リ ブ 口 ピルァ ミ ン、 メ チルジブチルァ ミ ン、 卜 リ ブチルァ ミ ン、 ト リ イ ソブチルア ミ ンなどの炭素数 1 ~ 4のアルキル部を持つ ト リアルキルァ ミ ンの組み合わせが挙 げられる力く、 ト リ ロロシランと ト リプロピルア ミ ンあるいは ト リェチルアミ ン の組み合わせが経済的に好ま しい。 用いる ト リ ク ロロシラ ンの量は 2から 1 0当 量が好ま しいが、 3から 5当量が最も好ま しい。 用いる ト リアルキルァ ミ ンの量 は 1から 5当量が好,ま しいが、 1 . 5から 3当量が最も好ま しい。 反応温度と し ては、 0 °C以上 8 0 °C以下の温度が好ま しく、 特に 2 0 °Cから 4 0 °Cの温度範囲 で行うことが好ま しい。 上述の通り我々は、 4 _アルキルチオベンゼンスルホニルク ロ リ ドを、 卜 リ ク ロロシラ ンおよび 卜 リアルキルア ミ ンを用いて還元する こ とにより、 直接ビス ( 4 一アルキルチオフヱニル） ジスルフィ ドを高収率かつ高純度で得ることがで きることを見出だした。
また、 亜鉛および鉱酸あるいはリ ンおよびョゥ化水素酸などから任意に選択さ れる還元剤を加えて還元して 4 一アルキルチオベンゼンチオールと し、 これのァ ルカ リ抽出液に直接過酸化水素、 フェ リ シァン化カ リ ゥムなどから任意に選択さ れる酸化剤を加えて酸化するという簡便な操作によつても同様にビス （ 4 —アル キルチオフヱニル） ジスルフィ ドを高収率かつ高純度で得ることができることを 見い出すに至った。
さ らにアルキルフヱニルスルフ ィ ドカ、ら 4 —アルキルチオベンゼンスルホニル ク ロ リ ドを得るに際し、 反応後の水処理および単離操作を省略しうる合成法の開 発を目的と して鋭意検討を重ねた結果、 アルキルフエニルスルフィ ドに 1当量か ら 1 . 5当量という小過剰量のクロ口硫酸を作用させると、 4—アルキルチオべ ンゼンスルホン酸 （および少量の 4 —アルキルチオベンゼンスルホニルク ロ リ ド の混合物） が得られ、 この混合物に N , N—ジアルキルアミ ド、 例えばジメ チル ホルムア ミ ドの存在下、 塩化チォニルのようなクロ口化剤を作用させることによ り良好な収率で 4 一アルキルチオベンゼンスルホニルク口 リ ドが得られることを 見い出した。 この方法によれば反応終了後、 反応液中に大過剰のク ロ口硫酸が残 存することがないので、 上述のような水処理を行う必要がない。 これにより剌激 性のガスや強酸性の廃液の発生の少ない、 ビス （ 4 一アルキルチオフヱニル） ジ スルフィ ドの工業的な合成プロセスの実現が可能となった。
また、 アルキルつェニルスルフィ ドにク 口口硫酸の代わりに 卜 リメチルシリル クロロスルホナ一 卜のようなスルホン化剤を作用させると、 4一アルキルチオべ ンゼンスルホン酸および 4一アルキルチオベンゼンスルホン酸シリルエステルの 混合物が得られ、 この混合物に上述の方法と同様にジメチルホルムアミ ドの存在 下でクロ口化剤を作用させて 4一アルキルチオベンゼンスルホニルクロリ ドとし、 ついで還元 · 酸化すると、 上述のスルホン化による方法よりさらに高収率でビス (4—アルキルチオフエニル） ジスルフィ ドが得られることも見い出した。
[実施例]
以下、 実施例をもって本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれによって制 限されるものではない。
実施例 1
スルホン化剤を用いる ーメ _チル^オベンゼンスルホニルク口 リ ドの製造 チオア二ソール 1 24. 2 g ( 1. O O m o I ) のジクロロメ タン （60 0 m 1 ) 溶液を— 1 0°Cに冷却した。 この溶液へ撹拌しながらクロ口硫酸 1 2 2. 4 g ( 1. 0 5 m 0 1 ) を反応温度が 0°Cを超えないように滴下した。 得られた混 合物を 0°Cでさ らに 1時間撹拌した後、 室温まで昇温し、 その後 2時間撹拌した。 次にこの混合物にジメ チルホルムアミ ド 7 3. 1 g ( 1. 00 m o 1 ) および塩 化チォニル 1 24. 9 2 g ( 1. 05 m o 1 ) を加えて 12時間加熱 .還流した。 このようにして得られた反応液を、 他のいかなる処理も施さずに次の反応に用い た。
なお反応液の一部を採取し、 溶媒を留去して表題化合物を取り出した。
m. p. 4 4〜 4 5。C
^ - NMR ( C D C 13 ) , δ [ p p m] ：
2. 5 7 ( s , 3 H) , 7. 2 0〜 7. 50 (m, 4 H) , 7. 75〜8. 0 5 (m, 2 H)
実施例 2
4ーメチルチオベンゼンチオールの製造 （1) 実施例 1で得られた 4ーメチルチオベンゼンスルホニルクロ リ ドのジクロロメ 夕 ン溶液に濃塩酸 ：3 7%) 88 6. 9 g (9. 0 0 m o 1 ) を加え、 0 °Cに冷 去口した。 この混台物に鉛 0. 27 g (0. 0 0 1 m 0 1 ) を加えた後、 亜鉛 （粉 末） 32 6. 9 g (5. 0 0 m 0 1 ) を反応熱による還流が続く速度で少量ずつ 加えた。 得られた混合物をさ らに室温で 2時間撹拌した後、 固体を濾別した。 有 機層を分離し、 水層をジクロロメ タン （ 2 0 0 m l ) で抽出した。 有機層を合わ せて 2 N塩酸 （30 0 m l ) およびイオン交換水 （ 3 0 0 m l ) で洗浄した後、 2 N水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 （ 3 0 0 m l ) で 3回抽出した。 水層を合わせて n 一へキサン （ 3 0 0 m l ) で洗浄した後、 ガラス繊維瀘紙で鱸過して浮遊物を除 き、 表題化合物のアルカ リ抽出液を得た。 ビス （4—メチルチオフヱニル） ジス ルフィ ドの製造には、 このようにして得られた抽出液を、 他のいかなる処理も施 さずに次の反応段階に用いた。 しかし表題物を得るために以下の操作を行った。 この方法によって得られたアル力 リ抽出液を 0°Cに冷却し、 激しく撹拌しなが ら 6 N塩酸を少量ずつ加えて溶液の p Hを 1 と した。 得られた溶液に 卜ルェン ( 5 00 m l ) を加えてよく撹拌した後、 有機層を分離し、 水層を トルエン （2 5 0 m l ) で 2回抽出した。 有機層を合わせて水 （ 3 0 0 m l ) および飽和食塩 水 （ 300 m l ) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を瀘別し て溶媒を留去し、 残渣と して表題化合物 1 3 7. 5 gが無色油状物と して単離さ れた。 この生成物の H P L Cの分折による純度は 99 %であり、 チオア二ソール からの総収率は 8 8 %であった。
b . p. 1 2 OV l O mmH g
½ - NMR (C D C 13 ) , δ [ p p m] ：
2. 44 ( s , 3 H) ， 3. 4 1 ( s, 1 H) , 7. 03〜7. 29 (m.
4 H)
I R (K B r ) , [ c m"1] ：
29 2 0, 2 5 6 2, 1 4 7 9, 1 4 35. 1 392, 1 32 1, 1 1 1 2. 1 0 9 1, 1 0 1 3, 9 6 9, 8 0 6
M S (E I ) , m/ z 1 5 6
元素分折 (C? Hg S2 と して） 計算値 （％) C ： 5 3. 8 0 H ： 5. 1 7
実測値 （％) C ： 5 3. 8 4 H ： 5. 2 2
実施例 3
4ーメチルチオべンゼンチオールの製造 （2 )
実施例 2において、 反応時に鉛を添加しない以外は実施例 2 と同様の方法によ つて反応を行った。 この場合にも表題化合物 1 3 6. 8 gがチオア二ソールから の総収率 8 8 %、 H P L C分析による純度 9 9 %で得られたが、 生成物に微黄色 の着色がみられた。
実施例 4
4 —メチルチオべンゼンチオールの製造 （ 3 )
実施例 2において、 反応前にジクロロメ タ ンを留去し、 得られた残渣を 卜ルェ ン （ 5 5 0 m l ) 溶液と した以外は実施例 2と同様の方法によって反応を行った。 この場合にも表題化合物 1 3 9. 0 gが無色油状物と してチオア二ソールからの 総収率 8 9 %、 H P L C分析による純度 9 9 %で得られた。
実施例 5
ビス （ 4 ーメ チルチオフヱニル） ジスルフィ ドの製造 ( ] )
実施例 2で得られた 4—メチルチオベンゼンチオールのアルカ リ抽出液を 0。C に冷却し、 激しく撹拌しながら 3 0 %過酸化水素水 62. 3 g (0. 5 5mo 1 ) をゆっ く り と滴下した。 得られた混合物を 0°Cで 1時間、 4 0°Cで 2時間撹拌後、 室温て 1時間静置した。 この混合物に トルエン （ 7 0 0 m l ) を加えて 4 0 に 加熱し、 固体をすベて溶解してから有機層を分離し、 水層を トルエン （ 2 0 0 m 1 ) で抽出した後、 有機層を合わせて水 （ 3 0 0 m l ) および飽和食塩水 （ 3 0 0 m l ) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を瀘別して溶媒を 留去し、 得られた結晶を酢酸ェチル /n—へキサンから再結晶して表題化台物の 淡黄色桔晶 1 2 4. 9 gを得た。 この生成物の H P L C分析による純度は 9 9 以上であり、 チオア二ソールからの総収率は 8 0 %であつた。
m. p . 8 4〜 8 5°C
LH - N M R ( C D C 1 3 ) , δ [p p m] ：
2. 4 5 ( s , 6 H) , 7. 0 5〜 7. 2 5 (m， 4 H) , 7. 3 0-7. 50 (m, 4 H)
I R (K B r ) , [ c m ■1· 1475, 1 433, 1 388 098 009, 80 49 4
80
MS (E I ) , m z 310
EA (C14H14S4 として）
計算値 （％) C ： 54. 1 5 H ： 4. 55
実測値 （％) C ： 54. 26 H ：· 4. 47
実施例 6
ビス （ 4—メチルチオフエニル） ジスルフィ ドの製造 （2)
実施例 2の方法で得られた 4ーメチルチオベンゼンチオールのアルカ リ抽出液 を室温で激しく撹拌しながら、 フヱ リ シアン化カ リ ウム 329. 25 g ( 1. 0 m o 1 ) の水 （ 1 500 m l ) 溶液を少量ずつ加えた。 得られた混合物を室温で
30分間撹拌後、 1時間静置した。 固体を濾取し、 水 （ 500 m l ) および冷メ 夕ノール （1 00m l ) で洗浄し、 表題化合物の粗生成物を得た。 この粗生成物 を トルエン （ 700 m l ) に溶解した後、 水 （ 3 0 0 m l ) および飽和食塩水
( 300 m l ) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を «別して 溶媒を留去し、 得られた結晶を酢酸ェチル /n—へキサンから再結晶して表題化 合物の淡黄色結晶 122. 9 gを得た。 この生成物の H P L C分析による純度は 98 %以上であり、 チオア二ソールからの総収率は 79 %であった。
m. p. 84〜85。C
実施例 7
4ーメチルチオベンゼンチオールの製造 （4)
実施例 1と同様の方法により得られた 4ーメチルチオベンゼンスルホニルクロ リ ドのジク ロロメ タン溶液から溶媒を留去し、 得られた残渣を トルエン （500 m 1 ) 溶液と した。 この溶液に赤燐 61. 94 g ( 2. O Om o l ) およびヨウ 化水素酸 （ 57 %水溶液） 336. 61 g (1. 50 m o 1 ) を加えた後、 3時 間加熱 · 還流した。 得られた混合物を室温に冷却した後、 不溶物を濾別して有機 層を分離し、 水層を トルエン （ 200 m l ) で抽出した。 有機層を合わせて 2 N 塩酸 （ 3 0 0 m l ) で洗浄し、 2 N水酸化ナ 卜 リ ゥム水溶液 （ 3 0 0 m l ) で 3 回抽出した。 抽出 を n—へキサン （ 5 0 0 m l ) で洗浄した後、 ガラス繊維濂 紙で a過して不溶物を除いた。
ついでろ液から実施例 2と同様の方法により表題化合物 1 3 9. 4 gを無色油 状物として単離した。 この生成物の H P L C分析による純度は 9 9 %であり、 チ オア二ソールからの総収率は 8 9 %であった。
実施例 8
ビス （ 4一メ チルチオフヱニル） ジスルフイ ドの製造 （ 3 )_
実施例 Ίの方法によつて得られた 4 ーメ チルチオベンゼンチオールのアル力 リ 抽出液のろ液を実施例 5と同様の方法により酸化して、 表題化合物 1 2 5. 3 g を淡黄色結晶と して得た。 この生成物の H P L C分析による純度は 9 9 %以上で あり、 チオア二ソ一ルからの総収率は 8 1 %であつた。
m. p. 8 4 ~ 8 5 °C
実施例 9
シリ ルスルホン化剤を用いる 4—メチルチオベンゼンスルホニルク 口 リ ドの製造 クロロ ト リ メチルシラ ン 1 1 9. 5 g ( 1. l O m o l ) のジク ロロメ タ ン ( 6 0 0 m l ) 溶液を加熱 ·還流した。 この溶液を強撹拌しながらク口口硫酸 1 2 2. 4 g ( 1. 0 5 m o l ) をゆっ く り と滴下した。 得られた混合物を 2時間 還流した後、 — 1 0°Cに冷却し、 チオア二ソ一ル 1 2 4. 2 1 ( 1. 0 0 m o 1 ) を反応温度が 0 °Cを超えないようにゆっ く り と滴下した。 得られた混合物を ◦ °Cでさ らに 1時間撹拌した後、 室温まで昇温し、 その後 2時間撹拌した。 次に この混台物にジメチルホルムア ミ ド 7 3. 1 ( 1. O O m o l ) および塩化チ ォニル 1 2 4. 9 2 g ( 1. 0 5 m o 1 ) を加えて 2 0時間加熱 · 還流した。 こ のようにして得られた反応液を、 他のいかなる処理も施さずに次の反応段階に用 いた。
反応液の一部を採取し、 溶媒を留去して表題化合物の生成を確認した。
m. p. 4 4〜 4 5°C
実施例 1 0
4 ーメチルチオベンゼンチオールの製造 （ 5 ) 実施例 9によって得られた 4—メチルチオベンゼンスルホニルクロ リ ドのジク ロロメ タン溶液を； 施例 2 と同様の方法により還元して、 表題化合物のアル力 リ 抽出液を得た。 ビス （4一アルキルチオフヱニル） ジスルフィ ドの製造には、 こ のようにして得られた抽出液を、 他のいかなる処理も施さずに実施例 1 1に記載 した次の反応に用いた。
この方法によって得られたアル力 リ抽出液から実施例 2 と同様の方法により表 題化合物 1 4 5. 3 gを無色油状物と して単離した。 この生成物の H P L C分析 による純度は 9 9 %以上であり、 チオア二ソ一ルからの総収率は 9 3%であった。 実施例 1 1
ビス （4 —メ チルチ-オフヱニル） ジスルフィ ドの製造 （4 )
実施例 1 0によって得られた 4ーメチルチオベンゼンチオールのアルカ リ抽出 液を実施例 5 と同様の方法により酸化して、 表題化合物の淡黄色結晶 1 3 0. 5 gを得た。 この生成物の H P L C分析による純度は 9 9 %以上であり、 チオア二 ソ一ルからの総収率は 8 4 %であつた。
実施例 1 2
ビス（4ーメ チルチオフエニル）ジスルフィ ドの製造 (5)
実施例 1で得られた 4—メチルチオベンゼンスルホニルク ロ リ ドのジク ロ ロメ 夕 ン溶液からジク ロ口メ タンを留去し、 ベンゼン 2.25 1に溶解し， ト リ クロルシ ラ ン 474g (3.50mol) を加え、 ト リ プロ ピルァ ミ ン 287g (2. ΟΟπιοΙ) のベンゼン 1. 2 1溶液を反応温度が 40°Cを超えないように滴下し， 40でで 7時間反応させた。 水 1.0 1を徐々に加え、 沈殿をろ別し、 有機層を分離し、 水層を ト ルエ ン 500mlで 2 回抽出し有機層に合わせ、 水 500mlで洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤をろ別して溶媒を留去すると表題の化合物が粗製混合物と して得られた。 この粗製混合物を酢酸ェチル —へキサンで再結晶し表題化合物の淡黄色結晶 1 21gを得た。 この生成物の HPLC分析による純度は 99%であり、 チオア二ソールか らの総収率は 78%であつた。
実施例 1 3
ビス（4ーメ チルチオフヱニル）ジスルフィ ドの製造 （6) 実施例 1で得られた 4ーメチルチオベンゼンスルホニルク ロ リ ドのジク ロロ メ タン溶液からジク ロメ 夕 ンを留去し. トルエン 1. 0 1に溶解し. ト リ ク ロルン ラ ン 474g ( 3. 50mo l ) を加え、 卜 リエチルア ミ ン 253g ( 2. 50mo l ) の トルエン 2. 5 1溶液を反応温度が 30°Cを超えないように滴下し、 30°Cで 4時間反応させた。 水 1. 0 1を徐々に加え、 沈殿をろ別し、 有機層を分離し、 水層を 卜ルェン 500οι 1で 2回 抽出し有機層に合わせ、 水 500m lで洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾 燥剤をろ別して溶媒を留去すると表題の化合物が粗製混合物と して得られた。 こ の粗製混合物を酢酸ェチル /n—へキサンで再結晶し表題化台物の淡黄色結晶 105 gを得た. この生成物の HPLC分析による純度は 99 であり、 チオア二ソ一ルからの 総収率は 68 %であつた。
実施例 1 4
ビス（4ーメ チルチオフエニル）ジスルフィ ドの製造 （7)
実施例 1で得られた 4ーメ チルチオベンゼンスルホニルク ロ リ ドの ジ ク ロ ロ メ タ ン溶液からジク ロロメ タンを留去し、 トルエン 1. 0 1に溶解し、 卜 リ エチルァ ミ ン 253g ( 2. 50mo l ) を加え、 ト リ ク ロルシラ ン 542g ( 4. OOmo l ) の トルェン 2. 0 1溶液を反応温度が 30°Cを超えないように滴下し、 30°Cで 2時間反応させた. 水 1. 0 1を徐々に加え、 沈殿をろ別し、 有機層を分離し、 水層を トルエン 500m lで 2回 抽出し有機層に台わせ、 水 500m lで洗浄し、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥し、 乾 燥剤をろ別して溶媒を留去すると表題の化台物が粗製混合物と して得られた。 こ の粗製混台物を酢酸ェチル Zn—へキサンで再結晶し表題化台物の淡黄色結晶 117 gを得た。 この生成物の HPLC分析による純度は 99 ?όであり、 チオア二ソ 一ルから の総収率は 75 %であつた。
産業上の利用可能性
本発明によ り得られるビス （ 4 —アルキルチオフエニル） ジスルフィ ドは W O 9 3 / 5 0 5 2に記載される方法、 例えば下記に示した反応式により、 骨粗鬆症 のような代謝性骨疾患または慢性関節リ ゥマチなどのような疾患の治療薬である メ タ ンジホスホン酸誘導体が合成できる。 すなわち、 本発明により医薬品の中間 体であるビス （ 4 一アルキルチオフヱニル） ジスルフ ィ ドを工業的規模で生産可 能となつた。 0
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Claims

6/19448 請求の範囲. ( a ) 4 —マルキルチオベンゼンスルホニルク ロ リ ドを直接還元する、 または （ b ) 4—アルキルチオベンゼンスルホニルクロ リ ドを還元し得られた 4 一アルキルチオベンゼンチオールを酸化する ことを特徴とする,ビス （4—アルキルチオフヱニル） ジスルフィ ドの製造法。 . ( 1 ) アルキルフエニルスルフィ ドの 4位をスルホン化あるいはシリルス ルホン化し、 （2 ) 得られた 4 一アルキルチオベンゼンスルホン酸またはその シリルエステルをクロ口化し 4 一アルキルチオベンゼンスルホニルクロ リ ドを 得ることを特徴とする請求の範囲第 1項記載のビス （4 —アルキルチオフエ二 ル） ジスルフィ ドの製造法。 . アルキルフエニルスルフィ ドの 4位をスルホン化またはシリルスルホン化 する際に、 アルキルフヱニルスルフィ ドに対し、 1 . 0〜1 . 5当量のスルホ ン化剤またはシリルスルホン化剤を用いることを特徴とする請求の範囲第 2項 記載のビス （4—アルキルチオフエニル） ジスルフィ ドの製造法。. アルキルフヱニルスルフイ ドの 4位をシリルスルホン化する際に、 卜 リ ア ルキルシリルクロロスルホナ一トを用いることを特徴とする請求の範囲第 2項 記載のビス （ 4 —アルキルチオフヱニル） ジスルフィ ドの製造法。 . 4 一アルキルチオベンゼンスルホン酸またはそのシリルエステルをク ロ口 化する際に、 ジメ チルホルムア ミ ドおよび塩化チォニルを用いることを特徴と する請求の範囲第 2項記載のビス （4 —アルキルチオフヱニル） ジスルフィ ド の製造法。 . 4 —アルキルチオベンゼンスルホニルクロ リ ドを還元し 4 一アルキルチオ ベンゼンチオールを得る際に、 亜鉛および鉱酸を用いることを特徴とする請求 の範囲第 1項記載のビス （ 4 _アルキルチオフヱニル） ジスルフィ ドの製造法。 . 4 —アルキルチオベンゼンスルホニルクロ リ ドを亜鉛および鉱酸を用いて 還元する際に、 鉛、 ビスマスおよびそれらの塩類のうち少なく と も 1種を共存 させることを特徴とする請求の範囲第 6項記載のビス （4—アルキルチオフヱ ニル） ジスルフィ ドの製造法。 . 4 —アルキルチオベンゼンスルホニルク ロ リ ドを還元し 4 —アルキルチオ ベンゼンチオールを得る際に、 リ ンおよびョゥ化水素酸を用いることを特徴と する請求の範囲 1項記載のビス （4 一アルキルチオフヱニル） ジスルフィ ド の製造法。 . 4 一アルキルチオベンゼンチオールを酸化するに際し、 4 一アルキルチオ ベンゼンチオールのアルカリ金属塩水溶液中で行うことを特徴とする請求の範 囲第 1項記載のビス （4 —アルキルチオフヱニル） ジスルフィ ドの製造法。0 . 4 —アルキルチオベンゼンチオールのアルカ リ金属塩水溶液が 4—アルキ ルチオベンゼンスルホニルクロ リ ドの還元反応のアル力 リ抽出物であることを 特徴とする請求の範囲第 9項記載のビス （4 一アルキルチオフニニル） ジスル フィ ドの製造法。
1 . 4 一アルキルチオベンゼンチオールを酸化するに際し、 酸化剤と して過酸 化水素またはフ リ シアン化カ リ ウムを用いることを特徴とする請求の範囲第 1項記載のビス （4 一アルキルチオフエニル） ジスルフィ ドの製造方法。
2 . 4 —アルキルチオベンゼンスルホニルクロ リ ドを直接還元しビス （ 4 —ァ ルキルチオフヱニル） ジスルフイ ドを得る際に、 ト リ クロロシラ ンと ト リアル キルア ミ ンを用いることを特徴とする請求の範囲第 1項記載のビス （4 —アル キルチオフヱニル） ジスルフ ィ ドの製造法。
3 . ( 1 ) アルキルフエニルスルフィ ドの 4位をスルホン化あるいはシ リノレス ルホン化し、 （ 2 ) 得られた 4 —アルキルチオベンゼンスルホン酸またはその シリルエステルをク ロ口化し、 （ 3 ) 得られた 4 _アルキルチオベンゼンスル ホニルクロ リ ドを還元することを特徴とする 4 一アルキルチオベンゼンチォ一 ルの製造法。
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