CN1145065A - 生产双(4-烷硫基苯基)二硫化物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种生产双(4-烷硫基苯基)二硫化物的方法，其特征为(a)直接还原一种4-烷硫基苯磺酰氯或(b)氧化通过还原4-烷硫基苯磺酰氯得到的4-烷硫基苯硫醇。本发明能够生产下列可用作药物中间体的化合物。

Description

生产双(4-烷硫基苯基)二硫化物的方法
技术领域
本发明涉及一种新的生产双(4-烷硫基苯基)二硫化物的方法，它可作为中间体以工业规模用于药物产品和有机工业产品的合成中。
背景技术
本发明人在WO93/05052中已经公开了一系列有烷硫基苯基的化合物作为药物具有各种有用的药理功能。烷硫基苯基一般是通过把双(烷硫基苯基)二硫化物与各种亲核试剂进行反应而引入那些化合物中的。
Figure A9519235900041
在用于上述目的的二硫化合物中，上述专利公开了一种按照以上反应式的合成双(4-烷硫基苯基)二硫化物的方法。然而，这样一种通过Grignard反应合成二硫化物的方法具有难于以工业规模来实施的缺点。
另一种合成双(4-烷硫基苯基)二硫化物的方法公开于Synth.Commun.，5(3)，173(1975)，其中是用硫代苯甲醚在硅胶存在下与二硫二氯化物反应来制得双(4-甲硫基苯基)二硫化物的。但是种这种方法产生大量的双(4-甲硫基苯基)硫化物副产物，它不容易从二硫化物中除去，从而难于得到高纯度的二硫化物。因此，这种方法不能用来合成作为上述药物产品原料的二硫化物。
迄今尚未知道有在工业规模上能生产高纯度的用作合成药物产品和有机工业产品的中间体的双(4-烷硫基苯基)二硫化物的方法，因此，强烈要求有一种新的有用的生产方法。
一种由烷基苯基硫醚经过4-烷硫基苯磺酰氯来制得4-烷硫基苯硫醇的方法也已公开于下述出版物：Collect.Czech.Chem.Commun.，29，2161(1964)；39，3338(1974)；47，1382(1982)。但是这一方法要使用5当量的氯磺酸来进行反应。在此反应中过量的氯磺酸在反应完成后必须用水来分解。然而这一处理方法具有产生刺激性气体、放出热量和产生大量含酸废液的缺点。
本发明的一个目的是提供一种在合成药物产品和有机工业产品中用作中间体的双(烷硫基苯基)二硫化物的工业生产方法。
本发明的公开内容
本发明具有以下意义。本发明涉及一种生产双(烷硫基苯基)二硫化物的方法，它包括(a)直接还原4-烷硫基苯磺酰氯或(b)还原4-烷硫基苯磺酰氯，然后氧化得到的4-烷硫基苯硫醇。
实施本发明的最好方式
生产双(4-烷硫基苯基)二硫化物的方法可用下面的反应式来代表：
Figure A9519235900051
Figure A9519235900061
下面将各反应步骤作详细叙述：
(1)烷基苯基硫醚的磺化或甲硅烷基磺化
用于本发明的烷基苯基硫醚最好是具有1至4个碳原子的低级烷基，其中甲基苯基硫醚(硫代苯甲醚)，乙基苯基硫醚，正丙基苯基硫醚和异丙基苯基硫醚是特别优选的。
用来磺化烷基苯基硫醚的氯磺酸的用量对烷基苯基硫醚必须是1至1.5当量。通过使用1.05至1.1当量过量的氯磺酸即可满意地达到这一目的。一种合适的反应溶剂是1至3个碳原子的脂肪族卤代烃。具体地说，二氯甲烷和1，2-二氯乙烷是优选的。反应温度最好是40℃或更低，更优选的是在-10℃至15℃范围内。
用于烷基苯基硫醚甲硅烷基磺化反应的一种经优选的甲硅烷基磺化试剂是氯磺酸三烷基甲硅烷基酯。氯磺酸三烷基甲硅烷基酯最好是含有1至4个碳原子的较低级的烷基(在所有各步反应图的式(1)中以R1标示)。这类氯磺酸三烷基甲硅烷基酯的实例包括氯磺酸三甲基甲硅烷基酯和氯磺酸三乙基甲硅烷基酯。这些化合物中；氯磺酸三甲基甲硅烷基酯从经济上看是优选的。这样一种甲硅烷基磺化试剂可以分开来制备，或者由氯磺酸和氯代硅烷在一种脂肪族卤代烃诸如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中制备，并且无需析离即可用于甲硅烷基磺化反应中。从经济的观点看，甲硅烷基磺化试剂使用的量基于烷基苯基硫醚最好是用1至1.5当量。通过使用1.0至1.1当量这样稍为过量的甲硅烷基磺化试剂，甲硅烷基磺化反应即可充分地完成。在制备甲硅烷基磺化试剂时，优选的反应温度是100℃或更低，更优选室温至70℃的范围内。优选的甲硅烷基磺化的反应温度是40℃或更低，更优选-10℃至15℃的范围内。
(2)磺酸和磺酸甲硅烷基酯的氯化
如上所述制得的4-烷硫基苯磺酸(与小量4-烷硫基苯磺酰氯的混合物)或4-烷硫基苯磺酸甲硅烷基酯(与4-烷硫基苯磺酸的混合物)可以无需从磺化反应或甲硅烷基磺化反应的反应溶液中析离即转化为4-烷硫基苯磺酰氯。这一反应最好是在N，N-二烷基酰胺存在下进行。N，N-二烷基酰胺最好是含有1至4个碳原子的较低级烷基(在所有各步反应图的式(2)中以R2标示)。例如最好存在二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，并且二甲基甲酰胺是特别优选的。二烷基酰胺所使用的量相对于用在磺化反应或甲硅烷基磺化反应中的烷基苯基硫醚的量最好是0.05至3当量，更优选1至1.2当量。氯化试剂的实例包括亚硫酰氯，五氯化磷，三氯化磷和三氯氧磷。在这些化合物中，从经济的观点看来最好是用亚硫酰氯。氯化试剂所使用的量相对于用在磺化或甲硅烷基磺化反应中的烷基苯基硫醚的量最好是1至2当量，更优选1至1.2当量。
(3)磺酰氯还原成硫醇
这样得到的4-烷硫基苯磺酰氯可用各种还原剂还原成4-烷硫基苯硫醇。这一反应可在前面制备磺酰氯一步中未经析离产物的反应溶液中进行，或者在芳香烃诸如甲苯或二甲苯的溶液中进行，它们含有磺酰氯，是从蒸除反应溶液中的溶剂而得到的。作为还原剂，可以用，例如，诸如锌或锡的金属与诸如硫酸或盐酸之类的无机酸的结合；以及磷和氢碘酸的结合。然而，锌和氢氯酸的结合在经济上是优选的。所使用的锌的量相对于用在磺化或甲硅烷基磺化反应中的烷基苯基硫醚的用量为3至10当量，更优选4至5当量。氢氯酸的用量最好是4.5至20当量，更优选6至10当量。有小量铅或铋以及它们的盐类共存时可减少得到的4-烷硫基苯硫醇的着色。铅的用量相对于锌最好是0.0005至0.01当量。反应温度最好是100℃或更低，更优选室温至80℃的范围内。
(4)硫醇至二硫化物的氧化
这样制得的4-烷硫基苯硫醇可通过氧化转化为双(4-烷硫基苯基)二硫化物。可以使用的氧化剂的实例包括过氧化氢，氯化铁(III)，以及类似物。在这些试剂中，从经济观点来看过氧化氢是优选的。所用的过氧化氢的量相对于4-烷硫基苯硫醇最好是0.5-3当量，更优选0.5至1当量。为得到高纯度的双(4-烷硫基苯基)二硫化物，经还原制得的4-烷硫基苯硫醇要用氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液以碱金属盐的形式提取，然后在提取溶液中氧化。反应温度最好是40℃或更低，更优选0℃至40℃的范围内。
本发明的方法能够用不贵的反应试剂，以工业规模和高产量生产高纯度的双(4-烷硫基苯基)二硫化物。当在各步反应中使用同一种溶剂时，可以无需析离中间体而得到产物。明显地改进副产物诸如刺激性气体和强酸性废液对环境的有害影响(常规方法存在的问题)也是可能的。
(5)磺酰氯至二硫化物的还原
通过上述(2)的反应制得的4-烷硫基苯磺酰氯可通过用三氯硅烷和三烷基胺进行还原直接转化为双(4-烷硫基苯基)二硫化物。这一反应可在前面制备磺酰氯一步中未经析离产物的反应溶液中进行，或在芳香烃诸如苯，甲苯或二甲苯中进行，这些溶剂中含有由反应溶液中蒸去原有溶剂而得到的磺酰氯。可在这反应中使用的还原剂的实例包括三氯硅烷和含有1至4个碳原子的三烷基胺的结合，这类三烷基胺有诸如二甲基乙基胺，二乙基甲基胺，二甲基异丙基胺，三乙胺。二甲基丁基胺，二异丙基乙基胺，三丙基胺，甲基二丁基胺，三丁基胺，三异丁基胺以及类似物。但三氯硅烷和三丙基胺或三乙胺的结合在经济上是优选的。所使用的三氯硅烷的量最好是2至10当量，最优选3至5当量。三烷基胺的用量最好是1至5当量，最优选1.5至3当量。反应温度最好是0至80℃，更优选20至40℃的范围内。
如上所述，本发明人发现，4-烷硫基本磺酰氯可用三氯硅烷和三烷基胺直接还原而制得高产率高纯度的双(4-烷硫基苯基)二硫化物。
也已发现，双(4-烷硫基苯基)二硫化物也可以高产率和高纯度通过简单的操作而制得，这包括用一种选自锌和无机酸的还原剂和磷和氢碘酸的结合的还原剂来生产出4-烷硫基苯硫醇。再把这样产生的4-烷硫基苯硫醇的碱提取溶液用选自过氧化氢，铁氰化钾以及类似物的氧化剂来进行氧化。
作为广泛研究开发能在由烷基苯基硫醚制得4-烷硫基苯磺酰氯的反应以后免除水处理和析离操作的合成方法的结果，已经发现烷基苯基硫醚可与1至1.5当量过量的氯磺酸反应以制得4-烷硫基苯磺酸(与小量4-烷硫基苯磺酰氯的混合物)，并且这种反应混合物可与氧化试剂(诸如亚硫酰氯)在N，N-二烷基酰胺(例如二甲基甲酰胺)存在下进行反应，以高收率制得4-烷硫基苯磺酰氯。这一方法在反应完成后无需上述水处理，因为在反应溶液中不再存留有氯磺酸。这就使得生产只有最小量的刺激性气体和强酸性废液的双(4-烷硫基苯基)二硫化物的工业合成方法得以实现。
进一步还发现，当烷基苯基硫醚与诸如三甲基甲硅烷基氯磺酸酯这样的磺化试剂进行反应而不是和氯磺酸反应时，得到的是4-烷硫基苯磺酸和4-烷硫基苯磺酸甲硅烷基酯的混合物，这样得到的混合物用与上面叙述的相同的方法与氯化试剂在二甲基甲酰胺存在下进行反应即形成4-烷硫基苯磺酰氯，接着通过还原和氧化反应即以比上述应用磺化反应的方法更高的收率制得双(4-烷硫基苯基)二硫化物。
实施例
虽然本发明在下面根据实施例进行了详尽的描述，但本发明并不限于这些实施例。
    实施例1
用磺化试剂生产4-甲硫基苯磺酰氯
把124.2克(1.00摩尔)硫代苯甲醚在二氯甲烷(600毫升)中的溶液冷却到-10℃，在搅拌下往溶液中这样滴加122.4克(1.05摩尔)氯磺酸，使反应温度的升高不要超过0℃。反应混合物在0℃继续搅拌1小时以后，将温度升到室温，然后再把混合物搅拌2小时。往混合物中加入73.1克(1.00摩尔)二甲基甲酰胺和124.92克(1.05摩尔)亚硫酰氯，接着加热回流12小时。将这样得到的反应溶液用于下一步反应而无需做任何其它处理。
这种反应溶液经取样、蒸出溶剂后即得到目标化合物。
熔点：44-45℃
1HNMR(CDCl3)，δ[ppm]：
2.57(s，3H)，7.20-7.50(m，4H)，7.75-8.05(m，2H)。
实施例2
4-甲硫基苯硫醇的生产(1)
把886.9克(9.00摩尔)浓盐酸(37％)加到由实施例1制得的4-甲硫基苯磺酰氯在二氯甲烷中的溶液中并把混合物冷却到0℃。往混合物中加入0.27克(0.001摩尔)铅以后，再往混合物中以这样的速率逐渐加入锌(粉)，即要使反应热维持反应物连续处于回流状态。加完锌以后，混合物在室温进一步搅拌2小时，然后滤出混合物中的固体，分出滤液中的有机层，水层用二氯甲烷(200毫升)提取。把有机层与提取液汇合并依次用2N盐酸(300毫升)和经离子交换的水(300毫升)洗涤，接着用2N氢氧化钠水溶液(300毫升)提取3次。水溶液提取层用正己烷(300毫升)洗涤。然后经玻璃纤维滤器过滤，即得到目标化合物的碱提取溶液。在双(4-甲硫基苯基)二硫化物的生产中，这样得到的提取溶液可直接用于下一步反应中而无需做任何其它处理。不过目标化合物可通过下述操作来得到。
把用上述方法得到的碱提取溶液冷却到0℃，在剧烈搅拌下逐渐加入6N盐酸把溶液的pH值条件到1。往得到的溶液中加入甲苯(500毫升)以后，分出有机层，水溶液层用甲苯(250毫升)提取两次。有机层用水(300毫升)及饱和的氯化钠水溶液(300毫升)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。干燥后蒸出溶剂即得到无色油状的目标化合物137.5克。此化合物的纯度经HPLC分析为99％，基于硫代苯甲醚计算的总收率为88％。
沸点.120℃/10mmHg
1H-NMR(CDCl3)，δ[ppm]：
2.44(s，3H)，3.41(s，1H)，7.03-7.29(m，4H)
IR(KBr)，[cm-1]
2920，2562，1479，1435，1392，1321，1112，
1091，1013，969，806
MS(EI)，m/z156
元素分析(C7H8S2)
计算值(％)C：53.80 H：5.17
测量值(％)C：53.84 H：5.22
实施例3
4-甲硫基苯硫醇的生产(2)
反应按与实施例2相同的步骤来进行，只是不加铅。在这一实例中得到136.8克目标化合物，基于硫代苯甲醚计算的总收率为88％，这化合物的纯度经HPLC分析为99％。产物呈微黄色。
实施例4
4-甲硫基苯硫醇的生产(3)
反应按与实施例2相同的操作来进行，只是在反应以前先把二氯甲烷蒸出，并把残余物溶解在甲苯(550毫升)中。在此实施例中得到139.0克目标化合物，基于硫代苯甲醚计算的总收率为89％，化合物的纯度经HPLC分析为99％。
实施例5
双(4-甲硫基苯基)二硫化物的生产(1)
把在实施例2中得到的4-甲硫基苯硫醇的碱提取溶液冷却到0℃，在剧烈搅拌下往溶液中慢慢地滴加62.3克(0.55摩尔)的30％过氧化氢。得到的反应混合物在0℃搅拌1小时以后再在40℃搅拌2小时，混合物在室温放置1小时。往混合物中加入甲苯(700毫升)，并通过加热到40℃使所有固体溶解。然后分出有机层，水溶液层用甲苯(200毫升)提取。合并的有机层用水(300毫升)和饱和氯化钠溶液(300毫升)洗涤，接着用无水硫酸镁干燥。干燥后蒸出溶剂即得到结晶的残余物。用乙酸乙酯/正己烷中重结晶即得到124.9克淡黄色结晶状的目标化合物。化合物的纯度经HPLC分析为99％以上，基于硫代苯甲醚计算的总收率为80％。
熔点84-85℃
1H-NMR(CDCl3)，δ[ppm]：
2.45(s，6H)，7.05-7.25(m，4H)，7.30-7.50
(m，4H)
IR(KBr)，[cm-1]
1475，1433，1388，1098，1009，801，491，480
MS(EI)，m/z310
元素分析(C14H14S4)
计算值(％)C：54.15H：4.55
测量值(％)C：54.26H：4.47
实施例6
双(4-甲硫基苯基)二硫化物的生产(2)
在室温，在剧烈搅拌下把329.25克(1.0摩尔)的铁氰化钾水溶液(1500毫升)逐渐加入按实施例2的步骤得到的4-甲硫基苯硫醇的碱提取溶液中。得到的混合物在室温搅拌30分钟，然后放置1小时。滤出固体，然后用水(500毫升)和冷的甲醇洗涤，即得到目标化合物的粗产物。将粗产物溶解在甲苯(700毫升)中，得到的溶液用水(300毫升)和饱和的氯化钠溶液(300毫升)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂之后，得到的结晶由乙酸乙酯/正己烷中重结晶，即得 到122.9克淡黄色结晶状的目标化合物。这产物的纯度经HPLC分析为98％以上，基于硫代苯甲醚计算的总收率为79％。
熔点：84-85℃
实施例7
4-甲硫基苯硫醇的生产(4)
从按实施例1相同步骤制得的4-甲硫基苯磺酰氯的二氯甲烷溶液中蒸出溶剂，再把产生的残余物溶解在甲苯(500毫升)中。往溶液中加入61.94克(2.00摩尔)红磷和336.61克(1.50摩尔)的氢碘酸(57％水溶液)，接着加热回流3小时。得到的混合物被冷却到室温以后，滤出不溶的固体，分出有机层，水溶液层用甲苯(200毫升)提取。有机层合并后用2N盐酸(300毫升)洗涤，接着用2N氢氧化钠水溶液(300毫升)提取三次。提取的碱水溶液用正己烷(500毫升)洗涤后经玻璃纤维滤器过滤以除去不溶的固体。
用与实施例2相同的步骤可从滤液中析离出139.4克无色油状物的目标化合物。产物的纯度经HPLC分析为99％，基于硫代苯甲醚计算的总收率为89％。
实施例8
双(4-甲硫基苯基)二硫化物的生产(3)
把在实施例7中得到的4-甲硫基苯硫醇的碱提取溶液用与实施例5相同的步骤进行氧化，即得到125.3克淡黄色结晶状的目标化合物。产物的纯度经HPLC分析为99％以上，基于硫代苯甲醚计算的总收率为81％。
熔点：84-85℃
实施例9
用甲硅烷基磺化试剂生产4-甲硫基苯磺酰氯
把119.5克三氯硅烷(1.10摩尔)在二氯甲烷(600毫升)中的溶液加热回流。在剧烈搅拌下往这溶液中慢慢地滴加122.4克氯磺酸(1.05摩尔)。得到的混合物回流2小时，然后冷却到-10℃，往此混合物中这样慢慢地滴加124.21克硫代苯甲醚(1.00摩尔)，即保持反应温度的升高不会超过0℃。把得到的混合物在0℃进一步搅拌1小时以后，将混合物的温度升到室温，然后搅拌2小时。往混合物中加入73.1克N，N-二甲基甲醚胺(1.00摩尔)和124.02克(1.05摩尔)的亚硫酰氯，接着加热回流20小时。这样得到的反应溶液可直接用于下一步反应而无需做任何其它处理。
反应溶液经取样、蒸出溶剂即可证实目标化合物的生产。
熔点：44-45℃
实施例10
4-甲硫基苯硫醇的生产(5)
把在实施例9中得到的4-甲硫基苯磺酰氯的二氯甲烷溶液用与实施例2相同的步骤来还原，即得到目标化合物的碱提取溶液。在双(4-烷硫基苯基)二硫化物的生产中，这样制得的提取溶液可直接被用于下面实施例11所描述的反应中而无需做任何其它处理。
用上述方法制得的碱提取溶液可用与实施例2相同的步骤来处理，即可析离145.3克无色油状的目标化合物。化合物的纯度经HPLC分析为99％以上，基于硫代苯甲醚计算的总收率为93％。
实施例11
双(4-甲硫基苯基)二硫化物的生产(4)
把实施例10中制得的4-甲硫基苯硫醇的碱提取溶液按照与实施例5相同的方法来氧化，即可得到130.5克淡黄色结晶状的目标化合物。产物的纯度经HPLC分析为99％以上，基于硫代苯甲醚计算的总收率为84％。
实施例12
双(4-甲硫基苯基)二硫化物的生产(5)
从实施例1中得到的4-甲硫基苯磺酰氯的二氯甲烷溶液中蒸除二氯甲烷，把残余物溶解在2.25立升苯中。往得到的溶液中加入474克三氯硅烷(3.50摩尔)，并往溶液中这样加入含有287克三丙胺(2.00摩尔)的1.2立升苯溶液，即要使反应温度的升高不超过40℃，接着在40℃反应7小时。然后往反应混合物中逐渐加入1.0立升水以后，滤出沉淀，分出有机层，水溶液层用500毫升甲苯提取两次。合并有机层，用500毫升水洗涤并用无水硫酸镁干燥。然后蒸除溶剂即得到目标化合物的粗产物。把这粗产物在乙酸乙酯/正己烷中重结晶即得到121克淡黄色结晶状的目标化合物。产物的纯度经HPLC分析为99％，基于硫代苯甲醚计算的总收率为78％。
实施例13
双(4-甲硫基苯基)二硫化物的生产(6)
从实施例1中得到的4-甲硫基苯磺酰氯的二氯甲烷溶液中蒸除二氯甲烷，并把残余物溶解在1.0立升甲苯中。往得到的溶液中加入474克三氯硅烷(3.50摩尔)，并这样滴加253克三乙胺(2.50摩尔)在2.5立升甲苯中的溶液，即要使反应温度的升高不超过30℃，接着在30℃反应4小时。往反应溶液中逐渐加入1.0立升水以后，滤出沉淀，并分出有机层。水溶液层用500毫升甲苯提取两次并把提取液与有机层合并。这样得到的混合物用500毫升水洗涤并用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂即得到目标化合物的粗产物。粗产物由乙酸乙酯/正己烷中重结晶即得到105克淡黄色结晶状的目标化合物。产物的纯度经HPLC分析为99％，即基于硫代苯甲醚计算的总收率为68％。
实施例14
双(4-甲硫基苯基)二硫化物的生产(7)
从实施例1中得到的4-甲硫基苯磺酰氯的二氯甲烷溶液中蒸除二氯甲烷并把残余物溶于1.0立升甲苯中。往得到的溶液中加入253克(2.50摩尔)三乙胺，并往这溶液中这样滴加542克三氯硅烷(4.00摩尔)在2.0立升甲苯中的溶液，即要使反应温度的升高不超过30℃，接着在30℃反应2小时。往反应溶液中逐渐加入1.0立升水以后，滤出沉淀并分出有机层。水溶液层用500毫升甲苯提取两次，并把提取液与有机层合并。这样得到的混合物用500毫升水洗涤并用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂即得到目标化合物的粗产物。把这粗产物从乙酸乙酯/正己烷中重结晶即得到117克淡黄色结晶状的目标化合物。产物的纯度经HPLC分析为99％，基于硫代苯甲醚计算的总收率为75％。
工业应用性
在本发明中得到的双(4-烷硫基苯基)二硫化物可用来合成甲烷二膦酸衍生物，它可治疗新陈代谢性骨骼疾病诸如骨质疏松症以及诸如慢性风湿症这类疾病，所用的合成方法已被公开于WO93/5052中，例如可使用下列反应式：
Figure A9519235900141
Figure A9519235900151

Claims (13)

1、一种生产双(4-烷硫基苯基)二硫化物的方法，它包括(a)直接还原4-烷硫基苯磺酰氯，或(b)氧化通过还原4-烷硫基苯磺酰氯得到的4-烷硫基苯硫醇。
2、一种权利要求1的生产双(4-烷硫基苯基)二硫化物的方法，它包括(1)磺化或甲硅烷基磺化烷基苯基硫醚的4位，以及(2)氯化得到的4-烷硫基苯磺酸或它的甲硅烷基酯以获得4-烷硫基苯磺酰氯。
3、一种权利要求2的生产双(4-烷硫基苯基)二硫化物的方法，其中烷基苯基硫醚4位上的磺化或甲硅烷基磺化反应是用基于烷基苯基硫醚的1.0至1.5当量磺化试剂或甲硅烷基磺化试剂来完成的。
4、一种权利要求2的生产双(4-烷硫基苯基)二硫化物的方法，其中烷基苯基硫醚4位上的甲硅烷基磺化反应是用氯磺酸三烷基甲硅烷基酯来完成的。
5、一种权利要求2的生产双(4-烷硫基苯基)二硫化物的方法，其中4-烷硫基苯磺酸或它的甲硅烷基酯的氯化反应是用二甲基甲酰胺和亚硫酰氯来完成的。
6、一种权利要求1的生产双(4-烷硫基苯基)二硫化物的方法，其中4-烷硫基苯磺酰氯用锌和一种无机酸还原以得到4-烷硫基苯硫醇。
7、一种权利要求6的生产双(4-烷硫基苯基)二硫化物的方法，其中4-烷硫基苯磺酰氯用锌和一种无机酸以及在至少一种它的铅、铋的盐共存的条件下进行还原。
8、一种权利要求1的生产双(4-烷硫基苯基)二硫化物的方法，其中4-烷硫基苯磺酰氯被用磷和氢碘酸还原以得到4-烷硫基苯硫醇。
9、一种权利要求1的生产双(4-烷硫基苯基)二硫化物的方法，其中4-烷硫基苯硫醇在4-烷硫基苯硫醇的碱金属盐的水溶液中被氧化。
10、一种权利要求9的生产双(4-烷硫基苯基)二硫化物的方法，其中4-烷硫基苯硫醇的碱金属盐水溶液是从4-烷硫基苯磺酰氯的还原反应中得到的碱提取溶液。
11、一种权利要求1的生产双(4-烷硫基苯基)二硫化物的方法，其中4-烷硫基苯硫醇用过氧化氢或铁氰化钾作为氧化剂进行氧化。
12、一种权利要求1的生产双(4-烷硫基苯基)二硫化物的方法，其中4-烷硫基苯磺酰氯被直接用三氯硅烷和三烷基胺进行还原以得到双(4-烷硫基苯基)二硫化物。
13、一种生产4-烷硫基苯硫醇的方法，它包括(1)磺化或者甲硅烷基磺化烷基苯基硫醚的4-位，(2)氯化得到的4-烷硫基苯磺酸或它的甲硅烷基酯，以及(3)还原得到的4-烷硫基苯磺酰氯。
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