KR100431648B1 - 비스(4-알킬티오페닐)디설파이드의제조방법 - Google Patents

비스(4-알킬티오페닐)디설파이드의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (1) 4-알킬티오벤젠설포닐 클로라이드를 환원시키고, (2) 그 결과 얻어진 4-알킬티오벤젠티올을 단리하지 않고 산화시키는 것을 특징으로 하는 비스(4-알킬티오페닐)디설파이드의 제조방법과 관련된 것이다. 본 발명은 의약품의 중간체로서 유용한 하기 화합물을 생산할 수 있다.

Description

비스(4-알킬티오페닐)디설파이드의 제조방법{METHOD OF PRODUCING BIS(4-ALKYLTHIOPHENYL) DISULFIDES}
본 발명자들은 WO93/05052호 공보에서 의약품으로서 다양하고 유용한 약리작용을 가진 알킬티오페닐기를 함유한 일련의 화합물들을 이미 공개했었다. 이들 화합물에 있어서의 알킬티오페닐기의 도입시에는 비스(알킬티오페닐)디설파이드에 다양한 친핵성 시약을 반응시키는 방법이 일반적이다.
상기 명세서에는, 이와 같은 목적달성을 위해 사용되는 디설파이드들 중에서도 특히 비스(4-알킬티오페닐)디설파이드를 합성하기 위한 상기 구조식에 관련된 방법이 개시되어 있다. 그러나, 이러한 그리냐르(Grignard) 반응으로 디설파이드류를 합성하는 방법은 산업적 규모로 제조를 실행하는 것이 어렵다는 결점을 가지고 있다.
비스(4-알킬티오페닐)디설파이드 합성의 또 다른 제법은 문헌(Synth. Commun., 5(3), 173(1975))에 공개되어 있는데, 비스(4-메틸티오페닐)디설파이드를 얻기 위해 티오아니솔을 실리카겔의 존재하에 이염화이황과 반응시킨다. 그러나, 이 제법은 부산물로서 비스(4-메틸티오페닐)설파이드를 다량 생산하는데, 이는 디설파이드와 쉽게 분리되지 않으므로, 고순도의 디설파이드를 얻기 어렵다. 따라서, 이 제법은 상기 의약품 원료로서 디설파이드를 합성하는 데 사용할 수 없다.
공업적 규모로 의약품과 유기공업약품의 합성에 있어서 중간체로서 유용한 비스(4-알킬티오페닐) 디설파이드를 고순도로 생산할 수 있는 제조방법은 아직 알려지지 않았다. 따라서, 신규하고 유용한 제조방법이 강력하게 요구되고 있다.
또한, 4-알킬티오벤젠설포닐 클로라이드를 통하여 알킬티오페닐 설파이드로부터 4-알킬티오벤젠티올을 얻는 제법은 문헌(Coltect. Czech. Chem. Commun., 29, 2161(1964)., 39, 3338(1974)., 47, 1382(1982).)에 공개되어 있다. 그렇지만, 이 제법은 알킬페닐 설파이드로부터 4-알킬티오벤젠설포닐 클로라이드를 얻을 때에, 문헌(J. Chem. Soc. 604(1984))에 표시되어 있는 바와 같은 5당량이라는 매우 과잉한 클로로황산을 사용하는 반응을 행하고 있다. 이와 같은 반응에서, 여분의 클로로황산은 반응 완결 후에 물에 의해서 분해시켜 제거할 필요가 있고, 이 때, 심한자극적인 가스와 열이 발생되고, 다량의 산을 함유한 폐액체가 생성되는 결점이 있다.
본 발명의 목적은 의약품과 유기공업약품의 합성에 있어서 중간체로서 유용한 비스(4-알킬티오페닐)디설파이드의 공업적 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 의약품과 유기공업약품의 합성에 있어서, 중간체로서 유용한 비스(4-알킬티오페닐)디설파이드의 공업적 규모의 제조를 위한 신규한 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 다음과 같은 구성을 가진다. 즉, 본 발명은 (1) 4-알킬티오벤젠설포닐 클로라이드를 환원시키고, (2)그 결과 얻어진 4-알킬티오벤젠티올을 단리하지 않고 산화시키는 것을 특징으로 하는 비스(4-알킬티오페닐)디설파이드를 생산하는 제조방법과 관련된 것이다.
본 발명의 비스(4-알킬티오페닐)디설파이드의 제조방법은 다음의 구조식으로 나타낸다:
상기 반응의 각 단계를 아래에 자세히 기재하기로 한다.
(1) 알킬페닐 설파이드의 설폰화 또는 실릴설폰화
본 발명에서 사용된 알킬페닐 설파이드는 알킬기가 탄소원자수 1∼4개의 저급알킬기인 것이 바람직하고, 그 중에서도 메틸페닐 설파이드(티오아니솔), 에틸페닐 설파이드, n-프로필페닐 설파이드 및 이소프로필페닐 설파이드가 특히 바람직하다.
알킬페닐 설파이드를 설폰화하는 경우에 사용되는 클로로황산의 양은 알킬페닐설파이드에 대하여 1 내지 1.5당량이 되어야 한다. 클로로황산을 1.05 내지 1.1당량의 소과량으로 사용하면 목적을 만족스럽게 달성할 수 있다. 적합한 반응 용매는 탄소원자 수 1∼3개의 할로겐화된 지방족 용매가 바람직하고, 그 중에서도 디클로로메탄과 1,2-디클로로에탄이 특히 바람직하다. 반응온도는 40℃이하가 바람직하고, -10℃ 내지 15℃의 범위가 더욱 바람직하다.
또한, 알킬페닐 설파이드의 실릴설폰화를 위해 사용되는 적당한 실릴설폰화제는 트리알킬실릴 클로로설폰산염이다. 트리알킬실릴 클로로설폰산염의 알킬기(상기한 모든 단계의 공정에서 구조식(1)의 R1으로 표시된다)는 바람직하게는 탄소원자수 1∼4개의 저급알킬기를 가진다. 이러한 트리알킬실릴 클로로설폰산염의 예로는트리메틸실릴 클로로설폰산염과 트리에틸실릴 클로로설폰산염이 있지만, 이들 화합물들 중 트리에틸실릴 클로로설폰산염을 사용하는 것이 경제적으로 바람직하다. 이러한 실릴설폰화제는 별도로 조제될 수도 있지만, 디클로로메탄이나 1,2-디클로로에탄 같은 할로겐화된 지방족 탄화수소 용매 중에서 클로로황산 또는 클로로실란으로부터 용이하게 조제될 수 있고, 이것을 단리하지 않고, 그대로 실릴설폰화를 위하여 사용할 수 있다. 사용되는 실릴설폰화제의 양은 경제적인 관점에서 알킬페닐 설파이드에 대하여 1 내지 1.5당량이 바람직하다. 1.0 내지 1.1당량의 소과량으로 실릴설폰화제를 사용하면 충분히 목적이 달성될 수 있다. 실릴설폰화제의 제조에서, 반응 온도는 100℃이하가 바람직하고, 그 중에서도 실온 내지 70℃의 온도범위가 더욱 바람직하다. 또한, 실릴설폰화를 행할 때의 반응온도는 40℃ 이하가 바람직하고, -10℃ 내지 15℃의 온도범위가 더욱 바람직하다.
(2) 설폰산 및 설폰산 실릴에스테르의 클로로화
상기와 같이 하여 얻어진 4-알킬티오벤젠설폰산(4-알킬티오벤젠설포닐 클로라이드 소량과의 혼합물) 또는 4-알킬티오벤젠설폰산 실릴에스테르(4-알킬티오벤젠설폰산과의 혼합물)은 설폰화 또는 실릴설폰화의 반응용액으로부터 단리하지 않고 4-알킬티오벤젠설포닐 클로라이드로 전환시킬 수 있다. 이 때, N,N-디알킬아미드를 존재시키는 것이 바람직하다. 바람직하게는 N,N-디알킬아미드의 알킬기(상기한 모든 단계의 공정에서 구조식(2)의 R2로 표시된다)는 탄소원자수 1∼4개의 저급알킬기를 가진다. 예를 들면, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드 등을 존재시키는 것이 바람직하고, 디메틸포름아미드의 존재하가 특히 바람직하다. 설폰화 또는 실릴설폰화에서 사용된 알킬페닐설파이드에 대하여 사용된 디알킬아미드의 양은 0.05 내지 3당량이 바람직하고, 1 내지 1.2당량이 더욱 바람직하다. 클로로화제의 예에는 티오닐 클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드 및 포스포러스 옥시클로라이드가 포함된다. 이들 화합물들 중, 티오닐 클로라이드의 사용이 경제적인 관점에서 바람직하다. 설폰화 또는 실릴설폰화에서 사용된 알킬페닐 설파이드에 대하여 사용된 클로로화제의 양은 1 내지 2당량이 바람직하고, 1 내지 1.2당량이 더욱 바람직하다.
(3) 설포닐 클로라이드의 티올로의 환원
상기와 같이 하여 얻어진 4-알킬티오벤젠설포닐 클로라이드는 다양한 환원제를 사용하여 4-알킬티오벤젠티올로 환원시킬 수 있다. 이 때의 반응은 전 단계인 설포닐 클로라이드로의 전환 반응 용액 내에서 단리없이 행해질 수 있지만, 용매를 일단 제거하여 얻어진 설포닐 클로라이드를 단리하여서 이것을 톨루엔이나 크실렌 같은 방향족 탄화수소 용매의 용액내에서 반응을 행하는 것도 가능하다. 환원제로서, 예를 들면, 아연이나 주석 같은 금속, 및 황산이나 염산 같은 미네랄산의 조합; 인과 요오드화수소산의 조합이 사용될 수 있다. 그렇지만, 아연과 염산의 조합이 경제적으로 바람직하다. 설폰화 또는 실릴설폰화에서 사용된 알킬페닐 설파이드에 대하여 사용된 아연의 양은 3 내지 10당량이 바람직하고, 4 내지 5당량이 더욱 바람직하다. 사용된 염산의 양은 4.5 내지 20당량이 바람직하고, 6 내지 10당량이 더욱 바람직하다. 이 때에 납이나 비스무트 및 그들의 염류를 소량 공존시킴으로써, 결과물인 4-알킬티오벤젠티올의 착색을 감소시킬 수 있다. 아연에 대하여 사용된 납의 양은 0.0005 내지 0.01당량이 바람직하다. 반응온도는 100℃이하가 바람직하고, 실온 내지 80℃의 온도범위가 더욱 바람직하다.
(4) 티올의 디설파이드로의 산화
상기와 같이 하여 얻어진 4-알킬티오벤젠티올은 산화에 의하여 목적물인 비스(4-알킬티오페닐)디설파이드로 전환시킬 수 있다. 사용될 수 있는 산화제의 예에는 과산화수소, 페리시안화칼륨, 디메틸설폭시드, 염화철(Ⅲ) 등이 포함된다. 그 중에서도, 과산화수소를 사용하는 것이 경제적인 면에서 바람직하다. 4-알킬티오벤젠티올에 대하여, 사용되는 과산화수소의 양은 0.5 내지 3당량이 바람직하고, 0.5 내지 1당량이 더욱 바람직하다. 환원반응에 의해 얻어진 4-알킬티오벤젠티올을 미리 수산화나트륨이나 수산화칼륨의 수용액에서 알칼리 금속염으로 추출하고, 이 용액 중에서 산화를 행함에 따라 고순도의 비스(4-알킬티오페닐)디설파이드를 얻을 수 있다. 반응온도는 40℃이하가 바람직하고, 0℃ 내지 40℃의 온도범위가 더욱 바람직하다.
본 발명의 제법은 값싼 반응시약을 사용하여 고순도의 비스(4-알킬티오페닐) 디설파이드를 고생산성으로 공업적으로 제조할 수 있다. 각 반응에서 사용하는 용매를 동일하게 함으로써, 중간체를 단리하지 않고 생성물을 얻을 수 있다. 또한, 통상의 제법의 문제점인 자극적인 가스와 강한 산성 폐액체와 같은 부산물의 환경에 대한 악영향을 상당히 개선시키는 것이 가능하다.
(5) 설포닐 클로라이드의 디설파이드로의 환원
상기한 (2)의 반응에서 얻어진 4-알킬티오벤젠설포닐 클로라이드는 트리클로로실란과 트리알킬아민을 사용하여 환원함으로써 비스(4-알킬티오페닐)디설파이드로 직접 전환될 수 있다. 이 때의 반응은 전 단계인 설포닐 클로라이드로의 전환반응의 용액 속에서 그대로 행할 수도 있지만, 용매를 일단 제거하여 설포닐 클로라이드를 단리하고 나서, 이것을 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 같은 방향족 용매의 용액으로서 반응시킬 수도 있다. 반응에서 사용될 수 있는 환원제의 예로는 트리클로로실란과 디메틸에틸아민, 디에틸메틸아민, 디메틸이소프로필아민, 트리에틸아민, 디메틸부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리프로필아민, 메틸디부틸아민, 트리부틸아민, 트리이소부틸아민 등의 탄소 원자수 1∼4개의 알킬 부분을 갖는 트리알킬아민의 조합들이 포함된다. 그렇지만, 트리클로로실란과 트리프로필아민 또는 트리에틸아민과의 조합이 경제적으로 바람직하다. 사용된 트리클로로실란의 양은 2 내지 10당량이 바람직하고, 3 내지 5당량이 가장 바람직하다. 사용된 트리알킬아민의 양은 1 내지 5당량이 바람직하고, 1.5 내지 3당량이 가장 바람직하다. 반응 온도는 0℃ 내지 80℃의 온도범위가 바람직하고, 20℃ 내지 40℃의 온도범위 내가 더욱 바람직하다.
상기한 바와 같이, 본 발명자들은 4-알킬티오벤젠설포닐 클로라이드를 트리클로로실란과 트리알킬아민으로 환원시킴으로써 직접 고수율과 고순도의 비스(4-알킬티오페닐) 디설파이드를 얻을 수 있다는 것을 알았다.
또한, 아연과 미네랄산의 조합 및 인과 요오드화수소산의 조합으로부터 선택된 환원제로 환원하여 비스(4-알킬티오페닐) 디설파이드로부터 4-알킬티오벤젠티올을 얻고, 이와 같이 하여 얻어진 4-알킬티오벤젠티올의 알칼리 추출액에 직접 과산화수소, 페리시안화칼륨 등으로부터 임의로 선택된 산화제를 가하여 산화하는 간단한 조작으로 고수율과 고순도로 얻어질 수 있다는 것을 알았다.
또한, 알킬페닐 설파이드로부터 4-알킬티오벤젠설포닐 클로라이드를 얻을 때에 반응 후의 수처리와 단리조작을 생략할 수 있는 합성방법을 발전시키기 위한 강력한 연구의 결과로서, 알킬페닐 설파이드를 1 내지 1.5당량의 소과량의 클로로황산으로 반응시켜 4-알킬티오벤젠설폰산(4-알킬티오벤젠설포닐 클로라이드 소량과의 혼합물)을 얻고, 이 혼합물에 N,N-디알킬아미드, 예를 들면, 디메틸아미드의 존재하에 티오닐 클로라이드와 같은 클로로화시약과 반응시킴으로써 고수율의 4-알킬티오벤젠설포닐 클로라이드를 얻을 수 있다는 것을 알았다. 이 방법에 의하면 클로로황산이 반응용액 중에 잔류하지 않으므로 반응의 완결 후에 상기한 수처리가 필요없다. 이것은 자극적인 가스와 강한 산성 폐액체의 발생이 적은 비스(4-알킬티오페닐)디설파이드의 제조를 위한 공업적인 합성과정의 현실화를 가능하게 한다.
또한, 알킬페닐 설파이드에 클로로황산 대신에 트리메틸실릴 클로로설폰산 같은 설폰화제를 반응시키면, 4-알킬티오벤젠설폰산과 4-알킬티오벤젠설폰산 실릴에스테르의 혼합물이 얻어진다. 이와 같이 하여 얻어진 혼합물을 상기한 방법과 동일한 방법으로 디메틸포름아미드의 존재하에 클로로화제와 반응시켜 4-알킬티오벤젠설포닐 클로라이드를 형성시키고, 환원과 산화를 거쳐 상기한 설폰화에 의한 방법 보다 고수율로 비스(4-알킬티오페닐)디설파이드를 얻을 수 있다.
이하에서 본 발명의 실시예를 자세하게 기재하지만, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예1
설폰화제를 사용한 4-메틸티오벤젠설포닐 클로라이드의 제조
124.2g(1.00mol)의 티오아니솔의 디클로로메탄(600㎖)용액을 -10℃로 냉각시킨다. 이 용액 내에 클로로황산 122.4g(1.05mol)을 반응온도가 0℃가 넘지 않도록 교반시키면서 적하한다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 더 교반시킨 후, 실온으로 승온시키고, 혼합물을 2시간 동안 교반시킨다. 디메틸포름아미드 73.1g(1.00mol)과 티오닐 클로라이드 124.92g(1.05mol)을 혼합물에 가하고, 12시간 동안 환류시키면서 가열한다. 이와 같이 하여 얻어진 반응 용액을 어떠한 다른 처리없이 다음의 반응에 사용한다.
또한, 반응 용액의 일부를 샘플로 취하여, 용매를 증류시켜 제거하여 목적한 화합물을 얻는다.
m. p. 44 - 45℃
1H-NMR (CDCl3), δ[ppm] :
실시예2
4-메틸티오벤젠티올의 제조(1)
농축된 염산(37%) 886.9g(9.00mol)을 실시예1에서 얻은 4-메틸티오벤젠설포닐 클로라이드의 디클로로메탄 용액에 가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 이 혼합물에 납 0.27g(0.001mol)을 가한 후, 아연(분말) 326.9g(5.00mol)을 반응열에 의해 지속적인 환류가 되는 비율로 혼합물에 서서히 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 혼합물 중 고체를 여과하여 제거한다. 여과액의 유기층을 분리시키고, 수층을 디클로로메탄(200ml)으로 추출한다. 유기층을 합하여, 2N 염산(300㎖)과 이온교환수(300㎖)로 세척한 후, 2N 수산화나트륨 수용액(300㎖)으로 3회 추출한다. 수층을 n-헥산(300㎖)으로 세정하고, 유리섬유필터를 통해 여과시켜 부유물을 제거하여 목적물의 알칼리 추출액을 얻는다. 비스(4-메틸티오페닐)디설파이드의 제조에는, 이와 같이 하여 얻어진 추출액을 어떠한 다른 처리없이 다음 단계의 반응에 사용한다. 그렇지만, 목적물은 다음 조작에 의하여 얻어진다.
상기한 방법에 의하여 얻어진 알칼리 추출액을 0℃로 냉각시키고, 세게 교반시키면서 6N 염산을 소량씩 가하여 용액의 pH를 1로 조정한다. 이와 같이 하여 얻어진 용액에 톨루엔(500㎖)을 가하여 교반한 후, 유기층을 분리하고, 수층을 톨루엔(250㎖)으로 2회 추출한다. 유기층을 합하여 물(300㎖)과 포화 염화나트륨 수용액(300㎖)으로 서정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 건조 후, 용매를 증류시켜 제거하여 무색 오일인 목적물 137.5g을 얻는다. 이 생성물의 HPLC분석에 의한 순도는 99%였고, 티오아니솔에 대한 총수율은 88%였다.
실시예 3
4-메틸티오벤젠티올의 제조(2)
반응시에 납을 첨가하는 것을 제외하고는 실시예2에서와 동일한 과정으로 행한다. 이 경우에도, 티오아니솔에 대하여 총수율이 88%이고, 화합물의 HPLC분석에 의한 순도가 99%인 목적물 136.8g을 얻는다. 이 생성물은 담황색의 착색이 보인다.
실시예 4
4-메틸티오벤젠티올의 제조 (3)
반응은 디클로로메탄올 반응전에 증류하여 제거하고, 얻어진 잔사를 톨루엔(550㎖) 용액으로 한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 반응을수행한다. 이 경우, 티오아니솔에 대하여 총수율이 89%이고, 생성물의 HPLC분석에 의한 순도가 99%인 목적물 139.0g을 얻는다.
실시예 5
비스(4-메틸티오페닐) 디설파이드의 제조 (1)
실시예2에서 얻은 4-메틸티오벤젠티올의 알칼리 추출액을 0℃로 냉각시키고, 그 용액을 강하게 교반시키면서 30% 과산화수소수 62.3g(0.55mol)을 천천히 적하한다. 그 결과인 반응 혼합물을 0℃에서 1시간, 40℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 실온에 1시간 동안 둔다. 이 혼합물에 톨루엔(700㎖)을 첨가하여 40℃로 가열하여 고체를 모두 용해시키고 나서, 유기층을 분리하고, 수층을 톨루엔(200㎖)으로 추출한 후, 유기층을 합하여 물(300㎖)과 포화 염화나트륨 수용액(300㎖)으로 세정한다. 이어서, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 건조 후, 결정 상태의 잔재물을 얻기 위해 용매를 증류시켜 제거한다. 그 결정물을 에틸 아세테이트/n-헥산으로 재결정시켜서 담황색 결정인 목적물 124.9g을 얻는다. 이 생성물의 HPLC분석에 의한순도는 99%이상이었고, 티오아니솔에 대한 총수율은 80%였다.
실시예 6
비스(4-메틸티오페닐) 디설파이드의 제조 (2)
329.25g (1.0mol)의 페리시안화칼륨 수용액(1500㎖)을 실온에서 세게 교반시키면서 실시예2의 방법으로 얻은 4-메틸티오벤젠티올의 알칼리 추출액에 소량씩 첨가한다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 1시간 동안 방치한다. 고체를 여과하여 분리하고, 물(500㎖)과 차가운 메탄올(100㎖)로 세정하여, 목적물의 조생성물(crude product)을 얻는다. 이 조생성물을 톨루엔(700㎖)에 용해시키고, 그 결과용액을 물(300㎖)과 포화 염화나트륨 수용액(300㎖)으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류시켜 제거한 후, 얻어진 결정을 에틸아세테이트/n-헥산으로 재결정시켜서 담황색 결정인 목적물 122.9g을 얻는다. 이 생성물의 HPLC분석에 의한 순도는 98%이상이었고, 티오아니솔에 대한 총수율은 79%였다.
m. p. 84 - 85℃
실시예 7
4-메틸티오벤젠티올의 제조 (4)
실시예1과 동일 방법으로 얻은 4-메틸티오벤젠설포닐 클로라이드의 디클로로메탄 용액으로부터 용매를 증류하여 제거하고, 얻어진 잔사를 톨루엔(500㎖)에 용해시킨다. 이 용액에 붉은 인 61.94g(2.00mol)과 요오드화수소산(57% 수용액) 336.61g(1.50mol)을 첨가하고, 3시간 동안 환류시키면서 가열한다. 그 결과 혼합물을 실온에서 냉각시킨 후, 불용성 고체를 여과하여 제거하고, 유기층을 분리하고, 수층을 톨루엔(200㎖)으로 추출한다. 유기층을 합하여 2N 염산(300㎖)으로 세정하고, 2N 수산화나트륨 수용액(300㎖)으로 3회 추출한다. 추출액을 n-헥산(500㎖)으로 세정한 후, 유리 섬유를 통하여 여과시켜 불용성 고체를 제거한다.
실시예2와 동일한 방법에 의하여 여과액으로부터 무색오일물질을 단리시켜 목적물 139.4g을 얻는다. 이 생성물의 HPLC분석에 의한 순도는 99%이었고, 티오아니솔에 대한 총수율은 89%였다.
실시예 8
비스(4-메틸티오페닐)디설파이드의 제조 (3)
실시예7의 방법으로 얻은 4-메틸티오벤젠티올의 알칼리 추출액의 여과액을실시예5와 동일한 방법으로 산화시켜, 담황색 결정으로서 목적물 125.3g을 얻는다. 이 생성물의 HPLC분석에 의한 순도는 99%이상이었고, 티오아니솔에 대한 총수율은 81%였다.
m. p. 84 - 85℃
실시예 9
실릴설폰화제를 사용한 4-메틸티오벤젠설포닐 클로라이드의 제조
트리클로로실란 119.5g(1.10mol)의 디클로로메탄 용액(600㎖)을 환류시키면서 가열한다. 이 용액을 세게 교반시키면서 클로로황산 122.4g(1.05mol)을 서서히 적하한다. 그 결과 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후, -10℃까지 냉각시키고, 티오아니솔 124.21g(1.00mol)을 반응온도가 0℃가 넘지 않도록 서서히 적하한다. 그 결과 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 혼합물의 온도를 실온으로 승온시키고, 2시간 동안 교반시킨다. 다음에, 이 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 73.1g(1.00mol)과 티오닐 클로라이드 124.92g(1.05mol)을 가하고, 20시간 동안 환류시키면서 가열한다. 이와 같이 하여 얻어진 반응액을 어떠한 다른 처리없이 다음 반응 단계에서 사용한다.
이 반응액의 일부를 샘플로 취하고, 용매를 증류시켜 제거하여 목적물의 생성을 확인한다.
m. p. 44 - 45℃
실시예 10
4-메틸티오벤젠티올의 제조 (5)
실시예9에서 얻은 4-메틸티오벤젠설포닐 클로라이드의 디클로로메탄 용액을 실시예2에서와 동일한 방법으로 환원시켜 목적물의 알칼리 추출액을 얻는다. 비스(4-알킬티오페닐) 디설파이드의 제조에는, 이와 같이 하여 얻어진 추출액을 어떠한 다른 처리없이 실시예 11에 기재된 다음 반응에 사용한다.
상기 방법에 의하여 얻어진 알칼리 추출액을 실시예2에서와 동일한 방법으로 처리하여 무색오일인 목적물 145.3g을 단리시킨다. 이 생성물의 HPLC분석에 의한 순도는 99%이상이었고, 티오아니솔에 대한 총수율은 93%였다.
실시예 11
비스(4-메틸티오페닐)디설파이드의 제조 (4)
실시예10에서 얻은 4-메틸티오벤젠티올의 알칼리 추출액을 실시예5와 동일 방법으로 산화시켜 담황색 결정인 목적물 130.5g을 얻는다. 이 생성물의 HPLC분석에 의한 순도는 99%이상이었고, 티오아니솔에 대한 총수율은 84%였다.
실시예 12
비스(4-메틸티오페닐)디설파이드의 제조 (5)
실시예1에서 얻은 4-메틸티오벤젠설포닐 클로라이드의 디클로로메탄 용액으로부터 디클로로메탄을 증류시켜 제거하고, 그 나머지를 벤젠 2.25ℓ에 용해시킨다. 그 결과 용액에 트리클로로실란 474g(3.50mol)을 가하고, 이 용액에 트리프로필아민 287g(2.00mol)을 함유한 벤젠용액 1.2ℓ를 반응온도가 40℃를 초과하지 않도록 적하하고, 40℃에서 7시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물에 물 1.0ℓ를 서서히 가하고, 침전물을 여과하여 제거하고, 유기층을 분리시키고, 수층을 톨루엔 500㎖로 2회 추출한다. 유기층을 합하여 물 500㎖로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류시켜 제거하여 조생성물로서 목적물을 얻는다. 조생성물을 에틸 아세테이트/n-헥산으로 재결정시켜 담황색 결정인 목적물 121g을 얻는다. 이 생성물의 HPLC분석에 의한 순도는 99%이었고, 티오아니솔에 대한 총수율은 78%였다.
실시예 13
비스(4-알킬티오페닐)디설파이드의 제조 (6)
실시예1에서 얻은 4-메틸티오벤젠설포닐 클로라이드의 디클로로메탄 용액으로부터 디클로로메탄을 증류시켜 제거하고, 그 나머지를 톨루엔 1.0ℓ에 용해시킨다. 그 결과 용액에 트리클로로실란 474g(3.50mol)을 가하고, 트리에틸아민 253g(2.50mol)을 함유한 톨루엔 용액 2.5ℓ를 반응 온도가 30℃를 초과하지 않도록 적하하고, 30℃에서 4시간 동안 반응시킨다. 반응용액에 물 1.0ℓ를 서서히 가하고, 침전물을 여과하여 제거하고, 유기층을 분리시킨다. 수층을 톨루엔 500㎖로 2회 추출하고, 유기층을 합한다. 이와 같이 하여 얻어진 혼합물을 물 500㎖로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류시켜 제거하여 조생성물로서의 목적물을 얻는다. 이 조생성물을 에틸 아세테이트/n-헥산으로 재결정시켜 담황색 결정인 목적물 105g을 얻는다. 이 생성물의 HPLC분석에 의한 순도는 99%이었고, 티오아니솔에 대한 총수율은 68%였다.
실시예 14
비스(4-메틸티오페닐)디설파이드의 제조 (7)
실시예1에서 얻은 4-메틸티오벤젠설포닐 클로라이드의 디클로로메탄 용액으로부터 디클로로메탄을 증류하여 제거하고, 그 나머지를 톨루엔 1.0ℓ에 용해시킨다. 그 결과 용액에 트리에틸아민 253g(2.50mol)을 가하고, 트리클로로실란 542g(4.00mol)을 함유한 톨루엔 용액 2.0ℓ를 반응온도가 30℃를 초과하지 않도록 적하하고, 30℃에서 2시간 동안 반응시킨다. 반응용액에 물 1.0ℓ를 서서히 가하고, 침전물을 여과하여 제거하고, 유기층을 분리시킨다. 수성층을 톨루엔 500㎖로 2회 추출하고, 유기층을 합하고, 얻어진 혼합물을 물 500㎖로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류시켜 제거하여 조혼합물로서 목적물을 얻는다. 이 조혼합물을 에틸 아세테이트/n-헥산으로 재결정시켜 담황색 결정인 목적물 117g을 얻는다. 이 생성물의 HPLC분석에 의한 순도는 99%이었고, 티오아니솔에 대한 총수율은 75%였다.
본 발명에서 얻은 비스(4-알킬티오페닐) 디설파이드는 골다공증 같은 대사성 골 질환과 만성류마티즘 같은 질병의 치료제인 메탄디포스폰산 유도체를 WO93/5052호 공보에서 공개된 방법으로 합성하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 다음의 구조식으로 행한다. 즉, 본 발명에 의해 의약품의 중간체인 비스(4-알킬티오페닐)디설파이드를 공업적 규모로 생산할 수 있게 되었다.

Claims (12)

  1. (1) 4-알킬티오벤젠설포닐 클로라이드를 환원시키고, (2) 그 결과 얻어진 4-알킬티오벤젠티올을 단리하지 않고 산화시키는 것을 특징으로 하는 비스(4-알킬티오페닐)디설파이드의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, (1) 알킬페닐 설파이드의 4-위치를 설폰화 또는 실릴설폰화시키고, (2) 그 결과물인 4-알킬티오벤젠설폰산 또는 그의 실릴에스테르를 단리하지 않고 클로로화시켜 4-알킬티오벤젠설포닐 클로라이드를 얻는 것을 특징으로 하는 비스(4-알킬티오페닐)디설파이드의 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 알킬페닐 설파이드의 4-위치의 설폰화 또는 실릴설폰화는 알킬페닐 설파이드에 대해서 1.0 내지 1.5당량의 양의 설폰화 시약이나 실릴 설폰화시약을 사용하여 행해지는 것을 특징으로 하는 비스(4-알킬티오페닐)디설파이드의 제조방법.
  4. 제2항에 있어서, 알킬페닐 설파이드의 4-위치의 실릴설폰화는 트리알킬실릴 클로로설폰산염을 사용하여 행해지는 것을 특징으로 하는 비스(4-알킬티오페닐)디설파이드의 제조방법.
  5. 제2항에 있어서, 4-알킬티오벤젠설폰산 또는 실릴에스테르의 클로로화는 디메틸포름아미드와 티오닐 클로라이드를 사용하여 행해지는 것을 특징으로 하는 비스(4-알킬티오페닐)디설파이드의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 4-알킬티오벤젠설포닐 클로라이드는 4-알킬티오벤젠티올을 얻기 위해 아연과 미네랄산으로 환원시키는 것을 특징으로 하는 비스(4-알킬티오페닐)디설파이드의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 4-알킬티오벤젠설포닐 클로라이드는 납, 비스무트 및 그들의 염류 중의 한종류 이상과의 공존하에 아연과 미네랄산으로 환원시키는 것을 특징으로 하는 비스(4-알킬티오페닐)디설파이드의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 4-알킬티오벤젠설포닐 클로라이드는 4-알킬티오벤젠티올을 얻기 위해 인과 요오드화수소산을 사용하여 환원시키는 것을 특징으로 하는 비스(4-알킬티오페닐)디설파이드의 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 4-알킬티오벤젠티올은 4-알킬티오벤젠티올의 알칼리금속염의 수용액 중에서 산화시키는 것을 특징으로 하는 비스(4-알킬티오페닐)디설파이드의 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, 4-알킬티오벤젠티올의 알칼리금속염의 수용액은 4-알킬티오벤젠설포닐 클로라이드의 환원반응으로부터 얻어지는 알칼리 추출액인 것을 특징으로 하는 비스(4-알킬티오페닐)디설파이드의 제조방법.
  11. 제1항에 있어서, 4-알킬티오벤젠티올은 산화제로서 과산화수소 또는 페리시안화 칼륨을 사용하여 산화시키는 것을 특징으로 하는 비스(4-알킬티오페닐)디설파이드의 제조방법.
  12. (1) 알킬페닐 설파이드의 4-위치를 설폰화 또는 실릴설폰화시키고, (2) 그 결과물인 4-알킬티오벤젠설폰산 또는 실릴에스테르를 단리하지 않고 클로로화시키며, (3) 그 결과물인 4-알킬티오벤젠설포닐 클로라이드를 단리하지 않고 환원시키는 것을 특징으로 하는 4-알킬티오벤젠티올의 제조방법.
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