WO1996012692A1 - VERFAHREN ZUM HERSTELLEN VON DERIVATEN DES 4a,5,9,10,11,12,-HEXAHYDRO-6H-BENZOFURO[3a,3,2-ef][2]BENZAZEPINS - Google Patents

VERFAHREN ZUM HERSTELLEN VON DERIVATEN DES 4a,5,9,10,11,12,-HEXAHYDRO-6H-BENZOFURO[3a,3,2-ef][2]BENZAZEPINS Download PDF

Info

Publication number
WO1996012692A1
WO1996012692A1 PCT/AT1995/000208 AT9500208W WO9612692A1 WO 1996012692 A1 WO1996012692 A1 WO 1996012692A1 AT 9500208 W AT9500208 W AT 9500208W WO 9612692 A1 WO9612692 A1 WO 9612692A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
compound
general formula
hydrogen
aralkyl
Prior art date
Application number
PCT/AT1995/000208
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Laszlo Czollner
Johannes Fröhlich
Ulrich Jordis
Bernhard Küenburg
Original Assignee
Waldheim Pharmazeutika Gesellschaft M.B.H.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AT198094A external-priority patent/AT401058B/de
Priority to DK95944807T priority Critical patent/DK0787115T3/da
Priority to RU97107848A priority patent/RU2146258C1/ru
Priority to CA002203183A priority patent/CA2203183C/en
Priority to DE59507585T priority patent/DE59507585D1/de
Priority to NZ294191A priority patent/NZ294191A/xx
Priority to BR9509406A priority patent/BR9509406A/pt
Priority to SI9530182T priority patent/SI0787115T1/xx
Priority to CZ19971195A priority patent/CZ295528B6/cs
Priority to PL95319754A priority patent/PL184590B1/pl
Priority to AU36938/95A priority patent/AU695352B2/en
Priority to EP95944807A priority patent/EP0787115B1/de
Application filed by Waldheim Pharmazeutika Gesellschaft M.B.H. filed Critical Waldheim Pharmazeutika Gesellschaft M.B.H.
Priority to RO97-00721A priority patent/RO118419B1/ro
Priority to AT95944807T priority patent/ATE188460T1/de
Priority to SK483-97A priority patent/SK283877B6/sk
Priority to JP51352796A priority patent/JP4187786B2/ja
Publication of WO1996012692A1 publication Critical patent/WO1996012692A1/de
Priority to NO19971645A priority patent/NO313234B1/no
Priority to FI971609A priority patent/FI114477B/fi
Priority to BG101417A priority patent/BG62133B1/bg
Priority to US08/839,350 priority patent/US6043359A/en
Priority to NO971796A priority patent/NO971796L/no
Priority to GR980300015T priority patent/GR980300015T1/el
Priority to US09/296,609 priority patent/US6407229B1/en
Priority to GR20000400665T priority patent/GR3032965T3/el
Priority to US09/814,778 priority patent/US6369238B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to processes for the preparation of derivatives of 4a, 5,9,10,11, 12, -hexahydro-6H-benzofuro [3a, 3,2-ef] [2benzazepine of the general formula (I)
  • R 2 , R 4 , X 1 , X 2 , Y 1 and Y 2 are either the same or different and are hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, a hydroxyl or alkoxy group, a lower, optionally branched and optionally substituted by, for example, at least one halogen-substituted alkyl group, a lower, optionally branched alkenyl group, a lower, optionally branched alkynyl group, an optionally substituted aryl, aralkyl or aryloxyalkyl group, the alkyl chain of which is optionally branched and the aromatic nucleus of which is optionally substituted, formyl, but also unsubstituted and substituted by one or more halogens, unbranched or branched alkylcarbonyl, arylcarbonyl, aralkylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, aryloxycarbony
  • the invention further relates to processes for the preparation of derivatives of 4a, 5,9,10,11,12, -hexahydro-6H-benzofuro [3a, 3,2-ef] [2benzazepine of the general formula (II) wherein R 2 , R 4 , X 1, X 2 , Y1 and Y 2 and A have the meanings given above for formula (I), Z - an organic anion of a pharmaceutically acceptable acid, such as tartrate, lactate, citrate, acetate, maleinate or an inorganic anion such as fluoride, chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, chlorate, Rg hydrogen, formyl, unsubstituted or substituted by at least one halogen, unbranched or branched alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, alkylcarbonyl, arylcarbonyl or aralkylcarbonyl , but also unsubstit
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 6 hydrogen, unsubstituted and substituted by one or more halogens, unbranched or branched alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, aralkylcarbonyl, or any combination of these radicals X 1 , X 2 : H, F, Cl, Br, J-, t-butyl and any combination,
  • R 4 , R 5 the preferred meanings mentioned for R 1 , R 2 , R 3 , R 6 and unsubstituted and unsubstituted or substituted by one or more halogens, unbranched or branched alkyioxycarbonyl, arytoxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl.
  • Galanthamine is an alkaloid with a high pharmacological activity, predominantly found in plants of the type Amaryllidaceae. Particularly noteworthy is its effect as a selective acetylcholinesterase inhibitor and the related use in Alzheimer's disease.
  • galanthamine has been isolated from the Caucasian snowdrop Galanthus Woronoyi in quantities of a few kg annually at a price of over US $ 30,000 / kg.
  • galanthamine syntheses have been known since the late 1960s, although long, uneconomical reaction routes with poor overall yields have been used.
  • the synthesis of some compounds of the general formulas (1) and (II) given above is known per se and is described in the literature.
  • N- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) -N-methyl-4-hydroxy-phenylethylamine was oxidatively cyclized with the aid of various oxidizing agents to narwedine derivatives (narwedin is the precursor to galanthamine, but already has the ring structure inherent in galanthamine) [ Lit. 1-2], with the yields generally being less than 1% of theory. The structure was proven, but galanthamine could not be produced in pharmaceutically interesting kg quantities.
  • Optimized processes (especially Kametani, Ref. 3-7,22) describe this ring closure of NMethyl-benzamide or phenylacetamide derivatives in yields of up to 40%, although the poor overall yields make industrial use impossible.
  • the literature also includes the cydization of NN-disubstituted phenylethylamine derivatives (Ref. 8) as well as electrochemical (Ref. 9-12), microbiological, enzymatic (Ref. 8) and biomimetic methods (Ref. 14-15). Ref.
  • Ref. 23 describes the preparation of narwedin from isovanillin in 44% overall yield, but the use of equimolar amounts of palladium and tallium trifluoroacetate make this synthesis uneconomical. (+/-) Narwedin obtained in this way (Ref. 23) is enriched in Ref. 24 with the desired (-) Narwedin and converted into galanthamine in good yield with L-selectride.
  • Ref. 8 proposes a synthesis in which the oxidative cyclization is described in 21% yield, but there is no separation of the enantiomers.
  • the reduction of bromnarwedin with LiAIH 4 in THF to form a 53:31 mixture of diastereomers of (+/-) galanthamine and (+/-) epigalanthamine is also known.
  • the invention has for its object to develop a synthesis method by which larger amounts of the title substances can be produced in a reproducible manner and in improved yields of both the individual steps and the overall yield.
  • Halogenated solvents e.g. Chloroform
  • the yields can be reproduced in a very narrow range, and the purity of the main products and the proportion of by-products can be defined after these reactions.
  • improved and reproducible yields of the individual stages and the overall yield are possible.
  • the invention provides, inter alia, a method in which bromoformylnarwedin is reduced with reducing agents.
  • L-selectides can be used as reducing agents, the reduction leading diastereoselectively to N-demethylbromgalanthamine in high yield (e.g. 85%), which can be converted into ( ⁇ ) galanthamine by N-methytation according to Eschweiler-Clark and debromination.
  • R 2 , R 4 , X 1 , X 2 , Y 1 and Y 2 are either the same or different and are hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, a hydroxyl or alkoxy group, a lower, optionally branched and optionally substituted alkyl group, a lower, optionally branched alkene group, a lower, optionally branched alkyne group, an optionally substituted aryl, aralkyl or aryloxyalkyl group whose alkyl chain is optionally branched and whose aromatic nucleus is optionally substituted, a formyl group, but also unsubstituted and by one or more halogens substituted, unbranched or branched alkylcarbonyl, arylcarbonyl, aralkylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, Alkylsulfon
  • the present invention also relates to the preparation of salts of the title compounds.
  • the compounds of the general formula (I) can be dissolved in salts with organic and inorganic acids, for example: mineral acids, such as hydrochloric and hydrobromic acid, sulfuric acid and phosphoric acid, perchloric acid, or pharmaceutically acceptable organic acids such as lactic acid, substituted and unsubstituted tartaric acid, acetic acid, Salicylic acid, citric acid, benzoic acid, B-naphthoic acid, adipic acid, etc. can be converted.
  • organic and inorganic acids for example: mineral acids, such as hydrochloric and hydrobromic acid, sulfuric acid and phosphoric acid, perchloric acid, or pharmaceutically acceptable organic acids such as lactic acid, substituted and unsubstituted tartaric acid, acetic acid, Salicylic acid, citric acid, benzoic acid, B-naphthoic acid, adipic acid, etc.
  • the methods of the invention partially result in new compounds.
  • New connections include:
  • R 2 , R 4 , X 1 , X 2 , Y 1 and Y 2 and A have the meanings given above for formula (I) and Z- is an organic anion of a pharmaceutically acceptable acid, such as tartrate, lactate, cttrate, acetate , Maleinate, etc., or an inorganic anion such as a fluorine, chloro-bromine or iodine anion, a sulfate or phosphonate or chlorate anion
  • Rg is a hydrogen atom, a lower, unbranched or branched alkyl radical, aryl or one in the alkyl chain is branched or unbranched aralkyl, by the method described above by way of example is also the subject of the invention.
  • the compounds obtainable according to the invention and their salts have at least two asymmetric centers and therefore occur in several stereoisomeric forms.
  • the invention also includes the separation of the resulting diastereomers or racemates into the optically pure antipodes and their mixtures.
  • Solvents with higher alcohols mainly toluene with n-butanol in a ratio of 9: 1 to
  • solvents are removed by vacuum distillation, the distillation residue is crystallized by adding water and ice in portions, and the product is obtained by filtration in yields of> 90% with a content of> 95%.
  • Red-Al, K-Selektride, L-Selektride, KS-Selektide, LSSelektride, U-tri-t-Butoxy-AIH, Li-tri-ethoxy-AIH, 9-BBN, Superhydride, NaBH 4 , ZnfBH 4 ) 2 , AlH 3 AlCl 2 H or a combination of these reducing agents can be worked in such a way that by adding the reducing agent in equimolar amounts or in excess to the starting product or inversely adding the starting product to the reducing agent in an inert solvent such as diethyl ether, THF, dioxane, toluene, Xylene, benzene is reduced at temperatures from -50 ° C to reflux temperature.
  • an inert solvent such as diethyl ether, THF, dioxane, toluene, Xylene, benzene is reduced at temperatures from -50 ° C to reflux temperature.
  • N-demethylbromogalanthamine is obtained in yields of 70-85% of theory obtained by purification by column chromatography. No epi-N-demethylbromgalanthamine could be detected using chromatographic methods.
  • N-Demethylbromgalanthamine is by N-methylation, for example by boiling for 10 minutes to several hours in a 5- to 50-fold excess of formic acid and aqueous formaldehyde solution in yields of 80-90% of theory converted into bromogalanthamine
  • Bromgalanthamine is converted, for example, by heating to reflux temperature for 1 to 12 hours with a 5 to 50-fold molar excess of formic acid and triethylamine in the presence of 0.1 to 15% palladium-activated carbon catalyst with elimination of bromine in galanthamine. Yield: 70 to 80% of theory.
  • reaction stages can also be carried out without isolation and purification of the intermediates.
  • the reduction can be carried out as follows, for example:
  • the starting material is dissolved in a solvent such as THF, Dioxane or other ethers, mainly THF, in concentrations of 0.1 to 20 g / 100 ml dissolved by heating. Then, at a temperature from -50 ° C to reflux temperature, predominantly 0-20 ° C, 3 to 5, predominantly 3.5 equivalents of L-selectides, primarily as a 1 molar solution in THF, are added and predominantly for reaction at 0-20 ° C for 20 minutes to 48 hours Stirred for 1 hour.
  • a solvent such as THF, Dioxane or other ethers, mainly THF
  • N-demethylbromgalanthamine For the monomethylation of N-demethylbromgalanthamine, a solution of N-demethylbromgalanthamine is used in a 5 to 30-fold molar excess of formic acid and aqueous formaldehyde solution (37%) with or without organic solvent for 10 minutes to 2 hours, predominantly 15 to 20 minutes at reflux temperature warmed up.
  • bromine or epibromgalanthamine is predominantly used in a 5 to 50-fold molar excess of formic acid and triethylamine with or without organic solvent in the presence of 0.1 to 15% palladium-activated carbon catalyst for 1 to 12 hours Warmed to reflux for 2.5 hours.
  • the starting material is in an inert organic solvent , such as benzene, toluene or xylene, mainly toluene in a concentration of 0.1 to 20 g / 100 ml suspended and at a temperature of -50 ° C. to reflux temperature, predominantly 0 to 20 ° C. 3 to 5, predominantly 3, 5 equivalents of DiBAL-H are added dropwise as a predominantly 1.5 molar solution in toluene.
  • an inert organic solvent such as benzene, toluene or xylene, mainly toluene in a concentration of 0.1 to 20 g / 100 ml suspended and at a temperature of -50 ° C. to reflux temperature, predominantly 0 to 20 ° C. 3 to 5, predominantly 3, 5 equivalents of DiBAL-H are added dropwise as a predominantly 1.5 molar solution in toluene.
  • the products obtained according to the invention can be purified by a process customary in chemistry, for example fractional distillation, crystallization or chromatography.
  • the advantage of this variant of the invention is that undesired enantiomer can be converted into the desired enantiomer.
  • racemic narwedin can be enriched to (+) narwedin.
  • Enriched narwedin is converted into enantiomerically pure galanthamine in good yield with L-selectride, and either the free base or the hydrobromide can be obtained directly by appropriate workup.
  • By crystallizing the hydrobromide galanthamine hydrobromide with an enantiomeric content of 99% can be obtained. The content is determined by measuring the rotation value and by quantitative determination of the enantiomers by means of microcapillary electrophoresis in a chiral electrolyte.
  • the compound of general formula (I) with Y 1 , Y 2 0 (ketone), X 1 Br and R 1 CHO in solvents such as benzene, toluene, xylene, but mainly toluene, together with the 1 to 30 times the amount of diols, such as ethylene glycol, propylene glycol, or dithiols, such as 1,3-dithiopropane, in the presence of catalytic amounts of p-toluenesulfonic acid or concentrated sulfuric acid or other acids, heated to the reflux temperature for several hours on a water separator.
  • solvents such as benzene, toluene, xylene, but mainly toluene
  • diols such as ethylene glycol, propylene glycol, or dithiols, such as 1,3-dithiopropane
  • CHO is converted into Narwedin by reduction with LiAIH 4 and subsequent cleavage of the ketal group.
  • the propylene glycol ketal of the compound of general formula (I) is dissolved in THF, mixed with 3 to 5 times the stoichiometric amount of LiAIH 4 and for 12 hours heated to reflux temperature.
  • X 1 Br is optionally converted into X 1 H and R 4 CHO into R 4 CH 3.
  • Decomposition of the excess LiAIH 4 with NH 4 OH, filtration and extraction with EtOAc gives the ketal-protected compound of the general formula (I) of the Narwedin type.
  • the ketal group can be split off by treatment in 2N HCl and a compound of the demethyl-bromo-narwedin type can be obtained.
  • Debromination, for example with Zn / CaCl 2 gives N-substituted compounds of the Narwedin type.
  • a compound of the general formula (I) with Y 1 , Y 2 ethylene glycol ketal with LiAIH 4 is heated in THF at 45-50 ° C. for 12 hours, corresponding ketal-protected narwedin is formed. If the educt is heated to the reflux temperature (65-68'C) for 24 hours, the cydic ketal structure opens and a product is formed with Y 1 -CH 2 -CH 2 -OH and Y 2 H, which is also, however, heated briefly in an acid, predominantly 2N HCl can be converted into a compound of the Narwedin type.
  • a racemic compound of general formula (I) with Y 1 , Y 2 O (ketone), R 4 CH 3 is in a solvent such as water, methanol, ethanol, n-propanol, butanol, metal ethylene glycol, ethylene glycol or mixtures thereof Solvent with 1 to 30% triethylamine or similar bases heated to the reflux temperature, with optically pure compounds, for example (+) galanthamine or (-) narwedin.
  • solvent such as water, methanol, ethanol, n-propanol, butanol, metal ethylene glycol, ethylene glycol or mixtures thereof
  • Solvent with 1 to 30% triethylamine or similar bases heated to the reflux temperature, with optically pure compounds, for example (+) galanthamine or (-) narwedin.
  • (-) Narwedin for example, either (+) galanthamine or (-) Narwedin used, for (+) Narwedin, for example, (-) galanthamine or (+) Narwedin
  • the mixture is preferably stirred for 1 to 14 days at 40 ° C., then cooled to 0-20 ° C., the precipitated, optically enriched crystals are isolated and an enantiomeric content of 98% is determined by means of microcapillary electrophoresis.
  • Working up with aqueous HBr gives the corresponding galanthamine hydrobromide with an enantiomeric content of) 99%, with a yield of 87-95% of theory
  • a compound of the general formula (I) with X 1 Br is in 5 to 50 times the amount of a solvent such as water, methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol or mixtures thereof, predominantly 70% ethanol, dissolved, 1 to 5 times the amount of zinc powder and 1 to 10 times the amount of CaCl 2 added and stirred. After an average of about 1 to 2 hours, the solid was filtered off, the solution was evaporated and chromatographies (silica gel 60, solvent, for example acetone) and resulted in 80 to 85% debrominated product.
  • a solvent such as water, methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol or mixtures thereof, predominantly 70% ethanol, dissolved, 1 to 5 times the amount of zinc powder and 1 to 10 times the amount of CaCl 2 added and stirred. After an average of about 1 to 2 hours, the solid was filtered off, the solution was evaporate
  • stage 7 It is then converted, for example, analogously to stage 7) described above, into a ketal or thioketal or cydic ketal or cyclic thioketal, with a reducing agent, such as LiAlH 4 , analogously to stage 8) described above, isolated as ketal or thioketal or preferably by acid Hydrolysis converted to the corresponding compound of the Narwedin type.
  • a reducing agent such as LiAlH 4
  • a compound of formula (VI) can be formed in different concentrations by alcoholysis
  • R 2 , R 4 , X 1 , X 2 , Z 1 and Z 2 have the meanings given in the general formula (Ia) and R 7 is the alcohol or thiol used for the ketal preparation, for example -O-CH 2 CH (CH 3 ) -OH (propylene glycol residue).
  • the reaction mixture which has become cloudy is stirred for 4 hours at reflux temperature.
  • the solvent is removed in vacuo and 8 l of ice water are added to the residue in portions.
  • the precipitated crystals are filtered, washed three times with 2 l of water and dried in vacuo for 12 hours.
  • reaction mixture is then poured into a 1 liter single-necked flask, cooled to 0 ° C., excess LiAIH 4 is decomposed with a few drops of H 2 O, and the solvent is removed in vacuo.
  • the residue is mixed with H 2 O and the pH is adjusted to 1 with 2N HCl solution.
  • the reaction solution is shaken and warmed until the precipitate is dissolved.
  • the pH is then adjusted to pH 9 with 2N NaOH, the cloudy solution is mixed with ethyl acetate, shaken well and the precipitate which has separated out is filtered off.
  • the organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate.
  • IR (KBr): 748.19 m; 793.11 m; 828.59m; 927.62w; 991.65w; 1058.8s; 1214.79s; 1281.61s; 14.29s; 1488.49s; 1571.11w; 1616.51s; 2912.36s; 3280 to 3420br.
  • NMR 1 diastereomers Due to the additionally introduced chiral center by means of the (+/-) propylene group, diastereomers are formed, which cause an additional signal splitting to that caused by the formyl group.
  • reaction mixture was cooled and a precipitate was obtained, which was filtered off with suction and dried at 50 ° C. (20 mm.
  • Red-AI R sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum dihydride
  • L-selectride R lithium-tri-sec.-butylborohydride (Aldrich)
  • K-Selektride R Potassium tri-sec.-butylborohydride (Aldrich)
  • LS-Selektride R lithium trisiamyl borohydride (Aldrich)
  • KS-Selektride R Potassium trisiamylborohydride (Aldrich) Aliquat R : 3-methyl-trioctylammonium chloride

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Vorgestellt wird ein Verfahren zum Herstellen von Derivaten des 4a,5,9,10,11,12,-Hexahydro-6H-benzofuro[3,2-ef][2]benzazepins, das insbesondere das Herstellen von Galanthamin (6) über das neue Brom-N-demethylgalanthamin (4) und das neue Bromgalanthamin (5) erlaubt. Bei diesem Verfahren wird die Verbindung (2) oxidativ zur Verbindung (3) cyclisiert. Die Verbindung (3) wird mit L-Selektride diastereoselektiv zu dem neuen Brom-N-demethylgalanthamin (4) ohne Bildung nachweisbarer Mengen von Epi-brom-N-demethylgalanthamin reduziert. Durch Methylierung wird das neue Bromgalanthamin (5) gewonnen, aus dem durch Abspalten von Brom (+/-) Galanthamin (6) hergestellt wird. Durch Ausfällen als Salz einer chiralen Säure (insbesondere als Tartrat) können die Enantiomeren rein dargestellt werden. Das Verfahren gemäß dem unten wiedergegebenen Reaktionsschema ergibt in allen Stufen hohe Ausbeuten und reine Produkte, so daß es in industriellem Maßstab ausgeführt werden kann.

Description

Verfahren zum Herstellen von Derivaten des 4a,5,9,10,11,12.-Hexahvdro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepins
Die Erfindung betrifft Verfahren zum Herstellen von Derivaten des 4a,5,9,10,11 ,12,-Hexahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2benzazepins der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000003_0001
oder von Salzen derselben, worin R2, R4, X1, X2, Y1 und Y2 entweder gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe, eine niedere, gegebenenfalls verzweigte und gegebenenfalls durch beispielsweise wenigstens ein Halogen substituierte Alkylgruppe, eine niedere, gegebenenfalls verzweigte Alkenylgruppe, eine niedere, gegebenenfalls verzweigte Alkinylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aryl-, Aralkyl- oder Aryloxyalkylgruppe, dessen Alkylkette gegebenenfalls verzweigt und dessen aromatischer Kern gegebenenfalls substituiert ist, Formyl, aber auch unsubstituiertes sowie durch ein oder mehrere Halogene substituiertes, nicht verzweigtes oder verzweigtes Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Aralkylsulfonyl, Arylsulfonyl bedeutet oder Y1 und Y2 gemeinsam =O bedeuten und worin A einen Benzolkern bedeutet, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch wenigstens eine niedere, gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe, wenigstens eine niedere, gegebenenfalls verzweigte Alkengaippe, wenigstens eine niedere, gegebenenfalls verzweigte Alkingruppe, wenigstens eine niedere, gegebenenfalls verzweigte Alkoxygruppe, durch Fluor, Chlor, Brom, Jod oder durch mehrere gleiche oder unterschiedliche Halogene, wenigstens eine durch ein Halogen oder durch mehrere gleichen oder unterschiedliche Halogene substituierte Alkylgruppe, wie Chlormethyl und Trifluormethyl, wenigstens eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe und/oder wenigstens eine Hydroxygruppe, primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, Nitrogruppe, Nitrilgruppe, Alkylaminogruppe, Arylaminogruppe, Aldehydgruppe, Carbonsäuregruppe, sämtliche Derivate der CarbonSäuregruppe, wie Ester, Amide, Halogenide, substituiert ist.
Die Erfindung betrifft weiters Verfahren zum Herstellen von Derivaten des 4a,5,9,10,11,12,-Hexahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2benzazepins der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000004_0001
worin R2, R4, X1, X2, Y1 und Y2 sowie A die oben bei Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, Z- ein organisches Anion einer pharmazeutisch verwendbaren Säure, wie Tartrat, Lactat, Citrat, Acetat, Maleinat oder ein anorganisches Anion, wie Fluorid, Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Phosphat, Chlorat, Rg Wasserstoff, Formyl, unsubstituiertes oder durch wenigstens ein Halogen substituiertes, nicht verzweigtes oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Alkyfcarbonyl, Arylcarbonyl oder Aralkylcarbonyl, aber auch unsubstituiertes sowie durch ein oder mehrere Halogene substituiertes nicht verzweigtes oder verzweigtes Alkyioxycarbonyl, Arytoxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aralkylsulfonyl bedeutet
Bevorzugte Bedeutungen der Substituenten R1-R6,, X1,2, Y1,2 sind:
R1, R2, R3, R6:Wasserstoff, unsubstituiertes sowie durch ein oder mehrere Halogene substituiertes, nicht verzweigtes oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, oder jede Kombination dieser Reste X1, X2:H, F, Cl, Br, J-, t-Butyl sowie jede Kombination,
Y1, Y2:H. O-R6, sowie Y1 und Y2=O,
R4, R5: die für R1, R2, R3, R6 genannten, bevorzugten Bedeutungen und unsubstituiertes sowie durch ein oder mehrere Halogene substituiertes, nicht verzweigtes oder verzweigtes Alkyioxycarbonyl, Arytoxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aralkylsulfonyl.
Galanthamin ist ein vorwiegend in Pflanzen vom Typus Amaryllidaceae vorkommendes, Alkaloid mit hoher pharmakologischer Aktivität. Hervorzuheben ist insbesondere seine Wirkung als selektiver Acetylcholinesterase Inhibitor und die damit im Zusammenhang stehende Anwendung bei Alzheimer Erkrankungen. Bisher wird Galanthamin in Mengen von wenigen kg jährlich zu einem Preis von über 30.000 US$/kg aus dem kaukasischen Schneeglöckchen Galanthus Woronoyi isoliert. Seit Ende der sechziger Jahre sind Galanthaminsynthesen im Prinzip bekannt, wobei allerdings lange, unwirtschaftliche Reaktionswege mit schlechten Gesamtausbeuten verwendet wurden. Die Synthese einiger Verbindungen der oben wiedergegebenen allgemeinen Formeln (1) und (II) ist an sich bekannt und in der Literatur beschrieben. So wurde N-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-N-methyl-4-hydroxy-phenylethylamin mit Hilfe von verschiedenen Oxidationsmitteln zu Narwedinderivaten (Narwedin ist der Vorläufer zum Galanthamin, besitzt aber bereits die dem Galanthamin eigene Ringstruktur) oxidativ cyclisiert [Lit. 1-2], wobei die Ausbeuten in der Regel unter 1% der Theorie lagen. Damit konnte zwar die Struktur bewiesen, jedoch Galanthamin nicht in pharmazeutisch interessanten kg-Mengen hergestellt werden.
Optimierte Verfahren (vor allem Kametani, Lit. 3-7,22) beschreiben diesen RingschluB an NMethyl-benzamid- bzw. Phenylacetamid-Derivaten in Ausbeuten bis 40%, wobei jedoch die schlechten Gesamtausbeuten eine industrielle Nutzung unmöglich machen. Weiters finden sich in der Literatur die Cydisierung von N.N-disubstituierten Phenylethylamin-Derivaten (Lit. 8) sowie elektrochemische (Lit.9-12), mikrobiologische, enzymatische (Lit.8) sowie biomimetische Methoden (Lit. 14-15). In Lit. 23 wird die Herstellung von Narwedin aus Isovanillin in 44% Gesamtausbeute beschrieben, wobei jedoch die Verwendung von äquimolaren Mengen Palladium- sowie Talliumtrifluoroacetat diese Synthese unwirtschaftlich machen. Auf diesem Weg (Lit. 23) gewonnenes (+/-) Narwedin wird in Lit. 24 an gewünschtem (-) Narwedin angereichert und mit L-Selektride in guter Ausbeute in Galanthamin übergeführt. In Lit. 8 wird eine Synthese vorgeschlagen, in der die oxidative Cyclisierung mit 21% Ausbeute beschrieben ist, jedoch fehlt die Trennung der Enatiomeren. Bekannt ist auch die Reduktion von Bromnarwedin mit LiAIH4 in THF unter Bildung eines 53:31 Diastereomerengemisches von (+/-) Galanthamin und (+/-) Epigalanthamin. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Syntheseverfahren zu entwickeln, durch welches größere Mengen der Titelsubstanzen auf reproduzierbare Art und Weise und in verbesserten Ausbeuten sowohl der Einzelschritte als auch der Gesamtausbeute hergestellt werden können.
Gelöst wird diese Aufgabe gemäß der Erfindung durch die Verfahren nach Anspruch 1 und 2, wobei die Unteransprüche bevorzugte und vorteilhafte Varianten und Ausführungsformen der Erfindung zum Gegenstand haben. Insbesondere haben sich die folgenden Maßnahmen der Erfindung als vorteilhaft erwiesen:
Ersatz halogenierter Lösungsmittel, z.B. Chloroform, durch Toluol. Halogenierte Lösungsmittel werden heutzutage aufgrund der Giftigkeit, der Schwierigkeiten bei der Entsorgung und der ökologischen Bedenklichkeit kaum mehr als technisches Lösungsmittel eingesetzt. Toluol hingegen weist diese Nachteile nicht auf.
Die Aufarbeitung durch Extraktion benötigt organische Lösungsmittel. Mit der Erfindung können die Aufarbeitungen der meisten Stufen so optimiert werden, daß das Reaktionsprodukt zumeist in kristalliner Form aus der Lösung gewonnen werden kann. So können chromatographische Reinigungsstufen oder Extraktionen großteils vermieden werden.
Weiters können bei der Erfindung durch Verbesserung der Parameter die Ausbeuten in einem sehr engen Bereich reproduziert, sowie die Reinheit der Hauptprodukte und der Anteil an Nebenprodukten nach diesen Reaktionen definiert werden. Mit den Verfahren der Erfindung sind verbesserte und reproduzierbare Ausbeuten der Einzelstufen und der Gesamtausbeute möglich. Die Erfindung stellt unter anderem ein Verfahren zur Verfügung, bei dem Bromformylnarwedin mit Reduktionsmitteln reduziert wird. Als Reduktionsmittel kann L-Selektride verwendet werden, wobei die Reduktion diastereoselektiv zu N-Demethylbromgalanthamin in hoher Ausbeute (z.B. 85%) führt, welches durch N-Methytierung nach Eschweiler-Clark und Debromierung in (±) Galanthamin übergeführt werden kann. Bei diesem Verfahren konnte im Reaktionsprodukt (+/-) Epigalanthamin mit chromatographischen Methoden nicht nachgewiesen werden. Galanthamin und Galanthaminderivate können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in technischem Maßstab über in der Literatur nicht beschriebene Intermediate (siehe die in den Ansprüchen 64 bis 67 genannten Verbindungen) hergestellt werden.
Die Verfahren der vorliegenden Erfindung, die bezüglich Ausbeute und Reinheit der erhaltenen Produkte verglichen mit dem Stand der Technik wesentlich verbessert und im technischen Maßstab durchführbar sind, können beispielhaft wie folgt wiedergegeben werden:
Zur Synthese von Derivaten des 4a,5,9,10,11,12,-Hexahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepines der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000006_0001
oder von Salzen derselben, worin R2, R4, X1, X2, Y1 und Y2 entweder gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe, eine niedere, gegebenenfalls verzweigte und gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, eine niedere, gegebenenfalls verzweigte Alkengruppe, eine niedere, gegebenenfalls verzweigte Alkingruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aryl-, Aralkyl- oder Aryloxyalkylgruppe, dessen Alkylkette gegebenenfalls verzweigt und dessen aromatischer Kern gegebenenfalls substituiert ist, eine Formylgruppe, aber auch unsubstituiertes sowie durch ein oder mehrere Halogene substituiertes, nicht verzweigtes oder verzweigtes Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Aralkyisulfonyl, Arylsulfonyl bedeuten, sowie Y1 ,Y2=0 (Keton) bedeuten können, worin A einen Benzolkern bedeutet, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch wenigstens eine niedere, gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe, wenigstens eine niedere, gegebenenfalls verzweigte Alkengruppe, wenigstens eine niedere, gegebenenfalls verzweigte Alkingruppe, wenigstens eine niedere, gegebenenfalls verzweigte Alkoxygruppe, durch Fluor, Chlor, Brom, Jod oder durch mehrere gleiche oder unterschiedliche Halogene, wenigstens einfach substituierte Alkylgruppe, wie Chlormethyl und Trifluormethyl, wenigstens eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe, wenigstens eine Hydroxygruppe, primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, Nitrogruppe, Nitrilgruppe, Alkylaminogruppe oder Arylaminogruppe, Aldehydgruppe, Carbonsäuregruppe und sämtliche Derivate der Carbonsäuregruppe, wie Ester, Amide, Halogenide, substituiert ist, wird ein einen Kondensationsschritt mit anschließender Reduktion, eine N-Formyiierung oder Einführen einer N-Schutzgruppe, eine Bromierung (die auch bereits auf der Stufe des Isovanillins gemäß Gesamtformelschema durchgeführt werden kann), eine oxidative Cydisierung, eine Reduktion, je nach der Art des Reduktionsmittels auch noch eine N-Methylierung und Debromierung, sowie eine Trennung der optischen Isomeren enthaltendes Verfahren angewendet. Einzelne der genannten Verfahrensschritte können bei Bedarf auch entfallen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ebenfalls die Herstellung von Salzen der Titelverbindungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Salze mit organischen und anorganischen Säuren, z.B.: von Mineralsäuren, wie Chlor- und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, Perchlorsäure, oder pharmazeutisch unbedenklichen organischen Säuren, wie Milchsäure, substituierte und nichtsubstituierte Weinsäure, Essigsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, B-Naphthoesäure, Adipinsäure usw., übergeführt werden. Die Verfahren der Erfindung führen teilweise zu neuen Verbindungen. Zu den neuen Verbindungen gehören:
Bromgalanthamin der Formel
Figure imgf000007_0001
Epibromgalanthamin der Formel
Figure imgf000008_0004
N-Demethylbromgalanthamin der Formel
Figure imgf000008_0003
und N-Demethyl-epibromgalanthamin der Formel
Figure imgf000008_0002
Die Herstellung von Salzen der substituierten Derivate des 4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepins der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000008_0001
in der R2, R4, X1, X2, Y1 und Y2 sowie A die oben bei Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben und Z- ein organisches Anion einer pharmazeutisch verwendbaren Säure, wie Tartrat, Lactat, Cttrat, Acetat, Maleinat usw., oder ein anorganisches Anion, wie ein Fluor-, Chlor- Brom oder Jodanion, ein Sulphat- oder Phosphonat- oder Chloratanion ist, Rg ein Wasserstoffatom, ein niederer, nicht verzweigter oder verzweigter Alkylrest, Aryl oder ein in der Alkylkette verzweigter oder nichtverzweigter Aralkylrest ist, nach dem oben beispielhaft beschriebenen Verfahren ist ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen und deren Salze weisen mindestens zwei asymmetri-sche Zentren auf und treten daher in mehreren stereoisomeren Formen auf. Die Erfindung beinhaltet auch die Trennung der entstehenden Diastereomeren bzw. Racemate in die optisch reinen Antipoden sowie deren Mischungen.
Die oben genannten Schritte können aligemein und beispielhaft wie folgt ausgeführt werden: 1. Kondensation und Reduktion.
Figure imgf000009_0001
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und (II) werden substituierte Derivate der allgemeinen Formel (V) mit R4=H hergestellt, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin R1 und R2 Wasserstoff, ein niederes, nichtverzweigtes oder verzweigtes Alkyl oder ein in der Alkylkette verzweigtes oder nichtverzweigtes Aryl bzw. Aralkyl sowie Alkyl-Carbonyl, Arylcarbonyl und Aralkylcarbonyl, oder gemeinsame (R1=R2= -CH2-) Alkylgruppe oder eine Kombination dieser Reste ist, X1=H, Fluor, Chlor, Brom, Jod, t-Butyl ist, mit Tyramin oder substituiertem Tyramin (R3=Wasserstoff, ein niederes nichtverzweigtes oder verzweigtes Alkyl, Aryl oder ein in der Alkylkette verzweigtes oder nichtverzweigtes Aralkyl sowie Alkyl-Carbonyl, Arylcarbonyl und Aralkylcarbonyl) kondensiert wird. Dabei kann so vorgegangen werden:
Eine äquimolare Lösung von (III) und (IV) in Toluol, Xylol oder Benzol oder Mischungen dieser
Lösungsmittel mit höheren Alkoholen, vorwiegend Toluol mit n-Butanol in Verhältnissen von 9:1 bis
1:9, vorwiegend 1:1, in Konzentrationen von 1-30% , wird bei Rückflußtemperatur umgesetzt und Wasser abgeschieden. Das Lösungsmittel wird anschließend durch Destillation abgetrennt und zu >95% rύckgewonnen, der Rückstand in Alkohol, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, i-Propanol, Methylglykol, Ethylglykol, Wasser, Eisessig, oder Mischungen dieser Lösungsmittel, vorwiegend Methanol, in Konzentrationen von 1-30% gelöst und durch portionsweise Zugabe von 0,6 bis 5 Äquivalenten, vorzugsweise von 0,65 bis 0,7 Äquivalenten von Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, LiAlH4 sowie Mischungen aus diesen, vorwiegend aber Natriumborhydrid als Pulver oder Granulat, bei einer Temperatur von -30ºC bis Rückflußtemperatur reduziert Das Kondensationsprodukt (V) wird in Ausbeuten von 80 bis 85% als erste Fraktion durch Filtration aus der alkoholischen Lösung abfiltriert. Aufarbeiten der alkoholischen Lösung durch Destillation auf 15 bis 30% des Volumens und Filtration der 2. Fraktion erhöht die Ausbeute auf 90 bis 95% d.Th.. Alternativ kann die Reaktionslösung auf Wasser gegossen werden, wobei kristallines Produkt (V) ausfällt und nach Absaugen und Trocknen in Ausbeute bis zu 95% erhalten wird.
2. N-Formylierung bzw. N-Schutzgruppe:
Ausgangsverbindungen für die oxidative Cydisierung der Formel (V) mit R4 = Formyl, aber auch unsubstituiertes sowie durch ein oder mehrere Halogene substituiertes, nicht verzweigtes oder verzweigtes Aralkyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Aralkytsulfonyl, Arylsulfonyl werden durch Umsetzung der Verbindungen (V) mit R4 = H mit den entsprechenden Säuren, Estern, Anhydriden, HaJogeniden, Aziden, Carbonaten oder anderen reaktiven Derivaten dieser Schutzgruppen hergestellt.
Insbesondere kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit R4=H in Lösungsmitteln wie THF, Dioxan, DMF, Toluol, Xylol bzw. Mischungen dieser Lösungsmittel mit der äquimolaren bis 50-fach molaren Menge Ethylformiat und katalytischen Mengen Ameisensäure (0,001 bis 1 Äquivalente) bei einer Temperatur von 0°C bis Rückflußtemperatur zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit R4=CHO umgesetzt werden. Die Lösungsmittel werden in diesem Verfahren durch Vakuumdestillation entfernt, der Destillationsrückstand durch portionsweise Zugabe von Wasser und Eis kristallisiert und das Produkt durch Filtration in Ausbeuten von >90% bei einem Gehalt von >95% gewonnen.
3. Bromierung:
Wenn in Verbindungen der allgemeinen Formel (V) mit R1, R2, R3 = ein niedriges nicht verzweigtes oder verzweigtes Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, X1,X2 = H, R4 = Formyl, aber auch unsubstituiertes sowie durch ein oder mehrere Halogene substituiertes, nicht verzweigtes oder verzweigtes Aralkyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Aralkylsulfonyl, Arylsulfonyl mit einem Gehalt von 90 bis 100% in Lδsungsmittelmischungen halogenierter Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Methylenchlorid mit Alkoholen (Methanol, Ethanol, Methylglycol, Ethylglycol, Ethylenglycol, n- Propanol, i-Propanol) in Verhältnissen von 9:1 bis 1:9, vorzugsweise 3:2 bis 2:3, sowie aus reinen Alkoholen (Methanol, Ethanol, Methylglykol, Ethylglykol, Ethylenglykol, n-Propanol, i-Propanol) und deren Mischungen untereinander, vorzugsweise Ethanol/Methylglykol, in Verhältnissen von 9:1 bis 1:9, vorzugsweise 3:2 bis 2:3 mit Wasseranteilen von 0 bis 5%, vorzugsweise 0 bis 0,2%, bei einer Temperatur von -80 bis +60ºC, vorzugsweise -40 bis 0°C, in einer Konzentration von 0,5 g bis 20g/100 ml Lösungsmittel mit 1,0 bis 3,0, vorzugsweise 1,4 bis 1,7 Äquivalenten eines Bromreagens, welches durch Zugabe von elementarem Brom in die angegebenen Lösungsmittel in einer Konzentration von 1 bis 90%, vorzugsweise 2 bis 10%, erhalten wird, mit Zugabezeiten des Bromreagens von 10 min bis 4 Stunden, vorzugsweise 15 bis 30 min umgesetzt wird, erhält man nach einer Reaktionszeit von 0,5 bis 24 Stunden, vorzugsweise 30 bis 60 min und nach Aufarbeiten (Einengen durch Destillation auf 10 bis 25% des Volumens und Gießen auf die 10- bis 50-fache Menge Eiswasser, Flitration und Trocknen) in Ausbeuten von 90 bis 96% d.Th. die Verbindung der Formel (V) mit X1 = Br. Herstellung des Intermediates (V) mit X1=Br, R4=CHO bzw. mehrfach bromierter Intermediate:
Weg 1 (s.S. 13, Gesamtfoimelschema): Wird eine Verbindung der Formel (V) mit X1,X2=H und R4=CHO entsprechend der angegebenen Arbeitsvorschriften bromiert, so werden beispielsweise 82% Produkt, 6% Edukt, 8% Nebenprodukt mit X2=Br und 5% höherbromierte Produkte erhalten. (HPLC, Uchrosorb RP 18, 5μ, 300/4 mm, Eluens MeOH/H2O 6:4 bei 280 nm). Wird die Bromierungsmethode verändert, ändern sich auch die Verhältnisse der angegebenen Produkte (zumeist bildet sich ein größerer Anteil an höherbromierten Produkten). Nach der oxidativen Cydisierung konnte neben der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit X1=Br, R4=CHO und Y1=Y2=O in Anteilen entsprechend des Anteils an Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit X1=X2=Br, R4=CHO, im Edukt nachgewiesen (HPLC, Uchrosorb Si 60, 10 μ, 300/4 mm. Eluens: CHCyMeOH 95:5 bei 254 nm) und mittels präp. Chromatographie (Kieselgel 60, CHCl3:MeOH 1-5%) isoliert werden. Nach der Reduktion mit L-Selektride oder mit anderen Reduktionsmitteln wird höherbromiertes Narwedin (X1=X2=Br) entweder ebenfalls zu Galanthamin reduziert oder durch präparative Chromatographie abgetrennt.
Weg 2: (s.S. 13, Gesamtformelschema). Ausgehend von Veratrumaldehyd über 6-Brom-isovanillin kann durch Kondensation und N-Formylierung die Verbindung der Formel (V) mit X1=Br, R4=CHO ohne höherbromierte Nebenprodukte dargestellt werden. 4. Oxidative Cydisierung:
Zur oxidativen Cydisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (V) mit R2=Wasserstoff, ein niederes, verzweigtes oder nichtverzweigtes Alkyl, Aryl, oder ein in der Alkylkette verzweigtes oder nichtverzweigtes Aralkyl sowie Alkyl-Carbonyl, Arylcarbonal und Aralkyl-carbonyl oder eine Kombination dieser Reste, X1=H, Fluor, Chlor, Brom, Jod, t-Butyl, R4= Formyl, aber auch unsub- stituiertes sowie durch ein oder mehrere Halogene substituiertes, nichtverzweigtes oder verzweigtes Aralkyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Aralkylsulfonyl, Arylsulfonyl, R3=Wasserstoff, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit R2, R4, X1= wie oben, Y1 , Y2=O (Keton) und X2=H, Br, wird in Lösungsmittein, wie Chloroform, Methylenchlorid, Ethylacetat, THF, Dioxan, Eisessig, Wasser, deren Mischungen mit Alkoholen (Methanol, Ethanol, Methylglykol, Ethylglykol, Ethylenglykol, n-Propanol, i-Propanol) in Verhältnissen von 9:1 bis 1:9, sowie Toluol, Xylol, Benzol, vorwiegend Xylol und Toluol, in einer Konzentration von 0,05 g bis 10 g/100 ml Lösungsmittel mit Basen, wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat NaOH, KOH, Pyridin, vorzugsweise Kaliumcarbonat, in einer Konzentration von 0,1% bis gesättigte Lösung oder Suspension, vorwiegend 5 bis 20%, und Oxidationsmittteln, wie Pb(OAc)4, KMnO4, FeCI3, Kaliumferricyanid, H2O2, vorzugsweise Kaliumferricyanid, 4-10 Äquivalente, vorzugsweise 5,5-6 Äquivalente, allenfalls unter Zugabe von Phasentransferkatalysatoren wie Aliquat oder Kronenether sowie Ascorbinsäure, CuCI oder Trifluoressigsäure, bei einer Temperatur von -40"C bis Rückflußtemperatur, vorwiegend 50 bis 80°C, und durch rasche oder portionsweise Zugabe des Eduktes als Feststoff, als Lösung oder als Suspension in einem Lösungsmittel, vorzugsweise als Feststoff, bei einer Reaktionszeit von 10 min bis 72 Stunden, vorwiegend 15 bis 45 min, unter heftigem, mechanischem Rühren, vorzugsweise mit einem Rührwerk und einem Homogenisator, allenfalls unter Inertgas wie N2, CO2, Argon, vorwiegend Argon, umgesetzt. Aufarbeitung durch Ritration, Phasentrennung und Vakuumdestillation der Toluolphase ergibt das Rohprodukt in Ausbeuten von 5 bis 65%, aus welchen durch Reinigung der Zyklisierungsprodukte Ausbeuten von 5 bis 50% erhalten werden.
5. Reduktion: Zur Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der R2 ein niedriges nicht verzweigtes oder verzweigtes Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, X1,X2 Fluor, Chlor, Brom, Jod, t-Butyl, R4 Formyl, aber auch unsubstituiertes sowie durch ein oder mehrere Halogene substituiertes, nicht verzweigtes oder verzweigtes Aralkyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Aralkylsulfonyl, Arylsulfonyl und Y1 , Y2 = O bedeutet, (Brom-Narwedintyp) mit Hydridreagentien wie DiBAL-H, DiBAL-H/ZnCI2, Al-isopropylat. Red-Al, K-Selektride, L-Selektride, KS-Selektride, LSSelektride, U-tri-t-Butoxy-AIH, Li-tri-ethoxy-AIH, 9-BBN, Superhydride, NaBH4, ZnfBH4)2, AIH3 AlCl2H oder einer Kombination dieser Reduktionsmittel kann in der Weise gearbeitet werden, daß durch Zugabe des Reduktionsmittels in äquimolaren Mengen oder im Überschuß zum Ausgangsprodukt oder inverse Zugabe des Ausgangsproduktes zum Reduktionsmittel in einem inerten Lösungsmittel wie Diethylether, THF, Dioxan, Toluol, Xylol, Benzol bei Temperaturen von -50ºC bis Rückflußtemperatur reduziert wird. Nach alkalischer (vorwiegend NH4OH) bzw. saurer (vorwiegend 2n HCl) Aufarbeitung und anschließender Extraktion mit Lösungsmitteln wie Toluol, Xylol, Benzol, Ethylacetat, Ether, Chloforom oder Methylenchlorid wird das Rohprodukt über chromatographische Verfahren gereinigt und bei Bedarf die Diastereomeren isoliert oder die Rohprodukte direkt weiter umgesetzt.
Insbesondere wird durch Reduktion von Brom-N-Formylnarwedin (im Gegensatz zu Lit. 24, wo Narwedin verwendet wird) mit L-Selektride oder K-Selektride diastereoselektiv N-Demethylbromgalanthamin in Ausbeuten von 70-85% d.Th. nach Reinigung durch Säulenchromatographie erhalten. Es konnte mit chromatographischen Methoden kein Epi-N-demethylbromgalanthamin nachgewiesen werden.
N-Demethylbromgalanthamin wird durch N-Methylierung, beispielsweise durch 10-minütiges bis mehrstündiges Aufkochen in 5- bis 50-fachem Überschuß an Ameisensäure und wässeriger Formaldehydlösung in Ausbeuten von 80-90% d.Th. in Bromgalanthamin übergeführt
Bromgalanthamin wird beispielsweise durch 1- bis 12-stündiges Erwärmen auf RύckfluBtemperatur mit einem 5- bis 50-fachen molaren Überschuß an Ameisensäure und Triethylamin in Gegenwart von 0,1 bis 15% Palladium-Aktivkohle Katalysators unter Abspaltung von Brom in Galanthamin übergeführt. Ausbeute: 70 bis 80% d.Th..
Die Reaktionsstufen können auch ohne Isolierung und Reinigung der Zwischenprodukte durchgeführt werden.
Durch Reduktion des Eduktes mit U-tri-t-Butoxy-AIH wird ein Gemisch von N-Demethylbromgalanthamin und Epi-N-demethylbromgalanthamin im Verhältnis ca. 1:1 erhalten.
Reduktion mit DiBAL-H ergibt 43% Bromgalanthamin und 41% Epibromgalanthamin.
Reduktion mit U-AIH4/wasserfreie H2SO4 ergibt ebenfalls Bromgalanthamin und Epibromgalanthamin im Verhältnis ca. 3:1.
Bei der Reduktion kann wie nachstehend beispielsweise angegeben gearbeitet werden:
Zur Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mir R2 = Alkyl, X1 = Br, R4 = CHO, X2 = H, Y1, Y2 = O (Keton) wird das Edukt in einem Lösungsmittel wie THF, Dioxan oder anderen Ethern, vorwiegend THF, in Konzentrationen von 0,1 bis 20 g/100 ml durch Erwärmen gelöst. Dann werden bei einer Temperatur von -50ºC bis Rückflußtemperatur, vorwiegend 0-20ºC, 3 bis 5, vorwiegend 3,5 Äquivalente L-Selektride vorwiegend als 1 molare Lösung in THF zugegeben und zur Reaktion bei 0-20ºC 20 min bis 48 Stunden, vorwiegend 1 Stunde gerührt. Der mit dem Reduktionsmittel gebildete Komplex wird durch Zugabe von Wasser und Ammoniumhydroxid zerstört und überschüssiges organisches Lösungsmittel im Vakuum unter Erwärmen auf maximal 30°C abgedampft. Extraktion mit Lösungsmitteln wie Ether (z.B. Diethylether), Ethylacetat, Butylacetat, Chloform, Methylenchlorid, Toluol, Benzol oder Xylol ergibt N-Demethylbromgalanthamin in Rohausbeuten von 90 bis 100% d.Th..
Zur Monomethylierung von N-Demethylbromgalanthamin wird eine Lösung von N-Demethylbromgalanthamin in einem 5- bis 30-fachen molaren Überschuß an Ameisensäure und wässeriger Formaldehydlösung (37%) mit oder ohne organisches Lösungsmittel 10 min bis 2 Stunden, vorwiegend 15 bis 20 min auf Rückflußtemperatur erwärmt.
Zur Debromierung von Bromgalanthamin oder Epibromgalanthamin wird Brom - bzw. Epibromgalanthamin in einem 5- bis 50-fachen molaren Überschuß von Ameisensäure und Triethylamin mit oder ohne organisches Lösungsmittel in Gegenwart von 0,1 bis 15% Palladium-Aktivkohle Katalysator 1 bis 12 Stunden, vorwiegend 2,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt.
Zur Reduktion einer Verbindung der altgemeinen Formel (I) mit R2 = Alkyl, X1 = Br, R4 = CHO, X2 = H, Y1 , Y2 = O (Keton), wird das Edukt in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, vorwiegend Toluol in einer Konzentration von 0, 1 bis 20 g/100 ml suspendiert und bei einer Temperatur von -50°C bis Rückfluß temperatur, vorwiegend 0 bis 20°C 3 bis 5, vorwiegend 3,5 Äquivalente DiBAL-H als vorwiegend 1,5 molare Lösung in Toluol zugetropft Nun wird 20 min bis 12 Stunden, vorwiegend 30 min bis 1,5 Stunden bei dieser Teperatur gerührt, der gebildete Komplex mit Wasser und Ammoniumhydroxid zerstört, mit Toluol extrahiert und das Rohprodukt (90 bis 100% d.Th.) mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Aceton/Hexan 1:1) in 43% Bromgalanthamin und 41% Epibromgalanthamin getrennt
6. Trennung der optischen Isomeren: Um chirale 4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-6H-benzofuro [3a,3,2-ef][2]benzazepine der allgemeinen Formel (I), (Y1=H, OH; Y2=H, OH) in der A, R2, R4, X1 und X2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in die enantiomerenreinen Antipoden zu trennen, kann die Methode der fraktionierten Kristallisation von Salzen mit chiralen Säuren angewendet werden. Die Trennung der (+) und (-) Isomeren der Narwedintyp-Verbindungen (Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Y1 und Y2 gemeinsam =0 (Keton) bedeuten) durch fraktionierte Kristallisation erfolgt in der Weise, daß eine Lösung oder Suspension des optischen Isomerengemisches in der 5- bis 50-fachen Menge eines Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Aceton oder Mischungen dieser Lösungsmittel, vorwiegend Methanol, mit der äquimolaren Menge oder einem Überschuß einer chiralen Säure (unsubstituierte, einfach oder mehrfach substituierte + oder - Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, σ-Methoxyphenylessigsäure, Kamphersulfonsäuren sowie deren Derivate, vorzugsweise Di-p-tolyl (-1-) Weinsäure), die in einem der oben genannten Lösungsmittel gelöst ist, vereinigt wird, daß die Lösung mit aus dem natürlichen (-) Galanthaminderivaten und chiralen organischen Säuren, wie Di-p-tolyl (+) Weinsäure, hergestellten Kristallen geimpft wird und bei -40 bis +20°C, vorzugsweise 0°C 2 bis 24 Stunden oder länger stehengelassen wird, daß die gebildeten Kristalle filtriert und getrocknet werden, anschließend im Überschuß mit NH4OH versetzt und mit organischem Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Ethylacetat, Butylacetat, Diethylether, t-Butylmethylether, Dibutylether, Petrolether, Xylol, Benzol. Toluol oder ähnlichen Lösungsmitteln extrahiert und durch Destillation des Lösungsmittels das entsprechende (-) Galanthamin-Derivat isoliert wird.
In diesem Verfahren ergibt Einengen der Mutterlauge, Aufnehmen im Überschuß NH4OH, Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel (wie oben angegeben) und Eindampfen weitere Fraktionen von Galanthamin, aus dem in analoger Weise zu oben mit Hilfe chiraler organischer Säuren, wie z.B. Di-p-tolyl (-) Weinsäure die (+) Galanthamin-derivate gewonnen werden können.
Die nach der Erfindung erhaltenen Produkte können durch ein in der Chemie übliche Verfahren gereinigt werden, beispielsweise fraktionierte Destillation, Kristallisation oder Chromatographie.
W.C. Shieh und J.A. Carison berichten in J. Org. Chem. 1994, 59, 5463-5465, daß (-) Galanthamin ein selektiver Acetylcholinesterase-Hemmer ist, der die cholinergische Funktion verstärkt und als Mittel zur Behandlung von Personen, die an Alzheimerkrankheit leiden, in Betracht gezogen wird.
Um enantiomerenreines (-)Galanthamin herzustellen, wird vorgeschlagen, (+) Narwedin in Lösung mit katalytischen Mengen von (-)Narwedin- oder(+)-Galanthamin-lmpf-Kristallen zu versetzen und kristallisieren zu lassen. Dabei kristallisiert aus der (±) Narwedin enthaltenden Lösung (-) Narwedin in Form weißer Kristalle aus. Um durch Reduktion (-) Narwedin in (-)Galanthamin überzuführen, wird eine diastereoselektive Reduktion von enantiomerenreinem Narwedin vorgeschlagen. Durch die diastereoselektive Kristallisation gewonnenes (-) Narwedin wird stereospezifisch durch L-Selektride bei -78°C in nahezu 99%-iger Ausbeute zu (-)Galanthamin reduziert. Für das zweistufige Verfahren (Kristallisieren und Reduktion) werden Gesamtausbeuten in der Umwandlung von racemischem Narwedin in (-)Galanthamin mit 90% angegeben. Bezüglich der Herstellung von (±) Narwedin wird auf Lit. 23 (Holton et.al.) verwiesen, eine Methode, bei weicher stόchiometrische Mengen Palladium und Thallium benötigt werden. Nachteilig bei dem beschriebenen Verfahren ist es unter anderem, daß die Reduktion bei den beschriebenen Verfahrensbedingungen bei -78ºC ausgeführt werden muß. Weiters wird nur ein Halbmikroansatz (285 mg Edukt) beschrieben, der in der ca. 200-fachen Menge an Lösungsmittel durchgeführt und chromatographisch unter Verwendung von CH2CI2/Methanol (6:1) aufgearbeitet wird.
Nachstehend werden Reaktionsschemata der erfindungsgemäβen Verfahren wiedergegeben. G
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Gemäß einer Variante des Verfahrens der Erfindung kann ausgehend von der cyclisierten Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit Y1 , Y2 = O (Keton) über die Einführung eines cyclischen Ketals als Schutzgruppe (Y1 , Y2 = substituiertes oder unsubstituiertes cycilsches Ketal oder Thioketal, z.B. Propylenglykol: O-CH2-CH2 (CH3)-O), anschließender Reduktion mit LiA1H4 und Abspaltung der Ketal-Schutzgruppe Narwedin gewonnen werden. Racemisches Narwedin (oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der Y1, Y2 =O (Keton) bedeuten) kann durch Zugabe katalytischer Mengen von (+)Galanthamin oder von (-) Narwedin angereichert werden und ()Narwedin mit einer enantiomeren Reinheit von )98% gewonnen werden. Der Vorteil dieser Variante der Erfindung ist, daß ungewünschtes Enantiomer in gewünschtes Enantiomer übergeführt werden kann.
Auf ebensolche Weise läßt sich durch Zugabe katalytischer Mengen von (-)Galanthamin oder (+) Narwedin racemisches Narwedin zu (+) Narwedin anreichem. Angereichertes Narwedin wird mit L-Selektride in guter Ausbeute in enantiomerenreines Galanthamin übergeführt, wobei durch entsprechende Aufarbeitung entweder die freie Base oder direkt das Hydrobromid gewonnen werden kann. Durch das Kristallisieren des Hydrobromides kann Galanthamin-Hydrobromid mit einem enantiomeren Gehalt von )99% gewonnen werden. Die Bestimmung des Gehaltes erfolgt durch Messung des Drehwertes und durch quantitative Bestimmung der Enantiomeren mittels Mikrokapillarelektrophorese in chiralem Elektrolyt.
Die oben genannten Schritte könnten allgemein und beispielhaft wie folgt ausgeführt werden:
7. Einführen der Schutzgruppe:
Zur Einführung einer Ketal-Schutzgruppe wird die Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit Y1 , Y2 =0 (Keton), X1 Br und R1 CHO in Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Xylol, vorwiegend aber Toluol, zusammen mit der 1 bis 30-fachen Menge an Diolen, wie Ethylenglykol, Propylenglykol, oder Dithiolen, wie 1,3-Dithiopropan, in Gegenwart katalytischer Mengen von p-Toluolsulfonsäure oder konzentrierte Schwefelsäure oder anderen Säuren mehrere Stunden am Wasserabscheider auf Rückfluß-temperatur erwärmt. Anschließend wird abgekühlt, die Diolphase (Dithiolphase) abgetrennt, mit Toluol extrahiert und durch Eindampfen der Toluolphasen das gewonnene Ketal (Thioketal) isoliert. 8. Reduktion, Abspalten der Schutzgruppe:
Gereinigtes oder rohes Ketal (Thioketal) der allgemeinen Formel (I) (vorwiegend mit X1 Br und R4
CHO) wird durch Reduktion mit LiAIH4 und anschließende Abspaltung der Ketalgruppe in Narwedin übergeführt. Beispielsweise wird das Propylenglycolketal der Verbindung der allgemeinen Formel (I) in THF gelöst, mit der 3 bis 5-fachen stöchiometrischen Menge LiAIH4 versetzt und 12 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt. Dadurch werden auch gegebenenfalls X1 Br in X1 H und R4 CHO in R4 CH3 übergeführt Zersetzen des überschüssigen LiAIH4 mit NH4OH, Filtration und Extraktion mit EtOAc ergibt die ketalgeschützte Verbindung der allgemeinen Formel (I) vom Narwedintyp. Erwärmen des Rohproduktes in einer Säure, vorwiegend 2n Salzsäure, und Alkalischmachen mit NH4OH ergibt die Verbindung der allgemeinen Formel (I) vom Narwedintyp in guter Ausbeute (ca. 80%). Wird mit LiA1H4 bei -10° bis 0ºC für 2 Stunden gerührt, anschließend mit NH4OH hydrolisiert und mit EtOAc extrahiert, kann ketalgeschütztes N-Demethylbromnarwedin gewonnen werden. Vergleichbar mit der Reduktion mit L-Selektride bildet sich intermediär eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit R4 CH2-OH, die bei der Hydrolyse zersetzt wird und die N-Demethyl-Verbindung ergibt Durch Behandlung in 2n HCl kann die Ketalgruppe abgespalten und eine Verbindung vom Typ Demethyl-brom-narwedin erhalten werden. Alkylieαrng der O-geschύtzten oder ungeschützten Verbindungen vom Typ Demethyl-brom-narwedin oder Einführen einer N-Schutzgruppe und Abspalten der gegebenenfalls vorhandenen O-Schutzgruppe ergibt unterschiedlich substituierte Narwedine der allgemeinen Formel (I) mit Y1, Y2=O (Keton), mit R4 substituiertes oder nicht substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl bzw. jede Schutzgruppe bzw. quaternisierte Verbindungen der allgemeinen Formel (II). Debromierung, beispielsweise mit Zn/CaCI2 ergibt N-substituierte Verbindungen vom Typ Narwedin.
Wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit Y1 , Y2=Ethylenglykolketal mit LiAIH4 in THF 12 Stunden auf 45-50ºC erwärmt, so entsteht entsprechend ketalgeschütztes Narwedin. Wird das Edukt 24 Stunden auf Rύckflußtemperatur (65-68'C) erwärmt, so öffnet sich die cydische Ketalstruktur und es entsteht ein Produkt mit Y1 -CH2-CH2-OH und Y2 H, das aber ebenfalls durch kurzes Erwärmen in einer Säure, vorwiegend 2n HCl in eine Verbindung vom Narwedintyp übergeführt werden kann.
Interessant ist, daß die Reduktion mit LiAlH4 bei 0ºC zu Demethyl-Brom-Narwedin-Ketal, bei 45°C zu Narwedin-Ketal, bei 70°C und 48 Stunden zu Galanthamin-Hydroxyethylether und bei 45-70°C und anschließender HCl-Behandlung (spaltet auch das Ketal) zu Narwedin führt. Reduktion einer ketalgeschützten Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit X1 Br, R4 CHO mit Zn/CaCl2 führt zur Reduktion des Broms, zur Abspaltung der Ketalgruppe aber zum Erhalt von R4 CHO.
9. Anreicherung:
Eine racemische Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit Y1 , Y2=O (Keton), R4 CH3 wird in einem Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Ethanol, n-Propanol, Butanol, Metl.ylenglykol, Ethylenglycol oder Mischungen dieser Lösungsmittel mit 1 bis 30% Triethylamin oder ähnlichen Basen auf Rückflußtemperatur erwärmt, mit optisch reinen Verbindungen beispielsweise (+) Galanthamin oder (-) Narwedin versetzt. Für (-)Narwedin werden beispielsweise entweder (+)Galanthamin oder (-) Narwedin verwendet, für (+) Narwedin werden beispielsweise (-)Galanthamin oder (+) Narwedin verwendet und langsam, stufenweise abgekühlt
Bevorzugt wird 1 bis 14 Tage bei 40°C gerührt, anschließend auf 0-20°C abgekühlt, die ausgefallenen, optisch angereicherten Kristalle isoliert und mittels Mikrokapillarelektrophorese ein enantiomerer Gehalt von )98% bestimmt. Dabei werden z.B. für Narwedin Drehwerte von 405-407" (20°C, c=1/CHCl3) erreicht Bestimmung mittels Mikrokapillarelektrophorese in chiralem Elektrolyten ergibt einen enantiomeren Gehalt von )98%. 10. Reduktion:
Die enantiomerenreine Verbindung vom Narwedintyp (Y1 , Y2 = O, Keton) kann mit L-Selektride analog der bereits angegebenen Vorschrift diastereoselektiv in enantiomerenreine Verbindung vom Galanthamintyp (Y1 oder Y2 OH) übergeführt werden. Aufarbeitung mit wässeriger HBr ergibt das entsprechende Galanthamin-Hydrobromid mit einem enantiomeren Gehalt von )99%, bei einer Ausbeute von 87-95% d.Th.
11. Abspaltung von Brom: Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit X1 Br wird in 5 bis 50-facher Menge eines Lösungsmittels wie Wasser, Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder Mischungen daraus, vorwiegend 70% Ethanol, gelöst, die 1 bis 5-fache Menge Zinkpulver und die 1 bis 10-fache Menge CaCl2 zugegeben und gerührt. Nach durchschnittlich ca. 1 bis 2 Stunden wurde der Feststoff abfiltriert, die Lösung eingedampft und Chromatographien (Kieselgel 60, Lösungsmittel z.B. Aceton) und ergibt in 80 bis 85% debromiertes Produkt.
Gegenüber der in Lit. 24 beschriebenen Methode konnte das Verfahren so verbessert werden, daß eine Durchführung im industriellen Maßstab möglich ist. Beispielsweise wird Edukt in Pulverform in eine vorzugsweise 1-molare Lösung von L-Selektride in THF bei Raumtemperatur zugegeben, eine Stunde gerührt, mit Methanol versetzt und eingedampft. Aufnehmen in Ethanol (beispielsweise 5-30-fache Menge) und Ansäuern mit wässriger HBr ergibt Galanthamin Hydrobromid in Ausbeuten von 90 bis 95% bei einem enantiomeren Gehalt von )99%.
Die beschriebene Verfahrensvariante führt teilweise zu neuen Verbindungen bzw. entstehen neue Verbindung als Zwischenprodukte. Die neuen Verbindungen sind: Brom-N-formyl-narwedin-propylenslycolketal (5)
Figure imgf000022_0001
Narwedin-propylenglycolketal (6)
Figure imgf000022_0002
Brora-N-formyl-narwedin-ethylenglycollcetal (7)
Figure imgf000022_0003
Narwedin-ethylenglycolketal (8)
Figure imgf000022_0004
O-(2-Hydroxyethyl)-galantharain (9)
Figure imgf000023_0004
Brom-N-demethyl-narwedin-ethylenglycolketal (lO)
Figure imgf000023_0003
Brom-N-benzyl-narwedin-ethylenglycolketal (11)
Figure imgf000023_0001
Brom-N-demethylnarwedin (12)
Figure imgf000023_0002
Die diesen Verbindungen zugeordneten Nummern werden auch in den nachstehend wiedergegebenen Reaktionsschemata verwendet.
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Nach einer weiteren Variante der Erfindung geht man zur Herstellung von racemischen Verbindungen vom Narwedintyp so vor, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (la)
Figure imgf000026_0003
in der R2, R4, X1, X2 die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, Z1 und Z2 = O, S, N und Y1 , Y2 =O (Keton) bedeuten durch oxidative Cydisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (Va)
Figure imgf000026_0002
in der R1, R2, R3, R4, X1, X2 die bei der allgemeinen Formel (V) angegebenen Bedeutungen haben, und Z1 und Z2 =O, S, N bedeutet, hergestellt wird.
Anschließend wird beispielsweise analog der oben beschriebenen Stufe 7.) in ein Ketal oder Thioketal oder cydisches Ketal oder cyclisches Thioketal übergeführt, mit einem Reduktionsmittel, wie LiAlH4, analog der oben beschriebenen Stufe 8.) reduziert als Ketal oder Thioketal isoliert oder durch vorzugsweise saure Hydrolyse in die entsprechende Verbindung vom Narwedintyp übergeführt. Das Reaktionsschema ist in der Übersicht "Synthese von Narwedin üoer Benzazepinon-Typ" wiedergegeben (für Z2 = H2).
Als Nebenprodukt kann in unterschiedlichen Konzentrationen durch Alkoholyse eine Verbindung der Formel (VI) entstehen,
Figure imgf000026_0001
wobei R2, R4, X1, X2, Z1 und Z2 die bei der allgemeinen Formel (la) genannten Bedeutungen haben und R7 dem für die Ketalherstellung verwendeten Alkohol oder Thiol, beispielsweise -O-CH2CH(CH3)-OH (Propylenglykolrest), entspricht.
Figure imgf000028_0001
Die Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel (la), worin R2, R4, X1, X2, die bei der allgemeinen Formel (I) genannten Bedeutungen haben, Z1, Z2 =O, S, N, und Y1 , Y2 = O (Keton) bedeutet mit L-Selektride ergibt eine Verbindung der Formel (la) mit Y1 = OH, Y2 = H.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel (la) mit Y1 , Y2 = O mit LiAIH4 ergibt eine Mischung vom Galanthamintyp (Y1 = OH, Y2 = H) und Epigalanthamintyp (Y1 = H, Y2 = OH) im Verhältnis von ca. 5:3, wobei X1, X2 = Br zu X1, X2 = H und Z = O zu Z = H2 reduziert werden.
Die beschriebene Verfahrensvariante führt teilweise zu neuen Verbindungen:
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000029_0003
Nachstehend werden Beispiele für die Verfahren der Erfindung angegeben:
Beispiel 1:
N-(4-Hydroxyphenethyl)-(3-hydroxy-4-methoxy)benzylamin
(allgemeine Formel (V) mit: R1=R3=R4=X1=X2=H, R2=Me) in einem gläsernen 5 I Doppelmantelgefäß werden 217,5 g (1,43 Mol) Isovanillin und 200 g (1,45 Mol) Tyramin in 2,5 I Toluol/n-Butanol (1:1) suspendiert und unter Wasserabscheidung auf Rückfluβtemperatur erwärmt. Nach 4 Stunden wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 2,5 I Methanol aufgenommen und die klare Lösung mit 25 g NaBH4 (0,66 Mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 0"C 4 Stunden gerührt, der ausgefallene Niederschlag filtriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet
Ausbeute: 332,3 g (85,1%)
Schmelzpunkt: 176-178ºC
Molgewicht C16H19NO3 : 273,32
Beispiel 2:
N-(4-Hydroxyphenethyl)-(6-brom-3,4-dimethoxy)benzylamin
(allgemeine Formel (V) mit R3=R4=X2=H, R1=R2=Me, X1 = Br)
In einen 100 ml Rundkolben werden 2,45 g (10 mMol) 6-Brom-3,4-dimethoxybenzaldehyd, 1,37 g (10 mMol) Tyramin in 50 ml Toluol/n-Butanol (1:1) suspendiert und unter Wasserabscheidung auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach 3 Stunden wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 50 ml Methanol aufgenommen und die klare Lösung mit 0,8 g NaBH4 versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C 4 Stunden gerührt, die Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 100 ml CH2Cl2 aufgenommen und die organische Phase mit zweimal 10 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet, filtriert md das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der zurückgebliebene Rückstand wird auf 150 g Kieselgel mit Hexan: Ethylacetat=2:8 chromatographiert
Ausbeute: 2,95 g (80,6%) viskoses Öl
Molgewicht: C17H20BrNOa : 366,23
Beispiel 3:
N-(4-Hydroxyphenethyl)-(4-methoxy-3-methoxymethoxy)benzylamin
(allgemeine Formel (V) mit R1=MeOCH2O, R2=Me, X1=X2=X3=X4=R3=P.4=H)
In einem 100 ml Rundkolben werden 0,83 g (4,2 mMol) 4-Methoxy-3-methoxymethoxybenzaldehyd (Lit. 16-17] 0,55 g (4,0 mMol) Tyramin in 50 ml Toluol/n-Butanol (1:1) suspendiert und unter Wasserabscheidung auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach 4 Stunden wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 50 ml Methanol aufgenommen und die klare Lösung mit 0,35 g NaBH4 versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C 4 Stunden gerührt, die Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 100 ml CH2CI2 aufgenommen und die organische Phase mit zweimal 10 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der zurückgebliebene Rückstand wird auf 65 g Kieselgel mit Ethylacetat: Methanol = 7:3 Chromatographien.
Ausbeute: 1,12 g (83,4%) viskoses Öl
Molgewicht: C18H23NO4 : 317,37
Beispiel 4:
N-(4-Hydroxyphenethyl)-(6-brom-3-hydroxy-4-methoxy)benzylamin
(aligemeine Formel (V) mit R1=R3=R4=H, X2=H, R2=Me, X1=Br)
Methode 1:
In einen 50 ml Rundkolben werden 1,0 g (4,3 mMol) 6-Brom-4-mθthθλy-3-hydroxybenzaldehyd [Lit. 18] 0,6 g (4,3 mMol) Tyramin in 20 ml Toluol/n-Butanol (1:1) suspendiert und unter Wasserabscheidung auf Rückflußtemperatur erwämt. Nach 90 min wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 20 ml Methanol aufgenommen und die klare Lösung mit 0,33 g NaBH4 versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C 4 Stunden gerührt, die Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 50 ml CH2CI2 aufgenommen und die organische Phase mit zweimal 10 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der zurückgebliebene Rückstand wird auf 60 g Kieselgel mit Ethylacetat: Methanol=97:3 -»95:5 Chromatographien.
Ausbeute: 1,43 g (93,8%)
Methode 2:
In einen 1 I Rundkolben werden 53,38 g (231 mMol) 6-Brom-4-methoxy-3-hydroxybenzaldehyd
[Lit. 18], 31,7 g (231 mMol) Tyramin in 530 ml Toluol/n-Butanol (1:1) suspendiert und unter Wasserabscheidung auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach 90 min wird das Lösungsmittel im
Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 350 ml Methanol aufgenommen und die Suspension mit 12 g NaBH4 versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C 1 Stunde gerührt und auf 3 I Eiswasser getropft. Nach 30-minütigem Rühren wird das ausgefallene Produkt filtriert, mit Wasser zweimal gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 60°C getrocknet.
Ausbeute: 70,2 g (86,3%)
Schmelzpunkt: 122-125°C
Molgewicht: C16H18BrNO3:352,21
IR /KBr): 655,76w; 800,45m, 824,97m; 1022,56m; 1165,88m; 1245,88s; 1409,83s; 1448,40s; 1510,79s; 1554,48s; 3200-3370br. 1H-NMR(DMSO-d6): 7,0-6,60 (m, 6 H); 6,73 (m, 2H); 3,77 (s, 3H); 2,75-2,58 (m, 4H); 2.88 (s. OH). 13C-NMR(CDCI3+DMSO-d6): 155,46 S, 147,28 S, 145,95 s, 130,56 S. 129,68 S, 129,12 2d, 116,93 d, 115,61 d, 114,99 2d, 110,95 S, 55,85 q, 51,76 t, 50,16 t, 34.50 t Beispiel 5:
N-(4-Hydroxyphenethyl)-(4-methoxy-3-t-butylcarbonyloxy)benzylamin
(allgemeine Formel (V) mit R1=Me3CCO, R2=Me, X1=X2=R3=R4=H) In einen 50 ml Rundkolben werden 3,63 g (16,5 mMol) (4-Methoxy-3-t-butylcarbonyloxy)benzaldehyd 2,06 g (15 mMol) Tyramin in 32 ml Toluol/n-Butanol=1:1 suspendiert und unter Wasserabscheidung auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach 3 Stunden wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 32 ml Methanol aufgenommen und die klare Lösung mit 1,32 g NaBH4 versetzt Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C 4 Stunden gerührt, die Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 50 ml CH2CI2 aufgenommen und die organische Phase mit zweimal 10 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfemt. Der zurückgebliebene Rückstand wird auf 140 g Kieselgel mit Ethylacetat: Methanol=9:1 -48:2 Chromatographien Ausbeute: 1,7 g (28,8%) viskoses Öl
Molgewicht C21H27NO4 : 357,43
Beispiel 6: N-Fornιyl-N-(4-hydroxyphenethyl)-(3-hydroxy-4-methoxy)benzylamin
(allgemeine Formel (V) mit: R1=R3=X1=X2=H, R2=Me, R4=CHO)
In einen 10 1 3-Halskolben (Tropftrichter Rückflußkühler, Blasenzähler, Gaseinleitrohr) werden 370 g (1,35 mMol) Verbindung 5(R1=R3=R4=X1=X2=H, R2=Me), 5 I technisches Dioxan und 370 ml technisches DMF vorgelegt Der Tropftrichter wird mit einer Mischung von 1100 ml (13,66 Mol) HCOOEt und 10 ml HCOOH gefüllt, die Suspension unter Argon magnetisch gerührt und bis zum Sieden erhitzt Die Innentemperatur steigt bis 100 bis 103ºC wobei die Suspension homogen wird. Zu dieser Lösung wird die Lösung aus dem Tropftrichter in 20 bis 30 min zugegeben. Die Innentemperatur senkt sich dabei bis 87 bis 89°C. Die trüb gewordene Reaktionsmischung wird 4 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand portionsweise mit 8 I Eiswasser versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden filtriert, dreimal mit 2 I Wasser gewaschen und im Vakuum 12 Stunden getrocknet.
Ausbeute: 360,5 g (88,6%)
Schmelzpunkt: 144 bis 148°C Molgewicht: C17Hl9NO4:301,33
Beispiel 7: N-Formyl-N-(4-hydroxyphenethy|)-(6-brom-3,4-dimethoxy)benzylamin
(allgemeine Formel (V) mit: R3=X2=H, X1=Br, R1=R2=Me, R4=CHO)
In einem 250 ml 3-HaIskolben (Tropftrichter, Rückflußkühler, Blasenzähler, Gaseinleiterrohr) wird eine Mischung von 4,53 g (12,2 mMol) 5 (R3=R4=X2=H, X1=Br, R1=R2=Me), 100 ml technisches Dioxan 10,0 ml (122,0 mMol) HCCOEt und 0,1 ml HCOOH unter Rückfluß gekocht Nach 68 Stunden wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus 40 ml MeOH kristallisiert
Ausbeute: 3,61 g (75%)
Schmelzpunkt: 160 bis 162°C
Molgewicht: C18H20BrNO4 : 394,24
Beispiel 8: N-Formyl-N-(4-hydroxyphenethyl)-(4-methoxy-3-t-butylcart>onyloxy)benzylamin
(allgemeine Formel (V), mit R1=Me3CCO, R2=Me, X1=X2=R3=H, R4=CHO)
In einem 500 ml 3-Halskolben wird eine Mischung von 1,7 g (4,7 mMol) der Verbindung der Formel (V) ( R1=Me3CCO, R2=Me, X1=X2=R2=R4=H), 7,5 ml technisches Dioxan, 7,5 ml HCOOEt und einem Tropfen HCOOH unter Rückfluß gekocht. Nach 15 Stunden wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand auf 30 g SiO2 mit AcOEt Chromatographien.
Ausbeute: 1,5 g (81,8%) Öl
Molgewicht: C22H27NO5:385,44
1H-NMR (CDCI3): 8,20 uns 7,80 (2s, 1 H); 7,16-6,80 (m, 7H); 4,30 (d, 2 H); 3,78 (s, 3 H); 3,35 (m, 2 H); 2.70 (m, 2 H); 1,38 (s, 9 H).
13C-NMR (CDCI3): 176,69 s; 163,24 und 162,90 d; 155,36 und 154,99 s; 150,99 und 150,70 s; 140,35 und 140,18 s; 129,67 bis 112,30 m; 55,85 q; 50,94 und 48,46 t; 44,60 und 43,61 t; 38,94 s; 33,60 und 32,24 t; 27,05 3q.
Beispiel 9:
N-Formyl-N-(4-hydroxyphenethyl)-(6-brom-3-hydroxy-4-methoxy)benzylamin
(allgemeine Formel (V) mit R1=R3=X2=H, X1=Br, R2=Me, R4=CHO) Methode 1:
In einem 500 ml 3-Halskolben (Tropftrichter, Rückfluß kühler, Blasenzähler, Gaseinleiterrohr) wird eine Mischung von 27 g (76,6 mMol) die Verbindung (V) (R1=R3=R4-=X2=H, X1=Br, R2=Me), 300 ml technisches Dioxan, 30,0 ml (37,2 mMol) HCOOEt und 0,1 ml HCOOH unter Rückfluß gekocht. Nach 72 Stunden wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus 50 ml Chloroform kristallisiert
Ausbeute: 23,95 g (82,3%) Methode 2:
300 g der Verbindung (V) (R1=R3=X1=X2=H, R2=Me, R4=CHO), wurde in 2000 ml wasserfreiem Ethanol und 2000 ml Methylglykol (H2O<0,1%) durch Erwärmen auf 40ºC gelöst, anschließend auf -20°C abgekühlt und 14 ml Brom in 1000 ml Ethanol/Methylglykol (1:1) während 15 min zugetropft, so daß die Temperatur -20°C nicht überstieg. Nun wurde 30 min bei -20°C gerührt, anschließend die Lösung auf ca. 1000 ml eingeengt und unter heftigem Rühren auf 301 Eis/Wasser gegossen. Es wurde 4 Stunden bei 0°C gerührt, abgesaugt und die farblose, kristalline Substanz im Vakuum (60°C) getrocknet.
Ausbeute: 370,2 g (96% d.Th.); Gehalt (HPLC) 82%
Schmelzpunkt: 162 bis 164ºC
Molgewicht C17H18BrNO4:380,22 Beispiel 10:
N-Formyl-N-(4-hydroxyphenethyl)-(4-methoxy-3-methoxymethoxy)benzylamin
(allgemeine Formel (V) mit R1=MeOCH2O, R2=Me, X1=X2=R3=H, R4=CHO) In einem 50 ml 3-Halskolben (Tropftrichter, Rückfluß kühler, Blasenzähler, Gaseinleiterrohr) wird eine Mischung von 4,9 g (15,4 mMol) der Verbindung (V) (R1=MeO CH2O, R2=Me, X1=X2=R3=R4=H), 60 ml HCOOEt und ein Tropfen HCOOH unter Rückfluß gekocht. Nach 18 Stunden wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus AcOEt/Hexan kristallisiert. Ausbeute: 3,95 g (74%)
Schmelzpunkt: 102 bis 104ºC
Molgewicht: C19H23N05:345,38
1H-NMR (CDCI3): 8.23 und 7,83 (2s, 1 H); 7,05 bis 6,70 (m, 7 H); 5,20 (s, 2 H); 4,46 und 4,28 (2s,
2 H); 3,87 (s. 3 H); 3,52 (s, 3 H); 3,38 (m, 2 H); 2,70 (m, 2 H).
13C-NMR (CDCI3): 163.20 und 162,86 d; 155,41 und 155,05 s; 149,53 und 149,30 s; 146,53 und 146,33 s; 129,66 und 129,59 s; 129,52 d; 128,56 und 128,02 s; 122,40 d; 121.64 d; 116,71 d; 115,88 d; 115,60 und 115,33 d; 111,75 d; 95,39 t; 56,13 q; 55,79 q; 51,44 und 48,62 t; 45,10 und 43,71 t; 33,72 und 32,27 t Beispiel 11:
4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-1-brom-3-methoxy-11-formyl-6H-benzofuro [3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-on
(allgemeine Formel (I) mit R2=Me, R4=CHO, X1=Br, X2=H, Y1,Y2=O)
Zu einer Suspension von 16 I Toluol, 600 g K3[Fe(CN)6] und 2 l 10% KgCO3-Lösung wird bei 70ºC 120 g (0,316 Mol) fein pulverisierte Verbindung (V) ( R1= R3=X2=H, X1=Br, R2=Me, R4=CHO) auf einmal zugegeben. Anschließend wird die Reaktionsmischung bei der gleichen Temperatur 30 min unter Zuschalten eines Homogenisators intensiv gerührt, wobei ein unlösliches Polymer ausfällt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, die organische Phase über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfemt
Ausbeute: 59,6 g (49,9%). Wird für die Cydisierung Edukt, hergestellt nach Beispiel 9, Methode 2, eingesetzt, so konnte nach Trennung mittels Säulenchromatographie (Kieselgel 60, CHCl3/MeOH (1-5%)) Nebenprodukt der allgemeinen Formel (I) mir R2=CH3, X1= X2=Br, R4=CHO; Y1 , Y2 = O in 6% Ausbeute gewonnen werden.
1H-NMR(CDCl3): 8,23 (d,1H), 7,30 (S, 1H), 6.98 (S, 1H), 5,85-3,95 (m, 3H), 4,70 (s, 1H), 3,80 (S, 3H), 3,35 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,15 (m, 2H).
13C-NMR(CDCI3 + DMSO d6): 185,31 und 185,25 S, 162,43 und 161,43 d; 147,12 und 146,84 s; 144,61 und 144,37 s; 142,33 und 141,97 d, 129,27 und 129,13 s, 126,62 und 126,40 s, 123,40 und 123,25 S, 116,67 und 116,46 d, 114,27 und 112,74 s, 87,00 und 86,86 d, ,55,01 q, 52,38 und 51,55 s, 46,18 und 45,80 t, 40,58 t, 37,68 und 36,86 t, 34,26 t
Beispiel 12:
(4σ,6ß)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro -3-methoxy-11-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef[2]benzazepin-6-ol (Galanthamin)
(allgemeine Formel (I) mit: R2=R4=Me, X1= X2=Y2=H, Y1=OH)
Methode 1:
In einen 1 1 3-Halskolben legt man 4,6 g (121,21 mMol) LiAIH4 in 80 ml abs. THF vor und kühlt auf 0ºC. Zu dieser Suspension werden unter herftigem Rühren 7,36 g (19,47 mMol) der Verbindung (V) (R1=H, R4=CHO, X1=Br, X2=H, Y1Y2=O) in 460 ml abs. THF in 5 min zugetropft, 1 Stunde bei 0ºC gerührt und 21 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wird anschließend in einen 1 I Einhalskolben umgefüllt, auf 0°C gekühlt, überschüssiges LiAIH4 mit einigen Tropfen H2O zersetzt und das Lösungsmittel im Vakuum entfemt. Der Rückstand wird mit H2O versetzt und der pH-Wert mit 2N HCl-Lösung auf 1 gestellt Die Reaktionslösung wird geschύtttelt und aufgewärmt, bis der Niederschlag gelöst ist. Der pH-Wert wird anschließend mit 2N NaOH auf pH 9 eingestellt, die trübe Lösung mit Ethylacetat versetzt, gut geschüttelt und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässerige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Chromatographische Reinigung des Rückstandes (300 g SiO2, mit CHCl3:Me-OH=97:3→ 95:5) ergibt farblose Kristalle.
Ausbeute: 2,23 g (40,03%) Methode 2:
Zu einer Suspension von 240 mg (6,3 mMol) LiAIH4 in 4 ml abs. THF wird eine Lösung von 365 mg (1,0 mMol) der Verbindung (I) (R2=R4=Me, X1=Br, X2=Y2=H, Y1=OH) in 4 ml wasserfreiem THF bei 0°C zugetropft, eine Stunde bei Raumtemperatur und anschließend 23 Stunden bei Rύckflußtemperatur gerührt. Nun wird die Reaktionsmischung auf 0°C gekühlt, überschüssiges Reduktionsmittel mit H2O zersetzt, mit 50 ml Ethylacetat und 50 ml cc. NH4OH verdünnt Nach dem Schütteln wird der ausgefallene Niederschlag filtriert, die organische Phase getrennt und die wässerige Phase mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Chromatographische Reinigung des Rückstandes (25 g SiO2, CHCl3:MeOH=99:1→96:4) ergibt 140 mg (49%) der Verbindung (I) (R2=R4=Me, X1=X2=- Y2=H, Y1=OH).
Methode 3: Zu einer Suspension von 100 mg (0,27 mMol) der Verbindung (I) (R2=R,,=Me, X_,=Br, Xj=H=Y2=H, Y1=OH) und 10 mg 10% Pd/C in 3 ml Et3N wird 1,0 ml HCOOH tropfenweise zugegeben. Nach 2,5-stündigem Rühren bei Rückflußtemperatur wird das Pd/C durch Celite abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in CH2Cl2 aufgenommen. Die organische Lösung wird zweimal mit gesättigter NH4CI-Lösung. einmal mit h^O gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie getrennt (9 g SiO2, CHCl3:MeOH=95:5).
Ausbeute: 62 mg (79%) Verbindung (I) (R2=R4=Me, X1=X2=Y2=H, Y1=OH)
Schmelzpunkt: 119 bis 121ºC
Molgewicht C17H21NO3:287,34 Beispiel 13:
(4α6ß)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-1-brom-3-methoxy-11-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol (Bromgalanthamin)
(allgemeine Formel (I) mit: R2=R4=Me, X1=Br, X2=Y2=H, Y1=OH) und
(4α6α)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-1-brom-3-methoxy-11 -methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef]
[2]benzazepin-6-ol (Epibromgalanthamin)
(allgemeine Formel (I) mit R2=R4=Me, X1=Br, X2=Y1=H, Y2=OH) Zu einer Suspension von 8,0 g (21 mMol) der Verbindung (V) (R2=Me, R4=CHO, X1=Br, X2=H, Y1,Y2=0) in 150 ml Toluol wird 10 ml (36 mMol) 1.5M DIBAL-H-Lösung in Toluol bei 0ºC zugetropft. Die Reaktion wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, das restliche Reduktionsmittel mitH2O zersetzt und anschließend 12 ml konzentriertes NH4OH zugegeben. Nach 20-minύtigem Rühren bei Raumtemperatur wird das ausgefallene Material abfiltriert, die organische Phase abgetrennt und die wässerige Phase mit 50 ml Toluol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand (7,7 g) wird mittels Säulenchromatographie getrennt
Ausbeute: 3,2 g (45,1%) Verbindung (I) mit (R2=R4=Me, X1=Br, X2=Y2=H, Y1=OH) und 0,8 g (20,7%) Verbindung (I)
(R2=R4=Me, X1=Br, X2=Y1=H, Y2=OH)
Daten von Bromgalanthamin (Verbindung (I) mit R2=R4=Me, X 1=Br, X2=Y2=H, Y1=OH):
Molgewicht: C17H19BrNO3: 365,23
IR(KBr): 689,03m; 778,57m; 839,37m; 989,86m; 1050,66s; 1212,43s; 1279,87s; 1434,08s; 14,72s;
1613,99s; 2667,39m; 3370 bis 3778br
1H-NMR (CDCI3): 6,9 (s, 1 H); 6,06 (m, 2 H); 4,60 (d, 1 H); 4,15 (t, 1 H); 3.92 (d, 1 H); 3,82 (s. 3
H); 3,24 (m, 1 H); 2,98 (dt, 1 H); 2,68 (dd, 1 H); 2,42 (S, 3 H); 2,05 (m, 2 H); 1,60 (dt, 1 H).
13C-NMR (CDCI3): 145,32 s; 144,00 s, 133,96 s; 127,95 d; 127,68 s; 126,51 d; 115,61 d; 114,22 s; 88,56 d; 61 ,58 d; 58,56 t; 55,95 q; 53,26 t; 48,56 s; 42,06 q; 33,47 t; 29,69 t.
Daten von Epibromgalanthamin (Verbindung (I) mit R2=R4=Me, X1=Br, X2=Y1=H, Y2=OH):
Molgewicht: C17H19BrNO3: 365,23
IR(KBr): 667,95w; 752m; 836,68m; 1040,31s; 1208,39s; 12,82m; 1435,25m; 1485,72m; 1512,94w;
1558,27w; 1615,19m; 1667,14w; 2943,24w; 3360 bis 3575br.
1H-NMR (CDCI3): 6,85 (s, 1 H); 5,96 (AB, 2H); 4,69 (m, 2 H); 4,28 (d, 1 H); 3,90 (d, 1 H); 3,83 (s,
1H); 3,25 (m, 1 H), 2,95 (m, 1 H); 2,85 (dt, 1 H); 2,36 (s 3 H); 2,15 (td, 1 H); 1,69 (m, 2 H).
13C-NMR (CDCI3 + DMSO-d6): 145,84 s; 143,49 s; 133,89 s; 133,14 d; 126,12 s; 124,35 d; 115,04 s; 113,01 s; 88,26 d; 61,10 d; 57,44 t; 55,58 q; 52,84 t; 47,86 s; 41,20 q; 33,35 t; 31,43 t Beispiel 14:
(4α6α)-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3 -methoxy-11-methyl6H-benzofuro[3a,3,2-efI2]benzazepin-6-ol (Epigalanthamin)
(allgemeine Formel (I) mit: R2=R4=Me, X1=X2=Y1=H, Y2=OH)
Zu einer Suspension von 240 mg (6,3 mMol) LiAIH4 in 4 ml wasserfreiem THF wird eine Lösung von 365 mg (1,0 mMol) Verbindung (I) (R2=R4=Me, X1=Br, X2=Y1=H, Y2=OH) in 4 ml abs. THF bei 0ºC zugetropft, eine Stunde bei Raumtemperatur und anschließend 23 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Nun wird die Reaktionsmischung auf 0ºC gekühlt, überschüssiges Reduktionsmittel mit H2O zersetzt mit 50 ml Ethylacetat und 50 ml Ethylacetat und 50 ml konzentrierter NH4OH verdünnt Nach dem Schütteln wird der ausgefallene Niederschlag filtriert, die organische Phase abgetrennt und die wässerige Phase mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mittels Säutenchromatographie getrennt (25 g SiO2), CHCl3:MeOH=99:1→96:4).
Ausbeute: 140 mg (49%) 1 (R2=R4=Me, X1=X2=Y1=H, Y2=OH)
Schmelzpunkt: 199 bis 201ºC
Molgewicht: C17H21NO3:287,34
Beispiel 15:
(4α6ß)-4a,5,9,10,1 1 ,12-hexahydro-1 -brom-3-methoxy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol (N-Demethyl-bromgalanthamin)
(allgemeine Formel (I) mit: R2=Me, X1=Br, R4=X2=Y2=H, Y1=OH)
Zu einer Suspension von 10 g (26,4 mMol) (I) (R2=Me, R4=CHO, X1=Br, X2=H, Y1 =Y2=O) in 200 ml THF wird 100 ml (100 mMol) 1 M Lösung von L-Selektride bei 0"C in 30 min zugetropft. Nach 60-minütigem Rühren bei 0°C wird der mit dem Reagenz gebildete Komplex mit H_0 zersetzt und die Reaktionsmischung mit 100 ml 25%iger NH4OH-Lösung versetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum auf die Hälfte konzentriert, in einen Schütteltrichter überführt, mit 100 ml 25%iger NH4OH-Lösung versetzt und mit 3 × 200 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Chromatographische Reinigung des Rückstandes (650 g SiO2 Kieselgel CJCI3:MeOH=95:5→ 9:1) ergibt farblosen Schaum.
Ausbeute: 7,3 g (75,8%)
C16H18BrNO3: 352,21
IR(KBr): 748,19 m; 793,11 m; 828,59m; 927,62w; 991,65w; 1058,8s; 1214,79s; 1281,61s; 14,29s; 1488,49s; 1571,11w; 1616,51s; 2912,36s; 3280 bis 3420br. UV(MeOH): λmax: 225,0 und 297,5 nm.
1H-NMR (CDCI3): 6,85 (s, 1H); 6,02 (AB, 2 H); 4,53 (s, 1H); 4,81 und 4,48 (AB, 2H); 4,10 (m, 1H); 3,78 (s, 3H); 3.22 (m, 2H); 2,63 (dd, 1H); 2,29 (s, br, 2H); 2,00 (m 1H); 1,78 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3): 145,79s; 143,96s; 134,06s; 131,64s; 127,87d; 126,83d; 115,46d; 113,02s; 88,44d; 61,67d; 56,04q; 52,65t; 49,23s; 46,59t; 39,81tt; 29,71t.
Beispiel 16:
(4α6ß)-4a,5,9,10, 1 1 ,12-hexahydro-1 -brom-3-methoxy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol (N-Demethyl-bromgalanthamin)
(allgemeine Formel (I) mit R2=Me, X1=Br, R4=X2=Y2=H, Y1=OH) und (4α6B)-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-1-brom-3-methoxy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol (N-Demethyl- epibromgalanthamin)
(allgemeine Formel (I) mit R2=Me, X1=Br, R4=X2=Y1=H, Y2=OH)
Zu einer Suspension von 1,0 g (2,6 mMol) (I) (R2=Me, R4=CHO, X1=Br, X2=H, Y1=Y2=0) in 5 ml THF wird 3,0 g (11,8 mMol) LiAlH(t-B4O)3 in 15 ml THF 0°C in 30 min zugetropft Nach 30-minütigem Rühren bei 0°C wird die Reaktionsmischung unter Rückfluß gekocht Nach 22-stündigem Kochen wird der mit dem Reagenz gebildete Komplex mit H2O zersetzt und die Reaktionsmischung mit 10 ml 25%iger NH4OH-Lösung versetzt Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum auf die Hälfte konzentriert, in einen Schütteltrichter überführtt, mit 10 ml 25%iger NH4OH-Lösung versetzt und mit 3 × 20 ml CH2CI2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Na2SO4 getrocknet filtriert und das Lösungsmittel in Vakuum eingedampft. Chromatographische Reinigung des Rückstandes (60 g SiO2 Kieselgel CHCl3:MeOH=95:5→9:1→8:2) ergibt zwei Produkte.
300,0 mg (32,2% N-Demethyl-bromgalanthamin (allgemeine Formel (I) mit R2=Me, X1=Br, R4=X2=- Y2=H, Y1=OH) als farblosen Schaum und 270 mg (29,0% N-Demethyl-bromgalanthamin (allgemeine Formel (I) mit R2=Me, X1=Br, R4=X2=Y 1=H, Y2=OH) als farblosen Schaum. Daten von N-Demethyl-epibrom-galanthamin:
Molgewicht: C16H18BrNO3: 352,21
IR(KBr): 781,60w; 834,28w; 976,63w; 1050,28m; 1179,73m; 1211 ,87m; 1280,07m; 1435,24m; 1486,10m; 1616,37m; 2923,54w; 3700-2900mbr.
1H-NMR (CDCI3): 6,86 (s, 1H); 5,92 (AB, 2H); 4,56 (m, 2H); 4,50 und 3,82 (AB, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,28 (m, 2H); 2.52 (m, 1H); 2,20-1,70 (m, 3H).
13C-NMR (CDCI3): 146,73s; 143.91s; 134.10s; 132,17s; 132,17d; 131 ,48d; 126,34d; 115,34d; 112,44s; 88,51 d; 62,81 d; 56,10q; 52.34t; 49,25s; 46,82t; 40,52t; 32,07t. Beispiel 17:
(4α6ß)-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-1-brom-3-methoxy-11-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (N-Demethyl-bromgalanthamin)
(allgemeine Formel (I) mit: R2=R4=Me, X1=Br, X2=Y2=H, Y1=OH)
Methode 1:
Zu einer Lösung von 2,0 g (5,6 mMol) (I) (R2=Me, X1=Br, R4=X2=Y2=H, Y1=OH) in 20 m1H20 werden 5 ml 89%iger HCOOH, 5 ml 37%iger CH20 gegeben und unter Rückfluß gekocht Nach 15- minütigem Kochen wird die Reaktionsmischung mit H2O verdünnt, der pH-Wert mit 25%iger NH4OH auf 9 eingestellt und mit 3 × 20 ml CH2CI2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Chromatographische Reinigung des Rückstandes (150 g SiO2 Kieselgel CHCl3:MeOH=97:→ 95:5) ergibt farblosen Schaum.
Ausbeute: 2,0 g (96,4%)
Methode 2:
Zu einer Suspension von 10 g (26,4 mMol) (I) (R2=Me, R4=CHO, X1=Br, X2=H, Y1=Y2=O) in 200 ml THF wird 100 ml (100 mMol) 1 M Lösung von L-Selektride bei 0°C in 30 min zugetropft. Nach 60minύtigem Rühren bei OºC wird der Reagenz mit H2O zersetzt und die Reaktionsmischung mit 100 ml 25%iger NH4OH-Lösung versetzt. Nach 30-minύtigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum auf die Hälfte konzentriert, in einen Schύtteltrichter überführt, mit 100 ml 25%iger NH4OH versetzt und mit 3 × 200 ml CH2CI2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Zum Rückstand werden 50 ml H2O, 30 ml 98%ige HCOOH, 30 ml 37%ige CH2O-Lösung gegeben und die Reaktionsmischung unter Rückfluß gekocht. Nach 15-minύtigem Kochen wird die Reaktion mit NH4OH neutralisiert und mit 3 × 200 ml CH2CI2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Chromatographische Reinigung des Rückstandes (600 g SiO2 Kieselgel CHCl3:MeOH=9:1→8:2) ergibt farblosen Schaum. Ausbeute: 6,4 g (66,2%).
Beispiel 18:
Optische Trennung von (±)Galanthamin Eine Lösung jvon 500 mg (±) Galanthamin (1,74 mMol) Verbindung (I) (R2=R4=Me, X1=X2=Y2=H,
Y1=OH) in 1,0 ml MeOH wird mit einer Lösung von 672,2 mg (1,74 mMol) (+)Di-p-Toluyl-D-weinsäure in 4 ml MeOH bei Raumtemperatur versetzt. Nach 24-stündigem Stehenlassen im Kühlschrank wird die ausgefallene kristalline Substanz filtriert und mit MeOH gewaschen. Die Mutteriauge wird für das andere Isomer aufgehoben. Umkristallisieren aus EtOH ergibt 450 mg(-) Galanthamin-(+)Di-p-Toluoyl-tartrat (Verbindung (II) R2=R4=Me, R2=X1=X2=Y2=H, Y1=OH, Z=(+)Di-p-Toluoyl-tartrat), Schmelzpunkt: 182 bis 184ºC. Die freie Base wird mit CHCl3/NH4OH aus dem Salz freigesetzt [σ]D= -101,8°. Die methanolische Mutterlauge wird eingedampft, die Base mit CHCl3/NH4OH freigesetzt, in 0,5 ml MeOH aufgelöst und mit einer Lösung von 215 mg (0,55 mMol) (-)Di-p-Toluyl-L-weinsäure versetzt. Nach 24-stündigem Stehenlassen im Kühlschrank wird das ausgefallene Material filtriert und mit MeOH gewaschen. Umkristallisieren aus EtOH ergibt 242 mg (+) Galanthamin-(-)Di-p-Toluoyl-tartrat (Verbindung (II) R2=R4=Me, R5=X1=X2=Y2=H, Y1=OH, Z=(-)Di-p-Toluoyl-tartrat), Schmelzpunkt: 144 bis 148°C. Das Salz wird in die freie Base mit CHcL/N^OH konventiert. [α]D=+98,9º.
Beispiel 19: 4a,5,9,10, 1 1 , 12-Hexahydro-1 -brom-3-methoxy-1 1 -formyl-6H-benzofuro[3a,3,2- ef][2]benzazepin-6-ethylenketal (allgemeine Formel (I) mit R2=Me, R4=CHO, X1=Br, X2=H, Y1 , Y2=-O-(CH4)2-O-)
5,0 g Verbindung (I) mit R2=Me, R4=CHO, X1=Br, X2=H, Y1, Y2=O, 10,0 g Ethylenglykol und 0,05 g p-TsOH wurden in 100 ml Toluol (bei Raumtemperatur 2-phasig) unter heftigem mechanischem Rühren auf Rückflußtemperatur erwärmt (ab ca. 90°C homogen) und 2 Stunden unter Wasserabscheidung gekocht. Nach dem Abkühlen wurden die Phasen getrennt (wobei die Toluolphase die obere Phase ist), die Ethylenglykolphase 2 mal mit 20 ml Toluol extrahiert, die vereinten Toluolphasen mit 2 × 50 ml ges. NaHCO3 Lösung geschüttelt, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 5,40 g gelblicher Schaum (96,7% d.Th. roh), der über Nacht kristallisierte.
Säulenchromatographie von 1,0 g (60 g Kieselgel 60, CHCl3/ 1 bis 2% MeOH) ergab: 0,62 g farbloser Schaum, der aus EtOAc kristallisierte.
Schmelzpunkt: 212 bis 214°C
Molgewicht: C19H20BrNO5: 422,28
1H-NMR (CDCI3): 8,12 (d, H), 6,87 (s, H), 6-06 (t, H), 5.72 (d,H), 5;64 (d, H/2), 5.11 (d,H/2), 4,54 (b, H), 4,48 (d, H/2). 4,31 (d, H/2), 3,50-4,10 (m, 6H), 3,82 (s, 3H), 2,65 (d, H), 2,27 (d, H), 1,74-2,10 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3): 162,40, 161,65, 147,08, 144,81, 144,55, 132,14, 131,96, 127,68, 127,48, 115,68, 115,43, 126,71 , 126,44, 113,12. 111.59, 102,04, 87,07, 86,90, 65,14, 64,23, 55,88, 51 ,43, 46,11 , 48,41 , 40,67, 39,27, 35,96, 32,94.
Beispiel 20: 4a,5,9,10,11 ,12-Hexahydro-1 -brom-3-methoxy-11 -formyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]-benzazepin-6-propylenketal (allgemeine Formel (I) mit R2=Me, R4=CHO, X1=Br, X2=H, Y1, Y2=-O-CH2-CH(CH3)-O-)
100 g Verbindung (I) mit R2=Me, R4=CHO, X1=Br, X2=H, Y1 , Y2=O,100 g Propylenglykol und 0,5 g H2SO4 wurden in 800 ml Toluol (bei Raumtemperatur 2-phasig) unter heftigem mechanischem Rühren auf Rückflußtemperatur erwärmt (ab ca. 90°C homogen) und 14 Stunden unter Wasserabscheidung gekocht Nach dem Abkühlen wurden die Phasen getrennt (wobei die Toluolphase die obere Phase ist), die Propyienglykolphase 2 mal mit 100 ml Toluol extrahiert, die vereinten Toluolphasen mit 2 × 200 ml ges. NaHCO3-Lösung geschüttelt, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft
Ausbeute: 115,3 g gelblicher Schaum (100% d.Th. roh), der über Nacht kristallisierte.
Säulenchromatographie von 1,0 g (60 g Kieselgel 60, CHCl3/ 1 bis 2% MeOH) ergab: 0,80 g farbloser Schaum, der aus EtOAc kristallisierte.
Schmelzpunkt: 170 bis 171ºC
Molgewicht: C20H22BrNO5: 436,28
1H-NMR (CDCI3): 8,12 (d, H), 6,88 (s, H), 5,96-6,17 (m, H), 5,75 (dd, H), 5,68 (d, H/2), 5,10 (d, H/2), 4,53 (b, H), 4,48 (d, H/2), 4,31 (d, H/2), 3,12-4,38 (m, 5H), 3,82 (s, 3H), 2,56-2,80 (m, H), 2,05-2,35 (dd, H), 1,83-2,05 (m, 2H), 1,22-1,47 (m, 3H).
13C-NMR(CDCI3): 162,48, 161,72, 147,17, 144,89, 144,64, 132,16, 129,04, 128,51, 128,57, 127,82, 127,70, 127,61, 115,70, 115,48, 127,09, 126,77, 126,5, 113,20, 111,66, 102,38, 102,22, 87,25, 87,07, 73,38, 72,46, 71,67, 71,41, 71,23, 70,55, 70,28, 55,92, 51,52, 46,18, 48,43, 40,77, 39,29, 36,07, 35,97, 34,58, 33,68, 33,44, 33,13, 18,68, 17,59, 17,45.
Anmerkung NMR1 Diastereomere: Aufgrund des zusätzlich eingeführten chiralen Zentrums mittels der (+/-)Propylengrupρe kommt es zur Bildung von Diastereomeren, die eine zusätzliche Signalaufspaltung zu jener, von der Formylgruppe verursachten, bewirken.
Beispiel 21: 4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-methoxy-11-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ethylenketal (allgemeine Formel (I) mit R2=Me, R4=CH3, X1=X2=H, Y1" Y2= -O-CH2-CH2-O-)
2,0 g Verbindung (I) mit R2=Me, R4=CHO, X1=Br, X2=H, Y1, Y2=O-(CH2)2-O- wurden in 50 ml wasserfreiem THF suspendiert, auf 0°C abgekühlt, und 20 ml LiAIH4/Diethylether (1 M) über 5 min zugetropft und auf Raumtemperatur erwärmt. Nun wurde 12 Stunden bei Rückflußtemperatur (45 bis 52ºC) gerührt, abgekühlt 3 ml THF/Wasser (2:1) zugetropft, mit 50 ml NH4OH (25%) alkalisch gemacht und 4 mal mit 50 ml EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 1,52 g gelbliches Öl (92,9% d.Th.).
Säulenchromatographie (80 g Kieselgel 60, EtOAc/MeOH 8:2) ergab: 0,82 g farblose Kristalle Schmelzpunkt: 109-110ºC
Molgewicht: (C19H23NO4): 329,40
1H-NMR (CDCI3): 1,65 (ddd, 1H), 2,10 (ddd. 1H), 2,15 (dd, 1H), 2,40 (S, 3H), 2,65 (dd, 1H), 3,05 (ddd, 1H), 3,20 (ddd, 1H). 3,60 (d, 1H), 3,80 (S, 3H), 3,90-4,05 (m, 4H), 4,10 (d. 1H), 4,55 (dd, 1H), 5,65 (d, 1H), 6,15 (d, 1H), 6,55, 6,60 (2× d, 2H)
13C-NMR(CDCI3): 33,2 (t), 33,8 (t), 41,7 (q), 47,8 (t), 53,8 (s), 55,5 (q), 60,2 (t). 64,0. 65,0 (2x t), 87,1 (d), 102,5 (s), 110,9 (d), 121,1 (d), 125,9 (d), 128,7 (s), 128,9 (s), 131,8 (d), 143,8 (s), 146,5 (s).
Beispiel 22:
4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-methoxy-11-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-(2-hydroxyethyt)ether (allgemeine Formel (I) mit R2=Me, R4=CH3, X1= X2=H, Y1, = -O-CH2-CH2-OH, Y2=H)
1,0 g Verbindung (I) mit R2=Me, R4=CHO, X1=Br, X2=H, Y1 , Y,=O-(CH2)2-O- wurden in 25 ml THF gelöst, auf OºC abgekühlt, 9 ml LiAIH4 /THF (1 M) über 5 min zugetropft und 30 min bei 0°C gerührt. Nun wurde 48 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt, abgekühlt, 25 ml NH4OH (25%) tropfenweise zugegeben und 4 mal mit 20 ml EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden über NagSO4 getrocknet und eingedampft:
Ausbeute: 0,76 g gelbliches Öl (92,9% d.Th.).
Säulenchromatographie (40 g Kieselgel 60, CHCl3/ 2-7% MeOH) ergab: 0,62 g farblosen Schaum.
Molgewicht: (C19H24NO4): 330,40
1H-NMR (CDCL3): 1,52 (dd, H), 1,85 (td, H), 2,10 (dt, H), 2,35 (s, 3H), 2,82 (d, H), 3,02 (d, H), 3,20
(b, H, D2O-tauschbar). 3,24 (d, H), 3,53-3,72 (m, 5H), 3,78 (s, 3H), 3,94 (t, H), 4,10 (d, H), 4,54 (b,
H), 5,94 (d, H), 6,22 (d, H), 6,33 (d, H), 6,61 (d, H).
13C-NMR (CDCI3): 26,50, 34,35, 41.57, 48,01 , 53,57, 55.72, 60,17, 61,78, 68,42. 69,48, 86,85,
111,06, 121,22, 124,60, 128,95, 129,21, 131,86, 143,88, 146,15.
Beispiel 23: 4a,5,9, 10, 1 1 ,12-Hexahydro-1 -brom-3-methoxy-11 -demethyl-6H-benzofuro[3a,3,2- ef][2]benzazepin-6-ethylenketal (allgemeine Formel (I) mit R2=Me, R4=H, X1=Br, X2=H, Y1 , Y2=-O-CH2-4H2-O-)
0,11 g Verbindung (I) mit R2=Me, R4=CHO, X1=Br, X2=H, Y1 , Y2=O-(CH2)2-O- wurden in 10 ml THF gelöst, auf 0°C abgekühlt 0,3 ml LiA1H4 /THF (1M) über 5 min zugetropft und 30 min bei 0°C gerührt. Überschüssiges THF wurde abgedampft, mit 10 ml NH4OH (25%) aufgenommen und 3 × mit 10 ml EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden über NagSO4 getrocknet und eingedampft
Ausbeute: 0,13 g öliges Rohprodukt
Säulenchromatographiθ (5 g Kieselgel 60, CHCl3/ 2-7% MeOH) ergab: 80 mg farblosen Schaum (77,9% d.Th.)
Molgewicht (C18H20BrNO4): 394,27
'H-NMRfCDCIj): 6,82 (s, H), 6,16 (d, H). 5,67 (d, H), 4,55 (b, H), 4,48 (d, H), 3,84-4,08 (m, 5H), 3,78 (S, 3H), 3,04-3,37 (m, 2H). 2.62 (bd, H), 2,15 (dd, H), 1.70-1,95 (m, 3H)
13C-NMR(CDCI3): 146,69, 144,00, 133,07, 131,29, 129,00, 112,16, 126,30, 115,25, 102,37, 87,28, 65.11, 64,17, 55,78, 52,46, 49,02, 40,13, 33,06.
Beispiel 24: 4a,5,9,10,11 ,12-Hexahydro-1-brom-3-methoxy-11-benzyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]-benzazepin-6-ethylenketal (allgemeine Formel (I) mit R2=Me, R4--CH2-Ph, X1=Br, X2H, Y1 , Y2=-O-CH2-CH2-O-)
250 mg (0,63 mMol) Verbindung (I) mit R2=Me, R4=H, X1=Br, X2=H, Y1 , Y2=O-(CH2)2-O- (N-Demethylbromnarwedinethylenketal) und 63 mg (0,63 mMol) Triethylamin wurden in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran vorgelegt 108 m (0,63 mMol) Benzylbromid bei Raumtemperatur zugegeben und anschließend 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Wasser versetzt und die wässerige Phase dreimal mit je 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (über Na2HO4) und eingedampft.
Ausbeute: 260 mg (84,7% d.Th.) farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 118-119ºC
DC: EtOAc: MeOH = 9:1
Molgewicht (C25H26BrNO4), 484,39
1H-NMR (CDCI3; d(ppm)): 1,65 (ddd, 1H), 2.05-2.30 (m, 2H), 2,65 (dd, 1H), 3,00-3,30 (m, 2H),
3,70 (s. 2H), 3,80 (s, 3H), 3,90-4,20 (m, 5H), 4.35 (dd, 1H), 4,60 (ddd, 1H), 5,70 (d, 1H), 6,25 (d,
1H), 6,85 (s, 1H), 7,25-7.30 (m, 5H).
13C-NMR (CDCI3. d(ppm)): 33,1 (d), 33,4 (t), 48,5 (s), 50,7 (t), 55,8 (q), 56,4 (t), 56,9 (t), 64,2, 65,1 (2*t), 87,4 (d), 102,3 (s), 113,6 (s), 115,6 (d), 126,6, 128,2, 128,9 (3*d), 127,1 (d), 3,1 (s), 137,9 (s), 144,2 (s), 146,3 (s).
Beispiel 25: 4a,5,9,10,11 ,12-Hexahydro-1 -brom-3-methoxy-1 1 -demethyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-on (allgemeine Formel (I) mit R2=Me, R4=H, X1=Br, X2=H, Y1 , Y2=O)=N-Demethylbromnarwedin
250 mg (0,63 mMol) Verbindung (I) mit R2Me, R4=H, X1=Br, X2=H, Y1 , Y2=O-(CH2)2-O(=N-Demethylbromnarwedinethylenketal) wurden in 20 ml 2 N Salzsäure gelöst und für 15 min auf
100°C erhitzt Anschließend wurden 20 ml konz. wässeriger Ammoniak zugegeben, kurz erhitzt das
Reaktionsgemisch abgekühlt und ein Niederschlag erhalten, der abgesaugt und bei 50°C(20 mm getrocknet wurde.
Ausbeute: 130 mg (58,6% d.Th.) farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 173-174ºC
DC: EtOAc: MeOH = 8:2
Molgewicht: (C16H16Br, NO3), 350,21
1H-NMR (DMSO-d6, d(ppm)): 1m90-2,15 (m, 2H), 2,75 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 3,10-3,35 (m, 2H),
3,75 (s, 3H), 3,90 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,55 (dd, 1H), 5,90 (d, 1H), 6,90. (S, 1H), 7,05 (d, 1H 13C-NMR(DMSO-d6, d(ppm)): 36,3 (d), 37,0 (t), 45,6 (s), 49,5 (t), 51,3 (t). 55,9 (q), 87,6 (d), 112,5
(s). 116,0 (d). 126,6 (d), 129,6 (s). 132,0 (s), 143,7 (s), 144,8 (d). 146,6 (s). 194,0 (s)
Beispiel 26: 4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-methoxy-11-Demethyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin6-on (allgemeine Formel (I) mit R2=Me, R4=H, X1=X2=H, Y1 ,Y2=O)
Beispiel 27: 4a,5,9,10,11 ,12-Hexahydro-3-methoxy-11-benzyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6- on (allgemeine Formel (I) mit R2=Me, R4=CH2-Ph, X1 ,X2=H, Y1 , Y2=O)
Beispiel 28: 4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-methoxy-11-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-propylenketal (allgemeine Formel (I) mit R2=Me, R4=CH3, X1=X2=H, Y1, Y2=O-CH2-CH(CH3)-O-)
37,5 g LiAIH4 wurden unter Argon in einen vorgetrockneten 4-1-Mehrhalskolben gefüllt und 800 ml
THF aus einem Tropftrichter zulaufen gelassen, wobei unter heftigem Schäumen die Temperatur auf ca. 45°C anstieg (hängt vom Wassergehalt des THF und des Reaktionskolbens ab). Nun wurde eine Suspension aus 114 g Verbindung (I) mit R2=Me, R4=CHO, X1= Brom, X2=H, Y1 , Y2=O-CH2-CH(CH3)-O- (roh) in 400 ml THF über 15 min zugetropft, wobei die Temperatur auf Rückflußtemperatur (ca. 65-68ºC) anstieg. Nun wurde unter mechanischem Rühren 10 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt, abgekühlt und tropfenweise unter Kühlen 100 ml Wasser in 100 ml THF zugegeben.
Entnahme von 10 ml, Alkalischmachen mit NH4OH und Extraktion mit EtOAc (3 × 20 ml) ergab nach Eindampfen öliges Produkt Säulenchromatographie (5 g Kieselgel 60, CHCl3/3-5% MeOH) von 0,17 g ergab: 0,1 g farblosen Schaum
Molgewicht: (C20H25NO4): 343,42
1H-NMR (CDCI3): 6,60 (dd, 2H), 6.16 (dt, H), 5,68 (dd. H), 4,55 (m, H), 4.38-4,00 (m, 3H), 3,80 (S, 3H), 3,68-2,95 (m, 4H), 2.78-2.60 (m, H), 2.35 (s. 3H), 2,24-2,02 (m, 2H), 1,62 (bd, H), 1,28 (t, 3H)
13C-NMR (CDCI3): 146,59, 143,92, 132,04, 131,90, 129,57, 129,16, 128,86, 128,76. 128,39, 127,44, 126.92, 126,12, 126,02, 121,16, 111,05, 110,90, 110,77, 102,87, 102,73, 87,23, 73,15, 72,24, 71,43, 71,12, 70.44, 70,17, 60,28, 55,59, 55,53. 55,45, 53,83, 47,87, 47,80, 47,75. 41,80, 41,70, 34,84, 33,95. 33,66, 33,37, 18,66, 17,62, 17,43
Anmerkung NMR, Diastereomere: Aufgrund des zusätzlich eingeführten chiralen Zentrums mittels der (+/-)Propylengruppe kommt es zur Bildung von Diastereomeren, die eine zusätzliche Signalaufspaltung zu jener, von der Formyigruppe verursachten, bewirken. Beispiel 29:
4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-methoxy-11-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6¬on, Narwedin. (Allgemeine Formel (I) mit R2=Me, R4=CH3, X1=X2=H, Y1 , Y2=O) 37,5 g LiAIH4 wurden unter Argon in einen vorgetrockneten 4-1 Mehrhalskolben gefüllt und 800 ml THF aus einem Tropftrichter zulaufen gelassen, wobei unter heftigem Schäumen die Temperatur auf ca. 45°C anstieg (hängt vom Wassergehalt des THF und des Reaktionskolbens ab). Nun wurde eine Suspension aus 114 g Verbindung (I) mit R2=Me, R4=CHO, X1 = Brom, X2=H, Y1, Y2=O-CH2-CH(CH3)-O- (roh) in 400 ml THF über 15 min zugetropft, wobei die Temperatur auf Rückflußtemperatur (ca. 65-68ºC) anstieg. Nun wurde unter mechanischem Rühren 10 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt, abgekühlt und tropfenweise unter Kühlen 100 ml Wasser in 100 ml THF zugegeben.
Nun wurde mit 1,25 lit 2n HCl und 60 ml konz. HCl auf pH 0 bis 1 gebracht und 30 min bei 60ºC gerührt, anschließend wurde in einen 5 lit. Scheidetrichter überführt, mit 1 lit EtOAc überschichtet und mit NH4OH (ca. 250 ml) auf pH 10 gebracht und extrahiert. Die wässerige Phase wurde ein weiteres Mal mit 11 EtOAc + 300 ml THF extrahiert, anschließend der Niederschlag über Celite abfiltriert und weitere 2 mal mit 500 ml EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 64,8 g (86,9% d.Th. roh) gelbe Kristalle
Molgewicht 285,32 (C17H19NO3)
DC: CHO/MeOH (5%)
Schmelzpunkt: 189-192°C Beispiel 30:
(-) Narwedin:
122,4 g (+/-) Narwedin wurden in 1,9 I EtOH (96%)-Triethylamin (9:1) auf Rückflußtemperatur erwärmt, bis eine homogene Lösung entstand. Nun wurde langsam abgekühlt und bei 68ºC 4,0 g (-) Narwedin zugegeben und 7 Tage bei 40°C gerührt. Abkühlen auf Raumtemperatur, Absaugen und Trocknen des kristallinen Niederschlages ergaben (-) Narwedin (Fraktion I). Die Mutterlauge wurde zur Trockene eingedampft, mit 200 ml Ethanol (96%)/Triethylamin (9:1) auf Rückflußtemperatur erwärmt und in der oben angeführten Weise mit 0,4 g (-) Narwedin versetzt und 7 Tage bei 40°C gerührt. Abkühlen, Absaugen und Trocknen ergaben (-) Narwedin
(Fraktion II).
Ausbeute:
Fr I: 98,6 g farblose Kristalle (80,5% d.Th.)
Fr II: 7,4 g (6,0% d.Th.)
DrehwertFr I: [α]18 = -407° (c=1,5/CHCl3)
FrII:[σ]18 = -401° (c=1.5/CHCl3)
Molgewicht: C17H19NO3 (285,32)
Schmelzpunkt: 189-192°C
Beispiel 31:
(-)Galanthamin 98,6 g (-)Narwedin wurden bei Raumtemperatur portionsweise zu 1 1 L-Selektride in THF (1 -molar) zugegeben und 1 Stunde gerührt. Nun wurden 100 ml MeOH langsam zugetropft, die trübe Lösung zur Trockene eingedampft und mit 31 Ethanol (96%) aufgenommen. Mit einer Lösung von wässriger 60% HBr in EtOH (1:1) wurde tropfenweise auf pH 1 angesäuert und übe- Nacht bei 0°C stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 120,1 g (94,5% d.Th.) Drehwert: [σ]18 = -88º (c = 1,5/H2O)
Molgewicht: C17H21NO3 x HBr (368,25)
Schmelzpunkt: 244-247ºC (Zersetzung) Beispiel 32:
3-Benzoyloxy-N-4-(benzyloxyphenethyl)-6-brom-4-methoxy-N-methylbenzamid (allgemein Formel (Va) mit R1, R3 = Benzyl, R2 = R4 = CH3, X1 = Br, X2 = H, Z1 = O, Z2 = H2). 20,0 g 3-Benyloxy-6-brom-4-methoxybenzoesäure wurden in 250 ml p.a. Chloroform gelöst, an schließend wurden 21,6 ml Thionylchlorid (35,29 mg = 0,297 mol = 5 Äqu.) zugegeben und Stunden unter Rückfluß gekocht, anschließend überschüssiges CHCl3 + SOCI2 abdestilliert. Da erhaltene Säurechlorid wurde in 150 ml CHCl3 aufgenommen. 14,24 g O-Benzyl-N-methyltyramin wurden in 60 ml p.a. CHCl3 gelöst, dann wurden 100 ml 2 NaOH zugegeben. Dem 2-phasigen Gemisch wurde unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatu das gelöste Säurechlorid zugegeben und über Nacht gerührt. Anschließend wurden die Phase getrennt Die organische Phase wurde mit H2O gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und einge dampft Das erhaltene Öl wurde aus 250 ml Ethanol umkristallisiert
Ausbeute: 27,76 g 83% d.Th. farblose Kristalle.
DC: Petrolether/EtOAc (25:75)
1H-NMR(CDCI3): Aufgrund des Amides treten zwei Konformere (Rotamere) auf.
2.69 + 3,12 (2s, je 1.5H); 2,95 + 3,21 (2t, je 1H); 3,75 (t, 1H); 3,9 (s, 3H) 4.96 - 5,14 (m. 4H), 7,1 7,48 (m, 16H).
13C-NMR(CDCI3):
32, 26, 36,55, 32,48, 33,39, 48,75, 52.34, 56,14, 70,92, 71,10, 112,82, 113,05, 114,77, 115,69 127,23, 128,47, 129,73, 129,78 Beispiel 33:
6-Brom-3-hydroxy-N-(4-hydroxyphenethyl)-4-methoxy-N-methylbenzamid (allgemeine Forme (Va) mit R1 = R3 = H, R2 = R4 = CH3, X1 = Br, X2 = H, Z- = O, Z2 = H2) 5,0 g 3-Benzyloxy-N-4-(benzyloxyphenethyl)-6-brom-4-methoxy-N-methylbenzamid (all gemeine Formel (Va) mit R1, R3 = Benzyl, R2 = R4 = CH3, X1 = Br, X2 = H, Z1 = O, Z2 = H2) wurden mit 50 ml Ethanol und 21,6 ml HBr auf 60ºC erwärmt und 9 Stunden gerührt. Lösung wurde langsam auf 1 I Eiswasser gegossen und um auszukristallisieren, zwei Stunden gerührt. De Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 3,23 g (95,22% d.Th.) farblose Kristalle.
DC: CHCl3:MeOH = 9:1
Schmelzpunkt: 162 - 166,5ºC 1H-NMR (CDCI3/DMSO): Aufgrund des Amides treten zwei isomere auf.
2,49 + 2,81 (2s, je 1,5H); 3.08 + 3,42 (2t, je 1H). 3,65 (s, 3H); 6,43 - 6,6 (m, 4H); 6,72 (s, 1H); 6,88 (s, 1H), 8,31 - 8,59 (b, 2H)
13C-NMR (CDCI3/DMSO):
32,08+33,52. 32,36+36,54, 48,91+52,49. 55.92, 113,97, 114,39, 115,43+115,28. 129,44+129,30, 168,61+168,97.
Beispiel 34:
4a,5,9,10,11 ,12-Hexahydro-1-brom-3-methoxy-11-methyl-12-oxo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-on (allgemeine Formel (la) mit R2 = R4 = CH3, X1 = Br, X2 = H, Y1 , Y2 = O, Z1 = O, Z2 = H2)
40,5 g Kaiiumhexacyanoferrat (III) (123 mol) und 18 g K2CO3 (0,13 mol) wurden in 2,7 I Toluol und 180 ml Wasser gelöst und auf 60ºC erwärmt. Dann wurden 9,0 g 6-Brom-3-hydroxy-N-(4-hydroxyphenethyl)-4-methoxy-N-methylbenzamid (allgemeine Formel (Va) mit R1, R3 = H, R2= R4 = CH3, X1 = Br, X2 = H, Z1 = O, Z2 = H2) (0,024 mol) dazugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 35 min stark mechanisch gerührt. Das entstandene Polymer über Celite abfiltriert. Die wässerige Phase wurden abgetrennt, die Toluolphase mit gesättigtem NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft
Rohausbeute: 5,39 g (60,22% d.Th.) gebliches Öl.
1,8 g wurden über 100 g Kieselgel Chromatographien (Laufmittel: CHCl3 : MeOH = 98:2). Ausbeute: 1,13 g (37,8% d.Th.) farblose Kristalle.
DC: CHCl3 : MeOH = 95:5
Schmelzpunkt: 218-222°C
1H-NMR (CDCI3): 1,92+2,48 (dd, 2H); 2,75+3,1 (dd, 2H); 3,34+3,82 (dd, 2H); 3,91 (s, 3H); 4,83 (t, 1H); 5,9-6,0+6,3-6,39 (dd, 2H), 7,11 (s, 1H)
13C-NMR (CDCI3/DMSO):
34,00, 36,44+36,58, 48,44, 48,55, 56,31, 89,15, 113,88, 118,55, 122,84, 125,84, 129,35, 145,60, 146,02, 146,61 , 164,57, 192,93 Beispiel 35:
4a,5,9,10,11 ,12-Hexahydro-1-brom-3-methoxy-11-methyl-12-oxo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6,6-propylenglycolketal (allgemeine Formel (la) mit R2 = R4 = CH3, X1 = Br, X2 = H, Y1, Y2 = O-CH2CH(CH3)O-, Z1 = O, Z2 = H2)
1g Edukt (12) (0,0026 mol), 50 ml Toluol, 2 ml Propylenglycol und 0,1 g p-Toluolsulfonsäure wurden unter Rückfluß am Wasserabscheider 4 Stunden gekocht Nach dem Abkühlen wurde Lösung mit NaHCO3 und H2O extrahiert, mit Na2SO4 getrocknet und einrotiert.
Ausbeute: 0.92 g 79,75% d.Th.
0,9 g Produkt wurden über 50 g Kieselgel chromatographiert. Laufmittel CH2CI2:MeOH = 99:1 Fraktion 1: 0,34 g farbloser Schaum (30,1% d.Th.)
Fraktion 2: 0,19 g farbloser Schaum
Fraktion 3: 0,17 g farbloser Schaum
DC: CHCl3:MeOH =95:5
Fraktion 1:
1H-NMR(CDCI3): 6.95 (s, 1H), 5,38-5,60 (m, 2H), 4,64 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,80 (S, 3H), 3,35- 4,10 (m, 2H), 3,10 (S, 3H), 3,00 (dd, H), 2,85 (dd, H), 2,15-2.35 (m. 2H), 1,70-1,95 (m, 2H), 1,12- 1,25 (m, 3H).
Fraktion 2:
1H-NMR(CDCI3): 0,96-1,1 (m, 3H), 1,18-1,32 (m, 3H), 1,40-1,71 (m, 2H), 1.85 (b, H), 1,90-2,20 (m, 2H), 2.35-2,66 (m, 2H), 2,70-2,82 (m, H), 3,10 (s, 3H), 3,20 (b, H), 3,42-3,81 (m, 6H), 3,85 (s, 3H), 4,02 (m, H), 4.20 (m, H), 4,50 (bd, H), 7,05 (s, H). Fraktion 3:
1H-NMR(CDCI3): 0,95-1.1 (m.3H), 1,20-1,35 (m, 3H), 1,51-1,72 (m, H), 1,82 (b, H), 1,80-2,12 (m, 3H), 2.30-2,68 (m, 2H), 3,12 (S, 3H), 3,20-3,75 (m, 7H), 3,83 (s, 3H), 3,96-4,15 (m, H), 4,22 (m, H), 4,52 (bd, H), 7,07 (s, H)
Beispiel 36:
Narwedin (allgemeine Formel (la) mit R2 = R4 = CH3, X1 = X2 = H, Y1, Y2 = O, Z1 = Z2 = H2) 0,35g4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-1-brom-3-methoxy-11-methyl-12-oxo-6H-benzofuro[3a,3,2- ef][2]benzazepin-6,6-propylenglycolketal (allgemeine Formel (la) mit R2 = R4 = CH3, X1 = Br, X2 = H, Y1 , Y2 = O-CH2CH(CH3)O-, Z, = O, Z2 = H2) wurden zu einer Lösung von 0,2 g LiAIH4 in 20 ml wasserfreiem THF unter Kühlen zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nun wurde mit 20 ml 2n HCl versetzt 30 min bei 40°C gerührt, mit konz. NH4OH alkalisch gemacht und mit Ethylacetat (4 × 30 ml) extrahiert. Trocknen über NagSO4 und Endampfen der organischen Phase ergaben 0,21 g gelbliches Öl, das über 15 g Kieselgel mit CHCl3/MeOH (98:2) chromatographiert wurde: 0,14 g (61,2% d.Th.) Narwedin als farblose Kristalle.
DC: CHCl3/MeOH (95:5) Beispiel 37:
Reduktion von Verbindung (12) mit L-Selektride zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (la) mit R2 = R4 = CH3, X1 = Br, X2 = H, Y1 = OH, Y2 = H, Z- = O, Z2 = H2 1 g Edukt (12) (0,0026 Mol) wurde in 50 ml wasserfreiem THF gelöst, anschließend wurden 7,93 ml L-Slektride (0,0079 Mol = 3 Äq.) zugegeben und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 10 ml 2N HCl angesäuert, mit 5 ml NH4OH neutralisiert und 3 mal mit Ethylacetat extrahiert, mit Na2SO4 getrocknet und einrotiert.
Ausbeute: 1,07 g 106,47% d.Th.
Produkt wurde mit 50 g Kieselgel Chromatographien, CHCl3:MeOH = 98:2
Ausbeute Fr. 34-49: 0,31 g
DC: CHCl3 : MeOH = 95:5
Schmelzpunkt: 75,2-80ºC
1H-NMR (CDCI3): 1,65-1,80 (m, H). 1,95-2,17 (m, H), 2,19-2,38 (dt, H), 2.65 (dm, H), 3,13-3.22 (m, H), 3,15 (s, 3H). 3,70-3,88 (m. H), 3,85 (s, 3H), 4,12 (m, H), 4,70 (b, H), 5,50 (d, H), 5,88 (dd, H), 7,08 (s, H).
13C-NMR (CDCI3): 29,64, 33,91, 38,01, 48,13, 48,63, 56,12, 60,59, 89,68, 113,47, 117,78, 123,08, 126,20, 130,64, 131,90, 144,61, 146,02, 164,94.
Erläuterung der in der vorstehenden Beschreibung verwendeten Abkürzungen:
DiBAI-H: Diisobutylaluminiumhydrid
Red-AIR: Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumdihydrid
SuperhydrideR: Lithium-triethylborhydrid
9-BBN: 9-Borabicydo(3.3.1)nonan
L-SelektrideR: Lithium-tri-sec.-butylborhydrid (Aldrich)
K-SelektrideR: Kalium-tri-sec.-butylborhydrid (Aldrich)
LS-SelektrideR: Lithium-trisiamylborhydrid (Aldrich)
KS-SelektrideR: Kalium-trisiamylborhydrid (Aldrich) AliquatR: 3-Methyl-trioctylammoniumchlorid
LM: Lösungsmittel
ML Mutterlauge
THF.Tetrahydrofuran
DMF: Dimethylf ormamid
EtOAc: Ethylacetat
TsOH: p-Toluolsulfönsäure
RT: Raumtemperatur
Figure imgf000053_0001

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zum Herstellen von Derivaten des 4a,5,9,10,-11,12-Hexahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepins mit der allgemeinen Formel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000054_0001
und
Figure imgf000054_0002
oder Salzen derselben, worin
R2, R4, X1 und X2 entweder gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, Alkoxy, niedriges Alkyl, das gegebenenfalls durch wenigstens ein Halogen substituiert ist, niedriges Alkenyl, niedriges Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxyalkyl, Formyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Aralkylsulfonyl und Arylsulfonyl; Y1 und Y2 entweder gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, Alkoxy, niedriges Alkyl, das gegebenenfalls durch wenigstens ein Halogen substituiert ist, niedriges Alkenyl, niedriges Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Araloxyalkyl, Formyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Aralkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder gemeinsam =O (Keton) sind;
A ein Benzolkern ist, der gegebenenfalls wenigstens einfach durch niedriges Alkyl, niedriges Alken, niedriges Alkin, Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkyl, das durch wenigstens ein Halogen substituiert ist, Aralkyl, Hydroxy, primäres Amino, sekundäres Amino, tertiäres
Amino, Nitro, Nitril, Alkylamino, Aryiamino, Aldehyd, Carbonsäure und Carbonsäurederivate substituiert ist;
Z- ein Anion einer pharmazeutisch annehmbaren, organischen Säure oder ein anorganisches Anion ist; und
R5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Formyl, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl und Aralkylsulfonyl; dadurch gekennzeichnet, daß man
(A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000055_0001
worin R1 und R2 ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, das gegebenenfalls durch wenigstens ein Halogen substituiert ist, Alkenyl, Aryl, Arylcarbonyl, Aralkyl, Alkylcarbonyl und Aralkylcarbonyl; und worin X1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod und tertiäres Butyl;
(B) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000055_0002
worin R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl und Aralkoxycarbonyl, wobei die Gruppe gegebenenfalls R3 durch wenigstens ein Halogen substituiert ist, zur Verbindung der allgemeinen Formel (V)
R
R
Figure imgf000056_0001
kondensiert und reduziert, wobei man, falls R4 Wasserstoff ist, in die Verbindung der aligemeinen Formel (V) gegebenenfalls eine N-Schutzgruppe einführt;
(C) daß man die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (V) oxidativ cydisiert und
(D) daß man eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der Y1 und Y2 gemeinsam =O (Keton) bedeuten, zur Verbindung der allgemeinen Formel (I) reduziert
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltene Verbindung das quatemäre Ammoniumsalz der allgemeinen Formel (II) ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Z- ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tartrat, Lactat, Citrat, Acetat, Maleiπat, Fluorid, Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat Phosphat und Chlorat.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet daß R1, R2 und R3 ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl. Alkenyl, Aryl, Aralkyl,
Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl und Aralkylcarbonyl, wobei R1, R2 und R3, gegebenenfalls durch wenigstens ein Halogen substituiert sind.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R4 und R5 ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Formyl, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl und Aralkylsulfonyl, wobei R4 und R5 gegebenenfalls durch wenigstens ein Halogen substituiert sind.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß X1 und X2 ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod und t- Butyl.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß Y1 und Y2 ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, =O(Keton) und O-R6, wobei R6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl und Aralkylcarbonyl, wobei R6 gegebenenfalls durch wenigstens ein Halogen substituiert ist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensationsreaktion in einem Lösungsmittel bei Rückflußtemperatur ausführt und entstehendes Wasser abtrennt, und daß man das nach dem Abtrennen des Lösungsmittels erhaltene Kondensationsprodukt (Schiff sehe Base) reduziert.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet daß das Reduktionsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, LiAlH4, L-Selektride, DiBAI, REDAI, K-Selektride, KS-Selektride, LS-Selektride, Superhydride, 9-BBN, Zn/CaCI2 und Mischungen derselben.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Reduktionsmittel L-Selektride ist.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man den Stickstoff in der Verbindung der allgemeinen Formel (V) vor der Oxidation durch Einführen einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Formyl, Aralkyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Aralkylsulfonal und Arylsulfonyl schützt.
12. Verfahren nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, daß man eine Formylgruppe einführt, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit der 1- bis 50-fachen molaren Menge Ethylformat in Gegenwart katalytischer Mengen an Ameisensäure umsetzt
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (V), worin
R1, R2 und R3 ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl und Aralkylcaibonyl;
X1 Brom ist;
X2 Wasserstoff ist; und
R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Formyl, Aralkyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, / ralkyloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Aralkylsulfonyl und Arylsulfonyl, herstellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000058_0001
worin R4 CHO und X1 Wasserstoff bedeutet, mit einem Bromierungsreagenz umsetzt.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000058_0002
worin R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylcarbonyl, Aralkyl, Alkylcarbonyl und Arylcarbonyl; X1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod und t-Butyl;
R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Formyl, Aralkyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Aralkylsulfonyl und Arylsulfonyl; und R3 Wasserstoff ist;
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin
R2, R4 und X1 die oben genannten Bedeutungen haben;
X2 Wasserstoff oder Brom ist; und Y1 und Y2 gemeinsam =O (Keton) sind; cydisiert, indem man mit einer Base und einem Oxidationsmittel umsetzt.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Base ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, NaOH, KOH, Pyridin und daß das Oxidationsmittel ausgewählt ist aus Pb(OAc)4, KMnO4, Eisenchlorid, Kaliumferricyanid und H2O2.
16. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß die oxidative Cydisierung in Gegenwart von Tetraalkylammoniumchlorid, wie Aliquat, Kronenether, Ascorbinsäure,
Kupferchlorid oder Trifluoressigsäure oder Mischungen derselben ausgeführt wird.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der Y1 und Y2 gemeinsam =O (Keton) sind, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der Y1=OH und Y2=H ist, reduziert.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Reduktionsmittel L-Selektride ist.
19. Verfahren nach Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einem Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dioxan, einem Ether und Tetrahydrofuran auflöst, wobei in der Verbindung der allgemeinen Formel (I)
R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, niedriges Alkyl, Aryl, Aralkyl,
Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl und Aralkylcarbonyl;
X1 und X2 ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod und t-Butyl;
R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Formyl, Aralkyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Aralkylsulfonyl und Arylsulfonyl; und worin
Y1 und Y2 gemeinsam =O (Keton) sind.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß man den mit dem Reduktionsmittel gebildeten Komplex durch Zugeben von Wasser und Ammoniumhydroxid zersetzt und das Produkt isoliert.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß (-)Galanthamin als Verbindung (I) aus (-) Narwedin hergestellt wird.
22. Verfahren zum Monomethylieren einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000060_0001
worin R4 Wasserstoff ist;
R2, X1 und X2 entweder gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, Alkoxy, niedriges Alkyl, das gegebenenfalls durch wenigstens ein Halogen substituiert ist, niedriges Alkenyl, niedriges Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Aryioxyalkyl, Formyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Aralkylsulfonyl und
Arylsulfonyl;
Y1 und Y2 entweder gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, Alkoxy, niedriges Alkyl, das gegebenenfalls durch wenigstens ein Halogen substituiert ist, niedriges Alkenyl, niedriges
Alkinyl, Aryl, Aralkyl, AraJoxyalkyl, Formyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Aralkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder gemeinsam =O (Keton) sind; A ein Benzolkern ist, der gegebenenfalls wenigstens einfach durch niedriges Alkyl, niedriges
Alken, niedriges Alkin, Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkyl, das durch wenigstens ein Halogen substituiert ist, Aralkyl, Hydroxy, primäres Amino, sekundäres Amino, tertiäres Amino, Nitro, Nitril, Alkylamino, Arylamino, Aldehyd, Carbonsäure und Carbonsäurederivate; mit Ameisensäure und Formaldehyd methyliert.
23. Verfahren zum Debromieren einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000061_0001
worin X1 Brom ist;
R2, R4, und X2 entweder gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, Alkoxy, niedriges Alkyl, das gegebenenfalls durch wenigstens ein Halogen substituiert ist, niedriges Alkenyl, niedriges Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxyalkyl, Formyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Aralkylsulfonyl und Arylsulfonyl;
Y1 und Y2 entweder gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, Alkoxy, niedriges Alkyl, das gegebenenfalls durch wenigstens ein Halogen substituiert ist, niedriges Alkenyl, niedriges Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Araloxyalkyl, Formyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarϋonyl, Alkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Aralkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder gemeinsam =O (Keton) sind;
A ein Benzolkern ist, der gegebenenfalls wenigstens einfach durch niedriges Alkyl, niedriges
Alken, niedriges Alkin, Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkyl, das durch wenigstens ein Halogen substituiert ist, Aralkyl, Hydroxy, primäres Amino, sekundäres Amino, tertiäres
Amino, Nitro, Nitril, Alkylamino, Arylamino, Aldehyd, Carbonsäure und Carbonsäurederivate; mit einer Säure, einer Base und einem Katalysator umsetzt
24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß mit einer Mischung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus a) Ameisensäure und Triethylamin
b) Palladium/Aktivkohle und
c) metallisches Zinkpulver und CaCI2 in Alkohol debromiert wird.
25. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
(+/-) Bromgalanthamin und (+/-) Epibromgalanthamin, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000062_0001
worin
R2 Alkyl;
X1 Brom;
R4 CHO;
X2 Wasserstoff;
Y1 und Y2 =O(Keton); sind und worin
A ein Benzolkem ist, der gegebenenfalls wenigstens einfach durch niedriges Alkyl, niedriges Alken, niedriges Alkin, Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkyl, das durch wenigstens ein Halogen substituiert ist, Aralkyl, Hydroxy, primäres Amino, sekundäres Amino, tertiäres Amino, Nitro, Nitril, Alkylamino, Arylamino, Aldehyd, Carbonsäure und Carbonsäurederivate; mit DIBAL-H reduziert.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß man eine racemische Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Aralkyl, durch Kristallisation mit einer chiralen Säure in die entsprechenden Enantiomeren trennt.
27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß die chirale Säure ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Dibenzoylweinsäure, di-p-Toluolylweinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Camphersäure, Campheransäure, Camphersulfonsäure oder Mandelsäure.
28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß die chirale Säure ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (+)Di-p-Toluoyl-D-weinsäure und (-)Di-p-Toluoyl-L- weinsäure.
29. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000063_0001
worin R2, R4, X1 und X2 entweder gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, Alkoxy, niedriges Alkyl, das gegebenenfalls durch wenigstens ein Halogen substituiert ist, niedriges Alkenyl, niedriges Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxyalkyl, Formyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Aralkylsulfonyl und Arylsulfonyl;
Y1 und Y2 gemeinsam =O (Keton) sind; und
A ein Benzolkern ist, der gegebenenfalls wenigstens einfach durch niedriges Alkyl, niedriges Alken, niedriges Alkin, Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkyl, das durch wenigstens ein Halogen substituiert ist, Aralkyl, Hydroxy, primäres Amino, sekundäres Amino, tertiäres Amino, Nitro, Nitril, Alkylamino, Arylamino, Aldehyd, Carbonsäure und Carbonsäurederivate; in ein Ketal oder ein Thioketal überführt, bevor reduziert wird; indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Alkohol R6-OH und einem Thiol R6-SH umsetzt, worin Rg ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl und Aralkylcarbonyl, wobei R6 gegebenenfalls durch wenigstens ein Halogen substituiert ist.
30. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (Va)
Figure imgf000064_0001
worin R1, R2, R3, R4, X1, X2 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben und worin Z1 und Z2 =O, S, N bedeuten, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (la)
Figure imgf000064_0002
worin R1, R2, R3, R4, X1, X2, die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben und worin Y1 , Y2 = O und Z, und Z2 = O, S, N bedeuten, oxidativ cyclisiert, anschließend in das entsprechende Ketal oder Thioketal überführt, mit einem Reduktionsmittel reduziert und durch Abspaltung des Ketals oder Thioketals in die entsprechende Verbindung vom Narwedintyp überführt.
31. Verfahren nach Anspruch 29 oder 30, dadurch gekennzeichnet, daß zur Bildung des Ketals eine Verbindung verwendet wird, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Diolen R6(OH)2 und Dithiolen R6(SH)2.
32. Verfahren nach einem der Ansprüche 29 bis 31, dadurch gekennzeichnet, daß das Ketal der allgemeinen Formel (I) mit einem Reduktionsmittel reduziert wird.
33. Verfahren nach einem der Ansprüche 29 bis 32, worin Y1 und Y2 ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus OR6 und OR6O; X1 Brom und R4 CHO ist.
34. Verfahren nach einem der Ansprüche 29 bis 33, dadurch gekennzeichnet, daß das Reduktionsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, LiAIH4, L-Selektride, DiBAI, REDAI, K-Selektride, KS-Selektride, LS-Selektride, Superhydride, 9-BBN, Zn/CaCI2 und Mischungen derselben.
35. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß das Reduktionsmittel L-Selektride ist.
36. Verfahren nach einem der Ansprüche 29 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsgemisch mit einer Base alkalisch gemacht wird und daß das gewünschte Produkt abgetrennt wird.
37. Verfahren nach einem der Ansprüche 29 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionslösung mit einer Säure behandelt wird, daß die Lösung mit einer Base alkalisch gemacht wird und daß das gewünschte Produkt abgetrennt wird.
38. Neue Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
a) Bromgalanthamin der Formel
Figure imgf000065_0001
b) Epibromgalanthamin der Formel
Figure imgf000065_0002
c) N-Demethylbromgalanthamin der Formel
Figure imgf000065_0003
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
PCT/AT1995/000208 1994-10-21 1995-10-23 VERFAHREN ZUM HERSTELLEN VON DERIVATEN DES 4a,5,9,10,11,12,-HEXAHYDRO-6H-BENZOFURO[3a,3,2-ef][2]BENZAZEPINS WO1996012692A1 (de)

Priority Applications (24)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RO97-00721A RO118419B1 (ro) 1994-10-21 1995-10-23 Procedeu de obtinere a derivatilor de 4a, 5, 9, 10, 11, 12-hexahidro-6h-benzofuro 3a, 3, 2- ef 2 benzazepina si intermediari care intervin in procedeu
AT95944807T ATE188460T1 (de) 1994-10-21 1995-10-23 Verfahren zum herstellen von derivaten des 4a,5,9,10,11,12,-hexahydro-6h-benzofuro(3a,3,2- ef)(2)benzazepins
RU97107848A RU2146258C1 (ru) 1994-10-21 1995-10-23 Способы получения производных 4а,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро(3а,3,2-ef)(2)бензазепина и промежуточные соединения
SK483-97A SK283877B6 (sk) 1994-10-21 1995-10-23 Spôsob výroby derivátov 4a,5,9,10,11,12,-hexahydro-6H- benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepínu
NZ294191A NZ294191A (en) 1994-10-21 1995-10-23 Process for preparing 4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6h-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepine derivatives and intermediates thereof
BR9509406A BR9509406A (pt) 1994-10-21 1995-10-23 Processo para a preparação de 4a,5,9,10,11,12,-hedaxidro-6h-benzofuro(3a,3,2,-ef) [2] benzazepina
SI9530182T SI0787115T1 (en) 1994-10-21 1995-10-23 PROCESS FOR PRODUCING DERIVATIVES OF 4a,5,9,10,11,12,-HEXAHYDRO-6H-BENZOFURO(3a,3,2-ef)(2)BENZAZEPINE
CZ19971195A CZ295528B6 (cs) 1994-10-21 1995-10-23 Způsob výroby derivátů 4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepinu
PL95319754A PL184590B1 (pl) 1994-10-21 1995-10-23 Sposób wytwarzania pochodnych a heksahydro H benzofuro[ a ef][ ] benzoazepiny sposób odbromowania tych pochodnych sposób wytwarzania związków typu N demetylobromo i epibromo galantaminy oraz nowe związki z określonego zbioru
AU36938/95A AU695352B2 (en) 1994-10-21 1995-10-23 Process for producing derivatives of 4a,5,9,10,11,12,-hexahydro-6h-benzofuro{3a,3,2-ef}{2} benzazepine
EP95944807A EP0787115B1 (de) 1994-10-21 1995-10-23 VERFAHREN ZUM HERSTELLEN VON DERIVATEN DES 4a,5,9,10,11,12,-HEXAHYDRO-6H-BENZOFURO[3a,3,2-ef][2]BENZAZEPINS
DK95944807T DK0787115T3 (da) 1994-10-21 1995-10-23 Fremgangsmåde til fremstilling af 4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepinderivater
JP51352796A JP4187786B2 (ja) 1994-10-21 1995-10-23 ４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンズアゼピン誘導体の製造方法
CA002203183A CA2203183C (en) 1994-10-21 1995-10-23 Process for producing derivatives of 4a,5,9,10,11,12,-hexahydro-6h-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepine
DE59507585T DE59507585D1 (de) 1994-10-21 1995-10-23 VERFAHREN ZUM HERSTELLEN VON DERIVATEN DES 4a,5,9,10,11,12,-HEXAHYDRO-6H-BENZOFURO[3a,3,2-ef][2]BENZAZEPINS
NO19971645A NO313234B1 (no) 1994-10-21 1997-04-10 Fremgangsmåte for fremstilling av derivater av 4a,5,9,10,11,12,-heksahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]-benzazepiner og nye forbindelser
FI971609A FI114477B (fi) 1994-10-21 1997-04-16 Menetelmä uusien ja tunnettujen 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-6H-bentsofuro-[3a,3,2-ef][2]bentsatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi sekä uusia yhdisteitä
BG101417A BG62133B1 (bg) 1994-10-21 1997-04-16 Метод за получаване на производни на4а,5,9,10,11,12-хексахидро-6н-бензофуро (3а,3,2-еf)(2)бензазепин
US08/839,350 US6043359A (en) 1994-10-21 1997-04-18 Processes for the preparation of derivatives of 4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6H-benzofuro-[3a,3,2-ef][2]benzazepine
NO971796A NO971796L (no) 1994-10-21 1997-04-18 Fremgangsmåte for fremstilling av derivater av 4a,5,9,10,11,12,-heksahydro-6H-benzofuro(3a,3,2-ef)-(2)benzazepin
GR980300015T GR980300015T1 (en) 1994-10-21 1998-03-31 PROCESS FOR PRODUCING DERIVATIVES OF 4a,5,9,10,11,12,-HEXAHYDRO-6H-BENZOFURO 3a,3,2-ef] 2]BENZAZEPINE
US09/296,609 US6407229B1 (en) 1994-10-21 1999-04-23 Processes for the preparation of derivatives of 4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6H-benzofuro-[3a,3,2-ef][2] benzazapine
GR20000400665T GR3032965T3 (en) 1994-10-21 2000-03-15 PROCESS FOR PRODUCING DERIVATIVES OF 4a,5,9,10,11,12,-HEXAHYDRO-6H-BENZOFURO 3a,3,2-ef] 2]BENZAZEPINE
US09/814,778 US6369238B1 (en) 1994-10-21 2001-03-23 Processes for the preparation of derivatives of 4a, 5, 9, 10, 11, 12-hexahydro-6H-benzofuro-[3a, 3, 2-ef][2]benzazepine

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT198094A AT401058B (de) 1994-10-21 1994-10-21 Verfahren zum herstellen von derivaten des 4a,5, 9,10,11,12,-hexahydro-6h-benzofuro(3a,-3,2-ef) (2)benzazepins
ATA1980/94 1994-10-21
US48710295A 1995-06-07 1995-06-07
US08/487,102 1995-06-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1996012692A1 true WO1996012692A1 (de) 1996-05-02

Family

ID=25597335

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/AT1995/000208 WO1996012692A1 (de) 1994-10-21 1995-10-23 VERFAHREN ZUM HERSTELLEN VON DERIVATEN DES 4a,5,9,10,11,12,-HEXAHYDRO-6H-BENZOFURO[3a,3,2-ef][2]BENZAZEPINS

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6043359A (de)
EP (1) EP0787115B1 (de)
JP (1) JP4187786B2 (de)
KR (1) KR100352212B1 (de)
CN (1) CN1069624C (de)
AT (1) ATE188460T1 (de)
AU (1) AU695352B2 (de)
BG (1) BG62133B1 (de)
BR (1) BR9509406A (de)
CA (1) CA2203183C (de)
CZ (1) CZ295528B6 (de)
DE (1) DE59507585D1 (de)
DK (1) DK0787115T3 (de)
ES (1) ES2106700T3 (de)
FI (1) FI114477B (de)
GR (2) GR980300015T1 (de)
HU (1) HU217207B (de)
MX (1) MX9702892A (de)
NO (2) NO313234B1 (de)
NZ (1) NZ294191A (de)
PL (1) PL184590B1 (de)
PT (1) PT787115E (de)
RO (1) RO118419B1 (de)
RU (1) RU2146258C1 (de)
SI (1) SI0787115T1 (de)
SK (1) SK283877B6 (de)
WO (1) WO1996012692A1 (de)

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997011077A1 (en) * 1995-09-21 1997-03-27 Chiroscience Limited Galanthamine derivatives and process for their preparation
WO1997040049A1 (de) * 1996-04-19 1997-10-30 Sanochemia Ltd. Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln
WO2001074820A1 (de) * 2000-03-31 2001-10-11 Sanochemia Pharmazeutika Aktiengesellschaft Neue derivate und analoga von galanthamin
US6392038B1 (en) * 1997-04-11 2002-05-21 Janssen Pharmaceutica, N.V. Process for preparing single enantiomer narwedine
WO2005030333A2 (de) * 2003-09-29 2005-04-07 Sanochemia Pharmazeutika Ag Neue derivate des 4a,5,9,10,11,12-hexahydrobenzofuro[3a,3,2] [2]- benzazepin, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
WO2006013546A2 (en) * 2004-07-28 2006-02-09 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of pure galantamine
WO2006018703A2 (en) * 2004-08-16 2006-02-23 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for preparation of narwedine and its use in the synthesis of galantamine
WO2008101266A1 (de) * 2007-02-22 2008-08-28 Sanochemia Pharmazeutika Ag VERFAHREN ZUM HERSTELLEN VON HOCHREINEM 4a, 5, 9, 10, 11, 12,-HEXAHYDRO-6H-BENZOFURO [3a, 3, 2-ef ] [2] BENZAZEPIN SOWIE DESSEN DERIVATEN
WO2008127560A1 (en) 2007-04-12 2008-10-23 Scinopharm Taiwan Ltd. Process for making galantamine
EP2138499A1 (de) 2008-06-26 2009-12-30 Sanochemia Pharmazeutika AG Verfahren zum Herstellen von hochreinen Benzazepinderivaten
WO2013160728A1 (en) 2012-04-26 2013-10-31 Alma Mater Studiorum - Universita' Di Bologna Dual targeting compounds for the treatment of alzheimer's disease

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9610887D0 (en) * 1996-05-24 1996-07-31 N H S Trust Process
US6897228B2 (en) * 2000-07-07 2005-05-24 Medicure International Inc. Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses
EP1363535B1 (de) * 2001-01-30 2012-01-04 R. Christopher Decharms Methoden für die physiologische überwachung, schulung und regulierung
DE10129265A1 (de) * 2001-06-18 2003-01-02 Hf Arzneimittelforsch Gmbh Wirkstoff-Kombination zur medikamentösen Sucht- oder Rauschmitteltherapie
DE10134038A1 (de) * 2001-07-12 2003-02-06 Hf Arzneimittelforsch Gmbh Wirkstoff-Kombination zur medikamentösen Therapie der Nikotinabhängigkeit
WO2005030332A2 (de) * 2003-09-29 2005-04-07 Sanochemia Pharmazeutika Ag Verwendung von galanthamin und seinen derivaten zum herstellen von arzneimitteln
WO2005065662A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Actavis Group Hf Solid dosage formulations of galantamine
CA2551946A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Actavis Group Hf Immediate, controlled and sustained release formulations of galantamine
CA2607811A1 (en) * 2005-05-03 2007-01-25 Medichem, S.A. Syntheses and preparations of narwedine and related novel compounds
EP2009015B1 (de) 2007-06-18 2012-01-11 Aurobindo Pharma Limited Herstellungsprozess für Galantaminhydrobromid
DE102008056086A1 (de) * 2008-11-06 2010-05-12 Gp Solar Gmbh Additiv für alkalische Ätzlösungen, insbesondere für Texturätzlösungen sowie Verfahren zu dessen Herstellung
CN102924462B (zh) * 2012-10-24 2015-01-14 华东师范大学 1,2,3,4,5,9-取代苯并吖庚因类化合物的合成方法
CN103345954B (zh) * 2013-06-20 2016-06-08 哈尔滨工业大学 一种高锰酸盐与活性炭联用去除放射性碘污染的水处理方法
CN109336897A (zh) * 2018-12-06 2019-02-15 河南中帅医药科技股份有限公司 一种氢溴酸加兰他敏工业化制备方法
CN112521364B (zh) * 2019-09-17 2023-09-05 鲁南制药集团股份有限公司 一种加兰他敏中间体化合物v
CN112521395B (zh) * 2019-09-17 2023-09-05 鲁南制药集团股份有限公司 一种加兰他敏的制备方法
CN110714208B (zh) * 2019-10-30 2020-12-29 常州工学院 一种电催化制备6-(磺酰甲基)菲啶类化合物的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BG28325A1 (en) * 1978-11-21 1980-04-15 Vlakhov Method of obtaining of enons navedine type and their derivatives
US4290862A (en) * 1979-11-14 1981-09-22 Edinen Centar P Chimia Method for the preparation of narwedine-type enones
US4663318A (en) * 1986-01-15 1987-05-05 Bonnie Davis Method of treating Alzheimer's disease
JP2755403B2 (ja) * 1987-05-04 1998-05-20 デイービス、ボニー アルツハイマー病の治療のための化合物
US5428159A (en) * 1994-04-08 1995-06-27 Ciba-Geigy Corporation Method of manufacture of (-)-galanthamine in high yield and purity substantially free of epigalanthamine

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 88, no. 21, 22 May 1978, Columbus, Ohio, US; abstract no. 152394m, T. KAMETANI ET AL: "Studies on the syntheses of heterocyclic compounds. DCXXXIV. Studies on the synthesis of analgesics. XLVIII. New synthetic method of tetrahydro2-benzazepine derivatives and syntheses of galanthamine analogs" page 588; *
J. SZEWCZYK ET AL: "An improved synthesis of galanthamine", JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY., vol. 25, no. 6, 1988, PROVO US, pages 1809 - 1811 *
J. SZEWCZYK ET AL: "Facile synthesis of (+-), (+), and (-)-galanthamine", JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY., vol. 32, no. 1, January 1995 (1995-01-01), PROVO US, pages 195 - 199 *
R. VLAHOV ET AL: "Synthesis of galanthamine and related alkaloids-New approaches. I.", TETRAHEDRON, vol. 45, no. 11, 1989, OXFORD, GB, pages 3329 - 3345 *
T. KAMETANI ET AL: "Studies on the syntheses of heterocyclic compounds. Part DVII. A synthesis of (+-)-norgalanthamine", JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY., vol. 10, no. 1, 1973, PROVO US, pages 35 - 37 *
T. KAMETANI ET AL: "Studies on the synthesis of heterocyclic compounds. Part CCCXV. Modified total synthesis of (+-)-galanthamine through phenol oxidation", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, SECTION C, no. 18, 1969, LETCHWORTH GB, pages 2602 - 2605 *
WEN-CHUNG SHIEH ET AL: "Asymmetric transformation of either enantiomer of narwedine via total spontaneous resolution process, a concise solution to the synthesis of (-)-galanthamine", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY., vol. 59, no. 18, 9 September 1994 (1994-09-09), EASTON US, pages 5463 - 5465 *
YAKUGAKU ZASSHI, vol. 97, no. 12, 1977, pages 1353 - 1358 *

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997011077A1 (en) * 1995-09-21 1997-03-27 Chiroscience Limited Galanthamine derivatives and process for their preparation
US7101890B2 (en) 1996-04-19 2006-09-05 Sanochemia Ltd. Benzazepine derivatives, drugs containing these and use of the same for producing drugs
WO1997040049A1 (de) * 1996-04-19 1997-10-30 Sanochemia Ltd. Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln
US6638925B2 (en) 1996-04-19 2003-10-28 Sanochemia Ltd. Benzazepine derivatives, medicaments containing the same and their use to prepare medicaments
CZ300211B6 (cs) * 1996-04-19 2009-03-18 Sanochemia Pharmazeutika Aktiengesellschaft Galanthaminové deriváty, lécivo tyto deriváty obsahující a použití techto derivátu pro výrobu léciva
US6392038B1 (en) * 1997-04-11 2002-05-21 Janssen Pharmaceutica, N.V. Process for preparing single enantiomer narwedine
WO2001074820A1 (de) * 2000-03-31 2001-10-11 Sanochemia Pharmazeutika Aktiengesellschaft Neue derivate und analoga von galanthamin
CZ300160B6 (cs) * 2000-03-31 2009-02-25 Sanochemia Pharmazeutika Aktiengesellschaft Deriváty galanthaminu, zpusob výroby techto derivátu, lécivo, které tyto deriváty obsahuje, použitítechto derivátu pro výrobu léciva, zpusob výroby tohoto léciva a zpusob separace (+)- a (-)-izomeruuvedených derivátu
US7166588B2 (en) 2000-03-31 2007-01-23 Sanochemia Pharmazeutika Aktiengesellschaft Derivatives and analogs of galanthamine
WO2005030333A2 (de) * 2003-09-29 2005-04-07 Sanochemia Pharmazeutika Ag Neue derivate des 4a,5,9,10,11,12-hexahydrobenzofuro[3a,3,2] [2]- benzazepin, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
WO2005030333A3 (de) * 2003-09-29 2005-06-23 Sanochemia Pharmazeutika Ag Neue derivate des 4a,5,9,10,11,12-hexahydrobenzofuro[3a,3,2] [2]- benzazepin, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
WO2006013546A3 (en) * 2004-07-28 2006-05-11 Ranbaxy Lab Ltd Process for the preparation of pure galantamine
WO2006013546A2 (en) * 2004-07-28 2006-02-09 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of pure galantamine
WO2006018703A3 (en) * 2004-08-16 2006-07-20 Ranbaxy Lab Ltd Processes for preparation of narwedine and its use in the synthesis of galantamine
WO2006018703A2 (en) * 2004-08-16 2006-02-23 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for preparation of narwedine and its use in the synthesis of galantamine
WO2008101266A1 (de) * 2007-02-22 2008-08-28 Sanochemia Pharmazeutika Ag VERFAHREN ZUM HERSTELLEN VON HOCHREINEM 4a, 5, 9, 10, 11, 12,-HEXAHYDRO-6H-BENZOFURO [3a, 3, 2-ef ] [2] BENZAZEPIN SOWIE DESSEN DERIVATEN
US8212029B2 (en) 2007-02-22 2012-07-03 Sanochemia Pharmazeutika Ag Method for the production of high-purity 4a, 5, 9, 10, 11, 12,-hexahydro-6H-benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2] benzazepine, and the derivatives thereof
WO2008127560A1 (en) 2007-04-12 2008-10-23 Scinopharm Taiwan Ltd. Process for making galantamine
EP2146719A1 (de) * 2007-04-12 2010-01-27 ScinoPharm Taiwan, Ltd. Verfahren zur herstellung von galantamin
EP2146719A4 (de) * 2007-04-12 2012-07-04 Scinopharm Taiwan Ltd Verfahren zur herstellung von galantamin
EP2138499A1 (de) 2008-06-26 2009-12-30 Sanochemia Pharmazeutika AG Verfahren zum Herstellen von hochreinen Benzazepinderivaten
WO2013160728A1 (en) 2012-04-26 2013-10-31 Alma Mater Studiorum - Universita' Di Bologna Dual targeting compounds for the treatment of alzheimer's disease

Also Published As

Publication number Publication date
NO971645D0 (no) 1997-04-10
MX9702892A (es) 1998-07-31
AU695352B2 (en) 1998-08-13
ES2106700T3 (es) 2000-05-16
SK283877B6 (sk) 2004-04-06
NO971645L (no) 1997-05-07
CA2203183A1 (en) 1996-05-02
CZ295528B6 (cs) 2005-08-17
JP4187786B2 (ja) 2008-11-26
ATE188460T1 (de) 2000-01-15
JPH10507457A (ja) 1998-07-21
BG101417A (en) 1997-12-30
RO118419B1 (ro) 2003-05-30
EP0787115B1 (de) 2000-01-05
CZ119597A3 (en) 1997-08-13
FI971609A0 (fi) 1997-04-16
CA2203183C (en) 2008-04-08
NO313234B1 (no) 2002-09-02
CN1170395A (zh) 1998-01-14
DE59507585D1 (de) 2000-02-10
SK48397A3 (en) 1997-11-05
EP0787115A1 (de) 1997-08-06
PT787115E (pt) 2000-05-31
RU2146258C1 (ru) 2000-03-10
GR980300015T1 (en) 1998-03-31
FI114477B (fi) 2004-10-29
GR3032965T3 (en) 2000-07-31
FI971609A (fi) 1997-06-02
US6043359A (en) 2000-03-28
BR9509406A (pt) 1998-11-03
KR100352212B1 (ko) 2003-04-18
NO971796L (no) 1997-05-28
AU3693895A (en) 1996-05-15
PL319754A1 (en) 1997-08-18
HUT77716A (hu) 1998-07-28
SI0787115T1 (en) 2000-04-30
NO971796D0 (no) 1997-04-18
HU217207B (hu) 1999-12-28
NZ294191A (en) 1998-10-28
PL184590B1 (pl) 2002-11-29
ES2106700T1 (es) 1997-11-16
CN1069624C (zh) 2001-08-15
BG62133B1 (bg) 1999-03-31
DK0787115T3 (da) 2000-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0787115B1 (de) VERFAHREN ZUM HERSTELLEN VON DERIVATEN DES 4a,5,9,10,11,12,-HEXAHYDRO-6H-BENZOFURO[3a,3,2-ef][2]BENZAZEPINS
DE2614406C2 (de)
DE2243961C2 (de)
EP2445862B1 (de) Herstellung von substituierten 2-fluoracrylsäurederivaten
EP0006524A1 (de) Neue Tetrahydropyridin- und Piperidinderivate und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und solche enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE69906275T2 (de) Intermediate und verfahren zur herstellung optisch aktiver oktansäure-derivate
WO2001074820A1 (de) Neue derivate und analoga von galanthamin
DE2505239C2 (de)
US6407229B1 (en) Processes for the preparation of derivatives of 4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6H-benzofuro-[3a,3,2-ef][2] benzazapine
DE69635057T2 (de) Verfahren zur herstellung von camptothecin-derivaten
AT401058B (de) Verfahren zum herstellen von derivaten des 4a,5, 9,10,11,12,-hexahydro-6h-benzofuro(3a,-3,2-ef) (2)benzazepins
EP0273270A1 (de) Verfahren zur Herstellung von (+)-Biotin
DE69523259T2 (de) Amine Derivate, ihre Herstellung und Anwendung
DE69202173T2 (de) Phenylethanolamino- und Phenylethanolaminomethyltetraline, Verfahren zu deren Herstellung Zwischenprodukte davon und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
EP0064685A1 (de) Dibenzo(de,g)chinolin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DD231073A1 (de) Verfahren zur herstellung von neuen azabicyclo (3.3.1) nonan-derivaten
DE1568104B2 (de) Tricyclische n-alkylierte derivate des acetamids und verfahren zu ihrer herstellung
DD234011A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer timald-zwischen-produkten
EP2036898A2 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dioxolan-2Onen sowie von Carbonsäureestern durch Transacylierung unter Basischen Reaktionsbedingungen
JPWO2003055871A1 (ja) デカヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体
DE2946794A1 (de) Verfahren zur herstellung von 1,2,4,5-tetrahydro-7-alkoxy- (und 7,8- dialkoxy)-3h,3-benzazepinen und 3-substituierten derivaten davon, aus entsprechenden phenaethylaminen und erhaltene derivate
JP2003183277A (ja) エピヒマンドラビン誘導体
DE19942897A1 (de) Cycloheptenonderivate, ein Herstellungsverfahren für diese Verbindungen und ihre Verwendung zur Herstellung von Cycloheptimidazolderivaten
DE1468272A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptenderivaten
JP2003327582A (ja) ４−エピヒンバシン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 95196432.1

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AM AT AU BB BG BR BY CA CH CN CZ DE DK EE ES FI GB GE HU IS JP KE KG KP KR KZ LK LR LT LU LV MD MG MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK TJ TM TT UA UG US UZ VN

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): KE LS MW SD SZ UG AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 294191

Country of ref document: NZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 97-00721

Country of ref document: RO

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 971609

Country of ref document: FI

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 48397

Country of ref document: SK

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2203183

Country of ref document: CA

Ref document number: 2203183

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PV1997-1195

Country of ref document: CZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1995944807

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1019970702612

Country of ref document: KR

Ref document number: PA/a/1997/002892

Country of ref document: MX

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 1995 9099

Country of ref document: AT

Date of ref document: 19960502

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 19959099

Country of ref document: AT

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1995944807

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: PV1997-1195

Country of ref document: CZ

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1019970702612

Country of ref document: KR

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1995944807

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1019970702612

Country of ref document: KR

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 971609

Country of ref document: FI

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: PV1997-1195

Country of ref document: CZ