WO1995009864A1 - Nouveau derive peptidique - Google Patents

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WO1995009864A1
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lower alkyl
substituted
halogen atom
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Kyoichi Sakakibara
Masaaki Gondo
Koichi Miyazaki
Takeshi Ito
Akihiro Sugimura
Motohiro Kobayashi
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Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
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    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
    • Y10S530/829—Blood
    • Y10S530/83—Plasma; serum

Definitions

  • the present invention relates to a novel peptide derivative having an antitumor action
  • a and B represent one of the following (a) or (b):
  • A represents a hydrogen atom
  • B represents a phenyl group or a heteroaryl group substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a lower alkyl group or a lower alkoxy group
  • A represents one CONH—R—CSNH—R 1 , a hydroxymethyl group, a lower alkoxycarbonyl group or a carboxy group, wherein R 1 represents a lower alkyl group or a heteroaryl group, and B represents a halogen atom Represents a phenyl group which may be substituted by a hydroquine group, a lower alkyl group or a lower alkoxy group;
  • the inventors of the present invention have proposed a drug that forms a drug at the C-terminus of dolastatin 10 [ ⁇ -
  • Dolastatin 10 derivative is much more potent than dolastatin 10
  • the term “lower” refers to a group or compound to which this term is attached.
  • ⁇ means that the number of carbon atoms is 6 or less, preferably 4 or less.
  • the “lower alkyl group” includes, for example, methyl, Ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-hexyl, etc.
  • Examples of the “lower alkoxy” include methoxy, ethoxy, n-propoxy, Isopropoxy, n-butoxy and the like.
  • the “halogen atom” includes fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
  • Heteroaryl group means an aromatic heterocyclic group containing a heteroatom selected from O, S and N, preferably a 5- to 6-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms. Examples thereof include phenyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, and triazinyl groups.
  • halogen atom, hydroxy group, lower alkyl group or lower alkoxy group-substituted phenyl group represented by the symbol B includes one halogen atom, hydroxy group, lower alkyl group or lower alkoxy group.
  • Substituted phenyl groups are included, for example, 2-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 2-bromophenyl, 3-fluorophenyl, 3-hydroxyphenyl, 4-chlorophenyl, 4-bromophenyl, 2-hydrophenyl. Examples include xyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 2-methylphenyl, 4-ethylphenyl, 2-methoxyphenyl, and 4-ethoxyphenyl.
  • the “phenyl group optionally substituted with a halogen atom, a hydroquinine group, a lower alkyl group or a lower alkoxy group” includes an unsubstituted phenyl group in addition to the above-mentioned substituted phenyl groups.
  • a preferred group of compounds in the present invention is the above-mentioned compound wherein A represents a hydrogen atom and B represents a phenyl group or a heteroaryl group substituted by a halogen atom, a hydroxy group, a lower alkyl group or a lower alkoxy group.
  • A represents -CONH-R-CSN-RK hydroxymethyl group, lower alkoxycarbonyl group or carboxy group, wherein R 1 represents lower alkyl group or heteroaryl group;
  • B represents a halogen atom, a hydroxy group, a lower alkyl group or a furyl group which may be substituted by a lower alkoxy group
  • the compound of the above formula (I) especially A is —CONH—R 1 —C SNH—R represents a hydroxymethyl group, a lower alkoxycarbonyl group or a carboxy group, wherein R 1 represents a lower alkyl group, a thiazolyl group or a thiadiazolyl group, and a formula (B) wherein B represents an unsubstituted phenyl group; Compound of I), a.
  • the carbon atom to which the isopropyl group, sec-butyl group, methoxy group and methyl group are bonded is an irregular carbon atom. Or, it can have an S- configuration. Although they are all included in the scope of the present invention, compounds having the same configuration as dolastatin 10 are preferred from the viewpoint of pharmacological activity.
  • the peptide compound of formula (I) may also be present as a salt, and examples of such a salt include hydrochloride, hydrobromide, trifluoroacetate, p-toluenesulfonate, Acetate and the like can be mentioned.
  • the peptide compound of the formula (I) can be prepared by, for example, a liquid phase synthesis method known in the field of peptide chemistry (by Lee Schroeder and Gay Lubbe).
  • the amino acids or peptide fragments can be produced by condensing each amino acid according to “The peptides”, Vol. 1, pp. 76-136, published by Ademitsu Press in 1965.
  • This is preferably carried out by condensing the above-mentioned fragment with the above-mentioned fragment.
  • the condensation reaction is generally carried out in an inert solvent, such as chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran (THF), dimethylformamide (DMF), or acetonitrile, and, if necessary, an organic base such as triethylamine.
  • an inert solvent such as chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran (THF), dimethylformamide (DMF), or acetonitrile
  • an organic base such as triethylamine.
  • DIEA diisopropylethylamine
  • condensing agents such as dicyclohexylcarpoimide (DCC) diphenylphosphoryl azide (DP PA :), cyanophosphate It can be carried out by treating with getyl (DEPC), a so-called BOP reagent or the like.
  • the reaction temperature is usually about 10 ° C. to room temperature, preferably about 0 ° C.
  • the ratio of each of the compound of the formula (III), the organic base and the condensing agent to the compound of the formula (II) is strictly limited.
  • the compound of the formula (III) is at least 1 mole, preferably about 1.0 to 1.1 mole, and the organic base is about 2 mole per mole of the compound of the formula (II). And it is advantageous to use about 1 mol of the condensing agent.
  • the compound of the formula (I) when A represents a carboxy group can also be produced by hydrolyzing the compound of the formula (I) when A represents a lower alkoxycarbonyl group with an alkali. .
  • the thus obtained peptide compound of the formula (I) is isolated and purified from the reaction mixture by a method known per se, for example, recrystallization, ion exchange chromatography, gel filtration, high performance liquid chromatography, etc. It is a thing.
  • the above formula (III) used as a starting material in the reaction The compounds of (IV) and (IV) are novel compounds which have not been described in the conventional literature, but can be easily produced by condensing each of the constituent amino acids by a liquid phase synthesis method.
  • the peptide compound of the formula (I) of the present invention has a stronger antitumor effect than dolastatin 10 and also has a large therapeutic ratio, such as acute myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia, chronic melanoma, and lung melanoma. It is useful for treating adenocarcinoma, neuroblastoma, small cell lung cancer, breast cancer, colon cancer, ovarian cancer, and bladder cancer.
  • the antitumor effect of the compound of the formula (I) of the present invention can be measured as follows.
  • mice Seven-week-old CDF1 mice were transplanted with 0.1 ⁇ l of mouse leukemia P388 cells (10 6 cellsZ mice) intraperitoneally.
  • the drug was administered intraperitoneally on the first and the fifth days of transplantation, and the survival rate (ILS,%) was calculated by the following formula from the results of observing the survival and death of mice for 60 days.
  • T means the days of median survival in the drug administration group
  • C means the days of median survival in the control group.
  • Dolastatin When the compound of the present invention is used as a medicament, it may be in a solid form (for example, tablet, hard capsule, soft capsule, granule, powder, fine granule, pill, troche, etc.) depending on the use. Tablets, etc.), semisolid forms (eg, suppositories, ointments, etc.) or liquid forms (injections, emulsions, suspensions, lotions, sprays, etc.). .
  • a solid form for example, tablet, hard capsule, soft capsule, granule, powder, fine granule, pill, troche, etc.
  • Tablets, etc. may be in a solid form (for example, tablet, hard capsule, soft capsule, granule, powder, fine granule, pill, troche, etc.) depending on the use. Tablets, etc.), semisolid forms (eg, suppositories, ointments, etc.) or liquid forms (injections, emulsions, suspension
  • Non-toxic additives that can be used in the above-mentioned preparations include, for example, starch, gelatin, glucose, lactose, fructose, maltose, magnesium carbonate, talc, magnesium stearate, methylcellulose, carboxymethylcellulose or salts thereof. , Gum arabic, polyethylene glycol, p-hydroxybenzoic acid alkyl ester, syrup, ethanol, propylene glycol, cellulose, carbowax, glycerin, sodium chloride, sodium sulfite, sodium phosphate, citric acid, etc. .
  • the agent may also contain other therapeutically useful agents.
  • the content of the compound of the present invention in the medicament varies depending on the dosage form, but it is generally in a concentration of 0.1 to 50% by weight in solid and semi-solid forms, and in a liquid form. It is desirable to contain it at a concentration of 0.05 to 10% by weight.
  • the dose of the compound of the present invention can be varied widely depending on the kind of human or other warm-blooded animal, the administration route, the severity of the symptoms, the diagnosis of a doctor, etc. It can be about 50mgZkg. However, as described above, it is of course possible to administer an amount smaller than the lower limit or larger than the upper limit of the above range depending on the severity of the symptoms of the patient and the diagnosis of a doctor. The above dose can be administered once or divided into several times.
  • Bu 1 is a tert-butyl group
  • Boc is a tert-butoxycarbonyl group
  • Bz1 is a benzyl group
  • Me is a methyl group
  • B is a halogen atom, a hydroxy group, a lower alkyl group or a lower alkoxy group.
  • X represents a phenyl group or a heteroaryl group
  • A represents —CONH—R—C SNH—R 1 , a hydroxymethyl group, a lower alkoxycarbonyl group or a carboxy group, wherein R 1 represents a lower alkyl group or Represents a heteroaryl group.
  • the crude product was purified by flash chromatography on silica gel using dichloromethane-methanol (20: 1) as eluent, followed by n-hexanedichloromethane-methanol (2: 7.5: 2.5) as eluent.
  • the product was purified by Sephadex LH-20 chromatography to give the desired compound 4 as an amorphous solid. 117 mg (85.0%).
  • reaction solution is concentrated under reduced pressure, the residue is dissolved in ethyl acetate, washed with ice-cold 2N-hydrochloric acid and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, dried, and the solvent is distilled off. The residue is dissolved in ethyl acetate-ether-n-hexane. Crystallize to obtain the desired compound 6-A as needles. 1. 12 g (76.7%). 123-4 ° mp.
  • Reference Example 41 The target compound 6_B is obtained from B0C-D-phenylalanine in exactly the same manner as in A.
  • the crude product is purified by preparative TLC using ethyl acetate-n-hexane (3: 4) as a developing solvent to obtain the desired compound 6-C as sand crystals. 128 mg (73.6%). Melting point: 158-160 °.
  • Reference Example 4 Compound 6-A obtained in A-0.27 g (0.475 mimol) and 151 mg (0.5 equivalent) of Lawesson's reagent were dissolved in 5 ml of benzene, and heated under reflux for 45 minutes. I do. The reaction mixture is evaporated to dryness under reduced pressure, and the residue is purified by preparative TLC using dichloromethane-methanol (40: 1) as a developing solvent to obtain the desired thioamide (compound 6-E) as a yellow waxy solid. 0.230 g (quantitative).
  • Compound 7-K was obtained from compound 7-G in exactly the same manner as in Example 25.

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Description

明 細 書
新規なぺプチド誘導体
技術分野
本発明は抗腫瘍作用を有する新規なぺプチド誘導体に関し、 さらに詳 しくは式
Figure imgf000003_0001
式中、 A及び Bは次の （a) 又は （b) のいずれかを表わす、
(a) Aは水素原子を表わし、 Bはハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されたフエ ニル基又はへテロァリ一ル基を表わす、
(b) Aは一 CONH— R -CSNH-R1, ヒドロキシメチル 基、 低級アルコキシカルボニル基又はカルボキシ基を表わし, ここで R1は低級アルキル基又はへテロァリ一ル基を表わし、 Bはハロゲン原子、 ヒドロキン基、 低級アルキル基もしくは 低級アルコキシ基で置換されていてもよいフエ二ル基を表わ す、
で示されるぺプチド誘導体又はその塩に関する。
背景技術
海の軟体動物であるァメフラシ類縁のタツナミガイ （Dolabella auri cularia) から細胞生長抑制作用及びノ又は杭新生物作用を有するぺプ チドの単離は今までにいくつかなされており、 それらのぺプチドはドラ スタチン 1〜1 5と称されている。 このうち、 ドラスタチン 1 0は、 1
9 8 7年ペチッ ト等によりインド洋産のタツナミガイから抽出された下
記構造式をもつペンタぺプチドで、 既知の化合物の中で最強の細胞生長
抑制作用を有する化合物として知られている （ペチッ ト等. ジャーナル
ォブ · ジ ·アメリカン ·ケミカル ' ソサイァティー， 1 0 9巻， 6 8 8
3頁， 1 9 8 7年及びァメ リカ特許第 4 8 1 6 4 4 4号明細書参照） 。
Figure imgf000004_0001
[ドラスタチン 1 0 ]
また、 近年になって、 ドラスタチン 1 0の全合成についても報告され
ている （ァメ リカ特許第 4 9 7 8 7 4 4号明細書参照） 。
—方、 本発明者らは先に、 ある種のドラスタチン 1 0誘導体について
開示した （WO 9 3 Z 0 3 0 5 4号パンフレツ ト参照） 。
本発明者らは、 ドラスタチン 1 0の C末端のドラフヱニン [ α— （チ
ァゾリル） フユネチルァミノ基のこと] を他の置換基に変えたある種の
ドラスタチン 1 0誘導体が、 ドラスタチン 1 0に比べてはるかに強い抗
腫瘍作用を有することを見いだした。
発明の開示
本明細書において 「低級」 なる語は、 この語が付された基又は化合物
爹 の炭素原子数が 6個以下、 好ましくは 4個以下であることを意味する。
前記式 （ I ) において、 「低級アルキル基」 としては、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 s e c一プチル、 t e r t—プチル、 n—へキシル基等が挙げられ、 「低級 アルコキシ基」 としては、 例えばメ トキシ、 エトキシ、 n—プロボキシ、 イソプロボキシ、 n—ブトキシ基等を挙げることができる。 また、 「ハ ロゲン原子」 には、 フッ素、 塩素、 臭素及びヨウ素原子が包含される。
「ヘテロァリール基」 は、 O、 S及び Nから選ばれるヘテロ原子を含 む芳香族複素環式基を意味し、 好ましくは 1〜4個のへテロ原子を含む 5〜6員の複素環式基、 例えばチェニル、 フリル、 ピロリル、 イミダゾ リル、 チァゾリル、 ォキサゾリル、 チアジアゾリル、 テトラゾリル、 ピ リジル、 ピリ ミジニル、 トリァジニル基等を挙げることができる。
記号 Bで表される 「ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 低級アルキル基も しくは低級アルコキシ基で置換されたフヱニル基」 には、 1個のハロゲ ン原子、 ヒ ドロキシ基、 低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基が置 換しているフヱニル基が包含され、 例えば 2—フルオロフヱニル、 2— クロロフヱニル、 2 _ブロモフエニル、 3—フルオロフヱニル、 3—ョ —ドフエニル、 4一クロ口フエニル、 4一ブロモフエニル、 2—ヒ ドロ キシフヱニル、 4ーヒ ドロキシフエニル、 2—メチルフヱニル、 4—ェ チルフヱニル、 2—メ トキシフヱニル、 4一エトキシフヱニル基等を挙 げることができる。 また、 「ハロゲン原子、 ヒ ドロキン基、 低級アルキ ル基もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよいフエニル基」 に は、 上記の置換フエニル基以外に、 未置換のフ ニル基が包含される。 本発明において好ましい一群の化合物は、 Aが水素原子を表わし、 B がハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 低級アルキル基もしくは低級アルコキ シ基で置換されたフヱニル基又はへテロァリ一ル基を表わす場合の前記 式 （ I ) の化合物、 特に Bがハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 低級アルキ ル基もしくは低級アルコキシ基で置換されたフヱニル基； チェニル基； 又はピリジル基を表わす場合の式 （ I ) の化合物である。
また好ましい別の一群の化合物は、 Aがー CONH— R — C SN -RK ヒ ドロキシメチル基、 低級アルコキシカルボニル基又はカル ボキシ基を表わし、 ここで R1は低級アルキル基又はへテロァリール基 を表わし、 Bがハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 低級アルキル基もしくは 低級アルコキシ基で置換されていてもよいフ 二ル基を表わす場合の前 記式 （ I ) の化合物、 特に Aがー CONH— R1 — C SNH— R ヒ ドロキシメチル基、 低級アルコキシカルボニル基又はカルボキシ基を表 わし、 ここで R1は低級アルキル基、 チアゾリル基又はチアジアゾリル 基を表わし、 Bが未置換のフ 二ル基を表わす場合の式 （ I ) の化合物 、あ 。
なお、 本発明の前記式 （ I ) の化合物において、 イソプロピル基、 s e c—ブチル基、 メ トキシ基及びメチル基が結合している炭素原子は不 整炭素原子であるので、 それらは任意の R—又は S—の立体配置を有す ることができる。 それらは全て本発明の範囲に包含されるが、 薬理活性 の点からみると、 ドラスタチン 10と同じ立体配置を有する化合物が好 ましい。
前記式 （ I ) のペプチド化合物は、 また、 塩として存在することがで き、 そのような塩の例としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 トリフルォロ 酢酸塩、 p— トルエンスルホン酸塩、 酢酸塩等を挙げることができる。 本発明によれば、 前記式 （ I ) のペプチド化合物は、 例えばペプチド 化学の分野で既知の液相合成法 （ィー · シュレーダー及びゲイ · リュブ ケ著 「ザ ·ぺプタイズ」 第 1卷、 76〜 136頁、 1965年ァ デミ ツ ク ·プレス発行参照） に従って各ァミノ酸又はべプチドフラグメントを 縮合させることにより製造することができる。
例えば、 縮合時においてラセミ化を避けるためには、 下記式 （I I)
Figure imgf000007_0001
のトリべプチドフラグメントと、 下記式 （I I I)
Figure imgf000007_0002
式中、 A及び Bは前記の意味を有する、
のフラグメン卜とを縮合させることにより合成するのが好適である c また、 数多くの本発明の化合物を効率よく合成するには、 下記式 (I V)
Figure imgf000007_0003
のテトラべプチドフラグメントと、 下記式 （V)
H2N-CH-CH2-B
(V)
A 式中、 A及び Bは前記の意味を有する、
のフラグメン卜とを縮合させることにより行うのが好ましい。
縮合反応は、 一般に、 不活性溶媒、 例えばクロ口ホルム、 酢酸ェチル、 テトラヒ ドロフラン （THF) 、 ジメチルホルムァミ ド （DMF) 、 ァ セトニトリル等の中で、 必要に応じて有機塩基、 例えばトリェチルアミ ン、 N—メチルモルホリン、 ジイソプロピルェチルァミ ン （D I EA) 等の存在下に、 縮合剤、 例えばジシクロへキシルカルポジイミ ド （DC C) ジフエニルホスホリルアジド （DP PA：) 、 シァノりん酸ジェチル (DEPC) 、 いわゆる BOP試薬等で処理することにより行うことが できる。
反応温度は、 通常一 10°C乃至室温、 好ましくは 0°C前後であり、 式 (I I) の化合物に対する式 （I I I) の化合物、 有機塩基及び縮合剤 の各々の使用割合は、 厳密に制限されるものではないが、 一般には、 式 (I I) の化合物 1モル当り、 式 （I I I) の化合は少なくとも 1モル、 好ましくは 1. 0〜1. 1モル程度、 有機塩基は 2モル程度、 そして縮 合剤は等モル程度用いるのが有利である。
なお、 Aがカルボキシ基を表わす場合の式 （I) の化合物は、 Aが低 級アルコキシカルボ二ル基を表わす場合の式 （I) の化合物をアルカリ で加水分解することにより製造することもできる。
かく して得られる式 （I) のペプチド化合物の反応混合物からの単離、 精製は、 それ自体既知の方法、 例えば再結晶、 イオン交換クロマトグラ フィ一、 ゲルろ過、 高速液体クロマトグラフィー等により行うことがで さる。
なお、 前記反応において出発原料として使用される前記式 （I I I) 及び （I V) の化合物は従来の文献に未載の新規な化合物であるが、 そ の構成成分である各ァミノ酸を液相合成法で縮合することにより容易に 製造することができる。 本発明の式 （ I ) のべプチド化合物は、 ドラスタチン 10よりも強い 抗腫瘍作用を有しており、 また、 治療比も大きく、 急性骨髄白血病、 急 性リンパ球白血病、 慢性黒色腫、 肺の腺癌、 神経芽腫、 肺の小細胞癌、 胸部癌、 結腸癌、 卵巣癌、 膀胱癌などの治療に有用である。 本発明の式 （I) の化合物の抗腫瘍作用は以下の如く して測定するこ とができる。
(1) 抗腫瘍作用の測定
7週齢の CD F 1マウスの腹腔内に、 マウス白血病 P 388細胞を 0. lml (106cellsZマウス） ずつ移植した。 移植第一曰目 （移植翌日） 及び第五曰目に薬物を腹腔内に投与し、 マウスの生死を 60日間観察し た結果から下記式により延命率 （I LS, %) を算出した。 なお、 下記 式中、 Tは薬物投与群のメディアン生存日数、 Cはコン トロール群のメ ディアン生存日数を意味する。
T-C
延命率- X 100
C その結果を下記表に示す。 なお、 抗腫瘍作用は、 ドラスタチン 10の 延命率を 100とした場合の相対比で表わす。 化合物の実施例 N o 抗腫瘍作用
8 1 9 0
1 2 1 9 0
1 4 1 9 0
ドラスタチン 1 0 1 0 0 本発明の化合物は、 薬剤として用いる場合、 その用途に応じて、 固体 形態 （例えば錠剤、 硬カプセル剤、 軟カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 細粒 剤、 丸剤、 トローチ錠など） 、 半固体形態 （例えば坐剤、 軟膏など） 又 は液体形態 （注射剤、 、 乳剤、 懸濁液、 ローショ ン、 スプレーなど） の いずれかの製剤形態に調製して用いることができる。 しかして、 上記製 剤に使用し得る無毒性の添加剤としては、 例えばでん粉、 ゼラチン、 ブ ドウ糖、 乳糖、 果糖、 マルトース、 炭酸マグネシウム、 タルク、 ステア リン酸マグネシウム、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース 又はその塩、 アラビアゴム、 ポリエチレングリコール、 p —ヒ ドロキシ 安息香酸アルキルエステル、 シロップ、 エタノール、 プロピレングリコ ール、 ヮセリン、 カーボワックス、 グリセリン、 塩化ナトリウム、 亜硫 酸ナトリウム、 リン酸ナトリウム、 クェン酸等が挙げられる。 該薬剤は また、 治療学的に有用な他の薬剤を含有することもできる。
該薬剤中における本発明の化合物の含有量はその剤形に応じて異なる が、 一般に固体及び半固体形態の場合には 0. 1〜5 0重量％の濃度で、 そして液体形態の場合には 0. 0 5〜1 0重量％の濃度で含有している ことが望ましい。 本発明の化合物の投与量は、 対象とする人間をはじめとする温血動物 の種類、 投与経路、 症状の軽重、 医者の診断等により広範に変えること ができるが、 一般に 1日当たり 0. 01〜50mgZk g程度とするこ とができる。 しかし、 上記の如く患者の症状の軽重、 医者の診断に応じ て上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量を投与すること はもちろん可能である。 上記投与量は 1曰 1回又は数回に分けて投与す ることができる。
実施例
以下、 参考例及び実施例により本発明をさらに説明する。
なお、 参考例及び実施例において用いる化合物番号に対応する化合物 の構造については、 以下のフローシート 1及び 2を参照されたい。 ここ で、 B u 1は t e r t—ブチル基、 Bo cは t e r t—ブトキシカルポ ニル基、 B z 1はべンジル基、 Meはメチル基、 Bはハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されたフ X ニル基又はへテロアリール基、 Aは— CONH— R -C SNH-R1, ヒ ドロキシメチル基、 低級アルコキシカルボニル基又はカルボキシ基を それぞれ表わし、 ここで R1は低級アルキル基又はへテロァリ一ル基を 表わす。
· 一 一
Figure imgf000012_0001
フローシー ト
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
参考例 1
化合物 2の製造
無水テトラヒ ドロフラン 40m l に 23. 8%リチウムジイソプロピ ルアミ ド （LD A) のテトラヒ ドロフラン一 n—へキサン （1 ： 1) 溶 液 30m l (66. 4ミ リモル） を窒素雰囲気下一 20° で撹拌しなが ら徐々に注入したのち一 78° に冷やし、 プロピオン酸べンジル 9. 8 4 g (60ミ リモル） を 30分かけて滴下する。 5分後同温度で Boc— プロリナ一ル 7. 96 g (40ミ リモル） のテトラヒ ドロフラン 40 m 1溶液を 1時間で滴下する。 更に同温度で 1 5分撹拌したのち氷冷 1 N—塩酸 1 50m lを加え、 室温まで昇温する。 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水洗乾燥後溶媒を減圧で留去し、 残る油状物を酢酸ェチ ルー n—へキサン （1 ： 5) を溶出液とするシリカゲルのフラッシュク 口マトグラフィ一で精製し、 目的化合物 2を無色油状物として得る。 3. 86 g (26. 6%) o
[α] δ -28.4° (c=0.82、 MeOH)
JH-NMR (CDC13. 1.30 (3H, d, J=7.0Hz)、 1.45 (9H, s)、 1.6〜
2.1 (m). 2.61 (1H, quintet, J=7.0Hz). 3.0〜 3.6 (m)、 3.7〜4. l(m)、 5.13 (2H, s)、 7.34 (5 H, s)
参考例 2
化合物 3の製造
参考例 1で得られた化合物 2 73 Omg (2. 01 ミ リモル） をジ メチルホルムアミ ド 10m lに溶かし、 0。 で撹拌しつつョ一ドメチル 0. 7m 1 (1 1. 22 ミ リモル） を注入し、 ついで水素化ナトリウム (60% in mineral oil) 0. 16 g (4. 00ミ リモル） を投入す る。 0° で 1時間撹拌をつづけたのち氷水を加え、 酢酸ェチルーベンゼ ン （4 ： 1) で抽出する。 有機層を 5%硫酸水素カリ、 飽和重曹水、 食 塩を飽和した 5%ハイポ、 飽和食塩水の順で洗浄し乾燥する。 粗生成物 を酢酸ェチルー n—へキサン （1 : 10) を溶出液とするシリカゲルの フラッシュクロマトグラフィーで精製し、 目的化合物 3を無色油状物と して得た。 53 Omg (72. 5%) 。
[a] g -25.7° (c= 0.389、 MeOH)
!H-NMR (CDC13, δ) 1.26 (3H, d, J=6.8Hz)、 1.45 (9H, s)、 1.65- 2.1 (m)、 2.56 (1H, quintet, J=7.0Hz)、 3.0〜
4.0 (m)、 3.38(3H, s)、 5.14 (2H, s)、 7.34 (5H, s)
参考例 3
化合物 4の製造
(a) 既知物である化合物 1 97. lmg (0. 2ミ リモル） に氷冷 下濃塩酸 lm lを加え、 0° で 1時間撹拌したのち減圧乾固する。 残渣 をジメチルホルムァミ ド 2m 1に溶かし、 0° でトリェチルァミン 0. 15m lを滴下し、 再び減圧乾固して乾燥する。
(b) —方、 参考例 2で得た化合物 3 76mg (0. 2ミ リモル） を 酢酸ェチル 0. 5m 1に溶かし氷冷下 2 N—塩化水素ノ酢酸ェチル 2. Om 1を加え室温に戻したのち 1. 5時間撹拌し、 減圧乾固したのち乾 燥する。
(a) 及び （b) で得られた生成物を合わせてジメチルホルムアミ ド 0. 8m 1に溶かし、 DE P C 34. 3mg (1. 1当量） を加えたの ち氷冷し、 トリェチルァミ ン 56〃 1 (2当量） を加え、 氷冷下 1.時間、 ついで室温で 1晚撹拌をつづける。 溶媒を減圧で留去し、 残渣をジクロ ルメタンに溶かし、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗い乾燥する。 粗生成物 をジクロルメタン一メタノール （20 ： 1) を溶出液とするシリカゲル のフラッシュクロマトグラフィー、 ついで n—へキサンージクロルメタ ン一メタノール （2 : 7. 5 : 2. 5) を溶出液とするセフアデックス LH— 20クロマトグラフィ一で精製し、 目的の化合物 4を無定型固体 として得た。 117mg (85. 0%) 。
[α] ¾Ε -44.0° (c=0.80、 MeOH)
'Η-■ (CDC13, δ) 0.7〜1.5 (m)、 1.27 (3H, d, J=7.0Hz)、 1.5〜2.
25 00、 2.25〜2.9 (m)、 3.01 (3H, s)、 3.29 (3 H， s)、 3.35 (3H，s)、 3.8〜4.3 (m)、 4.5〜5.0 (m)、 5.13 (2H, s)、 7.34(5H, s)
参考例 4一 A
化合物 6— A (化合物 6において A=C0NH-Et, *=S) の製造
Boc-フヱニルァラニン 1. 33 g (5ミ リモル） をテトラヒ ドロフラ ン 20m lに溶かし、 一 15° で撹拌しつつ N—メチルモルホリン 0. 56m l (5ミ リモル） 、 ついでイソブチルクロ口ホルメート 0. 67 m 1 (5ミ リモル） を加える。 一 15° で 5分間撹拌したのち 70%ェ チルァミン水溶液 0. 64 g (2当量） を加え、 — 15° で 15分、 つ いで室温で 1. 5時間撹拌をつづける。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を酢 酸ェチルに溶かし、 氷冷 2 N—塩酸と飽和重曹水で洗ったのち乾燥し溶 媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルーエーテル一 n—へキサンから結晶化さ せ目的の化合物 6— Aを針状晶として得る。 1. 12 g (76. 7%) 。 融点 123〜 4 ° 。
'H-NMR (CDCls, δ) 0.99 (3H， t， J=7.3Hz)、 1.41 (9H， s)、 2.9〜
3.2 (m)、 3.22 (2H, q, J=7.3Hz)、 4.25 (1H, dd, J=14.3Hz,
Figure imgf000017_0001
5.04 (1H, br. d)、 5.61 (1H, br. s)、 7.25 (5H, s)
参考例 4一 B
化合物 6— B (化合物 6において A=C0NH-Et, * =R) の製造
参考例 4一 Aと全く同様にして B0C-D-フヱ二ルァラニンから目的化合 物 6 _Bを得る。
参考例 4一 C 化合物 6— C (化合物 6において S) の製造
Figure imgf000017_0002
Boc-フヱニルァラニン 133mg (0. 5ミ リモル） と 2—アミノチ ァゾール 50mg (0. 5ミ リモル） をジメチルホルムアミ ド lm 1に 溶かし、 0° で撹拌しつつ DE P C 86mg ( 1当量） とトリエチルァ ミン 70 /z l (1当量） を加える。 0° で 3時間、 ついで室温で一夜撹 拌をつづけたのち減圧乾固し、 残渣をジクロルメタンに溶かして 10% クェン酸、 飽和重曹水で洗って乾燥する。 粗生成物を酢酸ェチルー n— へキサン （3 : 4) を展開溶媒とする preparative TLCで精製し、 目 的の化合物 6— Cを砂状晶として得る。 128mg (73. 6%) 。 融 点 158〜160° 。
[a] — 11.0° (c=0.2、 CHC13)
^-NMR (CDCI3, (5) 1.41 (9H, s)、 3.0〜3· 3 (2H, ra)、 4.5〜4.8 (1H， m)、 5.0-5.2 (1H， br. d)、 7.23 (5H, m).
7.26 (2H, dd， J=41.3Hz, J=3.7Hz)
参考例 4一 D 化合物 6— D (化合物 6において , * = S) の製造
Figure imgf000018_0001
参考例 4一 Cと同様にして Boc-フヱニルァラニンと 2—ァミノー 1, 3， 4ーチアジアゾールとから目的化合物 6— Dを得る。
[α] Η +34.1° (c= 0.960、 MeOH)
XH-NMR (CDC13, 5) 1.28 (9H, s)、 3.0〜3.3 (2H, m)、 4.6〜4· 9 (1
H, m)、 6.27 (1H, d, J=7.3Hz)、 7.26 (5H， s)、 8.84 (1H, s). 13.5 (1H, br. s)
参考例 4一 E
化合物 6— E (化合物 6において A=CS題 - Et， *=S) の製造
参考例 4— Aで得た化合物 6—A 0. 21 7 g (0. 745ミ リモ ル） と Lawesson試薬 151 mg (0. 5当量） とをベンゼン 5 m lに溶 かし、 45分間加熱還流する。 反応液を減圧乾固し、 残渣をジクロルメ タン一メタノール （40 : 1) を展開溶媒とする preparative TLCで 精製して、 目的のチォアミ ド （化合物 6— E) を黄色のワックス状固体 として得る。 0. 230 g (定量的） 。
^ -匿 (CDCla, δ 1.01 (3H， t, J=7.3Ηζ)、 1.41 (9Η, s)、 3· 0〜
3.2 (2H,m)、 3.3〜3.7 (2Η, m)、 4.48 (1Η, dd， J=14.5Hz， J=7.9Hz), 5.25〜5.55 (1H， br. d)、 7.24 (5H, s) 実施例 1 化合物 5一 A (化合物 5において B= -( )-Cl ) の製造
(a) 参考例 3で得た化合物 4 40 Omg (0. 58ミ リモル） を t ーブタノール一水 （9 : 1) 6m lに溶かし、 5%パラジウム炭素 80 mgを加えて水素気流下 5時間撹拌する。 触媒を濾別、 洗浄し、 濾洗液 を減圧で留去し、 乾燥すると化合物 4' のカルボン酸が無色ガラス状固 体として得られる。 337mg (定量的） 。
(b) (a) で得られたカルボン酸 35 mg (60マイクロモル） と ρ ークロロフヱネチルァミン 14m g (1. 5当量） とをジメチルホルム アミ ド 0. 5m 1に溶かし、 氷冷撹拌下 DEPC 12. 4mg (1. 2 当量） とトリエチルァミン 16 1 (1. 88当量） とを加え、 少なく とも 3時間 0° で、 その後氷のとけるにまかせ一夜撹拌をつづける。 反 応液を減圧濃縮したのち残渣をジクロルメタンに溶かし、 飽和重曹水と 飽和食塩水とで洗い、 乾燥する。 粗生成物をジクロルメタン一メタノー ル （10 ： 1) を展開溶媒とする preparative TLC、 ついで n—へキ サンージクロルメタン一メタノール （2 ： 7. 5 : 2. 5) を溶出液と するセフアデックス LH— 20クロマトグラフィ一で精製し、 目的の化 合物 5— Aを無定型粉末として得た。 35. 2mg (79. 6%) 。
[a] 2 D 8 —32.9° (c= 0.292、 MeOH)
!H- MR (CDC13, <5) 0.7〜： LI (m)、 1.22 (3H， d, J=7.0Hz), 2.26
(6H， s)、 3.03 (3H, s)、 3.31 (3H, s)、 3.36 (3 H, s)、 3.7〜4.2(m)、 4.79 (1H, dd， J=9.2Hz, 6. 6Hz), 6. 86 (lh, br. 、 7. 1〜7. 3 (4H, m) 実施例 2〜1 5
実施例 1と同様にして化合物 4 ' と対応するフエネチルアミン誘導体 とを反応せしめて以下の化合物を得た。
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
-II-
02
S Ϊ
0 I
Figure imgf000024_0001
SIO/ 6df/I3d 9860/S6 OAV 実施例 16 化合物 7— A (化合物 7において A= CONIH ，， ** == S) の製造
参考例 4一 Cで得た化合物 6— C 7 Omg (0.2ミ リモル） を 0° で 50%トリフルォロ酢酸ージクロルメタン lm 1に溶かし、 室温に戻 したのち 3時間撹拌し、 ついで減圧乾固する。 残渣をエーテルでよく洗つ たのち減圧乾燥する。
上記の化合物と、 実施例 1の （a) で得られる化合物 4' 88mg (0. 15ミ リモル） とをジメチルホルムアミ ド 1. 5m lに溶かし、 氷冷撹拌しつつ DE P C 3 Omg (0. 184ミ リモル） とトリエチル ァミン 4 lmg (0. 406ミ リモル） とを加える。 0° で 3時間、 つ いで室温で一夜撹拌をつづけたのち反応液を減圧乾固し、 残渣をジクロ ルメタンに溶かし、 飽和重曹水および飽和食塩水で洗ったのち乾燥する。 粗生成物をジクロルメタン一メタノール （10 : 1) を展開溶媒とする preparative TLCで精製し、 目的の化合物 7— Aを白色粉末として得 る。 86. 5mg (69. 6%) 。
C«] 2 D 8 -26.1° (c= 0.3185、 MeOH)
'Η-匿 (CDC13, 5) 0.7〜： I.3 (m)、 1.11 (3H， d, J=6.6Hz)、 2.98
(3H, s)、 2.99 (3H, s)、 3.34 (6H， s)、 3.5〜 4.2 (m)、 4·5〜5. l(m)、 7.23 (5H, s)、 7.41 (2H, dd， J=56.5Hz， J=4.0Hz)
実施例 17〜24
実施例 16に従って、 参考例 4— A、 4— B、 4一 D、 4— Eで得た 化合物 6— A、 6— B、 6— D、 6— Eをそれぞれ脱保護し、 ついで化 合物 4 ' と反応してそれぞれ目的化合物 7— B、 7— C、 7— D、 7 - Eを得た。 同様にして L—又は D—フエ二ルァラニンメチルエステル塩 酸塩あるいはフヱニルァラニンェチルエステルあるいはフエ二ルァラ二 ノールと化合物 4 ' との反応で対応する化合物 7— F、 7— G、 7— H、 7— 1を得た。 それらの結果は次の表に示した。
tB\ A C « ]
S 1 i¾½ D
I 1C l A 1 H - M
(MeOH)
0. 6 ~ 1. 2 (m
- 51. 2° 2. 42 ( 6H. s
7 — B -CONH-E t s (C=0. 3475) 3. 31 ( 3H. s
(27 ° ) 3. 6- 4. 2 ( m )
7. 25 (5H. s )
0. 6 ~ 1. 1 (m 一 50. 8° 1. 5〜 2. 5 (m) s
7 - C -CONH-B t R (C=0. 323) 3. 24 ( 3H. s
(27 ) 3. 6 ~ 4. 2 (m
7. 23 ( 5H, s )
0. 7 ~ 1. 2 (tn 一 30. 6° 2. 36 ( 6H. b r .
7 — D -CONH— /7 S ( C=0. 310) 3. 34 ( 3H, s
N一 N (23 ) 4. 5〜 5 · 1 (m
7. 25 ( 5H, s
0. 6 ~ 1. 2 (m Z. 34 ( 6H， s '
7 - E -CSNH-B t S ■— 3. 31 ( 3H. s
3. 8〜 4. 2 (m 7. 25 ( 5 II , s )
7 - F -COOMe S n. d .
[ α ] D
実施例 化合物 A 氺 1 H-NM
(MeOH)
0.7 ~ 1. 2 (m), 1
- 48. 7° 1. 5 ~ 2. 3 (m ), 2
22 7 - G COOMe (C=0. 3285) 3.02 (3H. s) 3
(28° ) 3. 34 (3H, s) 3
3.8- 4. 3 (m)、 4 7.0~ 7.4 ( 5 H, m
0. 7〜 1. 1 (m)、 1 一 56. 4° 2. 70 ( 6H, br. s
23 7 - H -COOEt (C=0. 3265) 3. 32 ( 3 H , s)、 3
(27。 ) 4. 15 ( 2H. q, J =
4. 5 4. 9 (m)、 7
6- 1. 2 (m)、 一 51.6° 5- 2. 3 (m)、
24 7 一 I CH20H (C=0. 2735) 02 ( 3H, s)、
(27° ) 40 ( 3H. s)、
76 ( 1H. dd. 25 ( 5H. s)
実施例 25
化合物 7— J (化合物 7において A=C00H, *=S) の製造
実施例 21で得た化合物 7— F 38. lmg (50マイクロモル） をメタノール 0.5m 1に溶かし、 1 N—水酸化ナトリウム 55 1 (5 5マイクロモル） を加え、 室温で 3時間撹拌する。 ついで氷冷し、 1 N —塩酸 1を加えたのち減圧乾固し、 残渣のテトラヒ ドロフラン可 溶部を n—へキサン一ジクロルメタン一メタノール （2 : 7. 5 : 2. 5) を溶出液とするセフアデックス LH— 20クロマトグラフィ一で精 製し、 目的の化合物 7— Jの粉末を得た。 37. 4mg (100%) 。
[α] ！? 一 33.4。 (c = 0.3265. MeOH)
^-NMR (CDC13, (5) 0·6〜1·3 (m)、 1.5〜2.2 (m)、 2.6〜2· 8 (6H,m)、
3.07(3Η, s)、 3.33 (3Η， s)、 3.38 (3Η, s)、 3.6〜4.2 (m)、 4.5〜4.9 (m)、 7.21 (5H， s) 実施例 26
化合物 7— K (化合物 7において A=C00H, *=R) の製造
実施例 25と全く同様にして化合物 7— Gから化合物 7— Kを得た。
[な] 2D9 -63.4° (c= 0.330、 MeOH)
!H-NMR (CDCI3, δ 0.7〜： I.4 (m)、 1.5〜2· 3(m)、 2.71 (6H, br. s)、
3.04(3H, s)、 3.32 (3H， s)、 3.37 (3H, s)、 4.6〜5.0 (m)、 7.22 (5H， s)

Claims

請求の範囲
1. 式
Figure imgf000030_0001
式中、 A及び Bは次の （a) 又は （b) のいずれかを表わす、
(a) Aは水素原子を表わし、 Bはハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されたフェ o ニル基又はへテロァリ一ル基を表わす、
(b) Aは一 CONH— R - C S NH-R\ ヒ ドロキシメチル 基、 低級アルコキシカルボニル基又はカルボキシ基を表わし、 ここで R1は低級アルキル基又はへテロァリ一ル基を表わし、 Bはハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 低級アルキル基もしくは 5 低級アルコキシ基で置換されていてもよいフヱニル基を表わ す、
で示されるぺプチド誘導体又はその塩。
2. Aが水素原子を表わし、 Bがハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 低級 アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されたフヱニル基又はへテ0 ロアリ一ル基を表わす請求の範囲第 1項記載のぺプチド誘導体又はその
3. Aが水素原子を表わし、 Bがハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 低級 アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されたブヱニル基； チェ二 ル基；又はピリジル基を表わす請求の範囲第 1項記載のぺプチド誘導体 又はその塩。
4. Aがー CONH— R1 — CSNH— R ヒ ドロキシメチル基、 低級アルコキシカルボニル基又はカルボキシ基を表わし、 ここで R1は 低級アルキル基又はへテロアリール基を表わし、 Bがハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されてい てもよぃフュニル基を表わす請求の範囲第 1項記載のぺプチド誘導体又 はその塩。
5. Aがー CONH— R -C SNH-R1, ヒ ドロキシメチル基、 低級アルコキシカルボニル基又はカルボキシ基を表わし、 ここで R1は 低級アルキル基、 チアゾリル基又はチアジアゾリル基を表わし、 Bが未 置換のフユ二ル基を表わす請求の範囲第 1項記載のぺプチド誘導体又は その塩。
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