UA80767C2 - Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth - Google Patents

Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth Download PDF

Info

Publication number
UA80767C2
UA80767C2 UAA200512671A UAA200512671A UA80767C2 UA 80767 C2 UA80767 C2 UA 80767C2 UA A200512671 A UAA200512671 A UA A200512671A UA A200512671 A UAA200512671 A UA A200512671A UA 80767 C2 UA80767 C2 UA 80767C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
heterocyclyl
ylamino
group
Prior art date
Application number
UAA200512671A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Joseph Luccio
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Priority claimed from PCT/IB2003/005883 external-priority patent/WO2004056807A1/en
Publication of UA80767C2 publication Critical patent/UA80767C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід відноситься до нових похідних піримідину, які застосовні для лікування патологічного зростання клітин, такого як у випадку злоякісної пухлини, у ссавців. Даний винахід також відноситься до способу застосування таких сполук для лікування патологічного зростання клітин у ссавців, зокрема, у людини, і до фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки.
Відомо, що клітина може стати канцерогенною в силу трансформації частини її ДНК в онкоген (тобто ген, який при активації приводить до утворення злоякісних пухлинних клітин). Багато які онкогени кодують білки, 70 які є атипічними тирозинкіназами, здатними викликати трансформацію клітин. Альтернативно, понадекспресія нормальної протоонкогенної тирозинкінази також може приводити до проліферативних розладів, іноді приводячи до злоякісного фенотину.
Рецепторні тирозинкінази є ферментами, які пронизують клітинну мембрану і мають позаклітинний зв'язувальний домен для факторів росту, таких як епідермальний фактор росту, трансмембранний домен, і 12 внутрішньоклітинну частину, яка функціонує як кіназа, фосфорилюючи специфічні залишки тирозину в білках і тому впливаючи на проліферацію клітин. Інші рецепторні тирозинкінази включають с-мегоВ-2, с-теї, (е-2,
РООБНг, РОГ ї МЕСЕК. Відомо, що такі кінази часто аномально експресуються в розповсюджених злоякісних пухлинах людини, таких як рак молочної залози, рак шлунково-кишкового тракту, такий як рак ободової кишки, прямої кишки або шлунку, лейкоз і рак яєчника, бронхів або підшлункової залози. Також показано, що рецептор епідермального фактора росту (ЕСЕК), що володіє тирозинкіназною активністю, мутований і/або понадекспресується в багатьох злоякісних пухлинах людини, таких як пухлини головного мозку, легенів, сквамозних клітин, сечового міхура, шлунку, молочної залози, голови і шиї, стравоходу, гінекологічні пухлини і пухлини щитовидної залози.
Відповідно, було з'ясовано, що інгібітори рецепторних тирозинкіназ застосовні як виборчі інгібітори с зростання злоякісних клітин ссавців. Наприклад, ербстатин, інгібітор тирозинкінази, у бестимусних мишей пиде (у вибірково послабляє зростання трансплантованої карциноми молочної залози людини, яка експресує тирозинкіназу рецептора епідермального фактора росту (ЕСЕК), але не впливає на зростання іншої карциноми, що не експресує рецептор ЕСЕ. Таким чином, виборчі інгібітори деяких рецепторних тирозинкіназ застосовні для лікування патологічного зростання клітин, зокрема, злоякісної пухлини, у ссавців. Крім рецепторних в тирозинкіназ, виборчі інгібітори деяких нерецепторних тирозинкіназ, таких як РАК (кіназа фокальної адгезії), Ге)
ІСК, вгс, арі, або серин/треонінових кіназ (наприклад, циклінзалежні кінази) застосовні для лікування патологічного зростання клітин, зокрема, злоякісної пухлини, у ссавців. ГАК також відома, як тирозинова в протеїнкіназа 2, РТК2. Га»)
Переконливий доказ свідчить, що ГАК, цитоплазматична нерецепторна тирозинкіназа, відіграє важливу роль 3о у шляхах сигнальної трансдукції клітина-матрикс (Сіагк і Вгидде 1995, Зсіепсе 268: 233-239) і її аномальна со активація пов'язана зі збільшенням метастатичного потенціалу пухлин |Оугепз еї аї. 1995, Сапсег Кезеагсп 55: 2752-2755) БАК першопочатково ідентифікована як білок з молекулярною масою 125кДа, високофосфорильований по тирозину в клітинах, трансформованих м-Згс. Згодом виявили, що БАК є « тирозинкіназою, що локалізована у фокальні адгезії, які є точками контакту між культивованими клітинами і З підлягаючим субстратом і місцями інтенсивного фосфорилювання тирозину. ГАК фосфорилюється і таким чином с активується у відповідь на зв'язування позаклітинного матриксу (ЕСМ) з інтегринами. Нещодавно дослідження
Із» показали, що збільшення рівнів МРНК РАК супроводжувалось інвазивною трансформацією пухлин, а ослаблення експресії ЕАК (за допомогою застосування антисмислових олігонуклеотидів) індукує апоптоз пухлинних клітин
ЇХи еї аІ. 1996, Сей Стгоумлп апа рій. 7: 413-418). Крім того, що РАК експресується в більшості типів тканин, виявлені підвищені рівні РАК у більшості злоякісних пухлин людини, зокрема, у високоінвазивних метастазах. бо Також показано, що різні сполуки, такі як похідні стиролу, мають властивості інгібіторів тирозинкіназ. ав! П'ять публікацій Європейських патентів, а саме (ЕР 0566226 А1 (опублікований 20 жовтня 1993 року), ЕР 0602851 А1 (опублікований 22 червня 1994 року), ЕР 0635507 А1 (опублікований 25 січня 1995 року), ЕР 0635498 і А1 (опублікований 25 січня 1995 року) і ЕР 0520722 А1 (опублікований 30 грудня 1992 року)), відносяться до
Ге»! 20 деяких біциклічних похідних, зокрема, похідних хіназоліну, що володіє протипухлинними властивостями, які є результатом їх інгібуючих властивостей у відношенні тирозинкінази. Також міжнародна заявка на видачу патенту тм МО 92/20642 (опублікована 26 листопада 1992 року)) відноситься до деяких біс-, моно- і біциклічних арильних і гетероарильних сполук як інгібіторів тирозинкінази, які застосовні для інгібування аномальної проліферації клітин. |Міжнародні заявки на видачу патентів МУО 96/16960 (опублікована 6 червня 1996 року), УМО 96/09294 29 (опублікована б березня 1996 року), МО 97/30034 (опублікована 21 серпня 1997 року), МО 98/02434
ГФ) (опублікована 22 січня 1998 року), УХО 98/02437 (опублікована 22 січня 1998 року) і УУО 98/02438 (опублікована 22 січня 1998 року))| також відносяться до заміщених біциклічних гетероароматичних похідних як інгібіторів о тирозинкінази, які застосовні для тих же цілей.
ЇЗаявка на видачу патенту США з реєстраційним Моб0/435670, подана 20 грудня 2002 року (Мо справи 60 патентного повіреного РС25339)), відноситься до широкого класу нових похідних піримідину, які є виборчими інгібіторами РАК. Як такі зазначені сполуки застосовні для лікування патологічного зростання клітин.
Таким чином, існує необхідність у додаткових виборчих інгібіторах деяких рецепторних і нерецепторних тирозинкіназ, застосовних для лікування патологічного зростання клітин, такого як злоякісна пухлина, у ссавців. Даний винахід відноситься до нових похідних піримідину, які є виборчими інгібіторами нерецепторної бо тирозинкінази РЕАК і застосовні для лікування патологічного зростання клітин.
Даний винахід відноситься до сполуки формули 1
СЕ. ; обр "мя ди 1 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату або проліків, де п означає ціле число від 1 до 3; кожний В означає замісник, незалежно вибраний з групи, яка складається з водню, гідрокси, -(С4-Сезалкілу, 75. 7«Сз-С7)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -О(С.-Св)алкілу, -О(Сз-С7)циклоалкілу, -О(С2-Се)гетероциклілу, -Маов9, -587, -5ОВ", -50287, -СО28?, «СОМ? -502Мее?, -МНСОВ?, -МЕЗСОМеое? ії -МА?80о87; за умови, що гетероатом зазначених вище замісників Б" не може бути зв'язаний зр З-гібридизованим атомом вуглецю, пов'язаним з іншим гетероатомом; і зазначені замісники БК", групи -(С--Св)алкіл, -(Сз-С)циклоалкіл, -С.-Се)гетероцикліл, О(С.-Св)алкіл, -О(С3-С7)циклоалкіл, -О(Со-Се)гетероцикліл, -«МАЗА, -ВА", -«ВОВ", -БО2В, -60285, -«СОМАЗВ, -802МЕЗ85, «-«МНСОВ5, -МЕЗСОМА ЗВ і -«МА58028 необов'язково заміщені одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СЕ 5, -СМ, -(С.-Св)алкілу, -МАРЕ?, -ОВ5, -(С3-С7)циклоалкілу, -(Со-Сео)гетероциклілу, -СО289, -«СОМА?В? і «СОМ; за умови, що сгетероатом зазначених вище необов'язкових залишків К / не може бути пов'язаний з с в 8р-гібридизованим атомом вуглецю, пов'язаним з іншим гетероатомом; кожний БК? означає замісник, незалежно вибраний з групи, яка складається з водню, -(С 2 4-Св)алкілу, о -(2.-С)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, «(Сз-С7)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -С0285 ї-СОМЕРЕЄ; за умови, що гетероатом кожного із зазначених вище замісників К? не може бути пов'язаний з зр -гібридизованим атомом зо вуглецю, який пов'язаний з іншим гетероатомом; і зазначені замісники Б 2, -(С.4-Св)алкіл, -(Со-Св)алкеніл, - -(С.-С)алкініл, -(С3-С7)циклоалкіл, -(Со-Се)гетероцикліл, -б0285 ії -СОМЕЗОК9 необов'язково заміщені |се) одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СЕ з, ї- -МО», -СМ, -(С4-Св)залкілу, -(Со-Св)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, -С-М-ОН, -С-М-О(С4-Св)алкілу), -МА?В9, -ОБ5, -С.-С7)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -СОЖ?, -«СОМАЗвВе, «СОМ, -5К", -ВОВ", -ВОо", -ВОзМА А, о -МНСОВ5, -МА5СОМА 5 і -МЕ580»В", де зазначені залишки 2, -(Со-Св)алкеніл і -(Со-Се)алкініл необов'язково 90 можуть бути заміщені однією-трьома групами ЕК; і за умови, що гетероатом зазначених вище необов'язкових залишків К? не може бути пов'язаний з зр-гібридизованим атомом вуглецю, зв'язаним з іншим гетероатомом;
В" ії в?, разом взяті з атомом(ами), з яким вони зв'язані, можуть утворювати циклічну групу, « 20 -(С.-Сд)циклоалкіл або -(Со-Се)гетероцикліл, де зазначена циклічна група необов'язково заміщена ш-в с одним-трьома залишками, вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СЕ з, -МО», -СМ, . -(С4-Св)алкілу, -(Со-Св)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, -С-М-ОН, -С-М-О(С.4-Св)алкілу), -МЕР5, -ОК, "» -С.-С.)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -СОЖ?, -«СОМАЗвВе, «СОМ, -5К", -ВОВ", -ВОо", -ВОзМА А, -МНСОВ5, -МЕЗСОМео? ї -МА55028", де зазначені залишки -(Сі-Св)алкенілу і -(Со-Св)алкінілу. зазначеної циклічної групи необов'язково можуть бути заміщені однією-трьома групами Б 9, і зазначена циклічна група со необов'язково перервана одним-трьома елементами, вибраними з групи, яка складається з -(С-0), -5О 5, -5-, (ав) -О-, -М-, -МН- і -МЕ?; за умови, що будь-який із зазначених вище залишків або елементів циклічної групи не може -1 бути пов'язаний з 5р-гібридизованим атомом вуглецю, який пов'язаний з іншим гетероатомом;
ВЗ є придатним замісником, включаючи без обмеження замісник, вибраний з групи, яка складається з:
Ме. (а) водню; "М (в) ««Се-Сло)арилу або -(С4-Со)гетероарилу, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, -(С 4-Св)алкілу, -(С4-Св)алкіл-Г(ІОХО(С.4-Св)алкілу) о, -(С3-Сі0)циклоалкілу, (Св-Сід)арилу, (Со-Се)гетероциклілу, -(С41-Со)гетероарилу, -МАЕРЕ?, -МНЗО(С.-Св)алкілу, -«МНОзС3-Св)циклоалкілу, -М(С.4-Св)алкіл)(5О5-(С4-Св)алкілу), -М(С.4-Св)алкіл(ЗО5(Сз-Св)циклоалкілу), о -Ф(С4-Св)алкілу, -0-5О(С.4-Св)алкілу, --СО0ХС.-Св)алкілу, -ФОСР», --С0Х3(С5-С.о)циклоалкілу, --ФО0)(Се5-С:о)арилу, --С0ХС.2-Се)гетероциклілу, --С0ХС.1-Со)гетероарилу, --С0)О(С.-Св)алкілу, ко --С0)0(С5-С.о)циклоалкілу, -(СО)О(Се-Со)арилу, -(СО)О(Со-Се)гетероциклілу, -(СО)О(С.4-Со)гетероарилу, --С0)(С4-Св)алкіл-О(С.-Св)алкілу, -505(С4-Св)алкілу, -505(С5-Св)циклоалкілу, ЗОоСЕ з, ЗО2МН», 6о 5ОоМН(С.4-Св)алкілу, -«ВОоМН(Сз-Св)циклоалкілу, -502М(С4-Сев)алкілу)», -А02М((Сз-Сев)циклоалкілу)», -502МАЗ5 і -802М(С4-Св)алкіл-(Се-Со)арилу; де зазначений -(Св-Со)арил або -(С.-Со)гетероарил необов'язково перервані одним-трьома елементами, вибраними з групи, яка складається з -(С-0), -505, -5-, -О-, -М-, -МН- і -МВ5; і 5 і 5 зазначеної БЗ(Б)-груті МЕЗО? разом взяті з атомами, з якими вони зв'язані, можуть утворювати -(2.-Су)гетероцикліл; бо (с) -(С3-Со)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу і -(С.4-Св)алкіл-(Со-Со)гетероциклілу, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, --(С4-Св)алкілу, -(С4-Св)алкіл-Р(ОХО(С.4-Св)алкілу)», -(Са-С3о)циклоалкілу, (Се-С-о)арилу, (Со-Со)гетероциклілу, -(С4-Со)гетероарилу, -МА?В, -М8О5(С.-Сев)алкілу, -МНЗО(Сз-Св)циклоалкілу, -М(С.-Су)алкілузО.-С.-С )алкілу), -М(С.4-Св)алкілЗО»5(Сз3-Св)циклоалкілу), -О(С4-Св)алкілу, -0-505(С4-Св)алкілу, --СО0ХС.-Св)алкілу, -ФОСР», --С0Х3(С5-С.о)циклоалкілу, --ФСОХСв-Сіо)арилу, --Ф0)(С25-Со)гетероциклілу, --СО0ХС.-Се)гетероарилу, --С0)О(С.-Св)алкілу, --С0)9(С5-С.0)циклоалкілу, --СО)О(С85-С.о)арилу, --С0)О(С2-Со)гетероциклілу, --С0)О(С.1-Со)гетероарилу, --С0)(С4-Св)алкіл-О(С.-Св)алкілу, -505(С4-Св)алкілу, -505(С5-Св)циклоалкілу, ЗОоСЕ з, ЗО2МН», 70. 802МН(С.-Св)алкілу, -ВОоМН(Сз-Сев)циклоалкілу,. -5302М(С4-Св)алкілу)», -З02М((Сз-Св)циклоалкіл)», -3О02МАЗВ і -502М(С41-Св))алкіл-(Св-Сло)арилу; де зазначений -(Св-С.о)циклоалкіл, -(Со-Сое)гетероцикліл і -(С4-Св))алкіл-(Сь-Со)гетероцикліл необов'язково перервані одним-трьома елементами, вибраними з групи, яка складається з -(С-0), -80 5, -8-, -О-, -М-, -МН- і -МА5; і ВЗ і Е5 зазначеної ВЕЗ(Б)-групи МЕР, разом взяті з атомами, з якими вони зв'язані, можуть утворювати -(С2-Со)гетероцикліл; (94) -«С.4-Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, -(С.--Св)алкілу, -(С4-Св)алкіл-Р(ФХХО(С.4-Св)алкілу)», -(С3-Со)циклоалкілу, (Сев-Сіо)арилу, (Со-Се)гетероциклілу, --С4-Со)гетероарилу, -МеЕ?В5, -МЗОЗС.-Св)алкілу, -МНЗО(Са-Св)циклоалкілу, -М(С.-С )алкіл)х5О25-(С4-Св)алкілу), -М(С.4-Св)алкіл(ЗО5(Сз-Св)циклоалкілу), -О(С.-Св)алкілу, -0-505(С4-Св)алкілу, | --СО0ХС.-Св)алкілу, -ФОСР», ЧСОХСз-Со)циклоалкілу, ЧСОХСе-Со)арилу, --Ф0)(С25-Со)гетероциклілу, --СО0ХС.-Се)гетероарилу, --С0)О(С.-Св)алкілу, --С0)9(С5-С.0)циклоалкілу, --СО)О(С85-С.о)арилу, --С0)О(С2-Со)гетероциклілу, --С0)О(С.1-Со)гетероарилу, --С0)(С4-Св)алкіл-О(С.-Св)алкілу, -505(С4-Св)алкілу, -505(С5-Св)циклоалкілу, ЗОоСЕ з, ЗО2МН», 502МН(С.4-Св)алкілу, -ВО2МН(Сз-Св)циклоалкілу, -502М((С41-Св)алкілу)», -ЗО2М(Са-Св)циклоалкілу)», -502МЕ5 сч і -502М(С4-Св)алкіл-«Св-Сіо)арилу; де зазначений -(Сі-Св)алкіл необов'язково перерваний одним-трьома елементами, вибраними з групи, яка складається з -(С-0), -50 5, -5-, -О-, -М-, -МН- і -МЕУ; і 5 і 89 зазначеної (8)
В (Б)-групи МЕРЕ, разом взяті з атомами, з якими вони зв'язані, можуть утворювати -(С 4-Св)гетероцикліл; і де кожний замісник, залишок або елемент ВЗ (Б)-(4) необов'язково заміщений одним-трьома радикалами, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СЕ з, -МО», -СМ, -(С4-Св)алкілу, - -«(«Со-Св)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, -(С3-СУ)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -(Св-Со)арилу, с -«-С4-Се)гетероарилу, -О(С.-Св)алкілу, -0(С5-С7)циклоалкілу, -О(Со-Со)гетероциклілу, -С-М-ОН, -С-Н-Ф((С-Св)алкілу), -МА?В5, -887, -ВОК", -80287, -«СОЖ, «СОМ, -ВО2Ме 585, «-«МНСОВ», -«МАзсОоМе в і - ії -МА58028"; за умови, що гетероатом зазначених вище замісників, залишків, елементів або радикалів КЗ о (5)-(4) не може бути пов'язаний з зр"-гібридизованим атомом вуглецю, пов'язаним з іншим гетероатомом; і де В? 39 | Вб зазначених груп -МЕО25, -«СОМеЕЗВе, -802МА9 ї -«МЕЗСОМе В, разом взяті в атомами, з якими вони 09 зв'язані, можуть утворювати -(Со-Со)гетероцикліл;
В" означає замісник, вибраний з групи, яка складається з водню, (С 4-Св)алкілу, -(Са-С7)циклоалкілу і -(С.-Су)гетероциклілу; де зазначені замісники В, (Сі-Св)алкіл, -(Са-С7)циклоалкіл і -(Со-Со)гетероцикліл « 70 необов'язково заміщені одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, - с галогену, -(С41-Св)алкілу, «СМ, -МА?,, «ОВУ, -(С3-С7)циклоалкілу, -(С2-Се)гетероциклілу, -СОоНА? ї -СОМАРК; за "» умови, що гетероатом зазначених вище замісників Б" не може бути пов'язаний з вр-гібридизованим атомом " вуглецю, пов'язаним з іншим гетероатомом; і де 2? і ЕЗ зазначеної групи -«СОМЕ?ЕЗУ, разом взяті з атомами, з якими вони зв'язані, можуть утворювати -(С 5-С0)циклоалкіл або -(Со-Со)гетероцикліл; бо 75 кожний з КЗ і 29 означає замісник, незалежно вибраний з групи, яка складається з водню, -(С 41-Св)алкілу, -(2С.-С7)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, «(Се-Со)арилу і «(С.-Со)гетероарилу; де зазначені замісники вої ко, о --С4-Св))алкіл, -(С3-С7)циклоалкіл, -(Со-Со)гетероцикліл, -(Се-Сірд)арил і -(С4і-Со)гетероарил, необов'язково -І заміщені одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, -СЕ з, 5о ЄМ, -(С4-Св)алкілу, -МН(С/-Св)алкілу, -МН(Сз-С7)циклоалкілу, -МН(Со-Се)гетероциклілу, -МН(Сев-Сіо)арилу,
Ме. -МН(С.-Се)гетероарилу, -М(С.-Св)алкілу)», -М(Са3-С7)циклоалкілу)», -М(Со-Се)гетероциклілу) 2, "М -М(Сев-Счо)арилу)», -М(С.4-Се)гетероарилу)», -О(С.4-Св)алкілу, -О(С53-С7)циклоалкілу, -ФО(Со-Со)гетероциклілу, -О(Св-Сід)арилу, -О(С1-Со)гетероарилу, -(Ся-С7)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -«СО2В 7, -«СОМН», -СОМНЕ і -СОМВ 88; за умови, що гетероатом зазначених вище замісників або залишків Б? або БО не може бути пов'язаний з зр-гібридизованим атомом вуглецю, пов'язаним з іншими гетероатомами; і де В / і ЕЗ зазначеної
ГФ) групи -СОМЕ "28 разом взяті з атомами, з якими вони зв'язані, можуть утворювати -(С 1-Со)гетероарил; кю Во і во, разом взяті з атомом(ами), з яким вони зв'язані, можуть утворювати циклічну групу, -(С.-Сд)циклоалкіл або -(Со-Се)гетероцикліл, де зазначена циклічна група необов'язково заміщена во одним-трьома залишками, вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СЕ з, -МО», -СМ, -(С4-Св)алкілу, -(Со-Св)алкенілу, -(Со-Сев)алкінілу, -С-М-ОН, -С-М-О(С.4-Св)алкілу), -МЕ?В9, /-ОВУ, -С.-С,)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -«СО»В?, -«СОМЕРвВе, «СОМ, «вв, -ВОВ", -8028", -ВО2МА В, -МНСОв?, -МАЗСОМАТА? ії -МК58028', де зазначені залишки -(Со-Св)алкенілу і -(Со-Сев)алкінілу зазначеної циклічної групи необов'язково можуть бути заміщені однією-трьома групами Б", і зазначена циклічна група б5 необов'язково перервана одним-трьома елементами, вибраними з групи, яка складається з -(С-0), -50 5, -5-, -О-, -М-, -МН- і -МЕ?; за умови, що будь-який із зазначених вище залишків або елементів циклічної групи не може бути пов'язаний з 5р-гібридизованим атомом вуглецю, який пов'язаний з іншим гетероатомом;
В'/ означає замісник, вибраний з групи, яка складається з -(С 4-Св)алкілу, -(Сз-С7)циклоалкілу, -(С.-Су)гетероциклілу, -(Све-Сто)арилу і -(С4-Со)гетероарилу; де зазначені замісники В" -(С.-Сев)алкіл, -(С.-С,)циклоалкіл, -(С4-Св)гетероцикліл, -(Се-Сто)арил і -(С4-Се)гетероарил, необов'язково заміщені одним-трьеома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С4-Св)алкілу, -ме5, і - О(С.-Св)алкілу, за умови, що гетероатом зазначених вище замісників або залишків Б/ не може бути пов'язаний з зр-гібридизованим атомом вуглецю, який пов'язаний з іншим гетероатомом; 70 ВЗ означає замісник, вибраний з групи, яка складається з водню, -(С 4-Св)алкілу, -(Са-С7)циклоалкілу, -(С.-Со)гетероциклілу, -(Се-Сто)арилу і -(Сі-Се)гетероарилу; де зазначені радикали 8 -(С.-Сев)алкіл, -(С.-С,)циклоалкіл, -(Со-Се)гетероцикліл, -(Се-Сто)арил і -(С4-Се)гетероарил, необов'язково заміщені одним-трьеома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, (С1-Св)алкілу, -МН», -МНЕАУ, -МАЗ,, ОМ, -(С3-С7)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -«СО282, «СОМН»о, -«СОМНА "9 й і -СОМВ'"ОВ 7; за умови, що гетероатом зазначених вище замісників або залишків ЕЗ не може бути пов'язаний з зр-гібридизованим атомом вуглецю, пов'язаним з іншим гетероатомом; і де БК 79 ії КЕ" в -«СОМВ"ОВ", разом взяті з атомами, з якими вони зв'язані, можуть утворювати -(С 2-Со)гетероцикліл; кожний з КЗ ії 879 означає -(С.-Св)алкіл, і разом взяті з атомами, з якими вони зв'язані, вони можуть 2о утворювати -(Со-Со)гетероцикліл; і
В" означає водень або -(С--Св)алкіл.
У переважному варіанті даний винахід відноситься до сполуки формули 1
СЕ. | с з -сгї Хе (о) ; дить ча зо 1 (Се) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату або проліків, М де п означає ціле число від 1 до 3; кожний В! означає замісник, незалежно вибраний з групи, яка складається з водню, гідрокси, -(С4-Сезалкілу, - -(Са-С7)циклоалкілу, -(Со-Св)гетероциклілу, -О(С.4-Св)алкілу, -О(С53-С7)циклоалкілу, -ФО(Со-Со)гетероциклілу, (ее) -Маов9, -587, -5ОВ", -50287, -СО28?, «СОМ? -502Мее?, -МНСОВ?, -МЕЗСОМеое? ії -МА?80о87; за умови, що гетероатом зазначених вище замісників К' не може бути зв'язаний зр З-гібридизованим атомом вуглецю, пов'язаним з іншим гетероатомом; і зазначені замісники В", групи -(С4-Се)алкіл, -(Са-С7)циклоалкіл, « ю -С,Се)гетероцикліл, -О(С4-Св)алкіл, -О(Сз-С7)циклоалкіл, -О(Со-Сев)гетероцикліл, -МА?В, -8А 7, -ВОК", -ВОВ, З с -с0285, -«СОМеРее, -ВОоМе 5, -МНСОК, -МАЗСОМе РЕ і -МА55022 7, необов'язково заміщені одним-трьома
Й залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СЕ 5, -СМ, "» -(Сі-Св)алкілу, -«МА?В9, -ОВ5, -(С3-С7)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -«СО2В?, -СОМАРВ9 ії «СОМАРЕВ; за умови, що сгетероатом зазначених вище необов'язкових залишків К / не може бути пов'язаний з врЗ-гібридизованим атомом вуглецю, пов'язаним з іншим гетероатомом; со кожний В? означає замісник, незалежно вибраний з групи, яка складається з водню, -(С 2 4-Сев)алкілу, ав! -(2.-С)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, «(Сз-С7)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -с0285 і -СОМЕА?РВЄ; за умови, що -1 гетероатом кожного із зазначених вище замісників ЕК? не може бути пов'язаний з зр З-гібридизованим атомом 5о Вуглецю, який пов'язаний з іншим гетероатомом; і зазначені замісники Б 2, -(С.4-Св)алкіл, -(Со-Св)алкеніл, б -(2.-Су)алкініл, -(Сз-С7)циклоалкіл, -(Со-Со)гетероцикліл, -СО28?, і -СОМАРЕЗ, необов'язково заміщені що одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СЕ з, -МО», -СМ, -(С4-Св)залкілу, -(Со-Св)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, -С-М-ОН, -С-М-О(С4-Св)алкілу), -МА?В9, -ОБ5, -С.-С7)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -СОЖ?, -«СОМАЗвВе, «СОМ, -5К", -ВОВ", -ВОо", -ВОзМА А, 29 МНСОВ5, -МВЗСОМА5ВУ ї -МВ580о8', де зазначені залишки 2, -(Со-Се)алкеніл і -(Со-Сеалкініл, (Ф. необов'язково можуть бути заміщені однією-трьома групами КУ; і за умови, що гетероатом зазначених вище ка необов'язкових залишків В не може бути пов'язаний з зр З-гібридизованим атомом вуглецю, пов'язаним з іншим гетероатомом; во В" ії в?, разом взяті з атомом(ами), з яким вони зв'язані, можуть утворювати циклічну групу, -(С.-Сд)циклоалкіл або -(Со-Се)гетероцикліл, де зазначена циклічна група необов'язково заміщена одним-трьома залишками, вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СЕ з, -МО», -СМ, -(С.-Св)алкілу, -(Со-Св)алкенілу, -(Со-Сев)алкінілу, -С-М-ОН, -С-М-О((С.-Св)алкілу), -МАОВ9, /-ОКУ, -С.-С,)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -«СО»В?, -«СОМЕРвВе, «СОМ, «вв, -ВОВ", -8028", -ВО2МА В, б МНСОВ5, -МАЗСОМАбВ і -МАЕ?8028', де зазначені залишки -(Со-Св)алкенілу і -(Со-Сев)алкінілу зазначеної циклічної групи необов'язково можуть бути заміщені однією-трьома групами Б 7, і зазначена циклічна група необов'язково перервана одним-трьома елементами, вибраними з групи, яка складається з -(С-0), -50 5, -5-, -О-, -М-, -МН- і -МЕ?; за умови, що будь-який із зазначених вище залишків або елементів циклічної групи не може бути пов'язаний з зр-гібридизованим атомом вуглецю, який пов'язаний з іншим гетероатомом;
ВЗ означає замісник, вибраний з групи, яка складається з: (а) водню; (в) ««Се-Сло)арилу або -(С4-Со)гетероарилу, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, -(С 4-Св)алкілу, -(С4-Св)алкіл-Г(ІОХО(С.4-Св)алкілу) о, -(С3-Сіо)циклоалкілу, (Св-Сіо)арилу, (Со-Со)гетероциклілу, -(С4-Со)гетероарилу, -МЕРВ5, -МНЗОЗ(С.-Св)алкілу, -МНЗО4(Сз-Св)циклоалкілу, -М(С4-Св)алкіл)(5О2-С4-Св)алкілу), -М(С4-Св)алкіл)/5О5(С3-Св)циклоалкілу), -Ф(С4-Св)алкілу, -0-5О(С.4-Св)алкілу, --СО0ХС.-Св)алкілу, -ФОСР», --С0Х3(С5-С.о)циклоалкілу, --ФО0)(Се5-С:о)арилу, --С0ХС.2-Се)гетероциклілу, --СО) (С4-Со)гетероарилу, --С0)О(С.-Св)алкілу, --С0)0(С5-С.о)циклоалкілу, -(СО)О(Се-Со)арилу, -(СО)О(Со-Се)гетероциклілу, -(СО)О(С.4-Со)гетероарилу, --60)(24-С6)О(С4-Св)алкілу, -5305(С4-Св)алкілу, -505(С3-Св)циклоалкілу, 5ОоСЕз, ЗО2МН», 5О2МН(С.-Св)алкілу, -З02МН(Сз-Св)циклоалкілу, -5025М(С4-Св)алкілу)», -5025М(Сз-Св)циклоалкілу) о, -802МА?5 і -5О.М(С.-С)алкіл-(Св-Сло)арилу; де зазначений -(Се-Сіо)арил або -(С4-Се)гетероарил необов'язково перервані одним-трьома елементами, вибраними з групи, яка складається з -(С-О), -805, -5-, -О-, -М-, -МН- і-МЕ5; і В? і 5 2о зазначеної КЗ(Б)-групи МА?Е?, разом взяті з атомами, з якими вони зв'язані, можуть утворювати -(2.-Су)гетероцикліл; (с) -(С3-Со)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу і -(С.4-Св)алкіл-(Со-Со)гетероциклілу, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, --(С4-Св)алкілу, -(С4-Св)алкіл-Р(ОХО(С.4-Св)алкілу)», -(Са-С3о)циклоалкілу, (Се-С-о)арилу, (Со-Со)гетероциклілу, с 25 -(С.4-Со)гетероарилу, -МеЕ?В5, -МЗО»(С1-Св)алкілу, -МНЗО(Са5-Св)циклоалкілу, о -М(С.-С.)алилузО,-(С.-С )алкілу), -М(С4-Св)алкілу)хЗО2(С3-Св)циклоалкілу), -О(С4-Св)алкілу, -0-505(С4-Св)алкілу, --СО0ХС.-Св)алкілу, -ФОСР», --С0Х3(С5-С.о)циклоалкілу, --ФСОХсС-С.о)арилу, --Ф0)(С25-Со)гетероциклілу, --СО0ХС.-Се)гетероарилу, --С0)О(С.-Св)алкілу, --С0)9(С5-С.0)циклоалкілу, --СО)О(С85-С.о)арилу, --С0)О(С2-Со)гетероциклілу, --С0)О(С.1-Со)гетероарилу, - 30 «(СОС .1-Св)алкіл-О(С.4-Св)алкілу, -505(С4-Св)алкілу, -505(С5-Св)циклоалкілу, ЗОоСЕ з, ЗО2МНо, «(о 502МН(С.4-Св)алкілу, -ВО2МН(Сз-Св)циклоалкілу, -502М((С41-Св)алкілу)», -ЗО2М(Са-Св)циклоалкілу)», -502МЕ5 і -5025М4(С4-Св)алкіл-(Св-Сло)арилу; де зазначений -(С5-С.о)циклоалкіл, -(Со-Се)гетероцикліл і - -(С4-Св)алкіл-(Со-Сео)гетероцикліл необов'язково перервані одним-трьома елементами, вибраними з групи, яка ав складається з -(С-0), -50 5, -5-, -О-, -М-, -МН- і -МАХ; і 25 ї К5 зазначеної ВЗ (Б)-групи МЕЗУВЄ, разом взяті з 35 атомами, з якими вони зв'язані, можуть утворювати -(С2-Со)гетероцикліл; со (94) -«С.4-Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, -(С.--Св)алкілу, -(С4-Св)алкіл-Р(ФХХО(С.4-Св)алкілу)», -(С3-Со)циклоалкілу, (Сев-Сіо)арилу, (Со-Се)гетероциклілу, --С4-Со)гетероарилу, -МА?В, -МЗОЗС.-Св)алкілу, -МНЗО(Са-Св)циклоалкілу, « -М(С.-С )алкіл)х5О5-С4-Св)алкілу), -М(С.4-Св)алкілЗО»5(Сз3-Св)циклоалкілу), -О(С4-Св)алкілу, ш-в с -0-505(С4-Св)алкілу, --СО0ХС.-Св)алкілу, -ФОСР», --С0Х3(С5-С.о)циклоалкілу, --ФСОХсС-С.о)арилу, . --Ф0)(С25-Со)гетероциклілу, --СО0ХС.-Се)гетероарилу, --С0)О(С.-Св)алкілу, --С0)9(С5-С.0)циклоалкілу, и?» --СО)О(С85-С.о)арилу, --С0)О(С2-Со)гетероциклілу, --С0)О(С.1-Со)гетероарилу, --СО)(С14-Св)алкіл-О(С4-Св)алкілу, -805(С1-Св)алкілу, -805(С3-Св)циклоалкілу, ЗО»оСЕ», ЗО2МН», 45 ЗО2МН(С1-Св)алкілу, -502МН(Сз-Св)циклоалкілу, -5024((С4-Св)алкілу)», -502М(С3-Св)циклоалкілу) », -802МеЗв (ее) і -502М(С4-Св)алкіл-«Св-Сіо)арилу; де зазначений -(Сі-Св)алкіл необов'язково перерваний одним-трьома о елементами, вибраними з групи, яка складається з -(С-0), -50 5, -5-, -О-, -М-, -МН- і -МЕУ; і 5 і 89 зазначеної
В (Б)-групи МАЕ, разом взяті з атомами, з якими вони зв'язані, можуть утворювати -(С о-Со)гетероцикліл; і де
Ш- кожний замісник, залишок або елемент КЗ (р)-(4) необов'язково заміщений одним-трьома радикалами,
Ге» 20 незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СЕ з, -МО», -СМ, -(С4-Св)алкілу, -(Со-Св)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, -(С3-СУ)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -(Св-Со)арилу, "М -«-С4-Се)гетероарилу, -О(С.-Св)алкіл, -0(С5-С7)циклоалкілу, -О(С2-Со)гетероциклілу, -6б-М-ОН, -6-М-Ф((С.-Св)алкілу), -МАЕ?В5, -887, -ВОК7, -50287, -СО»5, «СОМ, -ВО2Меве, «МНСОВ, -МАЗСОоМе 5 і -МАЗ80 7; за умови, що гетероатом зазначених вище замісників, залишків, елементів або радикалів 3 (5)-(а8) не може бути пов'язаний з зр-гібридизованим атомом вуглецю, пов'язаним з іншим гетероатомом; і де В? (Ф) і 29 зазначених груп -МЕ?89, -«СОМЕРВ?, -802Мвв9 ії -МЕЗСОМЕ ВУ, разом взяті в атомами, з якими вони ка зв'язані, можуть утворювати -(Со-Со)гетероцикліл;
В" означає замісник, вибраний з групи, яка складається з водню, (С 4-Св)алкілу, -(Са-С7)циклоалкілу і 6о -(«С.-С.)гетероциклілу, де зазначені замісники В, (С1-Св)алкіл, -(Са-С)циклоалкіл і -(Со-Со)гетероцикліл, необов'язково заміщені одним-трьеома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, -(С4-Св)алкілу, «СМ, -МЕ»,, «ОВУ, -(Сз-С7)циклоалкілу, -(Со-Св)гетероциклілу, «СО»? і «СОМ; за умови, що гетероатом зазначених вище замісників Б" не може бути пов'язаний з вр-гібридизованим атомом де Вуглецю, пов'язаним з іншим гетероатомом; і де 2? і ЕЗ зазначеної групи -«СОМЕ?ЕЗУ, разом взяті з атомами, з якими вони зв'язані, можуть утворювати -(С 5-С0)циклоалкіл або -(Со-Со)гетероцикліл;
кожний з В? і 29 означають замісники, незалежно вибрані з групи, яка складається з водню, -(С 4-Сев)алкілу, -(Сз-С)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -(Св-Со) арилу і -(С4-Со)гетероарилу; де зазначені замісники В? або 25, -(С4-Св)алкіл, -(Сз-С)циклоалкіл, -(Со-Со)гетероцикліл, -(Св-Сір)арил і -(С4-Со)гетероарил, необов'язково заміщені одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, -СЕ з, -СМ, -(С.4-Св)алкілу, -МН(С.-Св)алкілу, -МН(Са-С7)циклоалкілу, -МН(Со-Со)гетероциклілу, -МН(Се-Со)арилу, -МН(С.-Се)гетероарилу, -М(С.4-Св)алкілу) 2, -М(С3-СУ)циклоалкілу) 2, -М(Со-Се)гетероциклілу)», -М(Сев-Счо)арилу)», -М(С.4-Се)гетероарилу)», -О(С.4-Св)алкілу, -О(С53-С7)циклоалкілу, -ФО(Со-Со)гетероциклілу, -О(Св-Сіо)арилу, -О(С.4-Со)гетероарилу, -(С3-С7)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -СО 7, -«СОМН», -«СОМНЕ" і -СОМЕ' В; за умови, що гетероатом зазначених вище замісників або залишків ЕК? або КО не може бути пов'язаний з зр-гібридизованим атомом вуглецю, пов'язаним з іншими гетероатомами; і де ЕК" і ВЗ зазначеної групи -СОМЕ "В, разом взяті з атомами, з якими вони зв'язані, можуть утворювати -(С 1-Со)гетероарил; 25 ї в?, разом взяті з атомом(ами), з яким вони зв'язані, можуть утворювати циклічну групу, 75. 7ХС3-С.р)циклоалкіл або -(Со-Со)гетероцикліл, де зазначена циклічна група необов'язково заміщена одним-трьома залишками, вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СЕ з, -МО», -СМ, -(С4-Св)алкілу, -(Со-Св)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, -С-М-ОН, -С-М-О(С.4-Св)алкілу), -МЕР5, -ОК, -С.-С.)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -СОЖ?, -«СОМАЗвВе, «СОМ, -5К", -ВОВ", -ВОо", -ВОзМА А, -МНСОВ5, -МЕЗСОМео? ї -МЕ55028", де зазначені залишки -(Со-Св)алкенілу і -(Со-Св)алкінілу. зазначеної циклічної групи необов'язково можуть бути заміщені однією-трьома групами Б", і зазначена циклічна група необов'язково перервана одним-трьома елементами, вибраними з групи, яка складається з -(С-0), -50 5, -5-, -0-, -М-, -МН- і -МЕУ; за умови, що будь-який із зазначених вище залишків або елементів циклічної групи не може бути пов'язаний з зр-гібридизованим атомом вуглецю, який пов'язаний з іншим гетероатомом; с
В означає замісник, вибраний з групи, яка складається з -(С 4-Св)алкілу, -(С3-С7)циклоалкілу, -(С.-Су)гетероциклілу, -(Све-Сто)арилу і -(С4-Со)гетероарилу; де зазначені замісники В" -(С.-Сев)алкіл, о -(С.-С,)циклоалкіл, -(Со-Се)гетероцикліл, -(Се-Сто)арил і -(С4-Се)гетероарил, необов'язково заміщені одним-трьеома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С4-Св)алкілу, -ме?, і -О(С.-Св)алкілу, за умови, що гетероатом зазначених вище замісників або залишків Б/ не -
Зо може бути пов'язаний з зр"-гібридизованим атомом вуглецю, який пов'язаний з іншим гетероатомом; іс),
ВЗ означає замісник, вибраний з групи, яка складається з водню, -(С 4-Св)алкілу, -(Са-С7)циклоалкілу, М -(С.-Су)гетероциклілу, -(Све-Сто)арилу і -(С4-Со)гетероарилу; де зазначені радикали 8, -(С.-Св)алкіл, -(С.-С,)циклоалкіл, -(Со-Се)гетероцикліл, -(Се-Сто)арил і -(С4-Се)гетероарил, необов'язково заміщені о одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, г) -(С4-Св)алкілу, -МНо, -МНЕ?У, -МЕКЗ2, ОКУ, -(С3-С.)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -СО2В'О, -СОМН», -СОМНК 79 ; «СОМ Ов 11; за умови, що гетероатом зазначених вище замісників або залишків З не може бути пов'язаний з зр З-гібридизованим атомом вуглецю, пов'язаним з іншим гетероатомом; і де Б 9 "в « 20 -СОМВ 98", разом взяті з атомами, з якими вони зв'язані, можуть утворювати -(С »-Со)гетероцикліл; - с кожний з КУ ї КО означає -(С.і-Св)алкіл, і разом взяті з атомами, з якими вони зв'язані, вони можуть й утворювати -(Со-Со)гетероцикліл; і ,» В" означає водень або -(С.4-Св)алкіл.
Даний винахід також включає мічені ізотопами сполуки, які ідентичні сполукам, зазначеним у формулі 1, не вважаючи того факту, що один або декілька атомів замінені атомом, що має масу атома і масове число, яке (о) відрізняється від маси атома і масового числа, що звичайно зустрічається в природі. Прикладами ізотопів, які о можуть бути включені в сполуки відповідно до винаходу, є ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору і хлору, такі як Н, ЗН, С, ис, 5М, 180, 170, р, З2р, 355, 18Е | 36), відповідно. Сполуки згідно з даним -і винаходом, їх проліки і фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук або зазначених проліків, які містять
Фу 50 зазначені вище ізотопи та/або інші ізотопи інших атомів, входять в обсяг даного винаходу. Деякі мічені ізотопами сполуки згідно з даним винаходом, наприклад, сполуки, у які включені такі радіоактивні ізотопи, тм як ЗН і "С, застосовні в аналізах тканинного розподілу лікарського засобу та/або субстрату. Ізотопи тритію, тобто ЗН, і вуглецю-14, тобто "С, особливо переважні через простоту їх одержання і можливостей реєстрації.
Крім того, заміщення більше важкими ізотопами, такими як дейтерій, тобто 2Н, може давати деякі терапевтичні 59 переваги в результаті більш високої метаболічної стабільності, наприклад, збільшеного часу півжиття іп мімо,
ГФ) або через потребу в більш низьких дозах, і отже може бути переважним у деяких випадках. Мічені ізотопами 7 сполуки формули 1 відповідно до даного винаходу і їх проліки в загальному можуть бути одержані при здійсненні способів, описаних нижче на схемах і/або у прикладах і одержаннях, шляхом заміни немічених ізотопами реагентів легко доступними міченими ізотопами реагентами. бо Даний винахід також відноситься до фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей сполук формули 1. Кислотами, які використовуються для одержання фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей зазначених вище основних сполук відповідно до даного винаходу, є кислоти, які утворюють нетоксичні кислотно-адитивні солі, тобто солі, що містять фармакологічно прийнятні аніони, такі солі, як хлорид, бромід, йодид, нітрат, сульфат, бісульфат, фосфат, кислий фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислий цитрат, тартрат, бо бітартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, етансульфонат,
бензолсульфонат, пара-толуолсульфонат і памоат |гобто 1,1-метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоаті)).
Винахід також відноситься до основно-адитивних солей формули 1. Хімічними основами, які можуть бути використані як реагенти для одержання фармацевтично прийнятних солей основ зазначених сполук формули 1, які є кислотними по своїй природі, є основи, які утворюють нетоксичні солі основ таких сполук. Такі нетоксичні солі основ включають, але не обмежені зазначеними, солі, одержані з таких фармакологічно прийнятних катіонів, як катіони лужних металів (наприклад, калію і натрію) і катіони лужноземельних металів (наприклад, кальцію і магнію), амонію або водорозчинні солі приєднання амінів, таких як М-метилглюкамін (меглюмін), і солі нижчого алканоламонію та інші солі основ фармацевтично прийнятних органічних амінів. 70 Фраза "фармакологічно прийнятна сіль(солі)ї у використовуваному в даному описі розумінні, якщо не обговорено особливо, включає солі кислотних і основних груп, які можуть бути утворені зі сполуками згідно з даним винаходом. Сполуки згідно з даним винаходом, які є основами по своїй природі, здатні утворювати безліч солей з різними неорганічними і органічними кислотами. Кислотами, які можуть бути використані для одержання фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей таких основних сполук, є кислоти, які утворюють нетоксичні кислотно-адитивні солі, тобто солі, що містять фармакологічно прийнятні аніони, такі солі, як гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, нітрат, сульфат, бісульфат, фосфат, кислий фосфат, ізонікотинат, ацетат, лактат, саліцилат, цитрат, кислий цитрат, тартрат, пантотенат, бітартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, форміат, бензоат, глютамат, метансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, пара-толуолсульфонат і памоат (тобто 1,1-метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоат)). Сполуки згідно з даним винаходом, які містять залишок основи, такий як аміногрупа, можуть утворювати фармацевтично прийнятні солі з різними амінокислотами, крім кислот, зазначених вище.
Даний винахід також охоплює фармацевтичні композиції, що містять проліки сполук формули 1. Сполуки формули 1, що мають вільні аміно-, амідо-, гідрокси- або карбоксильні групи, можуть бути перетворені в сч ов проліки. Проліки включають сполуки, у яких є залишок амінокислоти або поліпептидний ланцюг із двох або більше (наприклад, двох, трьох або чотирьох) амінокислотних залишків, які ковалентно зв'язані за допомогою (8) пептидних зв'язків з вільною аміногрупою, гідроксигрупою або групою карбонової кислоти сполук формули 1.
Амінокислотні залишки включають 20 амінокислот, що зустрічаються в природі, які звичайно називають трибуквеними символами, а також включають 4-гідроксипролін, гідроксилізин, демозин, ізодемозин, М
Зо З-метилгістидин, норвалін, бета-аланін, гамма-аміномасляну кислоту, цитрулін, гомоцистеїн, гомосерин, орнітин і метіонінсульфон. Проліки також включають сполуки, у яких карбонати, карбамати, аміди і складні алкіловие ісе) ефіри ковалентно пов'язані із зазначеними вище замісниками формули 1 за допомогою утворення бічного М ланцюга проліки у атома вуглецю карбонільної групи.
Даний винахід також охоплює сполуки формули 1, що містять захисні групи. Фахівцеві в даній галузі також о буде зрозуміло, що сполуки відповідно до винаходу також можна одержати з деякими захисними групами, які со застосовні для очищення або зберігання і можуть бути вилучені перед введенням пацієнтові. Захист і видалення захисту функціональних груп описані |в "Ргоїесіме Сгоурв іп Огдапіс Спетівігу", 9). МУ. ГЕ. МсОтіе, Ріепит
Ргезз (1973) і в "Ргоїесіме Сгоцрзе іп Огдапіс Зупіпйевів", За еайоп, Т.МУ. Сгеепе і Р.О.М. МУУців,
УМіеу-Іпіегвсіепсе (1999)|. «
Сполуки відповідно до даного винаходу включають всі стереоізомери (наприклад, цис- і транс-ізомери) і всі ств) с оптичні ізомери сполук формули 1 (наприклад, К- і 5-енантіомери), а також рацемічні, діастереомерні та інші суміші таких ізомерів. ;» Сполуки, солі і проліки згідно з даним винаходом можуть існувати в декількох таутомерних формах, включаючи енольну форму та імінну форму і форму кетону і енаміну, і їх геометричні ізомери і суміші. Всі такі таутомерні форми включені в обсяг даного винаходу. У розчині таутомери існують у вигляді сумішей набору
Го! таутомерів. У твердій формі звичайно переважає один таутомер. Навіть якщо може бути описаний один таутомер, даний винахід включає всі таутомери даних сполук. о Даний винахід також включає атропізомери згідно з даним винаходом. Атропізомери відносяться до сполук -І формули 1, які можуть бути розділені в поворотні ізомери.
Сполуки відповідно до даного винаходу можуть містити олефіноподобні подвійні зв'язки. У тому випадку,
Ме, коли присутні такі зв'язки, сполуки відповідно до винаходу існують у цис- і транс-конфігураціях і у вигляді
І їх сумішей.
Мається на увазі, що "придатний замісник" означає хімічно і фармацевтично прийнятну функціональну групу, тобто залишок, що не впливає негативним чином на біологічну активність пропонованих у винаході сполук. Такі дв придатні замісники звичайно можуть бути вибрані фахівцями в даній галузі. Ілюстративні приклади придатних замісників включають, але не обмежені зазначеними, групи галогену, перфторалкільні групи,
Ф) перфторалкоксигрупи, алкільні групи, алкенільні групи, алкінільні групи, гідрокси, оксогрупи, меркаптогрупи, ка алкілтіогрупи, алкоксигрупи, арильні або гетероарильні групи, арилоксигрупи або гетероарилоксигрупи, аралкільні або гетероаралкільні групи, аралкокси- або гетероаралкоксигрупи, НО-(С-О)-групи, аміногрупи, бо алкіл- їі діалкіламіногрупи, карбамоїльні групи, алкілкарбонільні групи, алкоксикарбонільні групи, алкіламінокарбонільні групи, діалкіламінокарбонільні групи, арилкарбонільні групи, арилоксикарбонільні групи, алкілсульфонільні групи, арилсульфонільні групи і тому подібні. Фахівцям у даній галузі буде зрозуміло, що багато замісників можуть бути заміщені додатковими замісниками. Наступні приклади придатних замісників включають замісники, перераховані у визначенні сполук формули 1, включаючи певні вище К7-К 71, 65 Термін "перерваний" відноситься до сполук, у яких атом вуглецю в циклі замінений елементом, вибраним з групи, яка складається з -(С-0), -50 5, -5-, -0-, -М-, -МН- і -МЕУ, Наприклад, якщо В 7 означає -(Св-С:о) арил,
такий як
Ох - то цикл може бути перерваний або може бути зроблена заміна гетероатомом азоту з утворенням наступного циклу: що так, що атом вуглецю в циклі заміняється гетероатомом азоту. Сполуки відповідно до винаходу можуть вміщати до трьох таких замін або переривань. т У використовуваному в даному описі змісті термін "алкіл", а також алкільні залишки інших груп, зазначених у даному описі (наприклад, алкоксигруп), може означати нерозгалужені або розгалужені (такі як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, вторинний бутил, третинний бутил); необов'язково заміщений 1-3 придатними замісниками, які визначені вище, такими як фтор, хлор, трифторметил, (С 4-Св)алкоксигрупа, (Се-Сто)арилоксигрупа, трифторметоксигрупа, дифторметоксигрупа або (С.-Св)алкіл. Фраза "Кожний із зазначених алкілів" у використовуваному в даному описі змісті відноситься до кожного зі згаданих вище алкільних залишків у групі, такій як алкоксигрупа, алкеніл або алкіламіногрупа. Переважні алкіли включають (С4-Св)алкіл, більше переважним є (С.4-С.)алкіл, і найбільш переважними є метил і етил.
У використовуваному в даному описі змісті термін "циклоалкіл" відноситься до моноциклічного, біциклічного або трициклічного карбоциклічного кільця (наприклад, циклопропілу, циклобутану, циклопентилу, циклогексилу, сч циклогептилу, циклооктилу, циклононілу, циклопентенілу, циклогексенілу, біцикло|2.2.1Ігептанілу,,ї8 СО біцикло|3.2.1|октанілу і біцикло|5.2.О|нонанілу, і т.д.), що необов'язково містить 1 або 2 подвійні зв'язки і необов'язково заміщеного 1-3 придатними замісниками, які визначені вище, такими як фтор, хлор, трифторметил, (С.--Св)алкоксигрупа, (Св-Сіо)арилоксигрупа, трифторметоксигрупа, дифторметоксигрупа або (С4-Св)алкіл. ге 3о У використовуваному в даному описі змісті термін "галоген" включає фтор, хлор, бром або йод або фторид, («0 хлорид, бромід або йодид.
У використовуваному в даному описі змісті термін "алкеніл" означає ненасичені радикали з прямим або - розгалуженим ланцюгом з 2-6 атомів вуглецю, включаючи, але не обмежуючись зазначеним, етеніл, Я-пропеніл, «95 2-пропеніл (алл), ізопропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл і тому подібні, необов'язково заміщені 1-3 придатними замісниками, які визначені вище, такими як фтор, хлор, трифторметил, со (С4-Св)алкоксигрупа, (Се-Сіо)арилоксигрупа, трифторметоксигрупа, дифторметоксигрупа або (С.-Сев)алкіл.
У використовуваному в даному описі змісті термін "алкініл" означає радикали з прямим або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, що мають один потрійний зв'язок, включаючи, але не обмежуючись зазначеним, « дю етиніл, пропініл, бутиніл і тому подібні; необов'язково заміщені 1-3 придатними замісниками, які визначені з вище, такими як фтор, хлор, трифторметил, (С 4-Св)алкоксигрупа, (Се-С-о)арилоксигрупа, трифторметоксигрупа, с дифторметоксигрупа або (С.-Св)алкіл. :з» У використовуваному в даному описі змісті термін "карбоніл" або "(С-0О)" (який використовують у таких фразах, як алкілкарбоніл, алкіл-(С-О)- або алкоксикарбоніл) відноситься до приєднання залишку 20-00 до другого залишку, такого як алкіл або аміногрупа (тобто амідогрупа). Алкоксикарбоніламіногрупа (тобто бо 15 алкокси(С-О)-МН-) відноситься до групи алкілкарбамату. Карбонільна група також еквівалентна групі, яка визначається в даному описі, як (С-О). Алкілкарбоніламіногрупа відноситься до таких груп, як ацетамід. (ав) У використовуваному в даному описі змісті термін "арил" означає ароматичні радикали, такі як феніл, - нафтил, тетрагідронафтил, інданіл і тому подібні; необов'язково заміщені 1-3 придатними замісниками, які визначені вище. (о) 20 У використовуваному в даному описі змісті термін "гетероарил" відноситься до ароматичної гетероциклічної -ч групи звичайно з одним гетероатомом у циклі, вибраним із 0, 5 і М. Крім зазначеного гетероатому, ароматична група необов'язково може мати до чотирьох атомів М у циклі. Наприклад, до гетероарильних груп відносяться піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тієніл, фурил, імідазоліл, піроліл, оксазоліл (наприклад, 1,3-оксазоліл, 1,2-оксазоліл), тіазоліл (наприклад, 1,2-тіазоліл, 1,3-тіазоліл), піразоліл, тетразоліл, 59 триазоліл (наприклад, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл), оксадіазоліл (наприклад, 1,2,3-оксадіазоліл),
ГФ) тіадіазоліл (наприклад, 1,3,4-тіадіазоліл), хіноліл, ізохіноліл, бензотієніл, бензофурил, індоліл тощо; 7 необов'язково заміщені 1-3 придатними замісниками, які визначені вище, такими як фтор, хлор, трифторметил, (С4-Св)алкоксигрупа, (Се-Сіо)арилоксигрупа, трифторметоксигрупа, дифторметоксигрупа або (С.-Сев)алкіл.
Термін "гетероциклічна" у використовуваному в даному описі змісті відноситься до циклічної групи, що 60 містить 1-9 атомів вуглецю і від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з М, 0, 5(О0), або МК. Приклади таких циклів включають азетидиніл, тетрагідрофураніл, імідазолідиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, оксазолідиніл, тіазолідиніл, піразолідиніл, тіоморфолініл, тетрагідротіазиніл, тетрагідротіадіазиніл, морфолініл, ооксетаніл, тетрагідродіазиніл, оксазиніл, оксатіазиніл, |індолініл, ізоіндолініл, хінуклідиніл, хроманіл, ізохроманіл, бензоксазиніл тощо. Прикладами зазначених моноциклічних насичених або частково бо насичених кільцевих систем є тетрагідрофуран-2-іл, тетрагідрофуран-зЗ-іл, імідазолідин-1-іл,
імімдазолідин-2-іл, імідазолідин-4-іл, піролідин-1-іл, піролідин-2-іл, піролідин-З-іл, піперидин-1-іл, піперидин-2-іл, піперидин-З-іл, піперазин-1-іл, піперазин-2-іл, піперазин-3З-іл, 1,3-оксазолідин-З-іл, ізотіазолідин, 1,3-тіазолідин-З-іл, 1,2-піразолідин-2-іл, 1,3-піразолідин-1-іл, тіоморфолініл, 1,2-тетрагідротіазин-2-іл, 1,3-тетрагідротіазин-З-іл, тетрагідротіадіазиніл, морфолініл, 1,2-тетрагідродіазин-2-іл, 1,3-тетрагідродіазин-1-іл, 1,4-оксазин-2-іл, 1,2,5-оксатіазин-4-іл і тому подібні; які необов'язково містять 1 або 2 подвійні зв'язки і необов'язково заміщені 1-3 придатними замісниками, які визначені вище, такими як фтор, хлор, трифторметил, (С 4-Св)алкоксигрупа, (Себ-С-о)арилоксигрупа, трифторметоксигрупа, дифторметоксигрупа або (С.4-Сев)алкіл. 70 Гетероатоми азоту у використовуваному в даному описі змісті відносяться до М-, »М і -МН; де -М- відноситься до подвійного зв'язку азоту; "М відноситься до атома азоту, що має зв'язування за двома зв'язками,
І-М відноситься до атома азоту, що містить один зв'язок. "Варіант" у використовуваному в даному описі змісті відноситься до конкретного групування сполук або застосувань в окремі підгрупи. Такі підгрупи можна розрізняти за одним конкретним замісником, таким як 75 Конкретна група В або вк. Інші підгрупи розрізняють за комбінаціями різних замісників, таких як всі сполуки, у яких ВК? є воднем і В! є (С.-Св)алкілом.
Таким чином, даний винахід відноситься до сполуки формули 1, в якій К 1 вибраний з водню, гідрокси і -(С.-С)алкілу, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С 4-Св)алкілу, -МЕОВ9, -ОК5, -(С3-С/)циклоалкілу, (с, Со)гетероциклілу, -СОоН?, -«СОМА5В ї «СОМ,
Даний винахід, крім того, відноситься до сполуки формули 1, в якій К 1 є (С4-Св)алкілом, необов'язково заміщеним одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С4-Св)алкілу, -МАРВЄ, «ОВУ, -(Сз-С7)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -«СО2В?, «СОМ су -СОМА ВВ, - ! ! в - (8)
Даний винахід також відноситься до сполуки формули 1, в якій К вибраний з групи, яка складається з -(С.-С,)циклоалкілу і -(С2-Се)гетероциклілу, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(Сб 2 4-Св)алкілу, -Мв?2б, -ОВ5, зо -С.-С.)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, - СОУ, «СОМ ї «СОМ в. -
Винахід також охоплює сполуки формули 1, у яких В вибраний з -О(С4-Св)алкілу, -«О(Са-С7)циклоалкілу і ісе) -О(С2-Се)гетероциклілу, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка М складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(Сі-Сб)алкілу, -МК зб -ОВ5, -(С3-С7)циклоалкілу, -С,-Сд)гетероциклілу, -«СО2К?, «СОМ? ії «СОМ? У переважному варіанті К' означає -О(С.-Св)алкіл, о необов'язково заміщений одним-трьеома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, г) галогену, гідрокси, -СМ, -(С4-Св)алкілу, -МАРЕУ, -ОК5, -(Са-СУ)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -СО2Б2, "-СОМА 5р6 ї «СОМ.
Один варіант винаходу являє собою сполуку формули 1, в якій БК / є -МЕУВЄ, необов'язково заміщеним « дю одним-трьеома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, - с -(С4-Св)алкілу, -МЕ?В5, -«ОВ5, «(С3-С)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -«СО28?, «СОМ? ї «-«СОМА?В. . Наступним варіантом винаходу є сполука формули 1, в якій Б " вибраний з -587, -З3ОБ/, -508: і "» -50.МА, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С.-Св)алкілу, -МА?В9, -ОБ5, -(С3-С7)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -СО.85 -СОМЕ5В5 ї «СОМЕ5В8. У переважному варіанті В' означає -502МАЗН5, необов'язково заміщений со одним-трьеома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, («в») -(С4-Св)алкілу, -МЕ?В5, -«ОВ5, «(С3-С)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -«СО28?, «СОМ? ї «-«СОМА?В. -1 Даний винахід також відноситься до сполук формули 1, у яких БВ " є -СО»?, -СОМА?РВЄ, -МНСОРКУ, -МА5СОМЕА 585 або -МЕ58028", необов'язково заміщених одним-трьома залишками, незалежно вибраними з б групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С 4-Св)алкілу, -МВ?2б, -ОВ, -(С3-С7)циклоалкілу, "м -С.-Се)гетероциклілу, -СО»В?, -СОМЕРКб ії -СОМАУВУ. У переважному варіанті К" означає -МК 5ОЖ", необов'язково заміщений одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С4-Св)алкілу, -МВ?ВУ, -ОВ5, -(Са-С7)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -СО2Б, 5о -СОМА5де -СОМА5ВВ, (Ф) Також пропонується сполука формули 1, в якій К 2 є воднем або -(С.-Св)алкілом, необов'язково заміщеним г) одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -МО », -СМ, -(С4-Св)алкілу, -(Со-Св)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, -С-М-ОН, -С-М-О(С.і-Св)алкілу), -МАРВ9, -ОБ5, бо (С.-С.)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -«СО»8?, -«СОМЕРве, «СОМ вя, -В8А", -ВОВ", -50287, -ВО2МА В, -МНСОв, -МЕЗСОМе В ї -«МА?802В 7, де зазначені залишки Р, -(Со-Св)алкеніл і -(Со-Св)алкініл, можуть бути необов'язково заміщені однією-трьома групами КУ.
Крім того, пропонується сполука формули 1, в якій К ? означає -(С3-С7)циклоалкіл або -(Со-Со)гетероцикліл, необов'язково заміщений одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, бо галогену, гідрокси, -МО», -СМ, -(С4-Св)алкілу, -(Со-Св)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, -С-М-ОН,
-С-М-О((С.-Св)алкілу), -МАОВ?, -ОВ5, -(Са-С/)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -СО28?, -СОМеРЕЄ, -соме ве, -587, -ВОВ 7, -80287, -ВО2МЕ 5, «-«МНСОВ?, -МАЗСОМе В і -МА5802В 7, де зазначені залишки НК, -(Со-Св)алкеніл і -(Со-Св)алкініл, можуть бути необов'язково заміщені однією-трьома групами КУ.
Інший варіант даного винаходу відноситься до сполуки формули 1, в якій К 2 означає -с0289 і-СОМА?н Є, необов'язково заміщений одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -МО», -СМ, -(С4-Св)алкілу, -(Со-Св)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, -С-М-ОН, -С-М-О((С.-Св)алкілу), -МАОВ?, -ОВ5, -(Са-С/)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -СО28?, -СОМеРЕЄ, -соме ве, -587, -ВОВ 7, -80287, -ВО2МЕ 5, «-«МНСОВ?, -МАЗСОМе В і -МА5802В 7, де зазначені залишки НК, -(Со-Св)алкеніл і -(Со-Св)алкініл, можуть бути необов'язково заміщені однією-трьома групами КУ.
Також пропонується сполука формули 1, в якій К ' вибраний з водню, гідрокси і -(С.4-Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С4-Св)алкілу, -МАРЕУ, -ОК5, -(Са-СУ)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -СО2Б2, 75 -СОМА5Вб і -СОМАЗВВ; і в? означає водень або -(С.4-Св)алкіл, необов'язково заміщений одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -МО 5, -СМ, -(С4-Св)алкілу, -(Со-Св)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, -С-М-ОН, -С-М-О(С.4-Св)алкілу), -МЕР5, -ОК, -С.-С.)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -СОЖ?, -«СОМАЗвВе, «СОМ, -5К", -ВОВ", -ВОо", -ВОзМА А, -МНСОВ, -МАЗСОМЕ В ї -МА?80287, де зазначені залишки В, -(Со-Св)алкеніл і -(Со-Се)алкініл, можуть бути необов'язково заміщені однією-трьома групами КУ.
Винахід, крім того, відноситься до сполуки формули 1, в якій в' вибраний з водню, гідрокси і -(С4-Св)алкілу, необов'язково заміщені одним-трьеома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С4-Св)алкілу, -МАРВ9, -ОВ5, -(С3-С7)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -СО»Б?, с -СОМА 585 ;-СОМеРе; і В? є воднем. о
Даний винахід, крім того, відноситься до сполуки формули 1, в якій К 1 є -(С.-Св)алкілом, необов'язково заміщеним одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С4-Св)алкілу, -МА?В9, -ОК, -(Са-С7)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -«СО2В?, -«СОМАРЕЄ і -сСОоМе зе; і В2 є воднем. -
М , й но -
Даний винахід також відноситься до сполуки формули 1, в якій БК " вибраний з групи, яка складається з (Се) -(С.-С,)циклоалкілу і -(С2-Се)гетероциклілу, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно їм вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(Сб 2 4-Св)алкілу, -Ме?в9, -ОВ5, -С.-С,)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -«СО28?, -«СОМА?Ве ї «СОМ; і В? є воднем. о
Зо Винахід також охоплює сполуки формули 1, у яких КБ вибраний з -Ф(С.-Св)алкілу, -«О(Са-С7)циклоалкілу і со -О(С2-Се)гетероциклілу, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С 4-Св)алкілу, -МЕОВ9, -ОК5, -(С3-С/)циклоалкілу, -С,-Сд)гетероциклілу, -СО285, «СОМ ї «СОМ; і В? є воднем. «
Один варіант винаходу являє собою сполуку формули 1, в якій В" означає -МЕРВ5, необов'язково заміщений -о с одним-трьеома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, . -(С.-Св)алкілу, -МА?Е?, «ОК, -(Са-С)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -СО2?, «СОМ? і -«СОМЕ?РВ; і В? є "» воднем.
Наступним варіантом винаходу є сполука формули 1, в якій Б " вибраний з -587, -З3ОБ/, -508: і -502М8В59, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка бо складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С 4-Св)алкілу, -Мв?29 -ОВ5, -(С3-СУ)циклоалкілу, о -С.-Сд)гетероциклілу, -СО2Н?, «СОМ ї -«СОМАУРУ; і В? є воднем. -1 Даний винахід також відноситься до сполук формули 1, в яких Б " означає -СО28?, -«СОМА?РЕ?, -МНСОРУ, -МК5СОМеВ5 або -МЕ58028", необов'язково заміщений одним-трьома залишками, незалежно вибраними з б групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С 4-Св)алкілу, -МВ?2б, -ОВ, -(С3-С7)циклоалкілу, "м -С,-Се)гетероциклілу, -СО285, «СОМ ї «СОМ; і В? є воднем.
Також пропонується сполука формули 1, в якій К 2 є воднем або -(С.-Св)алкілом, необов'язково заміщеним одним-трьеома залишками незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -МО »5, 59 СМ, -(Сі-Се)алкілу, -(Со-Св)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, -С-М-ОН, -С-М-О(С.і-Св)алкілу), -МА5ВЄ, -ОК5,
ГФ) -С.-С.)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -СОЖ?, -«СОМАЗвВе, «СОМ, -5К", -ВОВ", -ВОо", -ВОзМА А,
ГІ -МНСОВ5, -МАЗСОМЕ В ї -«МА5802В 7, де зазначені залишки Б, -(Со-Св)алкеніл і -(Со-Св)алкініл, можуть бути необов'язково заміщені однією-трьома групами КВ; і В! є воднем. 60 Крім того, пропонується сполука формули 1, в якій ВК 2 є -(С3-С/)циклоалкілом або -(Со-Со)гетероциклілом, необов'язково заміщеним одним-трьеома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -МО», -СМ, -(С4-Св)алкілу, -(Со-Св)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, -С-М-ОН, -С-М-О((С.-Св)алкілу), -МАОВ?, -ОВ5, -(Са-С/)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -СО28?, -СОМеРЕЄ, -соМмее8, -5к7, -5ОК 7, -5028 7, -БО2МЕЕ?, -МНСОКУ, -МЕЗСОМЕ ЗЕ ї -«МЕ?502В 7, де зазначені залишки ВК, бо -(Со-Св)алкеніл і -(Со-Св)алкініл, можуть бути необов'язково заміщені однією-трьома групами КЗ; і ВЕ! є воднем.
Іншим варіантом даного винаходу є сполука формули 1, в якій Б 2 означає -СОВ? і -СОМА?РВЄ, необов'язково заміщений одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -МО», -СМ, (С4-Св)алкілу, -«(Со-Св)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, -С-М-ОН, -С-М-О(С.-Св)алкілу), -МАРВ8, «ОК, -(С3-С7)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -СО282, -«СОМЕ?Ве, «СОМ, -5487, -ЗВО87, -5 ОВ, -502МАРе8, -МНСОК?, -МЕЗСОМе ЗЕ і -МА5502В, де зазначені залишки К2, -(Со-Св)алкенш і -(Со-Св)алкініл, можуть бути необов'язково заміщені однією-трьома групами Б; і В є воднем.
Винахід, крім того, відноситься до сполуки формули 1, в якій в' вибраний з водню, гідрокси і -(С4-Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, то галогену, гідрокси, -СМ, -(С4-Св)алкілу, -МАРЕУ, -ОК5, -(Са-СУ)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -СО2Б2, -СОМК 5рб СОМ; ї В2 є -(С4-Св)алкілом.
Даний винахід, крім того, відноситься до сполуки формули 1, в якій К 1 є -(С.-Св)алкілом, необов'язково заміщені одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, 75 -СМ, -(С4-Св)алкілу, - МАЕ, «ОВ, -(С3-СУ)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -«СО28?, -«СОМАРЕ? і -«СОМЕРЕВ; і В 2 є С.-Св)алкілом.
Даний винахід також відноситься до сполуки формули 1, в якій К вибраний з групи, яка складається з -(С3-С)циклоалкілу і -(Со-Со)гетероциклілу, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(Сб 2 4-Св)алкілу, -Ме?в9, -ОВ5, с.-С.)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -«СО»В?, -«СОМА?ВЄ ї «СОМАУВ; і В? є 4С4-Св)алкілом.
Винахід також охоплює сполуки формули 1, у яких Б вибраний з -О(С.-Св)алкіл, -О(Са-С7)циклоалкілу. і -Ф(С.-Се)гетероциклілу, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С 4-Св)алкілу, -Мв?29 -ОВ5, -(С3-СУ)циклоалкілу, с 250 -(С.-Со)гетероциклілу, -«СО»Ж?У, «СОМ ї «СОМ; і К? є -(С1-Св)алкілом. о
Один варіант винаходу відноситься до сполуки формули 1, в якій К 1 означає -МЕ?КЄ, необов'язково заміщений одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С4-Св)алкілу, -«МЕ?В5, «ОВ, -(Са-С)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -СО28?, -«СОМЕРЕЄ ї -«СОМе?В; і К є -«С4-Св)алкілом. -
Наступний варіант винаходу відноситься до сполуки формули 1, в якій В вибраний з -5287,-80О8,-8028/іЇ. со -502Мее, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається м з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С4-Св)алкілу, -МЕОВ9, -ОБ5, -(Са-СУ)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -С0285, -СОМЕ5В і -«СОМЕ»ВЗ; і В2 є -(С4-Св)алкілом. о
Даний винахід також відноситься до сполук формули 1, у яких Б " означає -СО2НВ?, -«СОМА?В5, -МНСОКУ, с -МАЗСОМЕЗОВЗ або -МА?5028", необов'язково заміщений одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С 4-Св)алкілу, -МВ?2б, -ОВ, -(С3-С7)циклоалкілу, -С,-Се)гетероциклілу, -СО285, «СОМ ї «СОМ; і КУ є -(С4-Св)алкілом. « 20 Також пропонується сполука формули 1, в якій В 2 є воднем або -(С4-Св)алкілом, необов'язково заміщеним -о одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -МО », с -СМ, -(С4-Св)алкілу, -(Со-Св)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, -С-М-ОН, -С-М-О(С.4-Св)алкілу), -МАРВ9, -ОБ5, ;» -С.-С.)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -СОЖ?, -«СОМАЗвВе, «СОМ, -5К", -ВОВ", -ВОо", -ВОзМА А, -МНСОВ5, -МАЗСОМЕ В ї -«МА5802В 7, де зазначені залишки Б, -(Со-Св)алкеніл і -(Со-Св)алкініл, можуть бути необов'язково заміщені однією-трьома групами КУ; і В! є -(С4-Св)алкілом. бо Крім того, пропонується сполука формули 1, в якій ВК 2 є -(С3-С/)циклоалкілом або -(Со-Со)гетероциклілом, ав! необов'язково заміщеним одним-трьеома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -МО», -СМ, -(С4-Св)алкілу, -(Со-Св)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, -С-М-ОН, їв. -С-М-О(С.4-Св)алкілу), -МАРЕ?У, -ОК5, -(С3-С/)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -СО285, -СОМАРВ,
ФУ -соМмее8, -5к7, -5ОК 7, -5028 7, -БО2МЕЕ?, -МНСОКУ, -МЕЗСОМЕ ЗЕ ї -«МЕ?502В 7, де зазначені залишки ВК,
І -(Со-Св)алкеніл і -(Со-Св)алкініл, можуть бути необов'язково заміщені однією-трьома групами К 5; і В! є -(2С.-С )алкілом.
Іншим варіантом даного винаходу є сполука формули 1, в якій Б означає -«СО2Б і-СОМЕ?Е5, необов'язково заміщений одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, о -МО», -СМ, -(С.4-Сев)алкілу, -(Со-Св)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, -«С-М-ОН, -С-М-О(С4-Св)алкілу), -МА?В9, -ОБ5, -С.-С7)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -СОЖ?, -«СОМАЗвВе, «СОМ, -5К", -ВОВ", -ВОо", -ВОзМА А, з -МНСОВ5, -МАЗСОМЕ В ї -«МА5802В 7, де зазначені залишки Б, -(Со-Св)алкеніл і -(Со-Св)алкініл, можуть бути во необов'язково заміщені однією-трьома групами К?; і В! є -(С4-Св)алкілом.
Також пропонується сполука формули 1, в якій К ' вибраний з водню, гідрокси і -(С.4-Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С4-Св)алкілу, -МВ?ВУ, -ОВ5, -(Са-С7)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -СО2Б, -СОМК 5рб | СОМ; В є воднем або -(С.1-Се)алкілом, необов'язково заміщеним одним-трьома залишками, 65 незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -МО 5, -СМ, -(С4-Св)алкілу, -(Со-Св)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, -С-М-ОН, -С-М-О(С4-Св)алкілу), -МЕО89, -ОБ5, -(С3-С/)циклоалкілу,
-С.-Св)гетероциклілу, -СО28?, -СОМАРв?, -СОМАРВ?, -5в8", -8ОВ", -5028", -50оМАРВб, -МНСОРУ, -МЕЗСОМА?В? ії -МВУ5028', де зазначені залишки Б, -(Со-Св)алкеніл і -(Со-Св)алкініл, можуть бути необов'язково заміщені однією-трьома групами В; і п дорівнює 1. 2 Винахід, крім того, відноситься до сполуки формули 1, в якій Ге вибраний з водню, гідрокси і -(С4-Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С4-Св)алкілу, -МАРЕУ, -ОК5, -(Са-СУ)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -СО2Б2, -СОМК 5р 6 Її -СОМеВВ; В2 є -(С4-Сев)алкілом; і п дорівнює 1. 70 Даний винахід, крім того, відноситься до сполуки формули 1, в якій К 1 є -(С.-Св)алкілом, необов'язково заміщеним одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С4-Св)алкілу, -МА?В9, -ОК, -(Са-С7)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -«СО2В?, -«СОМАРЕЄ і -СоОМе Ре; В є -(С4-Св)алкілом; і п дорівнює 1.
Даний винахід також відноситься до сполуки формули 1, в якій Б "вибраний з групи, яка складається з -(С.-С,)циклоалкілу і -(С2-Се)гетероциклілу, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(Сб 2 4-Св)алкілу, -Мв?2б, -ОВ5, -С.-С.)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -«СО2А?, «СОМ ї «СОМ; В? є -(С4-Св)алкілом; і п дорівнює 1.
Винахід також охоплює сполуки формули 1, у яких Б вибраний з -О(С.-Св)алкіл, -О(Са-С7)циклоалкілу. і 20. О(С.-Се)гетероциклілу, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С 4-Св)алкілу, -Мв?29 -ОВ5, -(С3-СУ)циклоалкілу, -С,-Сд)гетероциклілу, -«СО28?, «СОМ ії «СОМ; В? є -(С1-Св)алкілом; і п дорівнює 1.
Одним варіантом винаходу є сполука формули 1, в якій Б означає -МЕРВ9, необов'язково заміщений одним-трьеома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, с -(С.-Се))алкілу, -МА5В5, -«ОВ5, -(Сз-С7)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -«СО285, -«СОМАО? і -сСОоМвзВ вл є ОО) -(С4-Св)алкілом; і п дорівнює 1.
Наступним варіантом винаходу є сполука формули 1, в якій Б " вибраний з -587, -З3ОБ/, -508: і -Бо.мАЗв, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається че з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С4-Св)алкілу, -МА?ВЄ, -ОВ, -(С3-С/)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, со -С0285, -СОМЕ5В і -СОМЕ?В; В є -(С4-Св)алкілом; і п дорівнює 1.
Даний винахід також відноситься до сполук формули 1, у яких Б " означає -СО2НВ?, -«СОМА?В5, -МНСОКУ, - -МАЗСОМЕЗОВ5 або -МА?5028", необов'язково заміщений одним-трьома залишками, незалежно вибраними з. с групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С 4-Св)алкілу, -МВ?2б, -ОВ, -(С3-С7)циклоалкілу, со -С-Се)гетероциклілу, -«СО28?, «СОМ ії «СОМ; В? є -(С1-Св)алкілом; і п дорівнює 1.
Також пропонується сполука формули 1, в якій В 2 є воднем або -(С4-Св)алкілом, необов'язково заміщеним одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -МО », « -СМ, -(С4-Св)алкілу, -(Со-Св)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, -С-М-ОН, -С-М-О(С.4-Св)алкілу), -МАРВ9, -ОБ5, 40. -С.-С )циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -СОЖ?, -«СОМАЗвВе, «СОМ, -5К", -ВОВ", -ВОо", -ВОзМА Р, в) с -МНСОВ5, -МАЗСОМЕ В ї -«МА5802В 7, де зазначені залишки Б, -(Со-Св)алкеніл і -(Со-Св)алкініл, можуть бути :з» необов'язково заміщені однією-трьома групами КУ; В" є -(С.4-Св)алкілом; і п дорівнює 1.
Крім того, пропонується сполука формули 1, в якій ВК 2 є -(С3-С/)циклоалкілом або -(Со-Со)гетероциклілом,
Необов'язково заміщеним одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, о галогену, гідрокси, -МО», -СМ, -(С4-Св)алкілу, -(Со-Св)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, -С-М-ОН, -С-М-О(С.4-Св)алкілу), -МАРЕ?У, -ОК5, -(С3-С/)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -СО285, -СОМАРВ, о -соМмее8, -5к7, -5ОК 7, -5028 7, -БО2МЕЕ?, -МНСОКУ, -МЕЗСОМЕ ЗЕ ї -«МЕ?502В 7, де зазначені залишки ВК, -і -(Со-Св)алкеніл і -(Со-Св)алкініл, можуть бути необов'язково заміщені однією-трьома групами Б 5; ЕК! є бо 20 -(С.-С )алкілом; і п дорівнює 1.
Іншим варіантом даного винаходу є сполука формули 1, в якій К 7 означає -СОВ? і -СОМАРВЄ, т необов'язково заміщений одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -МО», -СМ, -(С4-Св)алкілу, -(Со-Св)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, -С-М-ОН, вв -С-М-О(С.4-Св)алкілу), -МАРЕ?У, -ОК5, -(С3-С/)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -СО285, -СОМАРВ, -соМмее8, -5к7, -5ОК 7, -5028 7, -БО2МЕЕ?, -МНСОКУ, -МЕЗСОМЕ ЗЕ ї -«МЕ?502В 7, де зазначені залишки ВК, (Ф) -(Со-Св)алкеніл і -(Со-Св)алкініл, можуть бути необов'язково заміщені однією-трьома групами Б 5; ЕК! є ка -(С.-С)алкілом; і п дорівнює 1.
Винахід, крім того, відноситься до сполуки формули 1, в якій в' вибраний з водню, гідрокси і -(С4-Св)алкілу, бо необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С4-Св)алкілу, -МАРЕУ, -ОК5, -(Са-СУ)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -СО2Б2, -СОМК 5р 6 | -сСОоМевВ; В? є -(С4-Св)алкілом; і п дорівнює 1.
Даний винахід, крім того, відноситься до сполуки формули 1, в якій К 1 є -(С.-Св)алкілом, необов'язково заміщеним одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, 65 гідрокси, -СМ, -(С4-Св)алкілу, -МА?В9, -ОК, -(Са-С7)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -«СО2В?, -«СОМАРЕЄ і
-соМе Ре; В? є -(С.-Сев)алкілом; і п дорівнює 1.
Даний винахід також відноситься до сполуки формули 1, в якій Б" вибраний з групи, яка складається з -(С.-С,)циклоалкілу і -(С2-Се)гетероциклілу, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно 2 вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С 1-Св)алкілу, -Мв?2б, -ОВ5, -С.-С.)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -«СО2А?, «СОМ ї «СОМ; В? є -(С4-Св)алкілом; і п дорівнює 1.
Винахід також відноситься до сполук формули 1, у яких К! вибраний з -Ф(С.-Св)алкілу, -«О(Са-С)циклоалкілу і -0(С2-Со)гетероциклілу, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка /о бкладається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С 4-Св)алкілу, -МеВ?в9, -Ов5, -(С3-СУ)циклоалкілу, -С,-Со)гетероциклілу, -«СО»8?, «СОМ? ї «СОМ; В є «С -Св)алкілом; і п дорівнює 1.
Одним варіантом винаходу є сполука формули 1, в якій Б означає -МЕРВ9, необов'язково заміщений одним-трьеома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С4-Св)алкілу, -МЕ?В5, «ОК, -(С3-С)циклоалкілу, -(Со-Св)гетероциклілу, -СО28?, «СОМ? ії -«СОМАРЕ8; В? є 19. -(С.-Св)алкілом; і п дорівнює 1.
Наступним варіантом винаходу є сполука формули 1, в якій Б вибраний з -587, -8О87, -80В8: і -50.МА, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С.-Св)алкілу, -МА?В9, -ОБ5, -(С3-С7)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, 20. 79085, -ЄОМВЗВ5 ї-СОМА5В8; В2 є -(С4-Се)алкілом; і п дорівнює 1.
Даний винахід також відноситься до сполук формули 1, у яких Б " означає -СО2НВ?, -«СОМА?В5, -МНСОКУ, -МАЗСОМЕЗОВЗ або -МА?5028", необов'язково заміщений одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С 4-Св)алкілу, -Ме?вЄ9, -ОВ5, -(С3-С7)циклоалкілу, -С,-Се)гетероциклілу, -«СО»8?, «СОМ? ї «СОМ; В є «С -Св)алкілом; і п дорівнює 1. с з Також пропонується сполука формули 1, в якій ВК 2 є воднем або -(С4-Св)алкілом, необов'язково заміщеним о) одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -МО », -СМ, -(С4-Св)алкілу, -(Со-Св)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, -С-М-ОН, -С-М-О(С.4-Св)алкілу), -МАРВ9, -ОБ5, -С.-С.)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -СОЖ?, -«СОМАЗВе, «СОМ, -5К", -ВОВ", -8022", -80ОоМАРВ, С ра -МНСОВ5, -МАЗСОМеЕВ ї -МА5802В7, де зазначені залишки Б, -(Со-Св)алкеніл і -(Со-Св)алкініл, можуть бути со необов'язково заміщені однією-трьома групами КУ; В" є -(С.4-Св)алкілом; і п дорівнює 1.
Крім того, пропонується сполука формули 1, в якій В 2 є -(Са-С/7)циклоалкілом або -(Со-Со)гетероциклілом, - необов'язково заміщеним одним-трьеома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, ав) галогену, гідрокси, -МО», -СМ, -(С4-Св)алкілу, -(Со-Св)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, -С-М-ОН, -С-М-О(С.4-Св)алкілу), -МАРЕ?У, -ОК5, -(С3-С/)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -СО285, -СОМАРВ, со -соМмее8, -5к7, -5ОК 7, -5028 7, -БО2МЕЕ?, -МНСОКУ, -МЕЗСОМЕ ЗЕ ї -«МЕ?502В 7, де зазначені залишки ВК, -(Со-Св)алкеніл і -(Со-Св)алкініл, можуть бути необов'язково заміщені однією-трьома групами Б 5; ЕК! є -(2.-С )алкілом; і п дорівнює 1. «
Іншим варіантом даного винаходу є сполука формули 1, в якій Б 2 означає -СООКУ і -СОМАбВЯ -2т0 с необов'язково заміщений одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, ч» галогену, гідрокси, -МО», -СМ, -(С4-Св)алкілу, -(Со-Св)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, -С-М-ОН, " -С-М-О(С.4-Св)алкілу), -МА?Е9У, -ОВ5, -(Са-СУ)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -СО28?, -СОМАРВ, -соМмев8, -887, -5ОВ 7, -8028 7, -502МЕЕ?, -«МНСОВ?, -«МЕЗСОМЕ ЗВ ї -МЕ?502В 7, де зазначені залишки В, со 15 -(Со-Св)алкеніл і -(Со-Св)алкініл, можуть бути необов'язково заміщені однією-трьома групами КУ; і В! є -(2.-С )алкілом; і п дорівнює 1. о Також пропонується сполука формули 1, в якій К ' вибраний з водню, гідрокси і -(С.4-Св)алкілу, -І необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, во галогену, гідрокси, -СМ, -(С4-Св)алкілу, -МАРВ?, «ОВ, -(Сз-СУ)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -СОН,
Ф -СОМК 5рб | «СОМ; В? є воднем або -(Сі-Се)алкілом, необов'язково заміщеним одним-трьома залишками, і незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -МО 5», -СМ, -(С4-Св)алкілу, -(Со-Св)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, -С-М-ОН, -С-М-О(С.4-Св)алкілу), -МАРВЄ9, -ОВ5, -(С3-С;7)циклоалкілу, -(С.-С )гетероциклілу, -б0285, -СОМАРВ9 -сСОоМАРВЯЗ, -58/, -8Ов/, -50287, -502МАО9, -МНСОКУ,
МВяСОМеБ і -МВ58028', де зазначені залишки К?, -(Со-Св)алкеніл і -(Со-Св)алкініл, можуть бути (Ф) необов'язково заміщені однією-трьома групами КУ; і п дорівнює 1. ка Винахід, крім того, відноситься до сполуки формули 1, в якій в' вибраний з водню, гідрокси і -(С4-Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, бо галогену, гідрокси, -СМ, -(С4-Св)алкілу, -МА?В?9, -ОВ5, -(С3-С7)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -СО»НУ, -СОМА 5р 6 | «СОМ; р є воднем; і п дорівнює 1.
Даний винахід, крім того, відноситься до сполуки формули 1, в якій К 1 є -(С.-Св)алкілом, необов'язково заміщеним одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С4-Св)алкілу, -МА?В9, -ОК, -(Са-С7)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -«СО2В?, -«СОМАРЕЄ і бо «СОМ; р є воднем; і п дорівнює 1.
Даний винахід також відноситься до сполуки формули 1, в якій Б" вибраний з групи, яка складається з -(С.-С,)циклоалкілу і -(С2-Се)гетероциклілу, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(Сб 2 4-Св)алкілу, -Мв?2б, -ОВ5, 2 С. -С)циклоалкілу, «(Со-Се)гетероциклілу, -«СО»В5, -«СОМА?А5 ї «СОМ; В? є воднем; і п дорівнює 1.
Винахід також охоплює сполуки формули 1, у яких Б вибраний з -О(С.-Св)алкіл, -О(Са-С7)циклоалкілу. і -Ф(С.-Се)гетероциклілу, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С 4-Св)алкілу, -Мв?29 -ОВ5, -(С3-СУ)циклоалкілу, 70. (С.-Са)гетероциклілу, -СОоН5, -«СОМАЗВ ї -«СОМАЗРУ; В? є воднем; і п дорівнює 1.
Одним варіантом винаходу є сполука формули 1, в якій Б означає -МЕОВ5У, необов'язково заміщений одним-трьеома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С4-Св)алкілу, -МЕ?В5, «ОК, -(С3-С)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -СО28?, «СОМ? ії -«СОМАРЕ8; В? є воднем; і п дорівнює 1. 19 Наступним варіантом винаходу є сполука формули 1, в якій Б " вибраний з -587, -З3ОБ/, -508: і -Бо.мАЗв, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(Се-Св)алкілу, -МЕОВ9, -ОБ5, -(Са-СУ)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -СО585, -СОМЕ5Е | -СОМЕЗВ8; р є воднем; і п дорівнює 1. 20 Даний винахід також відноситься до сполук формули 1, у яких Б " означає -СО2НВ?, -«СОМА?В5, -МНСОКУ, -МАЗСОМЕЗОВЗ або -МА?5028", необов'язково заміщений одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С 4-Св)алкілу, -МВ?2б, -ОВ, -(С3-С7)циклоалкілу, -С.-Сев)гетероциклілу, -СО2Н?, «-«СОМАУВ ї -«СОМЕУР; Р? є воднем; іп дорівнює 1. 25 Також пропонується сполука формули 1, в якій В 2 є воднем або -(С4-Св)алкілом, необов'язково заміщеним см одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -МО », (8) -СМ, -(С4-Св)алкілу, -(Со-Св)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, -С-М-ОН, -С-М-О(С.4-Св)алкілу), -МАРВ9, -ОБ5, -С.-С.)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -СОЖ?, -«СОМАЗвВе, «СОМ, -5К", -ВОВ", -ВОо", -ВОзМА А, -МНСОВ5, -«МЕЗСОМЕ В ї -МЧЕ580287, де зазначені залишки Р2, -(Со-Св)алкеніл і -(Со-Св)алкініл, можуть бути ї- 30 необов'язково заміщені однією-трьома групами 25; В! є воднем; і п дорівнює 1. Ге)
Крім того, пропонується сполука формули 1, в якій ВК 2 є -(С3-С/)циклоалкілом або -(Со-Со)гетероциклілом, необов'язково заміщеним одним-трьеома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, - галогену, гідрокси, -МО», -СМ, -(С4-Св)алкілу, -(Со-Св)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, --М-оНн, з 35 -С-М-О(С.4-Св)алкілу), -МАРЕ?У, -ОК5, -(С3-С/)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -СО285, -СОМАРВ, со -соМмее8, -5к7, -5ОК 7, -5028 7, -БО2МЕЕ?, -МНСОКУ, -МЕЗСОМЕ ЗЕ ї -«МЕ?502В 7, де зазначені залишки ВК, -(Со-Св)алкеніл і -(Со-Св)алкініл, можуть бути необов'язково заміщені однією-трьома групами К?; ВК! є воднем; і п дорівнює 1.
Іншим варіантом даного винаходу є сполука формули 1, в якій ВЕ означає -СО2В і -СОМА?Е?, необов'язково « 40 заміщений одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, /-щ- с -МО», -СМ, -(С4-Св)залкілу, -(Со-Св)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, -С-М-ОН, -С-М-О(С4-Св)алкілу), -МА?В9, -ОБ5, хз» -С.-С7)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -СОЖ?, -«СОМАЗвВе, «СОМ, -5К", -ВОВ", -ВОо", -ВОзМА А, -МНСОВ5, -МАЗСОМе Ре? ії -МА5802В 7, де зазначені залишки К2, -(Со-Св)алкеніл і -(Со-Св)залкініл, можуть бути необов'язково заміщені однією-трьома групами 25; В! є воднем; і п дорівнює 1. со Також пропонується сполука формули 1, в якій К ' вибраний з водню, гідрокси і -(С.4-Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, ші галогену, гідрокси, -СМ, -(С4-Св)алкілу, -МВ?ВУ, -ОВ5, -(Са-С7)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -СО2Б, -І -СОМК 5рб | «СОМ; ВО є воднем або -(Сі-Се)алкілом, необов'язково заміщеним одним-трьома залишками, б» 50 незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -МО з, -СМ, -(С4-Св)алкілу, -(Со-Св)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, -С-М-ОН, -С-М-О(С.-Св)алкілу), -МА?В5, -ОБ5, -(С3-С;)циклоалкілу, "М -С.-Ср)гетероциклілу, -СО2В?, -СОМЕРВ?, -СОоМАРвВУ, -5в", -8ОВ", -8028", -802МАРВЄ, -МНСОКУ, -МАЗСОМеОВУ ї -МА55028Б', де зазначені залишки БК, -(Со-Св)алкеніл і -(Со-Св)алкініл, можуть бути необов'язково заміщені однією-трьома групами КУ; і п дорівнює 2.
Винахід, крім того, відноситься до сполуки формули 1, в якій Ге вибраний з водню, гідрокси і -(С4-Св)алкілу, (Ф. необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню,
Г.Ф) галогену, гідрокси, -СМ, -(С4-Св)алкілу, -МАРЕУ, -ОБ5, -(Са-СУ)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -СО2БУ, -СОМК 5р 6 Її -СОМеВВ; В2 є -(С4-Сев)алкілом; і п дорівнює 2. 60 Даний винахід, крім того, відноситься до сполуки формули 1, в якій К " є -(С4-Св)алкілом, необов'язково заміщеним одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С4-Св)алкілу, -МА?В9, -ОВ, -(Ся-С7)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -СО28?, -«СОМАРЕ? і -соМе Ре; В? є -(С.-Сев)алкілом; і п дорівнює 2. в Даний винахід також відноситься до сполуки формули 1, в якій Б" вибраний з групи, яка складається з -(С.-С,)циклоалкілу і -(С2-Се)гетероциклілу, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(Сб 2 4-Св)алкілу, -Ме?в9, -ОВ5, -С.-С,)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -«СО28?, «СОМ? ї «СОМ»; В" є 4С.-Св)алкілом; і п дорівнює 2.
Винахід також охоплює сполуки формули 1, у яких К вибраний з -Ф(С4-Сев)алкіл, -О(Са-С7)циклоалкілу і -Ф(С.-Се)гетероциклілу, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С 4-Св)алкілу, -Мв?29 -ОВ5, -(С3-СУ)циклоалкілу, -С,-Сд)гетероциклілу, -«СО28?, «СОМ ії «СОМ; В? є -(С1-Св)алкілом; і п дорівнює 2.
Одним варіантом винаходу є сполука формули 1, в якій Б означає -МЕРЕ5, необов'язково заміщений 70 одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С.-Св)алкілу, -МАРЕ?, «ОБ, -(Са-С7)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -«СО28?, -«СОМА?В5 і -«СОМАРВУ; В? є -(С4-Св)алкілом; і п дорівнює 2.
Наступним варіантом винаходу є сполука формули 1, в якій Б " вибраний з -587, -З3ОБ/, -508: і -Бо.мАЗв, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається т з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С4-Св)алкілу, -МЕОВ9, -ОБ5, -(Са-СУ)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -С085, -СОМе5в5 ї -СОМАРВ; В? є -(С4-Св)алкілом; і п дорівнює 2.
Даний винахід також відноситься до сполук формули 1, у яких ВК " означає -СОЖ?, -«СОМА?ВЄ, «-МНСОБ?, -МАЗСОМЕЗОВЗ або -МА?5028", необов'язково заміщений одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С 4-Св)алкілу, -МВ?2б, -ОВ, -(С3-С7)циклоалкілу, -С-Се)гетероциклілу, -«СО28?, «СОМ ії «СОМ; В? є -(С1-Св)алкілом; і п дорівнює 2.
Також пропонується сполука формули 1, в якій К 2 є воднем або -(С.-Св)алкілом, необов'язково заміщеним одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -МО », дв СОМ, (Сі Сев)алкілу, -«(Со-Сев)алкенілу, «(Со-Св)алкінілу, -С-М-ОН, -С-М-О(С1-Св)алкілу), -МЕ?В5, -ОБ5, см -С.-С,)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -«СО»В?, -«СОМЕРвВе, «СОМ, «вв, -ВОВ", -8028", -ВО2МА В, о) -МНСОв, -МЕЗСОМе В ї -«МА?802В 7, де зазначені залишки Р, -(Со-Св)алкеніл і -(Со-Св)алкініл, можуть бути необов'язково заміщені однією-трьома групами КУ; В" є -(С.4-Св)алкілом; і п дорівнює 2.
Крім того, пропонується сполука формули 1, в якій ВК 2 є -(С3-С/)циклоалкілом або -(Со-Со)гетероциклілом, в. необов'язково заміщеним одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, со галогену, гідрокси, МО», -СМ, -(С4-Св)алкілу, -(Со-Св)алкенілу, -("Со-Св)алкінілу, -С-М-ОН, -С-М-О((С4-Св)алкілу), -МА585, «ОВ, -(Са-Су)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -«СО2Н5, -«СОМА5ВЄ, -«СОМЕ5В8, «887, -8087,-5058/, Це -502МАРе8, -МНСОК?, -МЕЗСОМе ЗЕ і -МА5502В, де зазначені залишки К2, -(Со-Св)алкеніл і -(Со-Св)алкініл, о можуть бути необов'язково заміщені однією-трьома групами КУ; В! є -(С4-Се)алкілом; і п дорівнює 2. со
Іншим варіантом даного винаходу є сполука формули 1, в якій К 7 означає -СОВ? і -СОМАРВЄ, необов'язково заміщений одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -МО», -СМ, -(С4-Св)алкілу, -(Со-Св)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, -С-М-ОН, -С-М-О((С.-Св)алкілу), -МАОВ?, -ОВ5, -(Са-С/)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -СО28?, -СОМеРЕЄ, « -СОМеЕ8, -987, -ВОВ7, -БО»В 7, -80О2МАЗВ8, -«МНСОК?, -МАЗСОМА 985 ї -«МА?502В8 7, де зазначені залишки 2, ШЩ08О с -(Со-Св)алкеніл і -(Со-Св)алкініл можуть бути необов'язково заміщені однією-трьома групами БК 5; В є ч» -(2.-С )алкілом; і п дорівнює 2. " Винахід, крім того, відноситься до сполуки формули 1, в якій Ге вибраний з водню, гідрокси і -(С4-Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, со 79 галогену, гідрокси, -«СМ, -(С.4-Се)алкілу, -МА5ВЄ, «ОВ, -(Са-С7)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -СОНУ, -СОМК 5р 6 Її -СОМеВВ; В2 є -(С4-Сев)алкілом; і п дорівнює 2. о Даний винахід, крім того, відноситься до сполуки формули 1, в якій К 1 є -(С.-Св)алкілом, необов'язково -І заміщеним одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, в) гідрокси, -СМ, -(С4-Св)алкілу, -МАРЕЗ, -ОВ5, -(С3-С7)циклоалкілу, -(Со-Сео)гетероциклілу, -СО8?, -«СОМЕРЕЄ і -соМе Ре; В? є -(С.-Сев)алкілом; і п дорівнює 2. "ч Даний винахід також відноситься до сполуки формули 1, в якій Б " вибраний з групи, яка складається з -(С.-С,)циклоалкілу і -(С2-Се)гетероциклілу, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(Сб 2 4-Св)алкілу, -Мв?2б, -ОВ5, 59 -С.-С.)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -«СО2А?, «СОМ ї «СОМ; В? є -(Со-Св)алкілом; і п дорівнює 2. (Ф) Винахід також відноситься до сполук формули 1, у яких К! вибраний з -Ф(С.-Св)алкілу, -«О(Са-С)циклоалкілу ка і -0(С2-Со)гетероциклілу, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С 4-Св)алкілу, -МеВ?в9, -Ов5, -(С3-СУ)циклоалкілу, бо -(С.-Со)гетероциклілу, -СО»Ж», «СОМ ї «СОМ; В є -(С4-Св)алкілом; і п дорівнює 2.
Одним варіантом винаходу є сполука формули 1, в якій Б означає -МЕРЕ5, необов'язково заміщений одним-трьеома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С4-Св)алкілу, -МЕ?В5, «ОК, -(С3-С)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -СО28?, «СОМ? ії -«СОМАРЕ8; В? є -(С4-Св)алкілом; і п дорівнює 2. бо Наступним варіантом винаходу є сполука формули 1, в якій Б " вибраний з -5К7, -8ОК", -58098 і
-50.МА, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С.-Св)алкілу, -МА?В9, -ОБ5, -(С3-С7)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -С0285, -СОМЕ5В і -СОМЕ?В; В є -(С4-Св)алкілом; і п дорівнює 2. 2 Даний винахід також відноситься до сполук формули 1, у яких Б " означає -СО2НВ?, -«СОМА?В5, -МНСОКУ, -МАЗСОМЕЗОВЗ або -МА?5028", необов'язково заміщений одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С 4-Св)алкілу, -МАРЕ?, «ОБ, -(Са-С7)циклоалкілу, -С,-Се)гетероциклілу, -«СО»8?, «СОМ? ї «СОМ; В є «С -Св)алкілом; і п дорівнює 2.
Також пропонується сполука формули 1, в якій ВК 2 є воднем або -(С4-Св)алкілом, необов'язково заміщеним одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -МО », -СМ, -(С4-Св)алкілу, -(Со-Св)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, -С-М-ОН, -С-М-О(С.4-Св)алкілу), -МАРВ9, -ОБ5, -С.-С.)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -СОЖ?, -«СОМАЗвВе, «СОМ, -5К", -ВОВ", -ВОо", -ВОзМА А,
ІЙ -МНСОВ5, -МАЗСОМЕ В ї -«МА5802В 7, де зазначені залишки Б, -(Со-Св)алкеніл і -(Со-Св)алкініл, можуть бути необов'язково заміщені однією-трьома групами КУ; В" є -(С.4-Св)алкілом; і п дорівнює 2.
Крім того, пропонується сполука формули 1, в якій В 2 є -(Са-С/7)циклоалкілом або -(Со-Со)гетероциклілом, необов'язково заміщеним одним-трьеома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -МО», -СМ, -(С4-Св)алкілу, -«Со-Св)алкенілу, -("Со-Св)алкінілу, -ОМ-ОМ, -С-М-О((С4-Св)алкілу), 20. -МАРЕ5, -ОК5, (С3-С7)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -СО28?, -«СОМА?РЕ?, «СОМ, -887, -«БОК7, -80287, -502МАРе8, -МНСОК?, -МЕЗСОМе ЗЕ і -МА5502В, де зазначені залишки К2, -(Со-Св)алкеніл і -(Со-Св)алкініл, можуть бути необов'язково заміщені однією-трьома групами КУ; В! є -(С4-Се)алкілом; і п дорівнює 2.
Іншим варіантом даного винаходу є сполука формули 1, в якій ЕК? означає -СО»НВ і-СОМАРЕ , необов'язково заміщений одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, с 29 -МО», -СМ, -(С4-Св)алкілу, -(Со-Св)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, -С-М-ОН, -С-М-О(С4-Св)алкілу), -МА?К9, -ОБ?, (У -С.-С7)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -СОЖ?, -«СОМАЗвВе, «СОМ, -5К", -ВОВ", -ВОо", -ВОзМА А, -МНСОВ5, -МАЗСОМЕ В ї -«МА5802В 7, де зазначені залишки Б, -(Со-Св)алкеніл і -(Со-Св)алкініл можуть бути необов'язково заміщені однією-трьома групами К?; і В! є -(С4-Св)алкілом; і п дорівнює 2. - 30 Також пропонується сполука формули 1, в якій К ' вибраний з водню, гідрокси і -(С.4-Св)алкілу, со необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С4-Св)алкілу, -МАЕ?РВ5, -ОВ5, -(С3-С7)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -СОоВ?, її "СОМ 55 Її -СОМАК8; В? є воднем або -(С.4-Св)алкілом, необов'язково заміщеним одним-трьома залишками, «з незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -МО 9», -СМ, -(С4-Св)алкілу, 35 (Со-Се)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, -С-М-ОН, -С-М-О(Сі-Св)алкілу), -МА5Вб, -О85, -(Сз-С7)циклоалкілу, со -С.-Со)гетероциклілу, -СО2В?, -СОМЕРВ?, -СОоМАРвВУ, -5в", -8ОВ", -8028", -802МАРВЄ, -МНСОКУ, -МАЗСОМеОВУ ї -МВ5802К", де зазначені залишки К?, -(Со-Св)алкеніл і -(Со-Св)алкініл можуть бути « необов'язково заміщені однією-трьома групами КУ; і п дорівнює 2. 40 Винахід, крім того, відноситься до сполуки формули 1, в якій Ге вибраний з водню, гідрокси і -(С4-Св)алкілу, - с необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, хз» галогену, гідрокси, -СМ, -(С4-Св)алкілу, -МАРЕУ, -ОК5, -(Са-СУ)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -СО2Б2, -СОМА 5р 6 | «СОМ; р є воднем; і п дорівнює 2.
Даний винахід, крім того, відноситься до сполуки формули 1, в якій К 1 є -(С.-Св)алкілом, необов'язково бо заміщеним одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С4-Св)алкілу, -МА?В9, -ОК, -(Са-С7)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -«СО2В?, -«СОМАРЕЄ і ші -СОМА РЕ; В? є воднем; і п дорівнює 2. -І Даний винахід також відноситься до сполуки формули 1, в якій Б " вибраний з групи, яка складається з о 50 (Су С.)циклоалкілу і -(Со-Се)гетероциклілу, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(Сб 2 4-Св)алкілу, -Мв?2б, -ОВ5, "м -С.-С.)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -СО»В5, -«СОМА?А5 ї «СОМ; В? є воднем; і п дорівнює 2.
Винахід також охоплює сполуки формули 1, у яких КБ вибраний з -Ф(С.-Св)алкілу, -«О(Са-С7)циклоалкілу і -О(С2-Се)гетероциклілу, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С 4-Св)алкілу, -МЕ?В9, -О85, -(С3-С/)циклоалкілу,
Ф) -С,-Со)гетероциклілу, -«СО»85, «СОМ? ї «СОМ; В? є воднем; і п дорівнює 2. іме) Одним варіантом винаходу є сполука формули 1, в якій Б означає -МЕРВ9, необов'язково заміщений одним-трьеома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, 60 0 -(С.-Св)алкілу, -«МЕР2, «ОБ, -(Са-С7)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -СО28?, -«СОМАРЕЄ ї «СОМ; В? є воднем; і п дорівнює 2.
Наступним варіантом винаходу є сполука формули 1, в якій Б вибраний з -587, -8О87, -80В8: і -50.МА, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається б5 З водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С4-Св)алкілу, -МА?В?У, «ОБ, -(Са-С7)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -СО585, -СОМЕ5Е | -СОМЕЗВ8; р є воднем; і п дорівнює 2.
Даний винахід також відноситься до сполук формули 1, у яких В ", означає -СО?, -«СОМА?В?, «-МНСОБКУ, -МК5СОМеВ5 або -МЕ58028", необов'язково заміщений одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С 4-Св)алкілу, -МВ?2б, -ОВ, -(С3-С7)циклоалкілу, -С,-Се)гетероциклілу, -«СО28?, «СОМ ії «-«СОМА РК; В? є воднем; і п дорівнює 2.
Також пропонується сполука формули 1, в якій К 2 є воднем або -(С.-Св)алкілом, необов'язково заміщеним одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -МО », -СМ, -(С4-Св)алкілу, -(Со-Св)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, -С-М-ОН, -С-М-О(С.і-Св)алкілу), -МЕОВ9 -ОК5 , 70. (Су С)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -СО288, -«СОМАУКЄ, «СОМ, -887, -ВОК", -502Н8", -БО2МА В, -МНСОВ5, -МАЗСОМЕ В ї -«МА5802В 7, де зазначені залишки Б, -(Со-Св)алкеніл і -(Со-Св)алкініл можуть бути необов'язково заміщені однією-трьома групами 25; В! є воднем; і п дорівнює 2.
Крім того, пропонується сполука формули 1, в якій ВК 2 є -(С3-С/)циклоалкілом або -(Со-Со)гетероциклілом, необов'язково заміщеним одним-трьеома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, 75 галогену, гідрокси, -МО», -СМ, -(С4-Св)алкілу, -(Со-Св)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, -С-М-ОН, -С-М-О(С.4-Св)алкілу), -МАРЕ?У, -ОК5, -(С3-С/)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -СО285, -СОМАРВ, -соМмее8, -5к7, -5ОК 7, -5028 7, -БО2МЕЕ?, -МНСОКУ, -МЕЗСОМЕ ЗЕ ї -«МЕ?502В 7, де зазначені залишки ВК, -(Со-Св)алкеніл і -(Со-Св)алкініл можуть бути необов'язково заміщені однією-трьома групами К5; КК є воднем; і 207 дорівнює 2.
Іншим варіантом даного винаходу є сполука формули 1, в якій Б 7 означає -СО2В? і -СОМА?Ве, необов'язково заміщений одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -МО», -СМ, -(С4-Св)алкілу, -(Со-Св)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, -С-М-ОН, -С-М-О(С.-Св)алкілу), -МАЗВ9, -ОВ85, -(С3-С;)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -СОоВ?, -СОМАР9 сч -СОМЕРВ8, -887, -вОК7, -50287, -БОМА?В8, -МНСОК?, -МАЗСОМЕ В ї -«МА5502В 7, де зазначені залишки К, о -(Со-Св)алкеніл і -(Со-Св)алкініл можуть бути необов'язково заміщені однією-трьома групами К5; КК є воднем; і п дорівнює 2.
Даний винахід також відноситься до сполуки формули 1, в якій К і К, разом взяті з атомом(ами), з яким вони зв'язані, утворюють -(С3-С10д)циклоалкіл, необов'язково заміщений одним-трьома залишками, вибраними з в. групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -МО 5, -СМ, -(С4-Св)алкілу, -(Со-Св)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, «о -С-М-ОН, -С-Н-О(С1-Св-алкілу), -«МА?ВЄ, «ОК, -(Са-С)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -СО285, -«СОМА?В, -соме?е8, -8к7, -8Ов7, -580287, -802МЕ?В?, -МНСОВ?, -МАЗСОМА В? ії -МА?5028", де зазначені залишки - -(С.-Св)алкенілу і -(Со-Св)алкінілу зазначеної циклічної групи необов'язково можуть бути заміщені ав! однією-трьома групами КУ. с
Даний винахід, крім того, відноситься до сполуки формули 1, в якій К 1ї в, разом взяті з атомом(ами), з яким вони зв'язані, утворюють -(С 2-Со)гетероцикліл, необов'язково заміщений одним-трьома залишками, вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -МО », -СМ, -(С4-Св)алкілу, -(Со-Св)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, -С-М-ОН, -С-М-О(С.-Св-алкілу), -МА?Е?У, -ОБ5, -(Са-С7)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, « 40. -СО85, «СОМАРВЯ, «СОМАРВе, -8А", «ВО, -80287, -ВО2МАВе, «-«МНСОК?, «МАРСОМА Ве ї -«МАР8Оо8", де - с зазначені залишки -(Со-Св)алкенілу і -(Со-Св)алкінілу зазначеної циклічної групи необов'язково можуть бути з» заміщені однією-трьома групами КУ.
Даний винахід також відноситься до сполуки формули 1, в якій В" і В, разом взяті з атомом(ами), з яким вони зв'язані, утворюють -(С3-С10д)циклоалкіл, необов'язково заміщений одним-трьома залишками, вибраними з со 15 групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -МО 5, -СМ, -(С4-Св)алкілу, -«"Со-Св)алкенілу, -«Со-Св)алкінілу, -С-М-ОН, -С-М-О(С.4-Св-алкілу), -«МАУ89, «ОБ, -(С3-С7)циклоалкілу, -(Со-Св)гетероциклілу, -СО»8?, -«СОМе?е, о -соМмеое8, -8К7, -5ОК7, -50287, -5БООМЕЗЕЗ, -МНСОК?, -МАЗСОМЕОВ5 ї -МА?502В, де зазначені залишки -1 -(С.-Св)алкенілу і -(Со-Св)алкінілу зазначеної циклічної групи необов'язково можуть бути заміщені
Ф 50 однією-трьома групами КЕ»; і п дорівнює 1.
Даний винахід, крім того, відноситься до сполуки формули 1, в якій К 1ї в, разом взяті з атомом(ами), з що яким вони зв'язані, утворюють -(С 2-Се)гетероцикліл, необов'язково заміщений одним-трьома залишками, вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -МО », -СМ, -(С4-Св)алкілу, -(Со-Св)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, -С-М-ОН, -С-М-О(С.-Св-алкілу), -МА?Е9У, -ОВ5, -(С3-С/)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, 29 -сое, -соМмАРе?, «СОМАРВ8, -587, -ВОК7, -502587, -502МА?8, -МНСОВК?, -МЕЗСОМЕеЗе ї -МА?8О0о8", де
ГФ) зазначені залишки -(Со-Св)алкенілу і -(Со-Св)алкінілу зазначеної циклічної групи необов'язково можуть бути з заміщені однією-трьома групами КЕ; і п дорівнює 1.
Даний винахід також відноситься до сполуки формули 1, в якій ВЗ є воднем. во Переважно ВЗ означає -(Св-Сіо)арил або -(С.-Со)гетероарил, необов'язково заміщений одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, -(С /4-Св)алкілу, -(-С4-Св)алкіл-Г(ОХХО(С.-Св)алкілу) о, -(С3-С.30)циклоалкілу, (Св-С-о)арилу, (Со-Со)гетероциклілу, -(С4-Со)гетероарилу, -МА?В, -МНЗО(С.-Се)алкілу, -МНЗО(Сз-Св)циклоалкілу, -М(С.-С )алкілузО.-(С.-С )алкілу), -М(С.4-Св)алкіл(ЗО5(Сз-Св)циклоалкілу), -О(С.-Св)алкілу, 65 -0-505(С4-Св)алкілу, --С0) (С4-Св)алкілу, -ФОСР», --С0)(С5-С10)циклоалкілу, --ФО)(Се-С:о)арилу, --Ф0)(С25-Со)гетероциклілу, --СО0ХС.-Се)гетероарилу, --С0)О(С.-Св)алкілу, --С0)9(С5-С.0)циклоалкілу,
--СО)О(С85-С.о)арилу, --С0)О(С2-Со)гетероциклілу, --С0)О(С.1-Со)гетероарилу, --С0)(С4-Св)алкіл-О(С.-Св)алкілу, -505(С4-Св)алкілу, -505(С5-Св)циклоалкілу, ЗОоСЕ з, ЗО2МН», 502МН(С4-Св)алкілу, -ЗО2МН(Сз-Св)циклоалкілу,. -5302М(С4-Св)алкілу)», -302М(Са-Св)циклоалкілу)», - 3025 85 1-5О2М(С1-Св)алкіл-(Св-С.о)арилу; де зазначений -(Св-С.о)арил або -(С4-Со)гетероарил необов'язково перервані одним-трьома елементами, вибраними з групи, яка складається з -(С-0), -505, -5-, -О-, -М-, -МН- і -МВ У; і Во і во зазначеної БЗ(Б)-групи МЕЗВ?, разом взяті з атомами, з якими вони зв'язані, можуть утворювати -(2.-Су)гетероцикліл.
Альтернативно, винахід відноситься до сполуки формули 1, в якій К З означає -(Се-Сіо)арил, необов'язково заміщений одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, -(С4-Св)алкілу, -(С3-С40)циклоалкілу, -МНЗО(С.-Св)алкілу, МНЗО(Сз-Св)циклоалкілу, -М(С1-Св)алкіл)(5О2-С4-Св)алкілу), -М(С.4-Св)алкілЗО»5(Сз3-Св)циклоалкілу), -О(С4-Св)алкілу, -0-505(С4-Св)алкілу, -505(С4-Св)алкілу, -505(С5-Св)циклоалкілу, -502МН», -502МН(С1-Св)алкілу, -502МН(Саз-Св)циклоалкілу, -«502М(С1-Св)алкілу)», -502М(Саз-Св)циклоалкілу) » і-5025МАЕ, й Винахід також відноситься до сполуки формули 1, в якій К З означає -(С--Со)гетероарил, необов'язково заміщений одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, гідрокси, -(С4-Св)алкілу, -(С3-С30о)циклоалкілу, -МНЗОЗ(С4-Св)алкілу, -МНЗО4(Сз-Св)циклоалкілу, -М(С4-Св)алкіл)/5О2-(С4-Св)алкілу), -М(С.4-Св)алкіл(ЗО5(Сз-Св)циклоалкілу), -О(С.-Св)алкілу, -0-505(С4-Св)алкілу, -505(С4-Св)алкілу, -505(С5-Св)циклоалкілу, -502МН», -502МН(С1-Св)алкілу, -502МН(Саз-Св)циклоалкілу, -«502М(С1-Св)алкілу)», - З02М(Саз-Св)циклоалкілу) » і -ЗО2МАВ,
Крім того, винахід відноситься до сполуки, у якому КЗ вибраний з -(С3-Со)циклоалкілу, -«(Со-Со)гетероциклілу і -(«С4-Св)алкіл-(Со-Со)гетероциклілу, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, -(С 4-Св)алкілу, -(С4-Св)алкіл-Р(ОХО(С.4-Св)алкілу) », Га -(Са-Со)циклоалкілу, (Се-Сзо)арилу, (Со-Со)гетероциклілу, -(С4-Со)гетероарилу, -МА?В9, -М5О5(С.-Св)алкілу, о -МНЗО4(Сз-Св)циклоалкілу, -М(С.4-Св)алкіл)(505-(С4-Св)алкілу), -М(С4-Св)алкіл)/5О5(С3-Св)циклоалкілу), -Ф(С4-Св)алкіл, -0-505(С4-Св)алкілу, -0-5О(С.4-Св)алкілу, --С0) (С4-Св)алкілу, -ФОСР», --6С0)(С5-С.0)циклоалкілу, --ФСОХсС-С.о)арилу, --С0ХС.2-Се)гетероциклілу, --С0) (С4-Со)гетероарилу, --СО0)О(С-Св)алкіл, --С0)0(С5-С.о)циклоалкілу, --СО)О(Се-С.о)арилу, --С0)О(С2-Со)гетероциклілу, ї- -(СО)О(С.4-Со)гетероарилу, -(Сб0О) (С4-Св)алкіл-ФО(С.-Св)алкілу, -505(С4-Св)алкілу, -505(С3-Св)циклоалкілу,
ЗОоСЕ», ЗО2МН», 8О2оМН(С.-Св)алкілу, -502МН(Сз-Св)циклоалкілу, -5025М4(С4-Св)алкілу)», і -502М((Сз-Св)циклоалкілу)», -502МАРЕЗ ї -505М(1Св)алкіл-(Св-Сіо)арилу; де зазначений -(Св-С-о)циклоалкіл, і - -(С.-Се)гетероцикліл і -(С4-Св)алкіл-(Со-Се)гетероцикліл необов'язково перервані одним-трьома елементами, о вибраними з групи, яка складається з -(С-О), -50 5, -5-, -О-, -М-, -МН- і -МЕ5; і КЕ? ї 9 зазначеної К(Б)-групи
МАБре . й . е . с ; разом взяті с атомами, з якими вони зв'язані, можуть утворювати -(С 5-Со)гетероцикліл.
Також пропонується сполука, в якій ВК З означає -(С3-С4о)циклоалкіл, необов'язково заміщений одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, -(С /4-Св)алкілу, -(С3-С30)циклоалкілу, -М5О(С.4-Св)алкілу, -МНЗО(Сз-Св)циклоалкілу, /---М(С.-Св)алкіл)(5О»-(С4-Св)алкілу), « 20 -М(С1-Св)алкіл)/ЗО4(С5-Св)циклоалкілу), -О(С.-Св)алкілу, -0-5О(С.4-Св)алкілу, -305(С4-Св)алкілу, У с -305(С3-Св)циклоалкілу, ЗО2МН»о, ЗОМН(С.--Св)алкілу, -502МН(Сз-Св)циклоалкілу, -502М(С.4-Св)алкілу)», . -502М((Сз-Св)циклоалкілу) » і - ЗОМ. "» Винахід, крім того, відноситься до сполуки, в якій ВЗ означає -(Со-Со)гетероцикліл, необов'язково заміщений одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, -(С 41-Св)алкілу, -(«Са-С1о)циклоалкілу, -М5О(С.і-Св)алкілу, -МНЗО(Сз-Св)циклоалкілу, /---«М(С.4-Св)алкіл)(5О»-(С4-Св)алкілу), (ее) -М(С1-Св)алкіл)/ЗО4(С5-Св)циклоалкілу), -О(С.-Св)алкілу, -0-5О(С.4-Св)алкілу, -505(С4-Св)алкілу, о -305(С3-Св)циклоалкілу, ЗО2МН»о, ЗОМН(С.--Св)алкілу, -502МН(Сз-Св)циклоалкілу, -502М(С.4-Св)алкілу)», -502М(Сз-Св)циклоалкілу) » і - 502, і Винахід, крім того, відноситься до сполуки, в якій К З означає -(С.-Св)алкіл(Со-Се)гетероцикліл,
ФО 20 необов'язково заміщений одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, -(С4-Св)алкілу, -(С3-С.30)циклоалкілу, -МЗОЗС.-Св)алкілу, -МНЗО(Са5-Св)циклоалкілу, "м -М(С4-Св)алкіл)/5О2-(С4-Св)алкілу), -М(С.4-Св)алкіл(ЗО5(Сз-Св)циклоалкілу), -О(С.-Св)алкілу, -0-505(С4-Св)алкілу, -505(С4-Св)алкілу, -505(С5-Св)циклоалкілу, ЗО»МН», ЗООМН(С.-Св)алкілу, -Б02МН(Сз-Се)циклоалкілу, -БО2М(С4-Св)алкілу)», -502М(Сз-Св)циклоалкілу) » і -502МАВ, 99 Крім того, винахід відноситься до сполуки формули 1, в якій Б З означає -(С.і-Св)алкіл, необов'язково
ГФ) заміщений одним-трьома залишками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, -(С 41-Св)алкілу, т -(-С4-Св)алкіл-Г(ОХХО(С.-Св)алкілу) о, -(С3-С.30)циклоалкілу, (Св-С-о)арилу, (Со-Со)гетероциклілу, -(С4-Се)гетероарилу, -МА?е5, -М5О» (С4-Се)алкілу, -МНВЗО(Сз-Св)циклоалкілу, во -М(С.-С )алкілузО.-(С.-С )алкілу), -М(С.4-Св)алкіл(ЗО5(Сз-Св)циклоалкілу), -О(С.-Св)алкілу, -0-505(С4-Св)алкілу, --СО0ХС.-Св)алкілу, -ФОСР», --С0Х3(С5-С.о)циклоалкілу, --ФСОХсС-С.о)арилу, --Ф0)(С25-Со)гетероциклілу, --СО0ХС.-Се)гетероарилу, --С0)О(С.-Св)алкілу, --С0)9(С5-С.0)циклоалкілу, --СО)О(С85-С.о)арилу, --С0)0(С2-Со)гетероциклілу, --С0)О(С.1-Со)гетероарилу, --СО) (С4-Св)алкіл-О(С.-Св)алкілу, -505(С4-Св)алкілу, -505(С3-Св)циклоалкілу, 5О»СЕз, ЗО2МН», ЗО2МН(С4-Св)алкілу, ве ЗО2МН(Сз-Св)циклоалкілу, -5025М4(С4-Св)алкілу)», -502М(Сз-Св)циклоалкілу) о, -5802МА?в і -БО.М(С,-Ср)алкіл-(Св-Сіо)арилу; де зазначений -(С.4-Св)алкіл необов'язково перерваний одним-трьома елементами, вибраними з групи, яка складається з -(С-0), -50 5, -5-, -О-, -М-, -ММ- і -МВУ; і 85 і 89 зазначеної
В (5)-групи МЕРЕ, разом взяті з атомами, з якими вони зв'язані, можуть утворювати -(С 2-Со)гетероцикліл.
Також пропонується сполука формули 1, в якій К З означає -(С.і-Св)алкіл, необов'язково заміщений одним-трьома залишками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, -(С 4-Св)алкілу, -(С3-С30)циклоалкілу, -М5О(С.4-Св)алкілу, -МНЗО(Сз-Се)циклоалкілу, /---М(С.-Св)алкіл)(5О»-(С4-Св)алкілу), -М(С1-Св)алкіл)/ЗО4(С5-Св)циклоалкілу), -О(С.-Св)алкілу, -0-5О(С.4-Св)алкілу, -505(С4-Св)алкілу, -305(С3-Св)циклоалкілу, -502МНо, ЗО2МН(С.4-Св)алкілу, -502МН(Сз-Св)циклоалкілу, -505М4(С.4-Св)алкілу)», -502М((Сз-Св)циклоалкілу) » і - ЗОМ.
У переважному варіанті К є замісником, вибраним з групи, яка складається з водню, (С 4-Св)алкілу і -(С3-С7)циклоалкілу; де зазначений -(С.4-Св)алкіл і -(С3-С7)циклоалкіл необов'язково заміщені одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, -(С 41-Св)алкілу, -СМ, -ме5,, -оВУ, -(Са-С)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -СО2В? і «СОМ; за умови, що гетероатом зазначених вище /5 замісників В" не може бути пов'язаний з зр-гібридизованим атомом вуглецю, пов'язаним з іншим гетероатомом; і де КЗ ії КЗ зазначеної групи -СОМЕА?ВЗ, разом взяті з атомами, з якими вони зв'язані, можуть утворювати -(2.-Су)гетероцикліл.
У наступному переважному варіанті КЕ" є воднем.
Крім того, винахід відноситься до сполуки формули 1, в якій кожний з К 5185 є замісником, незалежно вибраним з групи, яка складається з водню і -(Со-Со)алкілу, необов'язково заміщеного як описано вище.
У переважному варіанті даний винахід відноситься до сполуки формули 2 2 оф З акя А 5) 2 з - . - де А вибраний з групи, яка складається з: й п й ц сяійс ее, де (З зр ж ( З-е ці Ж -- со
Ох ще Я но 3 сов 8 с З їй сс з, й ей бе о ж. Й ще шт гій зе : ,» Щі СД ння М | тя ЕЙ ж ж шок са й ву Ко ще я ЯннЙй. сі "м чі ве | СЯ Ше я й. й АЙ в
ГФ) Че Е й а (й "Я рас ї й й Бас Е Е й ро ЯК шо бо ЕР де щ- ; де т є цілим числом від О до З і Е"З означає замісник, вибраний з групи, яка складається з водню, галогену,
гідрокси, (С--Св)алкілу, (С3-С7)циклоалкілу, (Се-Сіо)арилу, (С--Со)гетероарилу, (Со-Со)гетероциклілу,
О-(С4-Св)алкілу, О-(С3-С7)циклоалкілу, ЗО2-(С4-Св)алкілу, 5Оз(С3-С7)циклоалкілу, / МНЗОС.-Св)алкілу,
М(С1-Св)алкіл)/ЗО5(С.4-Св-алкілу)), М(С5-СУ)циклоалкіл)(ЗО5(С4-Св-алкілу)), 0 М(С-Св)алкіл(5О5(Сз-С7)циклоалкілу), М((Сз-С7)циклоалкіл)(5О5(С5-СУ)циклоалкілу), ОоБОС.-Св)алкілу, 502СЕз, 802МНо, 5О02МН(С1-Св)алкілу, 802МН(Са-С7)циклоалкілу, 5О02МА?В?, 802М(С.-Св)алкілу)», СЕвз,
СО-(С.-Св)алкілу, СО-(С3-С7)циклоалкілу, СОСЕ»з, СОЖС.-Св)алкілу, 70 | ) і: С
Також пропонується сполука формули З
З
З Ов то тв
З й де В вибраний з групи, яка складається з: як й т як ай сч ак, (о)
Із ве т чий 1 е (й в (в'я т (в м «со ча як, й Кей ак т о г)
Кк їі Кк у е шк в сх нини Ши « ші - п г» як Ка ж со Кк ї Кк в о серии хи в -І б 50 що
Ф) іме) 60 б5
. пі жи ку й
ІЗ Кк й - над я? «з, й (ов са ку ку є Кк Кк
Даний винахід також відноситься до сполуки формули 4 за Оз сч
Й поФвра з 4 7 зо де О вибраний з групи, яка складається з: ге й те (Се) кра ко ке м «к ї свй Шк че й
Фе фе: пр в « с 40 м С ок ук вк, (й о, ;» ак вів Як діло
Фо 7 пе: фе: до» («в) б 50 -ч Фів че чт Зх оф шефи о о дж я их вок "о Вк зо тн че ше оф че
М ло ва й й міді З шо. т. А л. Е зей ех ша ее й: 10 т й що зве й і. я за і ше -д ох 20 жк ай щ і А ж т п ї -. Я. ТК т й 30 Еш м де - БЕ їй 5 й ра -- с
Би ші ЇЙ 5 їж 35 т, Не Ще Й (ее)
Я о АЙ й , ще: ; с Й ЩЕ і й. А :щ « 0 Ши сс во ШИНИ що ч т Во м 7 б о й й "» і ек і"Фй рн ще щей пре с. й са (р З ся їх не ї. й. й не Уа кни, ЛУ. 50 р, ДК нн ок З, Бе Бі-ея еле ді, (22) "СВ 7 х "і де д означає ціле число від 1 до 2.
Крім того, даний винахід відноситься до сполуки формули 5: 55 5 о с С
А
По) Й Е бо з де Е вибраний з групи, яка складається з: б5 ке гар, и т (свя т з де В" вибраний з групи, яка складається з (С 1-Св)алкілу, (С3-СУ)циклоалкілу і (Со-Со)гетероциклілу, і Во вибраний з групи, яка складається з водню, (С.4-Св)алкілу, (Сз-С7)циклоалкілу і (Со-Со)гетероциклілу.
Конкретними варіантами даного винаходу є сполуки, вибрані з:
М-(1-метил-1-фенілетил)-3-12-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5-трифторметилпіримідин-4-іламіно|ме тил)бензолсульфонаміду; 3-12-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5-трифторметилпіримідин-4-іламіно|метил/бензолсульфонаміду; 5-4-І(З--трифторметансульфоніл)бензиламіно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-4-((піперидин-3З-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-4-(Ї(1-метансульфонілпіперидин-3-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-о
НУ;
ІМ-(3-Щ2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5о-трифторметилпіримідин-4-іламіно|метил)феніл)метансульф онаміду; се
З-оксо-3-(3-12-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5-трифторметилпіримідин-4-іламіно|метил) о піперидин-1-іл)пропіонітрилу; 5-(4-І3-(1,1-діоксо-1М 9-ізотіазолідин-2-іл)/пропіламіно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно). -1,3 -дигідроіндол-2-ону; 5-І4--2-метилбутиламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)|-1,3-дигідроіндол-2-ону; - 5-4-ІЇ(1-метансульфонілпіперидин-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно) Ге -1,3-дигідроіндол-2-ону;
М-42-(2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5-трифторметилпіримідин-4-іламіно|(етилуметансульфонаміду; -
М-44-(2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5-трифторметилпіримідин-4-іламіно|бутил)метансульфонамі о ду;
Зо 5-4-(Ї(1-метансульфонілпіперидин-4-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-о со
НУ;
М-метил-М-12-(2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5о-трифторметилпіримідин-4-іламіно)етил)уметансульф онаміду; « 3-Щ2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5-трифторметилпіримідин-4-іламінометилуфенілового складного ефіру метансульфонової кислоти; в) с М-13-(2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5-трифторметилпіримідин-4-іламіно|пропіл)уметансульфонамід ч у; а 5-4-(4-метансульфонілморфолін-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-он у;
М-(4-фтор-3-12-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5-трифторметилпіримідин-4-іламіно|метил)феніл)мета со нсульфонаміду; о 5-4-(5-оксоморфолін-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-Дигідроіндол-2-ону;
М-(4-метокси-3-112-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5-трифторметилпіримідин-4-іламіно|метилуфеніл)м
Ш- етансульфонаміду;
Ге» 20 М-(4-метил-3-112-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5о-трифторметилпіримідин-4-іламіно|метил)феніл)мет ансульфонаміду; "М 5-І4-(3-метансульфонілметилбензиламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно|-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-4-(4-трифторацетилморфолін-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-он у; 59 5-4-ІЇ(1-метансульфонілазетидин-3-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-он у; о М-метил-М-(4-метил-3-12-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5-трифторметилпіримідин-4-іламінометилуф де еніл)метансульфонаміду; 5-4-ІЇ(1-метансульфонілпіролідин-3-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-он 60 у;
М-метил-м-(3-(2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5о-трифторметилпіримідин-4-іламіно|пропіл)уметансуль фонаміду; 5-4-(2-(-1-метансульфонілпіперидин-2-іл)етиламіно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-о
НУ; бо 5-4-((4-метансульфонілпіридин-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону;
трет-бутилового складного ефіру(2,2-диметил-3-(2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5-трифторметилпіримідин-4-іламіно|пропіл)карба мінової кислоти; 5-І4-(3-ізопропоксипропіламіно)-5о-трифторметилпіримідин-2-іламіно|-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-4-((1-метилпіперидин-3З-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-14-Ктетрагідропіран-4-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-І4-(2-етилбутиламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно!|-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-44-(тетрагідрофуран-2К-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 70 5-44-Ктетрагідрофуран-25-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-44-5-метилфуран-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-14-Ї(1-метансульфонілпіролідин-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-он
У; 5-4-Кадамантан-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-І4-(2-метокси-2-метилпропіламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно!|-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-(4-Кендо-біцикло|2.2.1)гепт-5-ен-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2 -ону; диметилового складного ефіру (3-Щ2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-о-трифторметилпіримідин-4-іламіно|метилу/бензил)фосфонової 2о КИСЛОТИ; 5-І4-(3-метилбутиламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно!|-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-14-(2-гідроксициклогексилметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону;
М-(4-метокси-3-112-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5-трифторметилпіримідин-4-іламіно|метилуфеніл)-
М-метилметансульфонаміду; сч 5-44-(4-етансульфонілморфолін-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону о 5-(4-4-(пропан-2-сульфоніл)морфолін-2-ілметил|аміно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроїндо л-2-ону; 5-14-(4-ацетилморфолін-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; ч- зо 5-44-(4-пропіонілморфолін-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-(4-І4-(-2,2-диметилпропіоніл)морфолін-2-ілметил|аміно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіїнд о ол-2-ону; ч- метилового складного ефіру 2-(Ц2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5-трифторметилпіримідин-4-іламіно|метиліморфолін-4-карбонової о
Зв КИСЛОТИ; с 5-44-(4-метоксіацетилморфолін-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-І4-(З-етансульфонілбензиламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно!|-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-4-(4-метансульфонілморфолін-2К-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2- « ону; 5-4-(4-метансульфонілморфолін-25-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2- з с ону; й 5-4-((піримідин-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; и? 5-4-((піразин-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону;
М-(4-фтор-3-12-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5-трифторметилпіримідин-4-іламіно|метилуфеніл)-М-м етилметансульфонаміду;
Го) 5-4-(Ї(1-метансульфонілпіперидин-3-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-о ну; о 5-4-(4-ізобутирилморфолін-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; -І 5-І4-(3,3-диметил-2-оксобутиламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно!|-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-І4-(1,2-диметилпропіламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно!|-1,3-дигідроіндол-2-ону; іа 5-І4-(2-метокси-1-метилетиламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно|-1,3-дигідроіндол-2-ону; "І 5-(4-(2-(1,1-діоксо-10 5 -ізотіазолідин-2-іл)іетиламіно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-І4-(3-метиламінопропіламіно)-5о-трифторметилпіримідин-2-іламіно|-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-4-Кпіридин-3-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-4-(6б-метансульфонілпіридин-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; (Ф) 5-14-І3-(1,1-діоксо-1,1,6-ізотіазолідин-2-іл)бензиламіно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроін ка дол-2-ону; 5-І4-(1кК-фенілетиламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно!|-1,3-дигідроіндол-2-ону; во 5-(4-ізопропіламіно-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-(«4кК-втор-бутиламіно-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-(45-втор-бутиламіно-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-І(4-(-2-метиламіноетиламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно!|-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-І4-«15-фенілетиламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно|-1,3-дигідроіндол-2-ону; 65 5-44-(2-метансульфонілметилтіазол-4-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2- ону;
5-(4-пропіламіно-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-І4-(2-гідрокси-1-метилетиламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно!|-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-І4-(1-гідроксиметилпропіламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно!|-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-4-(5-метансульфонілпіридин-3З-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-14-Кпіридин-4-ілметил)аміно|-5о-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-І4-(1,3-диметилбутиламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно!|-1,3-дигідроіндол-2-ону;
М-ізопропіл-М-13-(2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5-трифторметилпіримідин-4-іламіно|пропіл)уметан сульфонаміду; 70 5-І4-(15-гідроксиметил-2-метилпропіламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно|-1,3-дигідроіндол-2-ону;
М-циклогексил-Іч-13-(2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5-трифторметилпіримідин-4-іламіно|пропіл)мет ансульфонаміду; 5-І4-(1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно!|-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-14-Ї(1-метансульфонілпіролідин-25-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-о ну; щі 5-14-(З-метилтіофен-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-4-((1-метансульфонілтролідин-ЗК-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2- ону; 5-І4-(2-гідрокси-15-фенілетиламіно)-5о-трифторметилпіримідин-2-іламіно|-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-І4-(2-гідрокси-15-метилетиламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно|-1,3-Дигідроіндол-2-ону; 5-І4-(1К-гідроксиметилпропіламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно!|-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-І4-(1-піримідин-4-ілетиламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно!|-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-І4-(1,1-діоксотетрагідро-1-тіофен-3-іламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно!|-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-4-(Ї1Н-імідазол-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; с 5-І4-(2-піперидин-2-ілетиламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно!|-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-І4-(ізобутилметиламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно!|-1,3-дигідроіндол-2-ону; о
М-метил-М-(3-112-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5-трифторметилпіримідин-4-іламінометилуфеніл)мет ансульфонаміду;
М-етил-М-(3-12-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5о-трифторметилпіримідин-4-іламіно|метил)феніл)мета М зо Нсульфонаміду; 5-І4-(2-метансульфонілбензиламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно!|-1,3-дигідроіндол-2-ону; ее,
М-ізопропіл-М-(3-Щ12-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5о-трифторметилпіримідин-4-іламіно|метил)феніл М )метансульфонаміду; 5-4-((3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,2|біпіридиніл-3-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-диг о ідроіндол-2-ону; ее) 5-4-((1-піримідин-2-ілпіперидин-3-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-4--2К-(1-метансульфонілпіперидин-2-іл)етиламіно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2- ону; 5-4--25-(1-метансульфонілпіперидин-2-іл)етиламіно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2- « 400. НУ; ші с 5-І4-(3-метилсульфанілпропіламіно)-о-трифторметилпіримідин-2-іламіно!|-1,3-дигідроіндол-2-ону; . 5-І4-(13-гідроксиметил-3-метилсульфанілпропіламіно)-5о-трифторметилпіримідин-2-іламіно!|-1,3-дигідроіїіндол-2 ит -ону; 5-І4-(2-гідрокси-1К-метилетиламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно|-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-І4-(1кК-гідроксиметил-2-метилпропіламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно!|-1,3-дигідроіндол-2-ону;
Го! М-етил-М-(3-(2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-о-трифторметилпіримідин-4-іламіно|Іпропілуметансульф онаміду; о 5-4-Ї(1-метансульфонілпіролідин-ЗК-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-о -І ну; 5-І4-«15-гідроксиметилпропіламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно|-1,3-дигідроіндол-2-ону; іа 5-І4-(3,5-динітробензиламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно|-1,3-дигідроіндол-2-ону; "М ІМ-(2-Ц2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5о-трифторметилпіримідин-4-іламіно|метил)феніл)метансульф онаміду;
М-ізопропіл-М-12-(2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5-трифторметилпіримідин-4-іламіно|Іетилуметансу в льфонаміду; 5-І4-(2-гідрокси-1-фенілетиламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно|-1,3-дигідроіндол-2-ону; (Ф) 5-І4-(1К-гідроксиметил-3-метилбутиламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно|-1,3-дигідроіндол-2-ону; ка 5-І4-(15-гідроксиметил-З-метилбутиламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно!|-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-4-((1-метансульфонілпіперидин-25-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2- 60 ну; 5-4-(Ї(1-метансульфонілпіролідин-2К-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-о ну; 5-(4-(метилпіридин-2-ілметиламіно)-5о-трифторметилпіримідин-2-іламіно!|-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-4-((3-метансульфонілбензил)метиламіно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 65 М-метил-М-(2-112-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5-трифторметилпіримідин-4-іламінометилуфеніл)мет ансульфонаміду;
5-(4-(метилпіридин-3-ілметиламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно|-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-4-(Ї(1-метансульфонілпіперидин-3-ілметил)метиламіно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроінд ол-2-ону; 5-(4-(метилпіридин-4-ілметиламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно|-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-(4-циклопентиламіно-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-І4-(2,6-диметоксибензиламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно|-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-4-І01,5-диметил-1Н-піразол-3-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону і 5-І(4-(2-імідазол-1-ілетиламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно!|-1,3-дигідроіндол-2-ону. 70 Деякими переважними варіантами винаходу є сполуки, вибрані з: 5-4-(Ї(1-метансульфонілпіперидин-3-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-о
НУ;
М-метил-М-12-(2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5о-трифторметилпіримідин-4-іламіно)етил)уметансульф онаміду;
М-метил-М-13-(2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5о-трифторметилпіримідин-4-іламіно|Іпропіл)уметансуль фонаміду; 5-4-(2-(-1-метансульфонілпіперидин-2-іл)етиламіно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-о
НУ; 5-4-К(біцикло|2.2.1)гепт-5-ен-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-І4-(З-метилбутиламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)|-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-4-(Ї(1-метансульфонілпіперидин-3-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-о
НУ;
М-ізопропіл-М-13-(2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5-трифторметилпіримідин-4-іламіно| пропіл) метансульфонаміду; сч
М-циклогексил-Іч-13-(2-(2-оксо-2,3-дипдро-1Н-Тндол-5-іламіно)-5-трифторметилпіримідин-4-іламіно| пропіл) метансульфонаміду; і) 5-4-(2-(-1-метансульфонілпіперидин-2-іл)етиламіно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-о
НУ;
М-ізопропіл-М-12-(2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5-трифторметилпіримідин-4-іламіно|Іетилуметансу М зо льфонаміду; 5-4-ІЇ(1-метансульфонілпіролідин-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-он ісе) у; 5-(4-циклопентиламіно-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; - метил-(3-(2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5-трифторметилпіримідин-4-іламіно|пропіл)іаміду о етансульфонової кислоти; со 2,2,2-трифтор-М-метил-М-13-(2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5о-трифторметилпіримідин-4-іламіно|пр опіл)ацетаміду;
М-метил-М-12-(2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5о-трифторметилпіримідин-4-іламіно| етил) метансульфонаміду; « 5-(4-циклобутиламіно-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; з с 5-4-(2-гідрокси-2-(1-метансульфонілпіперидин-2-іл)етиламіно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигід . роіндол-2-ону; и?» З-оксо-3-(3-12-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5-трифторметилпіримідин-4-іламіно|метил)піперидин- 1-іл)упропіонітрилу; 5-4-(Ї(1-метансульфонілпіперидин-4-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-о
НУ; й 5-4-(4-метансульфонілморфолін-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-он у; -І 5-4-(5-оксоморфолін-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-Дигідроіндол-2-ону; о 50 5-4-ІЇ(1-метансульфонілпіролідин-3-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-он у; "М 5-І4-(3-ізопропоксипропіламіно)-5о-трифторметилпіримідин-2-іламіно!|-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-4-Кадамантан-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону;
М-2,2-диметил-3-(2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5о-трифторметилпіримідин-4-іламіно|пропіл)метан в бульфонаміду; 5-4-І(1-гідроксициклопентилметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону;
Ф) 5-4-((4-гідрокситетрагідропіран-4-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; ка 5-4-((2-гідроксициклогексилметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-І4-(3-метансульфонілпропіламіно)-5о-трифторметилпіримідин-2-іламіно!|-1,3-дигідроіндол-2-ону; во 5-4-І(1-піримідин-2-ілпіперидин-3-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; етилового складного ефіру 3-(2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5о-трифторметилпіримідин-4-іламіно|Іпропіонової кислоти; 5-4-Ї(1-етил-5-оксопіролідин-3-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 2,М-диметил-М-12-(2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5-трифторметилпіримідин-4-іламіно|етил/ібутирам 65 ВУ; 2-метокси-М-метил-м-13-(2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5--трифторметилпіримідин-4-іламіно|пропіл
)ацетаміду; 5-4-(2-(1-ацетилпіперидин-2-іл)етиламіно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-4-(Ї(1-метансульфонілпіперидин-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-о
НУ; й 5-4-ІЇ(1-метансульфонілпіролідин-3-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-он у; 5-4-І(1-піримідин-2-ілпіперидин-3-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 3-12-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5-трифторметилпіримідин-4-іламіно|метил/бензолсульфонаміду; 70 ІМ-(3-Щ2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5о-трифторметилпіримідин-4-іламіно|метил)феніл)метансульф онаміду;
М-(4-метокси-3-112-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5-трифторметилпіримідин-4-іламіно|метилуфеніл)м етансульфонаміду; 5-І4-(3-метансульфонілметилбензиламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно|-1,3-дигідроіндол-2-ону;
М-метил-М-(4-метил-3-12-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5-трифторметилпіримідин-4-іламінометилуф еніл)метансульфонаміду; 5-4-((4-метансульфонілпіридин-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-4-(5-метилфуран-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; диметилового складного ефіру (3-Щ2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-о-трифторметилпіримідин-4-іламіно|метилу/бензил)фосфонової кислоти; 5-4-(піридин-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-(З-трифторметил-4-(2--рифторметилбензиламіно)піримідин-2-іламіно!|-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-І4-(З-етансульфонілбензиламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно!|-1,3-дигідроіндол-2-ону; сч 5-4-((піримідин-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-4-((піразин-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; і)
М-(4-фтор-3-12-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5о-трифторметилпіримідин-4-іламіно|метил)феніл)-М-м етилметансульфонаміду; 5-4-(піридин-3-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; М зо 5-4-((6-метансульфонілпіридин-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-4-(2-метансульфонілметилтіазол-4-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2- ісе) ону; ча 5-4-(5-метансульфонілпіридин-3З-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-4-І(З-метилтіофен-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; о 5-4-І(1Н-імідазол-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; со
М-метил-М-(3-112-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5-трифторметилпіримідин-4-іламінометилуфеніл)мет ансульфонаміду; 5-І4--2-метансульфонілбензиламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно|-1,3-дигідроіндол-2-ону;
ІМ-(2-Ц2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5о-трифторметилпіримідин-4-іламіно|метил)феніл)метансульф « онаміду; з с М-метил-М-(2-12-(2-оксо-2,3-дипдро-ТН-їІндол-5-шам'но)-5-трифторметилпіримідин-4-іламіно|метилуфеніл)м . етансульфонаміду; и?» 5-4-І01,5-диметил-1Н-піразол-3-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно) -1,3 -дигідроіндол-2-ону; 5-І(4-(2-імідазол-1-ілетиламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно!|-1,3-дигідроіндол-2-ону;
М-(5-метил-2-112-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5о-трифторметилпіримідин-4-іламіно|метил)феніл)мет
Го! ансульфонаміду; 5-4-((З-метилпіридин-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; о 5-І4-(3-метансульфонілбензиламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно|-1,3-дигідроіндол-2-ону; -І 5-4-Кізохроман-1-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-4-(2-(піридин-3-ілокси)пропіламіно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону;
Ме, 5-4-(2-(б6-метилпіридин-2-іл)етиламіно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; "М 5-4-(2,3-дигідробензо!|1,4)діоксин-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2 -ону; 5-4-(2-(4-метил-1Н-імідазол-2-іл)уетиламіно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-4--2-(1нН-бензоіїмідазол-2-іл)уетиламіно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-4-((5-феніл-4Н-(1,2,4)триазол-3-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону;
Ф) 5-4-((З-метилімідазої|2,1-5)гтіазол-б6-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2- іме) ону;
М-метил-М-(2-метил-6-12-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5-трифторметилпіримідин-4-іламінометилуф бо вніл)метансульфонаміду;
М-(2-метил-6-112-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5о-трифторметилпіримідин-4-іламіно|метил)феніл)мет ансульфонаміду;
М-(З-метансульфоніламіно-5-4(2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5-трифторметилпіримідин-4-іламіно|м етил)феніл)метансульфонаміду; і 65 М-метил-М-(3-112-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5-трифторметилпіримідин-4-іламіно)метил)піридин-2 -іл)уметансульфонаміду.
Переважним варіантом даного винаходу є сполуки, вибрані з: 5-І4-(3-метансульфонілбензиламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно|-1,3-дигідроіндол-2-ону; метил-(3-(2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5-трифторметилпіримідин-4-іламіно|пропіл)іаміду етансульфонової кислоти; 5-4-Кізохроман-1-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-4-(2-(піридин-3-ілокси)пропіламіно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 3-12-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5-трифторметилпіримідин-4-іламіно|метил/бензолсульфонаміду; 5-4-(Ї(1-метансульфонілпіперидин-3-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-о
НУ; т ІМ-(3-Щ2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5о-трифторметилпіримідин-4-іламіно|метил)феніл)метансульф онаміду;
М-метил-М-12-(2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5о-трифторметилпіримідин-4-іламіно)етил)уметансульф онаміду; 5-4-(4-метансульфонілморфолін-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-он у; 5-І(4-(3-метансульфонілметилбензиламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно|-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-4-Ї(1-метансульфонілпіролідин-3-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-он у;
М-метил-М-13-(2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5о-трифторметилпіримідин-4-іламіно|Іпропіл)уметансуль фонаміду; 5-4-(2-(-1-метансульфонілпіперидин-2-іл)етиламіно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-о
НУ; 5-4-((4-метансульфонілпіридин-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-Дигідроіндол-2-ону; сч 5-І4-(3-ізопропоксипропіламіно)-5о-трифторметилпіримідин-2-іламіно!|-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-4-(5-метилфуран-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; і) 5-4-К(біцикло|2.2.1)гепт-5-ен-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону;
М-(4-фтор-3-12-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5о-трифторметилпіримідин-4-іламіно|метил)феніл)-М-м етилметансульфонаміду; М зо 5-4-(Ї(1-метансульфонілпіперидин-3-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-о с
НУ; 5-4-(6б-метансульфонілпіридин-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; М 5-4-(5-метансульфонілпіридин-3-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-(4-(2-метансульфонілбензиламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно|-1,3-дигідроіндол-2-ону; о 5-14-Ї1-піримідин-2-ілпіперидин-3-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; со 5-і4--2-(1-метансульфонілпіперидин-2-іл)етиламіно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-о
НУ;
ІМ-(2-Ц2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5о-трифторметилпіримідин-4-іламіно|метил)феніл)метансульф онаміду; « 5-4-ІЇ(1-метансульфонілпіролідин-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-он з у; - М-метил-Мм-(2-12-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5-трифторметилпіримідин-4-іламіно|метил)феніл)мет а ансульфонаміду;
М-метил-М-(2-метил-6-(2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-о-трифторметилпіримідин-4-іламіно|метилуф еніл)метансульфонаміду;
Го! 5-І4-(2-гідроксііндан-1-іламіно)-5о-трифторметилпіримідин-2-іламіно|-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-4-((1-гідроксициклопентилметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; о 5-14-(2-гідрокси-2-(1-метансульфонілпіперидин-2-іл)етиламіно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигід -І роіндол-2-ону; і
М-метил-м-(3-12-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5-трифторметилпіримідин-4-іламіно|метил)піридин-2
Ме. -іл)уметансульфонаміду.
І Даний винахід також відноситься до способу лікування патологічного зростання клітин у ссавця, включаючи людину, який включає в себе введення зазначеному ссавцеві кількості сполуки формули 1, яка визначена вище, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків, що є ефективною при лікуванні патологічного ов Зростання клітин. В одному варіанті даного способу патологічне зростання клітин являє собою злоякісну пухлину, включаючи, але не обмежуючись зазначеним, рак легені, рак костей, рак підшлункової залози, рак (Ф, шкіри, злоякісну пухлину голови або шиї, шкірну або внутрішньоочну меланому, рак матки, рак яєчника, рак ка прямої кишки, злоякісну пухлину анальної ділянки, рак шлунка, рак ободової кишки, рак молочної залози, рак матки, карциному фаллопієвих труб, карциному ендометрію, карциному шийки матки, вагінальну карциному, бо карциному вульви, хворобу Ходжкіна, рак стравоходу, рак тонкого кишечнику, злоякісну пухлину ендокринної системи, рак щитовидної залози, рак паращитовидної залози, рак надниркової залози, саркому м'якої тканини, рак уретри, рак пенісу, рак простати, хронічний і гострий лейкоз, лимфоцитарні лімфоми, рак сечового міхура, рак нирки або сечоводу, нирковоклітинну карциному, карциному ниркової балії, неоплазми центральної нервової системи (ЦНС), первинну лімфому ЦНС, пухлини спинного мозку, гліому стовбура головного мозку, аденому 65 гіпофіза або комбінацію однієї або декількох зазначених вище злоякісних пухлин. В одному варіанті спосіб включає в себе введення ссавцеві кількості сполуки формули 1, що є ефективною при лікуванні злоякісної солідної пухлини. В одному переважному варіанті солідна пухлина є злоякісною пухлиною молочної залози, легені, ободової кишки, головного мозку, простати, шлунку, підшлункової залози, яєчника, шкіри (меланома), ендокринних органів, матки, сім'яників і сечового міхура.
В іншому варіанті зазначеного способу зазначене патологічне зростання клітин є доброякісним проліферативним захворюванням, включаючи, але не обмежуючись зазначеним, псоріаз, доброякісну гіпертрофію простати або рестеноз.
Даний винахід також відноситься до способу лікування патологічного зростання клітин у ссавця, який включає в себе введення зазначеному ссавцеві кількості сполуки формули 1 або її фармацевтично прийнятної 7/о болі, сольвату або проліків, що є ефективною при лікуванні патологічного зростання клітин у комбінації із протипухлинним агентом, вибраним з групи, яка складається Х інгібіторів мітозу, алкілуючих агентів, антиметаболітів, інтеркалюючих антибіотиків, інгібіторів фактора росту, інгібіторів клітинного циклу, ферментів, інгібіторів топоізомерази, модифікаторів біологічної відповіді, антитіл, цитотоксичних агентів, антигормонів і антиандрогенів.
Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції для лікування патологічного зростання клітин у ссавця, включаючи людину, що містить певну кількість сполуки формули 1, яка визначена вище, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків, що є ефективною при лікуванні патологічного зростання клітин, і фармацевтично прийнятний носій. В одному варіанті зазначеної композиції зазначеним патологічним зростанням клітин є злоякісна пухлина, включаючи без обмеження рак легені, рак костей, рак підшлункової го залози, рак шкіри, злоякісну пухлину голови або шиї, шкірну або внутрішньоочну меланому, рак матки, рак яєчника, рак прямої кишки, злоякісну пухлину анальної ділянки, рак шлунку, рак ободової кишки, рак молочної залози, рак матки, карциному фаллопієвих труб, карциному ендометрію, карциному шийки матки, вагінальну карциному, карциному вульви, хворобу Ходжкіна, рак стравоходу, рак тонкого кишечнику, злоякісну пухлину ендокринної системи, рак щитовидної залози, рак паращитовидної залози, рак надниркової залози, саркому сч ов М'якої тканини, рак уретри, рак пенісу, рак простати, хронічний і гострий лейкоз, лимфоцитарні лімфоми, рак сечового міхура, рак нирки або сечоводу, нирковоклітинну карциному, карциному ниркової балії, неоплазми і) центральної нервової системи (ЦНС), первинну лімфому ЦНС, пухлини спинного мозку, гліому стовбура головного мозку, аденому гіпофіза або комбінацію однієї або декількох зазначених вище злоякісних пухлин. В одному варіанті зазначеної фармацевтичної композиції зазначене патологічне зростання клітин є доброякісним М зо проліферативним захворюванням, включаючи, але не обмежуючись зазначеним, псоріаз, доброякісну гіпертрофію простати або рестеноз. ісе)
Винахід також відноситься до фармацевтичної композиції для лікування патологічного зростання клітин у М ссавця, включаючи людину, що містить певну кількість сполуки формули 71, яка визначена вище, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків, що є ефективною при лікуванні патологічного зростання о клітин, у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм і протипухлинним агентом, вибраним з групи, яка со складається з інгібіторів мітозу, алкілуючих агентів, антиметаболітів, інтеркалюючих антибіотиків, інгібіторів фактора росту, інгібіторів клітинного циклу, ферментів, інгібіторів топоіїзомерази, модифікаторів біологічної відповіді, антигормонів і антиандрогенів.
Винахід також відноситься до способу лікування розладу, пов'язаного з ангіогенезом, у ссавця, включаючи « людину, що включає в себе введення зазначеному ссавцеві певної кількості сполуки формули 1, яка визначена -птв) с вище, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків, що є ефективною при лікуванні зазначеного . розладу. Такі розлади включають злоякісні пухлини, такі як меланома; очні розлади, такі як вікова дегенерація и?» жовтої плями, передбачуваний синдром очного гістоплазмозу і неоваскуляризація сітківки в результаті проліферативної діабетичної ретинопатії; ревматоїдний артрит; розлади з втратою кісткової маси, такі як остеопороз, зокрема, постменапаузний остеопороз, хвороба Педжета, гуморальна гіперкальціємія в результаті о злоякісної пухлини, гіперкальціємія в результаті метастазу пухлини в кості і остеопороз, індукований лікуванням глюкокортикоїдами; коронарний рестеноз і деякі мікробіологічні інфекції, включаючи інфекції, о пов'язані з мікроорганізмами-патогенами, вибраними з аденовірусу, хантавірусів, Вогтеїйа Бигддопегі, -І Уегвіпіа зрр., Вогаеїева репизвів стрептококів групи А.
Даний винахід також відноситься до способу (і до фармацевтичної композиції) для лікування патологічного
Ме, зростання клітин у ссавця, що містить кількість сполуки формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі, "М сольвату або проліків і кількість однієї або декількох речовин, вибраних із засобів проти ангіогенезу, інгібіторів сигнальної трансдукції і антипроліферативних засобів, і дані кількості разом є ефективними при лікуванні зазначеного патологічного зростання клітин.
Засоби проти ангіогенезу, такі як інгібітори ММР-2 (металопротеїназа 2 матриксу), інгібітори ММР-9 (металопротеїназа 9 матриксу) та інгібітори ЦОГ-П (циклооксигеназа ІІ), можуть бути використані разом зі
Ф) сполукою формули 1 у способах і фармацевтичних композиціях, наведених у даному описі. Приклади ка застосовних інгібіторів ЦОГ-І включають СЕ ЕВКЕХ тм (алекоксиб), валдекоксиб і рофекоксиб. Приклади застосовних інгібіторів металопротеїназ матриксу (описані у МО 96/33172 (опублікованій 24 жовтня 1996 року), 6во УМО 96/27583 (опублікованій 7 березня 1996 року), європейській заявці на видачу патенту Мо97304971.1 (поданій 8 липня 1997 року), європейській заявці на видачу патенту Мо 99308617.2 (поданій 29 жовтня 1999 року), МО 98/07697 (опублікованій 26 лютого 1998 року), УМО 98/03516 (опублікованій 29 січня 1998 року), МО 98/34918 (опублікованій 13 серпня 1998 року), МУО 98/34915 (опублікованій 13 серпня 1998 року), МО 98/33768 (опублікованій 6 серпня 1998 року), УУХО 98/30566 (опублікованій 16 липня 1998 року), публікації європейського б5 патенту 606046 (опублікованій 13 липня 1994 року), публікації європейського патенту 931788 (опублікованій 28 липня 1999 року), УМО 90/05719 (опублікованій 31 березня 1990 року), УМО 99/52910 (опублікованій 21 жовтня
1999 року), УУО 99/52889 (опублікованій 21 жовтня 1999 року), УМО 99/29667 (опублікованої 17 червня 1999 року), міжнародній заявці РСТ МоРСТ/ЛВО8/01113 (поданій 21 липня 1998 року), європейській заявці на видачу патенту
Мо99302232.1 (поданій 25 березня 1999 року), заявці на видачу патенту Великобританії номер 9912961.1 (поданій З червня 1999 року), попередній заявці на видачу патенту США Моб0/148464 (поданій 12 серпня 1999 року), патенті США 5863949 (опублікованому 26 січня 1999 року), патенті США 5861510 (опублікованому 19 січня 1999 року) і в публікації патенту Європи 780386 (опублікованій 25 червня 1997 року)), всі публікації включені в даний опис у вигляді посилання у повному обсязі. Переважними інгібіторами ММР-2 і ММР-9 є інгібітори, які мають низьку активність або не мають активності, яка інгібує ММР-1. Більш переважними є інгібітори, які 70 вибірково інгібують ММР-2 і/або ММР-9 у порівнянні з іншими металопротеїназами матриксу (тобто ММР-1,
ММР-3, ММР-4, ММР-5, ММР-6, ММР-7, ММР-8, ММР-10, ММР-11, ММР-12 ії ММР-13).
Деякими конкретними прикладами інгібіторів ММР, застосовних у комбінації зі сполуками згідно з даним винаходом, є АС-3340, КО 32-3555, К5 13-0830 і сполуки, перераховані в наступному списку: 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілі-(1-гідроксикарбамоїлциклопентил)-аміно|Іпропіонова кислота; гідроксіамід / З-екзо-3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно)|-8-оксабіцикло!|3.2.1|октан-3-карбонової кислоти; гідроксіамід (2кК,3К)-1-І4-(2-хлор-4-фторбензилокси)бензолсульфоніл|-3-гідрокси-3-метилпіперидин-2-карбонової кислоти; гідроксіамід. 4-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти; 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілі-(1-гідроксикарбамоїлциклобутил)-аміно|Іпропіонова кислота; гідроксіамід. 4-І4-(4-хлорфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти; гідроксіамід. 3-І4-(4-хлорфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-З-карбонової кислоти; гідроксіамід (2кК,3кК)-1-І4-(4-фтор-2-метилбензилокси)бензолсульфонілі|-3-гідрокси-3-метилпіперидин-2-карбонової кислоти; сч 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілі-(1-гідроксикарбамоїл-1-метилетил)аміно|пропіонова кислота; 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілі-(4-гідроксикарбамоїлтетрагідропіран-4-іллуаміно|)пропіонова кислота; і) гідроксіамід / З-екзо-3-І4-(4-хлорфенокси)бензолсульфоніламіно|-8-оксабіциклої|3.2. Цоктан-З3-карбонової кислоти; гідроксіамід / З-ендо-3-І(4-(4-рторфенокси)бензолсульфоніламіно)|-8-оксабіцикло|3.2.1)октан-3-карбонової М зо Кислоти; і гідроксіамід. 3-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідрофуран-З-карбонової кислоти; ісе) і фармацевтично прийнятні солі, сольвати і проліки зазначених сполук. М
Сполуки формули 1 і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати і проліки також можуть бути використані в комбінації з інгібіторами сигнальної трансдукції, такими як агенти, які можуть інгібувати відповіді ЕСЕК о (рецептора епідермального фактора росту), такі як ЕСЕК-антитіла, ЕсгЕ-антитіла і молекули, які є інгібіторами со
ЕСЕК; інгібітори МЕСЕ (фактора росту ендотелію судин); та інгібітори рецептора егр2, такі як органічні молекули або антитіла, які зв'язуються з рецептором егр2, наприклад, НЕКСЕРТІМ тм (Сепепіеси, Іпс. ої Зоцій зап Егапсізсо, СаІйогпіа, ОБА).
Інгібітори ЕСЕК описані, |наприклад, у УМО 95/19970 (опублікованій 27 липня 1995 року), МО 98/14451 « (опублікованій 9 квітня 1998 року), УУО 98/02434 (опублікованій 22 січня 1998 року) і в патенті США 5747498 шщ с (опублікованому 5 травня 1998 року)). ЕСЕК-інгібуючі агенти включають, але не обмежені зазначеними, СІ-1033 й (Ріїгег Іпс.), моноклональні антитіла С225 і анти-ЕСЕК 22-Маб (ІпСіопе бувіетв Іпсогрогаїед ої Мем/ ХогКк, Мем «» Мо, ОБА), сполуки 2000-1839 (Авігалепеса), ВІВХ-1382 (Воепгіпдег ІпдеІйеійт), МОХ-447 (Медагех Іпс. ої
Аппапааіеє, Мем дегвеу, ОБА) і ОЇ Х-103 (МегсК апа Со. ої МУпіепоивзе Зі(айоп, Мем дегзеу, ОБА), МАКСТО-310 (Мепіесн Кезеагсі) і злиття токсину і ЕСЕ (Зегадеп Іпс. ої НорКіпіоп, Маззаспизейв). о Інгібітори МЕСЕ, наприклад, СР-547632 і АОС-13736 (Ріїгег, Іпс.), 50-5416 і 50-6668 (Зиудеп Іпс. ої Зоцій
Зап Егапсізсо, СаїЇйогпіа, ОБА), також можна комбінувати зі сполукою формули 1. Інгібітори МЕСЕ описані, о Інаприклад, у УУО 99/24440 (опублікованій 20 травня 1999 року), міжнародній заявці РСТ РСТ/В99/00797 -І (поданій З травня 1999 року), в МО 95/21613 (опублікованій 17 серпня 1995 року), УМО 99/61422 (опублікованій 2 грудня 1999 року), патенті США 5834504 (опублікованому 10 листопада 1998 року), ММО 98/50356 (опублікованій
Фо 12 листопада 1998 року), патенті США 5883113 (опублікованому 16 березня 1999 року), патенті США 5886020 "І (опублікованому 23 березня 1999 року), патенті США 5792783 (опублікованому 11 серпня 1998 року), УМО 99/10349 (опублікованій 4 березня 1999 року), МО 97/32856 (опублікованій 12 вересня 1997 року), УМО 97/22596 (опублікованій 26 червня 1997 року), УУ098/54093 (опублікованій З грудня 1998 року), МО 98/02438 5Б (опублікованій 22 січня 1998 року), УМО 99/16755 (опублікованій 8 квітня 1999 року) і МО 98/02437 (опублікованій 22 січня 1998 року)), всі з яких включені в даний опис у вигляді посилання в повному обсязі. іФ) Іншими прикладами деяких конкретних інгібіторів МЕСЕ є ІМ862 (Суїгап Іпс. ої КігкКІапа, УУазпіпдіоп, ОА); ко моноклональне антитіло проти МЕС Сепепіесп, .Іпс. ої бБоцій Зап Ргапсізсо, Саїйогпіа; і ангіозим, синтетичний рибозим з Кірогуте (Воцідег, Соіогадо) і Спігоп (ЕтегумПШе, СаїМогпіа). во Інгібітори рецептора егВ2, такі як СР-724714 (Ріїгег, Іпс.), (МУу-282974 (Сіахо МУеісоте ріс) і моноклональні антитіла АК-209 (Агопех РІНагтасеціїсаІв Іпс. ої Те УУоодіапаз, Техаз, ОБА) і 2У-1 (Спігоп), можуть бути введені в комбінації зі сполукою формули 1. Такі інгібітори егоВ2 включають інгібітори, (описані у УМО 98/02434 (опублікованій 22 січня 1998 року), МО 99/35146 (опублікованій 15 липня 1999 року), МО 99/35132 (опублікованій 15 липня 1999 року), МО 98/02437 (опублікованій 22 січня 1998 року), УМО 97/13760 65 (опублікованій 17 квітня 1997 року), УМО 95/19970 (опублікованій 27 липня 1995 року), патенті США 5587458 (опублікованому 24 грудня 1996 року) і патенті США 5877305 (опублікованому 2 березня 1999 року)), кожна публікація включена в даний опис у вигляді посилання в повному обсязі. Інгібітори рецептора егрВ2, застосовні в даному винаході, також (описані в попередній заявці на видачу патенту США Моб0/117341, поданій 27 січня 1999 року, і в попередній заявці на видачу патенту США Моб0/117346, поданій 17 січня 1999 року), обидві заявки Включені в даний опис у вигляді посилання в повному обсязі.
Інші антипроліферативні засоби, які можуть бути використані зі сполуками згідно з даним винаходом, включають інгібітори НОЇ (СІ-994, Ріїгег Іпс.), МЕК (СІ-1040, Ріїгег Іпс.), фермент фарнезилпротеїнтрансферазу і рецепторну тирозинкіназу РОСЕгГ, включаючи сполуки, описані і заявлені в наступних заявках на видачу (патентів США: 09/221946 (поданій 28 грудня 1998 року); 09/454058 (поданій 2 /о грудня 1999 року); 09/501163 (поданій 9 лютого 2000 року); 09/539930 (поданій 31 березня 2000 року) ; 09/202796 (поданій 22 травня 1997 року); 09/384339 (поданій 26 серпня 1999 року); і 09/383755 (поданій 26 серпня 1999 року)|; і сполуки, описані - і заявлені в наступних попередніх |заявках на видачу патенту США: 60/168207 (поданій 30 листопада 1999 року); 60/170119 (поданій 10 грудня 1999 року); 60/177718 (поданій 21 січня 2000 року); 60/168217 (поданій ЗО листопада 1999 року) і 60/200834 (поданій 1 травня 2000 року). 7/5 Сполуки відповідно до винаходу також можуть бути використані в комбінації з інгібіторами топоізомерази І, наприклад, іринотеканом (Сатріозаге) і едотекарином. Кожна із зазначених вище заявок на видачу патенту і попередніх заявок на видачу патенту включена в даний опис у вигляді посилання в повному обсязі.
Сполука формули 1 також може бути використана з іншими агентами, застосовними при лікуванні патологічного зростання клітин або злоякісної пухлини, включаючи, але не обмежуючись зазначеним, агенти, 2о здатні підсилювати протипухлинні імунні відповіді, такі як антитіла проти СТІ А4 (антиген 4 цитотоксичних лімфоцитів) та інші агенти, здатні блокувати СТІ А4; і антипроліферативні агенти, такі як інші інгібітори фарнезилпротеїнтрансферази, наприклад, інгібітори фарнезилпротеїнтрансферази, описані в публікаціях, цитованих у розділі "Рівень техніки" вище. Конкретні СТХА4-антитіла, які можуть бути використані в даному винаході, включають антитіла, (описані в попередній заявці на видачу патенту США 60/113647 (поданій 23 грудня сч дв 1998 року) що включена в даний опис у вигляді посилання в повному обсязі. "Патологічне зростання клітин" у використовуваному в даному описі змісті, якщо не обговорено особливо, і) відноситься до зростання клітин, що не залежить від нормальних регуляторних механізмів (наприклад, відсутність контактного інгібування). Термін включає патологічне зростання: (1) пухлинних клітин (пухлин), які проліферують при експресії мутантної тирозинової кінази або понадекспресії рецепторної тирозинкінази; (2) М зо доброякісних і злоякісних клітин при інших проліферативних захворюваннях, при яких відбувається активація атипічної тирозинкінази; (4) будь-яких пухлин, які проліферують при дії рецепторних тирозинкіназ; (5) ісе) будь-яких пухлин, які проліферують при активації атипічної серинової/треонінової кінази; і (6) доброякісних і М злоякісних клітин при інших проліферативних захворюваннях, при яких відбувається активація атипічної сериново/ї/греонінової кінази. о
Сполуки згідно з даним винаходом є ефективними інгібіторами тирозинових протеїнкіназ РАК, і отже, усі со підходять для терапевтичного застосування як антипроліферативних засобів (наприклад, протиракових), протипухлинних засобів (наприклад, ефективних проти солідних пухлин), засобів проти ангіогенезу (наприклад, для зупинки або запобігання проліферації кровоносних судин) у ссавців, зокрема, у людини. Сполуки згідно з даним винаходом, зокрема, застосовні для профілактики і лікування множини гіперпроліферативних розладів у « людини, таких як злоякісні і доброякісні пухлини печінки, нирок, сечового міхура, молочної залози, шлунку, з с яєчника, прямої і ободової кишки, простати, підшлункової залози, легені, вульви, щитовидної залози, карциноми печінки, саркоми, гліобластоми, пухлини голови і шиї та інші гіперпластичні стани, такі як доброякісна ;» гіперплазія шкіри (наприклад, псоріаз) і доброякісна гіперплазія простати (наприклад, ВРН). Крім того, передбачається, що сполука згідно з даним винаходом може мати активність проти ряду лейкозів і лімфоїдних Зпоякісних новотворів. о В одному переважному варіанті згідно з даним винаходом злоякісна пухлина вибрана з раку легені, раку костей, раку підшлункової залози, раку шкіри, злоякісної пухлини голови або шиї, шкірної або внутрішньоочної о меланоми, раку матки, раку яєчника, злоякісної пухлини гінекологічних органів, раку прямої кишки, злоякісної -І пухлини анальної ділянки, раку шлунку, раку ободової кишки, раку молочної залози, раку матки, карциноми фаллопієвих труб, карциноми ендометрію, карциноми шийки матки, вагінальної карциноми, карциноми вульви,
Ме, хвороби Ходжкіна, раку стравоходу, раку тонкого кишечнику, злоякісної пухлини ендокринної системи, раку "М щитовидної залози, раку паращитовидної залози, раку надниркової залози, саркоми м'якої тканини, раку уретри, раку пенісу, раку сквамозних клітин, раку простати, хронічного або гострого лейкозу, лімфоцитарних лімфом, раку сечового міхура, раку нирки або сечоводу, нирковоклітинної карциноми, карциноми ниркової балії, неоплазм дв Чентральної нервової системи (ЦНС), первинної лімфоми ЦНС, пухлин спинного мозку, пухлин головного мозку, аденоми гіпофізу або комбінації однієї або декількох зазначених вище злоякісних пухлин.
Ф) У більш переважному варіанті злоякісна пухлина вибрана із солідної пухлини, такої як, без обмеження, ка пухлина молочної залози, легені, ободової кишки, головного мозку, простати, шлунку, підшлункової залози, яєчника, шкіри (меланома), ендокринної системи, матки, сім'яника і сечового міхура. во Сполуки згідно з даним винаходом також можуть бути застосовні при лікуванні додаткових розладів, у які залучені аномальна експресія, взаємодії ліганд/рецептор або події активації або передачі сигналу, пов'язані з різними тирозиновими протеїнкіназами. Такі розлади можуть включати розлади, що відбуваються в нервових клітинах, глії, астроцитах, гіпоталамусі та інших залозах, макрофагах, епітелії, стромі і бластоцелі, у які залучені аномальна функція, експресія, активація або передача сигналу тирозинкіназ егоВ. Крім того, сполуки 65 Згідно з даним винаходом можуть мати терапевтичну застосовність при запальних, ангіогенних та імунологічних розладах, у яких залучені як ідентифіковані, так і поки неідентифіковані тирозинкінази, які інгібуються сполуками згідно з даним винаходом.
Термін "лікування" у використовуваному в даному описі змісті, якщо не обговорено особливо, означає скасування, ослаблення, інгібування прогресування, або запобігання розладу або стану, до якого застосовується такий термін, або одного або декількох симптомів такого розладу або стану. Термін "лікування" у використовуваному в даному описі змісті, якщо не обговорено особливо, відноситься до дії лікування в тому вигляді, як "лікування" визначено безпосередньо вище.
Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (1) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, які визначені в даному описі вище, в асоціації з рармацевтично 70 прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм.
Винахід, крім того, відноситься до способу одержання фармацевтичної композиції відповідно до винаходу, який полягає у змішуванні сполуки формули (1) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які визначені в даному описі вище, з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм.
Для зазначених вище терапевтичних застосувань доза, яку вводять, звичайно, буде варіювати залежно від /5 Використовуваної сполуки, способу введення, необхідного лікування і показаного розладу. Добова доза сполуки формули (1)у/солі/сольвату (активного інгредієнта) може бути в межах від 1мг до 1 грама, переважно, від мг до 25Омг, більш переважно, від 1Омг до 10Омг.
Даний винахід також передбачає композиції тривалого вивільнення.
Сполуки формули 1 можуть бути одержані з використанням шляху синтезу, зображеного на схемі 1.
Замісники на схемі 1 мають таке ж значення, як і замісники, визначені для формули 1.
Схема ст, ва З нд с с о ах о ст а й ча 7 ве Й. сп'євуя Ф
Б - «в) ш
Й дить « 1 о с Сполуки формули 1 можуть бути одержані, виходячи з 5-амінооксіндолу (2) і піримідину (3). Об'єднання З з а еквімолярною кількістю кислоти Льюїса при температурах у діапазоні від -15 до 45923 протягом періоду часу, -» який рівний 10-60 хвилинам, в інертному розчиннику (або суміші розчинників) з наступним додаванням 2 і придатної основи, в результаті через 1-24 години утворюється проміжний продукт 4-хлорпіримідин (4) з високими виходами. Приклади інертних розчинників включають без обмеження ТГФ, 1,4-діоксан, н-ВОиОН, ізо-РГОН, (ее) дихлорметан і 1,2-дихлоретан. Приклади придатних основ можуть включати без обмеження (ії) ненуклеофільні о органічні основи, наприклад, триетиламін або діїзопропілетиламін, (ії) неорганічні основи, такі як карбонат натрію або карбонат цезію, або (іїї) зв'язані зі смолою основи, такі як МР-карбонат. -| Приклади кислот Льюїса включають без обмеження галогенідні солі магнію, міді, цинку, олова або титану. У
Фу 50 наступній реакції проміжний продукт 4 піддають взаємодії з аміном формули 5, або нерозбавленим, або у присутності інертного розчинника (або суміші розчинників), при температурах у діапазоні від О до 1509С, "м одержуючи сполуку формули 1. Необов'язково дану реакцію можна проводити у присутності придатної основи.
Приклади придатних розчинників для даної реакції включають без обмеження ТГФ, 1,4-діоксан, ДМФА,
М-метилпіролідинон, ЕН, н-ВиИОСН, ізо-РГОН, дихлорметан, 1,2-дихлоретан, ДМСО або ацетонітрил. Придатні 2о основи зазначені вище. о Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути штучно перетворені в інші сполуки відповідно до винаходу способами, відомими фахівцям у даній галузі. Тільки в ілюстративних цілях і, без обмеження, такі способи о включають: а) видалення захисної групи способами, зазначеними в Т.МуУ. Сгеепе апа Р.с.М. УУцїв, "Ргогесіїме Сгоирз іп 60 Огдапіс Зупіпезів", Зесопа Еайіоп, дойп УМпеу апа Зоп5з, Мем МогКк, 1991; наприклад, видалення захисної
ВОС-групи з використанням джерела кислоти, такого як НСІ або трифтороцтова кислота;
Б) заміна групи, яку видаляються, (галогеніду, мезилату, тозилату і т.д.) функціональними групами, такими як, без обмеження, первинний або вторинний амін, тіол або спирт, з утворенням вторинного або третинного аміну, тіоефіру або ефіру, відповідно; 65 с) обробка феніл- (або заміщений феніл) карбаматів первинними або вторинними амінами з утворенням відповідних сечовин, як в Тамхопекнат, В еї. а). Зупіпевів (1997), 10, р.1189;
а) відновлення пропаргілового або гомопропаргілового спирту або М-ВОС-захищених первинних амінів до відповідних Е-алільних або Е-гомоалільних похідних обробкою біс-(2-метоксіетокси)далюмогідридом натрію (Ке4-А!) як (Ів ЮОептагк, 5.Е.; допе5, Т.К.). Огу. Спет, (1982) 47, 4595-4597 або мап Вепіпет, К.А.Т.М.;
Міснез, 9.9У.; ЗресКатр, М.М. 5упіей (1994), 368-370); е) відновлення алкінів до відповідних похідних 2-алкену обробкою водневим газом і Ра-каталізатором як |в
Тотаввву, В. еї. аі. 5упій. Соттип. (1998), 28, р.12011;
У) обробка первинних і вторинних амінів ізоціанатом, хлорангідридом кислоти (або іншим активованим похідним карбонової кислоти), алкіларилхлорформіатом або сульфонілхлоридом з одержанням відповідної 7/о бечовини, аміду, карбамату або сульфонаміду; 9) відновне амінування первинного або вторинного аміну з використанням альдегіду або кетону і придатного відновлювального реагенту;
Р) обробка спиртів ізоціанатом, хлорангідридом кислоти (або іншим активованим похідним карбонової кислоти), алкіляларилхлорформіатом або сульфонілхлоридом з одержанням відповідного карбамату, складного 7/5 ефіру, карбонату або складного ефіру сульфонової кислоти.
Аміни формули 5 можуть бути придбані і використані безпосередньо або, альтернативно, можуть бути одержані фахівцем у даній галузі з використанням звичайних хімічно перетворень. Наприклад, арилалкіламіни або гетероарилалкіламіни можуть бути одержані з відповідного нітрилу каталітичним гідруванням з використанням каталізаторів, таких як Ра/С або нікель Ренея, або відновленням алюмогідридом літію |дивитеся
КУїапаег, Саїауїс Нуагодепайоп іп Огдапіс Зупіпезів, Асадетіс Ргезв, 1979). н Шк вне Я! оїра на вугіллі перетне осн інертний розчинник сч о
Вихідні речовини, нітрили, можуть бути або придбані, або одержані з відповідного арил/гетероарилброміду, йодиду або трифторметансульфонату і 7п(СМ)» з використанням умов сполучення у присутності Ра, (описаних в
Твенаеєп, О.М., еї. а! Зупіпейс Соттипісайопз (1994), 24, 6, рр.887-890). ча вош 7сСпрура З05СН; со іпертний розчинник ча
Альтернативно, бензиламіни або гетероарилметиламіни можуть бути одержані при взаємодії придатного о арилалкіл- або гетероарилалкілгалогеніду і калієвої солі (ВОС)».МН і наступному видаленні ВОС-груп із 32 використанням кислоти. со
Во. вою Вос., «об скнова
ПИВНІ Зона ч інертний розчинник - с Мо; Мо; ;» " Аміни, захищені форми амінів, попередники амінів і попередники захищених форм амінів формули 5 можуть бути одержані при об'єднанні придатного алкіну або алкенілстанану, алкенілборану, алкенілборонової кислоти, складного ефіру боронової кислоти з придатним арил- або гетероарилбромідом, йодидом або со трифторметансульфонатом з використанням умов сполучення у присутності Ра, (які описані в Твції, 9У., РаПадіит о Кеадепів апа Саїаїузів, доп УМіеу апа бопз 1999 і цитованих у зазначеній публікації посиланнях). -І бос я боєм (с) І рі й "і інертний розчинник
Відповідним чином захищені аміни формули 5 можуть бути перетворені в різні аміни формули 5 відповідно до способів, відомим фахівцям у даній галузі, наприклад, але не обмежуючись зазначеним:
Ф) (а) окислюванням тіоефіру до сульфоксиду або сульфону. з -Вос «Вос не МСРВА ні Сг інертний розчниник сн, (Б) М-алкілування сульфаніліду можна здійснити за допомогою фазового переходу з використанням умов, (описаних в Вгепте, К. "Зупіпевів", (1976), рр.113-1141. 65 Як зрозуміло фахівцям у даній галузі, хімічне перетворення для того, щоб перетворити арилгалогенід або трифторметансульфонат, або гетероарилгалогенід, або трифторметансульфонат в ароматичний або гетероароматичний амін, можна здійснити з використанням умов, (описаних у цей час у літературі, дивіться
Нагмід, У.Е. "Апдему. Спет. Іпії Ей" (1998), 37, рр.2046-2067, МУоМе, 9У.Р.; МУадамж,, 5.; Магсоих, .Р.;
Виспмад, 5.І.; "Асе. Спет. Кевз", (1998), 31, рр.805-818, МУоМе, 9У.Р.; Виспмад, 5.Ї.; "79. Огда. Спет.", (2000), 65, рр.1144-1157, Мисі, А.К. Виспуаідй, 5.1; "Торісв іп Ситепі СПпетівігу" (2002), рр.131-209, і цитованих у зазначеній роботі посиланнях). Крім того, як зрозуміло фахівцям у даній галузі, такі ж хімічні перетворення арил- або гетероариламінування, альтернативно, можна здійснити, використовуючи попередники у вигляді нітрилу (або первинного аміду), які дають аміни формули 5 після відновлення нітрилу (або аміду).
Захищені аміни формули 5, крім того, можна перетворити в інші аміни формули 5 відповідно до способів, 7/0 Відомим фахівцям у даній галузі. еру" сус Ро речи 8
Е женні іон нин Зек 2
М інертний розчинник Фф
Активність сполук формули 1 іп міго може бути визначена наступним способом. Більш конкретно, наступний аналіз забезпечує спосіб визначення того, чи інгібують сполуки формули 1 тирозинкіназну активність 2о каталітичної конструкції РАК (410-689). Аналіз здійснюють у формі, основаній на ЕГІЗА, вимірюючи інгібування полі-дін-їуг-фосфорилювання під дією РАК (410-689).
Протокол аналізу складається із трьох частин:
Ї. Очищення і розщеплення Нівз-ЕРАК (410-689)
І. Активація РГАК410-689 (відомої як РАКса) сч
Ш. ЕСІЗА кінази РАкКса.
Матеріали: і) - Мі-МТА-агароза (Оіадеп) - колонка ХК-16 (Атетгзпат-РІагтасіа) - ЗОбмм імідазолу М зо - препаративна колонка Зирегаех 200 Нії ода 16/60 (Атегепат Віоїесп.) - антитіло: антифосфотирозинове антитіло Руг0о, кон'юговане з НКР (Ттапзаисійоп Іабз) ісе) - ЕАКса: очищена і активована на місці М - субстрат пероксидази ТМВ Місгожеї! (Опсодепе Кезеагсп Ргодисів МоСіІ 07) - БСА: бідта Мод3294 о - Твін-20: Зідта МоР 1379 со - ДМСО: Зідта МеоО-5879 - О-РВ5: бірсо Мо14190-037.
Реагенти для очищення - Буфер А: 5О0мм НЕРЕЗ, рН 7,0, «
БОбмм масі, з с О,1мМм ТСЕР, . Таблетки повної суміші інгібіторів протеаз ТМ (Коспе). а - Буфер В: 25мм НЕРЕЗ, рН7,О0, - АООмм масі, - О0,їмм ТСЕР.
Го! - Буфер С: 10мм НЕРЕЗ рН,5, 200мм сульфату амонію, ші ОМ 1ММ ТСЕР. -І Реагенти для активації - ЕАК(410-689): З пробірки заморожених аліквотів по 15Омкл/пробірку, всього 450мкл із концентрацією
Ме, 1,АВмг/мл (6бОмкг), "М - Нів-Згое(249-524)3: 70,74мг/мл маточного розчину в 1мм НЕРЕ5, 200мм (МН.)»зО», - Буфер для реакції Згс (Орзіайе Віогесп): 100мм трис-НСЇ рн7 2, 125мм Масі», 25мм Мис, іФ) 2ММ ЕДТА, ка 250мкм МазМмО,, 2мм ОТ, во - Суміш Мп2"/АТФ (Орзіаге Віогесі) 75мм Мис,
БООмкм АТФ, 20мм МОР, рН 7,2, 1мм МазМмО,, 65 25мм В-гліцеринфосфату, бБмм ЕСТА,
1мм ОТТ. - АТФ: 150мм вихідного розчину - Масі»: 1М вихідного розчину - ОТТ: 1М вихідного розчину
Реагенти для ЕГІ5А кінази ГАКса - Буфер для фосфорилювання: 5О0мМмм НЕРЕЗ, рН 7,5, 125мм Масі 70 8мм Масі». - Буфер для промивання: ТВО, 190 Твін-20. - Блокуючий буфер:
Трис-сольовий буфер,
Зоо БСА, 0,05905 Твін-20, профільтрований. - Буфер для покривання планшета:
БОмг/мл полі-с1ІШ-Туг (Бідта МоРО275) у фосфатно-сольовому буфері (ОРВ5). - АТФ: 0,1М АТФ у НО або НЕРЕ5, рн.
Примітка: буфер для аналізу АТФ: готують у вигляді 75мкм АТФ в РВ5З так, щоб 8Омкл в 120мкл реакційного 2о розчину: кінцевій концентрації АТФ 5Омкм.
Ї. Очищення Ніз-РАКса(410-689) 1. Ресуспендують 130г маси клітин, інфікованих бакуловірусами, що містить понадекспресований рекомбінантний білок Ніз-ГАКса410-689, в З обсягах (400мл) буфера А. 2. Клітини лізують, пропускаючи один раз у мікрофлюідизаторі. сч
З. Залишки клітин видаляють центрифугуванням при 4 «С протягом 35 хвилин при 14000об./хв. у роторі
Богмаї! ЗІ А-1500. о 4. Надосад переносять у чисту пробірку і додають б,Омл Мі-МТА-агарози (Оіадеп). 5. Суспензію інкубують при обережному струшуванні при 42С протягом 1 години. 6. Суспензію центрифугують при 700х9 у бакет-роторі. ч- 7. Надосад відкидають і агарозні кульки ресуспендують в 20,0мл буфера А. 8. Кульки переносять на колонку ХК-16 (АтетгзПпат-РНагтасіа), з'єднану з ЕРІСТМ. ї-о 9. Агарозні кульки промивають 5 обсягами колонки буфера А і елююють з колонки східчастим градієнтом ї- буфера А, що містить З0Омм імідазолу. 10. Здійснюють заміну буфера в елюйованих фракціях на буфер В. о 11. Після заміни буфера фракції об'єднують і додають тромбін у співвідношенні 1:300 (мас/мас.) та (се) інкубують протягом ночі при 1323, щоб видалити М-кінцеву Нівз-мітку (НізЗ-ГАК410-698. » РГАК410-689 (що також називається ГАКса)). 12. Реакційну суміш знову наносять на колонку Мі-МТА, урівноважену буфером А, і збирають потік, який « проходить. 13. Потік, який проходить, концентрують до 1,7мл і наносять безпосередньо на препаративну колонку - с Зирегаеєех 200 Нії ова 16/60, урівноважену буфером С. Необхідний білок елююється від 85 до 95мл. и 14. Білок РАКса ділять на аліквоти і зберігають замороженими при -802С. "» !
ІІ. Активація ЕАК 1. До 45О0мкл РАК(410-689) у концентрації 1,4в8мг/мл (6бОмкг) додають наступне:
ЗОмкл 0,037мг/мл (мкм) Нів-5ге (249-524) со ЗОмкл 7,5мм АТФ о 12мкл 20мм Мас 1бмкл суміші Мп2"/АТФ (Орзіаге Віоїесн.)
Ше 4мкл 6б,7мм ОТТ бу 70 бомкл буфера реакції Згс (Орбіайе Віоіесп.). 2. Реакційну суміш інкубують щонайменше протягом З годин при кімнатній температурі. "М У часовій точці Ю майже вся РАК(410-689) однократно фосфорильована. Друге фосфорилювання протікає повільно. У точці (2о (-120 хвилин) додають 1Омкл 150мм АТФ.
Тор: (початок) 9095 однократно фосфорильованої РГАК(410-689) (1 РО,)
Таз: (43 хвилин) 6595 однократно фосфорильованої (1 РО,), 3595 двічі фосфорильованої (2 РО,)
ГФ) Тер- (90 хвилин) 4595 1 РО,, 55905 2 РО,
Тівох 15905 1 РО,, 85965 2 РО, ді Торо «1096 1 РО,, 29095 2 РО,, знесолений зразок.
З. Додають аліквоту обсягом 180мкл знесоленої речовини на центрифужну колонку Мі-МТА та інкубують на 60 Центрифужній колонці. 4. Центрифугують при 10000об./хв. (мікроцентрифуга) протягом 5 хвилин, щоб виділити і зібрати потік, що проходить, (активована ГАК(410-689)) і видалити Нів-5гс (яку уловлюють на колонку).
ПІ. ЕСІЗА кінази РАКса 1. 96-ямковий планшет Мипс МахізЗогр покривають полі-діи-Фгуг (рост) по 10 мкг/ямку: готовлять 10мкг/мл рот бо в РВ5 і вносять аліквоти 100мкл/ямку. Планшети інкубують при 37 «С протягом ночі, відбирають надосад,
планшети З рази промивають буфером для промивання і струшують, щоб підсушити перед зберіганням при 420. 2. Готовлять вихідні розчини сполук 2,5мм в 10095 ДМСО. Потім вихідні розчини розбавляють до 60 х кінцевої концентрації в 10095 ДМСО і розбавляють 1:5 у буфері для кіназного фосфорилювання. 3. Готовлять 75мкм робочого розчину АТФ у буфері для кіназного фосфорилювання. У кожну ямку додають 8Омкл до кінцевої концентрації АТФ 5Омкм. 4. Переносять 10мкл розведених сполук (серійні розведення 0,5 Ісд) у кожну ямку планшета для аналізу рот, вносячи кожну сполуку в трьох повторах на тому самому планшеті. 5. На льоду розбавляють білок РЕАКса до 1:1000 у буфері для кіназного фосфорилювання. Розносять по 70 ЗОмкл на ямку. 6. Примітка: Лінійність і придатне розведення необхідно визначити попередньо для кожної партії білка.
Вибрана концентрація ферменту повинна бути такою, щоб кількісна оцінка сигналу в аналізі становила приблизно 0,8-1,0 при 00450 і була в лінійному діапазоні швидкості реакції. 7. Готовлять як контроль без АТФ (шуму), так і контроль без сполуки (сигналу). 8. (Шум). В один порожній ряд ямок вносять 10мкл сполук, розведених 1:5 у ДМСО, 8Омкл буфера для фосфорилювання (мінус АТФ) і ЗОмкл розчину ГАКса. 9. (Сигнал). У контрольні ямки вносять 10мкл ДМСО, розведеного 1:5 (мінус сполука) у буфері для кіназного фосфорилювання, вОмкл 75мкм АТФ і ЗОмкл ферменту ЕАКса у розведенні 1:1000. 10. Реакційну суміш інкубують при кімнатній температурі протягом 15 хвилин при обережному струшуванні на струшуючому пристрої для планшетів. 11. Реакцію зупиняють відсмоктуванням реакційної суміші і промиванням З рази буфером для промивання. 12. Розбавляють антитіло проти фосфотирозину, кон'юговане з НКР (руУ2ОНеР) до 0,250мкг/мл (1:1000 вихідного розчину) у блокуючому буфері. Розносять по 10Омкл на ямку та інкубують при струшуванні протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Га 13. Надосад відсмоктують і планшет промивають З рази буфером для промивання. 14. Додають 100мкл на ямку розчину ТМВ кімнатної температури, щоб ініціювати розвиток забарвлення. і)
Розвиток забарвлення зупиняють приблизно через 15-30 секунд додаванням 100мкл 0,09М НьЗоО, на ямку. 15. Сигнал оцінюють кількісно за допомогою виміру оптичної щільності при 450нм на зчитувальному пристрої для мікропланшетів ВіоКай або зчитувальному пристрої для мікропланшетів, здатному реєструвати при 00450. ч- 16. Результатом інгібування тирозинкіназної активності буде зменшений сигнал оптичної щільності. Сигнал звичайно становить 0,8-1,0 одиниць 00. Значення представлені у вигляді концентрації ІС5о У мкм. іш
Оснований на клітинах ЕГІЗА індукованої РАК: кінцевий протокол ч-
Матеріали: 9б-ямкові планшети з антикролячим антитілом кози Кеасіїі-Віпа (Ріегсе Ргодисі Мо1513577, 115,00 доларів о
США), с поліклональне антитіло кролика ГЕАКруз397 (Віозоигсе Мо44624, 315,00 доларів США),
Іо кролика, повна молекула СпготеРиге (дасквоп І арогаюгіез Ме001-000-003, 60 доларів США 25мгГг), мишаче моноклональне антитіло 2А7 клону ОВІ АРАК (Орзіа(е Ме05-182, 289,00 доларів США), « антимишачий Ідс кози, кон'югований з пероксидазою АйіпіРиге (Часквоп І арз Мо115-035-146, 95 доларів США 30 1,Бмл), - с Тв ЗирегВіоск (Ріегсе Ргодисі Мо3753577, 99 доларів США), бичачий сироватковий альбумін (Зідта ц Мод-9647, 117,95 доларів США 100Г), "» субстрат пероксидази ТМВ (Опсодепе Кезеагсп Ргодисів МоСі 07, 100мл 40доларів США), ортованадат натрію МазМмО, (Зідта Мозб6508, 43,95 доларів США 50Гг), субстрат МТТ (Зідта МомМ-2128,25,95 доларів США 50ОмгГ), (ее) Середовище зростання: ОМЕМ ж. 1095 ЕВ, Р/5, СІ, 75Омкг/мл зеоцину і 5Омкг/мл гігроміцину (7еосіп
ІпМійгодеп Мо250-05, 725 доларів США і гігроміцин Іп Мігодеп МоК220-05, 150 доларів США). о Міфепристон Іп Мігодеп Мо110-01, 125 доларів США. -І Таблетка не вміщуюючих ЕДТА повної суміші інгібіторів протеаз Воепгіпдег Мапппеїйт Мо1873580.
Оснований на клітинах протокол аналізу РАК відносно вибірковості залежної від кінази рпозрпогАкКУ397.
Ф Спосіб: "І Розробляли оснований на клітинах аналіз індукованої ЕАК у формі ЕГІЗА для скринінгу хімічної речовини, щоб ідентифікувати специфічні інгібітори тирозинкінази. В основаному на клітинах аналізі використовують механізм системи СепезЗм/йситм (Іп Мігодеп), щоб екзогенно регулювати експресію і фосфорилювання БАК і залежного від кінази сайту автофосфорилювання залишку У397.
Інгібування залежного від кінази автофосфорилювання У397 приводить до зменшеного сигналу оптичної і) щільності при 00450. Сигнал звичайно становить від 0,9 до 1,5 одиниць 00450 із шумом у діапазоні від 0,08 до іме) 0,1 одиниці 00450. Значення наведені у вигляді концентрації ІС5о У мкм.
В 1 день вирощують А4З1РАКУл у флаконах 1175. За день до виконання основаного на клітинах аналізу ГАК 60 клітини А431 РАКмї висівають у середовище зростання в 9б-ямкові планшети з О-подібним дном. Клітини залишають при 372С, 595 СО» на 6-8 годин перед індукцією РАК. Готовлять вихідний розчин міфепристону в концентрації ТОмкМ в 10095 етанолі. Потім вихідний розчин розбавляють до 10х кінцевої концентрації в середовищі зростання. У кожну ямку переносять по 1Омкл зазначеного розведення (кінцева концентрація 0, 1нМ міфепристону). Клітини залишають при 372С, 5956 СО» протягом ночі (12-16 годин). Також готують контрольні 65 ямки без індукції міфепристоном експресії і фосфорилювання РЕАК.
На 2 день планшет(и) з антикролячим антитілом кози покривають поліклональним антитілом, специфічним до фосфату РАКруЗ97, приготовленим у буфері ТВ5 ЗирегВіосК, і забезпечують можливість струшування планшетаї(тів) на струшуючому пристрої при кімнатній температурі протягом 2 годин. Необов'язково контрольні ямки можуть бути покриті 3,5 мкг/мл контрольні антитіла для захоплення (повні молекули кролячого Ід), приготовленого в тв БирегВіоск. З рази відмивають від надлишку антитіла РАКруз397, використовуючи буфер.
Блокують покритий анти-ГАКруУЗ397 планшет(и) 200мкл на ямку блокуючого буфера з 395 БСА/О,590 Твін протягом 1 години при кімнатній температурі на пристрої для струшування планшетів. Під час блокування планшетаїй(ів) готують вихідні розчини сполук у концентрації бмм в 10095 ДМСО. Потім вихідні розчини серійно розводять до 100х кінцевої концентрації в 10095 ДМСО. Роблять розведення 1:10, використовуючи 100х розчин, 7/0 У середовищі зростання і переносять по 1Омкл відповідних розведень сполуки в кожну ямку, що містить або індуковані за РАК, або неіндуковані контрольні клітини А431, на 30 хвилин при 372С, 5956 СО». Готують лізуючий буфер КІРА (50ММ трис-НСЇІ, ріН7,4, 195 МР-40, 0,2595 Ма-дезоксихолат, 15О0ММ Масі, 1МмМ ЕДТА, 1їмМ Мазмо,, 1мМ Має і одна таблетка повної суміші інгібіторів протеази, яка не містить ЕДТА, на 5Омл розчину). Наприкінці
З0-хвилинної обробки сполукою відмивають від сполуки З рази, використовуючи буфер для промивання ТВ5-Т. 75 Клітини лізують 100мкл/ямку буфера КІРА.
З покритих планшетів видаляють блокуючий буфер і З рази промивають, використовуючи буфер для промивання ТВ5-Т. Використовуючи 96-ямковий автоматизований мікродиспенсер, переносять по 100мкл цілого клітинного лізату (зі стадії 6) у планшет(и), покритий антитілом кози проти РГАКруУЗ397 кролика, щоб захопити білки рпозрпогАКУ397. Струшують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Відмивають незв'язані білки З 2о вази, використовуючи буфер для промивання ТВ5-Т. Готують 0,5мкг/мл (розведення 1:2000) реєструючого антитіла ВІ АРАК у блокуючому буфері 3906 БСА/0,595 Твін. Розподіляють по 100мкл розчину ОВІ АРАК на ямку і струшують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Відмивають надлишок антитіла ОВІ АРАК З рази, використовуючи буфер для промивання ТВ5-Т. Готують 0,08мкг/мл (розведення 1:5000) другого антимишачого кон'югованого з пероксидазою антитіла (анти-2-МНЕР). Розподіляють по 100 мкл на ямку розчину анти-2МНКРЕ і с струшують протягом ЗО хвилин при кімнатній температурі. Відмивають від надлишку анти-2-МНЕР-антитіла З рази, використовуючи буфер для промивання ТВ5-Т. Додають по 10О0мкл на ямку розчину субстрату ТМВ о кімнатної температури, забезпечуючи можливість розвитку забарвлення. Реакцію ТМВ зупиняють, використовуючи 100мкл на ямку зупиняючого розчину для ТМВ (0,09М Н 550.) і кількісно оцінюють сигнал, вимірюючи оптичну щільність при 45Онм на зчитувальному пристрої для мікропланшетів Віокавд. ча
Додаткові клітинні аналізи ЕАК включені в даний опис у вигляді посилання на заявку Ріїгег з Мо справи патентного повіреного РС 11699, озаглавленої "Іпашсіріє Тоса! адпезіоп Кіпазе сеї! аззау". о
У переважному варіанті сполуки згідно з даним винаходом мають активність іп мімо, що становить менше Кк 100Онм, як визначено в аналізі кінази, наприклад, такому, який зазначений у даному описі. Переважно сполуки мають ІСво менше 25нм в аналізі кінази, і більш переважно менше 1Онм. У наступному переважному варіанті -
Зз5 сполуки мають ІС5о в основаному на клітинах аналізі РАК, наприклад, такому, як аналіз, наведений у даному Ге) описі, менше 1мкм, більш переважно менше 1ООнм і найбільше переважно менше 25нм.
Введення сполук згідно з даним винаходом (надалі "активної сполукки)) можна здійснити будь-яким способом, що робить можливою доставку сполук до місця дії. Такі способи включають пероральні шляхи, інтрадуодеальні шляхи, парентеральну ін'єкцію (включаючи внутрішньовенну, підшкірну, внутрішньом'язову, «
Внутрішньосудинну ін'єкцію або інфузію), місцеве і ректальне введення. шщ с Кількість активної сполуки, яку вводять, буде залежати від суб'єкта, що перебуває на лікуванні, тяжкості й розладу або стану, швидкості введення, розподілу сполуки і рішення лікаря, що призначає. Однак ефективна и? доза знаходиться в межах приблизно від 0,001 до 10Омг на кг маси тіла на добу, переважно приблизно від 1 до
З5мг/кг/добу, у вигляді однократних або дробових доз. Для людини масою 7Окг така кількість може становити приблизно від 0,05 до 7 г/добу, переважно приблизно від 0,2 до 2,5г/добу. У деяких випадках рівні доз нижче о нижньої межі зазначеного вище діапазону можуть бути більше ніж адекватними, тоді як в інших випадках можуть бути використані ще більш високі дози, не викликаючи якого-небудь небезпечного побічного ефекту, за умови, о що такі більш високі дози спочатку ділять на кілька невеликих доз для введення протягом доби. -І Активна сполука може застосовуватись як єдина терапія, або можуть бути включені одна або декілька інших протипухлинних речовин, наприклад, речовин, вибраних з інгібіторів мітозу, наприклад, вінбластину; алкілуючих
Фо агентів, наприклад, цис-платину, карбоплатину і циклофосфаміду; антиметаболітів, наприклад, 5-фторурацила, "І цитозинарабінозиду і гідроксисечовини, або, наприклад, одного із переважних антиметаболітів, (описаних у
Європейській заявці на видачу патенту Мо239362, такого як
ІМ-(5-(М-(3,4-дигідро-2-метил-4-оксохіназолін-6-ілметил)-М-метиламіно|-2-теноїл)-І -глутамінова кислота; інгібіторів фактора росту; інгібіторів клітинного циклу; інтеркалюючих антибіотиків, наприклад, адріаміцину і блеоміцину; ферментів, наприклад, інтерферону; і антигормонів, наприклад, антиестрогенів, таких як нолвадекс (Ф, (тамоксифен), або, наприклад, антиандрогенів, таких як казодекс ко (4-ціано-3-(4-фторфенілсульфоніл)-2-гідрокси-2-метил-3-(трифторметил)пропіонанілід). Таке спільне лікування може бути здійснене шляхом одночасного, послідовного або роздільного дозування окремих компонентів бо лікування.
Фармацевтична композиція, наприклад, може бути у формі, що підходить для перорального введення у вигляді таблетки, капсули, пігулки, порошку, препаратів тривалого вивільнення, розчину, суспензії, для парентеральной ін'єкції у вигляді стерильного розчину, суспензії або емульсії, для місцевого введення у вигляді мазі або крему, або для ректального введення у вигляді супозиторію. Фармацевтична композиція може б5 бути в дозованих лікарських формах, що підходять для однократного введення точних доз. Фармацевтична композиція буде містити звичайний фармацевтичний носій або ексципієнт і сполуку відповідно до винаходу у вигляді активного інгредієнта. Крім того, вона може містити інші медичні і фармацевтичні агенти, носії, ад'юванти і т.д.
Приклади форм для парентерального введення включають розчини або суспензії активних сполук у стерильних водних розчинах, наприклад, водних розчинах пропіленгліколю або декстрози. При бажанні такі дозовані форми можуть бути відповідним чином забуферені.
Придатні фармацевтичні носії включають інертні розріджувачі або наповнювачі, воду і різні органічні розчинники. Фармацевтичні композиції при бажанні можуть включати додаткові інгредієнти, такі як коригенти, зв'язувальні речовини, ексципієнти тощо. Таким чином, для перорального введення таблетки, що містять різні /о ексципієнти, такі як лимонна кислота, можуть бути використані разом з різними дезинтегруючими агентами, такими як крохмаль, альгінова кислота і деякі комплексні силікати, і зі з'єднувальними агентами, такими як сахароза, желатин і акацієва камедь. Крім того, ковзні агенти, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію і тальк, часто застосовні з метою таблетування. Тверді композиції подібного тину також можуть бути використані у м'яких і твердих наповнюваних желатинових капсулах. Переважні для цієї речовини включають лактозу або 15 молочний нукор і високомолекулярні поліетиленгліколі. У тому випадку, коли потрібні водні суспензії або еліксири для перорального введення активної сполуки, у них сполуки можна комбінувати з різними підсолоджувачами або коригентами, забарвлюючими речовинами або барвниками, і при бажанні з емульгаторами або суспендуючими агентами, разом з такими розріджувачами, як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин або їх комбінації. 20 Способи одержання різних фармацевтичних композицій з конкретною кількістю активної сполуки відомі або будуть відомі фахівцям у даній галузі. (Наприклад, дивіться Кетіпдіоп'з РНагтасеціїса! Зсіепсез, Маск
Ривіїзпіпд Сотрапу, Еавіег, Ра., 15 Едіоп (1975).
Приклади і одержання, наведені нижче, додатково ілюструють і пояснюють на прикладах сполуки згідно з даним винаходом і способи одержання таких сполук. Варто розуміти, що обсяг даного винаходу жодним образом с ов не обмежений обсягом наступних прикладів і одержань. У наступних прикладах молекули з одним хіральним центром, якщо не обговорено особливо, існують у вигляді рацемічної суміші. Такі молекули з двома або більше і) хіральними центрами, якщо не обговорено особливо, існують у вигляді рацемічної суміші діастереомерів. Окремі енантіомери/діастереомери можуть бути одержані способами, відомими в даній галузі.
У тому випадку, коли згадують ВЕРХ-хроматографію, застосовно до наведених нижче одержань і прикладів, М зо загальними використовуваними умовами, якщо не обговорено особливо, є наступні умови. Використаю колонку 7ОКВАХ КХС18 (виробництва Немей РасКага) довжиною 15О0мм та із внутрішнім діаметром 4,бмм. Зразки ісе) аналізують на системі Неміекк РасКага-1100. Використовують спосіб на основі градієнта розчинників від буфера М 100 процентів ацетату амонію/оцтова кислота (0,2М) до 100 процентів ацетонітрилу протягом 10 хвилин. Потім система переходить до циклу промивання 100-процентним ацетонітрилом протягом 1,5 хвилин і потім о 35 100-процентним буферним розчином протягом З хвилин. Швидкість потоку протягом зазначеного періоду со постійна і становить Змл/хвилину.
У наступних прикладах і описах одержання "ЕС означає етил, "Ас" означає ацетил, "Ме" означає метил і "Ви" означає бутил.
Приклади « 40 Загальні способи в с Одержання 5-нітрооксіндолу
До розчину оксіндолу (26бг) в 100мл концентрованої сірчаної кислоти при -15935 краплями додавали азотну ;» кислоту, що димить (8,4мл). Особливу увагу звертали на те, щоб підтримувати температуру реакційної суміші при -152С. Після завершення додавання реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин і потім вливали в 45 Крижану воду. Утворювався жовтий осад, який виділяли фільтруванням, одержуючи 34 грами (98905) (оо) 5-нітрооксіндолу.
Одержання 5-амінооксіндолу (2) о До розчину 5-нітрооксіндолу (25г) в 120мл диметилацетаміду в посудині Парра додавали 1095 Ра/с (0,5Гг). -І Суміш гідрували (40фунтів/кв. дюйм Но) протягом 16 годин. Каталізатор видаляли фільтруванням і фільтрат 50 розбавляли ефіром (2 л), одержуючи 5-амінооксіндол (10,5г; 50905). б Одержання 2,4-дихлор-5-трифторметилпіримідину (3) "І 5-трифторметилурацил (250г, 1,39моль) і оксихлорид фосфору (б55мл, 6б,94моль, бекв.) завантажували в 4-гирлу колбу об'ємом Зл, обладнану верхньою мішалкою, зворотним холодильником, краплинною лійкою і внутрішньою термопарою. Вміст підтримували в атмосфері азоту в міру того, як до суспензії частинами додавали 55 Концентровану фосфорну кислоту (8595 мас, 9,5мл, 0О,Текв.), одержуючи помірний екзотермічний ефект. Потім краплями додавали діїзопропілетиламін (245мл, 1,39моль, Текв.) протягом 15 хвилин з такою швидкістю, щоб о внутрішня температура реакції досягала 85-902С до кінця додавання. До кінця додавання аміну реакційна суміш ко являла собою гомогенний світло-оранжевий розчин. Починали нагрівання і оранжевий розчин підтримували при 1002 протягом 20 годин, у цій часовій точці аналіз ВЕРХ реакційної суміші показав, що вихідна речовина була бо витрачена. Зовнішнє нагрівання забирали і вміст колби прохолоджували до 402 і потім краплями додавали до охолодженої суміші З н. НОСІ (бл, 1Оекв.) і діетиловий ефір (2л), підтримуючи температуру чаші для гасіння від до 159С. Шари розділяли, і водний шар один раз екстрагували ефіром (1л). Органічні шари об'єднували.
Промивали водою доти, доки промивні води ставали нейтральними (промивання 5 х1,бл), сушили, використовуючи МазО,, і концентрували, одержуючи 288г (вихід 9595) світло-оранжевої олії з чистотою 9690 бо (ВЕРХ). Одержаний продукт можна додатково очистити дистиляцією (т. кип. 1092С при 79мм Но).
Одержання 5-(4-хлор-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону (4)
До розчину 5-трифторметил-2,4-дихлорпіримідину (214,8г; 0,921моль) у суміші 1:11 ОСЄЕ/трет-ВИОН (1,240л) додавали 1М розчину хлориду цинку в ефірі (Текв.; 0,921л). Через 0,5 години додавали 5-амінооксіндол (124Гг; 0,837моль), потім триетиламін (129,4мл; 0,921моль), підтримуючи температуру при 2590. Реакційній суміші давали можливість перемішуватись при кімнатній температурі протягом ночі, потім концентрували і продукт розтирали в метанолі, одержуючи у вигляді жовтої твердої речовини (224,3г; 8296). "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400МГгц) 5 3,29 (с, 2Н), 6,76 (д, 9У-7,9Гц, 2Н), 7,39 (д, 9-8, ЗГЦ), 7,51 (шир.с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 10,33 (с, 1Н), 10,49 (с, 1Н). ЗС-ЯМР (ДМСО-йв, 100Мгц) 5 177,0, 161,3, 158,7 (шир.), 140,7, 132,8, 126,9, 123,7 (кв, 9У-268ГЦ), 70.121,0, 118,7, 111,2 (кв, У-32Гц), 109,6, 36,7; ВЕРХ, час утримування 5,759 хвилини. І ЕМ5 (М'ю 329,1, 331,1.
Приклад 1 5-І4-(К-1-фенілетиламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно!|-1,3-дигідроіндол-2-он з
І нин у н
До розчину суміші 11 ОСЕ/трет-»ВиОН-спирт (співвідношення 171, 4мл) і 5-(4-хлор-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону (0,15г; О,45бммоль) додавали(К)(ї)-альфа-фенетиламін (0,07їмл; 0,547ммоль) і дізопропілетиламін (0081їмл, 0,45бммоль). СМ
Одержаний в результаті розчин перемішували в атмосфері азоту і нагрівали до 802 протягом 16 годин. о
Реакційну суміш прохолоджували до кімнатної температури, розбавляли «1Омл суміші 1:11 дихлорметану і метанолу з наступним додаванням 0,5г МР-карбонату. Одержану в результаті суміш перемішували, фільтрували, концентрували і очищали хроматографією на силікагелі (співвідношення 97:2,8:0,3 хлороформ/метанол/концентрований гідроксид амонію). Необхідну зазначену в заголовку сполуку одержувалиу їч- вигляді білої твердої речовини (0,021г; 1195). ВЕРХ, час утримання: 6,46 хвилини. І ЕМ (М) 413,4. «со
Наступні сполуки відповідно до винаходу одержували нагріванням хлорпіримідину (4) з відповідним аміном, як у прикладі 1. Аміни, використовувані в даних реакціях або одержували комерційно і використовували в в. одержаному виді, або, альтернативно, їх одержували звичайними для амінів способами синтезу, відомими о фахівцям у даній галузі. Якщо не обговорено особливо, сполуки, що мають хіральні центри, одержували у вигляді рацемічних сумішей. Й | со
Спопуки; одержані способом аи дно з прикладом і «
Ї и ЛИ. теми - збі зей п т неннінійні -е - нні зі сни Що Й ше я ї ся --- і - п понести вії Ме й 9 в | (хвилини) | РЮ -І б 50 що
Ф) іме) 60 б5 з зни т вита со ов зриви зай пс старо, аа заванни нена спр " індод- іламіно) З-трифторметилпіримідиної імінер о : ! ї ше аа ЛИ, ХИБИ я МАН Сх, ВИНИ: ЗА й ;
Й т с-м пе: тя Й п я З г і 51451 вра жом етано утво вена іно | : 5; " В. " питав е піди «аміно |і, Зедигідроїі долею Ї і '
БА- инерилиноЗ- іпметит ям но|-3- 7 Я її 07 с видиме іди нтамітнн хі Зедирідрої нд жк З " й " трафуорметииліимідне о іланно і Зелює дрова !
Яке з т зх Е, шосте ЧО по : ще: ШИ ші дшео шана: паті з кн ші Я ші м: МИНЕ Ж НК ЗИ, НИМИ - т й Щ І й ;
Ще рафтормеиит римідиневлиміно мети З Е 250 | Знакова ЗО сокево, Зедигідро 1 Но індол-біляміно 1 ОХ ОГО о ! яву " ж У ак см ОС й
ЗЕ. пис; ЗЛИВИ з ЯН; ЧИНИ и 5-ДИ-І3 і діоксоь: І ізотіазоліднио «іп) грОошламтн арбе щ-вУ і ял. | - 54 (ме тн утинамий 0 ня Ом Вик дн» 53. і За:
Зоя ковій й « д. р ско п т сла Кк ЕК в у, (ав) : ам ьї ЗепигіяВоОї поля ' : т 5-А- І кетанов рови перидив о - чер ам |-5-: 547 се зо |. М-2-(9 (бокс в дитиро- Т-твдол-З-нтаміноз і» вв ша з с "рифторметити рик дині інаміно|етил |:
КОЖ; я в щей ее ще Ожйа В . и
М КОДИ ЖИ ссср вени: МЖК воєн ЗО. Яд сну сій жа лк:
М-44-(2(2-вкоо о, З-дигідро- Певно в наюіно Ве щ.78 І 4593
Е. в ЗНИЩ сій М МИ й т В й Я
Б ширма ниириму ій лин ; ж С-й тус, Ж Е-Я рр: ій св и катів, що - дистиліаміно | З трифторметилні ; ст яй Е ува за г пор пи и в Др з ; со» 72 р Щаміноі Здиняроіїндоле о ї ;
Зно В оси се ид ее: стояв. отож Й «І ій а й ша ть са - кв іде нев ншжн не о тт терня внінікинн пінні вісі ііі: Б: кіно інінна понівніння шия Й «зе. я ся ТЕ й рорія соще оодддшошео в, пестить пт дич ПиВХ пеня вра ких тв на винне в Бе яр: каш Й и ки Кт о и АЙ кет 7 й інаміно метил) феніловнй окалини ефів: бо метансульфонової КИСЛОТИ Е
С МУ3-А1240 ково; Зекдінаро- Гн ндолно- ! ; !
Ж Це ро, У чо Ше ще ДУ, він Ж. ва Я зл " б5 -АЗ-
Ге с ИН и а ЗНАЧНУ МАН ЧА р . рх аклиоінрошя шетансульвонамі те синя писк їн хх сіна КЕ пі такркя - ай : своя поет - сені дні пннійіснам вет у чібі щиті В сне з іійнтінтісн -.
РО сш ев п ни ИЙ рий Пон не АННА зросте ши щ ре З аміно і одипдрояоон
У. Щ Ж їн ? їі Що їй Я Е ш їй про ПО ій І | | ще що «Е Я дише є це ї пед А у І А ДОКИ й З й й Я.
І Я окооморфолін там 1 : ж М Ме я : т и Ми З
Ц Мбмеюкви- (океан 00000001 | | А
Ве менн З ОО океоя ди відеО Не !
ІНД но 5 трифтормета тні ре іди вах | зе
Б (Земетансульфонілметиловизиламіно) о» г | і9) п у МИ А. . дигідро нео оВ Ї
Р. Таккетну ватної З евафсормесиви вим ни» ше: Ще - 5 ЩО!
Та метансульфовіла тив 00000001 є: ИНА Не А ста й ря С й Й йо що М м ц о що шшеян Е вн т. і 3о | | рік і пен ах Я ного грифом вібтякаеї ін ди ремідни І де В: Я ал со
Е Е щини й тк т г ОДНЕ МБЯСЕННИХ по свнов: ось св дев Я й с: о Ех З Пе ілеміве)- КЗ дитідрої ндолеоої | ЦІ 4
Пт и о ет ПИ ух оо евИй я пн ше т тн и о КИ слона їх ї й у ес ИН І ИН Щ Н дж я Біди).
А ЩО ПИТЛНЮ ев - но ай ЕИЯ ПОРНО тий ОТИТ : ТІ: ! и ЦІ
ПІ клав Зеаиг уро долом Я ; Її О, я, т тсупеф о що пір ішов . М |. я шо хо шаве К
По) Р ниститаміно в-урифуврметилерикмідинедь ж | Я бо ілакіне у Ян гід віндах ден ! І зр трех-бутиловнйокнвлнийк ев леми 01
Га-окео а ние ТИ 1влоя Заміну» ОВ 4550. б5 шишоСООЕМИО8ОІйК з щі пжкхо. Й я тек і, філаміноінропів кавбамінової кислоти ! ач мопроповеипрошнаміноя»
Е ка й ОКУ ВХ й не Ме С вщх дике Сей Що ш вд Й пиття дао
Її прифеормесвитввм диво іжюкиоі З» 50 ща ую | би Метняпійсридине- меті амновУ ої 00000000 ши . трифторметилтіриміднннй ікоміназЬ- МО
Кри ПЕН У ин ії: 1 дипідроїндол-о ве ше. | шшшшшшши ШИН ї ще й Щи ПО М й яр, й птн. дя я ж ще СНЕННЯ " сіні сте 2 пвифсорменютівиміднн о іламіноз ТЯ 56 рова дисідВогияеЯ- 2-0
Іва етнабутильні вів: ння а м и Кн ин я ї: щеня я о: го тури корзетитівей дян (хаиіно 3» 895 ЗА трифкоряе ти вим дина кову а | 893. сч
Зб | о зрифтовнен вині лено 3» ва | ва 5ійчбометилфуран-о іиетилівмнюрЯю о 0000000 і у і трифторметилт рим лин пам ор 13е ше в "- яипдроданює 01 І о з | Я метансульфонітні ролідня о» Її. в то явифторметилирямідии о тіаміну Ян: 789 сте З і- | дисродоляйов - нн НЕ НН! . крифторме сивая ди НОЯ 520 | 4 ! т що гі ДО у пси -ж й Її ди проіндоал чу ; і
Ф | 5-4 ендобіцикної 2.21 геітеяе вний пиши и ! ї ра Майн ой З тк й нан в Овен НА Я м ТашЕА ток пламінно н1,З «іркгідвовдюланов; | ПЕ з | дямепіловий складний ефір (Зак 00001
І й НИ свв їй ШИ І ше шо ря ма ЗИ ШИ І си пон и и Е о диво Не індоне- аміно в». ше Шиш зе; о
Знав ношею осв фооронової кнолоті Ї 7 5-4 З метилбутиляміном- ерифторметинті рик диво ілахіно 3» б | ЗА т по Ве в Мк З Г. ТЯ Ж з Ж б5 -ДБ-
1 лийдронлодяой З
Я лрокоициклогекси лити аміно)» ! | ' 1 "фжМиштерМметишнриИимМідин окіламіної яю -Б6 й 425 1 дирпдроїндонеЯюн о сш, М І : 10
Ь і її З м Ні Їй ЗІ А до Е
Я МЕ ек НК ДАНА ЧИН ИН УНН ЩЕ і дк з сш ШЕ юю Знав им но твВ птвмМет ин ВимІДиНеЯ 5,69 Е щ3 : ТАМ КИ Я -: Ще «Я сх ані т шк З Б з
Е пк у ду о ве ру існкндЕ пил т сан зн ес вив сс пссолс-яс НМ носини: НЕ - : Звистинакної вище Нова о яр из пн ЗА 4 80
Ялеміної «1 Зедигідрої ндолдкою
І 5-4 Офопан- ее сульфонія) морфолінно» Е ! 1 невевоц аміно З ерифтормен ви с ВАУ 4 8150 і не ее НИ и Еко ТЕ т нас у звана вини пава питан
Е АНЯ ші. ДеЕТИМ гола вв метилІвмио|- 5» Е а Ї р ДНЯ МВ ку ! З З з дДиИгІДраНдОолеекОм г с
ЗВ овив ті вимі о ілано 3 я | 65 1 дигпдрандое- ой І : - | вай ге етрв най лая пе й р сту ди; | ри шк " Й | й ДИ пер рда В КИДАЮЧИ БІЛЯ не й
Я сдвк вдання ткати фенів тот ВА ко нику т вда зів ссср, ЖЕ о Я «й же З
З сю песто ж ро сус рджовлнн с аосвсетсосту плед й : ех Ще пай п що 1 1 ялТАИх й о що й хи н й. 6 й - яблІ З лтИуТ Мі В то що и Що Й й (ее) " АХ, ТИ й ож пе б: уста Ж КИ З І че Я Й ЩЕ Є Бе р дивини. ті одос св песожсг Ж люнити Ж щ - Б й
ФтвишториИстлІивимМІДНН В. : і
Деми им раю АННИ ТКУ в вв мала МИНЕ ЧИЙ ПОШИ . : п нки ни і рин п Тр ТЧАТІ б» ж тити
Н ри - ШО Тв я ПУТІ Мини ки Ті АМТС й ' ря с; пи п Я ск с ЩІ; сир. Жак Я з ц ї ою й міх НК в соц Ей Са Й Є й Ж ; о ї дибідвоінден-а-он | | Ї -І Я спе я пюроод я ско 25. ш о Шеодойу дні я я БЖ еле стр поко оврять Кф, ви и о Я тА у й р со Дх з 0 змен цакно в ви фонем на» І Ай З Я:
КЕ и ні В Ве АНА НЯ МАН Ах ЧИННА шо В Щи ц й з Па метансутвфовнінморфолін-ове :
Ди и рф а не йде тат пику аа 5 твифторметавимідинох ше ше Ше
К и і же се і шк вт бік ше й наш мс мк: іх Вести шко сінійннія ну ій іній р ЕН ий ті інініниннйін г ні іі Я
Ф) у ВА нірикідинкніх піну св нове І З
З ОО гани Ши шк Я . шо то Ї о а и МК где , Ав з "«рифтормевтівримідин яламі ноу» 8535 1 4023 з АНгІДОВІНДОпеой | ! з ва (піразиве ліпметил аміно я 1 : " п в р и у . йо ст й
З МеВ тис ий ДУМ і 4 у б5 -4в-
" ВІдол-о- аміно) 5 грифтормелит вимі дин» Ва | 8.
З-(А-ІІА-інебутирияморфоліно-
Монети мно бітонібтарметикн риміднний» во | А 7 ЯЯИЧО Ведиметил-йоксобутнленоя Ін сив - Врифтовиесейвиміди о ідемо 1 ЗР | зи Ф ; ОО Ж й ще ж ш ." Урифторметісінірим лан «вано» за | я | с с 5-14 (б-метансульфові ли ридино- со ійбенлилиаміно Зетрийбторметилпіриніднийх | ау 9 І о аміно) їі Здидвойдолоя 4 - "БАЧ фенілетиламіно)» ши Юр Й с» 52 | НВИфІОрМетИаи ви дн о інаміно Я в | чад х Ен 5 т шк Ех " о ЗНАВ втор-бутиламінохЗ» б5 пипілронеюто-ов
І трифібрметиівим лин о лиманом» 559 | 873 ї дигідвОандОйьооВ : : ї 5-4. Я вія Е В Й га й її й ! й В ї н-х й хе е
І. тя; Кон Ей их ї ру х ; я ке ж в щи о Шу лю Зах З; Ж ' ж. Ї І я и; Ще ЗНШННИ Я 70 ї трийториневани римідияоіаме Се БУ 3
Бо оно все етот ср ФО з п З Що
ЛИТІ дев ї З ва Кс метансульфоннтмети і нЗол-й». ї
ЩО гЯНяв я Шо свити сповнені З зрання повин ви стія н ннк: , дл Ж че Я імеги аміно 5 рифтормегилп римідиняо» а 4953
БА пропінак ноз трифеориот рим дини» ше Ва же ник я зо их НН; ИН ЧИ Я і фл р пе ТА рвав а а ери шах мощі ЖК п 7 ет В - не неї 1 ща ож шдшжО вот, яса В озвоквою грифторметинни рим лин вино 1,3 «А 1 38583 - : Я кий о А Ж Й рек Кос етк ий трифторметилпіримідинео іламіно Ех ще о пери те з тини о и ЗНИК Я ще ДЕ Я т сс повИ " я т-т КЗ
М-(А (хметансульфонілніридиніЗ». |. г же ВЕ с зви а села тбослнонцьовЯа стик те вісті . Ж
Б жав у ЗБ МН Я Мих прик : ее зі й Б -А.Я зані: Ж
Ж же: ст ет тнтя я тк пйймн пера Де о їй 7. й ; 1
Зо о Шамінорї Заливна, Те
Я її. БІ МУ. КА к - Щ Ще ЖЙ ук ШИ зе а
Зо В Угвй. рекрирнкех та Ди нен нренят ло я т занній ЗК И м. сінна -- 7 т геінвши вся шко и ї г) ї тен СУ Ук щи яож вс. сок «ва 1
Меопропілем-135(З осо З-дин дрон. : 2 и 1 ж. пу я й ж 8 Я БО ще і ско й ТЕ : ш 1
Ж со ж Я десни соди ЖЖ ша трряужаєтя Е еенсні ання З 1 Я В-гідрокеимених» 2 мегилиросінаквою -І Ж є шо - Ан шо стеку ль
ВЕ сю зак ро А у КИ УА Ех труну у,
ІНеіНДод:В-ілиміно) 5-трифкорменивимлине с ШЕ Ше 5
І ж вело а сешвн соте в р
Ф а-іпаміно вров у метеутьфоних і | і й. р Я, З, Ян тетрапідронафтелін-ї «Іламіно)» ни шо
ДВ ЗМ ср р и ; Ей з. їй б5
«кигідроїндок-очон одшенитнштя і ІОН
Звеиве вані 5 крифковниі на рої родний» | 495 | ща Ї фламіно)- ва деняродено ши шшіш 0.0 Д0
БО тідвокеи- 1 5Венінетитаміко ее» Ї ; тю | зрифіорметилпіримідине о аміно 3» | вав | аа 1 ІА пдроксиметилровіламіно в» І " прифторметилніримідин-о-іхамінб| 3: | аа | зо. ш | двйдводеювюй 0 1 БО пірнмідан-Я інетитевіномо-: Ї "фифіорметилпіримідин-Я-ламаноТе З» і ад | оз
ОГП діоксотехравідро-і-піофентя- " ше
ВЯМІНО) 5-трифугорметилпір дин о там авт Ба
Ба индвондовю Дю лрибторметилніримідинео-ілиміноз 3 зду з зв МО пінеридн-о-ілетиламінозо» Ї со дипідбоїндоженюн вх ші
І ІА (вобутлметиламіномя пиши ми шо 000 Кмет-МЯ8-018 (охо ничдро-ІВ- (о ЇЇ -е000/ МептеМ- ЦО око з З-дяндро-- Ї 1 - у ЗвданУя піажінау З-урифторменийй ринви | яву 523 б) 70 1 пламіно мети фев сткованоу ов са нан Поля ВО
ЗА (д-метансульфонілбенилиміно ве
О 1 Пндодв-Ножівом 5-явифови етики 5 1 5355 й : а ботетратідро- й уд. я пн риніт т сте щі т 7 !
ДО бір іме вовєввоЇ 5 В | а "пвифтормететй зако див-я «ілиніво) ТЯ» | Ц
1начіно ІЗ ПО ноя !
ОА Ей ПИ ди: Ку я 2 Я ; де І:
АГА метанеульшонішинеридинос: - Му)етилакнв 5 хрифториет прик 5 | 4994. ад и НИ ОНА НА НН Я Е овснкж ех Е
Іва міні і 5-трифгормеен викине 1 50; оо І їпакняоуні Злі двО Ден ов зо | ЯНЯМІЗтідроксиметидя о. шод су А и НИ Я й ой ув. ета Я
НН В йно КВН у чин де : НИ пи З " хвифторментірив диво ламінеі 8» лис кн с коневі о КВ пня Я и й ж тися и рукава и ТИ ни новині пи пий пн й
ПОН ТИ За НН ИН Я Я й Як о війфаА прифукормети ридав вах но| чо ЗБ
Як и, Ша МЕ ЗК я т люки Е, й МОЯ Я
ВД вс дих нн ик пи Ек с пи Доу див и - пс пеле стен ; есе вна сей шк Я
ЗАЯВ. підроксиметил 2-мепопіротламінох ! ше п чаича,нччия Чи Чи чи чи учні ! й зв вдоя . Верифтормест рим дин вакнно|- 13». і 8. Зб се, ій щі я. ни ай они їй У ТУ у - Я жи: В ЖЕ Р меевал-м (З Ган(аноксоо; З-Д до» НА : о - Вивліно|нроніл ) меетеноутицн нах ! . ! - ет вико зер ифт овен 1 як ла. г їЕ жін й не й ува м в нон девайс ня ЯКО ЗЕ тр Явно) -ї Зедигаро ндолеов що й пий йй З НИ й й вв сс М селі вка и сі т ен щ МРОВлж Ки: ц со 5-3, 5-дивітробензиламіно) : і
НИ и КК КА своя Й зон нн ВИ Я. не й в г М роко о З диві дво НУ НдОлеВя : о ікаміноЇметий)фенінетанеульфовам пани ІОН ННЯ й Ь. МОМОТ М о сви 7 Н : ми пвося хе де сви й в вк БО зраяух о інаміноістиліметнсульфонамід ШИ Ще п НИ о 5-й са св ЦЕ дВОоксИ Й АН сти ним іно)»: А ;
Я нь інь «фо вик с пог пп вен ропи и и ль ЖК -З 7 тр ст. Я ож К-НаЩИе Щь чбха Ж 7 з ще ик "
Ка х Єва Щ ж хйг й я 1. б5
"Вифторметали млн о ламіно І» І 56 | | я |Ї
НЯ ЗА еметансульфоні; піперилине ве з Й | Б
Т 1иевт ато 5-прифторне вс викине Гол 0 ва ресннніьтй род но нки Ніде й; ЗИ МИ жо сво кант ви ! в» Енея . Поенння у інамівоу-і івана 1 дивдеенденаой 00000000 010,
КГ БМ З метансутьфові лети метинаміко я: Ї .
ЗЕ. я роя й де Й Ж Я ї ШИ , й 1. 2 МпИчН о ж, : й Кей : вер метитіридинЗ апметилякіно)нв І! ЧІ І "«рВифтовме тити рим зламано 3» І 8085 ж ау т дента ся ження сту дея шт ї. ав! з» би еметансульфомівпіпериаияя 00000000 зе меткіянико 1-5 срифУкормек рили і ее пір соєве ЩО ЖК сетенссунее йеклссешю Му бек» т Я й І 5
Шо кас еко ВИНИ ША, НАШ ШК т ак меанан вилив вита зн й
Че й я КЕ ВАК т г ай -
Не він: секс св ба Ше : | | зі З
І» ДИПЛОМ ул шу лжн 3у0л шш.
ЕЕ ча ники опентилаог: 3
Фо | ернфторіне танні римінняно-їяивйно)- а. ши ши о І уча диметоксивензиламіноо» т о 50 | ! ще т СЕР ож ЯМ І т я с о вера іні лизол- і іпетилавиноз я» я їж - п що я а жі. шко же . зростае щи зала: Р; Н о трифторм Мои най Й минав ПЕ : ло Ж ше З 1 б5 твифтовиетивенЗинаміво рима: 557 що "фено ипдронневеюя прафторметипірик лин рівно) 3» 1 60 | 458 дипдевінданЯю
НИ а ИН ЩО НИ А з вх шій ее - «Вифторметвтрив ід: о ілякно1- Я Б | 4 - Зневибтормети рихвднн о інахіно) а» вай | ав п дигпідровден-озов: : Нустикаміно р трифтормевтт викл ха | ЯМА 2 | ПДетидавнної 5 трифуоркети тт виз» | Зав | ява | о о Наміног ід динаввндояьохї | й «фл дей зо ХУ ВОВТИЙЕМІНОЇ 5 трифкорметалти рим шк Шу аніс дивавеіннанен 0000100 влвидугориетилт вими о ав)» ва р мі о зе | ДВИдроїдониою шо ИН ПИ шо ши
С МОвенламіної в-трифнвнет -пірнмідино» ТЯ ря нішіно 1. ЗеДигі ДВО ндОо»оя З хз іувгтавино і 5-еріфеврменитто вин ши ши ШЕ,
Меамета МА 54 оксо-й зедигідвос Іі»: с : ІнАви-5аламіно З трифтовме ни римідинЯ» «БЕ 4935 о . Шеміно проніліанстамій Й ту б5 зе ем НН, ЯН ОН ЗНА Но НН оба ик. Ї І я М
Тндоіт-веілахіно) 5 трикфтормстии рих дней» вах | я лапи тд и тки а еЯ -. ПЕКИ п . - В . . т - В с в б печін - Ти тт сомитивннни ти ях кспои тннінієтнтьня - на Бех ІНН інінісіі дні : у ДН нок ори зи Знання нина вин нини! дя Ак ре В ее ІК ТЕ індол-білавіноу о трифтормевт вимі дн» | 555 | б
Ті інезинотеролія бутирамід | с нон б аміко) о-трифтовмет нні вимі дині яв | де нон ев ях Бе нн вакетефні сосок ко с ріс Які ек Оп :
Мети Та окооно Я литіяро В іядоня пи а о з0 ї сіттвття, ж е я в . М я й палет Агат и вида вах сво Іст пе: Ї м в ц г ож й, сн і
І індміно)-5 рифторметилої вимідянн» І ай | бо ши М і г - я й і-й Кк й ММ ав вав я Шо ад Е ке чна СЕЖШИО МЩИ інахіно|провія мі іноксазби-5-карбонавої ; - с Щ. Аайміно)-6-трифторве тт трізкня ши ше; ря ВИН МАННА, ЯМА УДК Я ЗМИВ ПИННДОВ я Е г: со 0 Вміння рифіорневалі рими» у 5 роя фо Ж КАМ В Кп нн НН й. | ЕМ ВИНИ ВИШНЯ ВОВННЯ 1 Меметилем окон онсоко З«дитідро- М : б5
І Кометилем 2 хокео-2 З -дипдро- Не 1
ЕМ и. ІІ МНЕ КИМ Я їй п - І й Е зап - ку о хх тах сш пл тв с тю ї інакйіно|єтих амід циклопронанкаввонової: ІЙ
Кметилем (3120 соксо-2, З дигідро- ІН» ш ГО й Знаміно|етинів отиВам ді т ія ; Ї Не | , 5 -кекокси- М комгі- 1242-09 онео-23- тини: ПЕР. пеню м кіш т вжито «ж зад ів Ат атм. пес ЖЕК столу й 2в | МАИМІНО) СОКанегИМА | | 5 зо | й | те о2Мтриметил М Зоо оксо о ие с Ї | пи иа
ЯНсінивя» 5-вооміно)- 5-трифноркетюютикі кине: ВА Я о а-інакіно |та нроміонакия І
Тндол»віламіно)-егрифторкет тримісний т а | «4 т НН туя ва й п пн, ХНМУ ве вот ит пен т ПШоОжи Ж ; т інаміно|снит бе Е г ТУ їй й у - Е ;
Е ідо их АВ дтть «рену нт и Ж як ЕТ шк кави Ян мети 2512-00 -окса-2 З «дигдро- ПНО»: Ц со | Іяміно) бтрифторкитяттірямідшиЯ Її а | «ба ек чик -иЕ ж і г
Ф - Вюжіно)-5-трифіорменилримоеей ше ше . Ї. зааміно| ет намід морфолія-й-карбонової : | І -ш | Христа НАВЧ око В дикікро- Й тт ки перо ут ви ви МОДИ іняхій о що ї Щи "ана кв вонОвої релоти й І б5 р мето очоксое-и ди парені нд ОДЯя 000000 ни
З а-триметил-ян2-12-0-окооо, З Диво» ші с жа рифкор-Меметин м ооо оксо о» ї ій хо ай ШИ о жу ся Е: ся ія 9» прифторжетит рим ин» . щі й т й що е- тт у Я й
ГЕ й роде пит кюех осн же сх п пн анна сс іни НН - несення: пивні 7 їй Й Я ди ЗЛИМИ ЦИ у и зоб ек НІ роя зд ло | трафторметелнй рик дуть ілаки вно,» Ав | ЗБ | дирідроіїнлоленен 0000000, |. М Її о ; ЕЕ Б.Я ж пАбЯ я х й че У й : зо Ше -з проїндол-Зчан: пн ПН ЧК | шк ї- трифторметилиіримідии о ілакіна| я Уж ОВ - с ї зрифторметотримідин нано З» ба яю. з» ін ВКМ ин опію піт сяк чілі, з: | Явифіюрменивимднв о амвормтя» То, йо їй игідроїндви-а- ов їе | диметилвові таміно) 5-трифторметили рими. 5 о і ак диво й й шк " ОО а маш роя г я КИ Ех
Ф | днілакаво Тер ідроїннов Ячон що. пп шк фун тр ет НН а Вр снення гла пон тоаке нс мист: спини пис: ЗБИВ сх о ВА (ндян-о лимон» І бо Е тт --ке я тд я. пари сс шк пасена т КЗ ще: ПА. здо -Е с е нини - нини нини
В-трифтористилиї римідни: а їлакіно паміно|не Тб ої ЯЗ ї ДИигБлр далее с. Що ШИ 0 що б5 запи свя свй ср що. ка В Винлрошви ою ние ІН ПИ
ВАХ окобіжілаваліжетня геіліетиляміноїє: " Вирифторменевіримідии о піно а» І щ І.
Но глек вах ЗАКО ВДДДАИДееЯ етно тік с ві пакозви кий ДІЯ ЖЛЕвИт.СЗ ПРКМОКОй й 70 . диплрютидоля ов я ОЙ ; ;
ЕД от то ее ко уч та полою еп чи ки пі ин попе ти ня потр " вншювни складник ефір (а бокова !
ОМ КК ик В КК МО Я й й
ГОД ні нині НВ ор о яКИСЖ в с Й ЕВ Б-Я ШЕ Ще ШИ жк ;
Я рідрокен- ісп проксиметилетиляміноЇ | ; : КИМлВО НЯ
Зоя Я ек рик а ее Перу СПИ ЗИ В.Д Є пе І Я К її дИДдрандОолеая, : , З
Ж пет три с щу я з сти що сісів сш Стос с бл рокі вінінть діб бойка ; п В У іннгар інн сот Ге | ВА вохроманнісіяметил вміно п п КН НИ сн увренй. В ета звифіорме новин немов 3» 536 р 565 з зсн вра встстрсь ше, : о лийлвошленОю , нш шо и ШИН!
БИЧ тідрокси- 1, Гедіокоотетратироніє | рон а НН НК М и ЗИ ПИ Ну Не А І Ж пд, о ід и Е - пЮфен з аміно риф овме вт вими». т ах й то
ШИ от Зо сне я ав прав ан по ел шви Ж есхі сг рфелягссьт їй 1 544 рано менинсупьфаністетран лрофуран» « зи о и и пд ня пілавно - сна вості пня сс і пишииснни й іеуньфавіх шиктонев тина нен» ба ан «5 | ТВИФОрМети т рим о іламіно їн ; : тя ня зо ісісінннтеттт зно акне нен гасесрае ен 7 о ЧА нави і ламко)5». ! ! ! й в р, я. у вк й КИ : ж д- реа: З Я -| є тИиптОовВмМетиннІиМмідинНн: аміно |: Ге Е 686 В о дике стос жен секоюисоф ах ї с» 72 | нИйДдрОоЇнДОЛеоя.
ВДЕ В ке ке мо ПМ ЗИ и с Модне з Щ Й й
Зно и ЧИ нн не і УНН Вся ЕЕ з. ит С ди т нина пенанння за тен.
ДИГІДВОІЕ попе: ' б5
Нмегадуаніноїко-ерифторметилпірихадннх | й | 4582;
БАК -метиля ПН-піразоляйзілметиліаніяої: і шими ними! - Зерифтормететі вик ога-Я-іахінойн й і із тю | йККаронден ою вшнншншш шишши ШИ
ІБ тетрагідробенаютівет?я 00000011 іламіне)-і.Здедвоїняюоею «1. НИ. ю» Іква ники 1 ж зн |. ВИрОкоиметилевнввіно) в» ов | Я у трифторметилпіримі диво таміної 1»: | о -йенивнй Сранняй ФЕВ аюВ
М Й жінки ки «КИМ нами шили шо пери фторк тр дно Вікно) Ті3 щи | 3955 а влннніннанв я: нання повин пи ЩЕ.
Й Б МОДИ й і» (аа метиляімідазадй: 0000001 іпуесиламіно)- 5-трифторметизн рив дня» в | ОВУ, ш й ерандрофуран я 11 "трифтормоі уп римідине З іпаміне) 13»: одимдвоїндеютея 7 | се Ущеи ию вт шим мими МИМО
Цу "ерфюрнк сист роки? іланіно) 18» | 9 ЗА
ЧТ 5фЯ(феноксипрепіамінйняє 000000
Ї звифеормеиттиєрем не ема» 8 | жо з ті. ілннйєні ленні йог - коня В ве е-ш - пісні з сіні іван змаікістисміухсла ач пні нижня зо сг Н.
Ї мера 5 риф оре ринв» й | 4350
А теметин- РН т азалча: уетинамної 1 т- три ев Кк Маєте сем орвоніх с пис о ст Кок ж ВИ : ММ песни з 1 диндроіндон-Я-ов і | о
Зо здінчатачнья ЕЛ сек ЗВ ікв сік ай зн : сііннеюдаіснн а ше пишні Ж нія 1 5 мехилтвзове віл єтилава ко)» й,
Ж Я й - в, шоощлошо в : пингуддтня под трифторметили рили й ітяміно)- 153». ши шшш ши . дигідроїадаледої Мол ЩА сгршритья 2 плрти ни дя ла | й ВИДАЧА о з 15 с боноридизой З Ос не я. тю і трифторметилі римідине ми фо юристи. Ейр див сокіпаміне ам іне аа сх 9 й 4 аа шу УА метил ЗИ оксадіязолно» Ї з о | аміно)ні ЗлигдроїнлаЯ | |! й о нн вв й бло рова ! а м БОЖЕ омтснвось ВО пт ния І ЗУ Щ КУ Що бо ВЗ метилизоксазоляя метил пуавкіно ев» б5
Бай мети назан ие тТиЙ за НІ она:
Е шк ух я те шви фкссн пли - ет ні т -- роде -а редут нка нір ній етттен бійннінт нів тент з
ВА ПА мететтазон- летимо 3»
Я схеврдеж. невдсься щітя ваваіве тих іш жур ссср ри й я ж Я джанн то 1 дигідроїндевочон : звер ВИЗ ШИ ЧАК ст У ж р. Й " ха 7 Костя си І 1 яібазол-4ідметий й міно піримілиноо що 45
Я вже. овехо сне шероітоти ЖІ людно ля че: сля : їх і У іламіног- 1 5-дигідрошдол-а-он: ; :
ЧА метовіазолей ія )стилиміно |в» прифторваєстнрикї дз отв) 3- ши ЕЕ
Фк у ; репер й й т реа несе п ее Я "я м У 7 сііідені че сіра й орні рісніннйк. пні на сина Я
І метОуаміноЇ 5 ерифторметнлпримідиняо» ВОЗ її 4603
Е шов вс Кей й в Ки й їж тк иа й ее ість ть Я НКУ ШКТ
Тож реж ко сукна на РК в я СК пила шин пил КЕ пиши 7 ех, А с ДимМеТИле еВ К: '
КАТА, А вне ШИ и и я Я Я ї-о гай ть о зо | МОЖНО ТрИБТОрметиприлиян» ше 531 о зе Зк те ниття нення о вони нос оутенвнавіни ня ш - я ня пп нутрій нн -ї ви зріс ша ві у
Її пукеанимівої-5 трифовме ва рим. Я її А. схя ПИКИНННи п у, ЦИ жи ЯН ВЕ ж «дя
Що Ж : Га | й Бо й М рий М т їй й М Б й 27 все й от я хо їй ж Н 40.3 ілажіна 13» диполя Е - 2» 1 неграіпрокинизоин о петидантно ве ВВ ще. ри вав о кій КІМ О ЖЖ ері. МСА Я ях те 7 з МИ, При у еичин ЖК секлаая: М слони КАК Е
Нк.З Я І зо, Гео ЗО лиц З и ВИН виш со с одиплроінделюю 8, щини | -.13 щ. у дк ЖЖ пд сенси ПВ одсланлов ШАЖ ТОТАИ пакеті і шок сани НИ сесня нки
І 5 івабд-Я летиламіно) 5» щ і трифторметизпіримідинозіламіное я» ше ше б 20 фкжтетттья а пн и вря ікон фен ніц нн нні інтен нні воріт тре митттнтттьке я
Я тету Її. і задає ву и Твоя 1 ммевоувваної 5 ерифтормеси йти ан» ши ше ШИ
Е ООП ай тя Нав. диня дя ОК лит ц. гладі д спробі пр 4 пиши - -
ЖтІ СОС Й ші шо з НИШАЯ Й по свв, Дня З ' сер ее нена пн сьрі нн еиь Ки гад й сін, дн" п: Ж. і І ха ; с Те Ка В
Даний винахід не обмежений обсягом конкретних варіантів, наведених у даному описі. Звичайно, різні в модифікації винаходу, крім тих, які зазначені в даному описі, стануть очевидними для фахівців у даній галузі на підставі наведеного вище опису і супровідних фігур. Мається на увазі, що такі модифікації входять в обсяг прикладеної формули винаходу.
Всі патенти, заявки, публікації, способи тестування, література та інші матеріали, цитовані в даному описі, включені таким чином в опис у вигляді посилання в повному обсязі.

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Сполука формули 1 о я шй о о | і - о ме м Н (Св), ще або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, гідрат або проліки, де п означає ціле число від 1 до 3; кожний В! означає замісник, незалежно вибраний з групи, яка складається з водню, гідрокси, -(С4-Сезалкілу, -(С3-С7)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -О(С4-Св)алкілу, -О(С3-СУ)циклоалкілу, -ФО(Со-Со)гетероциклілу, Ме5вб, 587, -8ОВ7, -580587, -СО285, «СОМАОВ, -802МА5вб, -МНСОВО, «МЕАбСОМАбВ | -МА550о87; за умови, що гетероатом зазначених вище замісників К' не може бути зв'язаний зр З-гібридизованим атомом вуглецю, зв'язаним з іншим гетероатомом; і зазначені замісники БК", групи -(С4-Св)алкіл, -(Са-С7)циклоалкіл, -С,-Се)гетероцикліл, -О(С.-Св)алкіл, -О(Сз3-С7)циклоалкіл, -О(Со-Се)гетероцикліл, -«МАЗА, -ВК 7, -ВОВ", -БОВ, сч -С0О285, -СОМА?РВЄ, -«50О2МЕЗеЗ, -МНСОК?, -МАЗСОМА РЕ? ї -«МЕК55028 необов'язково заміщені одним-трьома о залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СЕ 5, -СМ, -(С4-Св)алкілу, -МЕ?29, -ОВ, -(Са-С)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -СО8?, -СОМЕРВ5 ії «СОМ; за умови, що гетероатом зазначених вище необов'язкових залишків БК / не може бути зв'язаний з зр-гібридизованим атомом вуглецю, зв'язаним з іншим гетероатомом; - кожний В2 означає замісник, незалежно вибраний з групи, яка складається з водню, -(С 2 4-Сев)алкілу, (Се)
    -(2.-С)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, «(Сз-С7)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -С0285 ї-СОМЕРЕЄ; за умови, що чн гетероатом кожного із зазначених вище замісників Б? не може бути зв'язаний з зр З-гібридизованим атомом вуглецю, який зв'язаний з іншим гетероатомом; і зазначені замісники БК 2, -(С.4-Св)алкіл, -(Со-Св)алкеніл, о
    С. -Срв)алкініл, -(С3-С7)циклоалкіл, -(Со-Се)гетероцикліл, -СО2К?У і -СОМАРВ? необов'язково заміщені (2,0) одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СЕ з, -МО», -СМ, -(С.4-Сев)алкілу, -(Со-Св)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, -«С-М-ОН, -С-М-О(С4-Св)алкілу), -МА?В9, -ОБ5,
    -С.-С7)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -«СО»В?, -«СОМЕРвВе, «СОМ, «вв, -ВОВ", -8028", -ВО2МА В, «
    0. "МНСОВУ, -МАЗСОМА В ї -МАР805Н, де зазначені залишки К7, -(Со-Св)алкеніл і «(«Со-Сев)алкініл необов'язково С с можуть бути заміщені однією-трьома групами ЕК; і за умови, що гетероатом зазначених вище необов'язкових и залишків К2 не може бути зв'язаний з вр-гібридизованим атомом вуглецю, зв'язаним з іншим гетероатомом; ни В" ії в?, взяті разом з атомом(ами), з яким вони зв'язані, можуть утворювати циклічну групу,
    -(С.-Сд)циклоалкіл або -(Со-Се)гетероцикліл, де зазначена циклічна група необов'язково заміщена одним-трьома залишками, вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СЕ з, -МО», -СМ, Ме -(С.-Св)алкілу, -(Со-Св)алкенілу, -(Со-Сев)алкінілу, -С-М-ОН, -С-М-О((С.-Св)алкілу), -МАОВ9, /-ОКУ, (ав) -С.-С,)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -«СО»В?, -«СОМЕРвВе, «СОМ, «вв, -ВОВ", -8028", -ВО2МА В, -І -МНСОВ5, -МЕЗСОМео? ї -МЕ55028", де зазначені залишки -(Со-Св)алкенілу і -(Со-Св)алкінілу. зазначеної о 50 циклічної групи необов'язково можуть бути заміщені однією-трьома групами К 5, і зазначена циклічна група необов'язково перервана одним-трьома елементами, вибраними з групи, яка складається з -(С-0), -50 5, -5-, що -О-, -М-, -МН- і -МЕ?; за умови, що будь-який із зазначених вище залишків або елементів циклічної групи не може бути зв'язаний з зр-гібридизованим атомом вуглецю, який зв'язаний з іншим гетероатомом; ВЗ означає замісник, вибраний з групи, яка складається з: 52 (а) водню; ГФ) (в) ««Се-Сло)арилу або -(С4-Со)гетероарилу, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, -(С 4-Св)алкілу, -(С4-Св)алкіл-Г(ІОХО(С.4-Св)алкілу) о, о -(С3-Сіо)циклоалкілу, (Св-Сіо)арилу, (Со-Со)гетероциклілу, -(С4-Со)гетероарилу, -МЕРВ5, -МНЗОЗ(С.-Св)алкілу, -МНЗО4(Сз-Св)циклоалкілу, -М(С.4-Св)алкіл)(505-(С4-Св)алкілу), -М(С4-Св)алкіл)/5О5(С3-Св)циклоалкілу), 60 -Ф(С4-Св)алкілу, -0-5О(С.4-Св)алкілу, --СО0ХС.-Св)алкілу, -ФОСР», --С0Х3(С5-С.о)циклоалкілу, --ФО0)(Се5-С:о)арилу, --С0ХС.2-Се)гетероциклілу, --С0ХС.1-Со)гетероарилу, --С0)О(С.-Св)алкілу, --С0)0(С5-С.о)циклоалкілу, -(СО)О(Се-Со)арилу, -(СО)О(Со-Се)гетероциклілу, -(СО)О(С.4-Со)гетероарилу, --60)(24-С6)О(С4-Св)алкілу, -5305(С4-Св)алкілу, -505(С3-Св)циклоалкілу, 5ОоСЕз, ЗО2МН», 5О2МН(С.-Св)алкілу, в -З02МН(Сз-Св)циклоалкілу, -5025М4(С4-Св)алкілу)», -502М(Сз-Св)циклоалкілу) о, -5802МА?в і
    -БО.МЩ(С,-Ср)алкіл-(Св-Сд)арилу; де зазначений -(Се-Сіо)арил або -(С4-Се)гетероарил необов'язково перервані одним-трьома елементами, вибраними з групи, яка складається з -(С-0), -505, -5-, -О-, -М-, -МН- і -МВ У; і Во і во зазначеної БЗ(Б)-групи МЕ?ЗВ?, взяті разом з атомами, з якими вони зв'язані, можуть утворювати
    -(2.-Су)гетероцикліл; (с) -(С3-Со)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу і -(С.4-Св)алкіл-(Со-Со)гетероциклілу, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, --(С4-Св)алкілу, -(С4-Св)алкіл-Р(ОХО(С.4-Св)алкілу)», -(Са-С3о)циклоалкілу, (Се-С-о)арилу, (Со-Со)гетероциклілу, -(С4-Се)гетероарилу, -МеЕ?В5, -М5О5(С.-Сев)алкілу, -МНВЗО(Сз-Св)циклоалкілу, -М(С.-С )алкілузО.-(С.-С )алкілу), -М(С.4-Св)алкіл(ЗО5(Сз-Св)циклоалкілу), -О(С.-Св)алкілу, -0-505(С4-Св)алкілу, --СО0ХС.-Св)алкілу, -ФОСР», --С0Х3(С5-С.о)циклоалкілу, --ФСОХсС-С.о)арилу, --Ф0)(С25-Со)гетероциклілу, --Ф0)(С4-Со)гетероарилу, --С0)О(С.-Св)алкіл, --С0)0(С5-С.о)циклоалкілу, --СО0)О(Се-С.о)арилу, --С0)О(Со-Со)гетероциклілу,8 -(СО)О(С4-Со)гетероарилу, -(СО)(С.4-Св)алкіл-О(С.4-Св)алкілу, -505(С.4-Св)алкілу, -305(С5-Св)циклоалкілу, ЗОоСЕ з, ЗО2МН», ЗОМН(С.-Св)алкілу, -502МН(Сз-Св)циклоалкілу, т -502М(С1-Св)алкілу)», - ЗО5((Сз-Св)циклоалкілу)», -502МАЕ ії -502М(С4-Св)алкіл-(Сев-Сіо)арилу; де зазначений -(С3-Сіо)циклоалкіл, -(Со-Со)гетероцикліл і -(С.4-Св)алкіл-(Со-Со)гетероцикліл необов'язково перервані одним-трьома елементами, вибраними з групи, яка складається з -(С-0), -50 5, -5-, -О-, -М-, -МН- і -МВУ; і Во ії К9 зазначеної КЗ(Б)-групи МАО, взяті разом з атомами, з якими вони зв'язані, можуть утворювати 7 (Со-Со)гетероцикліл; (94) -«С.4-Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, -(С.--Св)алкілу, -(С4-Св)алкіл-Р(ФХХО(С.4-Св)алкілу)», -(С3-Со)циклоалкілу, (Сев-Сіо)арилу, (Со-Се)гетероциклілу, --С4-Со)гетероарилу, -МА?В, -МЗОЗС.-Св)алкілу, -МНЗО(Са-Св)циклоалкілу, -М(С.-Сд)алкіл)/5О2-(С4-Св)алкілу), -М(С.4-Св)алкіл(ЗО5(Сз-Св)циклоалкілу), -0(С.-Сб)алкілу,)ї СЄМ -0-505(С4-Св)алкілу, --СО0ХС.-Св)алкілу, -ФОСР», --С0Х3(С5-С.о)циклоалкілу, --ФСОХсС-С.о)арилу, о --Ф0)(С25-Со)гетероциклілу, --СО0ХС.-Се)гетероарилу, --С0)О(С.-Св)алкілу, --С0)9(С5-С.0)циклоалкілу, --СО)О(С85-С.о)арилу, --С0)О(С2-Со)гетероциклілу, --С0)О(С.1-Со)гетероарилу, --С0)(С4-Св)алкіл-О(С.4-Св)алкілу, -505(С4-Св)алкілу, -505(С3-Св)циклоалкілу, ЗО»СЕ з, ЗО»МН», 5О2МН(С.-Св)алкілу, -502МН(Сз-Св)циклоалкілу, -5024(С4-Св)алкілу)», -502М((Сз-Св)циклоалкілу) 2», -802МеЗв - ї -802М(С.-Св)алкіл-(Св-Сіо)арилу; де зазначений -(С--Св)алкіл необов'язково перерваний одним-трьома Ге елементами, вибраними з групи, яка складається з -(С-0), -5О 25, -5-, -О-, -М-, -МН- і -МЕ 5; їі 5 ії 25 зазначеної ВЗ (5)-групи МАЕ, разом взяті з атомами, з якими вони зв'язані, можуть утворювати -(С о-Со)гетероцикліл; і де - кожний замісник, залишок або елемент КЗ (р)-(4) необов'язково заміщений одним-трьома радикалами, (ав) з5 незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СЕ з, -МО», -СМ, -(С4-Св)алкілу, со -(Со-Св)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, -(С3-СУ)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -(Св-Со)арилу, -«-С4-Се)гетероарилу, -О(С.-Св)алкілу, -0(С5-С7)циклоалкілу, -О(Со-Со)гетероциклілу, -С-М-ОН, -С-М-О((С.4-Св)алкілу), -МА?В5, -887, -ВОК", -80287, -«СОЖ, «СОМ, -ВО2Ме 585, «-«МНСОВ», -«МАзСсОоМе в і -МАЗ80 7; за умови, що гетероатом зазначених вище замісників, залишків, елементів або радикалів 3 « (8)-(4) не може бути зв'язаний з зр З-гібридизованим атомом вуглецю, зв'язаним з іншим гетероатомом; і де - с К5 ї р5 зазначених груп -МЕ589, «СОМ, -802МВ 85 ї -МАЗСОМЕ В, взяті разом з атомами, з якими вони "» зв'язані, можуть утворювати -(Со-Со)гетероцикліл; " В" означає замісник, вибраний з групи, яка складається з водню, (С 4-Св)алкілу, -(Са-С7)циклоалкілу і
    -(С.-Су)гетероциклілу; де зазначені замісники В, (С.-Св)алкіл, -(Са-С/)циклоалкіл і -(Со-Со)гетероцикліл, со що необов'язково заміщені одним-трьеома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, -(С41-Св)алкілу, «СМ, -МА»,, «ОВУ, -(С3-С7)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, «СО»? і «СОМ; за о умови, що гетероатом зазначених вище замісників Б" не може бути зв'язаний з зр З-гібридизованим атомом -і вуглецю, зв'язаним з іншим гетероатомом; і де К? і ВЗ зазначеної групи -«СОМЕ?ЕЗ, взяті разом з атомами, з Фу 50 якими вони зв'язані, можуть утворювати -(С 3-С10)циклоалкіл або -(Со-Со)гетероцикліл; кожний з КЗ і 25 означають замісники, незалежно вибрані з групи, яка складається з водню, -(С 4-Сев)алкілу,
    Що. -(С3-С7)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -(Све-Сід)дарилу і -(Сі-Со)гетероарилу; де зазначені замісники К5 або рве, --(С4-Св)алкіл, -(С3-С7)циклоалкіл, -(Со-Со)гетероцикліл, -(Се-Соод)арил і -(С4-Со)гетероарил необов'язково заміщені одним-трьеома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, -СЕз, -СМ, -(С4-Св)алкілу, -МН(С.і-Св)алкілу, -МН(Сз-С7)циклоалкілу, -МН(Св-Со)гетероциклілу, ГФ) -МН(Св-С:о)арилу, -МН(С.-Со)гетероарилу, -М(С4-Св)алкілу)», -М(С53-СУ)циклоалкілу) 2, 7 -М(Со-Се)гетероциклілу)», -М(Св-Счо)арилу)», -М(С.-Со)гетероарилу)», -Ф(С.-Св)алкілу, -О(С3-СУ)циклоалкілу, -Ф(С2-Со)гетероциклілу, -О(Св-Сіод)арилу, -О(С4-Со)гетероарилу, -(С3-С7)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, во -с0287, -СОМН», -СОМНе і -СОМА В; за умови, що гетероатом зазначених вище замісників або залишків о або 25 не може бути зв'язаний з зр-гібридизованим атомом вуглецю, зв'язаним з іншими гетероатомами; і де В" і 8 зазначеної групи -СОМА' ВУ, взяті разом з атомами, з якими вони зв'язані, можуть утворювати
    -(С.-Со)гетероарил; 25 ї в?9, взяті разом з атомом(ами), з яким вони зв'язані, можуть утворювати циклічну групу, бо -(С.-Сд)циклоалкіл або -(Со-Се)гетероцикліл, де зазначена циклічна група необов'язково заміщена одним-трьома залишками, вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СЕ з, -МО», -СМ,
    -(С.-Св)алкілу, -(Со-Св)алкенілу, -(Со-Сев)алкінілу, -С-М-ОН, -С-М-О((С.-Св)алкілу), -МАОВ9, /-ОКУ,
    -С.-С,)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -«СО»В?, -«СОМЕРвВе, «СОМ, «вв, -ВОВ", -8028", -ВО2МА В, -МНСОв?, -МАЗСОМАТА? ії -МК58028', де зазначені залишки -(Со-Св)алкенілу і -(Со-Сев)алкінілу зазначеної 2 циклічної групи необов'язково можуть бути заміщені однією-трьома групами Б", і зазначена циклічна група необов'язково перервана одним-трьома елементами, вибраними з групи, яка складається з -(С-0), -50 5, -5-, -О-, -М-, -МН- і -МЕ?; за умови, що будь-який із зазначених вище залишків або елементів циклічної групи не може бути зв'язаний з зр-гібридизованим атомом вуглецю, який зв'язаний з іншим гетероатомом; 70 В'/ означає замісник, вибраний з групи, яка складається з -(С 4-Св)алкілу, -(Сз-С7)циклоалкілу,
    -(С.-Су)гетероциклілу, -(Све-Сто)арилу і -(С4-Со)гетероарилу; де зазначені замісники 7 -(С4-Св)алкіл,
    -(С.-С,)циклоалкіл, -(Со-Се)гетероцикліл, -(Се-Сто)арил і -(Сі-Се)гетероарил необов'язково заміщені одним-трьеома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ, -(С4-Св)алкілу, -ме5, і - О(С.-Св)алкілу, за умови, що гетероатом зазначених вище замісників або залишків Б/ не може бути зв'язаний з зр-гібридизованим атомом вуглецю, який зв'язаний з іншим гетероатомом; ВЗ означає замісник, вибраний з групи, яка складається з водню, -(С 4-Св)алкілу, -(Са-С7)циклоалкілу,
    -(С.-Су)гетероциклілу, -(Све-Сто)арилу і -(С4-Со)гетероарилу; де зазначені радикали 8, -(С.-Св)алкіл,
    -(С.-С,)циклоалкіл, -(Со-Се)гетероцикліл, -(Се-Стоу)арил і -(С--Се)гетероарил необов'язково заміщені одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ,
    -(С.-Св)алкілу, -«МН., -ЧНАУ, -«МАУ,, ОМ, -(Сз-С7)циклоалкілу, -(Со-Се)гетероциклілу, -СО2В 2, -«СОМН», -«СОМНА 9 і-СОМА В; за умови, що гетероатом зазначених вище замісників або залишків З не може бути зв'язаний з зрЗ-гібридизованим атомом вуглецю, зв'язаним з іншим гетероатомом; і де К 79 ії Кк"! в -СОМА "ОВ", взяті разом сч ря з атомами, з якими вони зв'язані, можуть утворювати -(С5-Со)гетероцикліл; кожний з КО ії 879 означає -(С.-Св)алкіл, і взяті разом з атомами, з якими вони зв'язані, вони можуть о) утворювати -(Со-Со)гетероцикліл; і В" означає водень або -(С--Св)алкіл.
    2. Сполука за п. 1, в якій БК вибраний з водню, гідрокси і -(С4-Св)алкілу, необов'язково заміщеного - одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, -СМ,
    -(С.-Св)алкілу, -МАРЕ?, «ОБ, -(Са-С7)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -«СО28?, -«СОМА?В5 і -«СОМАРВУ; В? є Ф воднем або -(С.4-Св)алкілом, необов'язково заміщеним одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, - яка складається з водню, галогену, гідрокси, -МО 5, -СМ, -(С4-Св)алкілу, -«"Со-Св)алкенілу, -(Со-Св)алкінілу, о -С-М-ОН, -С-М-О(С4-Св)алкілу), -МА?Е?, «ОК, -(Са-С7)циклоалкілу, -(Со-Со)гетероциклілу, -СО2Б?, -«СОМАРЕ?, Зо -СОМеРВ8, -587, -ВОК7, -БОЖ, -8В02МАЗВ9, «-«МНСОВ5, -МАЗСОМЕ 5 ї -«МАЕ5502В 7, де зазначені залишки Р, со -(Со-Сев)алкеніл і -(Со-Се)залкініл можуть бути необов'язково заміщені однією-трьома групами КУ; і п дорівнює 1.
    3. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, в якій В З означає -(Св-Сіо)арил або -(С.4-Со)гетероарил, необов'язково заміщений одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, « 20 гідрокси, -(С4-Св)алкілу, -(-С4-Св)алкіл-ГР(0ХХО(С.4-Св)алкілу) о, -(С3-С.о)циклоалкілу, (Св-Со)арилу, з с (С2-Св)гетероциклілу, ЧО.-Св)гетероарилу, -МА?В, | "МНЗО5(О4-Св)алкілу,. "МНЗО(Сз-Св)циклоалкілу, . -М(С.-Сд)алкіл)/5О2-(С4-Св)алкілу), -М(С.4-Св)алкіл)/ЗО5(С3-Св)циклоалкілу), -О(С.-Св)алкілу, «» -0-505(С4-Св)алкілу, --СО0ХС.-Св)алкілу, -ФОСР», --С0Х3(С5-С.о)циклоалкілу, --ФСОХсС-С.о)арилу, --Ф0)(С25-Со)гетероциклілу, --СО0ХС.-Се)гетероарилу, --С0)О(С.-Св)алкілу, --С0)9(С5-С.0)циклоалкілу, СО)О(Сьв-Со)арилу, --С0)О(С2-Со)гетероциклілу, --С0)О(С.1-Со)гетероарилу, Го) --С0)(С4-Св)алкіл-О(С.-Св)алкілу, -505(С4-Св)алкілу, -505(С5-Св)циклоалкілу, ЗОоСЕ з, ЗО2МН», о ЗО2ЧН(С-Сев)алкілу, -З02МН(Сз-Св)циклоалкілу, -502М4(С4-Св)алкілу)», -202М((Сз-Св)циклоалкілу) о, -вомАеви і -802М(С4-Св)алкіл-(Се-Со)арилу; де зазначений -(Св-Со)арил або -(С.-Со)гетероарил необов'язково перервані - і одним-трьома елементами, вибраними з групи, яка складається з -(С-0), -505, -5-, -О-, -М-, -МН- і -МВ5; і 5 і 85 Ф 50 зазначеної БЗ(Б)-групи МЕА?В?, взяті разом з атомами, з якими вони зв'язані, можуть утворювати
    -(2.-Су)гетероцикліл. Ще 4. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, в якій К З вибраний з -(С3-С3о)циклоалкілу,
    -(С.-Со)гетероциклілу і -(С4-Св)алкіл-(Со-Се)гетероциклілу, необов'язково заміщеного одним-трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, -(С 1-Св)алкілу, -(-С4-Св)алкіл-Г(ОХХО(С.-Св)алкілу) о, -(С3-С.30)циклоалкілу, (Св-С-о)арилу, (Со-Со)гетероциклілу, (Ф) -(С4-Со)гетероарилу, -МА?В, -М8О5(С.-Сев)алкілу, -МНЗО(Сз-Св)циклоалкілу, ко -М(С.-С )алкілузО.-(С.-С )алкілу), -М(С.4-Св)алкіл(ЗО5(Сз-Св)циклоалкілу), -О(С.-Св)алкілу, -0-505(С4-Св)алкілу, --СО0ХС.-Св)алкілу, -ФОСР», --С0Х3(С5-С.о)циклоалкілу, --ФСОХсС-С.о)арилу, во «СОХС2-Се)гетероциклілу, --СО0ХС.-Се)гетероарилу, --С0)О(С.-Св)алкілу, --С0)9(С5-С.0)циклоалкілу, --СО)О(С85-С.о)арилу, --С0)О(С2-Со)гетероциклілу, --С0)О(С.1-Со)гетероарилу, --С0)(С4-Св)алкіл-О(С.-Св)алкілу, -505(С4-Св)алкілу, -505(С5-Св)циклоалкілу, ЗОоСЕ з, ЗО2МН», 502МН(С.4-Св)алкілу, -ВО2МН(Сз-Св)циклоалкілу, -502М((С41-Св)алкілу)», -ЗО2М(Са-Св)циклоалкілу)», -502МЕ5 і -5025М4(С4-Св)алкіл-(Св-Сло)арилу; де зазначений -(Св-С.о)циклоалкіл, -(Со-Се)гетероцикліл і 65 -(С4-Св)алкіл-(Со-Со)гетероцикліл необов'язково перервані одним-трьома елементами, вибраними з групи, яка складається з -(С-0), -80 5, -8-, -О-, -М-, -МН- і -МА»У; і В? ії 9 зазначеної БЗ(Б)-групи МЕРЕ, взяті разом з атомами, з якими вони зв'язані, можуть утворювати -(С2-Со)гетероцикліл.
    5. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, в якій КЕ З означає -(С.-Св)алкіл, необов'язково заміщений одним-трьома залишками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, -(С 2 4-Св)алкілу, (Сз-Сло)циклоалкілу, -МЗО(С.-Св)алкілу, -МНЗО(Са-Св)циклоалкілу, /--М(С.-Св)алкіл)(5О02-(С4-Св)алкілу), -М(С1-Св)алкіл)/ЗО4(С5-Св)циклоалкілу), -О(С.-Св)алкілу, -0-5О(С.4-Св)алкілу, -505(С4-Св)алкілу, -305(С3-Св)циклоалкілу, -502МНо, ЗО2МН(С.4-Св)алкілу, -502МН(Сз-Св)циклоалкілу, -505М4(С.4-Св)алкілу)», -502М((Сз-Св)циклоалкілу) » і - ЗОМ.
    6. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів формули 2 Н ще ово о я чик А Н де А вибраний з групи, яка складається з: ки , в , кій , ж в тем ЕМ в! - в! М в! Б »ю Б || я ово | оте | (вв - - - ки , Шк , кій , ж в ом БИ Е ех Е м «йо ся й - в | ТІ яву І Меп (в о км лк М М. ше в , в , щи , - ом лем" пом" ї- в! Ме в! 7 нич. о ве | дят» з кое НИ НН Я щ МІ Е ЕЕ Е о вІ-щИ | ві | лем | со ІІ а ІІ ни й е-й- ї- г у фу Ег у (вд Ег с (в « і ве ' - с ч 1 » в Кт поет, де т є цілим числом від 0 до 3, і В"З означає замісник, вибраний з групи, яка складається з водню, (ее) галогену, гідрокси, (С4-Св)алкілу, (С3-СУ)циклоалкілу, (Св-С4о)арилу, (С4-Со)гетероарилу, (Со-Со)гетероциклілу, о О-(С4-Св)алкілу, О-(С3-С7)циклоалкілу, ЗО2-(С4-Св)алкілу, 5Оз(С3-С7)циклоалкілу, / МНЗОС.-Св)алкілу, М(С1-Св)алкіл)/ЗО5(С.4-Св-алкілу)), М(С5-СУ)циклоалкіл)(ЗО5(С4-Св-алкілу)), - М(С41-Св-алкіл)(ЗО5(С5-СУ)циклоалкілу), М((Сз-С7)циклоалкіл)(5О5(С5-СУ)циклоалкілу), ОоБОС.-Св)алкілу, Ге» 20 58505СЕз3, 502МНо, 8О02МН(С.4-Св)алкілу, 5О2МН(Саз-СУ)циклоалкілу, 5О2МЕЕ?, 802М(С1-Св)алкілу)», СЕвз, ч СО-(С.-Св)алкілу, СО-(С3-С7)циклоалкілу, СОСЕ»з, СОЖС.-Св)алкілу,
    і . п Ї
    ЦО. у 025 о 7. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів формули З іме) Нн (3 МІ МІ тег 8) о 60 ле - ие. де В вибраний з групи, яка складається з: б5 в , Ге , в , вки пом ом в! Е! Е! Ег (Б'яОЕг (в ее (в Е , Ів , в , Бе пом тем в! й в! Е! У , А , МЕ , тем тем тем Е Е! Е! 2 (бю (бю ооо (од зе -т Е! Е! в У (в у (вд русь Га (8) Е , Е , км . ом ом пом ч- Е Е Е -Щш -
    8. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів формули 4 о Н (4) М М ще со (8) А р МІ М Нн о « де О вибраний з групи, яка складається з: в ! в ! в ! - с птн зом зем" І» дес) - фату М дес) І (Б С С ІФ (Вп со в ' в ' в ' Ж пк Ж о пон шо пон -1 дес ш- дес) о дес Ф 50 С (вд С С С (вд 7 щі в т в ! з в ! я я я МІ МІ вв «вето «вето й (вгт'с) с Ф) о з веж ! ве ' веж ' ї х х 60 дес) й дове! са М Міка кщо м кед бе а б5 ки , ки , Шк , Кк Мк Ж пом пом пом Чт? тс) де о) (8) Че те Шев (Б т о С я (зд М нт Е , Шк , їж , тем т ям І) ї х т (ргто Чет Че дя ек ех ки , їж , ки , пк Кк пк зем зем пом дет с) Бо, Чет) дет (в (в Схож-(яех,
    зо. 1 1 1 1 ем ем ом ея М а ге) лев помев тем лев 13 13 13 (в т М їЕ т (їЕ іт (КЕ т І«о) М о м Домв Пере дома доме о г) (зд (в (в (в во. о М 50 де д означає ціле число від 1 до 2. «
    9. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів формули 5 з Н ; (5) 5-Х » п роя М ІЧ Е й о де Е вибраний з групи, яка складається з: їж ' - о он - -- бу 20 Й (СК ААКив що ве зо. де В"" вибраний з групи, яка складається з (С 41-Св)алкілу, (Са-С7)циклоалкілу і (Со-Се)гетероциклілу, і 79 вибраний з групи, яка складається з водню, (С.4-Св)алкілу, (Сз-С7)циклоалкілу і (Со-Со)гетероциклілу.
    10. Сполука, вибрана з групи, яка складається з: (Ф) 5-І4-(3-метансульфонілбензиламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно|-1,3-дигідроіндол-2-ону; ГІ метил-(3-(2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5-трифторметилпіримідин-4-іламіно|пропіл)іаміду етансульфонової кислоти; во 5-4-Кізохроман-1-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-4-(2-(піридин-3-ілокси)пропіламіно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 3-12-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5-трифторметилпіримідин-4-іламіно|метил/бензолсульфонаміду; 5-4-(Ї(1-метансульфонілпіперидин-3-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-о НУ; 65 ІМ-(3-Щ2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5о-трифторметилпіримідин-4-іламіно|метил)феніл)метансульф онаміду;
    М-метил-М-12-(2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5о-трифторметилпіримідин-4-іламіно)етил)уметансульф онаміду; 5-4-(4-метансульфонілморфолін-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-он у; 5-І4-(3-метансульфонілметилбензиламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно|-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-4-ІЇ(1-метансульфонілпіролідин-3-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-он у; М-метил-М-13-(2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5о-трифторметилпіримідин-4-іламіно|Іпропіл)уметансуль 70 фонаміду; 5-4-(2-(-1-метансульфонілпіперидин-2-іл)етиламіно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-о НУ; 5-4-((4-метансульфонілпіридин-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-І4-(3-ізопропоксипропіламіно)-5о-трифторметилпіримідин-2-іламіно!|-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-4-(5-метилфуран-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-4-К(біцикло|2.2.1)гепт-5-ен-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; М-(4-фтор-3-12-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5о-трифторметилпіримідин-4-іламіно|метил)феніл)-М-м етилметансульфонаміду; 5-4-(Ї(1-метансульфонілпіперидин-3-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-о
    20. НУ, 5-4-((6-метансульфонілпіридин-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-4-(5-метансульфонілпіридин-3З-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-(4--2-метансульфонілбензиламіно)-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно|-1,3 -дигідроіндол-2-ону; 5-4-І(1-піримідин-2-ілпіперидин-3-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; сч 5-4-(2-(-1-метансульфонілпіперидин-2-іл)етиламіно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-о о НУ; ІМ-(2-Ц2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5о-трифторметилпіримідин-4-іламіно|метил)феніл)метансульф онаміду; 5-4-ІЇ(1-метансульфонілпіролідин-2-ілметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-он М У; М-метил-М-(2-112-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5-трифторметилпіримідин-4-іламінометилуфеніл)мет ісе) ансульфонаміду; - М-метил-М-(2-метил-6-12-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5-трифторметилпіримідин-4-іламінометилуф еніл)метансульфонаміду; о 5-І4-(2-гідроксііндан-1-іламіно)-5о-трифторметилпіримідин-2-іламіно|-1,3-дигідроіндол-2-ону; со 5-4-І(1-гідроксициклопентилметил)аміно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигідроіндол-2-ону; 5-4-(2-гідрокси-2-(1-метансульфонілпіперидин-2-іл)етиламіно|-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-1,3-дигід роіндол-2-ону і М-метил-М-(3-112-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іламіно)-5-трифторметилпіримідин-4-іламіно)метил)піридин-2 « іл)метансульфонаміду. з с 11. Спосіб лікування аномального росту клітин у ссавця, який включає в себе введення зазначеному ссавцеві . кількості сполуки за п. 1, що є ефективною при лікуванні аномального росту клітин. и?» 12. Фармацевтична композиція для лікування аномального росту клітин у ссавця, яка містить кількість сполуки за п. 1, що є ефективною при лікуванні аномального росту клітин, і фармацевтично прийнятний носій. Го! Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 17, 25.10.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і о науки України. -І б 50 що Ф) іме) 60 б5
UAA200512671A 2002-12-20 2003-08-12 Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth UA80767C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43567002P 2002-12-20 2002-12-20
PCT/IB2003/005883 WO2004056807A1 (en) 2002-12-20 2003-12-08 Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA80767C2 true UA80767C2 (en) 2007-10-25

Family

ID=32682276

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200512671A UA80767C2 (en) 2002-12-20 2003-08-12 Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20040220177A1 (uk)
EP (1) EP1578732A2 (uk)
JP (1) JP2006515298A (uk)
AR (1) AR042531A1 (uk)
AU (1) AU2003288603A1 (uk)
BR (1) BR0317435A (uk)
CA (1) CA2510848A1 (uk)
GT (2) GT200300292A (uk)
HN (1) HN2003000422A (uk)
MX (1) MXPA05006420A (uk)
NL (1) NL1025071C2 (uk)
PA (1) PA8593101A1 (uk)
PE (1) PE20040934A1 (uk)
TW (1) TW200413330A (uk)
UA (1) UA80767C2 (uk)
UY (1) UY28135A1 (uk)
WO (1) WO2004056786A2 (uk)

Families Citing this family (231)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
SG176311A1 (en) 2002-07-29 2011-12-29 Rigel Pharmaceuticals Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
US7109337B2 (en) * 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
ES2338545T3 (es) 2002-12-20 2010-05-10 Pfizer Products Inc. Derivados de pirimidina para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
CN102358738A (zh) 2003-07-30 2012-02-22 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途
JP4607879B2 (ja) 2003-08-15 2011-01-05 ノバルティス アーゲー 新生物疾患、炎症および免疫障害の処置に有用な２，４−ピリミジンジアミン
GB0321710D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
AU2004272288B2 (en) * 2003-09-18 2008-11-13 Novartis Ag 2,4-di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of proliferative disorders
US7332521B2 (en) * 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
NZ588139A (en) 2004-04-08 2012-02-24 Targegen Inc 7-Aryl-3-arylamino-benzo[1,2,4]triazine derivatives
EP1758887A1 (en) * 2004-05-14 2007-03-07 Pfizer Products Incorporated Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
EP1756090A1 (en) * 2004-05-14 2007-02-28 Pfizer Products Incorporated Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
WO2005111022A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidines derivatives for the treatment of abnormal cell growth
JP4099212B2 (ja) * 2004-05-14 2008-06-11 ファイザー・プロダクツ・インク 異常な細胞増殖を処置するためのピリミジン誘導体
MX2007002208A (es) 2004-08-25 2007-05-08 Targegen Inc Compuestos hetrociclicos y metodos de uso.
WO2006068770A1 (en) 2004-11-24 2006-06-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
CA2591948C (en) 2005-01-19 2013-11-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
CN101218229A (zh) * 2005-05-05 2008-07-09 阿斯利康(瑞典)有限公司 吡唑基-氨基取代的嘧啶及其在癌症治疗中的应用
DK2559690T3 (en) 2005-05-10 2016-04-25 Incyte Holdings Corp Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of use thereof
US20070032514A1 (en) * 2005-07-01 2007-02-08 Zahn Stephan K 2,4-diamino-pyrimidines as aurora inhibitors
EP1937667B1 (en) * 2005-07-26 2010-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzimidazoles useful as inhibitors of protein kinases
CA2621261C (en) 2005-09-22 2014-05-20 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
EP1966192B1 (en) * 2005-12-01 2012-10-17 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
PT3184526T (pt) 2005-12-13 2018-12-19 Incyte Holdings Corp Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inibidores da cinase janus
CA2634646C (en) * 2005-12-21 2012-04-10 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
CA2637531A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-30 Memory Pharmaceuticals Corporation Compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20080064718A1 (en) * 2006-03-22 2008-03-13 Saavedra Oscar M Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
AR060635A1 (es) * 2006-04-27 2008-07-02 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de 1,2-dihidro-3h-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, composiciones farmaceuticas que los comprenden y su uso en el tratamiento del cancer
UA100846C2 (uk) 2006-12-08 2013-02-11 Айерем Елелсі Сполуки та композиція як інгібітори протеїнкінази
EP2121692B1 (en) 2006-12-22 2013-04-10 Incyte Corporation Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors
KR101227072B1 (ko) * 2007-01-16 2013-01-29 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 Ｏｒｌ-1 리간드로서의 헤테로시클릭-치환 피페리딘
DE102007010801A1 (de) 2007-03-02 2008-09-04 Bayer Cropscience Ag Diaminopyrimidine als Fungizide
DK2146779T3 (en) 2007-04-18 2016-11-28 Pfizer Prod Inc Sulfonylamid derivatives to treat abnormal cell growth.
KR101294731B1 (ko) * 2007-06-04 2013-08-16 삼성디스플레이 주식회사 어레이 기판, 이를 갖는 표시패널 및 이의 제조방법
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
US20080312259A1 (en) 2007-06-13 2008-12-18 Incyte Corporation SALTS OF THE JANUS KINASE INHIBITOR (R)-3-(4-(7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDIN-4-YL)-1H-PYRAZOL-1-YL)-3-CYCLOPENTYLPROPANENITRILE
NZ582485A (en) 2007-07-17 2012-05-25 Rigel Pharmaceuticals Inc Cyclic amine substituted pyrimidinediamines as pkc inhibitors
US20090069337A1 (en) * 2007-08-15 2009-03-12 Memory Pharmaceuticals Corporation 3' substituted compounds having 5-ht6 receptor affinity
MX2010002449A (es) 2007-08-31 2010-09-07 Purdue Pharma Lp Compuestos de piperidina tipo quinoxalina sustituida y uso de los mismsos.
WO2009054332A1 (ja) 2007-10-23 2009-04-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ピリドン置換ジヒドロピラゾロピリミジノン誘導体
EA020777B1 (ru) 2007-11-16 2015-01-30 Инсайт Корпорейшн 4-пиразолил-n-арилпиримидин-2-амины, 4-пиразолил-n-пиразолилпиримидин-2-амины и 4-пиразолил-n-пиридилпиримидин-2-амины в качестве ингибиторов киназ janus
JP2011505407A (ja) * 2007-12-03 2011-02-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 過剰な又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療するためのジアミノピリジン
TWI444382B (zh) 2008-03-11 2014-07-11 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之氮雜環丁烷及環丁烷衍生物
MX2010010968A (es) * 2008-04-07 2010-10-26 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina.
JP2011518836A (ja) 2008-04-24 2011-06-30 インサイト・コーポレイション 大環状化合物およびそれらのキナーゼ阻害剤としての使用
US20100016297A1 (en) * 2008-06-24 2010-01-21 Memory Pharmaceuticals Corporation Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity
NZ624345A (en) 2008-06-27 2016-07-29 Celgene Avilomics Res Inc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US20100022581A1 (en) * 2008-07-02 2010-01-28 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyrrolidine-substituted azaindole compounds having 5-ht6 receptor affinity
BRPI0915692B8 (pt) 2008-07-08 2021-05-25 Incyte Corp compostos derivados de 1,2,5-oxadiazóis, sua forma sólida, sua composição, bem como seus usos
US20100029629A1 (en) * 2008-07-25 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Acyclic compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100056531A1 (en) * 2008-08-22 2010-03-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
JP5781943B2 (ja) * 2009-01-21 2015-09-24 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 炎症性疾患、自己免疫疾患または増殖性疾患の治療に有用なｎ２−（３−ピリジルまたはフェニル）−ｎ４−（４−ピペリジル）−２，４−ピリミジンジアミン誘導体
WO2010085597A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
JP2010111702A (ja) * 2009-02-16 2010-05-20 Tetsuya Nishio 複素環化合物、その製造法および用途
EP2440559B1 (en) 2009-05-05 2018-01-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Egfr inhibitors and methods of treating disorders
CN106967070A (zh) 2009-05-22 2017-07-21 因塞特控股公司 作为jak抑制剂的化合物
ES2487542T3 (es) 2009-05-22 2014-08-21 Incyte Corporation Derivados de N-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d]pirimidinas como inhibidores de cinasas Janus
TW201100441A (en) 2009-06-01 2011-01-01 Osi Pharm Inc Amino pyrimidine anticancer compounds
KR101763656B1 (ko) 2009-06-29 2017-08-01 인사이트 홀딩스 코포레이션 Ｐｉ3ｋ 저해물질로서의 피리미디논
US8933227B2 (en) 2009-08-14 2015-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selective synthesis of functionalized pyrimidines
EP2464633A1 (en) 2009-08-14 2012-06-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Regioselective preparation of 2-amino-5-trifluoromethylpyrimidine derivatives
AR078012A1 (es) 2009-09-01 2011-10-05 Incyte Corp Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus
AR077999A1 (es) 2009-09-02 2011-10-05 Vifor Int Ag Antagonistas de pirimidin y triazin-hepcidina
BR112012008267B1 (pt) 2009-10-09 2022-10-04 Incyte Holdings Corporation Derivados hidroxila, ceto e glucuronida de 3-(4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1- il)-3-ciclopentilpropanonitrila
TW201130842A (en) 2009-12-18 2011-09-16 Incyte Corp Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as PI3K inhibitors
WO2011075643A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
CA2790070C (en) 2010-02-18 2018-03-06 Incyte Corporation Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors
TWI766281B (zh) 2010-03-10 2022-06-01 美商英塞特控股公司 作為jak1抑制劑之哌啶-4-基三亞甲亞胺衍生物
JP5816678B2 (ja) 2010-04-14 2015-11-18 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＰＩ３Ｋδ阻害剤としての縮合誘導体
JP5607241B2 (ja) 2010-05-21 2014-10-15 ケミリア・エービー 新規ピリミジン誘導体
EP2395001A1 (en) * 2010-05-21 2011-12-14 Chemilia AB Novel pyrimidine derivatives
PE20130216A1 (es) 2010-05-21 2013-02-27 Incyte Corp Formulacion topica para un inhibidor de jak
US9526648B2 (en) 2010-06-13 2016-12-27 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US10010439B2 (en) 2010-06-13 2018-07-03 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US8628554B2 (en) 2010-06-13 2014-01-14 Virender K. Sharma Intragastric device for treating obesity
US10420665B2 (en) 2010-06-13 2019-09-24 W. L. Gore & Associates, Inc. Intragastric device for treating obesity
WO2011163195A1 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as pi3k inhibitors
CN105566229A (zh) 2010-08-10 2016-05-11 西建阿维拉米斯研究公司 Btk抑制剂的苯磺酸盐及其用途和制备方法
DE102010034699A1 (de) * 2010-08-18 2012-02-23 Merck Patent Gmbh Pyrimidinderivate
US20120244141A1 (en) 2010-09-28 2012-09-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stratification of cancer patients for susceptibility to therapy with PTK2 inhibitors
US9238629B2 (en) 2010-11-01 2016-01-19 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2012061299A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Avila Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
US8796255B2 (en) 2010-11-10 2014-08-05 Celgene Avilomics Research, Inc Mutant-selective EGFR inhibitors and uses thereof
JP5917544B2 (ja) 2010-11-19 2016-05-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としての複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン
AR083933A1 (es) 2010-11-19 2013-04-10 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
PT2646448T (pt) 2010-11-29 2017-10-04 Osi Pharmaceuticals Llc Inibidores macrocíclicos de cinases
JP5961187B2 (ja) 2010-12-20 2016-08-02 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのｎ−（１−（置換フェニル）エチル）−９ｈ−プリン−６−アミン
US8546443B2 (en) * 2010-12-21 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzylic oxindole pyrimidines
JP5937111B2 (ja) * 2011-02-17 2016-06-22 カンサー・セラピューティクス・シーアールシー・プロプライエタリー・リミテッドＣａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｃｒｃ Ｐｔｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｆａｋ阻害剤
CA2827172C (en) 2011-02-17 2019-02-26 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Selective fak inhibitors
US9993480B2 (en) 2011-02-18 2018-06-12 Novartis Pharma Ag mTOR/JAK inhibitor combination therapy
WO2012125629A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors
AU2012230229A1 (en) 2011-03-24 2013-10-10 Noviga Research Ab Novel pyrimidine derivatives
EP2502924A1 (en) 2011-03-24 2012-09-26 Chemilia AB Novel pyrimidine derivatives
US9126948B2 (en) 2011-03-25 2015-09-08 Incyte Holdings Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors
EA201490042A1 (ru) 2011-06-20 2014-10-30 Инсайт Корпорейшн Азетидинил-фенил-, пиридил- или пиразинилкарбоксамидные производные как ингибиторы jak
CN103649074B (zh) * 2011-07-07 2016-05-11 默克专利股份公司 用于治疗癌症的取代的氮杂环
WO2013023119A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
WO2013033569A1 (en) 2011-09-02 2013-03-07 Incyte Corporation Heterocyclylamines as pi3k inhibitors
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
CA2853498A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a bruton's tyrosine kinase disease or disorder
CA2850594C (en) * 2011-11-29 2020-03-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
CN104169272A (zh) 2011-12-23 2014-11-26 赛尔佐姆有限公司 作为激酶抑制剂的嘧啶-2,4-二胺衍生物
SI2825042T1 (sl) 2012-03-15 2019-01-31 Celgene Car Llc Soli inhibitorja kinaze receptorja faktorja epidermalne rasti
WO2013138495A1 (en) 2012-03-15 2013-09-19 Celgene Avilomics Research, Inc. Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
AR091079A1 (es) 2012-05-18 2014-12-30 Incyte Corp Derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituida con piperidinilciclobutilo como inhibidores de jak
PT3495367T (pt) 2012-06-13 2020-11-12 Incyte Holdings Corp Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr
EP2711365A1 (en) 2012-09-21 2014-03-26 Chemilia AB 4-Indazolylamino-2-(2-(indol-3-yl)ethyl)aminopyrimidines useful for the treatment of cancer
EP2711364A1 (en) 2012-09-21 2014-03-26 Chemilia AB 4-(Indolyl or benzimidazolyl)amino-2-(2-(indol-3-yl)ethyl)aminopyrimidines useful for the treatment of cancer
CN107936039A (zh) 2012-11-01 2018-04-20 因赛特公司 作为jak抑制剂的三环稠合噻吩衍生物
SG11201503695XA (en) 2012-11-15 2015-06-29 Incyte Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
US9126950B2 (en) 2012-12-21 2015-09-08 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2014124230A2 (en) 2013-02-08 2014-08-14 Celgene Avilomics Research, Inc. Erk inhibitors and uses thereof
TWI687220B (zh) 2013-03-01 2020-03-11 美商英塞特控股公司 吡唑并嘧啶衍生物治療PI3Kδ相關病症之用途
HUE057262T2 (hu) 2013-03-06 2022-04-28 Incyte Holdings Corp Eljárás és köztitermékek JAK inhibitor elõállítására
TWI715901B (zh) 2013-04-19 2021-01-11 美商英塞特控股公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
PL3786162T3 (pl) 2013-05-17 2024-04-08 Incyte Holdings Corporation Pochodne bipirazolu jako inhibitory jak
US9655854B2 (en) 2013-08-07 2017-05-23 Incyte Corporation Sustained release dosage forms for a JAK1 inhibitor
US20150065447A1 (en) 2013-08-20 2015-03-05 Incyte Corporation Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
PE20161388A1 (es) 2014-02-28 2016-12-28 Incyte Corp Inhibidores de la jak1 para el tratamiento de sindromes mielodisplasicos
CN106413716B (zh) 2014-04-08 2020-03-27 因赛特公司 通过jak和pi3k抑制剂组合治疗b细胞恶性肿瘤
MA39987A (fr) 2014-04-30 2017-03-08 Incyte Corp Procédés de préparation d'un inhibiteur de jak1 et nouvelles formes associées
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
DK3179858T3 (da) 2014-08-13 2019-07-22 Celgene Car Llc Forme og sammensætninger af en ERK-inhibitor
DK3185868T3 (da) * 2014-08-25 2022-05-23 Salk Inst For Biological Studi Hidtil ukendte ULK1-inhibitorer og fremgangsmåder til anvendelse af samme
US9586949B2 (en) 2015-02-09 2017-03-07 Incyte Corporation Aza-heteroaryl compounds as PI3K-gamma inhibitors
CN113004278B (zh) 2015-02-20 2023-07-21 因赛特控股公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
NZ734993A (en) 2015-02-27 2024-03-22 Incyte Holdings Corp Salts of pi3k inhibitor and processes for their preparation
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
WO2016183062A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Salts of (s)-7-(1-(9h-purin-6-ylamino)ethyl)-6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-5h-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one
JP2018519327A (ja) 2015-06-29 2018-07-19 ベラステム・インコーポレーテッドＶｅｒａｓｔｅｍ，Ｉｎｃ． 治療用組成物、組合せ物および使用の方法
AR106595A1 (es) 2015-11-06 2018-01-31 Incyte Corp COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS COMO INHIBIDORES DE PI3K-g
US20170190689A1 (en) 2016-01-05 2017-07-06 Incyte Corporation Pyridine and pyridimine compounds as pi3k-gamma inhibitors
US10779980B2 (en) 2016-04-27 2020-09-22 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US10138248B2 (en) 2016-06-24 2018-11-27 Incyte Corporation Substituted imidazo[2,1-f][1,2,4]triazines, substituted imidazo[1,2-a]pyridines, substituted imidazo[1,2-b]pyridazines and substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as PI3K-γ inhibitors
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
AU2018350980B2 (en) 2017-10-18 2023-02-23 Incyte Corporation Condensed imidazole derivatives substituted by tertiary hydroxy groups as pi3k-y gamma inhibitors
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
US11306079B2 (en) 2017-12-21 2022-04-19 Incyte Corporation 3-(5-amino-pyrazin-2-yl)-benzenesulfonamide derivatives and related compounds as PI3K-gamma kinase inhibitors
CN112105608B (zh) 2018-01-30 2023-07-14 因赛特公司 制备(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱基)哌啶-4-酮)的方法
EP3752146A1 (en) 2018-02-16 2020-12-23 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of cytokine-related disorders
CN112384515A (zh) 2018-02-27 2021-02-19 因赛特公司 作为a2a/a2b抑制剂的咪唑并嘧啶和三唑并嘧啶
HUE057970T2 (hu) 2018-03-08 2022-06-28 Incyte Corp Aminopirazindiol-vegyületek mint PI3K-Y inhibitorok
JP2021517589A (ja) 2018-03-12 2021-07-26 アンセルム（アンスティチュート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・メディカル） 癌の治療のための化学免疫療法を増強するためのカロリー制限模倣物の使用
AU2019245420A1 (en) 2018-03-30 2020-11-12 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using JAK inhibitors
US11220510B2 (en) 2018-04-09 2022-01-11 Incyte Corporation Pyrrole tricyclic compounds as A2A / A2B inhibitors
WO2019213544A2 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
CR20200591A (es) 2018-05-04 2021-03-31 Incyte Corp Sales de un inhibidor de fgfr
US11168089B2 (en) 2018-05-18 2021-11-09 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as A2A / A2B inhibitors
JP2021525706A (ja) 2018-05-25 2021-09-27 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｓｔｉｎｇ活性化剤としての三環式複素環式化合物
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
GEP20237548B (en) 2018-07-05 2023-10-10 Incyte Corp Fused pyrazine derivatives as a2a /a2b inhibitors
US10875872B2 (en) 2018-07-31 2020-12-29 Incyte Corporation Heteroaryl amide compounds as sting activators
WO2020028565A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Incyte Corporation Tricyclic heteraryl compounds as sting activators
LT3847175T (lt) 2018-09-05 2024-03-25 Incyte Corporation Fosfoinozitido 3-kinazės (pi3k) inhibitoriaus kristalinės formos
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
WO2020102198A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors
US11161838B2 (en) 2018-11-13 2021-11-02 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives as PI3K inhibitors
US11396502B2 (en) 2018-11-13 2022-07-26 Incyte Corporation Substituted heterocyclic derivatives as PI3K inhibitors
US11596692B1 (en) 2018-11-21 2023-03-07 Incyte Corporation PD-L1/STING conjugates and methods of use
US20220056049A1 (en) 2019-01-07 2022-02-24 Incyte Corporation Heteroaryl amide compounds as sting activators
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
US20200316064A1 (en) 2019-02-15 2020-10-08 Incyte Corporation Cyclin-dependent kinase 2 biomarkers and uses thereof
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
US20200405627A1 (en) 2019-06-10 2020-12-31 Incyte Corporation Topical treatment of vitiligo by a jak inhibitor
CN110317176A (zh) * 2019-07-04 2019-10-11 沈阳药科大学 2-氨基嘧啶类化合物及其用途
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP4007602A1 (en) 2019-08-01 2022-06-08 Incyte Corporation A dosing regimen for an ido inhibitor
AR119765A1 (es) 2019-08-14 2022-01-12 Incyte Corp Compuestos de imidazolil pirimidinilamina como inhibidores de cdk2
MX2022002219A (es) 2019-08-26 2022-06-14 Incyte Corp Triazolopirimidinas como inhibidores de a2a/a2b.
MX2022004390A (es) 2019-10-11 2022-08-08 Incyte Corp Aminas biciclicas como inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina 2 (cdk2).
TW202128685A (zh) 2019-10-14 2021-08-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
JP2023506118A (ja) 2019-10-16 2023-02-15 インサイト・コーポレイション 皮膚エリテマトーデス及び扁平苔癬（ｌｐ）の治療のためのｊａｋ１阻害剤の使用
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11992490B2 (en) 2019-10-16 2024-05-28 Incyte Corporation Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP)
CA3162010A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021178779A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Incyte Corporation Combination therapy comprising axl/mer and pd-1/pd-l1 inhibitors
CR20220584A (es) 2020-04-16 2023-02-15 Incyte Corp Inhibidores de kras tricíclicos fusionados
US11739102B2 (en) 2020-05-13 2023-08-29 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as KRAS inhibitors
PE20231102A1 (es) 2020-06-02 2023-07-19 Incyte Corp Procesos para preparar un inhibidor de jak1
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2022047093A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of kras
CN116261447A (zh) 2020-09-16 2023-06-13 因赛特公司 局部治疗白癜风
US11767320B2 (en) 2020-10-02 2023-09-26 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of KRAS
MX2023006542A (es) 2020-12-08 2023-08-25 Incyte Corp Inhibidores de la vía cinasa jano 1 (jak1) para el tratamiento del vitiligo.
WO2022155941A1 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Qilu Regor Therapeutics Inc. Cdk2 inhibitors
WO2022199561A1 (zh) * 2021-03-23 2022-09-29 杭州阿诺生物医药科技有限公司 Hpk1激酶抑制剂化合物
WO2022206888A1 (en) 2021-03-31 2022-10-06 Qilu Regor Therapeutics Inc. Cdk2 inhibitors and use thereof
JP2024513575A (ja) 2021-04-12 2024-03-26 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤及びネクチン－４標的化剤を含む併用療法
AR126101A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
KR20240032915A (ko) 2021-07-07 2024-03-12 인사이트 코포레이션 Kras의 저해제로서의 삼환식 화합물
US20230114765A1 (en) 2021-07-14 2023-04-13 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
US20230174555A1 (en) 2021-08-31 2023-06-08 Incyte Corporation Naphthyridine compounds as inhibitors of kras
WO2023049697A1 (en) 2021-09-21 2023-03-30 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of kras
CA3234375A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Incyte Corporation Pyrazoloquinoline kras inhibitors
WO2023064857A1 (en) 2021-10-14 2023-04-20 Incyte Corporation Quinoline compounds as inhibitors of kras
AU2022389961A1 (en) 2021-11-22 2024-06-06 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a kras inhibitor
TW202329937A (zh) 2021-12-03 2023-08-01 美商英塞特公司 雙環胺ｃｋ１２抑制劑
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
WO2023107705A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk12 inhibitors
US20230192722A1 (en) 2021-12-22 2023-06-22 Incyte Corporation Salts and solid forms of an fgfr inhibitor and processes of preparing thereof
WO2023116884A1 (en) 2021-12-24 2023-06-29 Qilu Regor Therapeutics Inc. Cdk2 inhibitors and use thereof
WO2023168686A1 (en) 2022-03-11 2023-09-14 Qilu Regor Therapeutics Inc. Substituted cyclopentanes as cdk2 inhibitors
US20230279004A1 (en) 2022-03-07 2023-09-07 Incyte Corporation Solid forms, salts, and processes of preparation of a cdk2 inhibitor
US20230399331A1 (en) 2022-06-14 2023-12-14 Incyte Corporation Solid forms of jak inhibitor and process of preparing the same
WO2023250430A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Incyte Corporation Bicyclic amine cdk12 inhibitors
WO2024015731A1 (en) 2022-07-11 2024-01-18 Incyte Corporation Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants
US20240058343A1 (en) 2022-08-05 2024-02-22 Incyte Corporation Treatment of urticaria using jak inhibitors

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4507146A (en) * 1982-12-28 1985-03-26 Ciba-Geigy Corporation 2,4-Diamino-6-halo-5-trifluoromethylpyrimidines having herbicidal activity
US4983608A (en) * 1989-09-05 1991-01-08 Hoechst-Roussell Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
CA2233003A1 (en) * 1995-10-02 1997-04-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidine derivatives as 5ht2c-receptor antagonists
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
TW440563B (en) * 1996-05-23 2001-06-16 Hoffmann La Roche Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof
ES2274634T3 (es) * 1998-08-29 2007-05-16 Astrazeneca Ab Compuestos de pirimidina.
US6297258B1 (en) * 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
HU230574B1 (hu) * 2000-12-21 2023-11-28 Novartis Ag Pirimidinamin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, mint angiogenézis modulátorok
JP4291135B2 (ja) * 2001-05-29 2009-07-08 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト Ｃｄｋ阻害性ピリミジン、それらの製造および薬剤としての使用
WO2002102313A2 (en) * 2001-06-19 2002-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7
WO2003030909A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
WO2003032997A1 (de) * 2001-10-17 2003-04-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP1453516A2 (de) * 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
WO2003095448A1 (en) * 2002-05-06 2003-11-20 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
SG176311A1 (en) * 2002-07-29 2011-12-29 Rigel Pharmaceuticals Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
JP2006508997A (ja) * 2002-11-28 2006-03-16 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト Ｃｈｋ−、Ｐｄｋ−およびＡｋｔ−阻害性ピリミジン、それらの製造および薬剤としての使用

Also Published As

Publication number Publication date
HN2003000422A (es) 2008-06-24
TW200413330A (en) 2004-08-01
AU2003288603A8 (en) 2004-07-14
NL1025071C2 (nl) 2004-12-30
GT200300292A (es) 2004-08-13
EP1578732A2 (en) 2005-09-28
WO2004056786A2 (en) 2004-07-08
MXPA05006420A (es) 2006-03-08
GT200300296A (es) 2004-08-13
AR042531A1 (es) 2005-06-22
PE20040934A1 (es) 2005-01-18
CA2510848A1 (en) 2004-07-08
AU2003288603A1 (en) 2004-07-14
WO2004056786A3 (en) 2004-10-21
UY28135A1 (es) 2004-07-30
PA8593101A1 (es) 2004-09-16
US20040220177A1 (en) 2004-11-04
JP2006515298A (ja) 2006-05-25
BR0317435A (pt) 2005-11-16
NL1025071A1 (nl) 2004-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA80767C2 (en) Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
TWI261055B (en) Rho-Kinase Inhibitors
EA013248B1 (ru) Производные пиримидина для лечения патологического роста клеток
JP6255382B2 (ja) ヒトヒストンメチルトランスフェラーゼｅｚｈ２阻害剤の塩形態
US11098057B2 (en) 9,10,11,12-tetrahydro-8H-[1,4]diazepino[5′,6′:4,5]thieno[3,2-F]quinolin-8-one compounds and uses thereof
TW201000466A (en) Compounds and compositions as kinase inhibitors
CN1906155B (zh) 异羟肟酸酯衍生物及其医药用途
CN110573500B (zh) N-(氮杂芳基)环内酰胺-1-甲酰胺衍生物及其制备方法和应用
TWI303635B (en) Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
UA73990C2 (en) Substituted bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cells growth
UA120346C2 (uk) Амідні сполуки для лікування віл
TW200848414A (en) Organic compounds and their uses
AU2009262198B2 (en) Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
EA029818B1 (ru) Цитотоксические и антимитотические соединения и способы их применения
TW201244719A (en) Combinations of kinase inhibitors for the treatment of cancer
TW200848050A (en) Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth
AU2008273426A1 (en) Di(arylamino)aryl compounds
TWI378925B (en) Certain substituted ureas as modulators of kinase activity
EA014551B1 (ru) Пиримидиновые производные для лечения аномального клеточного роста
CA2905830A1 (en) Quinazoline and naphthyridine derivatives useful in the treatment of cancer
TW200904813A (en) Compounds
JP2007537235A (ja) 異常細胞増殖の治療用ピリミジン誘導体
TW201028394A (en) Pyrazolylaminopyridines as inhibitors of FAK
JP2021176878A (ja) Ｐｋｍ２調節因子およびそれらの使用方法
TW200811169A (en) Chemical compounds