UA79507C2 - Purine compounds and uses thereof as cannabinoid receptor ligands - Google Patents
Purine compounds and uses thereof as cannabinoid receptor ligands Download PDFInfo
- Publication number
- UA79507C2 UA79507C2 UAA200504047A UA2005004047A UA79507C2 UA 79507 C2 UA79507 C2 UA 79507C2 UA A200504047 A UAA200504047 A UA A200504047A UA 2005004047 A UA2005004047 A UA 2005004047A UA 79507 C2 UA79507 C2 UA 79507C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- alkylamino
- partially
- aryl
- heteroaryl
- Prior art date
Links
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 title abstract description 19
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 title abstract description 19
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title abstract description 14
- 125000000561 purinyl group Chemical class N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 383
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 41
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 38
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 29
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 314
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 181
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 175
- -1 cyano, hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 169
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 154
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 146
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 138
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 138
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 136
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 112
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 106
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 105
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 91
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 77
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 75
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 55
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 claims description 53
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 44
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 44
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 43
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 42
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 42
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000003627 8 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 36
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 33
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 25
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 22
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 20
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000006530 (C4-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229940122820 Cannabinoid receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003536 cannabinoid receptor antagonist Substances 0.000 claims description 9
- 125000006603 (C1-C3) alkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical class 0.000 claims description 8
- MKJDUHZPLQYUCB-UHFFFAOYSA-N decan-4-one Chemical compound CCCCCCC(=O)CCC MKJDUHZPLQYUCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 6
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 claims description 6
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 229940123257 Opioid receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 5
- 229940005501 dopaminergic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- KYWIYKKSMDLRDC-UHFFFAOYSA-N undecan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCC(C)=O KYWIYKKSMDLRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- MZRPLPNMEBKVMW-UHFFFAOYSA-N 6-(1-benzylpyrrolidin-3-yl)oxy-9-(4-chlorophenyl)-8-(2,4-dichlorophenyl)purine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C2=NC=NC(OC3CN(CC=4C=CC=CC=4)CC3)=C2N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MZRPLPNMEBKVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VNOGOEOTNFURPS-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorophenyl)-8-(2,4-dichlorophenyl)-6-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)purine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C2=NC=NC(N3CCN(CC3)C=3N=CC=CN=3)=C2N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl VNOGOEOTNFURPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MOMMTIGOEFZQSC-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorophenyl)-8-(2,4-dichlorophenyl)-6-propan-2-yloxypurine Chemical compound N=1C=2C(OC(C)C)=NC=NC=2N(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MOMMTIGOEFZQSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- RYVNIFSIEDRLSJ-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)cytosine Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1CO RYVNIFSIEDRLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HDPLEFUIDWOLLX-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorophenyl)-8-(2,4-dichlorophenyl)-6-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)purine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C2=NC=NC(N3CCN(CC3)C=3N=CC=CC=3)=C2N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl HDPLEFUIDWOLLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910003294 NiMo Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 205
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 198
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 155
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 239000000543 intermediate Chemical class 0.000 description 94
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 83
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 82
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 80
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 69
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 38
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 35
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 33
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 33
- 239000000463 material Substances 0.000 description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 30
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 29
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 28
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 27
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 26
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 25
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 21
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 21
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 15
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 15
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 15
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 15
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 14
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical group N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 8
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 235000020997 lean meat Nutrition 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 6
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 239000005373 porous glass Substances 0.000 description 6
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RPFVXFXAJOMLIX-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorophenyl)-8-(2,4-dichlorophenyl)-6-(oxolan-2-ylmethoxy)purine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C2=NC=NC(OCC3OCCC3)=C2N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl RPFVXFXAJOMLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QJNFTCWUISGUAQ-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorophenyl)-8-(2-fluorophenyl)-2-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)purine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC(C)=NC2=C1N=C(C=1C(=CC=CC=1)F)N2C1=CC=C(Cl)C=C1 QJNFTCWUISGUAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 5
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical class [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 5
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 5
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 5
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 5
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NIGDWBHWHVHOAD-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidin-5-amine Chemical compound NC1=C(Cl)N=CN=C1Cl NIGDWBHWHVHOAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SGZJLMCQWCFNCZ-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorophenyl)-8-(2-fluorophenyl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)purine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC=NC2=C1N=C(C=1C(=CC=CC=1)F)N2C1=CC=C(Cl)C=C1 SGZJLMCQWCFNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100033891 Arylsulfatase I Human genes 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 102100036214 Cannabinoid receptor 2 Human genes 0.000 description 4
- 101710187022 Cannabinoid receptor 2 Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000925544 Homo sapiens Arylsulfatase I Proteins 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 4
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 4
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 4
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 4
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 4
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 4
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 4
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- AVUDXLOVIBJFQA-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydrylazetidin-3-one Chemical compound C1C(=O)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AVUDXLOVIBJFQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 3
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylamine Natural products NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026331 Disruptive, Impulse Control, and Conduct disease Diseases 0.000 description 3
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 101000928179 Homo sapiens Agouti-related protein Proteins 0.000 description 3
- WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N Nalmefene Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=C)O)CC1)O)CC1CC1 WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N 0.000 description 3
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 3
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 3
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 3
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 3
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 102000055839 human AGRP Human genes 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005297 nalmefene Drugs 0.000 description 3
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 3
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 3
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 3
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 3
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 3
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- RWBLWXCGQLZKLK-USVTTYPOSA-N (2s)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-methyl-1-oxob Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CN)C(C)C)C1=CN=CN1 RWBLWXCGQLZKLK-USVTTYPOSA-N 0.000 description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUTXCVALLOTMDE-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-3-(benzylamino)azetidine-3-carbonitrile Chemical compound C1C(C#N)(NCC=2C=CC=CC=2)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WUTXCVALLOTMDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCOGVIKBBCPEPO-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-3-(benzylamino)azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)(NCC=2C=CC=CC=2)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CCOGVIKBBCPEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXBAXNQUSDMMHN-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-3-(ethylamino)azetidine-3-carbonitrile Chemical compound C1C(NCC)(C#N)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WXBAXNQUSDMMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAHXFPDBSMDXCE-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-3-(methylamino)azetidine-3-carbonitrile Chemical compound C1C(NC)(C#N)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SAHXFPDBSMDXCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCFJOCLYWXCQEW-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-3-(propan-2-ylamino)azetidine-3-carbonitrile Chemical compound C1C(NC(C)C)(C#N)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DCFJOCLYWXCQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPYMJCBIPUSGQF-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(ethylamino)piperidine-4-carbonitrile Chemical compound C1CC(NCC)(C#N)CCN1CC1=CC=CC=C1 NPYMJCBIPUSGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEOCVKWBUWKBKA-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl CEOCVKWBUWKBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- FKRXXAMAHOGYNT-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-methylpyrimidin-5-amine Chemical compound CC1=NC(Cl)=C(N)C(Cl)=N1 FKRXXAMAHOGYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVEQCXBQACLXDJ-UHFFFAOYSA-N 4-(ethylamino)piperidine-4-carboxamide Chemical compound CCNC1(C(N)=O)CCNCC1 AVEQCXBQACLXDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018616 Apolipoproteins B Human genes 0.000 description 2
- 108010027006 Apolipoproteins B Proteins 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 2
- 102000009132 CB1 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010073366 CB1 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000009135 CB2 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010073376 CB2 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 2
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 2
- 206010021567 Impulsive behaviour Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 208000027626 Neurocognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 229940123730 Orexin receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- BXLGBRLDRRZQKR-UHFFFAOYSA-N Ovoic acid Chemical compound COc1cc(OC(=O)c2c(C)cc(O)cc2O)cc(C)c1C(=O)Oc1cc(C)c(C(O)=O)c(O)c1 BXLGBRLDRRZQKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000300264 Spinacia oleracea Species 0.000 description 2
- 235000009337 Spinacia oleracea Nutrition 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 2
- 241000218636 Thuja Species 0.000 description 2
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 2
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 2
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 230000007000 age related cognitive decline Effects 0.000 description 2
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005206 alkoxycarbonyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- 208000025748 atypical depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940121376 cannabinoid receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000003537 cannabinoid receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 102000005861 leptin receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010019813 leptin receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 2
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000000407 monoamine reuptake Effects 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 230000003880 negative regulation of appetite Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 2
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 2
- 239000002469 receptor inverse agonist Substances 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 2
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 2
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 2
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- KRRBFUJMQBDDPR-UHFFFAOYSA-N tetrabutylazanium;cyanide Chemical compound N#[C-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC KRRBFUJMQBDDPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 239000003749 thyromimetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N (+)-Fenfluramine Chemical compound CCN[C@@H](C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- DZLOHEOHWICNIL-QGZVFWFLSA-N (2R)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]-2-oxiranecarboxylic acid ethyl ester Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)OCC)CO1 DZLOHEOHWICNIL-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- OOBHFESNSZDWIU-GXSJLCMTSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-phenylmorpholine Chemical compound C[C@@H]1NCCO[C@H]1C1=CC=CC=C1 OOBHFESNSZDWIU-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- 125000006536 (C1-C2)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- RKHWHRHOEKYEJW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylpiperidin-4-yl)ethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)C)CCNCC1 RKHWHRHOEKYEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005846 1-(alkanoyloxy)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QONYKMUUZRFEQE-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-3-(3-phenylpropylamino)azetidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)N)(NCCCC=2C=CC=CC=2)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QONYKMUUZRFEQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZANCZBRUWQIQU-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-3-(benzylamino)azetidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)N)(NCC=2C=CC=CC=2)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VZANCZBRUWQIQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHHOBODIQYCWBE-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-3-(ethylamino)azetidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(NCC)(C(N)=O)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HHHOBODIQYCWBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJTLDNZRJCQCQD-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-3-(methylamino)azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(NC)(C(O)=O)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HJTLDNZRJCQCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAUUPLRJBTUHJK-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-3-(propan-2-ylamino)azetidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(NC(C)C)(C(N)=O)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JAUUPLRJBTUHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKEFJRIJLNBTTP-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-3-(propan-2-ylamino)azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(NC(C)C)(C(O)=O)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NKEFJRIJLNBTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPPPBYXGXSHYQJ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(ethylamino)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(NCC)(C(N)=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 LPPPBYXGXSHYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEGPVZNKAJIDES-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(ethylamino)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(NCC)(C(O)=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 MEGPVZNKAJIDES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005847 1-methyl-1-(alkanoyloxy)-ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005849 1-methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KQCMTOWTPBNWDB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1Cl KQCMTOWTPBNWDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1F CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSWRVDNTKPAJLB-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C(F)=C1 JSWRVDNTKPAJLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RATZLMXRALDSJW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethyl-3H-benzofuran-2-yl)-4,5-dihydro-1H-imidazole Chemical compound C1C2=CC=CC=C2OC1(CC)C1=NCCN1 RATZLMXRALDSJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOHILFSOWRNVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)oxolane Chemical compound BrCC1CCCO1 VOHILFSOWRNVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- YNZFFALZMRAPHQ-SYYKKAFVSA-N 2-[(1r,2r,5r)-5-hydroxy-2-(3-hydroxypropyl)cyclohexyl]-5-(2-methyloctan-2-yl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@H]1[C@H](CCCO)CC[C@@H](O)C1 YNZFFALZMRAPHQ-SYYKKAFVSA-N 0.000 description 1
- ACZKTJZXXSHIGF-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(4-chlorophenyl)pentyl]oxirane-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CCCCCC1(C(=O)O)CO1 ACZKTJZXXSHIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 2-aminoindane Chemical class C1=CC=C2CC(N)CC2=C1 LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRAKCYJTJGTSMM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1Cl XRAKCYJTJGTSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1Cl AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1F FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1F NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- BCSVCWVQNOXFGL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-4-oxo-3-((5-trifluoromethyl-2-benzothiazolyl)methyl)-1-phthalazine acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2S1 BCSVCWVQNOXFGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRIZPXKICGBNKG-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydropurin-2-one Chemical compound OC1=NC=C2NC=NC2=N1 CRIZPXKICGBNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPMYFZGKXYTUJR-UHFFFAOYSA-N 3-(propan-2-ylamino)azetidine-3-carboxamide Chemical compound CC(C)NC1(C(N)=O)CNC1 FPMYFZGKXYTUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRVSHWUIDTUUCQ-UHFFFAOYSA-N 3-aminoazetidine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1(N)CNC1 WRVSHWUIDTUUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031765 3-beta-hydroxysteroid-Delta(8),Delta(7)-isomerase Human genes 0.000 description 1
- IQHHPQSMYVIVOB-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-ethylpyrimidin-5-amine Chemical compound CCC1=NC(Cl)=C(N)C(Cl)=N1 IQHHPQSMYVIVOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITFDRXZFLKKUCK-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-propan-2-ylpyrimidin-5-amine Chemical compound CC(C)C1=NC(Cl)=C(N)C(Cl)=N1 ITFDRXZFLKKUCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRQZAUSIVGMFNN-UHFFFAOYSA-N 4-aminopiperidine-4-carbonitrile Chemical group N#CC1(N)CCNCC1 YRQZAUSIVGMFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPEIVMXHSLWCPA-UHFFFAOYSA-N 4-aminopiperidine-4-carboxamide Chemical group NC(=O)C1(N)CCNCC1 GPEIVMXHSLWCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSFDTBRRIBJILD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1F CSFDTBRRIBJILD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHFJLCMUCFYRQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(Cl)=CC=C1C(Cl)=O PWHFJLCMUCFYRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKKPSFIMIQSISK-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypiperidin-1-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1(O)CCNCC1 FKKPSFIMIQSISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- 102000006902 5-HT2C Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010072553 5-HT2C Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 1
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BLAYBNIOFOBCDD-UHFFFAOYSA-N 8-(2-chlorophenyl)-9-(4-chlorophenyl)-6-propan-2-yloxypurine Chemical compound N=1C=2C(OC(C)C)=NC=NC=2N(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1Cl BLAYBNIOFOBCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVEWRUMMUBKWLP-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorophenyl)-6-(1-cyclohexylazetidin-3-yl)oxy-8-(2,4-dichlorophenyl)purine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C2=NC=NC(OC3CN(C3)C3CCCCC3)=C2N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl NVEWRUMMUBKWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMWNHSMRUOTAJC-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorophenyl)-8-(2,4-dichlorophenyl)-3h-purin-6-one Chemical compound N=1C=2C(O)=NC=NC=2N(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl OMWNHSMRUOTAJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N Acipimox Chemical compound CC1=CN=C(C(O)=O)C=[N+]1[O-] DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 description 1
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000027448 Attention Deficit and Disruptive Behavior disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- 108010073466 Bombesin Receptors Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 1
- 101100164114 Caenorhabditis elegans asb-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000809436 Candida albicans Sterol O-acyltransferase 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229940123158 Cannabinoid CB1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000228088 Cola acuminata Species 0.000 description 1
- 235000010205 Cola acuminata Nutrition 0.000 description 1
- 235000015438 Cola nitida Nutrition 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000241257 Cucumis melo Species 0.000 description 1
- 235000015510 Cucumis melo subsp melo Nutrition 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 235000017788 Cydonia oblonga Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000001836 Firesetting Behavior Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241001123946 Gaga Species 0.000 description 1
- 102400001370 Galanin Human genes 0.000 description 1
- 101800002068 Galanin Proteins 0.000 description 1
- 229940121970 Galanin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000001613 Gambling Diseases 0.000 description 1
- 239000006000 Garlic extract Substances 0.000 description 1
- 229940122498 Gene expression inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010016122 Ghrelin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 102000006419 Glucagon-Like Peptide Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010083749 Glucagon-Like Peptide Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 102000007390 Glycogen Phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 108010046163 Glycogen Phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 102100039256 Growth hormone secretagogue receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000866618 Homo sapiens 3-beta-hydroxysteroid-Delta(8),Delta(7)-isomerase Proteins 0.000 description 1
- 101000677891 Homo sapiens Iron-sulfur clusters transporter ABCB7, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 229940123502 Hormone receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000408670 Hosea Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000030990 Impulse-control disease Diseases 0.000 description 1
- 102100021504 Iron-sulfur clusters transporter ABCB7, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 108010009384 L-Iditol 2-Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000030979 Language Development disease Diseases 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 108010000410 MSH receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010057672 Male sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N Mazindol Chemical compound N12CCN=C2C2=CC=CC=C2C1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004658 Medicago sativa Species 0.000 description 1
- 235000017587 Medicago sativa ssp. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 102000029828 Melanin-concentrating hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010047068 Melanin-concentrating hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 1
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 1
- 102100034216 Melanocyte-stimulating hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 229910016006 MoSi Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N N-formyl-L-leucylester Natural products CCCCCCCCCCCC(OC(=O)C(CC(C)C)NC=O)CC1OC(=O)C1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]-1-propanamine hydrochloride (1:1) Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRRRPTLBNUQOBX-UHFFFAOYSA-N N.BO Chemical compound N.BO JRRRPTLBNUQOBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283965 Ochotona princeps Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033888 Paraphilia Diseases 0.000 description 1
- 206010034158 Pathological gambling Diseases 0.000 description 1
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- MFOCDFTXLCYLKU-CMPLNLGQSA-N Phendimetrazine Chemical compound O1CCN(C)[C@@H](C)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 MFOCDFTXLCYLKU-CMPLNLGQSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035039 Piloerection Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910018540 Si C Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000052126 Sodium-Hydrogen Exchangers Human genes 0.000 description 1
- 108091006672 Sodium–hydrogen antiporter Proteins 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 102100026974 Sorbitol dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 1
- 229940123495 Squalene synthetase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 241001424341 Tara spinosa Species 0.000 description 1
- GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N Thiothixene Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2\C1=C\CCN1CCN(C)CC1 GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- AFCGFAGUEYAMAO-UHFFFAOYSA-N acamprosate Chemical compound CC(=O)NCCCS(O)(=O)=O AFCGFAGUEYAMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004047 acamprosate Drugs 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003526 acipimox Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 229940125709 anorectic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940098194 antabuse Drugs 0.000 description 1
- 230000002221 antabuse Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003243 anti-lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 208000024823 antisocial personality disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 235000021407 appetite control Nutrition 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005251 aryl acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 description 1
- LUCXVPAZUDVVBT-UNTBIKODSA-N atomoxetine hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C LUCXVPAZUDVVBT-UNTBIKODSA-N 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000013542 behavioral therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 229960001264 benfluorex Drugs 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- CJAVTWRYCDNHSM-UHFFFAOYSA-N benzoic acid 2-[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propan-2-ylamino]ethyl ester Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 CJAVTWRYCDNHSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960002837 benzphetamine Drugs 0.000 description 1
- YXKTVDFXDRQTKV-HNNXBMFYSA-N benzphetamine Chemical compound C([C@H](C)N(C)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YXKTVDFXDRQTKV-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N benzylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC1=CC=CC=C1 XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical class 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000007698 birth defect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- 239000002374 bone meal Substances 0.000 description 1
- 229940036811 bone meal Drugs 0.000 description 1
- 208000030963 borderline personality disease Diseases 0.000 description 1
- NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N boron;pyridine Chemical compound [B].C1=CC=NC=C1 NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 description 1
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N butane;ethenoxyethane;tin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C(=C)OCC HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000003555 cannabinoid 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003520 cannabinoid receptor affecting agent Substances 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical class [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125881 cholesteryl ester transfer protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229950006376 clomoxir Drugs 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000009225 cognitive behavioral therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000006637 cyclobutyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- ZJUGSKJHHWASAF-UHFFFAOYSA-N cyclohexylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C1CCCCC1 ZJUGSKJHHWASAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical class NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- SIIJRCRHAIMFNT-UHFFFAOYSA-N cyclopropanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1CC1 SIIJRCRHAIMFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N darglitazone Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCC(=O)C(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006689 darglitazone Drugs 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004597 dexfenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004890 diethylpropion Drugs 0.000 description 1
- XXEPPPIWZFICOJ-UHFFFAOYSA-N diethylpropion Chemical compound CCN(CC)C(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 XXEPPPIWZFICOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 208000035548 disruptive behavior disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N donepezil hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003135 donepezil hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 229950001765 efaroxan Drugs 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229950000269 emiglitate Drugs 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWWORXYTJRPSMC-QKPAOTATSA-N ethyl 4-[2-[(2r,3r,4r,5s)-3,4,5-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]ethoxy]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OCCN1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C1 NWWORXYTJRPSMC-QKPAOTATSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229950006213 etomoxir Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000010462 extra virgin olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000021010 extra-virgin olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000005206 flow analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 229960000389 fluoxetine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XSOUHEXVEOQRKJ-IUCAKERBSA-N fluparoxan Chemical compound O1[C@H]2CNC[C@@H]2OC2=C1C=CC=C2F XSOUHEXVEOQRKJ-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 229950006702 fluparoxan Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 208000020694 gallbladder disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005643 gamma-butyrolacton-4-yl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020706 garlic extract Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940124750 glucocorticoid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000003850 glucocorticoid receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- QGWNDRXFNXRZMB-UHFFFAOYSA-N guanidine diphosphate Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O QGWNDRXFNXRZMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N hydron;methyl (2r)-2-phenyl-2-[(2r)-piperidin-2-yl]acetate;chloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1[C@H](C(=O)OC)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPMRFMKYPGXPEP-UHFFFAOYSA-N idazoxan Chemical compound N1CCN=C1C1OC2=CC=CC=C2OC1 HPMRFMKYPGXPEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001476 idazoxan Drugs 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 208000015046 intermittent explosive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 206010023461 kleptomania Diseases 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960000299 mazindol Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N memantine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002032 methanolic fraction Substances 0.000 description 1
- 229960001033 methylphenidate hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N molport-023-220-247 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CNC=N1 SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005858 morpholino(C2-C3)alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 1
- 230000004379 myopia Effects 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GINABUAPACIWCA-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylpiperidin-4-amine Chemical compound CC(C)NC1CCNCC1 GINABUAPACIWCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RHBRMCOKKKZVRY-ITLPAZOVSA-N naltrexone hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 RHBRMCOKKKZVRY-ITLPAZOVSA-N 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001962 neuropharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 125000003518 norbornenyl group Chemical group C12(C=CC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 1
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005004 perfluoroethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 229960000436 phendimetrazine Drugs 0.000 description 1
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003209 phenmetrazine Drugs 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- SUDYQKKBKMGXKU-UHFFFAOYSA-N piperazine-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CN(C(O)=O)CCN1 SUDYQKKBKMGXKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005856 piperidino(C2-C3)alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000012354 positive regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBKJNHPKYFYCLL-UHFFFAOYSA-N potassium;trimethyl(oxido)silane Chemical compound [K+].C[Si](C)(C)[O-] LBKJNHPKYFYCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 206010036596 premature ejaculation Diseases 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- MLGWTHRHHANFCC-UHFFFAOYSA-N prop-2-en-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC=C MLGWTHRHHANFCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940076372 protein antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 201000004645 pyromania Diseases 0.000 description 1
- 125000005857 pyrrolidino(C2-C3)alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 230000001846 repelling effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229910010271 silicon carbide Inorganic materials 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 239000004550 soluble concentrate Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000004059 squalene synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 235000021147 sweet food Nutrition 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052714 tellurium Inorganic materials 0.000 description 1
- PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N tellurium atom Chemical compound [Te] PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002271 trichotillomania Diseases 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N vanadate(3-) Chemical compound [O-][V]([O-])([O-])=O LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003681 vanadium Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000010497 wheat germ oil Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
- 229950005346 zopolrestat Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/28—Oxygen atom
- C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується пуринових сполук і проміжних сполук, які застосовуються у їх синтезі. Такі 2 пуринові сполуки мають властивості лігандів канабіноїдного рецептора, зокрема вони є антагоністами рецептора
СВ-1. Відповідно, винахід також стосується застосування пуринових сполук у лікуванні захворювань, станів і розладів, які модулюються лігандами канабіноїдного рецептора, включно з фармацевтичними композиціями, призначеними для таких цілей.
Ожиріння є однією з основних проблем здоров'я через зростання його поширення та пов'язані з ним фактори 70 ризику. Ожиріння та надлишкова вага зазвичай визначаються через індекс маси тіла (ІМТ), який співвідноситься із загальним вмістом жиру в тілі людини і вказує на відповідний ризик розвитку захворювання. ІМТ обчислюється через масу в кілограмах, поділену на зріст в квадратних метрах (кг/м). Надлишкова вага зазвичай визначається як ІМТ 25-29,9 кг/м 2, а ожиріння - як ІМТ З0 кг/м 2, Див, напр., Майопа! Неагі, І по, апа Віоод Іпвійше, 75 Сіїпісаї Спцідейпез оп (Ше Ідепійісайоп, Емаїцайоп, апіа Тгеайтепі ої Омепуеідні апа ОбБезйу іп Айшйв, Те
Емідепсе Керогі, МУМазпіпдіоп, ОС: О.5. ЮОерагітепі ої Неакй апа Нитап Зегмісев, МІН рибіїсайоп по. 98-4083 (1998). (Клінічна інструкція Національного інституту проблем серця, легенів і крові щодо виявлення, оцінки і лікування зайвої ваги і ожиріння у дорослих, Практичний звіт, Вашингтон, округ Колумбія: Департамент охорони здоров'я і сфери послуг, публікація Мо 98-4083 (199))
Зростання кількості людей, які страждають на ожиріння, викликає занепокоєння внаслідок чисельних факторів ризику, пов'язаних з ожирінням, включно з коронарною хворобою, інсультами, гіпертензією, цукровим ідіопатичним діабетом типу 2, дисліпідемією, апное у сні, остеоартритом, захворюваннями жовчного міхура, депресією і певними видами ракових захворювань (наприклад, ендометрію, грудей, простати і товстої кишки).
Негативні наслідки ожиріння роблять його другою основною причиною смертності у США і кладе суттєвий
ДИ пи й с. й . с ре економічний та психологічний відбиток на суспільство. Див, Мебіппіз М, Роеде МУН., "Асіца! Сайзез ої ЮОеайй іп
Ше Опігей біа(ез," АМА, 270, 2207-12 (1993). |Дійсні причини смертності у Сполучених Штатах" (о)
На сьогодні ожиріння визнається хронічним захворюванням, яке потребує лікування з метою зменшення пов'язаних з ним факторів ризику. Незважаючи на те, що втрата ваги є важливим результатом лікування, одним із головних завдань у боротьбі із ожирінням є покращення показників діяльності серцево-судинної системи та М метаболізму, що дозволяє знизити пов'язані з ожирінням захворюваність і смертність. Було виявлено, що втрата ваги на 5-1095 може суттєво покращити показники метаболізму, такі як рівень глюкози у крові, кров'яний тиск і | «в) концентрації ліпідів. Відповідно, вважається, що цілеспрямоване зниження ваги на 5-1095 може знизити рівень ю захворюваності і смертності.
Наявні сьогодні лікарські засоби, що відпускаються за рецептом лікаря, для контролю ожиріння загалом (22) з5 Знижують вагу за рахунок викликання відчуття ситості або зниження абсорбції харчових жирів. Відчуття ситості їм досягається за рахунок підвищення синаптичних рівнів норепінефрину, серотоніну або обох речовин. Наприклад, внаслідок стимулювання серотонінового рецептора підтипів 18, 10 і 2С та 1- і 2-алренорецептора знижується споживання їжі за рахунок регулювання відчуття ситості. |Див., Вгау СА, "Пе Мем Ега ої Огид Тгеаїтепі.
Рпагтасоїодіс Тгеаітепі ої Обрезйу: Зутровішт Омегміеж, ОБрез Кез., З(виррі 4), 4155-75 (1995) (Нова ера « 70 Медикаментозного лікування. Фармакологічне лікування ожиріння: огляд симпозіуму)). Адренергічні агенти -о (наприклад, діетипропіон, бензфетамін, фендиметразин, мазіндол і фентермін) діють через модулювання с центрального норефінефринового і допамінового рецепторів за рахунок стимулювання вивільнення :з» катехоламіну. Адренергічні ліки для схуднення більш раннього покоління (наприклад, амфетамін, метамфетамін, фенметразин), які беруть активну участь у допамінових провідних шляхах, більше не рекомендуються через ризик розвиту залежності від них. Фенфлурамін і дексфенфлурамін, обидва з яких є серотонінергічними -1 агентами, що застосовувались для регулювання апетиту, більше не застосовуються.
У недавньому часі було запропоновано застосовувати антагоністи/зворотні агоністи канабіноїдного іс), рецептора СВІ в якості потенційних супресантів апетиту. |Див, наприклад, Атопе, М., еї а/., "ЗеІесіїме сл Іппібйоп ої Зисгозе апа ЕШапо! Іпіаке бу 5К141716, ап Апіадопіві ої Сепігаї! Саппабріпоїд (СВІ) Кесеріогв,"
Резуспорпагтасої, 132, 104-106 (1997) ("Селективне інгібування поглинання цукрози і етанолу під дією 5К141716, («в який є антагоністом центральних канабіноїдних (СВІ) рецепторів); Соотрбо, с., та ін., "Аррейе Зирргезвіоп «м апа УУеідні Гозв апйег (Ше Саппабіпоїй Апіадопіві 5К141716, | Ме зЗсі.. 63, РІ 113-РІ 117 (1998) ("Пригнічення апетиту і зниження ваги під дією канабіноїдного антагоніста 5К141716"); Бітіапа, ., та ін., "ЗК141716, асВ1
Саппабріпоїй Кесеріог Апіадопіві, ЗеІесімему Кедисез Змуееї Роод Іпіаке іп Магптозе, Вепау. РНаптасо)., 9, 179-181 (1998) ("5К141716, антагоніст канабіноїдного рецептора СВІ, селективно знижує споживання солодкої їжі у мавп"); і Спарегоп, Р. еї а/., "Іпмоїметепі ої Сепігаї Саппабіпоїй (СВІ) Кесеріоге іп Ше (Ф) Евіаріїзптепі ої Ріасе Сопаййопіпд іп Каїв," РевуспорпагтасоЇоду, 135, 324-332 (1998) (Участь центральних
Ге канабіноїдних СВІ і СВ2 рецепторів у виникненні умовного рефлексу на місце у пацюків"). Щодо інформації про модулятори СВІ і СВ2 канабіноїдного рецептора див. Регімее, К.О., "Саппабріпоїд Кесеріог І ідапав: Сіїпіса! апа во Меигорпагтасоїодіса! Сопвідегайопв, Кеїемапі юю Ешішге Огид Оівсомегу апа ЮОемеіортепі" Ехр. Оріп. Іпмеві.
Огодв, 9(7), 1553-1571 (2000) ("Ліганди канабіноїдного рецептора: клінічні і нейрофармакологічні фактори, які мають значення для майбутнього відкриття і розробки лікарських засобів")|.
Хоча дослідження тривають, все ще існує потреба у більш ефективному і надійному терапевтичному лікуванні для зниження або запобігання набиранню ваги. бе Окрім ожиріння, також існує незадоволена досі потреба у лікуванні алкоголізму. Алкоголізм уражує приблизно 10,9 мільйонів чоловіків і 4,4 мільйони жінок у Сполучених Штатах. З алкоголізмом чи алкогольною залежність щороку пов'язують приблизно 100000 смертей. Пов'язані з алкоголізмом фактори ризику включають погіршену регуляцію моторики і здатність приймати рішення, рак, захворювання печінки, вроджені пороки розвитку, серцеві захворювання, небажану взаємодію лікарських речовин, панкреатит і проблеми міжособистісних відносин. Дослідження дали підстави припустити, що ендогенний канабіноїдний тон відіграє критичну роль у контролі за споживанням етанолу. Було показано, що антагоніст СВ1-рецептора, 5К-141716А, блокує свідоме прийняття етанолу у пацюків і мишей. |Див., Агпопе, М., та ін., "ЗеІесіме Іппірйіопо ої
Зисгозве апа ЕЩШапо! ІпіаКке ру 5К141716, ап Апіадопівї ої Сепігаї Саппабріпоїй (СВ1) Кесеріогв,"
Резуспорпагтасої, 132, 104-106 (1997) ("Селективне інгібування споживання цукрози і етанолу антагоністом 7/0. ЗК141716 центральних канабіноїдних рецепторів (СВ1)"). Аналіз цієї інформації наведений у Ниподипа, В.І і В.5.
Вазамагаіїарра, "Аге Ападатіде апа Саппабіпоїй Кесеріоге іпмоїмей іп ЕШапо! ТоІегапсе? А Кеміемж ої (Ше
Емідепсе, АїЇІсопо! 5 АІсопоїїзт. 35(2) 126-133, 2000 ("Чи беруть участь рецептори анадаміду і канабіноїдів у стійкості до етанолу?")|.
Існуючі схеми лікування алкоголізму або алкогольної залежності зазвичай характеризуються їх невідповідністю або потенційним токсичним впливом на печінку. Відповідно, існує сильна потреба у більш ефективному лікуванні алкоголізму/алкогольної залежності.
Цей винахід стосується сполук формули (І), які виконують функції лігандів канабіноїдного рецептора (зокрема, антагоністів рецептора СВ1) с - - . ц Я с й Й я й з . ві - - Й й с
М в) то ( о де юю
А означає необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил (переважно А означає Ге! заміщений феніл, більш переважно феніл, заміщений від одного до трьох замісниками, незалежно вибраними з 32 групи, яка включає галоген (переважно, хлор або фтор), (С 4-Сд)алкокси, (С.4-Су)алкіл, галоген-заміщений ї- (Сі-С/л)алкіл (переважно фтор-заміщений алкіл), і ціано, найбільш переважно А означає 2-хлорфеніл, 2-фторфеніл, 2,4-дихлорфеніл, 2-фтор-4-хлорфеніл, 2-хлор-4-фторфеніл або 2,4-дифторфеніл);
В означає необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил (переважно, В означає « заміщений феніл, більш переважно феніл, заміщений від одного до трьох замісниками, незалежно вибраними з - групи, яка включає галоген (переважно, хлор або фтор), (С 4-Сл)алкокси, (С1-Су)алкіл, галоген-заміщений с (Сі-Сл)алкіл (переважно фтор-заміщений алкіл), і ціано, найбільш переважно В означає 4-хлорфеніл або "» 4-фторфеніл); " В! означає водень, (С.4-С)алкіл, галоген-заміщений (С.4-Су)алкіл або (С4-Су)алкокси (переважно, Б! означає 15 водень, метил, етил, галоген-заміщений метил або етил або (Сі-С/)алкокси; більш переважно, БК! означає -І водень, метил, етил, фтор-заміщений метил або етил або (С4-С/)алкокси; найбільш переважно БК! означає водень, метил або фтор-заміщений метил); о В" означає с (Ї) групу формули (ІА) або формули (ІВ)
Ге Шк щ
А. З і ні: Не Р - «й І - Е Як он я г ці п. 7 й -- КІ оп -а тв М - о В - де як «І щи. з я 60 | й де ВК" означає водень або (С1-Сз)алкіл;
Во Її 79 кожен незалежно означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НЬМС(О0)-, або хімічну частину, вибрану з бо групи, яка включає (С 1-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С4-Сз)алкіл-О-С(0)-, (С41-Сл)алкіл-МН-С(О)-,
(С1-С)алкіл)»М-С(0)-, (Сі-Св)алкіламіно-, (С.4-Су)алкіл)»аміно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-членного гетероцикл, і частково або повністю насичене від 3-до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною, або кожен з БК? або В разом з 72, ве, в'ї або Б утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток;
Х означає зв'язок, -СН 2СНо- або -С(В72)(К72)-, де МВС і Б/2 кожен незалежно означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НоМо(0)-, або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, 70 ацилокси, ацил, (С1-Сз)алкіл-0О-С(0)-, (С4-С/)алкіл-МН-С(О)-, (С4-С/)алкіл)»М-С(0)-, (С4-Св)алкіламіно-, ді(С4-Су)алкіламіно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С 1-С/)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-членного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3-до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною, або кожен з БК? або Б? разом з 792, ле, Вл, або В'ї утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; у означає кисень, сірку, -С(0)-, -С(-М-ОН)- або -С(Е79Х(2793-, де 794 ії Е4" кожен незалежно означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НьМС(0)-, або або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С4-Сз)алкіл-0О- С(О)-, (С41-Су)алкіл-МН-С(О)-, (С4-Су)алкіл)»М-С(О0)-, НО-МНУ-, (С.- Св)алкіламіно-, ді(С--С/)алкіламіно-, (Сз-Св)циклоалкіламіно-. ациламіно-, арил(С--Су)алкіламіно-, гетероарил(С 1-С/)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-членного гетероцикл, і частково або повністю насичене від 3-до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною, або К7Я |в разом утворюють частково або повністю насичене від 3- до б-членного гетероциклічне кільце, с 29 5. або б-членне лактонове кільце, або 4- або б--ленне лактамове кільце, де гетероциклічне кільце, лактонове (9 кільце і лактамове кільце необов'язково заміщені, і лактонове кільце та лактамове кільце необов'язково містять додатковий гетероатом, вибраний з кисню, азоту або сірки, або
У означає -МВ79»., де К74" означає водень або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, зо (С3-Св)циклоалкіл, (С4-Сз)алкілсульфоніл-, (Сі-Сз)алкіламіносульфоніл-, ді(С--Сз)алкіламіносульфоніл-, ацил, - (С4-Св)алкіл-О-С(О)-, арил і гетероарил, де така частина є необов'язково заміщеною; | «в) 7 означає зв'язок, -«СН 6СНо- або -С(БК2)(К723-, де 792 і БК'2 кожен незалежно означає водень, ціано, ю гідрокси, аміно, НоМо(0)-, або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С4-Сз)алкіл-0О-5(0)-, (С1-С/л)алкіл-МН-С(0)-, ((С1-Сл)алкіл)».М-С(0)-, (С4-Св)алкіламіно-, Ме
Зв ВКС4-Су)алкіламіно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, М гетероарил(С 1-С/)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-членного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3-до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною, або кожен з КУ? або 79 разом з Б"? 2, Вс або вс утворюють зв'язок, метиленовий місток або « 70 етиленовий місток; та - с В 77 кожен незалежно означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НоМС(0)-, або хімічну частину, вибрану з ч групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С4-Сз)алкіл-О-С(О)-, (С4-С/)алкіл-МН-С(О)-, ,» (С1-Сул)алкіл)»М-С(О)-, (С4-Св)алкіламіно-, ді(С1-Су4)алкіламіно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3З-до 8--ленного карбоциклічне кільце, де -і така частина є необов'язково заміщеною, с або кожен з БК або Б разом з 79, вл, в/с, або Б утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; за умови, що коли В" означає групу формули (ІА), тоді (а) принаймні один з 72, В, вис, і-й Вл, вл ри, дл», в, ре, В і ри має інше значення, а не водень, (С41-Сл)алкіл, або галоген-заміщений (ав) 50 (С.-Су)алкіл; і (5) Х не означає кисень, сірку або -МН-, коли Х і 7 означають зв'язок, -СН 5- або-СНЬСН»-, і во, «м В, Ви та ВЕ" означають водень; або (і) групу формули (ІС) с бо їЕ (4 де В? ії Е9 кожен незалежно означає водень або (С.-Сл)алкіл, і ВК" означає (С.-Су)алкіл-, галоген-заміщений бо (С1-Сд)алкіл-, (С4-С/)алкокси(С41-Су)алкіл-, (С4-С/)алкіламіно(С41-Су)алкіл-, ді(С4-С/)алкіламіно(С4-С/)алкіл- або частково або повністю насичене від 4- до б-членного гетероциклічне кільце, яке містить від 1 до 2 гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки або азоту, або 25 і ВЕУ, або В? і В" разом утворюють 5- або б-членний лактон, від 4- до б--ленного лактам, або від 4- до б-ч-ленного частково або повністю заміщений гетероцикл, який містить від до 1 до 2 гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки або азоту, де лактон, лактам і гетероцикл необов'язково заміщені; їх фармацевтично прийнятної солі, проліків сполуки або солі, або сольвату або гідрату сполуки, солі або проліків.
Переважною сполукою згідно з винаходом є сполука формули (І), де Б" означає групу формули (ІА). 70 Переважно, КК"? ії БК"? кожен незалежно означає водень, НеМС(О0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (Сі-Св)алкіл, ацил, (С4-Сз)алкіл-0О-С(0)-, (С4-С/)алкіл-МН-С(О)-, (С4-Су)алкіл)»М-С(О)-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл, і частково або повністю насичене від З-до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною, або 2? або ВАЄ разом з
Ве, ве В, або В утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; т Х означає зв'язок, -СНЬСН»- або -(влсув2.-, де В означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НоМС(0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С .-Св)алкіл, (С.і-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С1-Сз)алкіл-О-С(0)-,. (С4-Су)алкіл-МН-С(О)-,. (С4-Су)алкіл)»2М-С(0)-, (С4-Св)алкіламіно-, ((С-4-Су/)алкіл)2аміно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетерсарил, частково або повністю насичений від 3- до б-ч-ленного гетероцикл, і частково або повністю насичене від 3-до 720 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною, або с разом з ве, ве, в, або ВТ утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток, і Вс означає водень, Н»МС(О)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С.4-Св)алкіл, ацил, (С4-Сз)алкіл-0О-С(0)-, (С4-С)алкіл-МН-С(О)-, (С4-Сд)алкіл)».Мм-С(0)-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл і сч об частково або повністю насичене від 3-до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною, або ВС разом з 72, 79, вл, або ВК" утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий о місток;
М означає кисень, сірку, -С(0)- або-С(В793(279-, де 79 означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НоМС(О)-, або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (С--Св)алкокси, оацилокси, ацил, їх» (С1-Сз)алкіл-0О-С(О0)-, (С4-С/)алкіл-МН-С(О)-, (С4-С/)алкіл)»Мм-С(0)-, (С4-Св)алкіламіно-, ((С4-С)/)алкіл)»аміно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетерсарил, о частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл, частково або повністю насичене від 3- до ІС о) 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, і В означає водень, НьЬМе(О)-, або Фо хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С.4-Св)алкіл, ацил, (С4-Сз)алкіл-0О-С(0)-, (С4-С)алкіл-МН-С(О)-, (С1-СдДалкіл)»М-С(0)-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл, ії частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною, або ВЛ ії вВ'ї разом утворюють частково або повністю насичений, від 3- до б-членного гетероциклічне кільце, 5- або б-членне лактонове кільце, або від 4- до б-ч-ленного лактамове кільце, де « гетероциклічне кільце, лактонове кільце і лактамове кільце необов'язково заміщені, і лактонове кільце та лактамове кільце необов'язково містять додатковий гетероатом, вибраний з кисню, азоту або сірки, або в) с У означає -МЕ79»., де КЗ" означає водень або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С.4-Св)алкіл, з» (С3-Св)циклоалкіл, (С1- Сз)алкілсульфоніл-, (С4-Сз)алкіламіносульфоніл-, ді(С-4-Сз)алкіламіносульфоніл-, ацил, (С4-Св)алкіл-О-С(О)-, арил і гетероарил, де така частина необов'язково заміщена; 27 означає зв'язок, -«СНЬСН»- або -с(влехв723-, де В? означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НаМе(О)- або -І хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (С--Св)алкокси, оацилокси, ацил, (С1-Сз)алкіл-О-С(0)-,. (С.4-С)алкіл- МН-С(О)-,. (С4-Су)алкіл)»Мм-С(О0)-, (С4-Св)алкіламіно-, ((С4-С/)алкіл)»аміно-, іс) (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетерсарил, с частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл, і частково або повністю насичений від 3- до 8-членного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною, або Ве разом з Е?0, Ви, вс, о або 72 утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток, і Б 72" означає водень, НоМС(0)- або "І хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С.4-Св)алкіл, ацил, (С4-Сз)алкіл-0О-С(0)-, (С4-С)алкіл-МН-С(О)-, (С4-Сд)алкіл)»2Мм-С(0)-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл, і частково або повністю насичене від З-до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною, або Бе" разом з Б"? В, вс, або ВС утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий о місток; і
В Її В кожен незалежно означає водень, НоМС(0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає де (С.-Су)алкіл, ацил, (С4-Сз)алкіл-0-Є(0)-, (С4-Су)алкіл-МН-С(О)-, (Сі-Су)алкіл)»М-С(0)-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-ч-ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3-до 60 В-членного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною, або В"! або Б" разом з К25, Кб,
Вс, або В! утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; їх фармацевтично прийнятна сіль, проліки сполуки або солі, або сольват або гідрат сполуки, солі або проліків. ря Переважно, ВЗ означає водень, необов'язково заміщений (С 1-Сз)алкіл, або разом з К72, 72, В, або В! утворює зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; В означає водень, необов'язково заміщений
(С.-Сз)алкіл, або разом з В"2, К"2, В", або В"! утворює зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; В! означає водень, необов'язково заміщений (С 1-Сз)алкіл, або разом з В"? В? Вис, або ВС утворює зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; і В77 означає водень, необов'язково заміщений (С4-Сз)алкіл. або 2 разом з К20, Вб, Вс або вК/є утворює зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток, і навіть більш переважно 72, ВИ", В її В всі означають водень.
Коли У означає -МЕ74", тоді Я" переважно означає водень або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С4-Св)алкіл, (С3-Св)циклоалкіл, (С41-Сз)алкілсульфоніл, (С41-Сз)алкіламіносульфоніл, 70 ді(С--Сз)алкіламіносульфоніл, ацил, (С4-Св)алкіл-О-С(О)-, арил і гетероарил, де така частина є необов'язково заміщеною (більш переважно, БУ" означає водень або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С.-С.)алкілсульфоніл, (С1-Сз)алкіламіносульфоніл, ді(С1-Сз)алкіламіносульфоніл, ацил, (Сі-Св)алкіл-О-С(0)- і огетероарил, де така частина є необов'язково заміщеною (переважно (Со 4-Сз)алкілсульфоніл, (С4-Сз)алкіламіносульфоніл, ді(С--Сз)алкіламіносульфоніл, ацил, і (С4-Св)алкіл-О-С(0)- необов'язково заміщені 75 Від 1 до З атомами фтору, і гетероарил необов'язково заміщений від 1 до 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає хлор, фтор, (С4-Сз)алкокси, (С1-Сз)алкіл і фтор-заміщений (С.-Сз)алкіл);
Х означає -С(ВС(В72)-, де ВЗ і Вс кожен незалежно означає водень, НоМС(О)-, необов'язково заміщений (С4-Св)алкіл, (С4-СдДалкіл-МН-С(О)- або ((Сі-Сдалкіл)»М-С(О0)-, або кожен з 77 або 72 разом з "2, Ве", В, або ВТ утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; і 7 означає -С(К723(272-, де В"? | "є" кожен незалежно означає водень, НЬМе(0)-, необов'язково заміщений (С1-Св)алкіл, (С1-С.)алкіл-МН-С(О)- або ((С1-С)алкіл)»М-С(0)-, або кожен з В" або В" разом з В, ви, рис або 72 утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток.
Коли У означає -С(В79(В79-, тоді К79 означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НаМС(О)- або хімічну частину, сч вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (С--Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С1-Сз)алкіл-0О-С(О)-, (С4-С,)алкіл-МН-С(О)-, (С41-С)алкіл)»М-С(О)-, (С4-Св)алкіламіно-, (С4-С/)алкіл)»аміно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, і) ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3-до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною (переважно, Б 74 означає аміно, (С4-Св)алкіламіно, - зо ді(С.-С,)алкіламіно, (С3-Св)циклоалкіламіно, ациламіно, арил(С.-Су)алкіламіно-, або гетероарил(С 1-Сд)алкіламіно, більш переважно, КЗ означає аміно, (С.-Св)алкіламіно, ді(С--Сул)алкіламіно, і (С3-Св)циклоалкіламіно), і ІФ)
ВЗ означає водень, НьЬМО(0)-, або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (Си.-Св)алкіл, ацил, Ф) зе (С.-С)алкіл-0-С(О)-, (С4-С)алкіл-МН-С(О)-, (С4-С)алкіл)2М-С(0)-, арил, гетероарил, частково або повністю м насичений від 3- до б-членного гетероцикл, і частково або повністю насичене від 3- до 8-членного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною (переважно, В 74" означає (С.-Св)алкіл,
Н.Ме(О)-, (С1-Сл)алкіл-МН-С(О)-, або ((С1-Са)алкіл)»2М-С(О)- або арил, більш переважно, Я означає НоМС(О)-, (С4-Сд)алкіл-МН-С(О)-, або (С1-С)алкіл)» М-С(О)-), « або В їв разом утворюють частково або повністю насичене від 3- до б-ч-ленного гетероциклічне кільце, - с від 5- до б-членного лактонове кільце, або 4- або б-членне лактамове кільце, де гетероциклічне кільце, ч лактонове кільце і лактамове кільце необов'язково заміщені, і лактонове кільце та лактамове кільце "» необов'язково містять додатковий гетероатом, вибраний з кисню, азоту або сірки;
Х означає зв'язок або -С(К 1су(тс., де В Її В'Є кожен означає водень; і 7 означає зв'язок або -с(ВеуВеу.-, де К72 | Ве! кожен означає водень. і Ще один переважний варіант винаходу стосується сполуки, у якій У означає -С(В7Х93-, Влб ви, в, ів (Се) всі означають водень; К79 означає водень, гідрокси, аміно або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає сл (С.-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С4-Сз)алкіл-0О-С(0)-, (С1-Св)алкіламіно- і ді(С--Су/)алкіламіно-, де 5р така частина є необов'язково заміщеною (переважно, 274 означає водень, гідрокси, аміно або хімічну частину, о вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкокси, ацил, (С--Св)алкіламіно- і ді(Сі-Сдалкіламіно-); і В" означає "І водень або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С .1-Св)алкіл, арил і гетероарил, де така частина є необов'язково заміщеною (переважно, К 79 означає водень або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С.-Св)алкіл і арил, де така частина є необов'язково заміщеною). Відповідно до цього варіанту Х переважно 25 означає -С(В72)(В2), де В: ії Кє: кожен незалежно означає водень або необов'язково заміщений (С 4-Св)алкіл,
ГФ) або кожен з КС або КС разом з В"? або Ве" утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток юю (переважно В | Е7С кожен означає водень або кожен з 77 або В" разом з КУ? або 72" утворюють зв'язок); і 7 переважно означає -С(В72)(272-, де В? і Ве" кожен незалежно означає водень або необов'язково заміщений во (Сі-Св)алкіл, або кожен з В"? або Б'Є разом з ВС або "Є утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток (переважно, 72 і 272 кожен означає водень або кожен з Б" або Б" разом з ВС або В утворюють зв'язок).
Ще один переважний варіант винаходу стосується сполуки, у якій М означає -С(В 908 793-, ВВ, Ви, Вів всі означають водень; і В та вл разом утворюють частково або повністю насичений від 3- до б-ч-ленного 65 гетероциклічне кільце, від 5- до б-членного лактонове кільце, або 4- або б-членне лактамове кільце, де гетероциклічне кільце, лактонове кільце і лактамове кільце необов'язково заміщене, і лактонове кільце або лактамове кільце необов'язково містить додатковий гетероатом, вибраний з кисню, азоту або сірки (переважно,
ВВ разом утворюють від 5- до б--ленного лактамове кільце, де лактамове кільце необов'язково заміщене і необов'язково містить додатковий гетероатом, вибраний з азоту або кисню). Відповідно до цього варіанту Х переважно означає зв'язок, -СН оСНо- або -С(В723(В72)-, де К/2 і Кс кожен незалежно означає водень або необов'язково заміщений (С 1-Св)алкіл, або кожен з КС або БК" разом з БК або "Є утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток (більш переважно, Х означає зв'язок або -С(В72(В72)-, де КЗ і ло кожен означає водень); і 7 переважно означає зв'язок, -СН 6СНо- або -С(В72)3(272)-, де В72 і Ве" кожен 0 незалежно означає водень або необов'язково заміщений (С 4-Св)алкіл, або кожен БК? або БК" разом з
Кс або кс утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток (більш переважно 7 означає зв'язок або -С(В72)(В723-, де В72 | Ве" кожен означає водень).
Іншою переважною сполукою згідно з винаходом є сполука формули (І) де В? означає групу формули (ІВ), де ВА має вищевказані значення, В 8 означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НаМС(О)- або хімічну частину, 75 вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (С--Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С1-Сз)алкіл-О-С(О)-, (С4-С,)алкіл-МН-С(О)-, (С41-С)алкіл)»М-С(О)-, (С4-Св)алкіламіно-, (С4-С/)алкіл)»аміно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3-до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною,
ВЛ означає водень, НоМС(О)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, ацил, (С.-С)алкіл-0-С(О)-, (С4-С)алкіл-МН-С(О)-, (С4-С)алкіл)2М-С(0)-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-ч-ленного гетероцикл, і частково або повністю насичене від 3-до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною, або В? або Б" разом з 72, 2", В або 7 утворюють зв'язок, метиленовий місток, або етиленовий с 29 місток; Ге)
Х означає зв'язок, -СНЬСН»- або -(влсув2.-, де В означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НоМС(0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С .-Св)алкіл, (С.і-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С1-Сз)алкіл-О-С(0)-,. (С.4-С)алкіл- МН-С(О)-,. (С4-Су)алкіл)»Мм-С(О0)-, (С4-Св)алкіламіно-, ((С4-С/)алкіл)»аміно-, м (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетерсарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від З-до (3 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною, або д'с разом з ве, ве, В або ю
В утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток, і В" означає водень, НьЬМе(О)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, ацил, (С1-Сз)алкіл-О-С(0)-, (Сі-С/)алкіл-МН-С(О)-, Ме.
Зз5 (С1-Сд)алкіл)2М-С(О)-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-членного гетероциклі р. частково або повністю насичене від З-до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною, або К72 разом з В72, Ве", В або ВЕ утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток (переважно Х означає зв'язок, -СНоСН»о- або -в(В7ут2)-, де В72 | 22 кожен незалежно означає водень або « (С.-Св)алкіл);
М означає кисень, сірку, -С(О)- або -С(В793(29).-, де ВК79 означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НоМС(О)- або но) с хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С .-Св)алкіл, (С.і-Св)алкокси, ацилокси, ацил, з» (С1-Сз)алкіл-О-С(0)-,. (С.4-С)алкіл- МН-С(О)-,. (С4-Су)алкіл)»Мм-С(О0)-, (С4-Св)алкіламіно-, ((С4-С/)алкіл)»аміно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С4- С/)алкіламіно-, гетероарил(С.-С./)алкіламіно-, арил, гетерсарил, частково або повністю насичений від 3- до б-ч-ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 75 В-дленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, і 79 означає водень, НоМС(О)- або - хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С .4-Св)алкіл, ацил, (С41-Сз)алкіл-О-С(О)-, (С1- СлД)алкіл-МН-С(О)-, (Се) (С1-Сд)алкіл)»М-С(0)-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл і сл частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною, або Б74 їв разом утворюють частково або повністю насичене 3- до 6- членного гетероциклічне (ав) 50 кільце, 5- або б-членне лактонове кільце або від 4- до 6б- членного лактамове кільце, де гетероциклічне -ч кільце, лактонове кільце і лактамове кільце необов'язково заміщені, і лактонове кільце та лактамове кільце необов'язково містять додатковий гетероатом, вибраний з кисню, азоту або сірки, або
У означає -МЕ9"., де К74" означає водень або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С -Св)алкіл, (С3-Св)циклоалкіл, (С4-Сз)алкілсульфоніл-, (Сі-Сз)алкіламіносульфоніл-, ді(С--Сз)алкіламіносульфоніл-, ацил, (С4-Св)алкіл-О-С(0)-, арил і гетероарил, де така частина необов'язково заміщена (переважно У означає о -МЕ79"., де К794" означає водень або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (Сз- їмо) С)циклоалкіл, (С1-Сз)алкілсульфоніл-, (С4-Сз)алкіламіносульфоніл-, ді(Сі- Сз)алкіламіносульфоніл-, ацил, (С4-Св)алкіл-О-С(О)-, арил і гетероарил, де така частина є необов'язково заміщеною); 6о 7 означає зв'язок, -СНоСН»о- або -С(В72)(В72), де В"? означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НоМС(О)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С .-Св)алкіл, (С.і-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С1-Сз)алкіл-О-С(0)-,. (С.4-С)алкіл- МН-С(О)-,. (С4-Су)алкіл)»Мм-С(О0)-, (С4-Св)алкіламіно-, ((С4-С/)алкіл)»аміно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С--С/)алкіламіно-, гетероарил(С.--Су)алкіламіно-, арил, гетерсоарил, частково або повністю насичений від 3- до б-ч-ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3-до б5 В-членного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною, або Бе разом з Б22, ВЛ, Вс або ве утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток, і БК" означає водень, НьЬМе(О)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, ацил, (С1-Сз)алкіл-О-С(0)-, (Сі-С/)алкіл-МН-С(О)-, (С4-Сд)алкіл)».Мм-С(0)-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3З-до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною, або Б разом з Б", Б75, вс або 79 утворюють зв'язок, метиленовий місток, або етиленовий місток (переважно 7 означає зв'язок, -СНоСН»о- або -с(в7у(вВ2)-, де В2 | Ве кожен незалежно означає водень або (С1-Св)алкіл);
В" означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НоМС(О)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С.-С)алкіл, (С1-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С4-Сз)алкіл-О-С(О)-, (С1-С/)алкіл-МН-С(О)-, (С4-С/)алкіл)»М-С(0)-, (С4-Св)алкіламіно-, (С1-Су)алкіл)»аміно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3З-до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною; і т В означає водень, НаМС(О0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, ацил, (С.-С3)алкіл-О-С(0)-, (С1-Сл)алкіл-МН-С(О)-, (С1-С/)алкіл)»М-С(О)-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3-до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною, або В чи В" разом з 272, ВР", Вс або 272 утворюють зв'язок, метиленовий місток, або етиленовий місток; їх фармацевтично прийнятних солей, проліків сполуки або солі, або сольвату або гідрату сполуки, солі або проліків.
Іншою переважною сполукою згідно з винаходом є сполука формули (І), де КЕ" означає групу формули (ІС), де В? і К9У кожен незалежно означає водень або (С1-Сд)алкіл, і В" означає (Сі-Су/)алкіл-, галоген-заміщений СМ (С.-Сд)алкіл-, (С1-С/)алкокси(С1-С.)алкіл-, (С4-С/)алкіламіно(С1-Су)алкіл-, ді(С4-С)алкіламіно(С.4-Су)алкіл- або о частково або повністю насичене від 4- до б-членного гетероциклічне кільце, яке містить від 1 до 2 гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки або азоту, або 2? і 29 або В? і В" разом утворюють від 5- до б--ленного лактонове, від 4- до б--ленного лактам, або частково або повністю насичений від 4- до б--ленного гетероцикл, який містить від до 1 до 2 гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки або азоту, де лактон, - лактам і гетероцикл необов'язково заміщені; їх фармацевтично прийнятна сіль, проліки сполуки або солі або о сольват або гідрат сполуки, солі або проліків. Переважно, 25 ї 89 кожен незалежно означає водень або о; в7 й ІС) (С.-Сдалкіл, і К" означає (С4-С)алкіл.
Переважні сполуки згідно з винаходом включають: б»
Амід /1-І9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9УН-пурин-6б-іл|-3-етиламіно-азетидин-3-карбонової кислоти; амід їч- 1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9УН-пурин-6-іл|-3-ізопропіламіноазетидин-З-карбонової кислоти; 1-11-(32-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4-фенілпіперидин-4-іліетанон; 13-(32-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-6-ілІ|-3-(12,57,67)азабіциклої|3.1.0)гекс-б-илідиметиламін; 6-(1-бензилпіролідин-3-ілокси)-9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин; « 20 9-(4-хлорфеніл)-6-(1-циклогексилазетидин-3-ілокси)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9УН-пурин; ш-в б-трет-бутокси-9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин; с 9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-6-ізопропокси-9УН-пурин; амід з 1-(2-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4-пропіламінопіперидин-4-карбонової кислоти; амід 1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-фторфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4-пропіламінопіперидин-4-карбонової кислоти; амід 1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9УН-пурин-6-іл|-4-пропіламінопіперидин-4-карбонової кислоти; амід -І 1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-фторфеніл)-2-метил-9Н-пурин-6-іл|-4-ізопропіламінопіперидин-4-карбонової кислоти; амід /1-І9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл)|-4-піролідин-1-іл-піперидин-4-карбонової кислоти; амід іс) 1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9УН-пурин-6б-іл|-4-етиламіно-піперидин-4-карбонової кислоти; амід с 1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-ілІ|-4-ізопропіламінопіперидин-4-карбонової кислоти; амід 4-аміно-1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-піперидин-4-карбонової кислоти; амід о 1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4-метиламінопіперидин-4-карбонової кислоти; амід «м 1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-фторфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4-ізопропіламінопіперидин-4-карбонової кислоти; 8-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-б-іл|-1-ізопропіл-1,3,8-триазаспіро|4.5|декан-4-он; 9-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-б-іл|-1-метил-4-окса-1,9-діазаспіро|5.5)ундекан-2-он; 8-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-б-іл|-1-ізопропіл-1,3,8-триазаспіро|4.5|декан-4-он; 1-(9--4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4-(4-фторфеніл)-піперидин-4-ол; (Ф) 1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-б-іл|-4-фенілпіперидин-4-ол; г 4-бензил-1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-піперидин-4-ол; метиламід 4 -І(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-піперазин-2-карбонової кислоти; во 9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-6-(4-піридин-2-іл-піперазин-1-іл)-УН-пурин; і 9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-6-(4-піримідин-2-іл-піперазин-1-іл)-9Н-пурин; їх фармацевтично прийнятна сіль, або сольват або гідрат сполуки або солі.
Переважні фармацевтично прийнятні солі включають гідрохлорид, мезилатну і безилатну солі. У деяких випадках віддають перевагу вільним основам. Під "вільною основою" мають на увазі аміногрупу з однією парою 65 електронів.
Ще один варіант цього винаходу стосується проміжних сполук (1с/4) і (15), які застосовуються у синтезі сполук згідно з винаходом:
Е
(а) /5 де А і В кожен незалежно означає феніл, заміщений від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає галоген, (С4-С/)алкокси, (С4-С/)алкіл, галоген-заміщений (С.-С.)алкіл і ціано;
В означає водень, (С1-Слдалкіл, галоген-заміщений (С4-Сд)алкіл, або (С4-Су)алкокси; і К7 означає гідрокси або галоген; і ди ,
Гящ і що - ще. в. ік, сч " й Е о Й ни Ге) хр щем й : - «Же о
МВ, ю де А і В кожен незалежно означає феніл, заміщений від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з групи, Фо яка включає галоген, (С 1-Су)алкокси, (С4-С)алкіл, галоген-заміщений (С.4-Су)алкіл і ціано; і Б! означає водень,
Зо (С.-СДалкіл, галоген-заміщений (С4-Сд)алкіл або (С4-С/)алкокси. ї-
Переважно, А і В кожен незалежно означає феніл, заміщений від 1 до 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає хлор, фтор, (С 4-С/)алкокси, (Сі-С/)алкіл, фтор-заміщений (Сі-С/)алкіл) і ціано. Більш переважно А означає 2-хлорфеніл, 2-фторфеніл, 2,4-дихлорфеніл, 2-фтор-4-хлорфеніл, 2-хлор-4-фторфеніл або « 2,4-дифторфеніл; і В означає 4-хлорфеніл або 4-фторфеніл. -
Ще один варіант цього винаходу стосується фармацевтичної композиції, яка містить (1) сполуку згідно з с винаходом і (2) фармацевтично прийнятний наповнювач, розбавник або носій. Переважно, така композиція "» містить терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з винаходом. Композиція також може містити принаймні " один додатковий фармацевтичний агент (описаний в цій заявці). Переважні агенти включають часткові агоністи рецептора нікотину, антагоністи опіоїдного рецептора (наприклад, налтрексон і налмефен), допамінергічні агенти (наприклад, апоморфін), агенти для лікування дефіциту уваги (АОНО) (наприклад, Раїїп тм, бігацегатм, і Сопсегіатм і Дадегаї"м), і засоби проти ожиріння (описані нижче). се Ще один варіант цього винаходу стосується спосіб лікування захворювання, стану або розладу, який сл модулюється антагоністом канабіноїдного рецептора (зокрема рецептора СВІ), у тварин, який полягає у тому, що тварині, яка потребує такого лікування, призначають терапевтично ефективну кількість сполуки формули (ІІ) ав) 250 (або фармацевтично прийнятної композиції на її основі).
Ї що що і щ 60 І де
А означає необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; В означає необов'язково 62 заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; КЕ! означає водень, (С4-Су)алкіл, галоген-заміщений
(С4-Сд)алкіл або (С.-С/)алкокси;
В означає (Ї) групу формули (ІА) або формули (ІВ) а
І.) «радо . ЩА Має: : «ЙЙСя то ду ше ВНІ: М де ВК" означає водень або (С1-Сз)алкіл; й 25 Кб кожен незалежно означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НоМС(О)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 41-Св)алкіл, (С1-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С4-Сз)алкіл-0О-С(0)-, (С41-С/)алкіл-МН-С(О)-, (С1-С)алкіл)»М-С(0)-, (Сі-Св)алкіламіно-, (С.4-Су)алкіл)»аміно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8-ч-ленного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною, або кожен з БК? або В разом з 72, ве, в'ї або Б утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток;
Х означає зв'язок, «СН 2СНо- або -С(В"Є(В2)-, де ВС | Вс кожен незалежно означає водень, ціано, су гідрокси, аміно, НоМС(0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С /-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С4-Сз)алкіл-0О-5(0)-, (С1-С/л)алкіл-МН-С(0)-, ((С1-Сл)алкіл)».М-С(0)-, (С4-Св)алкіламіно-, і) ді(С4-Су)алкіламіно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С 1-С/)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-членного гетероцикл і частково або повністю насичене від З-до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина є |- необов'язково заміщеною, або кожен з БК? або Б? разом з 2792, Ве, Вл або В" утворюють зв'язок, метиленовий місток або о етиленовий місток; ІС)
У означає кисень, сірку, -С(0)- або -С(В793(2793-, де Б/Я ії В кожен незалежно означає водень, ціано, о гідрокси, аміно, Н»МС(0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (С--Св)алкокси,
Зо ацилокси, ацил, (С1-Сз)алкіл-О-С(0)-, (С4-С/)алкіл-МН-С(О)-, ((С4-Су)алкіл)»М-С(О0)-, (С4-Св)алкіламіно-, в. ді(С4-Су)алкіламіно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С 1-С/)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-членного гетероцикл і частково або повністю насичений від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина « необов'язково заміщена, або В їв разом утворюють частково або повністю насичене від 3- до б-ч-ленного гетероциклічне кільце, З с 5- або б--ленне лактонове кільце або 4- або б--ленне лактамове кільце, де гетероциклічне кільце, лактонове "» кільце і лактамове кільце необов'язково заміщені, і лактонове кільце та лактамове кільце необов'язково " містять додатковий гетероатом, вибраний з кисню, азоту або сірки, або
У означає -МВ79»., де ВК" означає водень або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (С3-Св)циклоалкіл, (С1-Сз)алкілсульфоніл-, (С1-Сз)алкіламіносульфоніл-, ді(Сі- Сз)алкіламіносульфоніл-, ацил, їм (С4-Св)алкіл-О-С(О)-, арил і гетероарил, де така частина є необов'язково заміщеною; се) 7 означає зв'язок, -«СН 6СНо- або -С(БК2)(К723-, де 792 і БК'2 кожен незалежно означає водень, ціано, с гідрокси, аміно, Н»МС(0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (С--Св)алкокси, 5р ВЧилокси, ацил, (С4-Сз)алкіл-О-С(0)-, (С4-С/)алкіл-МН-С(О)-, ((С4-Су)алкіл)»М-С(О)-, (С4-Св)алкіламіно-, о ді(С4-Су)алкіламіно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, «м гетероарил(С 1-С/)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-членного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3-до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною, або кожен з Б 72 або Б/У разом з Б70, вл, вс або Б утворюють зв'язок, 5Б метиленовий місток або етиленовий місток; і
В її В кожен незалежно означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НьЬМе(О)- або хімічну частину, вибрану з
Ф, групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С4-Сз)алкіл-О-С(О)-, (С4-С/)алкіл-МН-С(О)-, ко (С4-Су)алкіл)»М-С(О)-, (С.-Св)алкіламіно-, ді(С1-С/)алкіламіно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.--С)алкіламіно-, гетероарил(С.-С)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від бо З- до б-членного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3-до 8-членного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною, або кожен з БК або Б разом з 79, вл, вс або В утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; або (ії) групу формули (ІС) б5 й зо-ся 70 де ВЕ? ї 29 кожен незалежно означає водень або (С4-С,у)алкіл, і В означає (С4-С/)алкіл-, галоген-заміщений (С4-Сд)алкіл-, (С41-С/)алкокси(С4-С)алкіл-, (С4-С/)алкіламіно(С4-С)алкіл-, ді(С--С/)алкіламіно(С.4-С/)алкіл- або частково або повністю насичене від 4- до б-членного гетероциклічне кільце, яке містить від 1 до 2 гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки або азоту, або В? і 25 або ВУ В разом утворюють 5- або б--ленний лактон, від 4- до б--ленного лактам, або частково або повністю насичений від 4- до б-ч-ленного гетероцикл, який містить від 1 до 2 гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки або азоту, де лактон, лактам і гетероцикл необов'язково заміщені; (ії) аміно-групу, заміщену одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає (Сі-Св)алкіл, арил(С--С/)алкіл, частково або повністю насичений (С3-Св)циклоалкіл, гідрокси(С.--Св)алкіл, (С4-Сз)алкокси(С 1-Св)алкіл, гетероарил(С.-Сз)алкіл, і повністю або частково насичений гетероцикл; або (їм) (Сі-Св)алкільну групу, заміщену одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає гсгідрокси, (Сі-Св)алкокси, аміно, (С.і-Св)алкіламіно, ді(Сі-Св)алкіл)даміно (Сі-Сз)алкілсульфоніл, (С4-Сз)алкілсульфаміл, ді(С1-Сз)алкіл)усульфаміл, ацилокси, повністю або частково насичений гетероцикл і повністю або частково насичений циклоалкіл; їх фармацевтично прийнятна сіль, проліки сполуки або солі, або сольват або гідрат сполуки, солі або сч ов проліків.
Захворювання, стани і/або розлади, які модулюються антагоністами канабіноїдного рецептора, включають о харчові розлади (наприклад, компульсивне переїдання, анорексія і булімія), втрата ваги або контроль (наприклад, зниження кількості споживаних калорій чи їжі і/або пригнічення апетиту), ожиріння, депресія, атипова депресія, та такі захворювання, як біполярні розлади, психози, шизофренія, шкідливі звички, ї- зо пригнічення поведінки, пов'язаної з винагородою (наприклад, зумисне уникання місць, а саме пригнічення переваги місць, вибраних як реакція на кокаїнову або морфінову винагороду), наркотична залежність, о залежності, імпульсивність, алкоголізм (наприклад, зловживання алкоголем, звикання і/або залежність, включно ю з лікуванням абстинентного синдрому, зниження потягу і запобігання рецидивного вживання алкоголю), тютюнова залежність (наприклад, фізична залежність від паління, відміна і/або залежність, включно з Ме)
Зв лікуванням потягу і запобігання рецидивів тютюнової залежності), деменція (включно з втратою пам'яті, М хворобою Альцгеймера, віковою деменцією, васкулярною деменцією, незначними когнітивними порушеннями, віковим занепадом пізнавальної здатності і незначними нейрокогнітивними розладами), сексуальний розлад у чоловіків (наприклад, утруднення ерекції), пароксизм, епілепсія, шлунково-кишкові розлади (наприклад, дисфункція моторики шлунково-кишкового тракту або перистальтики кишечника), дефіцит уваги (АОНО), хвороба «
Паркінсона і діабет типу ІІ. Відповідно до переважного варіанту спосіб застосовується для лікування ожиріння, з с АРНО, алкоголізму і/або тютюнової залежності.
Сполуки згідно з винаходом можуть призначатися у поєднанні з іншими фармацевтичними агентами. ;» Переважні фармацевтичні агенти включають часткові агоністи рецептора нікотину, антагоністи опіоїдного рецептора (наприклад, налтрексон (включно з налтрексоновим депо), антабус і налмефен), допамінергічні агенти (наприклад, апоморфін), агенти для лікування АСНО (наприклад, метилфенідат гідрохлорид (наприклад, Каїїптм -і і Сопсегпатм), атомоксетин (наприклад, бігайцегатм) і амфетаміни (наприклад, Аадегаїїтм)) і засоби проти ожиріння, такі як інгібітори апо-В/МТР, агоністи МОК-4, агоністи ССК-А, інгібітори повторного захоплення шо моноаміну, симпатоміметичні агенти, агоністи адренергічного рецептора 73, агоністи допамінового рецептора, с аналоги рецептора гормону-стимулятора меланоцитів, агоністи рецептора 5-НТ2с, антагоністи рецептора гормону, що концентрує меланін, лептин, аналоги лептину, агоністи лептинового рецептора, антагоністи о галанінового рецептора, інгібітори ліпази, агоністи бомбезинового рецептора, антагоністи рецептора "А нейропептиду -У, тироміметичні агенти, дегідроепіандростерон або його аналоги, антагоністи глюкокортикоїдного рецептора, антагоністи орексинового рецептора, агоністи рецептора глюкагоноподібного пептиду-1, циліарні нейротрофні фактори, антагоністи людського агуті-спорідненого протеїну, антагоністи або зворотні агоністи рецептора гістаміну З і агоністи нейромедину І та подібні.
Комбінована терапія може призначатися у формі (а) індивідуальної фармацевтичної композиції, яка містить іФ) сполуку згідно з винаходом, принаймні один додатковий фармацевтичний агент, описаний в цій заявці, і ко фармацевтично прийнятний наповнювач, розбавник, або носій; або (б) дві окремі фармацевтичні композиції, які включають (ї) першу композицію, яка містить сполуку згідно з винаходом і фармацевтично прийнятний бо наповнювач, розбавник або носій, і (її) другу композицію, яка містить принаймні один додатковий фармацевтичний агент, описаний в цій заявці, і фармацевтично прийнятний наповнювач, розбавник або носій.
Такі фармацевтичні композиції можуть призначатися одночасно і вслід одна за одною.
Відповідно до ще одного аспекту винахід стосується фармацевтичний набір для користувача, призначений для лікування захворювання, станів або розладів, які модулюються антагоністами канабіноїдного рецептора, у 65 тварини. Такий набір включає а) придатну дозовану лікарську форму, яка містить сполуку згідно з винаходом; і
Б) інструкції, які описують спосіб застосування дозованої лікарської форми для лікування захворювання, станів або розладів, які модулюються антагоністами канабіноїдного рецептора (зокрема рецептора СВІ).
Інший варіант стосується фармацевтичного набору, який включає: а) першу дозовану лікарську форму, яка містить (ї) сполуку згідно з винаходом і (її) фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розбавник; Б) другу дозовану лікарську форму (ії) додатковий фармацевтичний агент, описаний в цій заявці, і (ії) фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розбавник; і с) контейнер.
Визначення термінів
У контексті цього винаходу термін "алкіл" вживається на позначення вуглеводневого радикалу загальної формули СиНоп-ї. Алкановий радикал може бути як нерозгалуженим, так і розгалуженим. Наприклад, термін 70. "ХС1-Св)алкіл" означає моновалентну, нерозгалужену або розгалужену аліфатичну групу, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю (наприклад, метил, етил, п-пропіл, і-пропіл, п-бутил, і-бутил, 5-бутил, І-бутил, п-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, З-метилбутил, неопентил, 3,3-диметилпропіл, гексил, 2-метилпентил і подібні).
Подібним чином, алкільна частина (тобто алкільна доля) в алкокси-групі, ацильній групі (наприклад, алканоїл), алкіламіно, діалкіламіно, і алкілтіо-групі мають вищевказане значення. Термін "необов'язково заміщена" /5 означає, що алкановий радикал або алкіл частина може бути незаміщена або заміщена одним або більше замісниками (як правило, від одного до трьох замісниками, за винятком галогенних замісників, таких як перхлор- або перфторалкіли), незалежно вибраними з групи замісників, вказаних далі щодо терміну "заміщена." "Галоген-заміщений алкіл" означає алкільну групу, заміщену одним або більше атомами галогену (наприклад, фторметил, дифторметил, трифторметил, перфторетил і подібні). Термін заміщена означає, що алканові 2о радикали або алкільні частини переважно заміщені від ї до З замісниками фтору, або 1 чи 2 замісниками, незалежно вибраними з переліку, що включає (С.--Сз)алкіл, (Сз3-Св)циклоалкіл, (Со-Сз)алкеніл, арил, гетероарил, від 3- до б-членного гетероцикл, хлор, ціано, гідрокси, (С--Сз)алкокси, арилокси, аміно, (С1-Св)алкіламіно, ді-«С4-С))алкіламіно, амінокарбоксилат (тобто (С1-Сз)алкіл-О-С(0)-МН-), гідрокси(Со-Сз)алкіламіно, або кето (окси), і більш переважно від 1 до З групами фтору або 1 замісником, сч вибраним з переліку, який включає (С 4-Сз)алкіл, (С3-Св)циклоалкіл, (Св)арил, б--ленний гетероарил, від 3- до б-членного гетероцикл, (С4-Сз)алкокси, (С.4-С/)алкіламіно або ді(С.4-Со)алкіламіно. і)
Терміни "частково або повністю насичене карбоциклічне кільце" (яке також називається "частково або повністю насичений циклоалкіл") означають неароматичні кільця, які частково або повністю гідровані і можуть існувати як єдиний цикл, біциклічне кільце або спіральне кільце. Якщо не зазначено інакше, карбоциклічне ї- зо кільце зазвичай є від 3- до 8--ленного кільцем (переважно, від 3- до б--ленного кільцем). Наприклад, частково або повністю насичені карбоциклічні кільця (або циклоалкіл) включають групи, такі як циклопропіл, о циклопропеніл, циклобутил, циклобутеніл, циклопентил, циклопентеніл, циклопентадієніл, циклогексил, (|(у циклогексеніл, циклогексадієніл, норборніл (біцикло|2.2.1|)гептил), норборненіл, біцикло|(2.2.2|октил./ і подібні. Термін "необов'язково заміщена" означає, що частково або повністю насичена циклоалкільна група може Ме бути незаміщена або заміщена одним або більше замісниками (як правило, від одного до трьох замісниками), М незалежно вибраними з групи замісників, наведеної для терміну "заміщена" Заміщене карбоциклічне кільце також включає групи, в яких карбоциклічне кільце злите з фенільним кільцем (наприклад, інданіл). Карбоксильна група може бути приєднана до хімічної сполуки або її частини через один або більше атомів вуглецю у карбоциклічній кільцевій системі. Така карбоциклічна група переважно заміщена 1 або 2 замісниками, незалежно « вибраними з групи, яка включає (С /-Сз)алкіл, (Со-Сз)алкеніл, (С--Св)алкіліденіл, арил, гетероарил, від 3- ДО пт») с б-членного гетероцикл, хлор, фтор, ціано, гідрокси, (С--С3)алкокси, арилокси, аміно, (С4-Св)алкіламіно, ді-(С1-С/)алкіламіно, амінокарбоксилат (тобто (С.4-Сз)алкіл-0О-С(0)-МН-), гідрокси(Со-Сз)алкіламіно, або кето ;» (окси), і більш переважно 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає (С.4-Со)алкіл, від 3- до б-членного гетероцикл, фтор, (С4-Сз)алкокси, (С4-С/)алкіламіно або ді-(С4-Со)алкіламіно. Подібним чином, будь-яка циклоалкільна частина групи (наприклад, циклоалкілалкіл, циклоалкіламіно, і т.п.) має ті ж самі -І значення, що вказані вище.
Термін "частково насичене або повністю насичене гетероциклічне кільце" (яке також називається "частково і, насичений або повністю насичений гетероцикл") означає неароматичні кільця, які частково або повністю с гідровані і можуть існувати як єдиний цикл, біцикл або спіральне кільце Якщо не зазначено інакше, гетероциклічне кільце, як правило, є від 3- до б--ленного кільцем, яке містить 1-3 гетероатоми (переважно 1 о або 2 гетероатоми), незалежно вибрані з сірки, кисню або азоту. Частково насичені або повністю насичені "М гетероциклічні кільця включають групи, такі як епокси, азиридиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, дигідропіридиніл, піролідиніл, М-метилпіролідиніл, імідазолідиніл, імідазолініл, піперидиніл, піперазиніл, піразолідиніл, 2Н-піраніл, 4Н-піраніл, 2Н-хроменіл, оксазиніл, морфоліно, тіоморфоліно, тетрагідротієніл, тетрагідротієніл. 1,1-діоксид і подібні. Термін "необов'язково заміщена" означає, що частково насичена або повністю насичена гетероциклічна група може бути незаміщена або заміщена одним або більше замісниками (як (Ф. правило, від одного до трьох замісниками), незалежно вибраними з групи замісників, наведеної далі для терміну ка "заміщена." Заміщене гетероциклічне кільце включає групи, в яких гетероциклічне кільце злите з арильним або гетероарильним кільцем (наприклад, 2,3-дигідробензофураніл, 2,3-дигідроіндоліл, 2,3-дигідробензотіофеніл, во 2,3-дигідробензотіазоліл і т.п.). Термін заміщена означає, що гетероциклічна група переважно заміщена 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає (С 4-Сз)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, (Со-Су/)алкеніл, арил, гетероарил, від 3- до б-членного гетероцикл, хлор, фтор, ціано, гідрокси, (С--Сз)алкокси, арилокси, аміно, (С1-Св)алкіламіно, ді-(С4-Сз)алкіламіно, амінокарбоксилат (тобто (С4-Сз)алкіл-0О-С(О0)-МН-), або кето (окси), і більш переважно 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає (С 4-Сз)алкіл, 65 (Сз-Св)циклоалкіл, (Св)арил, б-членного-гетероарил, від З- до б-ч-ленного гетероцикл або фтор. Гетероциклічна група може бути приєднана до хімічної сполуки або частини через будь-який із кільцевих атомів в гетероциклічній кільцевій системі. Подібним чином, будь-яка гетероциклічна частина групи (наприклад, гетероцикл-заміщений алкіл), гетероциклічний карбоніл і т.п.) має вищевказані значення.
Термін "арил" або "ароматичне карбоциклічне кільце" означає ароматичні частини, які мають одне (наприклад, феніл) кільце або злиту кільцеву систему (наприклад, нафталін, антрацин, фенантрен і т.д.).
Типова арильна група представляє собою від 6- до 10-ч-ленного ароматичне карбоциклічне кільце(кільця). Під "необов'язково заміщена" мається на увазі, що арильні групи можуть бути незаміщені або заміщені одним або більше замісниками (переважно не більше, ніж трьома замісниками), незалежно вибраними з групи замісників, наведеної далі для терміну "заміщена." Заміщені арильні групи включають ряд ароматичних частин (наприклад, 70 біфеніл, терфеніл, фенілнафталіл і т.п.). Під заміщена мається на увазі, що ароматичні частини переважно заміщені 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає (С .4-Су/)алкіл, (Со-Сз)алкеніл, арил, гетероарил, від 3- до б--ленного гетероцикл, бром, хлор, фтор, йод, ціано, гідрокси, (С--С/)алкокси, арилокси, аміно, (С4-Св)алкіламіно, ді-(С--Сз)алкіламіно або амінокарбоксилат (тобто (С1-Сз)алкіл-0О-С(0)-МН-), і більш переважно, 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи: (С-4-С/)алкіл, хлор, фтор, ціано, гідрокси або 75. (С1-Сд)алкокси. Арильна група може бути приєднана до хімічної структури або частини через будь-який атом вуглецю в ароматичній кільцевій системі. Подібним чином, арильна частина (тобто ароматична частина) ароїлу або ароїлокси (тобто (арил)-С(О0)-О-) має ті ж самі значення, що вказані вище.
Термін "гетероарил" або "гетероароматичне кільце" означає ароматичні частини, які містять принаймні один гетероатом (наприклад, кисень, сірку, азот або їх комбінації) в від 5- до 10-членної ароматичної кільцевої системи (наприклад, піроліл, піридил, піразоліл, індоліл, індазоліл, тієніл, фураніл, бензофураніл, оксазоліл, імідазоліл, тетразоліл, триазиніл, піримідил, піразиніл, тіазоліл, пуриніл, бензімідазоліл, хінолініл, ізохінолініл, бензотіофеніл, бензоксазоліл і т.п.). Гетероароматична частина може містити одинарне кільце або злиту кільцеву систему. Типовим одинарним гетероарильним кільцем є від 5- до б-ч-ленного кільце, яке містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки і азоту, і типовою злитою с об Гетероарильною кільцевою системою є від 9- до 10--ленна кільцева система, яка містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки і азоту. Під "необов'язково заміщена" мається на увазі, що і) гетероарильні групи можуть бути незаміщені або заміщені одним або більше замісниками (переважно не більше, ніж трьома замісниками), незалежно вибраними з групи замісників, наведеної далі для терміну "заміщена." Під заміщена мається на увазі, що гетероароматичні частини переважно заміщені 1 або 2 замісниками, незалежно ї- зо вибраними з групи, яка включає (С 4-С/л)алкіл, (Со-Сз)алкеніл, арил, гетероарил, від 3- до б-членного гетероцикл, бром, хлор, фтор, йод, ціано, гідрокси, (Сі-С/)алкокси, арилокси, аміно, (С.4-Св)алкіламіно, о ді-(С1-Сз)алкіламіно або амінокарбоксилат (тобто (С1-Сз)алкіл-0О-С(О0)-МІН-), і більш переважно, 1 або 2 ю замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає (С і-С/)алкіл, хлор, фтор, ціано, гідрокси, (С1-Сл)алкокси, (С4-С/)алкіламіно або ді-(Сі-Со)алкіламіно. Гетероарильна група може бути приєднана до Ме
Зв Хімічної структури або частини через будь-який атом в ароматичній кільцевій системі (наприклад, М імідазол-1-іл, імідазол-2-іл, імідазол-4-іл, імідазол-5-іл, пірид-2-іл, пірид-З-іл, пірид-4-іл, пірид-5-іл, або пірид-б-іл). Подібним чином, гетероарильна частина (тобто гетероароматична частина) гетероароїлу (тобто (гетероарил)-С(О)-О-) має ті ж самі значення, що вказані вище.
Термін "ацил" означає алкіл, частково насичене або повністю насичений циклоалкіл, частково насичений або « повністю насичений гетероцикл, арил і гетероарил-заміщені карбонільні групи. Наприклад, ацил включає групи, пл») с такі як (С4-Св)алканоїл (наприклад, форміл, ацетил, пропіоніл, бутирил, валерил, капроїл, і-бутилацетил і т.п.), . (С3-Св)циклоалкілкарбоніл (наприклад, циклопропілкарбоніл, циклобутилкарбоніл, циклопентилкарбоніл, а циклогексилкарбоніл і т.п.), гетероциклічний карбоніл (наприклад, піролідинілкарбоніл, піролід-2-он-5-карбоніл, піперидинілкарбоніл, піперазинілкарбоніл, тетрагідрофуранілкарбоніл і т.п.), ароїл (наприклад, бензоїл) і гетероароїл (наприклад, тіофеніл-2-карбоніл, тіофеніл-З-карбоніл, фураніл-2-карбоніл, -І фураніл-З-карбоніл, 1Н-піроїл-2-карбоніл, 1 Н-піроїл-З-карбоніл, бензо|Б|тіофеніл-2-карбоніл і т.п.). Крім того, алкільна, циклоалкільна, гетероциклічна, арильна і гетероарильна частина ацильної групи може бути і, будь-якою з груп, описаних вище Під "необов'язково заміщена" мається на увазі, що ацильна група може бути с незаміщена або необов'язково заміщена одним або більше замісниками (як правило, від одного до трьох замісниками), незалежно вибраними з групи замісників, наведеної далі для терміну "заміщена", або алкільна, - циклоалкільна, гетероциклічна, арильна і гетероарильна частина ацильної група може бути заміщена як "М описувалося вище у переважному і більш переважному переліку замісників.
Термін "заміщена", зокрема, передбачає і допускає одне або більше заміщень, що відомо з рівня техніки.
Проте, фахівцям у цій галузі відомо, що такі замісники мають вибиратися таким чином, щоб негативно не ов позначатися на фармакологічних характеристиках сполуки або несприятливо позначатися на застосуванні лікарського засобу. Придатні замісники для будь-якої із вищевказаних груп включають (С 4-Св)алкіл,
Ф) (С3-С7)циклоалкіл, (Со-Св)алкеніл, (С4-Св)алкіліденіл, арил, гетероарил, від 3- до б-членного гетероцикл, ка галоген (наприклад, хлор, бром, йод і фтор), ціано, гідрокси, (С4і-Св)алкокси, арилокси, сульфгідрил (меркапто), (С4-Св)алкілтіо, арилтіо, аміно, моно- або ді-(Сі-Св)алкіламіно, четвертинні солі амонію, аміно(С1-Св)алкокси, во амінокарбоксилат (тобто (С1-Св)алкіл-О-С(0)-МН-), гідрокси(Со-Св)алкіламіно, аміно(С.4-Св)алкілтіо, ціаноаміно, нітро, (С--Св)карбаміл, кето (окси), ацил, (С--Св)алкіл-СО»-, гліколіл, гліцил, гідразино, гуаніл, сульфаміл, сульфоніл, сульфініл, тіо(С1-Св)алкіл-С(0)-, тіо(Сі-Св)алкіл-СО»- і їх комбінації. У випадку заміщених комбінацій, таких як "заміщений арил(С 41-Св)алкіл", або арильна, або алкільна група може бути заміщена, або як арильна, так і алкільна групи можуть бути заміщені одним або більше замісниками (як правило, 65 Від одного до трьох замісниками, за винятком пергало-заміщень). Арил- або гетероарил-заміщена карбоциклічна або гетероциклічна група може бути злитим кільцем (наприклад, інданіл, дигідробензофураніл, дигідроіндоліл і т.п.).
Термін "галоген" означає хлор, бром, фтор або йод групу.
Термін "сольват" означає молекулярний комплекс сполук, представлених формулою (І) або (Ії) (включно з їх проліками і фармацевтично прийнятними солями), з однією або більше молекулами розчинника. Такі молекули розчинника є молекулами, які традиційно використовуються у фармацевтиці, і які, як відомо, є нешкідливими для реципієнта, наприклад, вода, етанол і подібні. Термін "гідрат" означає комплекс, молекулою розчинника є молекула води.
Фраза "фармацевтично прийнятний" означає, що речовина або композиція повинна бути хімічно і/або 7/0 токсикологічно сумісною з іншими інгредієнтами композиції, і/або з ссавцем, який проходить таке лікування.
Термін "захисна група" або "Рд" означає замісник, який традиційно використовується для блокування або захисту певної функціональної групи, тоді як інші функціональні групи у сполуці залишаються реакційно здатними. Наприклад, "аміно-захисна група" означає замісник, приєднаний до аміногрупи, яка блокує або захищаю функціональну аміногрупу у сполуці. Придатні амінозахисні групи включають ацетил, трифторацетил, 7/5 Ебутоксикарбоніл (ВОС), бензилоксикарбоніл (СВ2) і 9-рлуоренілметилепоксикарбоніл (Гтос). Подібним чином, "гідроксизахисна група" означає замісник гідроксигрупи, який блокує або захищає функціональну гідроксигрупу.
Придатні захисні групи включають ацетил і силіл. "Карбокси-захисна група" означає замісник карбокси-групи, який блокує або захищає функціональну карбокси-групу. Відомі карбокси-захисні групи включають -СНЬСНьЬЗзО»ОРИ, ціаноетил, 2-(триметилсиліл)етил, 2-(триметилсиліл)етоксиметил, 2-(р-толуолсульфоніл)етил, 2(р-нітрофенілсульфеніл)етил, 2-(дифенілфосфіно)-етил, нітроетил і подібні. Загальний опис захисних груп і їх застосування, див. Т. МУ. Сгеепе, Рго(есіїме сгоимрз іп Огдапіс Зупіпевів, допп УМіеу 5 Бопв, Мем ХогК, 1991.
Вираз "терапевтично ефективна кількість " означає кількість сполуки згідно з винаходом, яка дозволяє (Її) лікувати або запобігати певним захворюванням, станам або розладам, (ії) послаблювати, полегшувати або усувати один або більше симптомів певного захворювання, стану або розладу, або (ії) запобігати або с ов Затримувати прояв одного або більше симптомів певного захворювання, стану або розладу, описаних в цій о заявці.
Термін "тварина" означає людей (чоловіків або жінок), домашніх тварин (наприклад, собак, котів і коней), сільськогосподарських тварин, тварин, що утримуються в зоопарках, морських тварин, птахів та інші види тварин. "Істивні тварини" означає сільськогосподарські тварини, такі як корови, свині, вівці і птиця. ї- зо Терміни "виліковування", "лікувати" або "лікування" охоплюють як запобіжне, тобто профілактичне, так і паліативне лікування. о
Терміни "модульовані канабіноїдним рецептором " або "модулювання канабіноїдним рецептором" означає ю активацію або дезактивацію канабіноїдного рецептора. Наприклад, ліганд може виступати в ролі агоніста, часткового агоніста, зворотного агоніста, антагоніста або часткового антагоніста. б»
Термін "антагоніст" включає як повні антагоністи, так і часткові антагоністи, а також зворотні агоністи. М
Термін "СВ-1 рецептор" означає ОС-протеїн, сполучений з канабіноїдним рецептором типу 1.
Термін "сполуки згідно з винаходом" (якщо не зазначено інакше) означає сполуки формули (І) і формули (І), їх проліки, фармацевтично прийнятні солі сполук, і/або проліки і гідрати або сольвати сполук, солі, іабо проліки, а також всі стереоізомери (включно з діастереоізомерами і енантіомерами), таутомери і мічені «
Ізотипами сполуки. Якщо не зазначено інакше, термін "сполуки згідно з винаходом" не включає проміжні сполуки Ше) с (Тс/4)або(16).
Сполуки згідно з винаходом можуть бути синтезовані з допомогою методик синтезу, які включають методики, ;» аналогічні відомим з рівня техніки у хімічній галузі, зокрема з огляду на наведений опис. Вихідні реагенти загалом доступні від таких комерційних виробників, як Аїагісй Спетіса!з (Мілуокі, Вісконсін) абоможуть бути легко отримані з допомогою методик, добре відомих фахівцям у цій галузі (наприклад, одержані з допомогою -І методик, описаних у Гоців Е. Ріезег апа Магу Ріезег, Кеадепів Тог Огдапіс Зупіпевів, м. 1 -19, МПеу, Мем
Могк (1967-1999 еа.), або Веївівїпй5 Напариспй дег огдапізспеп Спетіє, 4, Ації. ед. Зркільцеег-Мепад, Вегпіїйп, і, включно з додатками (також наявні у базі даних Веїївівїп в мережі Інтернет)). с З метою ілюстрації наведені далі схеми реакцій демонструють потенційні методики синтезу сполук згідно з Винаходом, включно з ключовими проміжними сполуками. Більш детальний опис окремих стадій реакції о наведений у Прикладах (див. Нижче). Фахівцям у цій галузі очевидно, що можуть застосовуватися інші методики "М синтезу сполук згідно з винаходом (включно з проміжними сполуками згідно з винаходом). Хоча конкретні вихідні реагенти описані і пояснені на нижченаведених схемах, на їх заміну можуть використовуватись інші вихідні матеріали і реагенти для забезпечення одержання ряду похідних і/або умов реакції. Крім того, ряд сполук, одержаних з допомогою нижчеописаних методик, можуть додатково модифікуватись з огляду на наведений опис з допомогою традиційних хімічних методик, відомих фахівцям у цій галузі. (Ф. В одержанні сполук згідно з винаходом, може бути необхідним захист найбільш віддаленої від центру ка функціональної групи (наприклад, первинного або вторинного аміну) проміжних сполук. Потреба в такому захисті відрізняється залежно від природи такої функціональної групи і умов методик їх одержання. Придатні бо аміно-захисні групи (МН-Ро) включають ацетил, трифторацетил, Ї-бутоксикарбоніл (ВОС), бензилоксикарбоніл (СВ2) і 9-флуоренілметилепеоксикарбоніл (Гтос). Потреба в такому захисті може бути просто визначена фахівцем у цій галузі. Загальний опис захисних груп і їх застосування наведений у Т. МУ. Сгеепе, Ргоіесіїме
Сгоирз іп Огдапіс Зупіпевів, допп УМіеу 5 Зопв, Мем Хогк, 1991.
Сполуки формули (І) і (ІЇ) можуть бути одержані з допомогою загальних методик, описаних К.). Спогмаї, та 65 ін. в У. Мед. Спет, 42, 833-848 (1999) і описаних на нижченаведеній Схемі І.
пінприніннни и . іі
І чіт !
Я . с | о ї ча о
ІС) « -ї і-й - (о) з і - и; ке з « В і Є и"? г « фан -І ж стик 1 о | | ше
Проміжна сполука 1(а) може бути одержана введенням у взаємодію бажаної аміносполуки (В-МН», де В має "І вищевказані значення) з 4,6-дихлор-5-амінопіримідин (який виробляється бідта-Аїагіся, Сент-Луїс, МО) у водній хлорводневій кислоті, що нагрівається зі зворотним холодильником (А. Міуазпййа та ін. в Спет. РНагт. ВИиї., 46, 390-399 (1998)) або етоксиетанолом при підвищених температурах. Придатні аміносполуки (В-МН»)
Включають сполуки, де В означає арил (наприклад, анілін) або заміщений арил (наприклад, 2-хлоранілін, 2-фторанілін, 2,4-дихлоранілін, 2-фтор-4-хлоранілін, 2-хлор-4-фтороанілін, 2,4-дифторанілін і інші заміщені (Ф, ариламіни). Інші комерційно доступні похідні 4,6-дихлор-5-амінопіримідину можуть застосовуватися в якості ко вихідного реагенту для сполук формули (І) або (І), де Б! має інше значення, а не водень (наприклад, 2-метил-4,6-дихлор-5-амінопіримідин і 2-етил-4,6-дихлор-5-амінопіримідин). Довідкова література щодо синтезу 60 похідних 4,6-дихлор-5-амінопіримідину див А. АїЇрегі та ін. в 9). Спет. Бос. 3832 (1954) і МУ.Е. Нутапз: в ..
Неїйегосусі. Спет., 13, 1141 (1976).
Проміжна сполука 1(а) після цього може бути ацильована з допомогою традиційних хімічних методик, добре відомих фахівцям у цій галузі. Наприклад, проміжна сполука 1(а) може бути введена у взаємодію з бажаним ароїлом або гетероароїлхлоридом в основному розчиннику (наприклад, піридин) з одержанням проміжної 65 сполуки 1(5). Альтернативно, проміжна сполука 1(а) може бути введена у взаємодію з бажаним ароїлом або гетероароїл хлоридом в реакційному інертному розчиннику (наприклад, тетрагідрофуран, метиленхлорид,
М,М-диметилацетамід). Додавання придатної основи (наприклад, триетиламіну, діззопропілетиламіну) може сприяти проходженню реакції. Придатні ароїлхлориди включають бензоїлхлорид, о-хлорбензоїл хлориди, о-фторбензоїлхлорид, р-хлорбензоїлхлорид, р-фторбензоїлхлорид, 2,4-дихлорбензоїлхлорид, 2,4-дифторбензоїлхлорид і подібні.
Проміжна сполука 1(Б) після цього може бути циклізована з одержанням б-хлор-пуринової проміжної сполуки 1(с) шляхом обробки конденсуючим агентом із застосуванням аналогічних процедур і умов, описаних в патенті
США Мо. 4,728,644, який включений в цей опис як посилання. Відповідно до переважної методики проміжна сполука 1(5) може нагріватись зі зворотним холодильником у слабкій кислоті (наприклад, в оцтовій кислоті) або 70 сірчаній кислоті у придатному розчиннику (наприклад, ізопропіловий спирт, толуол) з одержанням гідроксипуринової проміжної сполуки 1(4) з наступним нагріванням зі зворотним холодильником у фосфорному оксихлориді, толуолі у присутності фосфорного оксихлориду і триетиламіну, або 2,6-лютидин у фосфорному оксихлориді з одержанням проміжної сполуки 1(с). Відповідно до ще однієї переважної методики 1(р) може бути прямо перетворена у 1(с) шляхом нагрівання зі зворотним холодильником у фосфорному оксихлориді; для /5 бприяння конденсації може бути доданий придатний співрозчинник (наприклад, толуол) і/або основа (наприклад, піридин, триетиламін).
Зрештою, ВК" група може бути включена шляхом заміщення хлориду у пуриновому кільці у положенні 6.
У випадку сполук формули (І) і (І), де 27 означає аміногрупу, проміжну сполуку 1(с) загалом перемішуються з бажаним аміном (наприклад, заміщеним або незаміщеним арил(С.-Су)алкіламіном, заміщеним або незаміщеним 2-інданіламіном, заміщеним або незаміщеним циклогексиламіном, заміщеним або незаміщеним циклопентиламіном, заміщеним або незаміщеним норбораніламіном, гідрокси(С.--Св)алкіламіном, заміщеним або незаміщеним гетероариламіном, гетероарил(С-і-Сз)алкіламіном і заміщеним або незаміщеним від 5- до б--ленного гетероциклічним аміном (тобто аміном формули (Іа) як зазначено вище)). Амін може виступати в ролі розчинника або одного із розчинників (наприклад, етанол, метиленхлорид і т.п.) їі може бути доданий для Ге! сприяння солюбілізації реагентів і/або забезпечення середовища з придатною температурою рефлюксу для о завершення заміщення. Реакційна суміш може нагріватись для прискорення процесу. Крім того, може застосовуватись придатна основа, така як триетиламін, для гасіння виробленої в ході процесу кислоти. Придатні аміносполуки можуть бути або придбані у виробників, або можуть бути легко отримані з допомогою стандартних методик, добре відомих фахівцям у цій галузі. ї-
Сполуки вищенаведеної формули (І), де Б" є первинним або вторинним аміном можуть бути алкіловані, о сульфоновані і/або ацильовані з одержанням додаткових проміжних продуктів (наприклад, алкіламінів, діалкіламінів, сульфонамідів, амідів, карбаматів, сечовин і т.п.) з допомогою стандартних методик, добре М) відомих фахівцям у цій галузі. Фо
Сполуки вищенаведеної формули (І), де 27 є амінокислотою, можуть бути одержані як описано А.М. Знаіабу
Зо та ін. в ). Спет. Кезв., 134-135 (1998). Ці матеріали можуть бути додатково перетворені в аміди і естери з ї- допомогою стандартних методик, добре відомих фахівцям у цій галузі.
Чисельні амінові сполуки формули (ІА) які виготовляються у промисловості або з допомогою відомих методик, якими володіють фахівці у цій галузі. Типові методики одержання сполук аміну формули (ІА) « проілюстровані у нижченаведених прикладах. Одержання групи 4-амінопіперидин-4-карбоксаміду формули (ІА) і трупи 4-аміно-4-ціано піперидину формули (ІА) і їх бензил-захищених прекурсорів описане у Р.А.). дапввеп у З с патенті США Мо 3,161,644, С. мап де У/евіегіпой та ін. у У. Мед. Спет., 7, 619-623 (1964), і К.А. Меймаїу та "» ін. в у. Мей. Спет., 41, 5084-5093 (1998), де вищезгадані 4-аміногрупи є незаміщені, монозаміщені, " дизаміщені, або є частиною гетероциклічного кільця. Споріднені біциклічні похідні сполуки описані у К.
ЕгоПпіїспй та ін. в Тетрапедгоп, 54, 13115-13128 (1998) і цитованих тут джерелах. Спіро-заміщені піперидини формули (ІА) описані у Р.А.). дапззеп у патенті США Мо 3,155,670, К. А. Меймайу та ін. у У. Мей Снет., 41, ш- 5084-5093 (1998), Т. Тода та ін. у Ви. Спет. бос. дарап, 44, 3445-3450 (1971), і МУ. Вгапааи і 5. Затпіск у
Ге) заявці УМО 9522544. Одержання З3-аміноазетидин-3-карбоксаміду описане у А.Р. Когікомузкі і А.Н. Раца у Зупіейї, 783-784 (1991). Одержання переважної групи 4-алкіламінопіперидин-4-карбоксаміду формули (ІА) описане на о нижченаведеній Схемі ІІ. о 50 що
Шан лишин ча : ка о що а за іме)
Слоима й 60 В аміногрупу 4-піперидинону спочатку і вводять захисну групу з одержанням проміжної сполуки 2(а).
Використовуваною захисною групою є бензил. 4-Піперидинон і його проміжні сполуки можуть бути придбані у ряду виробників (наприклад, Іпіегспйет Согрогайоп, Рагатив, Му і Зідта-АїІдгісй Со., Сент-Луїс, МО).
Піперидинон 2(а) після цього вводять у взаємодію з бажаним алкіламіном і ціанідом калію у водній суміші розчинників НСі/(етанол при температурі приблизно 0-30. Ціаногрупу перетворюють у відповідний амід з 65 допомогою кислоти і води. Після цього захисну групу видаляють з допомогою стандартних методик відповідно до певної захисної групи. Наприклад, бензилова захисна група може бути видалена гідруванням у присутності паладію на вугіллі Ра/с.
У випадку сполук формули (І) і (І), де 7 - аміноалкіл, алкіламіноалкіл або діалкіламіноалкільна група, хлор у проміжній сполуці 1(с) може спочатку бути замінений на ціано-групу (наприклад, внаслідок обробки Ціанідом тетрабутиламонію у присутності 1,4-діазабіцикло(2.2.2)октану (АВСО) в апротонному розчиннику (наприклад, ацетонітрилі) при кімнатній температурі). Див, наприклад, НосекК, та ін. СоМПесі. Слесп. Спет.
Соттип. 60,1386 (1995). Після цього ціаногрупа може бути відновлена до алкіламіну з допомогою стандартних методик відновлення, добре відомих фахівцям у цій галузі (наприклад, обробкою ОІВАЇ або воднем у присутності Ра/С). Аміногрупа після цього може бути алкілована з допомогою стандартних відновлювальних 70 методик алкілування. Загалом основа Шіффа утворюється за рахунок введення у взаємодію аміну з бажаним кетоном або альдегідом у полярному розчиннику при температурі приблизно від 10 С до приблизно 140 єс протягом приблизно від 2 до приблизно 24 годин у присутності молекулярних сит З А. Зазвичай до кетону або альдегіду додають еквівалент або незначний надлишок аміносполуки. Придатні полярні розчинники включають метиленхлорид, 1,2-дихлоретан, диметилсульфоксид, диметилформамід, спирти (наприклад, метанол або 75 етанол), або їх суміші. Переважним розчинником є метанол. У тій самій посудині після цього імін може бути відновлений до вторинного аміну у присутності відновлювального агента при температурі приблизно від 0 С до приблизно 10 С з нагріванням до температури приблизно від 20 «С до приблизно 40 «С протягом приблизно від
ЗО хвилин до приблизно 2 годин. Придатні відновлювальні агенти включають піридин-борановий комплекс і боргідриди металів, такі як боргідрид натрію, триацетокси боргідрид натрію і ціаноборгідрид натрію. Придатні 20 альдегіди або кетони включають параформальдегід, ацетальдегід, ацетон, бензальдегід і подібні.
Альтернативно, аміноалкільна група може бути включена з допомогою методик, описаних у Носек, та ін. в
Тетрапедгоп. 53(6), 2291-2302 (1997). Проміжну сполуку б-хлорпурин 1(с) перетворюють у б-ацетилпуринову сполуку введенням у взаємодію проміжної сполуки 1(с) з (1-етоксивініл)утри-п-бутилтін в умовах каталізу з використанням РЯ(РРАз)4 з наступним гідролізом, в якому використовується суміш ацетону і водної НСІ (або с 25 суміш ДМФ/водна НС) при температурах кипіння зі зворотним холодильником з одержанням ацетильованого о пурину. Після цього ацетил-група легко перетворюється в амін або заміщений амін шляхом відновлювального амінування, способу, добре відомого фахівцям у цій галузі. У показовій методиці застосовують бажану сіль аміну (наприклад, хлорид амонію, хлорид метиламонію, хлорид аліламонію, хлорид циклопропіламонію, хлорид циклогексиламонію, хлорид диметиламонію, хлорид бензиламонію і т.п.) і відновлювальний агент (наприклад, - 30 Мавн;, МавнзсМ або триацетоксиборогідрид) у полярному розчиннику при кімнатній температурі. Див. о
Арае!-Мадіа, та ін., У. Огд. Спет., 61, 3849-3862 (1996), де описаний цілий ряд альдегідів, кетонів і амінів, які можуть застосовуватися або у відновлювальному алкілуванні б-амінопурину або відновлювальному Іс) амінуванні б-ацетилпурину. Фу
У випадку сполук формули (І) і (І), де В" є незаміщена або заміщена алкоксигрупа, проміжна сполука (с)
Зо може бути оброблена бажаним спиртом у присутності основи (наприклад, Ї-бутоксиду калію) і апротонного - розчинника (наприклад, ТГФ). Придатні спирти можуть бути придбані у виробників або легко одержані з допомогою стандартних методик, добре відомих фахівцям у цій галузі.
Альтернативно, сполуки формули (І) або (І), де В" є гідрокси- або алкокси-заміщена алкільна група, можуть « бути одержані заміною групи хлору у проміжній сполуці 1(с) бажаним електрофілом з допомогою методик, З 40 описаних у Зидітоїо та ін., в Тетрапедгоп І ейеге. 40, 2139-2140 (1999). Проміжну сполуку б-хлорпурин (с) с вводять у взаємодію з п-бутан-телуролатом літію (телурій, який прореагував з п-бутиллітієм) в апротонному "» розчиннику (наприклад, ТГФ) при -782С з наступним додаванням бажаного електрофілу (наприклад, " ацетальдегіду, бензальдегіду, ацетону, метилетилкетону і т.п.) до нагрітої до кімнатної температури суміші з одержанням бажаної проміжної сполуки гідроксиалкілу. Альтернативно гідрокси-проміжна сполука може бути одержана з допомогою методик, описаних у І еопага та ін. в у). Огд. Спет., 44(25), 4612-4616 (1979). Проміжну - сполуку б-хлорпурин 1 (с) вводять у взаємодію з п-бутиллітієм з одержанням карбаніону при -782С з наступним (Се) введенням у взаємодію з бажаним електрофілом (наприклад, кетоном або альдегідом) з одержанням проміжної сл сполуки гідроксиалкілу.
Відповідно до ще одної методики б-ароїлпуринова сполука може бути одержана з допомогою методик, (ав) 50 описаних у Міуазпйа, еї аЇ, іп Спет. РІіапт. Виї!Ї, 46(30), 390-399 (1998). Ароїльна група після цього може ще бути відновлена до відповідного вторинного спирту за рахунок взаємодії з відновлювальним агентом, таким як алюмогідрид літію. Третинний спирт може бути одержаний в ході взаємодії з будь-яким лужним металом, таким як алкіл Гріньяра, у придатному розчиннику (наприклад, тетрагідрофуран, діетиловий ефір). Зрештою, амін може бути включений шляхом відновлювального амінування (див. вище).
У вищенаведених прикладах одержана гідроксиалкільна група після цього може бути алкілована або
ГФ) ацильована з одержанням бажаного алкокси або ацилату (наприклад, (алкіл)-С(0)-О-, (арил)-С(0)-О-, 7 (гетероарил)-С(0)-О- і т.п.) з допомогою стандартних методик, добре відомих фахівцям у цій галузі.
Альтернативно, гідрокси-група може бути конденсована з іншими частинами з одержанням ряду замісників (наприклад, сульфаміл, сульфоніл і т.п.). Аміноалкільна група може бути модифікована подібним чином з 60 одержанням амідів, сульфонамідів і т.п.
Група В" може бути приєднана до піримідинової частини або після (як описано вище) або перед циклізацією у пурин. На нижченаведеній Схемі ІІЇ показане включення групи В" перед циклізацією у пурин. б5
«о т - сш во
Ч а 70 , -дх сквн й
Група хлору у піримідиновій проміжній сполуці 1(а) може бути замінена бажаним нуклеофілом (наприклад, аміно-сполукою, спиртом і т.п.) з одержанням проміжної сполуки З(а). Проміжна сполука З(а) після цього може бути конденсована з арил або гетероарил карбоновою кислотою або її похідної (наприклад, хлорид кислоти, естер і т.п.) з одержанням пуринової сполуки (І). Циклізація може бути здійснена з допомогою методик, с описаних у Моцшпо, еї аї, в У. Мед. Спет. 33, 2073-2080 (1990). Наприклад, проміжну сполуку З(а) нагрівають з г) бензойною кислотою у присутності поліфосфорної кислоти (РРА) до температури від приблизно 150 9С до приблизно 170 «С протягом приблизно 1 години. Альтернативно цільовий пурин (І) може бути одержаний після нагрівання діаміну і арилкарбонової кислоти до температури приблизно 100 С у присутності дегідратуючого реагенту (наприклад, циклічного ангідриду пропан-фосфонової кислоти) у придатному розчиннику (наприклад, - діоксані). І ав
Група В може бути безпосередньо приєднана до пуринової частини як показано на нижченаведеній Схемі ІМ. ю (22) м. «Ха «ай шо в) с » ; -І с : сл й а о 50 з 1 що
Соми ГІЇ
ГФ! Проміжна сполука 4(а) може бути спочатку ацильована хлоридом кислоти. Придатні хлориди кислоти (А-СОСІ) включають сполуки, де А означає арил (наприклад, бензоїлхлорид), заміщений арил (наприклад, о 2-хлорбензоїлхлорид, 4-хлорбензоїлхлорид та інші заміщені хлориди арил-кислоти), гетероарил або заміщений гетероарил. Сполука 4(Б) може бути перетворена у проміжну сполуку 4(с) з допомогою дегідратуючих агентів, 60 таких як РОСІЗ і з використанням методик, описаних у Н.С. Корре! в У. Ога. Спет., 23, 1457 (1958) і в .).
Спет. Зос, Регкіп Тгапв. І, 879 (1984). Група В, де В означає арил, заміщений арил, гетероарил або заміщений гетероарил, після цього може бути включена у сполуку з допомогою реагентів, таких як К 1-В(ОН)» ,В!-Вг або
В-І ї Ра-каталізатори (див. У. Муап та ін. у Зупіпевів, 1597-1600 (2002), і включені в них посилання) або мідні(ІЇ) каталізатори, такі як ацетат двовалентної міді або бромід двовалентної міді (див. 5. Оіпуд та ін. в бо Тетрапедгоп Гей. 42, 8751-8755 (2001), А. Кіарагв та ін. 9). Ат. Спет. ЗБос. 123, 7727-7729 (2001), і включені в них посилання). Реакція 5МАг також може бути корисною для введення електрона, відсутніх гетероциклів (див. М. МедебіеІе в Мем. У. Спет., 19, 349 (1995)).
Для виділення сполук згідно з винаходом можуть застосовуватися традиційні методи і/або методики розділення і очищення, відомі середньому фахівцю у цій галузі, а також можуть використовуватись різні пов'язані з ними проміжні сполуки. Такі методики добре відомі середньому фахівцю у цій галузі і можуть включати, наприклад, всі види хроматографії (високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ), колонкова хроматографія з використанням традиційних абсорбентів, таких як силікагель, і тонокошарова хроматографія), перекристалізацію, і методики диференційного (тобто рідина-рідина) екстрагування. 70 Сполуки згідно з винаходом можуть бути виділені і застосовуватись рег зе або у формі фармацевтично прийнятної солі, сольвату і/або гідрату. Термін "солі" означає неорганічні і органічні солі сполук згідно з винаходом, які можуть бути включені у молекулу через іонний зв'язок або у вигляді комплексу. Такі солі можуть бути одержані іп зйи під час кінцевого виділення і очищення сполук, або за рахунок окремого введення у взаємодію сполуки або проліків з придатною органічною або неорганічною кислотою або основою і виділення утвореної таким чином солі. Приклади солей включають гідробромід, гідрохлорид, гідройодид, сульфат, бісульфат, нітрат, ацетат, трифторацетат, оксалат, безилат, пальмітіат, памоат, малонат, стеарат, лаурат, малат, борат, бензоат, лактат, фосфат, гексафторфосфат, бензолсульфонат, тозилат, формат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактобіонат і лаурилсульфонат і подібні солі.
Переважними солями сполук згідно з винаходом є мезилат, безилат і гідрохлорид. Такі солі можуть включати катіони на основі лужних і лужноземельних металів, таких як натрій, літій, калій, кальцій, магній і подібні, а також нетоксичний амоній, четвертинний амоній, і катіони аміну, які включають, але не обмежуються цим переліком, амоній, тетраметиламоній, тетраетиламоній, метиламін, диметиламін, триметиламін, триетиламін, етиламін і подібні. Див, наприклад, Вегаде, та ін., У. Рнагт. Зсі. 66, 1-19 (1977).
Термін "проліки" означає сполуку, яка трансформується іп мімо з одержанням сполуки формули (І) або сч фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату сполуки. Така трансформація може відбуватись Через різні механізми, такі як гідроліз в крові. Опис застосування пролікв наведений у Т. Нідиснпі і МУ. е(ейа, і) "Рго-дгиде аз Моме! Оеїїмегу Зувіетв, Мої. 14 ої (Ше А.С.5. бБутрозіцт Зегіев, і в Віогемегвіріеє Сагіегв іп
Огид Оезідп, ед. Едуага В. Косне, Атегісап Ріпагтасеціїса| Аззосіайоп апа Регдатоп Ргезз, 1987.
Наприклад, якщо сполука згідно з винаходом містить функціональну групу карбонової кислоти, проліки ї- зо Можуть включати естер, утворений заміною атома водню кислотної групи, групою, такою як (С 4-Св)алкіл, (С5-С42)алканоїлоксиметил, 1-(алканоїлокси)етил з від 4 до 9 атомами вуглецю, 1-метил-1-(алканоїлокси)-етил о з від 5 до 10 атомами вуглецю, алкоксикарбонілоксиметил з від З до б атомами вуглецю, ю 1-«(алкоксикарбонілокси)етил з від 4 до 7 атомами вуглецю, 1-метил-1-(алкоксикарбонілокси)етил з від 5 до 8 атомами вуглецю, М-(алкоксикарбоніл)амінометил з від З до 9 атомами вуглецю, Ме 1-«М-(алкоксикарбонілламінодоетил з від 4 до 10 атомами вуглецю, З3-фталідил, 4-кротонолактоніл, М гамма-бутиролактон-4-іл, ді-Мм,м-(С4-Со)алкіламіно(Со-Сз)алкіл (такий як ?-диметиламіноетил), карбамоїл-(С4-Со)алкіл, М,М-ді(С4-Со)алкілкарбамоїл-(С 1-Со)алкіл і піперидино-, піролідино- або морфоліно(С 2-Сз)алкіл.
Подібним чином, якщо сполука згідно з винаходом містить функціональну групу спирту, проліки можуть бути « утворені заміною атома водню у групі спирту групою, такою як (С 4-Св)алканоїлоксиметил, з с 1-(«С4-Св)алканоїлокси)етил, 1-метил-1-((С4-Св)алканоїлокси)етил, (С4-Св)алкоксикарбонілоксиметил, . М-(С4-Св)алкоксикарбоніламінометил, сукциноїл, (С4-Св)алканоїл, ос-аміно(С.-Су)алканоїл, арилацил "» і я-аміноацил, або у-аміноацил-у-аміносацил, де кожна д-аміноацильна група незалежно вибрана з природних
І-амінокислот, РІОХОН)», Р(ІОХО(С.-Св)алкілу)» або глікозилу (радикал, який одержується в результаті видалення гідроксильної групи геміацетальної форми карбогідрату). -І Якщо сполука згідно з винаходом включає функціональну групу аміну, проліки можуть бути одержані заміною атома водню в аміногрупі групою, такою як К-карбоніл, КО-карбоніл, МКК'-карбоніл, де К і К' кожен незалежно шо означає (С1-Сід)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, бензил, або К-карбоніл є природний А-аміноацил або природний с А-аміноацил-природний А-аміноацил, -ССОН)С(О)ОМ, де У є Н, (С4і-Св)алкіл або бензил, -С(ОМ0)Х1 де Хо о 50 означає (С4-С4) алкіл і Мі означає (С.і-Св)алкіл, карбокси(С.і-Св)алкіл, аміно(С--Сл)алкіл або моно-М- або аі-м,М-(С4-Св)алкіламіноалкіл, -С(У2)Уз, де Хо означає Н або метил і Уз є моно-М- або ді-м,М-(С4-Св)алкіламіно, "І морфоліно, піперидин-1-іл або піролідин-1-іл.
Сполуки згідно з винаходом (включно з проміжними сполуками згідно з винаходом) можуть містити асиметричні або хіральні центри; відповідно, такі сполуки і проміжні сполуки можуть існувати в різних стереоіїзомерних формах (наприклад, енантіомери і діастереоіїзомери). Всі стереоіїзомерні форми проміжних сполук і сполук згідно з винаходом, а також їх суміші, включно з рацемічними сумішами, становлять частину о об'єму правової охорони цього винаходу. Крім того, цей винахід включає всі геометричні і позиційні ізомери. ко Наприклад, якщо проміжна сполука або сполука згідно з винаходом включає подвійний зв'язок або злите кільце, як цис-, так і транс- форми, а також суміші входять в об'єм правової охорони цього винаходу. 60 Діастереоізомерні суміші можуть розділятися на окремі діастереоїзомери на основі їх фізико-хімічних відмінностей з допомогою методик, добре відомих фахівцям у цій галузі, таких як хроматографія і/або фракційна кристалізація. Енантіомери можуть розділятися перетворенням енантіомерної суміші в діастереоіїзомерну суміш реакцією з придатною оптично активною сполукою (наприклад, хіральна допоміжна сполука, така як хіральний спирт або хлорангідрид Мошера), розділенням діастереоізомерів і перетворенням (наприклад, гідролізом) 65 індивідуальних діастереоізомерів у відповідні чисті енантіомери. Також деякі сполуки згідно з винаходом можуть бути атропізомерами (наприклад, заміщеними біарилами) і входять в об'єм правової охорони цього винаходу. Енантіомери також можуть розділятися з допомогою хіральної ВЕРХ-колони.
Сполуки згідно з винаходом можуть існувати в несольватованій, а також сольватованій формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол і подібні, і також мається на увазі, що
Винахід охоплює як сольватовані, так і несольватовані форми.
Також проміжні сполуки і сполуки згідно з винаходом можуть існувати в різних таутомерних формах, і всі такі форми становлять частину об'єму правової охорони цього винаходу. Термін "таутомер" або "таутомерна форма" означає структурні ізомери з різним енергетичним зарядом, які не можуть перетворюватися один в одного через бар'єр низької енергії. Наприклад, протонні таутомери (також відомі як прототропні таутомери) 7/0 Включають продукти взаємних перетворень через міграцію протона, таких як ізомеризації кето-енол і імін-енамін. Конкретним прикладом протонного таутомера є імідазольна частина, де водень може мігрувати між атомами азоту в кільці. Валентні таутомери включають продукти взаємних перетворень в результаті реорганізації деяких зв'язуючих електронів.
Об'єм винаходу також включає мічені ізотопами сполуки згідно з винаходом (включно з проміжними 7/5 бполуками), ідентичним сполукам, описаним у цьому описі, за винятком того, що один або більше атомів замінені атомом з атомною масою або числом маси, відмінним від атомної маси або числа маси, яке зустрічається у природі. Приклади ізотопів, які можуть входити до проміжних сполук або сполук згідно з винаходом включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору, йоду і хлору, такі як 2Н, зн, "с, 136, 146, 13М, 15М, 150,170,7180, зр, З2р, 358, 18Е, 123, 125), і З6с|.
Деякі мічені ізотопами сполуки згідно з винаходом (наприклад, ті, які містять ЗН і 77С) використовуються в аналізі розподілу сполуки і/або субстрату в тканині. Тритійовані (тобто ЗН) і вуглець-14 (тобто "7С) ізотопи є особливо переважними завдяки простоті їх одержання і виявлення. Крім того, заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій (тобто "Н), може забезпечувати деякі переваги у лікування завдяки більш високій стійкості до метаболізму (наприклад, збільшений період напіврозпаду іп мімо або потреба у нижчих дозах), і, с відповідно, за деяких обставин цьому може надаватися перевага. Ізотопи, що випускають позитрони, такі о яко 150,193М, 110 і 186, використовуються в позитронно-емісійній томографії (ПЕТ) для визначення вмісту субстратного рецептора. Мічені ізотопами сполуки згідно з винаходом загалом можуть бути одержані з допомогою методик, аналогічних методикам, описаним на Схемах і/або у нижченаведених Прикладах, шляхом їм- зо заміщення міченого ізотопом реагенту не реагент без ізотопу.
Сполуки згідно з винаходом використовуються для лікування захворювань, станів і розладів, які о модулюються лігандами канабіноїдного рецептора (наприклад, антагоністами рецептора СВ-1); відповідно, ще ю один аспект цього винаходу стосується фармацевтичної композиції, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з винаходом і фармацевтично прийнятний наповнювач, розбавник або носій. Ме)
Типову композицію одержують змішуванням сполуки згідно з винаходом і носія, розбавника або наповнювача. ча
Придатні носії, розбавники і наповнювачі добре відомі фахівцям у цій галузі і включають матеріали, такі як карбогідрати, воски, водорозчинні і/або здатні набухати у воді полімери, гідрофільні або гідрофобні матеріали, желатин, олії, розчинники, вода і подібні. У кожному випадку використаний носій, розбавник або наповнювач, а саме його вибір, залежить від способів і цілей використання сполуки згідно з винаходом. «
Зазвичай розчинники вибираються на розсуд фахівця у цій галузі щодо їх безпечності (ЗКАБ) для ссавця. в с Загалом безпечними розчинниками є нетоксичні водні розчинники, такі як вода, та інші нетоксичні розчинники, розчинні у воді або змішувані з водою. Придатні водні розчинники включають воду, етанол, пропіленгліколь, ;» поліетиленгліколі (наприклад, ПЕГ400О, ПЕГЗОО) і т.п. і їх суміші. Такі композиції також можуть включати один або більше буфери, стабілізуючі агенти, поверхнево-активні речовини, зволожувачі, лубриканти, емульгатори, бсуспендувальні агенти, консерванти, антиоксиданти, забарвлюючі агенти, ковзні агенти, речовини для -І покращення технологічних властивостей, барвники, підсолоджувачі, ароматичні агенти, смакові добавки та інші відомі допоміжні речовини, що забезпечують гарний зовнішній вигляд лікарського засобу (тобто сполуки згідно з ік винаходом або фармацевтичної композиції, що їх містять) або полегшує процес виготовлення фармацевтичного с продукту (тобто лікарського засобу).
Такі композиції можуть бути одержані з допомогою традиційних методик розчинення і змішування. Наприклад, о вихідну лікарську речовину (тобто сполуку згідно з винаходом або стабілізовану форму такої сполуки "м (наприклад, комплекс з похідною циклодекстрину або іншим добре відомим комплексоутворюючим агентом)) розчиняють у придатному розчиннику у присутності одного або більше вищеописаних наповнювачів. Сполуку згідно з винаходом зазвичай вводять у фармацевтичні дозовані форми із забезпеченням легко контрольованого дозування лікарської речовини та з пропонуванням пацієнту привабливого і простого у прийомі продукту.
Фармацевтична композиція (або пропис) для застосування може упаковуватись різними способами залежно (Ф. від способу призначення лікарського засобу. Загалом продукт, який випускається у продаж, включає контейнер, ко який містить фармацевтичну композицію у придатній формі. Придатні контейнери добре відомі фахівцям у цій галузі і включають матеріали, такі як пляшки (пластикові і скляні), пакети, ампули, пластикові пакети, бор Металічні циліндри і подібні. Такий контейнер також може включати захисний пристрій для запобігання недозованого доступу до вмісту упаковки. Крім того, такий контейнер оснащений ети кеткою, на якій вказаний його вміст. Така етикетка може також включати відповідні застереження.
Цей винахід також стосується способу лікування захворювань, станів і/або розладів, які модулюються антагоністами канабіноїдного рецептора, у тварини, який полягає у тому, що тварині, яка потребує такого 65 лікування, призначають терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з винаходом або фармацевтичної композиції, яка містить ефективну кількість сполуки згідно з винаходом і фармацевтично прийнятний наповнювач, розбавник або носій. Цей спосіб, зокрема, застосовується для лікування захворювань, станів і/або розладів, які модулюються антагоністами канабіноїдного рецептора (зокрема, рецептора СВ1).
Попередні дослідження показали, що наступні захворювання, стани і/або розлади модулюються антагоністами канабіноїдного рецептора: харчові розлади (наприклад, компульсивне переїдання, анорексія і булімія), втрата ваги або контроль (наприклад, зниження кількості споживаних калорій чи їжі і/або пригнічення апетиту), ожиріння, депресія, атипова депресія, та такі захворювання, як біполярні розлади, психози, шизофренія, шкідливі звички, пригнічення поведінки, пов'язаної з винагородою (наприклад, зумисне уникання місць, а саме пригнічення переваги місць, вибраних як реакція на кокаїнову або морфінову винагороду), /о наркотична залежність, залежності, імпульсивність, алкоголізм (наприклад, зловживання алкоголем, звикання або залежність, включно з лікуванням абстинентного синдрому, зниження потягу і запобігання рецидивного вживання алкоголю), тютюнова залежність (наприклад, фізична залежність від паління, відміна і/або залежність, включно з лікуванням потягу і запобігання рецидивів тютюнової залежності), деменція (включно з втратою пам'яті, хворобою Альцгеймера, віковою деменцією, васкулярною деменцією, незначними когнітивними 7/5 порушеннями, віковим занепадом пізнавальної здатності і незначними нейрокогнітивними розладами), сексуальний розлад у чоловіків (наприклад, утруднення ерекції), пароксизм, епілепсія, шлунково-кишкові розлади (наприклад, дисфункція моторики шлунково-кишкового тракту або перистальтики кишечнику), дефіцит уваги (АОНО), хвороба Паркінсона і діабет типу ІІ.
Відповідно, сполуки згідно з винаходом, описані в цій заявці, застосовуються в лікуванні захворювань, станів або розладів, які модулюються антагоністами канабіноїдного рецептора. Відповідно, сполуки згідно з винаходом (включно з композиціями і методиками, які використовуються для їх одержання) можуть застосовуватися у виготовленні лікарського засобу, який має терапевтичні призначення, описані в цій заявці.
Інші захворювання, стани і/або розлади, щодо яких можуть бути ефективними антагоністи канабіноїдного рецептора, включають такі стани: передменструальний синдром або синдром пізньої фази лютеїнізації, мігрені, сч панічні розлади, стан тривоги, пост-травматичний синдром, соціофобія, когнітивні розлади у недементних індивідів, неамнестичний слабкий когнітивний розлад, пост-операційний когнітивний занепад, розлади, пов'язані о з імпульсивною поведінкою (такі як розлади, пов'язані з поведінкою, що порушує спокій (наприклад, тривога/депресія, погіршення організаційних функцій, тік, порушення цілісної поведінки і/або демонстративна опозиційність), аномалії характеру у дорослих (наприклад, граничні аномалії характеру і антисоціальні ї- зо аномалії характеру), захворювання, пов'язані з імпульсивною поведінкою (наприклад, наркозалежність, парафілія і самопошкодження), і розлади контролю імпульсів (наприклад, інтермітуючий вибуховий розлад, о клептоманія, піроманія, патологічна залежність від гри і трихотиломанія)), нав'язливий невроз, синдром ю хронічної втоми, сексуальна дисфункція у чоловіків (наприклад, передчасна еякуляція), сексуальна дисфункція у жінок, порушення сну (наприклад, апное у сні), аутизм, затримка мовлення, нейродегенеративне порушення б» зв рухів, пошкодження спинного мозку, ураження центральної нервової системи (наприклад, травма), інсульт, М нейродегенеративні захворювання або токсичні чи інфекційні захворювання ЦНС (наприклад, енцефаліт або менінгіт), серцево-судинні захворювання (наприклад, тромбоз) і діабет.
Сполуки згідно з винаходом можуть призначатися пацієнту в дозах в інтервалі приблизно від 0,7 мг до приблизно 7,000 мг на день. Для дорослого індивіда з масою тіла приблизно 70 кг зазвичай достатньою є доза « приблизно від 0,01 мг до приблизно 100 мг на кілограм маси тіла. Проте, може бути необхідна певна гнучкість в пт») с діапазоні доз залежно від віку і ваги суб'єкта, який проходить лікування, вибраного способу призначення, певної сполуки, яка призначається і подібного. Визначення діапазону доз і оптимальних доз для конкретного ;» пацієнта може бути здійснене середнім фахівцем у цій сфері, який має доступ до всіх даних. Також слід зауважити, що сполуки згідно з винаходом можуть застосовуватися у композиціях тривалого вивільнення, Контрольованого вивільнення і уповільненого вивільнення. Такі форми також добре відомі середньому фахівцю у -І цій галузі.
Сполуки згідно з цим винаходом також можуть використовуватись у поєднанні з іншими фармацевтичними ісе) агентами для лікування захворювань, станів і/або розладів, описаних в цій заявці. Відповідно, також с передбачені способи лікування, які включають призначення сполук згідно з винаходом у поєднанні з іншими фармацевтичними агентами. Придатні фармацевтичні агенти, які можуть застосовуватися у поєднанні зі о сполуками згідно з винаходом, включають засоби проти ожиріння, такі як аполіпопротеїн-В, інгібітори переносу "М секреторного/мікросомного тригліцериду (аро-В/МТР), агоністи МСК-4, агоністи холецистокініну-А (ССК-А), інгібітори зворотного захоплення моноаміну (такі як сибутрамін), симпатоміметичні агенти, агоністи ? з адренергічного рецептора, агоністи допамінового рецептора (такі як бромкриптин), аналоги гормону стимулятора дв Меланоцитів, агоністи ЗНТ2с рецепторів, анатагоністи гормону, концентруючого мелатонін, лептин (ОВ-протеїн), аналоги лептину, агоністи лептинового рецептора, антагоністи галаніну, інгібітори ліпази (такі як
Ф) тетрагідроліпстатин, тобто орлістат), аноректичні агенти (такі як агоніст бомбезину), антагоністи рецепторів ка нейропептиду-МУ, тіроміметичні агенти, дегідроепіандростерон або його аналог, агоністи або антагоністи глюкокортикоїдних рецепторів, антагоністи рецепторів орексину, агоністи глюкагоноподібних рецепторів бо пептиду-1, циліарні нейротрофічні фактори (такі як АхоКіпетм, який виробляється Кедепегоп РІагтасеціїса!5,
Іпс., Террітаун, Нью-Йорк і Ргосіг й (СЗатріе Сотрапу, Цинцинатті, Огайо), інгібітори людського агуті-спорідненого протеїну (АСКР), антагоністи грелінового рецептора, антагоністи або зворотні агоністи рецептора гістаміну З і агоністи нейромедину / та подібні. Інші засоби проти ожиріння, включно з переважними агентами, описаними далі, добре відомі або будуть очевидними в контексті цього винаходу для фахівця у цій 65 галузі.
Особливо переважними засобами проти ожиріння є засоби, вибрані з групи, яка включає орлістат,
сибутрамін, бромкриптин, ефедрин, лептин і псевдоефедрин. Переважно, сполуки згідно з винаходом і комбіновані лікарські засоби призначають у поєднанні з фізичними вправами і необхідною дієтою.
Типові засоби проти ожиріння для застосування у комбінаціях, фармацевтичних композиціях і способах згідно
З винаходом можуть бути одержані з допомогою методик, відомих фахівцям у цій галузі техніки, наприклад, сибутрамін може бути одержаний як описано у патенті США Мо 4,929,629; бромкриптин може бути одержаний як описано у патентах США Мо 3,752,814 і 3,752,888; і орлістат може бути одержаний як описано у патентах США
МоМо. 5,274,143; 5,420,305; 5,540,917 і 5,643,874. Всі вищевказані патенти США включені в цей опис як посилання. 70 Інші придатні фармацевтичні агенти, які можуть призначатися у поєднанні зі сполуками згідно з винаходом, включають агенти для лікування тютюнової залежності (наприклад, часткові агоністи рецептора нікотину, гіпохлорид бупропіону (також відомого під торговим найменуванням 7урап'тм) і засоби для заміни нікотину), агенти для лікування еректильної дисфункції (наприклад, допамінергічні агенти, такі як апоморфін), АСОНО агенти (наприклад, Кігарйптм, 5ігацегатм, Сопсегіатм і Адаегайтм), і агенти для лікування алкоголізму, такі як 75 антагоністи опіоїдного рецептора (наприклад, налтрексон (також відомий під торговим найменуванням Кеміатм) і налмефен), дисульфірам (також відомий під торговим найменуванням Апіаризе тм) і акампросат (також відомий під торговим найменуванням Сатргаї! тм)). Крім того, одночасно можуть додаватися агенти для послаблення симптомів відкликання алкоголю, такі як бензодіазепіни, бета-блокатори, клонідини, карбамазепін, прегалабін і габапентин (Меийгопіїптм), Лікування алкоголізму переважно проводять у поєднанні з поведінковою терапією, включно з такими компонентами, як посилення мотивації, когнітивна поведінкова терапія і направлення у групи самодопомоги, включно з Товариством анонімних алкоголіків (АА).
Інші фармацевтичні агенти, які можуть використовуватись, включають антигіпертензивні агенти; антидепресанти (наприклад, флуоксетину гідрохлорид (Ргогастм)); агенти для покращення когнітивної функції (наприклад, донепезилу гідрохлорид (Аігсерітм) та інші інгібітори ацетилхолінестерази); нейропротекторні с агенти (наприклад, мемантин); антипсихотичні лікарські засоби (наприклад, зипразидон (Сеодоптм), рисперидон (9 (КізрегааІ!тм) і оланзапін (7ургехатм)); інсулін та аналоги інсуліну (наприклад, інсулін ГузРго); СІ Р-1 (7-37) (інсулінотропін) і ЗІ Р-1 (7-36)-МН»; сульфонілсечовини і їх аналоги: хлорпропамід, глібенкламід, толбутамід, толазамід, ацетогексамід, СіІурігідет, глімепірид, репаглідин, меглітинід; бігуаніди: метформін, фенформін, буформін; 7?2-антагоністи і імідазоліни: мідаглізол, ізаглідол, дериглідол, ідазоксан, ефароксан, флупароксан; - інші стимулятори секреції інсуліну: ліногрилід, А-4166б; глітазони: циглітазон, АсіовбУ (піоглітазон), (ав) енглітазон, троглітазон, дарглітазон, АмапаїаФ (ВКІ 49653); інгібітори окиснення жирних кислот: кломоксир, етомоксир; інгібітори ?-глюкозидази: акарбоз, міглітол, еміглітат, воглібоз, МО1-25,637, каміглібоз, о
МОЇ -73,945; (З-агоністи: ВКІ 35135, ВКІ 37344, КО 16-8714, ІСІ 07114, СІ 316,243; інгібітори фосфодіестерази: Ге)
Ї-386,398; агенти для зниження рівня ліпідів: бенфлюорекс: фенфлурамін; комплекси ванадату і ванадію (наприклад, МадіїмапФ) і комплекси пероксованадію; антагоністи аміліну; антагоністи глюкагону; інгібітори - глюконеогенезу; аналоги соматостатину; антиліполітичні агенти: нікотинова кислота, аципімокс, МАС 994, пралінтид (Зутіїптм), АС 2993, натеглінід, інгібітори альдо-редуктази (наприклад, зополрестат), інгібітори глікогенфосфориосази, інгібітори сорбітол-дегідрогенази, інгібітори обмінника натрій-водень типу 1 (МНЕ-1) « 20 імабо інгібітори біосинтезу холестерину або інгібітори абсорбції холестерину, зокрема інгібітор НМО-СоА -в редуктази або інгібітор НМО-СоА синтази, або інгібітор експресії гену редуктази або синтази НМО-СоА, с інгібітор СЕТР, секвестор жовчної кислоти, фібрат, інгібітор АСАТ, інгібітор сквален-синтетази, антиоксидант :з» або ніацин. Сполуки згідно з винаходом також можуть призначатися у поєднанні з природною сполукою, яка знижує рівні холестерину у плазмі. Такі природні сполуки зазвичай називаються нутрацевтиками і включають, наприклад, екстракт часнику, екстракт рослини Нооадіа і ніацин. -1 Доза додаткового фармацевтичного агенту загалом залежить від ряду факторів, включно із станом здоров'я суб'єкта, що проходить лікування, обсяг бажаного лікування, природа і вид суміжної терапії, якщо така іс), проводиться, і частота лікування та бажаний ефект. Загалом діапазон доз такого додаткового фармацевтичного сл агента становить приблизно від 0.001 мг до приблизно 100 мг на кілограм маси тіла індивіда на день, переважно приблизно від 0.1 мг до приблизно 10 мг на кілограм маси тіла індивіда на день. Проте, може бути необхідна (ав) 50 певна гнучкість в діапазоні доз залежно від віку і ваги суб'єкта, який проходить лікування, вибраного способу «м призначення, певної сполуки, яка призначається і подібного. Визначення діапазону доз і оптимальних доз для конкретного пацієнта може бути здійснене середнім фахівцем у цій сфері, який має доступ до всіх даних.
Відповідно до способів згідно з винаходом, сполуку згідно з винаходом або комбінацію сполук згідно з винаходом і принаймні один додатковий фармацевтичний агент призначають суб'єкту, який потребує такого лікування, переважно у формі фармацевтичної композиції. У випадку комбінації згідно з винаходом сполука (Ф) згідно з винаходом і принаймні один додатковий фармацевтичний агент (наприклад, агент проти ожиріння, г) частковий агоніст нікотинового рецептора, АЮНО-агент, допамінергічний агент або антагоніст опіоїдного рецептора) можуть призначатися або окремо, або у вигляді фармацевтичної композиції, яка включає обидва дор Компоненти. Загалом віддається перевага пероральному призначенню. Проте, якщо суб'єкт, який проходить лікування, має труднощі з ковтанням, або пероральне призначення іншим чином унеможливлене або є небажаним, можуть застосовуватися парентеральне і трансдермальне призначення.
Відповідно до способів цього винаходу, коли комбінація сполук згідно з винаходом і принаймні один додатковий фармацевтичний агент призначаються одночасно, таке призначення може бути послідовним у часі в5 або одночасним, чому віддається перевага. Для послідовного призначення сполука згідно з винаходом і додатковий фармацевтичний агент можуть призначатися у будь-якому порядку. Загалом перевага надається пероральному призначенню. Особлива перевага надається тому, щоб таке призначення було пероральним і одночасним. Коли сполука згідно з винаходом і додатковий фармацевтичний агент призначаються послідовно, кожен із компонентів може призначатися або однаковими, або різними способами.
Відповідно до способів згідно з винаходом сполука згідно з винаходом або комбінація сполуки згідно з винаходом і принаймні одного додаткового фармацевтичного агента (яка згадується у цьому описі як "комбінація" переважно призначається у формі фармацевтичної композиції. Відповідно, сполука згідно з винаходом або комбінація може призначатися пацієнту окремо або разом у будь-якій традиційній пероральній, ректальній, трансдермальній, парентеральній (наприклад, внутрішньовенній, внутрішньом'язовій або підшкірній), 70 інтрацистернальній, інтравагінальній, інтраперитонеальній, внутрішньоміхуровій, місцевій (наприклад, порошок, мазь або краплі) або буккальній або назальній дозованій лікарській формі.
Композиції, придатні для парентеральних ін'єкцій загалом включають фармацевтично прийнятні стерильні водні або безводні розчини, дисперсії, суспензії або емульсії і стерильні порошки для відновлення у стерильному ін'єкційному розчині або дисперсії. Приклади придатних водних і безводних носіїв або розбавників 7/5 (включно з розчинниками і носіями) включають воду, етанол, поліоли (пропіленгліколь, поліетиленгліколь, гліцерин і подібні), придатні їх суміші, рослинні олії (такі як оливкова олія) і ін'єкційні органічні естери, такі як етилолеат. Потрібна текучість може підтримуватись, наприклад, за рахунок покриття, такого як лецитин, підтриманням необхідного розміру частинок у випадку дисперсій і за рахунок використання поверхнево-активних речовин.
Такі композиції також можуть містити наповнювачі, такі як консервуючі, зволожуючі, емульгуючі і диспергуючі агенти. Запобігання забруднення композицій мікроорганізмами можна досягти з допомогою різних антибактеріальних і протигрибкових агентів, наприклад, парабенів, хлорбутанол, фенол, сорбінова кислота і подібні. Також може бути бажаним додавати ізотонічні агенти, наприклад, цукрози, хлорид натрію і подібні.
Пролонгованої абсорбції ін'єкційних фармацевтичних композицій можна досягти за рахунок використання сч агентів, здатних уповільнювати абсорбцію, наприклад, моностеарат алюмінію і желатин.
Тверді дозовані форми для перорального призначення включають капсули, таблетки, порошки і гранули. У і) таких твердих дозованих лікарських формах сполука згідно з винаходом або комбінація змішана із принаймні одним традиційним інертним фармацевтичним наповнювачем (або носієм), таким як цитрат натрію або дикальцію фосфат, або (а) наповнювачами або сухими розбавниками (наприклад, крохмалі, лактоза, цукроза, ї-
Зо маннітол, саліцилова кислота і подібні); (Б) зв'язуючими речовинами (наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, цукроза, гуміарабік і подібні); (с) зволожувачами (наприклад, о гліцерин і подібні); (4) дезінтегруючими агентами (наприклад, агар-агар, карбонат кальцію, картопляний або ю тапіоковий крохмаль, альгінова кислота, деякі комплексні силікати, карбонат натрію і подібні); (е) уповільнювачі розчинення (наприклад, парафін і подібні); ( акселератори абсорбції (наприклад, сполуки Ме
Зв четвертинного амонію і подібні); (д) зволожуючі агенти (наприклад, цетиловий спирт, моностеарат гліцерину і М подібні); (п) абсорбенти (наприклад, каолін, бентоніт і подібні); і/або (ї) лубриканти (наприклад, тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію і подібні). У випадку капсул і таблеток дозовані лікарські форми можуть також включати буферні агенти.
Тверді композиції подібного типу можуть також застосовуватися як наповнювачі у м'яких або твердих « 70 Желатинових капсулах, в яких використовуються такі наповнювачі, як лактоза або молочний цукор, а також в с поліетиленгліколі з високою молекулярною масою і подібні. . Тверді дозовані лікарські форми, такі як таблетки, драже, капсули і гранули можуть виготовлятися з а покриттями і в оболонці, такими як ентеральні покриття та інші покриття, відомі у цій галузі техніки. Вони також можуть містити забарвлюючі агенти і можуть мати такий склад, який забезпечує уповільнене вивільнення сполуки згідно з винаходом і/або додаткового фармацевтичного агента. Приклади оболонкових композицій, які -І можуть використовуватись згідно з винаходом, включають полімерні речовини і воски. Лікарська речовина також може використовуватись у вигляді мікрокапсул, за необхідності з одним або більше вищезгаданими іс, наповнювачами. с Рідкі дозовані форми для перорального призначення включають фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи і еліксири. Крім того, сполука згідно з винаходом або комбінація, рідка дозована лікарська о форма може містити інертні розбавники, які традиційно використовуються у цій галузі, такі як вода або інші "М розчинники, солюбілізуючі агенти і емульгатори, як наприклад, етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, диметилформамід, олії (наприклад, бавовняна олія, олія земляного горіха, олія паростків пшениці, оливова дв олія, касторова олія, фезамова олія і подібні), гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт, поліетиленгліколі і естери жирних кислот сорбітану або суміші цих речовин і подібні.
Ф) Окрім таких інертних розбавників, композиція також може містити наповнювачі, такі як зволожуючі агенти, ка емульгатори і суспендуючі агенти, підсолоджуючі, смакові і ароматичні агенти.
Суспензії, крім того сполуки згідно з винаходом або комбінації, можуть додатково містити суспендуючі бо агенти, наприклад, етоксильовані ізостеарилові спирти, поліоксиетиленсорбітолові і сорбітанові естери, мікрокристалічна целюлоза, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар і трагакантова смола або суміші цих речовин і подібні.
Композиції для ректального або вагінального призначення переважно включають супозиторії, які можуть бути одержані змішуванням сполуки згідно з винаходом або комбінації з придатними неподразнюючими б5 наповнювачами або носіями, такими як масло какао, поліетиленгліколь або віск для супозиторіїв, які при звичайній кімнатній температурі є твердими, але розріджуються при температурі тіла і плавляться у прямій кишці або вагіні, вивільняючи таким чином активні компонент(и).
Дозовані лікарські форми для місцевого призначення сполук згідно з винаходом і комбінацій сполук згідно з винаходом із засобами проти ожиріння можуть включати мазі, порошки, спреї та інгаляційні засоби. Лікарські речовини примішують у стерильних умовах до фармацевтично прийнятного носія і будь-яких консервантів, буферів або газів-носіїв, в яких може виникнути необхідність. Об'єм винаходу також включає офтальмологічні композиції, мазі для очей, порошки і розчини.
У наступних параграфах описані приклади композицій, дозованих лікарських форм і т.п., які використовуються у відмінних від людини тварин. Призначення сполук згідно з винаходом і комбінацій сполук 7/0 Згідно з винаходом із засобами проти ожиріння може здійснюватись пероральним або непероральним способом (наприклад, ін'єкційно).
Кількість сполуки згідно з винаходом або комбінації сполук згідно з винаходом з агентом проти ожиріння для призначення підбирають таким чином, щоб забезпечити ефективну дозу. Як правило, денна доза, яка призначається тварині перорально, становить від приблизно 0,01 до приблизно 1,000 мг/кг маси тіла, переважно від приблизно 0,01 до приблизно 300 мг/кг маси тіла.
Сполука згідно з винаходом (або комбінація) може додаватися у питну воду, завдяки чому терапевтична доза сполуки споживається з денною нормою води. Сполука може безпосередньо відмірюватись у питну воду, переважно у рідкій формі, у формі водорозчинного концентрату (такій як водний розчин водорозчинної солі).
Сполука згідно з винаходом (або комбінація) може додаватися безпосередньо у їжу, у чистому вигляді або у формі кормової добавки для тварин, яка також називається премікс або концентрат. Премікс або концентрат сполуки у носії більш часто вживається для включення агента у їжу. Придатними носіями є рідини або тверді речовини, за бажанням, такі як вода, різні борошна, такі як борошно люцерни, соєве борошно, масло насіння бавовни, масло насіння льону, борошно з кукурудзяних качанів і кукурудзяне борошно, меласа, сечовина, кістяне борошно і мінеральні суміші, такі як суміші, що традиційно використовуються в кормах у птахівництві. Особливо сч ов ефективним носієм є сам відповідний тваринний корм, а саме, незначна частина такого корму. Носій полегшує однорідний розподіл сполуки у готовому кормі, з яким змішується премікс. Переважно, сполуку ретельно і) домішують у такий премікс і після цього додають у їжу. У зв'язку з цим сполука може бути диспергована або розчинена у придатні олійному носії, такому як соєва олія, кукурудзяна олія, бавовняна олія і подібні, або у леткому органічному розчиннику, змішаному з носієм. Бажано, щоб частка сполуки у концентраті могла М. зо Змінюватись в широкому діапазоні, оскільки кількість сполуки у готовому кормі може регулюватися домішуванням відповідної кількості преміксу у корм з одержанням бажаного рівня вмісту сполуки. о
Високоефективні концентрати можуть змішуватися виробником кормів з протеїновими носіями, такими як ю продукт на основі соєвого масла та інші продукти, як описувалося вище, з одержанням концентрованих добавок, придатних для безпосереднього вживання тваринами в їжу. У таких випадках тваринам дозволяється б»
Зз5 притримуватись звичайної дієти. Альтернативно такі концентровані добавки може бути безпосередньо доданий М до корму з одержанням збалансованого за вмістом поживних речовин готового корму, який містить терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з винаходом. Такі суміші ретельно вимішують з допомогою стандартних методик, таких як з використанням блендера з подвійною оболонкою для забезпечення однорідності.
Якщо така добавка використовується як полива або посипка на корм, це також допомагає забезпечити « рівномірність розподілу сполуки поверх корму. з с Питну воду і корм, ефективні для збільшення кількості пісного м'яса і для покращення відношення пісного . м'яса до сала зазвичай одержують змішуванням сполуки згідно з винаходом з достатньою кількістю тваринного "» корму з одержанням приблизно від 107 до приблизно 500 частинок на мільйон сполука у кормі або воді.
Переважний корм для свиней, худоби та овець і кіз з лікарським засобом, як правило, містить приблизно від 1 до приблизно 400 грам сполуки згідно з винаходом (або комбінації) на тону корму, при цьому оптимальна -І кількість для названих тварин становить приблизно від 50 до приблизно 300 грам на тону корму. со Переважні корми для птиці і домашніх тварин зазвичай містять приблизно від 1 до приблизно 400 грам і переважно приблизно від 10 до приблизно 400 грам сполуки згідно з винаходом (або комбінації) на тону корму. ос Для парентерального призначення тваринам сполуки згідно з винаходом (або комбінація) можуть бути одержані
У формі пасти або драже і призначатися як імплантант, зазвичай під шкіру голови або вуха тварини, у якій о прагнуть підвищити нарощування пісного м'яса та покращення відношення пісного м'яса до сала. "І Загалом парентеральне призначення передбачає ін'єкцію достатньої кількості сполуки згідно з винаходом (або комбінації), щоб забезпечити призначення тварині приблизно від 0,01 до приблизно 20 мг лікарської речовини/кг маси тіла/день. Переважною дозою для птиці, свиней, худоби, овець, кіз і домашніх тварин є доза приблизно від 0,05 до приблизно 10 мг лікарської речовини/кг маси тіла/день.
Пастоподібні композиції можуть бути одержані диспергуванням лікарської речовини у фармацевтично
Ф, прийнятній олії, такій як арахісова олія, сезамова олія, кукурудзяна олія або подібні. ко Гранули, які містять ефективну кількість сполуки згідно з винаходом, фармацевтичну композицію або комбінацію можуть бути одержані змішуванням сполуки згідно з винаходом або комбінації з розбавником, таким бо як карбовіск, карнаубський віск і подібні, ії змащувачем, таким як стеарат магнію або кальцію, який додається для покращення процесу гранулювання.
Зрозуміло, звичайно ж, що для забезпечення бажаної дози, з допомогою якої досягається підвищення нарощування пісного м'яса і покращення співвідношення пісного м'яса до сала тварині може призначатися більше, ніж одна гранула. Більше того, для підтримання необхідної кількості лікарської речовини в тілі 65 тварини також періодично під час лікування можуть застосовуватись імплантанти.
Цей винахід має декілька переваг, важливих для ветеринарної галузі. Цей винахід робить можливим для власників домашніх тварин або ветеринарів підвищити кількість пісного м'яса або зменшити відсоток небажаного жиру у домашніх тварин. Селекціонери, які розводять птицю, корів і свиней, зможуть з допомогою способу згідно з цим винаходом забезпечити виведення тварин з більш пісним м'ясом, що диктуватиме вищу ціну у Мм'ясопереробній галузі.
Варіанти винаходу в їх конкретній реалізації ілюструються наведеними далі Прикладами. Проте, слід розуміти, що варіанти винаходу не обмежуються конкретними деталями, наведеними у цих прикладах, оскільки можливі інші варіанти, очевидні з огляду на наведений опис середньому фахівцеві у цій галузі.
Приклади 70 Якщо не зазначено інакше, вихідні реагенти, як правило, є реагентами, що виробляються таким виробниками, як Аїдгісй Спетісаів Со. (Мілуокі, Вісконсін), І апсавзіег Зупіпевзів, Іпс. (Віндхам, МН), Асгоз
Огдапісв (Феарлон, Нью-Джерсі), Маубгідде Спетіса! Сотрапу, ЦЯ. (Корнвал, Англія), Тудег Зсіепійіс (Прінстон, Нью-Джерсі), і Авіга/епеса Ріпагтасеціїса!Із (Лондон, Англія).
Спектр ЯМР записували на Магіап Опібутм 400 або 500 (який виробляється Магіап Іпс., Пало Альто, 75 Каліфорнія) при кімнатній температурі при 400 і, відповідно, 500 МГц "Н. Хімічні зсуви виражені у частинках на мільйон (5) по відношенню до залишкового розчинника як внутрішній показник. Форми піків позначені наступним чином: с, синглет; д, дублет; т, триплет; кв., квартет; м, мультиплет; ш.с., широкий синглет; д.ш.с., дуже широкий синглет; ш.м., широкий мультиплет; 2с, два синглети. У деяких випадках наведені лише показові піки "Н ЯМР.
Мас-спектр реєстрували з допомогою аналізу прямого потоку з використанням режимів сканування з позитивною і від'ємною хімічною іонізацією атмосферного тиску (АРсІ). Для проведення експериментів використовували мас-спектрометр УУа(ег АРСІ/М5 моделі 2МО, оснащений системою переробки рідини біїЇвоп 215.
Аналіз мас-спектрометрії також проводили з використанням методики градієнту КР-ВЕРХ для с Хроматографічного розділення. Визначення молекулярної маси записували з допомогою режимів сканування о позитивною і негативною іонізацією електроспрею (ЕБІ). Для проведення експериментів використовували мас-спектрометр У/айегв /Місготазз ЕБІ/М5 моделі 2МО або І С7, оснащений системою переробки рідини сіїЇвоп 215 і НР 1100 САО.
У випадку описування хлор- або бром-вмісних іонів, спостерігали очікуване співвідношення інтенсивності о (приблизно 3:11 для З5С1/37СІ|І-вмісних іонів і 1:1 для "9Вг/8Вг-вмісних іонів), і наведені лише дані для іону з о нижчою масою.
Оптичні обертання визначалися на поляриметрі РегкіпЕІтег тм 241 (який виробляється РегкіпЕІтег Іпс., о
Веллслі, Міннесота) з використанням лінії натрію О (? - 589 нм) при зазначеній температурі і записувалися як Ге»!
Г"|р'ємт, концентрації(с - г/100 мл) і розчиннику.
Колонкову хроматографію проводили на силікагелі ВаКегтм (40 мкм, 9.Т. ВакКег, Філіпсбург, Нью-Джерсі) - або 5біїїса Се! 50 (ЕМ Бсіепсевтм, Гіббстаун, Нью-Джерсі) у скляній колоні або в колонах Віоїадетм (ІЗС, Іпс.,
Шелтон, Конектікут) при низькому тиску азоту. Радіальну хроматографію проводили з використанням
Спготайоїгоптм (Наїтізоп Кезеагспі). «
Одержання проміжної сполуки б-Хлор-М4-(4-хлорфеніл)-піримідин-4.5-діаміну (І-(ТА-1)а): -о по г. Н с для ва В ен й з ;з» | тині щі що с. тя "е і М. -І І р вч я 7 і-й 5-аміно-4,6-дихлорпіримідин (5.00 г, 29 ммоль) і 4-хлоранілін (4.71 г, 36 ммоль) суспендували в 80 мл НоО і (ав) 2012 мл етанолу. Додавали концентровану НСІ (1.2 мл, 14.5 ммоль) при кімнатній температурі з наступним -ч нагріванням реакційної суміші до 82 С. Після перемішування протягом 19 годин реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і перемішували протягом 6О годин. Осад збирали на лійці із пористого скла і промивали водою з наступним промиванням гексанами. В результаті висушування у вакуумі одержували
І(ТА-1)а у вигляді не зовсім білої твердої речовини (7.38 г, 9896): -ЕВІ МС (М-1) 255.3; "Н ЯМР: (400 МГЦ, с03О0): ? 7.87 (с, 1Н), 7.66 (д, У - 8.7 Гц, 2 Н), 7.30 (д, 4 - 8.7 Гц, 2 Н).
Ф) Одержання проміжної сполуки /2,4-Дихлор-М-І(4-хлор-6-(4-хлорфеніламіно)-піримідин-5-іл|-бензаміду ка (І-(ТА-7ТБ): 60 б5
НИ ї.- : Н не
Е | 1 я /. ди сей з Ти й м їх 4; ш у Зі КТ че а 70 «І. Що ев 6-Хлор-м4-(4-хлорфеніл)-піримідин-4,5-діамін І(ТА-1Т)а (34 г, 134 ммоль) в піридині (150 мл) охолоджували до 0 2С і до нього додавали 2,4-дихлорбензоїлхлорид (25 мл, 178 ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися до ор Температури навколишнього середовища протягом ночі. Твердий осад збирали фільтруванням у вакуумі і сушили у високому вакуумі з одержанням цільової сполуки І-(ТА-1)Б6 у вигляді безбарвної твердої речовини (14 г, 2590). Піридиновий розчин концентрували при зниженому тиску і титрували метанолом (500 мл) з одержанням додаткового матеріалу (35 г, 6095): ТЕ8І МС (Мн1) 427.4; "Н ЯМР: (400 МГц, ДМСО-дв): ? 10.08 (с, 1Н), 9.16 (с, 1Н), 8.38 (с, 1Н), 7.97 (д, У - 8.7 Гц, 1Н), 7.75 (д, У - 2.0 Гц, 2Н), 7.64-7.60 (м, ЗН), 7.40 (д, У - 8.7 Гц, 2Н). сч
Одержання проміжної сполуки 9-(4-Хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-6б-олу (І-(ТА-1) с): о г сях і. ан ЦИ іще: В ни! нний и Зуу. щу й Не: мл ї-
Зо Й ід о
М ий, ТИН о . ; Ф й | ї- чі Н «
Суспензію 2,4-дихлор-М-|4-хлор-6-(4-хлорфеніламіно)піримідин-5-іл|бензаміду І-(1А-)Ь (48 г, 0.11 моль) в У с оцтовій кислоті (1 л) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 7 годин. Реакційну суміш охолоджували до 0 С, продукт (безбарвні голки) збирали фільтруванням у вакуумі, і тверду речовину промивали
І.Й «» додатковою кількістю оцтової кислоти, етилацетату в ефірі. Продукт сушили протягом ночі у високому вакуумі з одержанням цільової сполуки І-(1А-1)с (32 г, 7395) у вигляді безбарвної пухкої твердої речовини. Маточний розчин концентрували при зниженому тиску і тверду речовину кристалізували з метанолу з одержанням -І додаткового матеріалу (16 г) у вигляді безбарвної твердої речовини: т.пл. 314-3152С; чЕ8І МС (М-н1) 391.3; "Н со ЯМР: (400 МГц, СО300): 65 8.06 (с, 1Н), 7.61 (д, 9 - 8.3 Гц, 1Н), 7.52 (д, У 5 2.1 Гу, 1Н), 7.48-7.А1 (м,
ЗН), 7.91 (д, У - 8.7 Гц, 2Н). 1 Одержання проміжної сполуки б-Хлор-9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурину (І-(ТА-1)а4): о 50 І Ще 2--Ж р» "м Сі є у І їй Бк не
ШЕ сяті 7 . М е й бо но 9-(4-Хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-б-ол І-(1А-1)с (6.5 г, 17 ммоль) нагрівали до кипіння зі 65 зворотним холодильником в РОСІ»з (З мл) протягом ночі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і залишок розчиняли у хлороформі і виливали на лід. Органічний шар відділяли і промивали насиченим водним
Мансо»; органічні шари об'єднували, сушили (Ма»5О)), фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Залишок знімали в 1:1 метиленхлорид/діетиловий ефір (200 мл) і після цього фільтрували з метою видалення залишку вихідного матеріалу. В результаті концентрування органічного шару одержували цільову сполуку
І(ТА-1)а у вигляді жовтої піни (5.8 г, 8590): ТЕБІ МС (М'-1)411.4; ТН ЯМР: (400 МГц, ДМСО-дв): ? 8.83 (с, 1Н), 7.79-7.75 (м, 2Н), 7.63-7.58 (м, 1Н), 7.56 (д, у) - 8.7 Гц, 2Н), 7.42 (д, У - 6.7 Гц, 2Н).
Одержання проміжної сполуки 2-Хлор-М-І4-хлор-6-(4-хлорфеніламіно)-піримідин-5-іл|-Сензаміду (І-(4А-7)а):
Мн ий «ша аа пен с.
Ай -Ш- й Ся є Ще ра, Й 6-Хлор-М4-(4-хлорфеніл)-піримідин-4,5-діамін І(ТА-1)а (1.00 г, 3.92 ммоль) розчиняли в б мл
М,М-диметилацетаміду з одержанням прозорого коричневого розчину. Після охолодження до 5 9 протягом 1 хвилини додавали чистий 2-хлорбензоїлхлорид (0.80 г, 4.34 ммоль). Розчин нагрівали до кімнатної температури і с перемішували протягом 4 годин. В результаті додавання води (15 мл) з розчину випадав білий осад. Суміш перемішували протягом додаткових З0 хвилин при кімнатній температурі, після цього осад збирали о фільтруванням у вакуумі, промиваючи Н 2О в гексанах. Тверду речовину додатково сушили у вакуумі з одержанням І-(4А-7)а у вигляді безбарвної твердої речовини (1.27 г, 8295): «АРСІ МС (М) 393.1; "Н ЯМР (400
МГц, ДМСОСО-йв) 5 10.02 (с, 1Н), 9.11 (с, 1Н), 8.40 (с, 1Н), 7.93 (дд, 9У- 7.4, 1.6 Гц, 1Н), 7.66-7.40 (м, 7Н). че
Одержання проміжної сполуки 9-(4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9УН-пурин-6б-олу (І-(4А-7)Б): о к й Г.Й
Осій, ї- й і в. їх
Жілний о, с н є ГО я
До суспензії /2-хлор-М-І4-хлор-6-«4-хлорфеніламіно)-піримідин-5-іл|-бензаміду І-(4А-7)а (1,00 г, 2,54 ммоль) в ізопропанолі (20 мл) додавали чисту Н».БО, (410 мкл, 7,4 ммоль) при кімнатній температурі. -І Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 8 годин з наступним охолодженням до со кімнатної температури і перемішуванням протягом 16 годин. До гетерогенного розчину додавали 20 мл води для сприяння випадінню продукту в осад. Після перемішування протягом 1 додаткової години при кімнатній 1 температурі, тверду речовину збирали на лійці із пористого скла, промиваючи водою в гексанах. Продукт о 50 додатково сушили при зниженому тиску з одержанням 1-(4А-7)6 у вигляді безбарвної твердої речовини (0.72 г, 8095): "ЯН ЯМР: (400 МГц, ДМСО-йв): 5 12.57 (с, 1Н), 8.08 (д, 9 - 4.1 Гц, 1 Н), 7.66 (дд, У- 7.4, 1.2 Гц, що 1Н), 7.51-7.41 (м, 5Н), 7.33-7.29 (м, 2Н).
Одержання проміжної сполуки б-хлор-9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурину (І-(4А-7)с): жі ні (Ще й о а п ко пащу ? зн 60 : ; г.
С Щи 65 Мате 9-(4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-б-ол І-(4А-7)5 (2.49 г, 6.97 ммоль) суспендували в 50 мл толуолу. Додавали триетиламін (1.07 мл, 7.68 ммоль) з наступним додаванням РОСІ з (720 мкл, 7.72 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником і перемішували протягом 23 годин з одержанням прозорого помаранчевого розчину. Після охолодження реакційної суміші до Кімнатної температури її концентрували при зниженому тиску, розводили ізопропанолом (50 мл) і додатково концентрували при зниженому тиску , доки з розчину не випаде осад у великій кількості. Концентровану суспензію охолоджували на крижаній бані і перемішували протягом 2 годин. Осад збирали на лійці із пористого скла і промивали холодним ізопропанолом з одержанням, після висушування іп масио, І-(4А-7)с у вигляді не зовсім білої твердої речовини (2.13 г, 8296): ТЕБІ МС (М) 375.1; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8.84 (с, 1Н), 70.77.16 (дд, у) - 7.46, 1.2 Гц, 1Н), 7.58-7.40 (м,7Н).
Одержання проміжної сполуки 6-Хлор-М4-(4-хлорфеніл)-2-метил-піримідин-4,5-діаміну (І-(7А-80)а8): й : | і | А що й ч ьй ши й Ек г чи
ЖЕ лена 4,6-Дихлор-2-метилпіримідин-5-іламін (100 мг, 0.56 ммоль) і 4-хлорфеніламін (86 мг, 0.68 ммоль) с об'єднували в НьО (1.5 мл) і суміш 10:11 етанол/НС! (0.24 мл) і нагрівали до кипіння зі зворотним о холодильником протягом б годин. Реакційну суміш охолоджували і до неї додавали НО. Продукт збирали фільтруванням і сушили у високому вакуумі з одержанням бажаної сполуки І-(7А-80)а у вигляді жовто-коричневої твердої речовини (173 мг), яку використовували у неочищеному вигляді: ТЕБІ МО (Мт) 269.2.
Одержання проміжної сполуки М-І4-Хлор-6-(4-хлорфеніламіно)-2-метилпіримідин-5-іл|-2-фторбензаміду їч-
І(7А-80) Б): (їх )5) . о (Я ще лай : Шо о
Н ік но т й щі інша й ст, ; й м ча в й І и: хі й «ІЙ дич т хі - с К-Я
І» . у я -І 2-Фторбензоїлхлорид (93 мкл, 0.78 ммоль) додавали до с б-хлор-М4-(4-хлорфеніл)-2-метилпіримідин-4,5-діаміну І-(7А-80)а (173 мг) і піридину (1 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 7 годин. Реакційна суміш на цьому етапі була неповною, тому до реакційної (9) суміші додавали додаткові 1.5 еквіваленти 2-фтор-бензоїлу і продовжували перемішувати протягом ночі при о 50 кімнатній температурі. Реакційну суміш екстрагували з насиченого розчину МанСОз в етилацетат. Органічні шари об'єднували, сушили (Ма»ЗО)), фільтрували, і концентрували до сухого стану з одержанням бажаного "| неочищеного продукту І-(7А-80)Б (0.25 г): -ЕБІ МО (Мт) 391.2.
Одержання проміжної сполуки б6-Хлор-9-(4-хлорфеніл)-8-(2-фторфеніл)-2-метил-9Н-пурину (1І-(-7А-80)с):
Ф) іме) 60 б5 з й НАВИК
Розчин / М-І(4-хлор-6-(4-хлорфеніламіно)-2-метилпіримідин-5-іл|---фторбензаміду І(7А-8005 (025 г) в діоксані (6 мл) обробляли 5095 циклічним ангідридом пропанфосфорної кислоти (РРАА) в етилацетаті (0.6 мл) і нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом ночі. Було визначено, що продукт був сумішшю бажаного продукту і гідрокси-сполуки (перестановка атома хлору). Тому реакційну суміш концентрували при 2о Зниженому тиску і нагрівали протягом ночі в РОСІз, що кипить зі зворотним холодильником (6 мл). Реакційну суміш концентрували до сухого стану, розводили етилацетатом і виливали на лід. Після цього додавали насичений розчин МансСо» і суміш перемішували. Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином, сушили (Ма»5О)), фільтрували і концентрували до сухого стану. Сирий продукт очищували з допомогою препаративної пластинки для ТШХ з використанням 595 суміші метанол/метиленхлорид в якості розчинника з с ов Метою одержання цільової сполуки І(7А-80)с (88 мг, 42906 з 4,6-дихлор-2-ізопропіл-піримідин-5-іламіну). У вигляді твердої речовини: 7Е5І МС (М'-1) 373.2; "Н ЯМР (400 МГЦ, СОСІз) 5 7.80-6.90 (м, 8Н), 2.76 (с, ЗН). і)
Одержання проміжної сполуки 1-Бензил-4-етиламінопіперидин-4-карбонітрилу (І-(7А-80)4): зн. ї-
Шк . й ' (ав) ших. о | що ' м.
До розчину 4-М-бензилпіперидону (5.69 г, 29.5 ммоль) в етанолі (4.2 мл), охолодженому на крижаній бані, « додавали розчин гідрохлориду етиламіну (2.69 г, 32.3 ммоль) у воді (З мл), підтримуючи внутрішню температуру реакційної суміші нижче 102С. Розчин КСМ (2.04 г, 31.3 ммоль) у воді (7 мл) додавали до реакційного розчину пед с протягом 10 хвилин, підтримуючи внутрішню температуру нижче 10 С. Реакційну суміш після цього нагрівали ж до кімнатної температури і перемішували 18 годин. До реакційної суміші додавали ізопропанол (10 мл) з я одержанням двох відмінних шарів: нижній безбарвний водний шар і помаранчевий органічний верхній шар.
Органічний шар відділяли і перемішували з водою (30 мл) протягом 30 хвилин. Органічний шар відділяли (помаранчевий органічний шар тепер знаходиться знизу) і помаранчеве масло розводили в СН Сі» (30 мл). - Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили (Ма»5О)), фільтрували і концентрували, іп масцо, з
Ге) одержанням 1І-(7А-80)4 у вигляді помаранчевого масла (6.05 г, 8495): «АРСІ МС (М1) 244.2; "Н ЯМР (400 МГЦ,
СО02СІ») 5 7.32 (д, У - 4.1 Гц, 4Н), 7.29-7.23 (м, 1Н), 3.54 (с, 2Н), 2.81-2.76 (м, 2Н), 2.75 (кв., у 7.1 іні Гц, 2Н), 2.35-2.29 (м, 2Н), 2.01-1.98 (м, 2Н), 1.74-1.68 (м, 2Н), 1.14 (т, У - 7.1 Гц, ЗН). о 50 Одержання проміжної сполуки амід 1-бензил-4-етиламінопіперидин-4-карбонової кислоти (І-(7А-80)е): "М Щ . я "Б о ий. Вежі п я БА
Розчин 1-бензил-4-етиламінопіперидин-4-карбонітрилу І-(7А-80)4 (0.58 г, 2.38 ммоль) в метиленхлориді (2 мл) охолоджували на крижаній бані, обробляли НьзЗоО, (1.8 мл, 33 ммоль), по краплях, підтримуючи при цьому внутрішню температуру нижче 20 ОС. Реакційну суміш після цього нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 19 годин. Після припинення перемішування, товстий блідий помаранчевий нижній 65 шар НьбзО, відділяли, охолоджували на крижаній бані і обережно гасили концентрованим МН.АОН, підтримуючи внутрішню температуру нижче 55 «С. Водний шар екстрагували метиленхлоридом (2Х10 мл), об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (20 мл), сушили (Ма».ЗО)) і концентрували іп масио з одержанням
І(7А-80)е у вигляді блідого помаранчевого масла, що твердіє з утворенням твердої речовини персикового кольору (0.54 г, 8796): Т-АРСІ МС (М) 262.2; "Н ЯМР (400 МГц, СО»СІ») 5 7.34-7.30 (м,4Н), 7.29-7.21 (м, 1Н), 57.16 (ш.с., 71Н), 3.48 (с, 2Н), 2.71-2.68 (м, 2Н), 2.47 (кв., 9У - 7.0 Гц, 2Н), 2.17-2.02 (м, 4Н), 1.62-1.58 (м, 2Н), 1.41 (ш.с., 1Н), 1.09(т, У - 7.0 Гц, ЗН).
Одержання проміжної сполуки амід 4-Етиламінопіперидин-4-карбонової кислоти (І-(7А-800): ю і; щі й Мо «здій Тр! о шок . Ії т. Ко Бе ч 75 «М. шк й й в;
До розчину аміду 1-бензил-4-етиламінопіперидин-4-карбонової кислоти І-(7А-80)е (7.39 г, 28.3 ммоль) в метанолі (100 мл) додавали 2095 РЯ(ОН)» на вугіллі (5095 вода; 1.48 г). Суміш завантажували на шейкер Рагг і відновлювали (50 псі Но) при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш фільтрували через фільтрувальний шар Сеїййе? і концентрували з одержанням безбарвної твердої речовини (4.84 г, кількісний): -АРСІ МС (Ма) 172.2; "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 5 2.89 (ддд, У - 12.9, 8.7, 3.3 ГЦ, 2Н), 2.75 (ддд, У - 12.9, 6.6, 3.7 Гц, С 259 2Н), 2.45 (кв., У -7.2 Гц, 2Н), 1.95 (ддд, 7 - 13.7, 8.3, 3.7 Гц, 2Н), 1.55 (ддд, 9-13.7, 6.6, 3.3 Гц, 2), г) 1.08 (т, 9- 7.1 Гц, ЗН).
Одержання проміжної сполуки 4-Хлор-М-(4-хлор-6-(4-хлорфеніламіно)-Піримідин-5-іл|-2-фторбензаміду (І-(7А-9 ба):
ЗЕ у а Я: ану зо ча Ї . М. На | «в) . ї яд я, з ще І й " й г ІС ян М Є ш Ф
М. а ї- ск НН « нг | - с ти бейй ;» я. кисті сова пива
Ко в. ем з іс, б6-Хлор-М4-(4-хлорфеніл)-піримідин-4,5-діамін І-«ТА-1)а (6.6 г, 26 ммоль) в піридині (30 мл) охолоджували «сл до 0 С і до нього додавали 4-хлор-2-фторбензоїлхлорид (5 г, 26 ммоль). Реакційній суміші після цього давали нагрітися до температури навколишнього середовища протягом ночі. Гетерогенну реакційну суміш розводили о етанолом (50 мл), і одержану тверду речовину збирали фільтруванням. Тверді речовини включали у завись в "І толуолі, який після цього видаляли при зниженому тиску з метою видалення залишкового етанолу. Тверду речовину суспендували в діетиловому ефірі і збирали фільтруванням з одержанням 1-(7А-91)а (8.3 г, 78965): ТАРСІ
МС (Ме) 409.0; "Н ЯМР (400 МГц, СОЗО0) 5710.60 (с, 1Н), 10.10 (с, 1Н), 9.19 (с, 1Н), 8.74 (т, У. - 8.1 Гу,
НН), 8.46-8.40 (м, ЗН), 8.28 (дд, У - 8.7, 2.1 Гц, 1Н), 8.20 (д, 9- 8.7 Гц, 2Н). о Одержання проміжної сполуки б-хлор-8-(4-хлор-2-фторфеніл)-9-(4-хлорфеніл)-9Н-пурину (І-(7А-91)Б): іме) 60 б5 за Й прнорі і гій -ЩШ с ; ій - її
Г-й т
Я НД:
Суспензію 4-хлор-М-І(4-хлор-6-(4-хлорфеніламіно)-піримідин-5-іл|-2-фторбензаміду 1І-(7А-91)а (8.3 г, 20 ммоль) в РОСІ»з (100 мл) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником. Світло-коричнева реакційна суміш ставала гомогенною через 2 години. Після нагрівання зі зворотним холодильником протягом З годин реакційну суміш охолоджували і концентрували при зниженому тиску з одержанням в'язкого масла. Залишок розводили етилацетатом і виливали на суміш лід/водний бікарбонат натрію. Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином, сушили (Ма»зО)) і концентрували. Кристалізацією з діетилового ефіру одержували продукт
І(7А-91)Ь (5.8 г, 7395) у вигляді не зовсім білої твердої речовини: -ЕЗІ МС (Ма-1) 393.0; "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-йав) 5 8.81 (с, 1Н), 7.72 (т, У - 8.1 Гц, 1Н), 7.60-7.55 (м, ЗН), 7.50-7.42 (м, ЗН).
Одержання проміжної сполуки 1-Бензгідрил-3-ізопропіламіноазетидин-3-карбонітрилу (І-(7А-106)а): с о р В ак. З са чи мої о й; юю вен в.
До розчину 1-бензгідрилазетидин-3-он (3.20 г, 13.5 ммоль) в етанолі (100 мл), охолодженого на крижаній бані, додавали ізопропіламін (1.26 мл, 14.8 ммоль), з наступним додаванням по краплях концентрованої водної о, с НС (1.23 мл, 14.8 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин до реакційної суміші додавали розчин Масм "» (0.727 г, 14.8 ммоль) у воді (30 мл) протягом 7 хвилин. Реакційну суміш після цього нагрівали до кімнатної " температури і перемішували протягом ночі. Після концентрування реакційної суміші до половини об'єму, іп масцо, її після цього екстрагували з насиченого водного бікарбонату натрію етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили (Ма»5О)), фільтрували і концентрували, іп масцо, з одержанням і масла (3.17 г), яке представляло собою суміш 2:1 ціаногідрину з кетоном, як показали дані "Н ЯМР і 1 СМ85. (Те) Розчин залишку в метанолі (17 мл) обробляли ізопропіламіном (2.3 ммоль, 27 ммоль) в оцтовій кислоті (1.6 мл, 27 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 30 хвилин додавали твердий Масм (330 мг, іні 6.7 ммоль) і суміш нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш ав! 20 концентрували, іп масо, і екстрагували з насиченого водного бікарбонату натрію етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили (Ма»5О)), фільтрували і концентрували, іп масио, з з одержанням 1-(7А-106)а у вигляді темної піни (3.41 г, 8396): -АРСІ МС (М-н1) 306.4; "Н ЯМР (400 МГц, СО»СІ») 5 7?7.45-7.42 (м, 4Н), 7.31-7.18 (м, 6Н), 4.42 (с, 1Н), 3.68 (д, 9У - 8.3 Гц, 2Н), 3.11 (септуплет, У - 6.2 Гу, 1Н), 3.07 (д, У - 8.3 Гц, 2Н), 1.01 (д, У - 6.2 Гц, 6Н).
Одержання проміжної сполуки амід 1-Бензгідрил-З-ізопропіламіноазетидин-З-карбонової кислоти
ГФ) (І-(7А-106) Б): іме) 60 б5
70 щі ; ! Ї я. ! , - х ЗЇ
Розчин /1-бензгідрил-3-ізопропіламіноазетидин-З-карбонітрилу (І(7А-10б)а; 3.40 г, 11.1 ммоль) в метиленхлориді (25 мл) охолоджували на крижаній бані, обробляли НьзО,) (5.95 мл, 111 ммоль) по краплях.
Після того, як реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури і після перемішування протягом ночі, її охолоджували на крижаній бані і обережно гасили концентрованим МНАОН до рН 11. Суміш екстрагували метиленхлоридом, об'єднані органічні шари сушили (Ма»5О)) і концентрували, іп масцо, з одержанням неочищеної піни (3.3 г), яку після цього очищували на колоні Віоїадетм Ріазпй 40М з використанням 0-295 метанолу в метиленхлориді в якості елюенту з одержанням цільової сполуки І-(7А-106)5 (2.32 г, 64965) у вигляді с коричневої твердої речовини: ТЕ5І МС (Ма) 324.4; "Н ЯМР (400 МГц, СОЗО0) 5 7.40 (д, У - 7.5 Гц, 4Н), 7.24 о (ту 7.5 ГЦ, 4Н), 7.15 (т, 9 - 7.1 Гц, 2Н), 4.46 (с, 1Н), 3.53 (д, 9 - 8.7 Гц, 2Н), 3.06 (д, 7 - 8.7 Гу, 2Н), 2.90 (септуплет, У - 6.4 Гу, 1Н), 0.97 (д, У-6.6Н2, 6Н).
Одержання проміжної сполуки амід З-ізопропіламіноазетидин-3-карбонової кислоти. Гідрохлорид Сіль (І(7А-ЛО6)с): -
Е о ; й. Іс) що "КІ Фу та - я о 2 Ж ших тя Я. ч-
З ана «
В Я А З с ря У ага На :з» До розчину аміду 1-бензгідрил-3-ізопропіламіноазетидин-3-карбонової кислоти (І-(7А-106)р; 2.28 г, 7.05 ммоль) в метанолі (100 мл) додавали 1М НСЇІ в ефірі (14.8 мл, 14.8 ммоль) у воді (10 мл). Після додавання 2090 15 РЯ(ОН)» на вугіллі (6095 вода; 1.43 г), суміш завантажували на шейкер Рагге і відновлювали (50 псі Но) при -1 кімнатній температурі протягом ночі. Суміш фільтрували через фільтрувальний шар Сеїйеф і концентрували, іп уасцо. Залишок після цього концентрували, іп масио, з толуолу (2Х), ацетонітрилу (2Х) в метанолі з одержанням со І(7А-106)с (1.59 г, 9896) у вигляді жовто-коричневої твердої речовини: ТАРСІ МС (М-1) 158.1; "Н ЯМР (400 МГц, с СО3О0) 5 4.71 (д, У) - 13.3 Гц, 2Н), 4.60 (д, У - 13.3 Гц, 2Н), 3.49 (септуплет, ) - 6.6 Гц, 1Н), 1.34 (д, У - 6.6 Гц, 6Н).
Одержання проміжної сполуки 1-Бензгідрил-3-бензиламіноазетидин-3-карбонітрилу (І-(13А-9)а): («в) що
Ф) іме) 60 б5 я Ки . І 4 з в тт нашій й ун 70 дин ні Дж. '
ФІ
Ше: ий - ! ниадаш
До розчину 1-бензгідрилазетидин-3-ону (3.3 г, 14 ммоль) в метанолі (35 мл) додавали бензиламін (1.6 мл, 15 ммоль) в оцтовій кислоті (0.88 мл, 15 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 45 хвилин додавали частинами твердий Маск (0.76 г, 15 ммоль) протягом 2 хвилин, і суміш нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш, яка тепер містила осад, охолоджували і перемішували при кімнатній температурі. Тверду речовину збирали фільтруванням у вакуумі, промивали незначною кількість холодного метанолу і сушили, іп масцо, з одержанням І-(13А-9)а у вигляді твердої речовини сч (3.56 г, 7296): ЖТАРСІ МС (М1) 354.4; "Н ЯМР (400 МГц, СОЗО0) 5 7.40 (д, у - 7.5 Гц, 4Н), 7.35 (д, У - 7.5
Гц, 2Н), 7.31-7.20 (м, 7Н), 7.16 (т, 9У - 7.3 ГЦ, 2Н), 4.44 (с, 1Н), 3.76 (с, 2Н), 3.48 (д, 9У - 8.3 Гц, 2Н), (8) 3.05 (д, У - 8.3 Гц, 2Н).
Одержання проміжної сполуки амід 1-Бензгідрил-3-бензиламіноазетидин-3-карбонової кислоти (І-(13А-9)Б): х о ї- й : - о щу. кий ; Ж; М. рий - часи Ялиок т з « ци є ш-в с же ЇЇ з БД 45 . . - - назад (Се) Розчин 1-бензгідрил-3-бензиламіноазетидин-3-карбонітрилу І-(13А-9)а (3.45 г, 9.76 ммоль) в метиленхлориді с (55 мл) охолоджували на крижаній бані, обробляли Н.О) (8.1 мл, 0.15 моль), по краплях. Після того, як реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури і після перемішування протягом ночі, її (ав) 50 охолоджували на крижаній бані і обережно гасили концентрованим МНАОН до рН 10. Суміш екстрагували -ч метиленхлоридом, і об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили (Ма»зО/) і концентрували, іп масцо, з одержанням коричневої твердої речовини. Титруванням цього матеріалу з суміші гексани/ діетиловий ефір одержували світлу жовто-коричневу речовину, яку збирали фільтруванням у вакуумі, промивали додатковою кількістю гексану і сушили, іп масио, з одержанням І-«(13А-9)р (3.34 г, 9290): ТЕБІ МС (Ма-1) 372.4; "ЯН ЯМР (400 МГц, СОз00) 5 7.41 (д, У - 7.5 Гц, 4Н), 7.35 (д, 9 - 7.5 Гц, 2Н), 7.31-7.22 (м, (Ф. 7Н), 7.16 (т, У - 7.7 Гц, 2Н), 4.50 (с, 1Н), 3.60 (с, 2Н), 3.48 (д, У - 8.3 Гц, 2Н), 3.16 (д, У-8.3На, 2Н).
ГІ Одержання проміжної сполуки амід 1-Бензгідрил-3-(бензилетиламіно)-азетидин-З3-карбонової кислоти, гідрохлоридна сіль (І-"13А-9)с): 60 б5
- 2 з 4 Ж/Ж ЩКшД « Л й2 2Ж -- 4.
М; пДйк ц й зт тка
Що з дя " т Я "В дк я лю ІЙ зе вені г
Ф сЕрате Я
Суспензію аміду 1-бензгідрил-3-бензиламіноазетидин-3-карбонової кислоти І-(13А-9)р (3.06 г, 8.24 ммоль) в метанолі (80 мл) охолоджували на крижаній бані, обробляли оцтовою кислотою (2.4 мл, 41 ммоль), ацетатом натрію (6.8 г, 82 ммоль) і ацетальдегідом (1.8 мл, 41 ммоль). Після перемішування протягом 10 хвилин, частинами додавали МасмМвнЗз (6.24 мг, 9.9 ммоль). Після перемішування протягом 45 хвилин суміші після цього СМ давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш концентрували, іп о масцо, і залишок після цього екстрагували з насиченого водного бікарбонату натрію етилацетатом, об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили (Ма5О)) і концентрували, іп масо, з одержанням сирого продукту (3.8 г): тАРСІ МС (М1) 400.5; "Н ЯМР (400 МГц, СО»СІ») 5 7.41-7.37 (м, 6Н), 7.29-7.22. (м,
ЄбН), 7.20-7.12 (м, ЗН), 4.44 (с, 1Н), 3.74 (с, 2Н), 3.47 (д, 9 - 8.3 Гц, 2Н), 3.12 (д, у - 8.3 Гц, 2Н), 2.56. (кв.,9у - 7.2 Гц, 2Н), 0.85 (т, У -7.1 Гц, ЗН). о
З метою очищення розчин вільної основи в метанолі (75 мл) обробляли 1М НСЇІ в діетиловому ефірі (21 мл) по краплях протягом 5 хвилин. Після перемішування протягом 20 хвилин суміш концентрували при зниженому іт) тиску з наступним концентруванням з додаткового метанолу (2Х) і потім етаноуі. Залишок після цього Ф суспендували і перемішували в ізопропанолі (З мл), тоді як повільно додавали діетиловий ефір (50 мл). Після
Зо перемішування протягом 45 хвилин тверді речовини після цього виділяли фільтруванням у вакуумі, промивали в. ефіром і сушили, іп масо, з одержанням І-(13А-9ге (4.4 г, кількісний): Т«АРСІ МС (Мт) 400.5; "Н ЯМР (400 МГЦ,
СО3О0) 5 7.55-7.25 (ш.м., 15Н), 5.76 (ш.с., 1Н), 4.21 (ш.с., 4Н), 3.93 (д. ш. с., 2Н), 1.02 (ш.с., ЗН).
Одержання проміжної сполуки 1-Бензгідрил-3-етиламіноазетидин-3-карбонітрилу (І-(13А-9)а): « (й ші з» ів я У " дю крово рі, око ой : -І ри я, ее, Ж. 5, Пост о 50 ' . "І й ші у -:
АЙ ко 5
ГФ) До суміші 1-бензгідрилазетидин-3-ону (9.5 г, 40 ммоль) в метанолі (30 мл) додавали гідрохлорид етиламіну (4.2 г, 52 ммоль) в оцтовій кислоті (3.0 мл, 52 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування іме) - й й . протягом 15 хвилин, додавали твердий КСМ (3.4 г, 52 ммоль), і гомогенну суміш нагрівали при 60 «С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували і концентрували іп масио. Залишок після цього екстрагували з насиченого бо водного бікарбонату натрію етилацетатом, об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили (Мао950,) і концентрували, іп масцо, з одержанням І-(13А-9)а у вигляді безбарвної твердої речовини (11.7 г, кількісний): -Е5 МС (М) 292.2; "Н ЯМР (400 МГц, СО3О0) 5 7.42 (д, 9. - 7.5 Гц, 4Н), 7.26 (т, У - 7.5 Гц,
АН), 7.17 (т, 9У - 7.3 Гу, 2Н), 4.47 (с, 1Н), 3.54 (д, 7 - 8.3 Гц, 2Н), 3.25 (д, У - 8.3 Гц, 2Н), 2.61 (с, 9 - в5 7.2 Гц, 2Н), 1.11 (т, У - 7.3 Гц, ЗН).
Одержання проміжної сполуки амід 1 -Бензгідрил-З-етиламіноазетидин-3-карбонової кислоти (І-(13А-9)е):
сп. ШЕ. вла ЧЕ ніяк т 70 Ф ' пе
Інтенсивно перемішуваний розчин 1-бензгідрил-З-етиламіноазетидин-3-карбонітрилу (І-(13А-9)а; 11.7 г, 40 ммоль) в метиленхлориді (150 мл) охолоджували на крижаній бані, обробляли Н.О, (22 мл, 0.4 моль) по краплях. Після того, як реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури, і після перемішування протягом ночі, її охолоджували на крижаній бані і обережно гасили концентрованим МНАОН до рн 11. Не зовсім білі тверді речовини, які утворювалися під час гасіння, збирали фільтруванням у вакуумі. Водну суміш після цього екстрагували метиленхлоридом, об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили (Ма»5зО)) і концентрували, іп масцо, з одержанням додаткових твердих продуктів. Об'єднані тверді продукти перемішували протягом 1 години в етилацетаті (150 мл) і збирали фільтруванням у вакуумі з одержанням
І(13А-9)е (9.2 г, 7496) у вигляді твердої речовини: -Е5 МС (М-1) 310.2; "Н ЯМР (400 МГц, СОЗОБ) 5 7.41 (д, У Га 7.1 Гц, 4Н), 7.25 (т, 9) - 7.5 Гц, 4Н), 7.16 (т, 9У - 7.5 Гц, 2Н), 4.49 (с, 1Н), 3.44 (д, у - 8.3 Гц, 2Н), 3.11 (д, У - 8.3 Гц, 2Н), 2.47 (кв., У - 7.1 Гц, 2Н), 1.10 (т, У - 7.3На, ЗН). о
Одержання проміжної сполуки амід 3-Етиламіноазетидин-3З-карбонової кислоти, гідрохлоридна сіль (І-(1ЗА-9): 2 М де і о
ЩЕ, " йти Й це б : "у М 4
До розчину гідрохлоридної солі аміду 1-бензгідрил-3-(бензилетиламіно)-азетидин-З-карбонової КИСЛОТИ -щ- с (І-(1ЗА-9)с: 0.66 г, 1.4 ммоль) в метанолі (25 мл) додавали 2095 РЯА(ОН)» на вугіллі (3090 вода; 0.13 г). Суміш ч завантажували на шейкер Раїгте і відновлювали (45 псі Но) при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш "» розводили метанолом (200 мл), фільтрували через фільтрувальний диск 0.45 мкм і концентрували з одержанням твердого продукту. Залишок титрували з діетилового ефіру, збирали фільтруванням у вакуумі, промивали ефіром і сушили, іп масио з одержанням І-(13А-9У (298 мг,, 9895): ТтАРСІ МС (Мн1) 144.1; "Н ЯМР (400 МГЦ, -і СОС») 6 4.56 (с, 4Н), 3.00 (кв., У - 7.2 Гц, 2Н), 1.36 (т, У - 7.1 Гц, ЗН).
Ге! Альтернативно до розчину аміду 1-бензгідрил-З-етиламіноазетидин-3-карбонової кислоти (І-2А-14; 9.2 г, 30 ммоль) в метанолі (150 мл) при 0 «С додавали 1М НОЇ в ефірі (75 мл, 75 ммоль). Суміш концентрували до 2/3 о об'єму з метою видалення ефіру, іп масио, і додавали метанол з метою доведення об'єму реакційної суміші о 20 до150 мл. Це було повторено вдруге. Після додавання 2095 РЯ(ОН) о на вугіллі (5095 вода; 2.3 г) суміш завантажували на шейкер Раїгте і відновлювали (45 псі Но) при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш "м розводили метанолом (350 мл), фільтрували через Сеїйеїб, промиваючи додатковою кількістю метанолу. Фракції метанолу відфільтровували через фільтрувальний диск 0,45 мкм і концентрували при зниженому тиску з одержанням твердого залишка, який титрували з діетилового ефіру, збирали фільтруванням у вакуумі, 255 промивали ефіром і сушили, іп масио, з одержанням І-(13А-9 (6.3 г, 91965) у вигляді жовто-коричневої твердої
ГФ) речовини. з Одержання проміжної сполуки 1-(І9-(4-Хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-б-іл|-етанону (І-"15А-1)а): 60 б5
«айви ня то 1 чі й '
Мн ' Щі ї . й з й; М- Ша шо 7 й ль Ї а В З то д: Ж-В і я, г нн і». й ше етно ;
Я БИ ой . ер ри в
Розчин /б-хлор-9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9УН-пурину І-(ТА-1)А (202 мг, 0.49 ммоль) і тетракис(трифенілфосфін) паладію(0) (60 мг, 0.049 ммоль) в диметилформаміді (1.5 мл) дегазували, і до нього додавали трибутил-(1-етоксивініл)-станан (250 мкл, 0.74 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 100 9С до завершення реакції, як свідчить ТШХ. Розчин 2:1 Н 5О/конц. НСІ (1.5 мл) додавали до реакційної суміші, і нагрівання продовжували протягом 1 години. Реакційну суміш розводили етилацетатом і промивали водою.
Органічні шари об'єднували, сушили (Ма»ЗО)), фільтрували і концентрували до сухого стану. Сирий матеріал очищували з допомогою препаративної пластинки для ТШХ із використанням 3090 суміші етилацетат/гексани в с якості розчинника з одержанням бажаного продукту І-(15А-1)а (50 мг, 25965): ТЕВІ МС (Мн1) 417.3; "Н ЯМР (400 о
МГц, СОСІз) 6 729.11 (в,. 1Н), 7.58 9 (д, У) - 8.7 Гц, 1Н), 7.43-7.30 (м, 4Н), 7.21 (д, у - 8.7 Гц, 2Н), 2.92 (с, ЗН).
Одержання проміжної сполуки 9-(4-Хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9УН-пурин-6-карбонітрилу (І-(16А-1)а): яку ре сістістуь Я - ши дв о саше да ю
Я. з ї-
Є « с т, т - . б6-Хлор-9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин І(Т1А-1)4 (200 мг, 0.49 ммоль) розчиняли в «» ацетонітрилі (5 мл) і перемішували при 0 С. До реакційної суміші додавали ціанід тетрабутиламонію (236 мг, 0.98 ммоль) і 1,4-діаза-біцикло(|2.2.2)октан (173 мг, 1.5 ммоль), і перемішування продовжували при 0 С протягом
З годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску при очищенні флеш-хроматографією з - І використанням 3095 етилацетат/гексани в якості елюенту з одержанням бажаного продукту І-(16А-1)а (215 мг, с кількісн): ТЕВІ МС (М) 400.2; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 9.09 (с, 1 Н), 7.57 (д, У - 8.7 Гц, 1Н), 7.45-7.39 (м, 4Н), 7.21 (д, 9-8.7На, 2Н). 1 Одержання проміжної сполуки С-(9-(4-Хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл)|-метиламіну (І-(16А-1)Б): яв (ав) й т і й "нг. Я й шк
Я є. Кк бо яка й: 65 9-(4-Хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9УН-пурин-б-карбонітрил І-(16А-1)а (110 мг, 0.27 ммоль) розчиняли в метиленхлориді (0.9 мл), і розчин охолоджували до -78 С. до реакційної суміші по краплях додавали алюмогідрид діізобутилу (1 М в метиленхлориді; 590 мкл, 0.59 ммоль), і перемішування продовжували при -18 «С до моменту, коли ТШХ свідчила про те, що вихідний матеріал був використаний. Додавали метанол (100 мкл) до такої суміші, щоб загасити реакційну суміш, і охолоджувальну баню видаляли. Реакційну суміш екстрагували етилацетатом з 1 М НС. Органічний шар повторно екстрагували 1М НСІ, і водні шари об'єднували.
Водні шари після цього доводили до основного рівня рН гідроксидом натрію і екстрагували етилацетатом.
Органічні шари об'єднували, сушили (Ма»5О)), фільтрували і випаровували до сухого стану з одержанням бажаної сполуки І-(16А-1)5 : ЕБІ МС (М) 404.4; "Н ЯМР (400 МГц, СОЗО0) 5 78.92 (с, 1Н), 7.69 (д, У - 8.3
Гц, 1Н), 7.57 (д, У - 1.7 Гц, 1Н), 7.53-7.43 (м, ЗН), 7.36 (д, у - 8.3 Гц, 2Н), 4.40 (с, 2Н).
Одержання проміжної сполуки М4-(4-Хлорфеніл)-б-піролідин-1-іл-піримідин-4,5-діамін (І-(17А-1)а): кт У й й 6-Хлор-М4-(4-хлорфеніл)-піримідин-4,5-діамін І(Т1А-Ра (114 мг, 0.45 ммоль) і піролідин (1 мл, надлишок) об'єднували і нагрівали з перемішуванням при 100 «С протягом 2 годин. Реакційну суміш розводили насиченим розчином Мансо» і екстрагували етилацетатом. Органічні шари об'єднували, сушили (Ма»ЗО)), фільтрували і випаровували до сухого стану з одержанням бажаної сполуки І-(17А-1)а (131 мг, кількісний) у вигляді с помаранчево-коричневої твердої речовини: ТЕ5І МС (М1) 290.3; "Н ЯМР (500 МГц, СОзО0) 5 7.85 (с, 1Н), (о) 7.45 (д, У - 8.8 Гц, 2Н), 7.26 (д, У - 8.8 Гц, 2Н), 3.63 (м, 4Н), 1.96 (м, 4Н).
Одержання проміжної сполуки 2-Бензгідрил-5-бензил-2,5,7-триазаспіро|3.Докт-б-ен-8-ону (І-(29А-6)а):
Шк ї- й о ' " ю
Н.Й | Ф аву ЩІ г ! м -- 7 В Щ . є . ' г Ще І і - є. ін о, с Ї й Ше СУ бод між ан. -І
Диметилацетат М,М-диметилформаміду (16 мл, 121 ммоль) об'єднували з амідом ї-о 1-бензгідрил-3-бензиламіноазетидин-З-карбонової кислоти (І-(13А-9)р; 3.03 г, 8.16 ммоль) і нагрівали до с кипіння зі зворотним холодильником. Через 4 години суспензію охолоджували і екстрагували з насиченого водного МанСО»з етилацетатом. Об'єднані екстракти сушили (Ма»зЗО)) і концентрували, іп масио, до одержання о сирої твердої речовини (3.50 г). Очищенням залишку на колоні Віоїаде тм Ріазпи 40М з використанням 0-390 "| метанолу в метиленхлориді в якості елюенту одержували 1І-(29А-6)а у вигляді жовтуватої твердої речовини (1.92 г, 6296).-ЕЗМ5(М1)382.3;'Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) 5 8.66 (с, 1Н), 7.59 (д, 9 - 7.1 Гц, 2Н), 7.49-7.11 (м, 1ЗН), 5.12 (с, 2Н), 4.44 (с, 1Н), 3.91 5 (д, У - 9.6 Гц, 2Н), 3.20 (д, У - 9.6 Гу, 2Н). оо Одержання проміжної сполуки 2,5,7- Гриазаспіро|З.октан-8-он, гідрохлоридна сіль (І-(29А-6) Б): та | ке р (Ф; НІ з во Зніці: ІЙ на - р. Кінйать-яи. ЗКИК. б -- плн гг лин
До розчину 2-бензгідрил-5-бензил-2,5,7-триазаспіро|3.окт-б-ен-8в-ону (І-(29А-б)а; 1.83 г, 4.80 ммоль) в метанолі/метиленхлориді додавали надлишок 1 М НС в діетиловому ефірі (10 мл). Після перемішування протягом 10 хвилин, розчинник видаляли, іп масио, і одержану гідрохлоридну сіль розчиняли в метанолі (50 мл).
Після додавання 2095 РЯ(ОН) о на вугіллі (5095 вода; 1.1 г) суміш завантажували на шейкер Раїгго і Відновлювали (50 псі Н2) при кімнатній температурі протягом 22 годин. Реакційну суміш фільтрували Через фільтрувальний диск 0,45 мкм і концентрували, іп масио, з одержанням тягучої твердої речовини. Цей матеріал титрували з метанолу з одержанням 1І-(29А-6)Ь (450 мг, 47905) у вигляді жовто-коричневої твердої речовини: тАРСІ
МС (М) 127.9; "Н ЯМР (400 МГц, СОЗО0О) 5 4.51 (с, 2Н), 4.41-4.33 (м, 4Н).
Одержання проміжної сполуки 1-Бензгідрил-3-метиламіноазетидин-3-карбонітрилу (І-(29А-7)а): ! і наАта | й.
Н
: (8)
До розчину 1-бензгідрилазетидин-З-ону (2.13 г, 8.98 ммоль) в метанолі (17 мл) додавали гідрохлорид метиламіну (1.21 г, 18.0 ммоль) в оцтовій кислоті (1.03 мл, 18.0 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 5 хвилин додавали твердий КСМ (1.17 г, 18.0 ммоль), і суміш нагрівали до 60 ес "а протягом 19 годин. Реакційну суміш охолоджували; твердий продукт збирали фільтруванням у вакуумі, промивали метанолом і сушили, іп масцо, з одержанням 1-(29А-7)а у вигляді безбарвної твердої речовини (2.50 (ав) г, кількісний): ТЕ5 МС (Ма1) 278.3; "Н ЯМР (400 МГц, СО»СІ») 5 7.43 (д, У - 7.5 Гц, 4Н), 7.29 (т, 9. - 7.5 Гц, ю 4Н), 7.23 (т, У - 7.3 ГЦ, 2Н), 4.45 (с, 1Н), 3.55 (д, У) - 7.5 Гц, 2Н), 3.15 (д, У) - 7.1 Гц, 2Н), 2.40 (с, ЗН).
Одержання проміжної сполуки амід 1-Бензгідрил-З-метиламіноазетидин-3-карбонової кислоти (І-(29А-7)Б): Ме) її те
Ко дак Й. Ж, «шк « ноя в й я. й ! що о, с Ще » ні ще
Ф Іелсти
Ге) й ---
Інтенсивно перемішуваний розчин 1-бензгідрил-З3-метиламіноазетидин-3-карбонітрилу (І-(29А-7)а; 2.10 г, 1 7.57 ммоль) в метиленхлориді (25 мл), охолоджений на крижаній бані, обробляли НьБЗО, (4.0 мл, 76 ммоль) по о 50 Краплях. Після того, як реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури, і її перемішували протягом ночі, її охолоджували на крижаній бані і обережно гасили концентрованим МН ОН до рН 11. Суміш що екстрагували метиленхлоридом, об'єднані органічні шари сушили (Ма»5О)) і концентрували, іп масцо, з одержанням І-(29А-7)Ь (1.2 г, 5496) у вигляді не зовсім білої твердої речовини: -Е5 МС (М) 296.3; "Н ЯМР (400
МГц, СО300) 5 7.41 (д, У - 7.5 ГЦ, 4Н), 7.25 (т, 9У - 7.5 Гц, 4Н), 7.16 (т, 9У - 7.1 Гц, 2Н), 4.48 (с, 1Н), 22 3.41 (д, у - 8.7 Гц, 2Н), 3.09 (д, У - 8.7 Гц, 2Н), 2.24 (с, ЗН).
ГФ! Одержання проміжної сполуки 2-Бензгідрил-5-метил-2,5,7-триазаспіро|З3.окт-6б-ен-8-он (І-(29А-7)с): іме) 60 б5 в: ЧИЙ ж ах - т я
І «і
Шо сте 3 о малих, т
В ек. и
Диметилацеталь М,М-диметилформаміду (1.1 мл, 8.3 ммоль) об'єднували з амідом 1-бензгідрил-3-метиламіноазетидин-3З-карбонової кислоти (І-(29А-7)Б; 153 мг, 0.52 ммоль) і нагрівали до 2о Кипіння зі зворотним холодильником. Через З годин суспензію охолоджували і екстрагували з насиченого водного МансСоО» етилацетатом. Об'єднані екстракти сушили (Ма»зО)) і концентрували, іп масо, з одержанням
І(29А-7)с у вигляді твердої речовини (152 мг, 9695): -Е8 МС (М-1) 306.3; "Н ЯМР (400 МГц, СОзОО) 5 8.42 (с, 1Н), 7.47 (д, У - 7.5 Гц, 4Н), 7.27 (т, 9У - 7.5 Гц, 4Н), 7.17 (т, 9У - 7.5 Гц, 2Н), 4.57 (с, 1Н), 3.58 (с,
ЗН), 3.55 (д, У - 10.0 Гц, 2Н), 3.34 (д, У - 10.0 Гц, 2Н). с
Одержання проміжної сполуки 5-Метил-2,5,7-триазаспіро|3.4Токтан-8-он, гідрохлоридна сіль (І-(29А-7)а): о
І ї ШТ. ще й х че і : Ії кон: (ав) ро ЗНО ю т" етан віт В ху До Ме. ера р з я
До розчину 2-бензгідрил-5-метил-2,5,7-триазаспіро|3.окт-б-ен-8-ону (І(29А-7)с; 189 мг, 0.619 ммоль) в метанолі (30 мл) додавали 1 М НСЇ в діетиловому ефірі (1.3 мл). Після додавання 2095 РЯ(ОН)» на вугіллі (5090 вода; 95 мг) суміш завантажували на шейкер Рагг і відновлювали (50 псі Но) при кімнатній температурі « протягом 5 годин. Реакційну суміш фільтрували через фільтрувальний диск 0.45 мкм і концентрували, іп масио, з -о - : ! о : одержанням твердої речовини. Титруванням з діетилового ефіру одержували 1-(29А-7)а (124 мг, 9495) у вигляді с не зовсім білої твердої речовини: ТАРСІ МС (М1) 142.0; "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) 5 4.38 (д, у - 12.0 Гц, з 2Н), 4.17 (с, 2Н), 4.13 (д, У - 12.5 Гу, 2Н), 2.71 (с, ЗН).
Приклад 1
Одержання 9-(4-Хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-6-ізопропокси-9Н-пурину (ТА-1): це. . . 7 Г й: ; ї с п, ве с . й |Ї тя о і зи "і ня кл й з р.
Ж Ки -
Е житі (Ф. В 60 Натрій (7 мг, 0.3 ммоль) розчиняли в ізопропанолі (1 мл) і до нього додавали б-хлор-9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9УН-пурин І-«ТА-1)а (30 мг, 0.07 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш випаровували до сухого стану і екстрагували в етилацетаті з насиченого водного розчину МанНсСО»з. Органічні шари об'єднували, сушили (Ма»5О)), фільтрували і концентрували до сухого стану. Сирий залишок очищували на препаративній ТШХ-пластині з використанням 490 бо метанол/метиленхлорид в якості розчинника з одержанням цільової сполуки Т1А-1. Розчин матеріалу в метиленхлориді обробляли надлишком 1 М НОСІ в діетиловому ефірі, перемішували, випаровували до сухого стану і порошкували в діетиловому ефірі з одержанням гідрохлоридної солі сполуки ТА-1 (8 мг, 2695): -Е5І МС (Мат) 433.4; "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) 5 8.50 (с, 1Н), 7.64 (д, У - 8.3 Гц, 1Н), 7.55 (д, У - 1.7 Гц, 1Н), 7.49-7.45 (ЗН), 7.34 (д, У - 9.1 Гц, 2Н), 5.73 (септуплет, У - 6.2 ГЦ, 1Н), 1.48 (д, 9У- 6.2 Гц, 6Н).
Сполуки, перелічені у Таблиці 1 нижче, були одержані з використанням методик, аналогічних описаним для синтезу Сполуки ТА-1 з використанням придатних вихідних реагентів, які можуть бути придбані у виробників, одержані з використанням методик, добре відомих фахівцям у цій галузі, або одержані подібно до методик, описаних для інших проміжних сполук. Нижченаведені сполуки спочатку виділяли як вільні основи і, як правило, перетворювали на їх відповідні гідрохлоридні солі для тестування. г.
Ї папаааьий й Ой їй :
Приклад 2 о
Одержання б-трет-Бутокси-9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурину (2А-1): юю рзкр Кейт , пов Її: ву: ре Ге») кт ся те т р. І 1 п , й . лі ср йно ке р: і: " Й 7 Я я Й ; й - ення КІ и Є ша ші с Й пінні Я Є,
І» з ень: Я
КЕ й, й
ЩЕ
- Кз ій «и "шля; ж ій а, «сл - їз б-Хлор-9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин І-(1А-1)а, трет-бутоксид калію (20 мг, 0.15 ммоль) і о тетрагідрофуран (1 мл) об'єднували і перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. "м Реакційну суміш концентрували до сухого стану, і залишок екстрагували в етилацетаті з насиченого водного розчину МансСоз. Органічні шари об'єднували, сушили (Ма»ЗО4), фільтрували і випаровували до сухого стану.
Сирий продукт очищували хроматографією на препаративній ТШхХ-платині з використанням 490 метанол/метиленхлориду в якості розчинника з одержанням цільової сполуки 2А-1 у вигляді жовтого масла: ЧЕ5І
МС (Ма) 447.5; "ІН ЯМР (400 МГц, СОЗ3О0) 5 8.48 (с, 1Н), 7.64 (д, 9 - 8.3 Гц, 1Н), 7.55 (д, У - 2.1 Гу, о 1Н), 7.49-7.44 (м, ЗН), 7.34 (д, У - 9.1 Гц, 2Н), 1.77 (с, 9Н). ко Приклад З
Одержання 56-(1-Бензгідрилазетидин-3-ілокси)-9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурину (ЗА-1): 60 б5
"В ій ст і Кедр и Н : : «е зт і Бр зай. бл я Й й , - Б й г 3 Ні 7 ДИ Вк тут ей ах - й Ї а по ка ; к-т :к
Я, і й Же їй м як й ль ши 5 Й .
До тетрагідрофуранового (1 мл) розчину б-хлор-9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9УН-пурину І(1А-Ца (30 мг, 0.073 ммоль) і 1-бензгідрилазетидин-З-олу (53 мг, 0.22 ммоль) додавали трет-бутоксид калію (24 мг, 0.22 ммоль). Об'єднані реагенти перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш концентрували до сухого стану їі залишок екстрагували в етилацетат з насиченого розчину Мансо»з. с
Органічні шари об'єднували, сушили (Ма»5О)), фільтрували і випаровували до сухого стану. Сирий продукт очищували хроматографією на препаративній ТШХ-платині з використанням 495 суміші метанол/метиленхлорид і) в якості розчинника з одержанням цільової сполуки ЗА-1 у вигляді жовтого масла. Розчин матеріалу в метиленхлориді обробляли надлишком 1 М НОСІ в діетиловому ефірі, перемішували, випаровували до сухого стану і порошкували в діетиловому ефірі з одержанням гідрохлоридної солі сполуки ЗА-1 (14 мг, 3195): ТЕВІ МС М (Ма) 612.2; ТН ЯМР (400 МГц, СО300) 7? 8.51 (с, 1Н), 7.65-7.30 (м, 17Н), 5.85-5.77 (ш.м., 2Н), 4.75-4.60 (ш.м., 2Н), 4.55-4.30 (ш.м., 2Н). о
Сполуки, перелічені у Таблиці 2 нижче, були одержані з використанням методик, аналогічних описаним для ю синтезу Сполуки ЗА-1 з використанням придатних вихідних реагентів, які можуть бути придбані у виробників, одержані з використанням методик, добре відомих фахівцям у цій галузі, або одержані подібно до методик, іа описаних для інших проміжних сполук. Нижченаведені сполуки спочатку виділяли як вільні основи і, як правило, рч- перетворювали на їх відповідні гідрохлоридні солі для тестування.
Пили й ; | ші с з» и -І се) 1 о 50 що
Ф) іме) 60 б5 ша що Ге ллшитиній Я
І ше 4 я я яння сти щи
І ши щі лику що й т І пильний с ще й ж сч ; о те «пектини злу й ля " -т ст НЯ пиши ла Н (ав) що ? що Ме. "іт М інн нині ін хх
І ши ам т: ІД нисиситіииія : й « г - с ші з -І се) о о 20 "м 25 іФ) іме) 60 бо
Ім | "ши ян ай " - ти - Я с лиьинінілілйкй 7 те й вд ще:
М ат й :
І ши г чити ' Ж
І ши ій «КЕ ення й, а г ж
Й ши ще і кни 7. я і сч н о "т. пн нт й й ГЕ. зт ш- тт тт г що о (22) 7 с й, тех качиниилиний сх, « я се з с с ;»
І Ба лиикайни у вла -і ! я
І«е) - сл Приклад 4
Одержання 9-(4-Хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-6-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)-9Н-пурину (4А-1): («в) що
Й
ГФ) т іме) 60 б5 9-(4-Хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-6-ол І(ТА-1)с (100 мг, 0255 ммоль),
2-бромметил-тетрагідрофуран (42 мг, 0.255 ммоль) і карбонат цезію (83 мг, 0.26 ммоль) об'єднували в диметилформаміді (5 мл) і нагрівали до 100 9С протягом ночі. Реакційну суміш розводили етилацетатом і промивали сольовим розчином. Органічний шар сушили (Ма»5О)), фільтрували і випаровували до сухого стану. Сирий матеріал очищували на препаративній ТШХ-платині з використанням 7595 етилацетат/гексани в якості елюенту з одержанням цільової сполуки 4А-1 (20 мг, 1695); "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 5 8.52 (с, 1Н), 7.64 (д, У - 8.3 Гц, 1), 7.49 (д, 9 -.2.1 ГЦ, 71Н), 7.50-7.44 (м, ЗН), 7.34 (д, У - 8.7 Гц, 2Н), 4.68 (д, 7 - 5.0 Гц, 2Н), 4.39 (м, 1 Н), 3.91 (м, 1 Н), 3.79 (м, 1Н), 2.20-1.83 (м, 4Н). Розчин матеріалу в метиленхлориді обробляли 4 М суміші НСі/діоксан, випаровували до сухого стану, після цього додатково сушили у високому 70 вакуумі з одержанням гідрохлоридної солі сполука 4А-1: ТАРСІ МО (Мт) 475.2.
Сполуки, перелічені у Таблиці З нижче були одержані з використанням методик, аналогічних описаним для синтезу Сполуки 4А-1 з використанням придатних вихідних ші: ж ГЕ рр авг тра т т 5 сч 25 и й індик т пт о
І "т , Дині б що и | в 30 І і («в) реагентів, які можуть бути придбані у виробників, одержані з використанням методик, добре відомих « фахівцям у цій галузі, або одержані подібно до методик, описаних для інших проміжних сполук. Нижченаведені -в сполуки спочатку виділяли як вільні основи і, як правило, перетворювали на їх відповідні гідрохлоридні солі с для тестування. :з» Приклад 5
Одержання 9-(4-Хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-6-(22.2-трифтор-етокси)-9Н-пурину (5А-1):
М Кей ІК! (Се) "й й :: У й те Ма" сл й - ній І ЖЕ о її га 7
Я о ща ю ВА.
Трет-бутоксид калію (1 М в ТНЕ; 0.73 мл, 0.73 ммоль) і 2,2,2-трифторетанол (2 мл) перемішували при 60 кімнатній температурі, і до цієї суміші додавали б-хлор-9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9УН-пурин
І1ТА-Та (100 мг, 0.24 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З днів, після цього гасили з допомогою НьО і розводили хлороформом. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили (Ма»ЗО)), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт очищували препаративною
ТШХ з використанням 2095 суміші етилацетат/гексани в якості елюенту з одержанням цільової сполуки 5А-1 (20 65 мг, 1796): ЖАРСІ МС (Ма) 473.1; "Н ЯМР: (400 МГц, СО3О0): 5 8.58 (с, 1Н), 7.64 (д, 1Н), 7.57 (д, 1Н),
7.50-7.41 (м, ЗН), 7.36 (д, 2Н), 5.23 (кв., 2Н).
Приклад 6
Одержання 9-(4-Хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-циклогексиламіну (бА-1): - ШЕ : В п» ни сл щі Й
Й б6-Хлор-9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин І-(ТА-1)4 (30 мг, 0.07 ммоль) і циклогексиламін (0.3 мл) об'єднували в етанолі (0.5 мл) і нагрівали при 60 «С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували у потоку Мо і екстрагували в етилацетаті з насиченого розчину МанСОз. Органічні шари об'єднували, сушили (Ма»ЗО4), фільтрували, випаровували до сухого стану і очищували препаративною ТШХ з використанням 2590 суміші етилацетат/гексани в якості елюенту з одержанням цільової сполуки бА-1. Розчин матеріалу в метиленхлориді обробляли надлишком 1 М НОСІ в діетиловому ефірі, перемішували, випаровували до сухого стану і порошкували в діетиловому ефірі з одержанням гідрохлоридної солі сполуки бА-1 (9.8 мг, 57905) у вигляді с твердої речовини: -ЕБІ МС (Мая1) 472.6; "Н ЯМР: (500 МГу, СО3О00): 5 8.40 (с, 1Н), 7.66-7.60 (м, 2Н), о 7.38-7.35 (м, ЗН), 7.53-7.50 (д, У - 8.8 Гц, 2Н), 3.90 (ш.м., 1Н), 2.12 (ш.д., У - 11.9 Гц, 2Н), 1.94 (ш.д,,
У 13.0 Гц, 2Н), 1.78 (ш.д., 9У- 14.5 Гу, 1Н), 1.62-1.23 (м, 5Н).
Сполуки, перелічені у Таблиці 4 нижче були одержані з використанням методик, аналогічних описаним для синтезу Сполуки бА-1 з використанням придатних вихідних реагентів, які можуть бути придбані у виробників, - одержані з використанням методик, добре відомих фахівцям у цій галузі, або одержані подібно до методик, о описаних для інших проміжних сполук. Нижченаведені сполуки спочатку виділяли як вільні основи і, як правило, перетворювали на їх відповідні гідрохлоридні солі для тестування. ІС о) тати (22) і - х - м с з ГГ - я сп і у т-е 7 тор пл " о г 1 т о 20 те пд риття 1 г й | Щі ши ше те Е гиишнкішні ' - ст. і вих
Ф) ке й ША рати 7 ' й вої. б5 -Д7-
Приклад 7
Одержання Етилового естера 1-(9-(4-Хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-6б-іл|-піперидин-4-карбонової кислоти (7А-1): І
З нання В
ЩЕ Є ЕЕ їх. ; шк са
І й ки | Я тк че "й ві шо па, А В І В; за 70 | , За зай кон ік І 4 ще. и А
Не - г Ба й ще зе В б-Хлор-9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин І(ТА-1)4 (30 мг, 0.07 ммоль), етиловий естер піперидин-4-карбонової кислоти (34 мг, 0.22 ммоль) і триетиламін (20 мкл, 0.29 ммоль) об'єднували в етанолі (1 мл) і нагрівали при 70 «С протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували у потоку Мо і екстрагували в етилацетаті з насиченого розчину МанНнсСоОз. Органічні шари об'єднували, сушили (Ма»5О)), фільтрували, випаровували до сухого стану і очищували препаративною ТШХ з використанням 495 розчину метанолу в с метиленхлориді в якості елюанта з одержанням цільової сполуки 7А-1. Розчин матеріалу в метиленхлориді о обробляли надлишком 1 М НОСІЇ в діетиловому ефірі, перемішували і випаровували до сухого стану з одержанням гідрохлоридної солі сполуки 7А-1 (24 мг, 6596) у вигляді твердої речовини: ЕІ МС (Ма-1) 530.1; "Н ЯМР (400
МГц, 20300) 5 8.35 (с, 2Н), 7.60 (д, У - 8.3 ГЦ, 1Н), 7.56 (д, 9) - 2.1 Гц, 1Н), 7.50-7.45 (м, ЗН), 7.34 (д,
У - 8.7 ГЦ, 2Н), 4.15 (кв., У - 7.1 ГЦ, 2Н), 3.68 (д. ш. с., 2Н), 2.85 (м, 1Н), 2.16 (м, 2Н), 1.89 (м, 2Н), - 1.25(т,94 - 7.1 Гц, ЗН). о
Сполуки, перелічені у Таблиці 5 нижче були одержані з використанням методик, аналогічних описаним для синтезу Сполуки 7А-1 з використанням придатних вихідних реагентів, які можуть бути придбані у виробників, о одержані з використанням методик, добре відомих фахівцям у цій галузі, або одержані подібно до методик, б описаних для інших проміжних сполук. Нижченаведені сполуки спочатку виділяли як вільні основи і, як правило,
Зо перетворювали на їх відповідні гідрохлоридні солі для тестування. ї-
Тішщ и ші с :» м -І " - роті 5 ІІ сл аж І.Й пипінниитінніний т" ; "и о 50 й що
Ф) іме) 60 б5 зн Я едиипсниінй " - НЕ ще фе: ' нт
І под тк усу п - нг у - --- ; ' с ; ж : т Щи
Кі о
ПЕНІ ЕП ідпилирйний "ї я ЩО
ГИ ї- ' о пе Я иплифн ; т я й І іт)
І Щі Ши ШИ І ж. М пива ' ' Не « " о з с ;» -І іс) 1 о 50 "м 52
Ф, їмо) 60 б5 ге я. ЩО інннініннн ін г є ту.
ЩІ ші вищ ху, інанлелийня 7 Не
Й ши со з- тй-Ш. З- " г с.
НИ й КйЖШ--ЖШВШВЗЮТЗУНЗОТ З 4 ат ме Пі ШК ей о
МР ї фл и Ж М - | о
Іо)
І (є) в. «
З с ;» -І се) о о 20 "м 25 іФ) іме) 60 бо
А тя не ' и ст
Ще і Я нин : те як ши: ми : В ин ' І. "т
І ж
К-Т в и житічнийьні 1 ф - Е
Й |, вк Ж ш---- ев з ап " --- ж, ШЕ пеня нини ь б че Ге)
ЖЕ гулиевн ; - т о ю
Я Ф
: ч- іш Глен Я ей: пика - с ;» -І (се) 1 о "і (Ф) ко 6о 65
Мі МЛМ ПАЙ Пай ля
ТИН жит Н й 1 шишка п". м й я я ' цш - В ГІ
І ши ет при чек й т у ши г й иа ' ст 1 Ж ре
ГБ ей план ' СТ тя уж : че ет пики о мА 7 стргентирнся пре т рі тт Кк зо ші | о
Іо) при чн щі "1 Ф й ше | й й в інн " щі й т. ї : - с ;» -і се) о о 50 "м
Ф) іме) 60 б5
«їж ї Я литий 2 т, |в й в ми " ч т
Зо
Гощі Кот ' ч кола
ЩІ М шкі і
ПЕ слини рані ; я - і о - І в) т 4 лишив че т й (22) р фр т тв-тяее ях г Й тя а г « й І - с - ; -Ї з -І (се) 1 о і (Ф) ко бо 65
ЩІ ші ІІ шле НН ї - й
І ши ущі ей І липні чи чн " г ши Ящ ." вал . -и и
Й иа - нні ж щі сч щі ша о ш- НИ й шк з0 о т І Щі т -й у ю
Ф й їч- « шщ с ;» -І о с о 50 -ч (Ф; т 60 65 -БА-
І Що
ЩІ | ШІ ші ШИ ж: Кн тая. -ч. " ка
І ш Ш о
МА ваз тТихт " І я Щ
НЕ СА пикледиінні г й " | "ЕЙ ж. Доник ий ! я т і на і о т жит ' т і , (є)
Ї в. уж ви---- ; дже й «
З с ;» -І іс), о о 50 "ч 52 іФ) іме) 60 б5
Г кт М то Ш- ктявнї ие ме ди ин : (ч ЩО при те г Й й Ге пр
І Щі ши ров ж. Я питвни тн " --т г. й фу сч
Та Единий Я й: се 7 Тл ла м
І І о зв ЖЕН є ' ; г ю - Ге)
І ЩІ Ши ши І « - с :з» -І (се) 1 о о "і
Ф) ко 60 65
Щі Ш а "Е.: - - " -ї
ЩІ ші ев ; - Е я о
БЕ К-т г Ей дв и п нання а ' 60. о й М и. ДГ. преннетнюретнстя нен ТЕ ' І Ну о й юю ; Ге) з пи й Що ть й «ит. ше « 0 М - с з -І (се) 1 о о "і
Ф) ко 60 65 я і щ я йе ДИ ша!
Щі ші Щи га «що. ит а т ТТ
ШИ г: Життя А Щ- Щі ін ши і (о)
І ЩІ ді птн ль Н | о пря роти Н шо ій
Ге») з : : М « щ с їз» -І (Се) 1 о "і (Ф. ко 60 65
; шк НИ . ни 7170 ж інф пінні нині її я
Ан ; 2 ; | сч о . 1 у з0 о о ю
І ри т т й ії Я Ф су ЩІ. І « - с з -І со с о 50 «м (Ф;
Го) 60 65 оч че нен я я нт о ж вра й Ф те г. » - о з: ит г з ши юю
А Ф т ; Я дили ч о й дк че - с з -І (се) 1 о о "і
Ф) ко 60 65 же я. . : Гл нн лк - пали 7 ' -е тк ; ; нт ' чі ф 1 й - с
Е о
Не ТЕ ин ре ' 5 ши й й о
Ге) ї- « - с :з» -І (се) 1 о "і (Ф) ко 6о 65 ле ле тт " а т ; ли наван " г ща нн п ша " - І пн нен реестнь т у Ж с ча ме «Я іні ' т ПРЕ » и ГК 2 с ю (22) і ї- п " - й й шщоопт
Ям МОДНІ Пій Пн іншімі «
ШО з сажки ту н ше І З с . з» '
РІЧ миття в" а ч з 0-
І«е) о сл Н о 50 "і Приклад 8
Одержання проміжної сполуки 1-трет-Бутилового естера З-етилового естера 4-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9УН-пурин-6-іл|-піперазин-1,3-дикарбонової кислоти (І-(8ВА-1)а): б-Хлор-9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин І-(4А-7)с (103 мг, 0.27 ммоль), 1-трет-бутиловий естер о З-етиловий естер піперазин-1,3-дикарбонової кислоти (Спіш, С. К.-Р. апа сгіййи, ОО. А., ЕР 1004583 А2; 156 мг, 0.60 ммоль), і триетиламін (95 мкл, 0.68 ммоль) об'єднували в етанолі (1.5 мл) і нагрівали при 60 2 до ко завершення реакції за даними ТШХ (З дні). Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і очищували на колоні Віоїадетм Ріазпй 12М з використанням від 20 до 3095 розчину етилацетату в гексані в якості елюенту з 60 одержанням цільової сполуки І-(ВА-1)а (78 мг, 48965): -ЕВІ МС (Ма) 597.3; "Н ЯМР (400 МГЦ, ср3о0) 5 8.298 (ш.с., 1Н), 7.57 (ш.с., 1Н), 7.48-7.25 (м, 7Н), 5.60 (д. ш. с., 1Н), 4.67 (д, 9У - 13.7 Гц, 1Н), 4.23-4.05 (ш.м., ЗН), 3.43-3.00 (ш.м., 2Н), 1.46 (с, 9Н), 1.22 (т, У - 7.1 Гц, ЗН).
Одержання етилового естера 1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9УН-пурин-6-іл|-піперазин-2-карбонової кислоти, гідрохлоридна сіль (8А-1): б5 дюжй вісь Бій ій й» І-Ш ші " свід мя т ТІ
Ста 70 о ше " ні
Трет-бутиловий естер 4-(9-(4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-піперазин-1,3-дикарбонової кислоти
І(8А-1)а розчиняли в 4 М НОСІ в діоксані (0.5 мл). Через 30 хвилин гетерогенну реакційну суміш концентрували 75 при зниженому тиску і порошкували з ефіру з одержанням цільової сполуки 8А-1 (38 мг, кількісний): -ТЕБІ МС (Мат) 497.2; "Н ЯМР (400 МГц, СОЗО0) 5 8.43 (с, 1Н), 7.58 (д, У. - 7.5 Гц, 1Н), 7.51-7.30 (м, 7Н), 4.35-4.15 (м, 2Н), 4.06 (д, 9- 13.3 Гц, 1Н), 3.73-3.47 (м, 5 Н), 3.40-3.30 (м, 1Н), 1.23 (т, У - 7.1 Гц, ЗН).
Сполуки, перелічені у Таблиці 6 нижче були одержані з використанням методик, аналогічних описаним для синтезу Сполуки 8А-1 з використанням придатних вихідних реагентів, які можуть бути придбані у виробників, одержані з використанням методик, добре відомих фахівцям у цій галузі, або одержані подібно до методик, описаних для інших проміжних сполук. Наведені нижче сполуки виділяли у формі гідрохлоридних солей для тестів.
Типи сч (8) ча о
ІС) й о і - . чт іден туя. г ' "к..1. « с « ще салі : Е
Й В ші р - 75 ща і кипіння ' ; до
Ф у 1 о 50 Є 7 "І Н пи рат - : -
Ї
Ф) по Приклад 9
Одержання 60 13-(2-(4-Хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-6-ілІ|-3-(1 о,бо,бо)-азабіциклої|3.1.0)гекс-б6-илу-диметиламіну б5
Зеніт ЦЕ " а; ї; е Сі ой. ша ав й г вк К; п 70 У й їх у. - /5 Гідрохлорид с 3-(2-(4-Хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-6-ілІ|-3-(1 с,бо,бо)-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-иламіну 14А-5 (20 мг, 0.039 ммоль), параформальдегід (40 мг), метанол (0.75 мл) і оцтову кислоту (13 мкл, 0.22 ммоль) об'єднували і перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин. На цей момент додавали ціаноборгідрид натрію (5 мг, 0.074 ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом 4 днів при кімнатній температурі. Реакційну суміш розводили насиченим розчином Мансо» і екстрагували етилацетатом. Органічні шари об'єднували, сушили (Ма»ЗО)), фільтрували і випаровували до сухого стану. Сирий продукт очищували з допомогою препаративної пластинки для ТШХ з використанням 7:3:0.1 гексани/діетиламін/метанол в якості розчинника з одержанням цільової сполуки 9А-1. Розчин матеріалу в метиленхлориді обробляли надлишком 1 М
НС в діетиловому ефірі, перемішували, випаровували до сухого стану і порошкували в діетиловому ефірі з ов одержанням гідрохлоридної солі сполуки 9ЗА-1.: -ЕБІ МО (Мт) 499.2.
Одержання о 13-(2-(4-Хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-6-ілІ|-3-(1 о,бо,бо)-азабіциклої|3.1.0)гекс-б6-илу-диметиламіну (9А-2): І ди- ОО; те чи ІЙ д 19 ІІ І шо ТВ ав) і г! к ЕРА «Мине м. - Ша о в ЕН В ї- й 3 с о. : йт- " 13-(2--4-Хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-3-(1 с,бо,,бо)-азабіцикло/|3.1.0)гекс-б6-ил)-диметиламін одержували з використанням методик, аналогічних описаним для синтезу Сполуки 9А-1. Сполуку перетворювали у відповідну гідрохлоридну сіль для тестування: -Е5І МО (Мт) - 499.2 -і Приклад 10 о Одержання аміду 1-(9-(4-хлорфеніл)-8-2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл)|-4-ізопропіламінопіперидин-4-карбонової кислоти (10А-1): 1 «чих
ФО щу З Ще
Бк в ч ла гу ви ярлик Шен. р Ше о й й ю х й и. : ай бо й б-Хлор-9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин І(ТА-1)А (300 мг, 0.58 ммоль) і амід 4-ізопропіламіно-піперидин-4-карбонової кислоти (101 мг, 0.548 ммоль) суспендували в суміші бо етанол/метиленхлорид (З мл/1 мл). До суспензії додавали триетиламін (0.16 мл, 1.1 ммоль), і суміш нагрівали до 60 «С, доки за даними ТШХ не буде встановлено завершення реакції (З год.). Реакційну суміш розділяли між насиченим розчином МанНсСОз і метиленхлоридом. Органічний шар сушили (Ма»зО)), фільтрували і концентрували до сухого стану. Чисту вільну основу виділяли хроматографією на силікагелі з використанням 2-75 суміші метанол/метиленхлорид в якості градієнтного елюенту з одержанням цільової сполуки 10А-1. Розчин матеріалу в метиленхлориді обробляли надлишком 1 М НСЇ в діетиловому ефірі, перемішували, випаровували до сухого стану і порошкували в діетиловому ефірі з одержанням гідрохлоридної солі сполуки 10А-1 у вигляді жовто-коричневої твердої речовини (115 мг, 3895): 7Е8І МС (Ма1) 558.2; "Н ЯМР (400 МГЦ, СО3О0) 5 8.40 (с, 1Н), 7.60 (д, 9 - 8.3 Гц, 1Н), 7.56 (д, 9 - 2.1 Гц, 1Н), 7.51-7.44 (м, ЗН), 7.33 (д, У - 8.7 Гц, 2Н), 5.20 70 (д.ш.м., 2Н), 3.87 (ш.м., 2Н), 3.59 (септуплет, 9 - 6.6 Гц, 1Н), 2.68 (ш.д., У - 13.7 Гц, 2Н), 2.16 (ддд, 9 - 14.5, 10.4, 4.1 Гц, 2Н), 1.39 (д, У - 6.6Н2, 6Н).
Приклад 11
Одержання 9-(4-Хлорфеніл)-8-(2-фторфеніл)-2-метил-6-(4-метилпіперазин-1-іл)-9Н-пурину (11А-1):
НИ. і | Ї
Й -Г : ц й
НЕ рі : ча дв ся з о
Розчин 1-метилпіперазину (200 мкл) в етанолі (0.8 мл) додавали до - в-хлор-9-(4-хлорфеніл)-8-(2-фторфеніл)-2-метил-9Н-пурину І-(11А-1)с (24 мг, 0.06 ммоль) і завантажували. у о шейкер 60 2С на 30 хвилин. Реакційну суміш завантажували безпосередньо на препаративну пластину для ТШХ з метою очищення з використанням 1095 суміші метанол/етилацетат в якості розчинника з одержанням цільової о сполуки 11А-1: ТЕБІ МО (Мт) 465. Розчин матеріалу в суміші метиленхлориді/метанол обробляли надлишком 1 Ге»!
М НОЇ в діетиловому ефірі, перемішували, випаровували до сухого стану і порошкували в діетиловому ефірі з одержанням гідрохлоридної солі сполуки 11А-1 (35 мг, кількісний): -Е8ВІ МС (Ма) 437.2; "Н ЯМР (400 МГЦ, -
СО3О0) 5 7?7.70-7.25 (ш.м., 7Н), 7.09 (т, У - 9.1 Гц, 1Н), 5.80 (ш.с, 2Н), 3.74 (ш.с., 4Н), 3.36 (ш.с., 2Н), 2.99 (с, ЗН), 2.64 (с, ЗН).
Сполуки, перелічені у Таблиці 8 нижче були одержані з використанням методик, аналогічних описаним для « 70 бинтезу Сполуки 11А-1 з використанням придатних вихідних реагентів, які можуть бути придбані у виробників, -о с одержані з використанням методик, добре відомих фахівцям у цій галузі, або одержані подібно до методик, описаних для інших проміжних сполук. Нижченаведені сполуки спочатку виділяли як вільні основи і, як правило, :з» перетворювали на їх відповідні гідрохлоридні солі для тестування. -І се) 1 о 50 що
Ф) іме) 60 б5 лі .
Щі ЩО рах "ст ЛЕ пишгище ше -1вИ т --
Й Щі Ши і ОЙ пе ран яд се пе 25 ий ші М й й пт яр гл Шо Ж!
Ной он ой Шах л Шо 5 30 о теж пкт п ги. "и й М Я ро | ій тт ж ІТ - 7 У б» 1ппоре| й
Приклад 12
Одержання 9-(4-Хлорфеніл)-8-(2-фторфеніл)-6-(4-метилпіперазин-1-іл)-9Н-пурину (12А-1); « дв кН». не
Ш кв ит ;» ШО -- Й. Ї пл
Мілн в сх ре Щі і - 4 у Е 1 - о ШИ А. І
Суміш б-хлор-9-(4-хлорфеніл)-8-(2-фторфеніл)-УН-пурину (одержаного аналогічно до І-(7А-80)с; 25 мг, 0.07 "М ммоль) і 1-метил-піперазин (200 мкл) в етанолі (1 мл) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.
Випалу в осад цільову сполуку 12А-1 збирали фільтруванням і промивали ефіром (15 мг, 51965): тЕ5БІ МС (МА-7)410;1Н ЯМР (400 МГц, СО2СІ») 5 8.27 (с, 1Н), 7.63 (т.д., 9 - 7.3, 1.7 Гц, 1Н), 7.45 (м, 1Н), 7.38 (д, 59) 81 Гц, 2Н), 7.26 (т, 9 - 7.5 ГЦ, 1Н), 7.22 (д, 9) - 8.7 Гц, 2Н), 7.01 (т, У - 8.9 Гц, 1Н), 4.34 (ш.м.,
ГФ) 4Н), 2.52 (т, У - 5.0 Гц, 4Н), 2.30 (с, ЗН). Розчин матеріалу в метиленхлориді/метанол обробляли надлишком 1 з М НОЇ в діетиловому ефірі, перемішували, випаровували до сухого стану і порошкували в діетиловому ефірі з одержанням гідрохлоридної солі сполуки 12А-1.
Сполуки, перелічені у Таблиці 9 нижче були одержані з використанням методик, аналогічних описаним для 60 синтезу Сполуки 12А-1 з використанням придатних вихідних реагентів, які можуть бути придбані у виробників, одержані з використанням методик, добре відомих фахівцям у цій галузі, або одержані подібно до методик, описаних для інших проміжних сполук. Нижченаведені сполуки спочатку виділяли як вільні основи і, як правило, перетворювали на їх відповідні гідрохлоридні солі для тестування. б5
Тілине й й й й п РЕ . т "ЕЕ
І Щі ши що ; (о) тк ккд ; : п о
ІС) (22)
І ши і «
Приклад 13
Одержання 8-(9-(4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-1-ізопропіл-1,3,8-триазаспіро|4.5|декан-4-ону З с (13А-1): ;» й -І се) 1 о
В їм
Суміш б-хлор-9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-УН-пурину І(4А-7)с (19 мг, 0.052 ммоль),
ГФ) 1-ізопропіл-1,3,8-триазаспіро|4.5|декан-4-ону (Чапезеп, Р. А. 5., 5 3238216; 20т4д, 0.10 ммоль) і триетиламіну (11 мкл) в етанолі (1 мл) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш де концентрували при зниженому тиску і очищували на колонці Віоїадетм Ріазп 125 з використанням 3905 розчину метанолу в метиленхлориді в якості елюенту з одержанням цільової сполуки 13А-1 (25 мг): -Е5І МС (Мт) 60 536.3; "Н ЯМР (400 МГЦ, СО3О0) 5 78.22 (с, 1Н), 7.59 (д, 9 - 7.5 Гц, 1Н), 7.46-7.35 (м, 5Н), 7.29 (д, у - 8.7 Гц, 2Н), 4.27 (с, 2Н), 4.25 (д. ш. с., 4Н), 3.15 (септуплет, У - 6.6 Гу, 1Н), 2.00-1.83 (м, 4Н), 1.07 (д,
У - 6.6 Гц, 6Н). Розчин матеріалу в метиленхлориді/метанолі обробляли надлишком 1 М НСЇ в діетиловому ефірі, перемішували, випаровували до сухого стану і порошкували в діетиловому ефірі з одержанням гідрохлоридної б5 болі сполуки 13А-1 (23 мг, 7790): "ІН ЯМР (400 МГц, СО3О0) 5 8.43 (с, 1Н), 7.61 (д, У- 7.5 Гц, 1Н), 7.53-7.40 (м, 5Н), 7.35 (д, У - 8.7 Гц, 2Н), 4.20 (д. ш. с.), 3.94 (септуплет, У - 6.6 Гц, 1Н), 2.45 (м, 4Н), 1.41 (д, У - 6.6 Гц, 6Н).
Сполуки, перелічені у Таблиці 10 нижче були одержані з використанням методик, аналогічних описаним для синтезу Сполуки 13А-1 з використанням придатних вихідних реагентів, які можуть бути придбані у виробників, одержані з використанням методик, добре відомих фахівцям у цій галузі, або одержані подібно до методик, описаних для інших проміжних сполук. Нижченаведені сполуки спочатку виділяли як вільні основи і, як правило, перетворювали на їх відповідні гідрохлоридні солі для тестування. ищача 70 , ; й ч т тен пишну шу - - тт » | с" се тек олевйний ; с жо (о) ча
Зо май нт я г я Ії: (ав) г Ге) -
Щ ЩО Щ ж - с - а -І (се) 1
Га ШК і ко бо б5
- т : шк ш й ларі : ие
Щі а тт НО ' ши й
ЩО ШЕ бр рих я шо Га
І ШИ ЩЕ й
Приклад 14 в.
Одержання проміжної сполуки трет-Бутил естера о 13-(9-(4-Хлорфеніл)-8-(2-фторфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-3-(1 о,бо,бо)-азабіциклої|3.1.0|гекс-6-ил)-карбонової кислоти (І-(14А-1)а): юю 6-Хлор-9-(4-хлорфеніл)-8-(2-фторфеніл)-9УН-пурин І-(4А-7)с (83 мг, 0.22 ммоль), трет-бутиловий естер Ге») (3-(10,5о,бо)-азабіцикло|3.1.0)гексо-б6-ил)укарбонової кислоти (одержаний з використанням методик, описаних у м
Вгіднгу, Каїпегіпе Е., патент США Мо. 5,164,402; 87 мг, 0.44 ммоль) і триетиламін (46 мкл, 0.33 ммоль) об'єднували в етанолі (1 мл) і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і очищували на колоні Віоїадетм Ріазп 125 з використанням 395 розчину метанолу в метиленхлориді в якості елюенту з одержанням цільової сполуки І-(14А-1)а (117 мг, 9995): ЖАРСІ МС (Ман) 537.4; "Н ЯМР (400 МГЦ, « 0 0300) 5 8.19 (с, 1Н), 7.59 (д, у - 7.5 Гу, 1Н), 7.50-7.35 (м, 5Н), 7.27 (д, У - 8.7 ГЦ, 2Н), 4.75 (ш.с., З с 1Н), 4.20 (ш.с., 1Н), 4.03 (ш.с., 1Н), 3.75 (ш.с., 1Н), 2.24 (с, 1Н), 1.89 (ш.с., 2Н), 1.42 (с, 9Н). є Одержання ,» 3-(2-(4-Хлорфеніл)-8-(2-фторфеніл)-9Н-пурин-6-ілІ|-3-(1 о,бо,бо)-азабіцикло!|3.1.0)гекс-б-иламіну, Гідрохлоридна
Сіль (14А-1): Щй ки т в -І я - -ІЯ свої, і І еЕ Кк. й Що еще ся -4 ре В. Р
Фи ЧА век за ак и о НА о Трет-бутиловий естер 13-(2--4-Хлорфеніл)-8-(2-фторфеніл)-9Н-пурин-6-ілІ|-3-(1 з,бо,бодзазабіцикло!|3.1.0)гекс-б-ил)ікарбонової кислоти 60 І(14А-1)а розчиняли в метанолі (1 мл), і до суміші додавали 4 М НСЇ в діоксані (1 мл). Реакційну суміш перемішували 5 годин і концентрували та порошкували в ефірі з одержанням цільової сполуки 14А-1 (112 мг, кількісний): -ЕВІ МС (Мая1) 437.1; "Н ЯМР (400 МГц, СОЗ3О0) 5 8.39 (с, 1Н), 7.60 (д, 9 - 7.5 Гц, 1Н), 7.55-7.40 (м, 5Н), 7.32 (д, У - 8.7 Гц, 2Н), 2.66 (8,.1Н), 2.37 (ш.с., 2Н). 65 Сполуки, перелічені у Таблиці 11 нижче були одержані з використанням методик, аналогічних описаним для синтезу Сполуки 14А-1 з використанням придатних вихідних реагентів, які можуть бути придбані у виробників,
одержані з використанням методик, добре відомих фахівцям у цій галузі, або одержані подібно до методик, описаних для інших проміжних сполук. Наведені нижче сполуки виділяли у формі гідрохлоридних солей для тестів. то. жи 70 -о- вч ; ; й; і сч п інший ' мя Ге) пгт ;---28ШВ18УН8Н ЯЗ - 7 Й . рч- й ви ха й і ю
Приклад 15 Ге!
Одержання 11-(9-(4-Хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-етил)-ізопропіламіну (15А-1): мед в.
СИРА я. ЕВ з 7 че В; я що с БЕроя - ДВ пе пт--а у -і що «І с й с 16 о 20 Розчин 1-(І9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-б-іл|-етанону І-(15А-1)а (16 мг, 0.038 ммоль) і ізопропіламіну (6.5 мкл, 0.076 ммоль) в метиленхлориді (0.3 мл) перемішували при кімнатній температурі, і до "М нього додавали ізопропоксид титану(ІМ) (34 мкл, 0.114 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом З годин в метанолі (0.5 мл), після чого додавали боргідрид натрію (5 мг) Коли !/С/МС вказував на те, що реакція завершилась, суміш очищували препаративно. ТШХ з використанням 1095 суміші метанол/метиленхлорид з 190 22 гідроксидом амонію в якості розчинника з одержанням цільової сполуки 15А-1. Розчин матеріалу в
ГФ) метиленхлориді обробляли надлишком 1 М НОСІ в діетиловому ефірі, перемішували, випаровували до сухого стану і порошкували в діетиловому ефірі з одержанням гідрохлоридної солі сполуки 15А-1 (5.9 мг): тЕ5І МС по (Мат) 460.5; "Н ЯМР (500 МГц, СОзО0) 5 9.08 (с, 1Н), 7.77 (д, у - 8.3 Гц, 1Н), 7.64 (с, 1Н), 7.59-7.48 (м,
ЗН), 7.41 (д, У - 8.8 Гц, 2Н), 5.38 (кв., У - 6.2 Гц, 1Н), 3.45 (септуплед .) - 6.5 Гц, 1Н), 1.84 (д, У - 6.7 бо Гц, ЗН), 1.43 (д, У) - 6.7 Гц, ЗН), 1.41, (д, У - 6.2Н2, ЗН).
Одержання 9-14-Хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-6-(1-піперидин-1-іл-етил)-9УН-пурину (15А-2): б5 є, І к. шо ой ; є) 9-(4-Хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-6-(1-піперидин-1-іл-етил)-УН-пурин одержували з використанням методик, аналогічних описаним для синтезу Сполуки 15А-1. Сполуку перетворювали у відповідну гідрохлоридну сіль для тестування: -Е5І МО (Мт) - 486.5
Приклад 16
Одержання (9-(4-Хлорфеніл)-8-(2А-дихлорфеніл)-9Н-пурин-6-ілметил/|-циклогексиламіну (16А-1): сч «й й вх ня я у Ще г щих о "ЩЕ ій и нн й и й («в) ізнйіці й : | | (22) іх і м.
С-І9-(4-Хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-метиламін І(16А-1)Ь (19 мг, 0.047 ммоль) розчиняли « в метанолі (1 мл) і до нього додавали циклогексанон (1 крапля) і оцтову кислоту (1 крапля). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0.5 години, і додавали ціаноборгідрид натрію (5 мг"), і З с перемішування продовжували до завершення реакції (2 годин). Реакційну суміш концентрували, і залишок "» розводили насиченим розчином МанНсСО»з і екстрагували в етилацетат. Органічні шари об'єднували, сушили " (Ма»5зО)), фільтрували в 595 розчині метанолу в етилацетаті в якості розчинника з одержанням цільової сполуки 16А-1. Залишок розчиняли в метиленхлориді і обробляли 2М сумішшю НеСі/ефір з одержанням бажаної солі НОСІ.
Ефір додавали до реакційної суміші для виділення продукту в осад. Надлишковий ефір декантували, і кристали ш- викачували до сухого стану у високому вакуумі з одержанням гідрохлоридної солі сполуки 16А-1 (6.8 мг, ЗО): (Се) ЧЕВІ МС (Ма1) 486.6; "Н ЯМР (500 МГц, СОЗО0) 5 9.07 (с, 1Н), 7.71 (д, У - 8.8 Гц, 1Н), 7.64 (д, у. - 21 сл Гц, 7Н), 7.56 (дд, У - 8.8, 2.1 Гц, 1), 7.52 (д, 9 - 8.8 Гц, 2Н), 7.40 (д, 9У - 8.8 Гц, 2Н), 4.94 (с, 2Н), 3.35 (т 1Н), 2.28 (ш.д., У - 12.4 Гц, 2Н), 1.96 (ш.д., У - 13.5 Гц, 2Н), 1.78 (ш.д., 9У- 13.0 Гц, 1Н), 1.60-1.20 (м, 5Н). (ав) 50 Сполуки, перелічені у Таблиці 13 нижче були одержані з використанням методик, аналогічних описаним для -ч синтезу Сполуки 16А-1 з використанням придатних вихідних реагентів, які можуть бути придбані у виробників, одержані з використанням методик, добре відомих фахівцям у цій галузі, або одержані подібно до методик, описаних для інших проміжних сполук. Нижченаведені сполуки спочатку виділяли як вільні основи і, як правило, перетворювали на їх відповідні гідрохлоридні солі для тестування.
Ф) іме) 60 б5 лиш їв пл ' "1,
Й и "я ' І т
Приклад 17
Одержання 9-(4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-6-піролідин-1-іл-УН-пурину (17А-1): ї- оківх " Р і ї: Не о
Й щ о
Но . ре : : «т щі ' і с Ф йде й Ярі Яслй м й зна « р г; я, "АК: лі; Що - с й А
М-4-(4-Хлорфеніл)-б-піролідин-1-іл-піримідин-4,5-діамін І(17А-1)а (25 мг, 0.086 ммоль) і етиловий естер мое ; й не й й й - 2-хлорбензойної кислоти (31 мг, 0.17 ммоль) об'єднували в поліфосфорній кислоті (1 мл) і нагрівали до 150 С до завершення реакції (2 годин). Реакційну суміш розводили водою, підлуговували з допомогою 6М розчину се) Маон і екстрагували метиленхлоридом. Органічні шари об'єднували, сушили (Ма»5О)), фільтрували і сл концентрували до сухого стану. Сирий матеріал очищували препаративною ТШХ з використанням 2 циклів 2095 розчину етилацетату в метиленхлориді в якості розчинника з одержанням цільової сполуки 17А-1 (11 мг, 32965): о ЧУЕВІ МС (Ма) 410.5; "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз) 5 8.44 (с, 1Н), 7.51 (дд, У - 7.8, 2.1 Гц, 1Н), 7.42-7.33 (м,
І 5Н), 7.21 (д, У - 8.8 Гц, 2Н), 4.30 (ш.с., 2Н), 3.88 (ш.с., 2Н), 2.15-2.00 (ш.м., 4Н). Розчин матеріалу в метиленхлориді обробляли надлишком 1 М НОСІ в діетиловому ефірі, перемішували, випаровували до сухого стану і порошкували в діетиловому ефірі з одержанням гідрохлоридної солі сполуки 17А-1 (12 мг, кількісний): дво ТЕЗІ МО (М) 410.5.
Сполуки, перелічені у Таблиці 14 нижче були одержані з використанням методик, аналогічних описаним для
Ф) синтезу Сполуки 17А-1 з використанням придатних вихідних реагентів, які можуть бути придбані у виробників, ка одержані з використанням методик, добре відомих фахівцям у цій галузі, або одержані подібно до методик, описаних для інших проміжних сполук. Нижченаведені сполуки спочатку виділяли як вільні основи і, як правило, бор перетворювали на їх відповідні гідрохлоридні солі для тестування. б5
Тийпиця їй - барот й ПЛ Піч я ли :
Приклад 18
Одержання 9-(4-Хлорфеніл)-8-(2-фторфеніл)-6-піролідин-1-іл-УН-пурину (18А-1): и я й й ї «к-т о - Що 7 з а г ІФ)
ІВ ї 2-Фторбензойну кислоту (22 мг, 0.15 ммоль) і Ма4-(4-хлорфеніл)-б-піролідин-1-іл-піримідин-4,5-діамін /-їЇче
І(17А-1)а (30 мг, 0.10 ммоль) розчиняли в діоксані (0.7 мл) з 5095 циклічним ангідридом пропанфосфорної кислоти в етилацетаті (0.3 мл). Одержану суміш струшували при 95 С протягом 48 годин. Реакційну суміш охолоджували і розводили до об'єму 1.8 мл водою з метою очищення. Очищення сирої суміші здійснювали « зворотнофазною препаративною ВЕРХ на Сіївоп 215 з Нем/ей РасКага бегіез 1100М50, і 51315А БАО з використанням колони І па 5 тісгоп С8(2) 250721.2 тт РІпепотепех. В якості градієнтного елюенту - с використовували 0.195 розчин мурашиної кислоти у воді (А) і ацетонітрилі (В) з трифтороцтовою кислотою в "з якості буфера: 0.04 хв.-8095 А, 20908; 20 хв.-2095А, 80908; 25 хв.-100908. Фракції з бажаним сполука об'єднували і " випаровували до сухого стану з одержанням цільової сполуки 18А-1. Залишок розчиняли в метанолі (1.5 мл) і обробляли сумішшю 4М Неі/діоксан (0.2 мл). Одержану суміш струшували при 40 С протягом 1 год., після
Цього сушили у потоці азоту при 30 «С протягом 18 годин з одержанням гідрохлоридної солі сполуки у вигляді і твердої речовини 18А-1 (4.2 мг, 1096): -ЕВІ МС (Мч) 394.3; "Н ЯМР (500 МГЦ, СОр3Ор) 5 8.36 (с, 1Н), 7.72 (т, (Се) У ж 7.8 ГЦ, 1Н), 7.59 (м, 1Н), 7.51 (д, у) - 8.8 Гц, 2Н), 7.40-7.33 (м, ЗН), 7.14 (т, 9У - 9.3 Гц, 1Н), 4.49 сл (ш.с., 2Н), 3.84 (ш.с., 2Н), 2.24 (ш.с. АН).
Сполуки, перелічені у Таблиці 15 нижче були одержані з використанням методик, аналогічних описаним для («в 20 синтезу Сполуки 18А-1 з використанням придатних вихідних реагентів, які можуть бути придбані у виробників, що одержані з використанням методик, добре відомих фахівцям у цій галузі, або одержані подібно до методик, описаних для інших проміжних сполук. Нижченаведені сполуки спочатку виділяли як вільні основи і, як правило, перетворювали на їх відповідні гідрохлоридні солі для тестування.
Ф) іме) 60 б5
Ти че: й й а ; р й Шо е ра р олфнюфийно 33331 ЯМ яка 31 ватний 1 НЕ зо ДЕ 1 фрефюрттюфай 1 ЯМ 25 . ати . .
ЯК | лвоиркюкирии 1 ЖЕ о
Гаги й туя 7
ПА | Бероіферівній Ж щі з ДА 1 зджрааншнв. | БЕ і. ПАНИ ШК 272 стос ИНА НН". 7 ЗНА о сг шля ши ШЕ. плн поли - ОЙ ши. ши ю й 1 Фб | м Ф з« й |. клади 1. ат. м як 1 Жора 1 якак | Зюкріфтріня | Б « тт т їх нь г т й З 7 с Е
І» ЯК г На я -І аж т ТЕ іс), й сл о 20 Е "І "НИ ? те о - я
На : че я 60 я : : бо зр й сти 70 км жін е біт й ще че а я т ; (о) лют. "тк. чит т о і ій я Ге) шк ""жий - бі - син т « г» ;
-І (се) 1 ою і
(Ф) ко 60 65
- Як - . й ї я ЧЕ я й
Шищінй ПИВ Полин
З й
Й пише ща тла х Шк Я 7 я з й о 3о шин ві й и (ав) е ю (22) ук ші с чі
Приклад 19
Одержання 1-(9-«4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9УН-пурин-б-іламіно|)-циклопентанкарбонова кислота, калієва сіль (19А-1): -і в й но. 2 х (Се) Р й. й Ж: - р
ЩІ х. -Ай і Я : | Ше 7 . ліві с ак ША а т 50 й З й тк ше ло ші 7, ; най т
Фо і Ще і Я є
С ой . щі й . що Ї вд Й Р. зв й з о в: іме) "і ті Її 1-Аміноциклопентанкарбонову кислоту (36 мг, 0.28 ммоль) і Ма»5О, (15 мг, 0.14 ммоль) об'єднували у воді (1 мл). До реакційної суміші додавали б6-Хлор-9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин І-(4А-7)с (57.5 мг, 0.137 ммоль) і нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш розводили 1М
НОЇ, ії одержані тверді речовини збирали фільтруванням і сушили у високому вакуумі з одержанням продукт у 65 відношенні до вихідного пурину 2:1 (49 мг). Залишок розчиняли в метиленхлориді (1.5 мл) і обробляли триметилсиланолатом калію (21 мг). До повільно перемішуваної реакційної суміші додавали ефір, і утворювався осад. Тверді речовини виділяли фільтруванням, промивали розчином 1:11 метиленхлорид/ефір і сушили у високому вакуумі з одержанням цільової сполуки 19А-1 (28 мг, 4495): -Е8І МС (М-1) 468.1; "Н ЯМР (400 МГц,
СО30О0) 5 8.21 (с, 1), 7.60 (дд, у - 7.5, 1.7 ГЦ, 7Н), 7.50-7.35 (м, 5Н), 7.29 (д, У - 8.7 Гц, 2Н), 2.42-2.33 (ш.м., 2Н), 2.26-2.17 (ш.м., 2Н), 1.87 (ш.с., 4Н).
Одержання / 4-Аміно-1-(9--4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6б-іл|-піперидин-4-карбонова кислота, калієва сіль (19А-2): , тю Же Й І Я де т ї Ли вя Я в Вк. щі. до - я їв п В с Е Ве 4-Аміно-1-(І9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6б-іл|-піперидин-4-карбонову кислоту одержували з використанням методик, аналогічних описаним для синтезу Сполуки 19А-1. -ЕБІ МО (Мт) - 483.1
Приклад 20
Одержання аміду /1-(З-(4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4-етиламінопіперидин-4-карбонової кислоти (20А-1): до с са о т - дьк т. "В г т е К ; це ї Е й їм 7 ші делі Її 1 тей о лін, дик: в. ЩЕ | - «
До блідо-помаранчевого розчину б-хлор-9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурину І(4А-7)с (1.00 г, 2.66 Ш02 с ммоль) в ацетоні (13 мл) при кімнатній температурі додавали триетиламін (410 мкл, 2.94 ммоль). Після цього ч додавали розчин аміду 4-етиламіно-піперидин-4-карбонової кислоти І-(7А-80)Ї у воді (1.5 мл) з одержанням ,» прозорого жовтого реакційного розчину. Після перемішування при кімнатній температурі протягом З днів мутну білу реакційну суміш розводили водою (11 мл). Після перемішування протягом 1 години при кімнатній температурі з наступним перемішуванням протягом 1 години при 0 С, осад збирали на лійці із пористого скла і - І промивали холодною сумішшю 1:1 ацетон: НьО. Тверду речовину сушили, іп масо, з одержанням цільової со сполуки 20А-1 у вигляді безбарвної твердої речовини (1.22 г, 9095): -ЕВІ МС (М-1) 510.2; "Н ЯМР (400 МГу,
СО3О0) 5 8.19 (с, 1Н), 7.57 (д, уУ- 7.0 Гц, 7Н), 7.45-7.35 (м, 5Н), 7.26 (д, у - 8.7 Гу, 2Н), 4.54 (ш.с., о 2Н), 4.24 (ш.с., 2Н), 2.51 (кв., У - 7.0 Гц, 2Н), 2.12-2.06. (м, 2Н), 1.76-1.72 (м, 2Н) 1.10 (т, У - 7.0 Гц, ЗН). о 20 Вищезгадану тверду речовину (1.00 г, 1.96 ммоль) суспендували в ізопропанолі (16 мл) з наступним додаванням ТГФ (6 мл) з одержанням прозорого розчину. При кімнатній температурі додавали водний розчин 2 "м М НОЇ (1.3 мл, 2.6 ммоль) протягом 1 хвилини і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години з наступним нагріванням до кипіння зі зворотним холодильником і перемішуванням протягом 16 годин. Після охолодження суміш перемішували на крижаній бані протягом 2 годин. Безбарвний осад збирали на лійці із 22 пористого скла і промивали холодною сумішшю 95:55 ізопропанол:НоО, додатково сушили, іп мУасио, з
ГФ! одержанням 20А-1 безбарвної твердої речовини (0.86 г, 7995). Частину цього матеріалу (0.81 г, 1.48 ммоль) суспендували в 15 мл суміші 95:5 ізопропанол:НьО, після цього нагрівали до кипіння зі зворотним о холодильником і перемішували протягом 17 годин. Суспензію охолоджували до кімнатної температури, перемішували протягом 2 годин, після цього збирали у лійці із пористого скла і промивали сумішшю 95:5 60 ізопропанол: НоО кімнатної температури. Після додаткового висушування іп масио одержували гідрохлоридну сіль сполуки 20А-1 у вигляді безбарвної твердої речовини (0.72 г, 8995): -ЕВІ МС (М-1) 510.2; "Н ЯМР (400 МГу,
СО3О0) 5 8.31 (с, 1Н), 7.60 (д, 9У - 7.4 ГЦ, 1Н), 7.51 -7.40 (м, 5Н), 7.29 (д, У - 8.7 ГЦ, 2Н), 4.78 (ш.с., 2Н), 4.22 (ш.с., 2Н), 3.07 (кв., У - 7.0 Гц, 2Н), 2.56-2.52 (м, 2Н), 2.09-2.03 (м, 2Н), 1.36 (т, У - 7.0 Гу,
ЗН). Бензолсульфонатні і метансульфонатні солі сполуки 20А-1 були одержані аналогічним способом. бо Приклад 21
Одержання Метилового естера 1-(9--4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4--метиламінопіперидин-4-карбонової кислоти (21А-1): де " г
Сн «А не зт В й ме «ще со я ни вл ах Як" Ши. тя дит е . ЕН : к й Е Г- ай, І : т де Ки «Я п г Ї й . й .
Амід 1-(9-(4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6б-іл|-4-метил-амінопіперидин-4-карбонової кислоти 7А-87 (Приклад 164; 53 мг, 0.093 ммоль) і Атбепузі 15 (0.8 г) в метанолі (5 мл) герметично закривали у циліндрі, який нагрівали до 60 оС протягом 20 годин. Смолу видаляли фільтруванням і промивали сумішшю 2:1 метанол/триетиламін в 1095 МН./ОН в метанолі. Об'єднані органічні шари концентрували і очищували на колоні
Віоїадетм Ріази 125 соїштп з використанням 0-2-495 розчину метанолу в метиленхлориді в якості елюанта з одержанням цільової сполуки 21А-1 у вигляді світло-коричневої твердої речовини (26 мг, 5596): ТЕ5І МО (М'-1) 5111; "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 5 8.28 (с, 1Н), 7.52 (д, 9- 8.3 Гц, 1 Н), 7.44-7.32 (мМ, 5Н), 7.21 (д, У - с 22 Вл ГЦ, 2Н), 5.55 (д. ш. с., 1Н), 4.65 (д. ш. с. 2Н), 4.13 (д. ш. с., 2Н), 3.71 (с, ЗН), 2.28 (с, ЗН), 2.07 Ге) (ддд, у - 13.7, 9.6, 3.7 Гц, 2Н), 1.79 (д.т., У- 13.7, 3.9 Гц, 2Н).
Одержання Метилового естера 1-І9-(4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл)|-4-етиламінопіперидин-4-карбонової кислоти (21А-2): к
Ч та 30 Й рей й З щ- ав
Щі ; "жк ги ч ЕТ Ше ч т К 1 г :й (є) шн ї -ш " . ' Н зв ее: К.. вк ИЙ те в, ШЕ сне в У 40 о " - с в
А їх 45 Метиловий естер 1-(9-(4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4-етиламінопіперидин-4-карбонової -І кислоти одержували з використанням методик, аналогічних описаним для синтезу Сполуки 21А-1. Т-АРСІ МС (Ма) - 525.3 о Приклад 22 4! Одержання 1-(9--4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4-ізопропіламінопіперидин-4-карбонітрилу 850 (22А-1): що 20000. Як ; - д АЙ ЩЕ у с: 2 з Мей ; Др - - Я соя і "й Ше і; х . МИ
ГФ) Цен - У с: «ЗАЙ Й Кз й ді Шен | С є що й 70 | й й Й | щ ; й 65 Суспензію 1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(-2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6б-іл|-піперидин-4-ону 7А-96 (48 мг, 0.11 ммоль) в метанолі (0.4 мл) охолоджували до 0 С і обробляли 2-пропіламіном (15 мкл, 0.15 ммоль) в концентрованій водній НСІ. Після перемішування протягом 5 хвилин додавали розчин ціаніду натрій (8.1 мг, 0.16 ммоль) у воді (0.4 мл); гетерогенну реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і давали перемішатися протягом ночі.
Після цього додавали тетрагідрофуран (0.4 мл) для солюбілізації всіх реагентів. Додавали додатковий ціанід
Натрію (8 мг, 0.16 ммоль) і 2-пропіламін (З краплі) і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням цільової сполуки 22А-1 (27 мг, 4895) у вигляді безбарвної твердої речовини: -Е8І МС (М-1) 506.1; "Н ЯМР (400 МГц, СО»СІ») 5 8.32 (с, 1Н), 7.52 (д, у - 7.9 Гц, 1Н), 7.45-7.33 (м, 5Н), 7.21 (д, У - 8.7 Гц, 2Н), 5.50 (д. ш. с., 2Н), 3.88 (д. ш. с., 2Н), 3.18 (септуплет, у - 6.0 Гц, 1Н), 2.16 (м, 2Н), 1.82 (ддд, 9- 13.3, 10.4, 3.7 Гц, 2Н), 1.16 (д, У - 6.2 Гц, 6Н). 70 Одержання 1-(9-(4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4-етиламінопіперидин-4-карбонітрилу (22А-2):
ЛЬ Б ; щ . з й ія й ІЙ ях . й І 1 й рані чі І й І в. : ок СЕТ ' с й а і-й 1-(9--4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4-етиламіно-піперидин-4-карбонітрил одержували з « ре ВиИкористанням методик, аналогічних описаним для синтезу Сполуки 22А-1. -ЕБІ МО (Мт) - 492.1
Приклад 23 (о)
Одержання Метилового естера 1-19-(4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл)-4-гідроксипіперидин-4-карбонової кислоти (2ЗА-1):
З0 с- йи щі і і
Є-і---НІ щі Ї заїх но КО | «в)
Х я х - ой "К їй ІЙ , ю гля в ГУ ся ль. "й с , т, й 1, ін, л ! у "ди СК, с й а « о вики а З - :з» Хлор-9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9УН-пурин І(4А-7)с (59 мг, 0.16 ммоль) і 4-гідрокси-піперидин-4-карбонову кислоту (22 мг, 0.14 ммоль) сполучали відповідно до методики Прикладу 19.
Сирий продукт (ЕБІ МС (Ма1) 484) розчиняли в суміші 1:11 метанол/бензол (0.6 мл) і обробляли -1 75 триметилсилілдіазометаном (2 М в гексані, 0.17 мл, 0.34 ммоль). Після перемішування протягом 1 години реакційну суміш концентрували у потоку азоту і очищували препаративною ТШХ з використанням 495 розчину (Се) метанолу в метиленхлориді з одержанням цільової сполуки 23А-1 (31 мг, 4495). Розчин матеріалу в суміші с ефір/метиленхлорид обробляли надлишком 1 М НОЇ в ефірі, концентрували у потоку азоту і порошкували з ефіру з одержанням гідрохлоридної солі сполуки 23А-1 (27 мг, 3695 в цілому) у вигляді світлої жовто-коричневої («в) 50 речовини: ЕВІ МС (М1) 498.1; "Н ЯМР (400 МГц, СОЗ3О0) 5 8.38 (с, 1Н), 7.62-7.59 (м, 1Н), 7.51-7.40 (м, «м 5Н), 7.34 (д, У - 8.7 Гц, 2Н), 3.90 (д. ш. с., 2Н), 3.75 (с, ЗН), 2.25 (т.д., 9У- 13.1,4.1 Гц, 2Н), 1.97 (ш.д.,9У- 12.4 Гц, 2Н).
Приклад 24
Одержання 11-(9-(4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4-метиламінопіперидин-4-ілу-метанолу (24А-1):
ШМИЩИ ній ВД. (Ф) Сх У . ака стар Й о їх) чу зві: ШИК ВИ. МИшНй МИ ша ш- 1 І ЯКА ен 60 шк ши ТИ в5 рогата
Розчин метилового естеру
1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9УН-пурин-6-іл|-4-метиламінопіперидин-4-карбонової кислоти 21А-1 (91 мг, 0.18 ммоль) в тетрагідрофурані (1.5 мл) при 0 «С обробляли алюмогідридом діїзобутилу (1 М в тетрагідрофурані, 0.94 мл) і нагрівали до кімнатної температури та давали перемішатися протягом ночі. Суміш гасили з допомогою 0.6 М Маон (25 мл), екстрагували етилацетатом, сушили (Ма»5О)), концентрували (80 мг) і очищували на колоні Віогадетм РІазпй 12М з використанням 5-1095 метанолу і 0.5956 МНАОН в метиленхлориді в якості елюанта з одержанням цільової сполуки 24А-1. (48 мг, 5596): 7ЕВІ МС (М-1)483.1; "Н ЯМР (400 МГц, СО»СІ») 5 8.28 (с, 1Н)У, 7.52 (д, 9У- 8.3 Гц, 1Н), 7.44-7.32 (м, 5Н), 7.21 (д, У - 8.7 Гц, 2Н), 4.67 (д. ш. с., 2Н), 3.98 (ш.с., 2Н), 3.40 (с, 2Н), 2.31 (с, ЗН), 1.72 (д.т., У - 14.1, 4.6 Гц, 2Н), 1.62 (ддд, У - 14.1, 9.6, 4.2 Гц, 2Н).
Приклад 25
Одержання 8-(9-(4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-1-ізопропіл-3-метил-1,3,8-(гіага-зрігоІ(4.5|декан-4-ону,
Гідрохлоридна Сіль (25А-1): І ши сл ні я. НЕ: я . й Я сх й як : й ад з ще аа ши й Бе 4 я Я ід ЦИ У й ! ай
Сн о «и г овал
Суспензію 8-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-б-іл|-1-ізопропіл-1,3,8-триазаспіро|4.5|декан-4-ону в 13А-1 (86 мг, 0.16 ммоль) і метилиодиду (2 М в МТВЕ, 16 мкл) в суміші 1:1 тетрагідрофуран/диметилформамід(2 «є мл) обробляли гідридом натрію (6095 дисперсія в маслі, 12 мг, 0.3 ммоль). Після перемішування протягом 2 годин суміш екстрагували з насиченого водного бікарбонату натрію етилацетатом, сушили (Ма»5О)), концентрували о (123 мг) і очищували флеш-хроматографією з використанням 4905 метанолу з одержанням цільової сполуки 25А-1 Ге»! у вигляді масла (87 мг, кількісний). Розчин матеріалу в метиленхлориді обробляли надлишком 1 М НС в ефірі, 3о концентрували у потоку азоту і порошкували з ефіру з одержанням гідрохлоридної солі сполуки 25А-1 (82 мг, в 8296 в цілому) у вигляді безбарвної твердої речовини: -Е8І МС (М-1) 550.2; "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) 5 8.34 (с, 1), 7.60 (д, 9 - 7.9 Гц, 7Н), 7.51-7.39 (м, 5Н), 7.31 (д, 7 - 8.3 Гц, 2Н), 4.76 (с, 2Н), 4.14 (ш.с,, 2Н), 3.78 (ш.с., 1Н), 2.96 (с, ЗН), 2.28 (ш.с., 4Н), 1.32 (д, У - 6.2 Гц, 6Н). « 20 Приклад 26 -в с Одержання аміду 4-49-(4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл)-піперазин-2-карбонової кислоти (26А-1): :з» вк й І Мк: В Й пе ї зи ей я За Я щ о: - ме: У Я, і 7 ИН,
Го ге В "І ло й 52 До розчину етилового естера 4-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9УН-пурин-6-іл|-піперазин-2-карбонової
Ф! кислоти 13А-9 (32 мг, 0.064 ммоль) в метанолі (4 мл) з температурою 0 "С барботували МНуз із середньою швидкістю протягом 15 хвилин. Посудину герметично закривали, нагрівали до кімнатної температури і давали о перемішатися протягом 4 днів. Суміш концентрували при зниженому тиску (123 мг) і очищували на колоні
Віоїадетм Ріазі 125 з використанням 3-695 розчину метанолу в метиленхлориді в якості елюанта з одержанням 60 цільової сполуки 26А-1 (30 мг, кількісний). Розчин матеріалу в метиленхлориді обробляли надлишком 1 М НСІ в ефірі, концентрували у потоку азоту і порошкували з ефіру з одержанням гідрохлоридної солі сполуки 26А-1 у вигляді не зовсім білої твердої речовини: -Е5І МС (М--1) 468.3; "Н ЯМР (400.МГц, СОзО0) 5 7727847 (с, 1Н), 7.64-7.61 (м, 71), 7.53-7.36 (м, 5Н), 7.35 (д, 9 - 8.7 ГЦ, 2Н), 5.52 (ш.д., 9- 14.5 Гц, 2Н), 4.28 (дд, 9- 65 10.0, 3.7 Гц, 1Н), 3.95-3.88 (м, 2Н), 3.63 (д.т., У- 12.9, 3.3 Гц, 1Н), 3.44-3.39 (м, 1Н).
Сполуки, перелічені у Таблиці 18 нижче були одержані з використанням методик, аналогічних описаним для синтезу Сполуки 26А-1 з використанням придатних вихідних реагентів, які можуть бути придбані у виробників, одержані з використанням методик, добре відомих фахівцям у цій галузі, або одержані подібно до методик, описаних для інших проміжних сполук. Нижченаведені сполуки спочатку виділяли як вільні основи і, як правило, перетворювали на їх відповідні гідрохлоридні солі для тестування.
Тиищи че. 70 а у ;.
ШИ Ка ж прин-лишия чині " ' Н с -- й ча зо Приклад 27
Одержання 9-(9-(4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-1 о -метил-4-окса-1,9-діазаспіро(5.5)ундекан-2-ону (27А-1): ю сис. Пе Ще Ге) ісщй ї. зо о с й
До розчину 41-(З-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4-метиламінопіперидин-4-іл)у"метанолу 24А-1 -І (44 мг, 0.091 ммоль) і триетиламіну в метиленхлориді (1 мл) при 0 «С додавали 2-хлор-ацетилхлорид, по краплях, і реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури і перемішатися протягом ночі. Суміш ее, після цього розводили до З мл метиленхлоридом, додавали 5095 водний Маон (0.6 мл), і перемішування сл продовжували протягом ночі. Реакційну суміш екстрагували з насиченого водного бікарбонату натрію 5р Метиленхлоридом, сушили (Ма»зО)), концентрували (123 мг), концентрували при зниженому тиску (123 мг) і о очищували на колоні Віоїадетм РІазп 125 з використанням 2.5-1096 розчину метанолу в метиленхлориді з 0.590 "І МНАОН в якості елюанта з одержанням цільової сполуки 27А-1 (15 мг, 3290). Розчин матеріалу в метиленхлориді обробляли надлишком 1 М НСЇ в ефірі, концентрували у потоку азот і порошкували з ефіру з одержанням гідрохлоридної солі сполуки 27А-1 у вигляді не зовсім білої твердої речовини: 7ЕВІ МС (М-1) 523.3; "Н ЯМР (400
МГц, С02Сі») 5 8.32 (с, 1Н), 7.53 (д, 9 - 7.9 ГЦ, 1Н), 7.45-7.33 (м, 5Н), 7.22 (д, У - 8.7 ГЦ, 2Н), 5.55 (д. ш. с., 2Н), 4.18 (с, 2Н), 4.01 (с, 2Н), 3.19 (ш.м., 2Н), 2.85 (с, ЗН), 2.14 (тд. У - 13.3, 54 Гц, 2Н),
Ф) 1.88 (ш.д., У - 14.5 Гц, 2Н). їмо) Приклад 28
Одержання Метилового естера 60 /1-І9-(4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9УН-пурин-6-ілІ|-3-гідроксиазетидин-3-карбонової кислоти (28А-1): б5 ч ї, й дор в гміни й пк: Й г і ; я З. -- стій шк 70 -
До розчину аміду 1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-3-гідроксиазетидин-3-карбонової /5 кислоти 13А-10 (83 мг, 0.18 ммоль) в метанолі (2 мл) при 0 «С додавали НС (1 М в ефірі, 0.27 мл). Через 15 хвилин реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт очищували на хроматотроні з використанням від 30:1:0.05 до 20:1:0.1 метиленхлорид/метанол/МН он в якості елюенту (14 мг, 1795): ТЕ5І МС (Мат) 470.2; "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) 5 8.25 (с, 1Н), 7.61 (д, 9 - 7.5 Гц, 71Н), 7.48-7.39 (м, 5Н), 7.30 (д,
У - 8.7 Гц, 2Н), 3.83 (с, ЗН). 20 Приклад 29
Одержання 1-411-49-(4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл)|-4-фенілпіперидин-4-іл)у-етанону (29А-1): й . Ще. Й й. е р с. Й в 25 іван ВІ ' її я - шій кі і М ках і) я А ю
До розчину б-хлор-9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурину І(4А-7)с (68 мг, 0.18 ммоль) в суміші 171 ду метиленхлорид/етанол (2 мл) додавали 1-(4-фенілпіперидин-4-іл)-етанон (48 мг, 0.2 ммоль) і триетиламін (70 35 мкл, 0.5 ммоль). Суміш перемішували протягом ночі, концентрували при зниженому тиску і очищували на колоні -
Віоїадетм РіІазп 125 з використанням 5-1095 розчину метанолу в метиленхлориді в якості елюанта з одержанням цільової сполуки 29А-1 (77 мг, 7890).
Розчин матеріалу в суміші 1:11 метанол/метиленхлорид обробляли надлишком 1 М НСЇІЇ в ефірі, « концентрували у потоку азоту і порошкували з ефіру з одержанням гідрохлоридної солі сполуки 29А-1 (77 мг): З 70 ЕВ МС (Ма) 542.5; "Н ЯМР (400 МГц, СОЗО0) 5 8.35 (с, 1п), 7.60 (д, 9- 8.7 Гц, 1Н), 7.51 (т, 9. - 7.8 Гц, с 1Н), 7.46-7.40 (м, 9Н), 7.34-7.29 (м, ЗН), 2.70 (ш.м., 2Н), 1.98 (ш.м., 2Н). :з» Сполуки, перелічені у Таблиці 19 нижче були одержані з використанням методик, аналогічних описаним для синтезу Сполуки 29А-1 з використанням придатних вихідних реагентів, які можуть бути придбані у виробників, одержані з використанням методик, добре відомих фахівцям у цій галузі, або одержані подібно до методик, -1 описаних для інших проміжних сполук. Нижченаведені сполуки спочатку виділяли як вільні основи і, як правило, перетворювали на їх відповідні гідрохлоридні солі для тестування.
І«е) сл І
Теблими 18 о 50 . "І !
Й
(Ф) : іме) . 60 ' б5
ЩО Б. бля тенет ти т бл й й о 1 тл ш- пт ' 7 І ЩЕ - - - о
З ій іш ри я я ж у 40: ші с Приклад 30 ч Одержання аміду ,» 3-(2-(4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-6-морфолін-4-іл-3-азабіциклої|3.1.0Ігексан-б-карбонової кислоти (ЗОА-1): , т зв
Сай се . Й я но сл ся ь 7 тай р сл т М - . 2 ч й ; іх ' и їі Е їі о 50 дині, | -к3 Що в СОН | --й ; Сун» о Суміш 3-(32-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-Є-морфолін-4-іл-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-б6-карбонітрилу ко 29А-8 (28 мг, 0.052 ммоль) в концентрованій НьЗО,) (0.6 мл) нагрівали при 200 «С протягом двох годин. Після того як реакційній суміші дали охолодитися до кімнатної температури і перемішатися протягом ночі, її 60 охолоджували на крижаній бані і обережно гасили з допомогою 5 М водного Маон до досягнення рівня рН 11.
Суміш екстрагували етилацетатом, і об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили (МаЗО») і концентрували, іп масцо. Залишок очищували на колоні Віоїадетм Ріазп 125 з використанням 0-69о метанолу в метиленхлориді в якості елюанта з одержанням, після порошкування з суміші метиленхлорид/гексани, цільової сполуки ЗОА-1 (24 мг, 8396): 7Е8І МС (Мн1) 550.4; "Н ЯМР (400 МГц, СО»СІ») 5 8.27 (с, 1Н), 7.52-7.49 (м, 1Н), бо 7.44А-7.32 (мМ, 5Н), 7.20 (д, 9 - 8.7 Гц, 2Н), 5.54 (с, 1Н), 5.47 (с, 1Н), 5.03 (д, 9 - 12.0 Гц, 1Н), 4.37 (д,
У - 12.0 Гц, 1Н), 3.97 (ш.д., у - 9.1 Гц, 1Н), 3.68-3.55 (м, 5Н), 2.73-2.63 (м, АН), 2.01 (ш.с., 1Н), 1.96 (ш.с., 1Н).
Приклад 31
Одержання 9-(4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-6-ізопропокси-9Н-пурину (З1А-1): т де і: І
Її ше й і ПТ І '
М й А я 70 шк: 75 "Піди пн. від щ-й В 9-(4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-б-ол (І-(4А-7)р: 50 мг, 0.14 ммоль), 2-йодргорапе (26 мг, 0.15 ММмоль), і севішт сагропаїе (50 мг, 0.15 ммоль) об'єднували іп диметилформамід (0.7 мл) і перемішували протягом ночі. Додавали додаткову кількість 2-йодпропану (13 мг, 0.76 ммоль) і карбонату цезію (25 мг, 0.76 ммоль) і перемішували протягом ще одного дня. Реакційну суміш розводили етиловим ефіром і промивали насиченим водним бікарбонатом натрію і сольовим розчином. Органічний шар сушили (Ма»зО)), випаровували до сухого стану і очищували на колоні Віоїадетм Ріазпи 125 з використанням 0-7095 етилацетату в гексані в Ге якості елюанта з одержанням цільової сполуки З1А-1 (34 мг, 5695); "Н ЯМР: ЯЕ8І МС (М-н1) 399,4; (400 МГЦ, о
СО.СІ2) 6 8.51 (с, 1Н), 7.56 (дд, У - 7.5, 1.7 Гц, 1Н), 7.47-7.34 (м, 5Н), 7.23 (д, у - 9.1 Гц, 2Н), 5.71 (септуплет, .) - 6.2 Гц, 1Н), 1.50 (д, У - 6.2 Гц, 6Н).
Сполуки, перелічені у Таблиці 1 нижче були одержані з використанням методик, аналогічних описаним для синтезу Сполуки З1А-1 з використанням придатних вихідних реагентів, які можуть бути придбані у виробників, - одержані з використанням методик, добре відомих фахівцям у цій галузі, або одержані подібно до методик, о описаних для інших проміжних сполук.
ІС) (22) і - ші с з -І се) 1 о 50 що
Ф) іме) 60 б5
Ти ій но
Ж си | вен |Як | ій (22) ни я я г дир -- з || мама | в || на - тр зерня рот рон я «
І (ів ж - ще пт г - ле вич . Е ю || йтшеюн |Ге |Іи з
Приклад 32 ш- Одержання 1-(9-(4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-б-іл|-піперидин-4-он оксиму (32А-1):
Ф
Фони КД
Хід у, зб. ЗИ грі !
Я кв о ав о Й
Суміш 1-49-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-б-ілІ-піперидин-4-ону 7ТА-96 (75 мг, 0.17 ммоль) і гідрохлориду гідроксиламіну (11.9 мг, 0.17 ммоль) в метанолі (0.3 мл) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш після цього екстрагували з насиченого водного бікарбонату натрію, в об'єднані органічні шари сушили (Ма»з5О)) і концентрували з одержанням цільової сполуки З2А-1 (75 мг, 9790) у вигляді твердої речовини: ЕІ МС (Ма-1) 453.4; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 10.49 (с, 1Н), 8.28 (с, 1Н),
7.70 (дд, У - 7.7, 1.5 ГЦ, 1Н), 7.53-7.41 (м, 5Н), 7.31 (д, у - 8.7 Гц, 2Н), 4.45-4.18 (д. ш. с., 4Н), 2.61 (т,У - 6.0 Гц, 2Н), 2.39 (т, У - 5.8 Гц, 2Н).
Корисність сполук згідно з винаходом у практичному застосуванні цього винаходу може бути засвідчена активністю принаймні відповідно до одного протоколу, описаного у цій заявці В описаних протоколах вживаються такі скорочення.
БСА - бичачий сироватковий альбумін
ДМСО - диметилсульфоксид
ЕДТК - етилендіамінтетраоцтова кислота 70 ФБС - фосфатно-буферний сольовий розчин
ЕГТК - етиленгліколь-р/в(р-аміноетиловий ефір) М,М,М',М'-тетраоцтова кислота
ГДФ - гуанозин дифосфат вс - підшкірно ро - перорально ір- внутрішньовенно ісм - інтрацеребровентрикулярно їм - внутрішньовенно
І'НІЗЕ141716А - мічений радіоактивним ізотопом
М-(піперидин-1-іл)-5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метил-1Н-піразол-З-карбоксамід гідрохлорид, який виробляється Атегзпат Віозсіепсез, Різсагажау, М.
ІНІСР-55940 - мічений радіоактивним ізотопом 5-(1,1-диметилгептил)-2-(5-гідрокси-2-(3-гідроксипропіл)-циклогексил|- фенол, який виробляється МЕМ І Пе
Зсіепсе Ргодисів, Вовіоп, МА.
АМ251 - М -(піперидин-1-іл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-5-(4-йодфеніл)-4-метил-1Н-піразол-3-карбоксамід, який с виробляється Тосгівтм, ЕІІівміПе, МО. о
Всі сполуки, перелічені у вищенаведеному розділі Прикладів, аналізувались на зв'язування з рецептором
СВ-1. Сполуки продемонстрували ряд зв'язуючих активностей від 0.17 НМ до 1мкМ, за винятком Прикладу 19А-1, де сполука демонструвала зв'язувальну активність 2.8 нМ і Приклад 19А-, де сполука демонструвала зв'язувальну активність 1.2 НМ. Такі сполуки, які продемонстрували активність «20 нМ після цього аналізувались їх на зв'язування з СВ-1 СТР? | 3981 ії СВ-2 як описано нижче у розділі Біологічні аналізи на зв'язування. Вибрані о сполуки після цього аналізувались іп мімо з використанням одного або більше функціональних аналізів, описаних нижче у розділі Біологічні аналізи на зв'язування. іт)
Системи для біологічних аналізів для визначення здатності зв'язування з СВ-1 і СВ-2 і фармакологічної Ф активності лігандів канабіноїдного рецептора описані у Кодег б. Регпімее в "Рпагтасоіоду ої Саппабіпоід
Зо Кесеріог І ідапавз" Ситепі Медісіпа! Спетівігу, 6, 635-664 (1999) і заявці УМО 92/02640 (заявка на патент США в.
Мо. 07/564,075, подана 8 серпня, 1990, які включені в цей опис як посилання).
Наведені далі аналізи застосовувалися для виявлення сполук, які інгібують зв'язування | УНІ 58141716А (селективний мічений радіоактивним ізотопом Ссв-1 ліганд) і НІ « 20 5-(1,1-диметилгептил)-2-(5-гідрокси-2-(3-гідроксипропіл)уциклогексил|фенол (НІ СР-55940; мічений -в радіоактивним ізотопом СВ-1/С8-2 ліганд) з їхніми відповідними рецепторами. с Протокол зв'язування з СВ-1 рецептором щура :з» Мізки від РеїРгееле (які виробляються Ре! Егееле Віоіодісаіє, Кодеге, АгКкапзаз) розтинали і клали у тканинний препараційний буфер (5 мМ Тріс НСІ, рН - 7.4 і 2 мМ ЕДТК), політронували на високій швидкості і тримали на льоду протягом 15 хвилин. Гомогенат після цього обертали на швидкості 1,000 Х д протягом 5 -І хвилин при 4 0С. Поверхнево-активні сполуки відновлювали і центрифугували при 100,000 Х С протягом 1 години при температурі 42С. Гранули після цього ресуспендували в 25 мл ТМЕ (25 нМ Тріс, рН - 7.4, 5 мМ іс, МаСІ», ії 1 мМ ЕДТК) на мозок. Проводили аналіз протеїнів і до аналізованого матеріалу додавали 200 мкл «сл тканини загальною масою 20 мкг.
Аналізовані сполуки розводили у препаратному буфері (0.595 БСА, 1095 ДМСО і ТМЕ) і додавали по 25 мкл у о глибокі лунки поліпропіленового планшета. |ЗНІ| 52141716А розводили у лігандному буфері (0.596 БСА плюс "І ТМЕ) ії додавали 25 мкл на планшет. Для визначення придатної концентрації тканини використовували
ВСА-аналіз, і до планшета додавали 200 мкл тканини мозку щура у придатній концентрації. Планшети накривали і ставили в інкубатор з температурою 20 2С на 60 хвилин. Після закінчення інкубаційного періоду до реакційної суміші на планшеті додавали 250 мкл стоп-буфера (595 БСА плюс ТМЕ). Після цього планшети збирали з допомогою 5кКкаїгоп і матеріал знімали на фільтри СРБ/В, просочені БСА (5 мг/мл) плюс ТМЕ. Кожен фільтр о промивали двічі. Такі фільтри сушили протягом ночі. Зранку фільтри аналізувались на числові показники за іме) допомогою лічильника УмМаїЇїас Вейаріа(етм (який виробляється РегкіпЕІтег І бе Зсіепсевтм, Вовіоп, МА).
Протокол зв'язування з рецептором СВ-1 у людини 60 Клітини людських ембріонів нирок 293 (НЕК 293) трансфікували кКДНК рецептора СВ-1 (від Ог. Оебга Кепааї!,
Опімегейу ої Соппесіїси) вирощували в гомогенізаційному буфері (10 мМ ЕДТК, 10 мМ ЕГТК, 10 мМ Ма бікарбонат, інгібітори протеази; рН - 7.4), і гомогенізували з допомогою гомогенізатора Юоцпсе Нотодепігег.
Після цього гомогенат обертали при 1,000Х д протягом 5 хвилин при температурі 4 С. Поверхнево-активну речовину відновлювали і центрифугували при 25.000Х с протягом 20 хвилин при 4 С. Після цього гранули бо ресуспендували в 10 мл буфера для гомогенізації і повторно обертали при 25,000Х С протягом 20 хвилин при
4 «б. Готові гранули ресуспендували в 1 мл ТМЕ (25 мм Тріс буфер (рН - 7.4), який містить 5 ММ Масі» і 1 мм
ЕДТК). Може бути проведений аналіз протеїнів, і до матерілу аналізу може бути додано 200 мкл тканини загальною масою 20 мкг.
Аналізовані сполуки розводили у препаративному буфері (0.5956 БСА, 1095 ДМСО і ТМЕ) і додавали по 25 мкл у глибоку лунку поліпропіленового планшета. ІЗНІ 5К141716А розводили у лігандному буфері (0.596 БСА плюс
ТМЕ) і до планшета додавали 25 мкл. Планшети виймали і ставили в інкубатор при 30 С протягом 60 хвилин. В кінці інкубаційного періоду до реакційної суміші на планшеті додавали 250 мкл стоп-буфера (595 БСА плюс ТМЕ).
Матеріал з планшетів після цього збирали з допомогою ЗКаїгоп на фільтри СБР/В, просочені БСА (5 мг/мл) плюс 70 ТМЕ. Кожен фільтр промивали двічі. Фільтри сушили протягом ночі. Зранку фільтри аналізувались на числові показники за допомогою лічильника У/аІас Вейаріагетм (який виробляється РегкіпЕІтег І Те Зсіепсев тм, Вовіоп,
МА).
Протокол зв'язування з рецептором СВ-2
Клітини яєчників китайського хом'яка КІ (СНО-КІ1), трансфіковані к ДНК СВ-2 (від Ог. Оебга Кепааї), 75 Мпімегейу ої Соппесіїси) вирощували в тканинному препаративному буфері (5 мМ Ттгіз-НСІ буфер (рН - 7.4), який містить 2 ММ ЕДТК), політронувли на високій швидкості і тримали на льоду протягом 15 хвилин. Гомогенат після цього обертали на швидкості 1,000 Х д протягом 5 хвилин при 4 ОС. Поверхнево-активні сполуки відновлювали і центрифугували при 100,000 Х о протягом 1 години при температурі 4 С. Гранули після цього ре-суспендували в 25 мл ТМЕ (25 нМ Тріс буфер, рН - 7.4, яка містить 5 мМ МоСі!» і 1 мМ ЕДТК) на мозок.
Проводили аналіз протеїнів і до аналізованого матеріалу додавали 200 мкл тканини загальною масою 20 мкг.
Аналізовані сполуки розводили у препаратному буфері (0.595 БСА, 1095 ДМСО і 80.595 ТМЕ) і додавали по 25 мкл у глибокі лунки поліпропіленового планшета|ЗНІ СР-55940 розводили у лігандному буфері (0.596 БСА плюс 99.5956 ТМЕ) і додавали по 25 мкл до кожної лунки у концентрації 1 мМ на лунку. Для визначення придатної концентрації тканини використовували ВСА-аналіз, і до планшета додавали 200 мкл тканини у придатній СМ концентрації. Планшети накривали і ставили в інкубатор з температурою 30 С на 60 хвилин. Після закінчення о інкубаційного періоду до реакційної суміші на планшеті додавали 250 мкл стоп-буфера (5956 БСА плюс ТМЕ).
Після цього планшети збирали з допомогою ЗкКаїгоп і матеріал знімали на фільтри СРЕ/В, просочені БСА (5 мг/мл) плюс ТМЕ. Кожен фільтр промивали двічі. Такі фільтри сушили протягом ночі. Зранку фільтри аналізувались на числові показники за допомогою лічильника УмлаїЇЇїас Вейфаріагетм (який виробляється РегкіпЕІтег І бе Зсіепсев м, ї-
Вовіюп, МА). о
Аналіз зв'язування з СВ-1 СТР? ІЗ58)
Мембрани були одержані з клітин СНО-К1, трансфікованиз кКДНК людського СВ-1 рецептора. Метрбгапез були що одержані з клітин як описано у Вазвз еї аїЇ, в "Ідепійісайоп і спагасіегігайоп ої поме! звотайовзіаййп Ге») апіадопівів," Моїіесціаг Рпагтасоіоду, 50, 709-715 (1996). Аналізи на зв'язування з СТР? | 3551 проводились на М 9б-лункових планшетах РіазпРіаїетм з дублюванням з використанням 100 рМ СТР 258) і 10 мкг мембрани на лунку в буфері для аналізу, який складається з 50 мМ Ттгіз НСІ, рН 7.4, З мМ МасІ », рН 7.4, 10 мМ Мосі», 20 мМ
ЕГТК, 100 мм Масі, 30 мкм ГДФ, 0.195 бичачого сироваткового альбуміну і наступних інгібіторів протеази: 100 мкг/мл бацитрацин, 100 мкг/мл бензамідин, 5 мкг/мл апротинін, 5 мкг/мл леупептин. Аналізовану суміш тіх після « цього інкубували із зростаючими концентраціями антагоніста (від 10719 М до 1072 М) протягом 10 хвилин і 8 с піддавали впливу агоніста канабіноїдного рецептора СР-55940 (10 мкМ). Аналізи проводили при 30 «С протягом є однієї години. БРіІазпРіаїевтм після цього центрифугували при 2000Хд протягом 10 хвилин. Після цього я обчислювали стимулювання зв'язування з СЗТР?| 355) з допомогою УУаїас Місгореїа. Обчислення ЕС во виконувались з допомогою Ргізтттм від Сгарправд.
Зворотний агонізм визначався за відсутності агоніста. - Протокол функціонального аналізу СВ-1 на основі ГГ ІРК о У цьому аналізі використовувались клітини СНО-К1, трансфіковані кКДНК людського рецептора СВ-1 (від Ог.
Оеьга КепааїЇ, Опімегейу ої Соппесіїси) і різні протеїни 016. Клітини попередньо висівали на 48 годин у о концентрації 12500 клітин на лунку покритого колагеном чорного прозорого 384-лункового планшета. Клітини о 250 інкубували протягом однієї години з 4 мкМ РІшо-4 АМ (Моїесшаг Ргобез) в ОМЕМ (сіврсо), що містить 2.5 мМ пробеніциду і плуронової кислоти (0.0495).Після цього планшети промивали тричі забуференим НЕРЕ5 сольовим "м розчином (який містить пробеніцид; 2.5 ММ) з метою видалення надлишкового барвника. Через 20 хв. планшети окремо подавали у ЕІ ІРК, протягом 80-секундного періоду вівся контроль показників флуоресценції. Сполуку додавали одночасно у всі 384 лунки через 20 секунд після базової лінії. Аналізи були затроєні, що дозволило отримати б-бальні криві, що відображають реакцію на концентрації. Після цього сполуки-антагоністи були
ГФ! піддані впливу З мкМ УМІМ 55,212-2 (агоніст). Дані аналізувались з використанням Огарії Рай Ргізт.
Виявлення зворотних агоністів ю Для виявлення активності зворотних агоністів використовувався наступний протокол циклічного АМР-аналізу з використанням неушкоджених клітин. бо Клітини висівали у 9б-лунковий планшет з густиною посіву 10,000-14,000 клітин на лунку з концентрацією 100 мкл на лунку. Планшети інкубували протягом 24 годин в інкубаторі з температурою 37 С. Середовище видаляли, і додавали середовище, в якому відсутні сироватка (100 мкл).Після цього планшети інкубували 18 годин при 37 20.
Безсироваткове середовище, яке містить 1 мМ ІВМХ додавали до кожної лунки з наступним додаванням 10 бо мкл аналізованої сполуки (1:10 сировинного розчину (25 мМ сполуки в ДМСО) в 5096 ДМСО/ФБС) розводили Т0Х в ФБС з допомогою 0.195 БСА. Після інкубування протягом 20 хвилин при 37 2С, додавали 2 мкМ РогзкКоїнп і інкубували протягом додаткових 20 хвилин при 37 «С. Середовище видаляли, додавали 100 мкл 0.01 М НОСІ і інкубували протягом 20 хвилин при кімнатній температурі. Клітинний лізат (75 мкл) разом з 25 мкл буферу для аналізу (від РіазпРіаїетм СсАМР наборі для аналізу, який виробляється МЕМ І Те Зсіепсе Ргодисів, Вовіоп, МА) в флеш-планшет (РіІазпріаїе). Стандарти САМР і сАМР ізоіндикатор додавали відповідно до протоколу набору.
Після цього такий флеш-планшет інкубували протягом 18 годин при 4 2С. Вміст лунок відсмоктували і підраховували на сцинтиляційному лічильнику.
Біологічнці аналізи
Було показано, що агоністи канабіноїдного рецептора, такі як А ?-тетрагідроканабінол (АЗ-ТНС) і СР-55940 впливають на чотири ознаки поведінки мишей, відомі під збірною назвою Теїрайд. Опис такої поведінки наведений у: Зтій, Р.В., та ін. в "Пе рпагтасоіодіса! асімйу ої апапдатіде, а ршайме епдодепоиз саппаБбіпоїа, іп тісе" У. РНаптасої. Ехр. Тпег., 270(1), 219-227 (1994) і МУпПеу, 9., та ін. іп "Оівсгітіпайме зв(тииШв еПесів ої апапдатіде іп гаїв, Еицг. 9. РІаптасої!., 276(1-2), 49-54 (1995). Інверсія таких активностей в 72 аналізах на локомоторну активність, каталепсію, гіпотермію і в гарячому планшеті, описаних нижче, служить екраном для активності антагоністів СВ-1 іп мімо.
Всі дані наведені у 96 обернено пропорційні до даних щодо агоніста з використанням наступної формули: (СР/агоніст - носій/агоніст)носій/носій -носій/агоніст). Від'ємні значення означають потенціювання активності агоніста або активності не-агоніста. Додатні значення вказують на зворотну активність під час
Цього тесту.
Локомоторна активність
Миші ІСК тісе, особини чоловічої статі, (п-б; 17-19 г, Спапез Кімег І арогайогіев, Іпс., ММітіпдіоп, МА) попередньо висівали разом з аналізованою сполукою (зс, ро, ір, або ісу). Через п'ятнадцять хвилин мишей піддавали дії СР-55940 (зс). Через 25 хвилин після ін'єкційного призначення агоніста, мишей садили у прозорі с акрилові клітки (431.8 см Х 20.9 см Х 20.3 см), які містять чисту дерев'яну стружку. Суб'єктам давали о ознайомитися з оточуючим середовищем загалом протягом 5 хвилин, і активність визначали з допомогою інфрачервоних детекторів руху (які виробляються Соцірошгп Іпзігитепів тм, АПепіом/п, РА), які встановлювали на клітках. Дані аналізували на комп'ютері і представлялися як "індекси руху."
Каталепсія -
Мишам ІСК тісе, особинам чоловічої статі (п-6; 17-19 г при одержанні в лабораторії) попередньо призначали о аналізовану сполуку (зс, ро, ір або ісу). Через 15 хвилин мишей піддавали впливу СР-55940 (вс). Через дев'яносто хвилин після ін'єкції мишей закріплювали на стальному кільці 6.5 см, прикріпленому на висоті о приблизно 12 дюймів. Таке кільце встановлювали в горизонтальному напрямку, і мишу розміщували в зазорі Ге! кільця так, щоб її передні і задні лапи охоплювали периметр. Період часу, протягом якого миша залишалась
Зо повністю нерухомою (за винятком респіраторних рухів) був зафіксований як З хвилини. ї-
Дані виражалися через відсоток нерухомості. Оцінку робили, ділячи кількість секунд, протягом яких миша була нерухомою, на загальний час спостережень, помноживши результат на 100. Після цього визначали зворотну величину для агоніста «
Гіпотермія
Мишам ІСК тісе, особинам чоловічої статі (п-5; 17-19 г при одержанні в лабораторії) попередньо призначали З с аналізовану сполуку (зс, ро, ір або ісу). Через 15 хвилин мишей піддавали впливу СР-55940 (вс). Через "» шістдесят п'ять хвилин після ін'єкції визначали ректальну температуру. Таке замірювання здійснювали з " допомогою малого термостатного зонда приблизно 2-2.5 см, який вводили в пряму кишку. Температури визначали з точністю до однієї десятої градуса.
Гарячий планшет ш- Мишам ІСК тісе, особинам чоловічої статі (п-7; 17-19 г при одержанні в лабораторії) попередньо призначали
Ге) аналізовану сполуку (зс, ро, ір або ісх). Через 15 хвилин мишей піддавали впливу СР-55940 (зс). Через сорок п'ять хвилин після ін'єкції кожну мишу вивчали на реакцію на анальгетик з використанням стандартного о лічильника з гарячим планшетом (СоІштбриз Іпзігитепів). Гарячий планшет мав розмір 10" Х 10" Х 0.75" і мав о 20 прозору акрилову стінку. Була зафіксована затримка між стимулом і реакцією при відштовхуванні, лизанні або ривок передньої лапи або стрибок з платформи з точністю до десятої долі секунди. Таймер був встановлений на "М експеримент, і кожен тест був урізаний на 40 секунд. Дані були представлені через зворотний відсоток індукованої агоністом аналгезії.
Споживання їжі
Наступний аналіз використовували для оцінки ефективності аналізованої сполуки під час інгібування
ГФ) споживання їжі у щурів Зргадое-баміеу після прийому їжі протягом ночі.
Чоловічі особини щурів Зргадие-Оамеу одержували від Спагпез Кімег І арогайогіев, Іпс. (УМітіпдіоп, МА). де Щурів утримували окремо і годували порошковим кормом. Їх утримували в циклі 12 годин світла/гемряви, і давали корм та воду ай Ірішт. Тварини акліматизувались до середовища протягом одного тижня до початку 60 тестування. Тестування завершували під час світлої частини циклу.
Для проведення аналізу ефективності споживання їжі щурів переносили в індивідуальні клітки для тестів і не давали їсти у другій половині дня перед тестуванням, після чого вночі їх годували. Після нічного прийому їжі щурам на наступний ранок призначали дозу носія або аналізованої сполуки. Призначали відомий антагоніст в якості позитивного контрольного зразка (3 мг/кг), Її! контрольній групі призначали лише носій (без тестованої бо сполуки). Аналізовані сполуки призначали в дозах від 0.1 до 100 мг/кг залежно від сполуки. Стандартним носієм була 0.595 розчин (мас/об) метилцелюлози у воді, а стандартним способом призначення було пероральне призначення. Проте, для відповідності різним сполукам використовували різні носії та способи призначення.
Щурам давали їжу через 30 хвилин після призначення і запускали автоматичну систему прийому їжі Охутах (Соіштбриз Іпвігитепів, Соїмтриз, Опіо). Споживання їжі кожним щуром регулярно фіксувалось з інтервалом в 10 хвилин протягом 2 годин. За необхідності споживання їжі визначали вручну з використанням електронної ваги; їжу зважували кожні 30 хвилин після того, як була дана їжа впродовж до чотирьох годин. Ефективність сполуки визначали, порівнюючи модель споживання їжі у щурів, яких лікують сполукою з носіями і стандартним позитивним контрольним зразком. 70 Споживання алкоголю
Наведений нижче протокол оцінює вплив споживання алкоголю у звиклих до алкоголю (Р) щурів-самок (виведений в Університеті штату Індіана) з історією інтенсивного споживання алкоголю. Перелічені джерела детально описують Р щурів: 1,Т.-К., та ін., "Іпаіапа зеїесіоп віцдіев оп аісойо! геїаїей Бепаміоге" в
Оемеіюортепі ої Апіта! Модеїв аз Рпагтасодепеїйїіс ТооЇв (едз МсСіват С. Е., Оейгіспй МК. А. і Епміп М. 5.),
Кезеагсп Моподгарії 6, 171-192 (1981) МІДАА, АБАМНА, КосКмШе, МО; І итепао, І, та ін., "Мему вігаіпе ої гаїв м/п аісойпо! ргеїегепсе і попргегегепсе" АЇсопоЇ! | АІдепуде Мегароїїгіпд Зувіетвь, З, Асадетіс Ргевзв, Мем
Могк, 537-544 (1977); і Ітепо, !, та ін., "ОШегепі зепзйімйШев (о еШапоїе іп аїЇсопо|!-ргетегіпд апа -попргетегтіпд гав," Рпагтасої, Віоспет Вепаму., 16, 125-130(1982).
Самкам щурів давали 2-годинний доступ до алкоголю (1095 об/об і вода, вибір між 2 пляшками) щодня із 2о настанням темного циклу. Щурів утримували у зворотному циклі для спрощення експериментальних взаємодій.
Первинно тварин розподіляли між чотирма групами під час споживання алкоголю: Група 1 - носій (п -8); Група 2 - позитивний контрольний зразок (наприклад, 5.6 мг/кг АМ251; Н - 8); Група З - низька доза аналізованої сполуки (п - 8); і Група 4 - висока доза аналізованої сполуки (п - 8). Аналізовані сполуки, як правило, змішували з носієм 3095 (мас/об) В-циклодекстрину в дистильованій воді з об'ємом 1-2 мл/кг. Ін'єкції носія сч робили всім групам протягом перших двох днів експерименту. Після цього протягом 2 днів призначали ін'єкції лікарської речовини (відповідним групам) і в останній день робили ін'єкції носія. У дні, коли призначалась і) лікарська речовина, лікарські речовини призначали вс за 30 хвилин до 2-годинного періоду доступу до алкоголю.
Споживання алкоголю визначалось для всіх тварин під час експерименту, і робили порівняння між даними щодо тварин, яким призначали носій, і яким призначали лікарську речовину, для визначення впливу досліджуваних ча зо сполук на поведінку, пов'язану із споживанням алкоголю.
Додаткові експерименти щодо споживання алкоголю проводили з використанням самок мишей С57В1/6 о (Спапез Кімег). Декілька експериментів показали, що цей штам мишей легко споживає алкоголь з малою ю потребою у маніпулюванні або взагалі без такої потреби (Міадацой та ін., "ЕЄ(Ттапої Сопзитріоп Бу С57ВІ /6
Місе: Іпїцепсе ої Сепаег апа Ргоседига! Магіабіев" АїІсойоїЇ, 17 (3), 175-183, 1999; |е та ін., "АїІсопоЇ! Ме)
Зз5 Сопвитріоп Бу С57ВІ/6, ВАГА/с, Її ОВА/2 Місе іп а ПІтйей Ассезз Рагадідт" Ррагтасоіюду Віоспетізпу апа Кк.
Вепаміог, 47, 375-378, 1994).
З метою нашого експерименту мишей при одержанні (17-19 г) розміщували окремо і давали обмежений доступ до порошкового корму для щурів, води і 10 95 (мас/об) розчину спирту. Через 2-3 тижні необмеженого доступу доступ до води обмежували протягом 20 годин, і доступ до алкоголю обмежували лише на 2 години. Це « робилось таким чином, щоб період доступу співпадав з останніми 2 годинами темної частини світлового циклу. з с Тест починали одразу після стабілізації поведінки пов'язаної зі споживанням алкоголю. Миші вважалися стабільними, коли середнє споживання алкоголю протягом З днів було - 2095 від середнього споживання ;» протягом всіх З днів. На 1-й день вивчали всіх мишей, яким ін'єкцією призначали носій (зс або ір). Після ін'єкції давали 30-120-хвилинний доступ до алкоголю і води. обчислювали споживання алкоголю протягом цього
Дня (г/кг) і формувались групи (п--7-10) таким чином, щоб всі вони мали невизначене споживання алкоголю. Лише -і на 2-й і 3-й день мишам робили ін'єкцію носія або аналізованої сполуки і слідували тому самому протоколу, що й попереднього дня. На 4-й день робили промивання без будь-яких ін'єкцій. Дані аналізували з використанням о повторних заходів АМОМА. Зміну у споживанні води або алкоголю порівнювали з носієм протягом кожного дня с експерименту. Позитивні результати тлумачились як факт здатності сполуки суттєво знижувати споживання 5р алкоголю, тоді як вплив на споживання води був відсутній. о Методики поглинання кисню: "І Загальне поглинання кисню організмом визначали з використанням непрямого калориметра (Охутах від
СоІштриз Іпзігитепів, Соїштрив, ОН) у самців щурів Зргадое Юбаміеу (якщо використовується інший штам або самки щурів, це буде зазначено окремо). Щурів (з масою тіла 300-380 г) садили у калориметричні камери і камери розміщували перед моніторами активності. Ці експерименти проводять під час світлого циклу. Перед вимірюванням поглинання кисню щурів годують стандартним кормом аа Іірішт. Під час проведення вимірювань іФ) поглинання кисню, їжу щурам не давали. Базальне пре-дозоване поглинання кисню і амбулаторна активність ко визначались кожні 10 хвилин протягом від 2.5 до З годин. В кінці базального пре-дозувального періоду камери відкривають, і тваринам призначають разову дозу сполуки (звичайний діапазон доз від 0.001 до 10 мг/кг) бо перорально (або іншим способом призначення як описано, а саме 8.с, і.р., ім.). Лікарські засоби готували в метилцелюлозі, воді або інших носіях (приклади включають ПЕГ400, 3095 бета-циклодекстран і пропіленгліколь).
Поглинання кисню і амбулаторну активність визначали кожні 10 хвилин протягом додаткового 1-6-годинного періоду після дозування.
Програмне забезпечення для калориметра Охутах визначає поглинання кисню (мл/кг/год) на основі 65 швидкості потоку повітря через камери і різниці між вмістом кисню на вході і виході з камери. Монітори активності мають 15 інфрачервоних променів, розташованих на відстані одного дюйма від осі, і амбулаторну активність визначають, коли два послідовні промені перериваються, і результати записуються у вигляді імпульсів.
Поглинання кисню у стані спокою під час періоду перед дозуванням і після дозування обчислюють визначенням середніх значень поглинання О 25 за 10 хвилин, за винятком періодів високої амбулаторної активності (показник амбулаторної активності » 100) і за винятком перших 5 значень періоду перед призначенням дози і першого значення з періоду після призначення дози. Зміни у поглинання кисню виражені у процентах і обчислюються діленням поглинання кисню у стані спокою після призначення дози на поглинання кисню до призначення дози помножити на 100. Як правило, експерименти проводять на 4-6 щурах, і результати 70 вказані як середнє значення ч/- ЗЕМ.
Claims (1)
- Формула винаходу1. Сполука формули (І) КК! М / те й- АМ. М 1 Ф, се - (8) де А означає необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; В означає необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; зо В! означає водень, (С.4-Су)алкіл, галогензаміщений (С--С.)алкіл або (С4-С.)алкокси; - В" означає (ії) групу формули (ІА) або формули (ІВ) (ав) рани ви о (22) І | і ра і - хі її М я Кк ох кт см ж, Х 2 Х З У зу с ;» (А) ав) де 272 означає водень або (С4-Сз)алкіл; - 25 Кб кожен незалежно означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НоМС(О)- або хімічну частину, вибрану з со групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С4-Сз)алкіл-О-С(О)-, (С4-С/)алкіл-МН-С(О)-, (С4-Су)алкіл)»М-С(О0)-, (Сі-Св)алкіламіно-, (С4-Су)алкіл)»аміно-, (С3з-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, о арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від о 50 3- до 6б-ч-ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8-ч-ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, "М або кожен з БК? або В разом з В", ве, в'ї або Б?" утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; Х означає зв'язок, -СН 2СНо- або -С(В723(К72), де ВС і Щл2 кожен незалежно означає водень, ціано, гідрокси, аміно, Н»МС(0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (С--Св)алкокси, ГФ) ацилокси, ацил, (С4-Сз)алкіл-0О-5(0)-, (С1-С/л)алкіл-МН-С(0)-, ((С1-Сл)алкіл)».М-С(0)-, (С4-Св)алкіламіно-, юю ді(С4-Су)алкіламіно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С 1-С/)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-членного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина 60 необов'язково заміщена, або кожен з КЗ або Б? разом з К792, Ве, Вл або 7" утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; у означає кисень, сірку, -«С(О0)-, -С(-М-ОН)- або -С(В793(2793-, де В74 ї 79! кожен незалежно означає водень, 65 ціано, гідрокси, аміно, НЬМС(О)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 1-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С4-Сз)алкіл-О-С(О)-, (С1-С/)алкіл-МН-С(О)-, (С1-Сд)алкіл)»М-С(О)-, нОо-МнН-,(С1-Св)алкіламіно-, ді(С--С/)алкіламіно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-С))алкіламіно-, гетероарил(С 1-С/)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-членного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, або К7Я |в разом утворюють частково або повністю насичене від 3- до б-членного гетероциклічне кільце, 5- або б--ленне лактонове кільце або 4- або б--ленне лактамове кільце, де таке гетероциклічне кільце, лактонове кільце і лактамове кільце необов'язково заміщені, і таке лактонове кільце і лактамове кільце необов'язково містять додатковий гетероатом, вибраний з кисню, азоту або сірки, або 710 У означає -МЕ9»., де В79" означає водень або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 1-Се)алкіл, (С3-Св)циклоалкіл, (С4-Сз)алкілсульфоніл-, (С4-С3)алкіламіносульфоніл-, ді(С4-Сз)алкіламіносульфоніл-, ацил, (С4-Св)алкіл-О-С(О)-, арил і гетероарил, де така частина необов'язково заміщена; 7 означає зв'язок, -«СН 2СНо- або -С(Б723(72), де 792 і 2" кожен незалежно означає водень, ціано, гідрокси, аміно, Н»МС(0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (С--Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С.-4-Сз)алкіл-0О-С(0)-, (С.4-С/)алкіл-МН-С(О)-, ((С4-Су)алкіл)»М-С(О)-, (С.і-Св)алкіламіно-, ді(С4-Су)алкіламіно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С 1-С/)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-членного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, або кожен з К7? або Ве" разом з В? ВР, вс або в/с утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; і В В кожен незалежно означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НоМС(О)-, або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С4-Сз)алкіл-О-С(О)-, (С4-С/)алкіл-МН-С(О)-, (С4-Су)алкіл)»М-С(О)-, (С.-Св)алкіламіно-, ді(С1-С/)алкіламіно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, с 29 арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіл аміно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від (3 З-до б--ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, або кожен з КБ або Б?" разом з БК7Я, в, діс або 7 утворюють зв'язок, метиленовий місток або к зр етиленовий місток; за умови, що коли В" означає групу формули (ІА), тоді (а) принаймні один з 72, ВК", вис, ве, в рф, ді", діє, де, В | В має інше значення, а не водень, (С 1-С/л)алкіл або галоген-заміщений (2(С.-Сд)алкіл; і (Б) М не є кисень, сірка або -МН-, коли Х і 7 означають зв'язок, -«СНо- або «СНоСНо- і В, У і 27? означають водень; або о (її) групу формули (ІС) ні ! і - ф-т у їх - с г» ас) де КЕ? і КУ кожен незалежно означає водень або (С1-Сд)алкіл, і В" означає (С.--С./)алкіл-, галогензаміщений -І (С1-Сд)алкіл-, (С4-Су)алкоксі(С4-Су)алкіл-, (С4-С/)алкіламіно(С41-Сл)алкіл-, ді(С4-Су/)алкіламіно(С.4-С)алкіл- або частково або повністю насичене від 4- до б-членного гетероциклічне кільце, яке містить від 1 до 2 ре) гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки або азоту, с або 25 і Б, або В і В" разом утворюють 5- або б-членний лактон, від 4- до б--ленного лактам або частково або повністю насичений від 4- до б-ч-ленного гетероцикл, який містить від до 1 до 2 гетероатомів, незалежно о вибраних з кисню, сірки або азоту, де такий лактон, лактам і гетероцикл необов'язково заміщені; її "М фармацевтично прийнятна сіль, проліки такої сполуки або солі, або сольват або гідрат такої сполуки, солі або проліків.2. Сполука за п. 1, де Е7 означає групу формули (ІА) , ГФ! ще о - "М ве бо що й вк ри ги б5 ПА)де В і Вб кожен незалежно означає водень, НоМС(О)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає(С.-Св)алкіл, ацил, (С4-Сз)алкіл-0-С(0)-, (С4-С/)алкіл-МН-С(О)-, (С4-Су)алкіл)»2М-С(О)-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, або КЕ"? або ВК? разом з 72, Б, В або В" утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; Х означає зв'язок, «СН оНо- або -С(В73(В72)-, де КС означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НоМС(О)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С .-Св)алкіл, (С.і-Св)алкокси, ацилокси, ацил,70. (С.-Сз)алкіл-О-С(0)-, (С1-Сд)алкіл-МН-С(0)-, ((С1-Сл)алкіл)»М-С(0)-, (С4-Св)алкіламіно-, ((С.4-Су)алкіл)»аміно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетерсарил, частково або повністю насичений від 3- до б-ч-ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, або В: разом з В72, Ве", ВИ, або В"? утворюють зв'язок, метиленовий місток, або етиленовий місток, і т ВС означає водень, НеМС(0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С -Св)алкіл, ацил,(С.-С3)алкіл-О-С(0)-, (С1-С/)алкіл-МН-С(О)-, (С1-Су)алкіл)2М-С(О)-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, або В разом з 72, В72", В або ВИ" утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; М означає кисень, сірку, -С(0)- або -С(В79Х(Е79), де 29 означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НоМС(О0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (С--Св)алкокси, оацилокси, ацил, (С1-Сз)алкіл-О-С(0)-,. (С.4-С)алкіл- МН-С(О)-,. (С4-Су)алкіл)»Мм-С(О0)-, (С4-Св)алкіламіно-, ((С4-С/)алкіл)»аміно-, (Сз-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.і-Су/)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетероарил, су частково або повністю насичений від 3- до б-ч-ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, і і) В означає водень, НьЬМо(0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, ацил,(С.-С)алкіл-0-С(О)-, (С4-С)алкіл-МН-С(О)-, ((С4-С)алкіл)2М-С(0)-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-членного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне Її» кільце, де така частина необов'язково заміщена, о або ВИЗ ї в74! разом утворюють частково або повністю насичене від 3- до б-членного гетероциклічне кільце, 5- або б--ленне лактонове кільце або 4- або б--ленне лактамове кільце, де таке гетероциклічне кільце, о лактонове кільце і лактамове кільце необов'язково заміщені, і лактонове кільце та лактамове кільце Ге! необов'язково містять додатковий гетероатом, вибраний з кисню, азоту або сірки, або Зо У означає -МЕ9"-, де В4" означає водень або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, - (С3-Св)циклоалкіл, (С4-Сз)алкілсульфоніл-, (С1-Сз)алкіламіносульфоніл-, ді(С4-Сз)алкіламіносульфоніл-, ацил, (С4-Св)алкіл-О-С(О)-, арил і гетероарил, де така частина необов'язково заміщена; 7 означає зв'язок, -СНоСН»о- або -щ(872ув2, де В? означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НоМС(0)- або « 20 хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С .-Св)алкіл, (С.і-Св)алкокси, ацилокси, ацил, ш-в (С1-Сз)алкіл-О-С(0)-,. (С4-С/)алкіл-«МН-С(О)-,. (С4-С/)алкіл)»М-С(О)-, (С4-Св)алкіламіно-, ((С4-С/)алкіл)»аміно-, - (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С--С/)алкіламіно-, гетероарил(С.--Су)алкіламіно-, арил, гетерсоарил, а частково або повністю насичений від 3- до б-ч-ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, 415 або 272 разом з В"? В", Вс або 72" утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток, і -І Ве означає водень, НоМС(О)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 1-Св)алкіл, ацил, со (С.-С3)алкіл-О-С(0)-, (С1-С/)алкіл-МН-С(О)-, (С1-Су)алкіл)2М-С(О)-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне 1 кільце, де така частина необов'язково заміщена, о або Ве" разом з В", ВИ", Вис або ВС утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; і В Її В" кожен незалежно означає водень, НоМС(О)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає "М (С.-Св)алкіл, ацил, (С4-Сз)алкіл-0-С(0)-,. (С4-Сл)алкіл-МН-С(О)-, (С4-Су)алкіл)2М-С(О)-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-ч-ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, 59 або В" або Б"? разом з БЕ", ВР", Вс або Вс утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; ГФ) її фармацевтично прийнятна сіль, проліки такої сполуки або солі, або сольвати або гідрат такої сполуки, солі 7 або проліків.3. Сполука за п. 1, де КЕ? означає групу формули (ІВ) 60 б5 б Ее у ет ри гук (в, де 72 має значення за п. 1; В" означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НоМС(0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає(С.-С)алкіл, (С1-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С4-Сз)алкіл-О-С(О)-, (С1-С/)алкіл-МН-С(О)-, (С4-Су)алкіл)»М-С(О0)-, (Сі-Св)алкіламіно-, (С4-Су)алкіл)»аміно-, (С3з-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.--С)алкіламіно-, гетероарил(С.-С)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-членного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, В означає водень, НоМС(О)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 1-Св)алкіл, ацил,(С.-С)алкіл-0-С(О)-, (С4-С)алкіл-МН-С(О)-, ((С4-С)алкіл)2М-С(0)-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне с 29 кільце, де така частина необов'язково заміщена, о або В"? або ВР" разом з В72, 72", Ви або ВИ! утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; Х означає зв'язок, -СНЬСН»- або -(в72у(в72., де ВС означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НаМС(О)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С .-Св)алкіл, (С.і-Св)алкокси, ацилокси, ацил, ї- зо «С1-Сз)алкіл-О-С(0)-,. (С1-Сд)алкіл-МН-С(О)-,. (С4-Сд)алкіл)»М-С(0)-, (С4-Св)алкіламіно-, (С4-Сд)алкіл)»аміно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетерсарил, о частково або повністю насичений від 3- до б-ч-ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до ю 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, або В: разом з В72, Ве", ВИ або В"? утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток, і іа ВС означає водень, Н»Мо(0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (Си).і-Св)алкіл, ацил, їч(С.-С)алкіл-0-С(О)-, (С4-С)алкіл-МН-С(О)-, ((С4-С)алкіл)2М-С(0)-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, « або Є разом з В72, Ве", ВИ або В"? утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; т0 У означає кисень, сірку, -С(0)- або -С(В79(879-, де ВЗ означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НоМС(О)- або 8 с хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С .-Св)алкіл, (С.і-Св)алкокси, ацилокси, ацил, з» (С1-Сз)алкіл-О-С(0)-,. (С4-С/)алкіл-«МН-С(О)-,. (С4-С/)алкіл)»М-С(О)-, (С4-Св)алкіламіно-, ((С4-С/)алкіл)»аміно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетерсарил, частково або повністю насичений від 3- до б-ч-ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до В-членного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, і їм ВЛ означає водень, НоМС(О)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 1-Св)алкіл, ацил, (Се) (С.-С)алкіл-0-С(О)-, (С1-С)алкіл. -МН-С(О)-, ((С4-Су)алкіл)2М-С(О)-, арил, гетероарил, частково або повністю с насичений від 3- до б--ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, о або 79 | в4» разом утворюють частково або повністю насичений від 3- до б-членного гетероциклічне кільце, "М 5- або б--ленне лактонове кільце або 4- або б--ленне лактамове кільце, де таке гетероциклічне кільце, лактонове кільце і лактамове кільце необов'язково заміщені і лактонове кільце та лактамове кільце необов'язково містять додатковий гетероатом, вибраний з кисню, азоту або сірки; У означає -МЕ9»., де В79" означає водень або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 1-Св)алкіл, (С3-Св)циклоалкіл, (С4-Сз)алкілсульфоніл-, (С4-С3)алкіламіносульфоніл-, ді(С4-Сз)алкіламіносульфоніл-, ацил, Ф, (С4-Св)алкіл-О-С(О)-, арил і гетероарил, де така частина необов'язково заміщена; ко 7 означає зв'язок, -СНЬСН»- або -с(872ув12.-, де Ве означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НаМе(О)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С .-Св)алкіл, (С.і-Св)алкокси, ацилокси, ацил, 60 0 (С4-Сз)алкіл-0О-С(0)-,. (С4-С/)алкіл-МН-С(О)-, (С.4-С)алкіл)».М-С(0)-, (С41-Св)алкіламіно-, ((Сі-Су/)алкіл)»аміно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетерсарил, частково або повністю насичений від 3- до б-ч-ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, або 272 разом з В72, В", Вс або 72 утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток, і б5 Ве означає водень, НьЬМо(0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С --Св)алкіл, ацил,(С.-С)алкіл-0-С(О)-, (С4-С)алкіл-МН-С(О)-, ((С4-С)алкіл)2М-С(0)-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, або Ве" разом з В", ВИ", Вис або ВС утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; В" означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НоМС(О)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає(С.-С)алкіл, (С1-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С4-Сз)алкіл-О-С(О)-, (С1-С/)алкіл-МН-С(О)-, (С4-Су)алкіл)»М-С(О0)-, (Сі-Св)алкіламіно-, (С4-Су)алкіл)»аміно-, (С3з-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від70. 3- до б-членного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8-ч-ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена; і В? означає водень, НьМо(0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С і-Св)алкіл, ацил,(С.-С)алкіл-0-С(О)-, (С4-С)алкіл-МН-С(О)-, (С4-С)алкіл)2М-С(0)-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне т кільце, де така частина необов'язково заміщена, або В"! або Б"? разом з ВК7?, в? Вс або 7 утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; її фармацевтично прийнятна сіль, проліки такої сполуки або солі, або сольват або гідрат такої сполуки, солі або проліків.4. Сполука за п. 1, 2 або 3, де Х означає -С(К2)(К72)-, де КС і Кс" кожен незалежно означає водень, НоМС(О)-, необов'язково заміщений (С4-Св)алкіл, (С1-Сд)алкіл-МН-С(О)- або ((С1-Сд)алкіл)»М-С(0)-, або кожен з КЗ або В разом з 72, ве, В або В! утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; У означає -М79"-, В/9" означає водень або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 1-Св)алкіл, с(С.-Ср)циклоалкіл, (Сі-Сз)алкілсульфоніл, (С.-Сз)алкіламіносульфоніл, ді(Сі-Сз)алкіламіносульфоніл, ацил, о (С4-Св)алкіл-О-С(О)-, арил і гетероарил, де така частина необов'язково заміщена; 7 означає -С(В723(К72)-, де В72 і Ве" кожен незалежно означає водень, НоМС(О)-, необов'язково заміщений (С4-Св)алкіл, (С4-С/)алкіл-МН-С(О)- або ((С1-С)алкіл)»М-С(0О)-, або кожен з К7? або Ве" разом з ВЛЬ, Б72, Вс або Б9 утворюють зв'язок, метиленовий місток або - етиленовий місток; її фармацевтично прийнятна сіль, проліки такої сполуки або солі, або сольват або гідрат (ав) такої сполуки, солі або проліків. ою5. Сполука за п. 1, 2 або 3, де МУ означає -С(2793(2743-, де 74 означає водень, ціано, гідрокси, аміно,Н.МО(О0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С /-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (є) Зв (С1-Сз)алкіл-О-С(0)-, (С1-Сд)алкіл-МН-С(О)-, (С4-С)алкіл)»М- С(0)-, (С4-Св)алкіламіно-, (С--Су)алкіл)»аміно-, р. (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетерсарил, частково або повністю насичений від 3- до б-ч-ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, ВЛ означає водень, НьЬМо(0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, ацил, «40. (С.-Су)алкіл-О-С(0)-, (С4-Су)алкіл-МН-С(О)-, (С1-Су)алкіл)»2М-С(0)-, арил, гетероарил, частково або повністю - с насичений від 3- до б--ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне ч кільце, де така частина необов'язково заміщена, » або ВИЗ ї в74! разом утворюють частково або повністю насичене від 3- до б-членного гетероциклічне кільце, 5- або б--ленне лактонове кільце або 4- або б--ленне лактамове кільце, де таке гетероциклічне кільце, лактонове кільце і лактамове кільце необов'язково заміщені, і лактонове кільце та лактамове кільце - необов'язково містять додатковий гетероатом, вибраний з кисню, азоту або сірки; її фармацевтично прийнятна о сіль, проліки такої сполуки або солі, або сольват чи гідрат такої сполуки, солі або проліків.6. Сполука за п. 5, де КО, Б, В В? всі означають водень; і і-й 29 їв разом утворюють частково або повністю насичене від 3- до б-ч-ленного гетероциклічне кільце, 5- ав! 20 або в6-членне лактонове кільце або 4- або 6б--ленне лактамове кільце, де таке гетероциклічне кільце, лактонове кільце та лактамове кільце необов'язково заміщені, і таке лактонове кільце або лактамове кільце необов'язково тм містить додатковий гетероатом, вибраний з кисню, азоту або сірки; її фФармацевтично прийнятна сіль, проліки такої сполуки або солі, або сольват чи гідрат такої сполуки, солі або проліків.7. Сполука за п. 1, де КЕ" означає групу формули (ІС) о ні. ор о-ст 60 у ас) бБ де КЕ? і КУ кожен незалежно означає водень або (С1-Сд)алкіл, і В" означає (С.--С./)алкіл-, галогензаміщений (С4-Сд)алкіл-, (С4-С/)алкоксі(С1-Сл)алкіл-, (С4-С/)алкіламіно(С.-С.)алкіл-, ді(С4-С/)алкіламіно(С 1-С)алкіл-, або частково або повністю насичене від 4- до б-членного гетероциклічне кільце, яке містить від 1 до 2 гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки або азоту, або Вів, або 5 і 2 разом утворюють 5- або б--ленний лактон, від 4- до б--ленного лактам або частково або повністю насичений від 4- до б-ч-ленного гетероцикл, який містить від до 1 до 2 гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки або азоту, де такий лактон, лактам і гетероцикл необов'язково заміщені; її фармацевтично прийнятна сіль, проліки такої сполуки або солі, або сольват чи гідрат такої сполуки, солі або проліків.8. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де А і В кожен незалежно означає феніл, заміщений від 1 до 70 З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає сгалоген, (С 4-Су)алкокси, (С.--С/)алкіл, галогензаміщений (Сі-Су/)алкіл і ціано; її фармацевтично прийнятна сіль, проліки такої сполуки або солі, або сольват чи гідрат такої сполуки, солі або проліків.9. Сполука, вибрана з групи, яка включає: 9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-6-(4-піридин-2-ілпіперазин-1-іл)-9Н-пурин; 9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-6-(4-піримідин-2-ілпіперазин-1-іл)-9Н-пурин; метиламід 4-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-піперазин-2-карбонової кислоти; амід 1-(З-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-3-етиламіноазетидин-3-карбонової кислоти; амід 1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-3-ізопропіламіноазетидин-3-карбонової кислоти; амід 1-(З-(4-хлорфеніл)-8-(2-фторфеніл)-9Н-пурин-б6-ілІ|-4-ізопропіламінопіперидин-4-карбонової кислоти; амід 1-(З-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9УН-пурин-6-іл|-4-пропіламінопіперидин-4-карбонової кислоти; амід 1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4-пропіламінопіперидин-4-карбонової кислоти; амід 1-(З-(4-хлорфеніл)-8-(2-фторфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4-пропіламінопіперидин-4-карбонової кислоти; амід 1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-фторфеніл)-2-метил-9Н-пурин-6-іл|-4-ізопропіламінопіперидин-4-карбонової кислоти; с амід 1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4-піролідин-1-ілпіперидин-4-карбонової кислоти; амід 1-(З-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4-етиламінопіперидин-4-карбонової кислоти; і) амід 1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4-ізопропіламінопіперидин-4-карбонової кислоти; амід 4-аміно-1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-піперидин-4-карбонової кислоти; амід 1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4-метиламінопіперидин-4-карбонової кислоти; - 1-11-(32-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4-фенілпіперидин-4-іл)у-етанон; 13-(2-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-3-(1А,5А,бА)-азабіцикло!|3.1.0)гекс-6-ил)-диметиламін; о 1-(9--4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4-(4-фторфеніл)-піперидин-4-ол; ю 1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-б-іл|-4-фенілпіперидин-4-ол; 4-бензил-1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-піперидин-4-ол; о 8-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-б-іл|-1-ізопропіл-1,3,8-триазаспіро|4.5|декан-4-он; рч- 8-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-б-іл|-1-ізопропіл-1,3,8-триазаспіро|4.5|декан-4-он; 9-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-б-іл|-1-метил-4-окса-1,9-діазаспіро|5.5)ундекан-2-он; 6-(1-бензилпіролідин-3-ілокси)-9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин; « 9-(4-хлорфеніл)-6-(1-циклогексилазетидин-3-ілокси)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9УН-пурин; б-трет-бутокси-9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин і - с 9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-6-ізопропокси-9Н-пурин; її фармацевтично прийнятна сіль, або сольват ц або гідрат такої сполуки або солі. "» 10. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з попередніх пунктів, проліки такої сполуки, фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки або проліки, або сольват чи гідрат такої сполуки, проліків або солі; і фармацевтично прийнятний наповнювач, розріджувач або носій. -І 11. Композиція за п. 10, яка додатково містить принаймні один додатковий фармацевтичний агент, вибраний з часткового агоніста нікотинового рецептора, антагоніста опіоїдного рецептора, допамінергічного агента, ї-о агента проти АОНО або агента проти ожиріння. ос 12. Сполука формули (1 с/а) о 50 Б , що у) М / тре )-А о й ве іме) ди во (ся) де А і В кожен незалежно означає феніл, заміщений від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає галоген, (С4-Су/)алкокси, (С4-С/)алкіл, галогензаміщений (С.-Салкіл і ціано; 65 В! означає водень, (С.4-Су)алкіл, галогензаміщений (С--С.)алкіл або (С4-С.)алкокси; В означає гідрокси або галоген.13. Сполука формули (1 б) ві Х, М в од 70 М СІ А (1) де А і В кожен незалежно означає феніл, заміщений від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає галоген, (С4-С/)алкокси, (С4-Сл)алкіл, галогензаміщений (С.-Су)алкіл і ціано; і В! означає водень, (С1-С/)алкіл, галоген-заміщений (С.-Су)алкіл або (С.-С/)алкокси.14. Спосіб лікування захворювання, стану або розладу, який модулюється антагоністами канабіноїдного рецептора, у тварин, який полягає у тому, що тварині, яка потребує такого лікування, призначають терапевтично с ефективну кількість сполуки формули (ІЇ) в , о те -- . їм цу . д-- А | о -щЕ ою (22) зв ЕЕ а) - де А означає необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; В означає необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; В! означає водень, (С1-С/)алкіл, галогензаміщений (С.4-Су/)алкіл або (С.-С/)алкокси; « В" означає (ії) групу формули (ІА) або формули (ІВ) - я ра НИ ;» о ди | ра - М по не вив се) ве ш сл 2 Х е сій рив з ик ші у що й, ' ав) де 272 означає водень або (С4-Сз)алкіл; 59 ВВ Її В?! кожен незалежно означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НЬМС(О)-, або хімічну частину, вибрану з ГФ) групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С4-Сз)алкіл-О-С(О)-, (С4-С/)алкіл-МН-С(О)-, 7 (С1-Сул)алкіл)»М-С(О)-, (С4-Св)алкіламіно-, (С1-Сл)алкіл)»аміно-, (Сз3з-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8-ч-ленного карбоциклічне кільце, де 60 така частина необов'язково заміщена, або кожен з БК? або ВР" разом з 72, ве", Бл або Б" утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; Х означає зв'язок, -СН «СНо- або -С(В7З(В72)-, де ВС і Вл кожен незалежно означає водень, ціано, 65 Гідрокси, аміно, Н2Ме(О)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 41-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С1-Сз)алкіл-О-С(0)-, (С4-С/)алкіл-МН-С(О0)-, ((С4-С/)алкіл)»М-С(0)-, (С.4-Св)алкіламіно-,ді(С4-Су)алкіламіно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С 1-С/)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-членного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, або кожен з КЗ або Б? разом з К792, Ве, Вл або 7" утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; У означає кисень, сірку, -С(0)- або -С(В79Х2793, де В7Я | Бл: кожен незалежно означає водень, ціано, гідрокси, аміно, Н»МС(0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (С--Св)алкокси, 70 ацилокси, ацил, (С1-Сз)алкіл-0О-С(0)-, (С4-С/)алкіл-МН-С(О)-, (С4-С/)алкіл)»М-С(0)-, (С4-Св)алкіламіно-, ді(С4-Су)алкіламіно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С 1-С/)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-членного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, або К7Я |в разом утворюють частково або повністю насичене від 3- до б-членного гетероциклічне кільце, 5- або б-ч-ленне лактонове кільце або 4- або б-членне лактамові кільце, де таке гетероциклічне кільце, лактонове кільце та лактамове кільце необов'язково заміщені, і таке лактонове кільце і лактамове кільце необов'язково містять додатковий гетероатом, вибраний з кисню, азоту або сірки, або У означає -МЕ9»., де В79" означає водень або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 1-Се)алкіл,20. (С3-Св)циклоалкіл, (С4-Сз)алкілсульфоніл-, (С1-Сз)алкіламіносульфоніл-, ді(С1-Сз)алкіламіносульфоніл-, ацил, (С4-Св)алкіл-О-С(О)-, арил і гетероарил, де така частина необов'язково заміщена; 7 означає зв'язок, -«СН 2СНо- або -С(К72)(К72)-, де 72 і Ще" кожен незалежно означає водень, ціано, гідрокси, аміно, Н»МС(0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (С--Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С1-Сз)алкіл-О-С(0)-, (С4-С/)алкіл-МН-С(О0)-, ((С4-С/)алкіл)»М-С(0)-, (С.4-Св)алкіламіно-, с 29 ді(С4-Су)алкіламіно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.1-Су)алкіламіно-, (У гетероарил(С 1-С/)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-членного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, або кожен з БК? або Ве" разом з Б"? в? вс або в? утворюють зв'язок, метиленовий місток або - етиленовий місток; і о В В? кожен незалежно означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НоМС(О)- або хімічну частину, вибрану з ю групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С4-Сз)алкіл-О-С(О)-, (С4-С/)алкіл-МН-С(О)-, (С4-Су)алкіл)»М-С(О)-, (С.-Св)алкіламіно-, ді(С1-С/)алкіламіно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, Ф3 арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від їч- 3- до б--ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8-ч-ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, або кожен з КВ або Б?" разом з БК? В? Вс або 72 утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; або (ії) групу формули (ІС) «ні. т с В Фор о-к« я - у -І Ф ас) о де В? ії КУ кожен незалежно означає водень або (С4-С.)алкіл, і В означає (С4-С/)алкіл-, галогензаміщений о 20 (С.-Сдалкіл-, (С1-С/)алкоксі(С4-Сд)алкіл-, (С4-С/)алкіламіно(С4-Сд)алкіл-, ді(С1-С/)алкіламіно(С4-Су)алкіл- або частково або повністю насичене від 4- до б-членного гетероциклічне кільце, яке містить від 1 до 2 "м гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки або азоту, або Б? і 85 або бі В разом утворюють 5- або б--ленний лактон, від 4- до б--ленного лактам або частково або повністю насичений від 4- до б-ч-ленного гетероцикл, який містить від до 1 до 2 гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки або азоту, де такий лактон, лактам і гетероцикл необов'язково заміщені; ГФ) (ії) аміногрупу, заміщену одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає (Сі-Св)алкіл, арил(С--Су/)алкіл, частково або повністю насичений (С3-Св)циклоалкіл, гідроксі(С--Св)алкіл, о (С4-Сз)алкоксі(С.4-Св)алкіл, гетероарил(С.-Сз)алкіл і повністю або частково насичений гетероцикл; або (їм) (Сі-Св)алкільну групу, заміщену одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, яка 60 включає гідрокси, (С--Св)алкокси, аміно, (С.і-Св)алкіламіно, ді(С--Св)алкіл)уаміно (С.-Сз)алкілсульфоніл, (С4-Сз)алкілсульфаміл, ді(С1-Сз)алкіл)усульфаміл, ацилокси, повністю або частково насичений гетероцикл і повністю або частково насичений циклоалкіл; її фармацевтично прийнятну сіль, проліки такої сполуки або солі, або сольват чи гідрат такої сполуки, солі або проліків.15. Застосування сполуки формули (Ії) для виготовлення лікарського засобу для лікування захворювання, бо стану або розладу, який модулюється антагоністами канабіноїдного рецептораБ , в /уз .й-А.М. я і (1) де А означає необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; 75 В означає необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; В! означає водень, (С.4-Су)алкіл, галогензаміщений (С--С.)алкіл або (С4-С.)алкокси; В" означає (Ї) групу формули (ІА) або формули (ІВ) я ра о На М іш ке ль сч о що ва в 2 Х ЕЕ ре до ї- ПА) (8, о да п о де К"2 означає водень або (С.-Сз)алкіл; ВВ | Ве кожен незалежно означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НоМС(О)-, або хімічну частину, вибрану з Ме Зв Групи, яка включає (С 1-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С4-Сз)алкіл-0-С(0)-, (С4-С.)алкіл-МН-С(О)-, М (С4-Су)алкіл)»М-С(О0)-, (Сі-Св)алкіламіно-, (С4-Су)алкіл)»аміно-, (С3з-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-членного гетероцикл, і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, « або кожен з 27? або Б" разом з 72, В72", В або В" утворюють зв'язок, метиленовий містокабоєтиленовий ШЗ с місток; ц Х означає зв'язок, -СН «СНо- або -С(В72(К72)-, де Б/9 ії В! кожен незалежно означає водень, ціано, ,» гідрокси, аміно, Н»аМС(0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (С--Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С1-Сз)алкіл-О-С(0)-, (С4-С/)алкіл-МН-С(О0)-, ((С4-С/)алкіл)»М-С(0)-, (С.4-Св)алкіламіно-, ді(С.4-С))алкіламіно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, -і гетероарил(С 1-С/)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-членного с гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, о або кожен з КС або Б'Є разом з Б72, 2 Вл або В7" утворюють зв'язок, метиленовий місток або о 50 етиленовий місток; У означає кисень, сірку, -С(0)- або - С(В793В79)-, де В7Я ії В кожен незалежно означає водень, ціано, "М гідрокси, аміно, Н»аМС(0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (С--Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С1-Сз)алкіл-О-С(0)-, (С4-С/)алкіл-МН-С(О0)-, ((С4-С/)алкіл)»М-С(0)-, (С.4-Св)алкіламіно-, ді(С4-Су)алкіламіно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, 22 гетероарил(С 1-С/)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-членного ГФ) гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, де 44; рад : ; : : або КУ Її КИ разом утворюють частково або повністю насичене від 3- до б--ленного гетероциклічне кільце, 5- або б--ленне лактонове кільце або 4- або б--ленне лактамове кільце, де таке гетероциклічне кільце, 60 лактонове кільце та лактамове кільце необов'язково заміщені, і таке лактонове кільце і лактамове кільце необов'язково містять додатковий гетероатом, вибраний з кисню, азоту або сірки, або У означає -МЕ79»., де КЗ" означає водень або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С.4-Св)алкіл, (С3-Св)циклоалкіл, (С4-Сз)алкілсульфоніл-, (Сі-Сз)алкіламіносульфоніл-, ді(С--Сз)алкіламіносульфоніл-, ацил, 65 (С4-Св)алкіл-О-С(О)-, арил і гетероарил, де така частина необов'язково заміщена; 7 означає зв'язок, -«СН 2СНо- або -С(К72)(К72)-, де 72 і Ще" кожен незалежно означає водень, ціано,гідрокси, аміно, Н»МС(0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (С--Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С1-Сз)алкіл-О-С(0)-, (С4-С/)алкіл-МН-С(О0)-, ((С4-С/)алкіл)»М-С(0)-, (С.4-Св)алкіламіно-, ді(С4-Су)алкіламіно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, Гетероарил(С-С)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-членного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, або кожен з БК"? або Ве" разом з Б72, Вл, в/с, або Б утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; і 710 В її В? кожен незалежно означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НоМС(О)-, або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С4-Сз)алкіл-О-С(О)-, (С4-С/)алкіл-МН-С(О)-, (С4-Су)алкіл)»М-С(О)-, (С.-Св)алкіламіно-, ді(С1-С/)алкіламіно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8-ч-ленного карбоциклічне кільце, де 75 така частина необов'язково заміщена, або кожен з БК або Б" разом з Б", Вл, вс або ВЛ утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; або (ії) групу формули (ІС)ні. фо- «- Ге В! с ас о де КЕ? і КУ кожен незалежно означає водень або (С1-Сд)алкіл, і В" означає (С.--С./)алкіл-, галогензаміщений (С4-Сд)алкіл-, (С4-С/)алкоксі(С.--С)алкіл-, (С1-С/)алкіламіно(С41-Су)алкіл-, ді(С4-С/)алкіламіно(С -С/)алкіл- або їм частково або повністю насичене від 4- до б-членного гетероциклічне кільце, яке містить від 1 до 2 гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки або азоту, | «в) або 25 і 29 або В" разом утворюють 5- або б-ч-ленний лактон від 4- до б--ленного лактам, або частково або ю повністю насичений від 4- до б-ч-ленного гетероцикл, який містить від до 1 до 2 гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки або азоту, де такий лактон, лактам і гетероцикл необов'язково заміщені; б» (ії) аміногрупу, заміщену одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає М (Сі-Св)алкіл, арил(С--Су/)алкіл, частково або повністю насичений (С3-Св)циклоалкіл, гідроксі(С--Св)алкіл, (С4-Сз)алкоксі(С.4-Св)алкіл, гетероарил(С.-Сз)алкіл і повністю або частково насичений гетероцикл; або (м) (Сі-Св)алкільну групу, заміщену одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, яка « включає гсгідрокси, (Сі-Св)алкокси, аміно, (С.і-Св)алкіламіно, ді(Сі-Св)алкіл)даміно (Сі-Сз)алкілсульфоніл,40. «С1-Сз)алкілсульфаміл, ді(С1-Сз)алкілусульфаміл, ацилокси, повністю або частково насичений гетероцикл і пт») с повністю або частково насичений циклоалкіл; її фармацевтично прийнятної солі, проліків такої сполуки або її солі, або сольвату чи гідрату такої че . ГИ и? сполуки, солі або проліків. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних -І мікросхем", 2007, М 9, 25.06.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. се) 1 («в) що іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US42187402P | 2002-10-28 | 2002-10-28 | |
PCT/IB2003/004619 WO2004037823A1 (en) | 2002-10-28 | 2003-10-21 | Purine compounds and uses thereof as cannabinoid receptor ligands |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA79507C2 true UA79507C2 (en) | 2007-06-25 |
Family
ID=32176739
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA200504047A UA79507C2 (en) | 2002-10-28 | 2003-10-21 | Purine compounds and uses thereof as cannabinoid receptor ligands |
Country Status (45)
Families Citing this family (83)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA77391C2 (en) * | 1999-11-12 | 2006-12-15 | Biogen Inc | Polycycloalkylpurines as antagonists of adenosine receptors |
US20070129334A1 (en) * | 2001-10-30 | 2007-06-07 | Conforma Therapeutics Corporation | Orally Active Purine-Based Inhibitors of Heat Shock Protein 90 |
WO2003037860A2 (en) * | 2001-10-30 | 2003-05-08 | Conforma Therapeutics Corporation | Purine analogs having hsp90-inhibiting activity |
CA2499497A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-04-08 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrimidines |
US7129239B2 (en) * | 2002-10-28 | 2006-10-31 | Pfizer Inc. | Purine compounds and uses thereof |
US7247628B2 (en) * | 2002-12-12 | 2007-07-24 | Pfizer, Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
KR101078098B1 (ko) * | 2003-01-14 | 2011-10-28 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 대사 조절제로서의 1,2,3-삼치환된 아릴 및 헤테로아릴유도체, 및 당뇨병 및 고혈당증을 비롯한 이에 관련된장애의 예방 및 치료 |
US7329658B2 (en) * | 2003-02-06 | 2008-02-12 | Pfizer Inc | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
US7176210B2 (en) * | 2003-02-10 | 2007-02-13 | Pfizer Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
EP1603585A2 (en) * | 2003-03-14 | 2005-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Polynucleotide encoding a novel human g-protein coupled receptor variant of hm74, hgprbmy74 |
US7268133B2 (en) * | 2003-04-23 | 2007-09-11 | Pfizer, Inc. Patent Department | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
US7145012B2 (en) * | 2003-04-23 | 2006-12-05 | Pfizer Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
US7141669B2 (en) * | 2003-04-23 | 2006-11-28 | Pfizer Inc. | Cannabiniod receptor ligands and uses thereof |
US20040214856A1 (en) * | 2003-04-23 | 2004-10-28 | Pfizer Inc | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
WO2004099157A1 (en) * | 2003-05-07 | 2004-11-18 | Pfizer Products Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
US20040224962A1 (en) * | 2003-05-09 | 2004-11-11 | Pfizer Inc | Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss |
US7232823B2 (en) * | 2003-06-09 | 2007-06-19 | Pfizer, Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
US20040259887A1 (en) * | 2003-06-18 | 2004-12-23 | Pfizer Inc | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
BRPI0412689A (pt) | 2003-07-14 | 2006-10-03 | Arena Pharm Inc | derivados de heteroarila e arila fundida como moduladores de metabolismo e a profilaxia e tratamento de distúrbios relacionados a ele |
US20050026983A1 (en) * | 2003-07-30 | 2005-02-03 | Pfizer Inc | Imidazole compounds and uses thereof |
US20050043327A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-02-24 | Pfizer Inc | Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal |
US7151097B2 (en) * | 2003-11-07 | 2006-12-19 | Pfizer Inc. | Bicyclic pyrazolyl and imidazolyl compounds and uses thereof |
US7649002B2 (en) | 2004-02-04 | 2010-01-19 | Pfizer Inc | (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists |
US20060025448A1 (en) | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Cadila Healthcare Limited | Hair growth stimulators |
JP2008517898A (ja) * | 2004-10-22 | 2008-05-29 | ファイザー・プロダクツ・インク | プリン化合物を調製するための方法 |
MY179032A (en) | 2004-10-25 | 2020-10-26 | Cancer Research Tech Ltd | Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors |
AR051596A1 (es) | 2004-10-26 | 2007-01-24 | Irm Llc | Compuestos heterociclicos condensados nitrogenados como inhibidores de la actividad del receptor canabinoide 1; composiciones farmaceuticas que los contienen y su empleo en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos alimentarios |
GB0425248D0 (en) * | 2004-11-16 | 2004-12-15 | Gw Pharma Ltd | New use for cannabinoid |
KR20070089151A (ko) * | 2004-11-16 | 2007-08-30 | 지더블유 파마 리미티드 | 카나비노이드의 새로운 용도 |
PA8660701A1 (es) | 2005-02-04 | 2006-09-22 | Pfizer Prod Inc | Agonistas de pyy y sus usos |
CA2605479A1 (en) * | 2005-04-20 | 2006-10-26 | Pfizer Products Inc. | Acylaminobicyclic heteroaromatic compounds and uses thereof |
CA2609783A1 (en) * | 2005-05-27 | 2006-12-07 | Pfizer Products Inc. | Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss |
US20100063081A1 (en) | 2005-06-30 | 2010-03-11 | Stuart Edward Bradly | CPCR Agonists |
US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
WO2007070872A1 (en) | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Kinase inhibitors and their uses |
AU2006331917A1 (en) * | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Conforma Therapeutics Corporation | Orally active purine-based inhibitors of heat shock protein 90 |
WO2007102999A2 (en) * | 2006-02-21 | 2007-09-13 | Ampla Pharmaceuticals Inc. | Cb1 antagonists and inverse agonists |
BRPI0708264A2 (pt) | 2006-02-23 | 2011-05-24 | Pfizer Ltd | piperidinilpirrolidinas agonistas do receptor tipo 4 de melanocortina |
EP2043655A2 (en) | 2006-04-25 | 2009-04-08 | Astex Therapeutics Limited | Purine and deazapurine derivatives as pharmaceutical compounds |
WO2008044111A1 (en) * | 2006-10-13 | 2008-04-17 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical formulation tablet |
CA2669311C (en) | 2006-11-13 | 2011-09-20 | Pfizer Products Inc. | Diaryl, dipyridinyl and aryl-pyridinyl derivatives and uses thereof |
US8404896B2 (en) | 2006-12-01 | 2013-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases |
EP2114936A1 (en) | 2007-01-04 | 2009-11-11 | Prosidion Limited | Piperidine gpcr agonists |
BRPI0806498A2 (pt) | 2007-01-04 | 2014-04-22 | Prosidion Ltd | Agonistas gpcr piperidina |
GB0700122D0 (en) | 2007-01-04 | 2007-02-14 | Prosidion Ltd | GPCR agonists |
PE20081659A1 (es) | 2007-01-04 | 2008-10-24 | Prosidion Ltd | Agonistas de gpcr |
PE20081849A1 (es) | 2007-01-04 | 2009-01-26 | Prosidion Ltd | Derivados de piperidin-4-il-propoxi-benzamida como agonistas de gpcr |
US20080220104A1 (en) * | 2007-03-08 | 2008-09-11 | Cappello John V | Compositions for producing satiety |
KR20160116045A (ko) | 2007-10-05 | 2016-10-06 | 베라스템, 인코포레이티드 | 피리미딘 치환된 퓨린 유도체 |
GB0720389D0 (en) | 2007-10-18 | 2008-11-12 | Prosidion Ltd | G-Protein Coupled Receptor Agonists |
GB0720390D0 (en) | 2007-10-18 | 2007-11-28 | Prosidion Ltd | G-Protein coupled receptor agonists |
CA2705296A1 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-28 | Abbott Laboratories | Biaryl substituted azabicyclic alkane derivatives as nicotinic acetylcholine receptor activity modulators |
JP2010043063A (ja) | 2008-05-09 | 2010-02-25 | Agency For Science Technology & Research | 川崎病の診断及び治療 |
ES2421920T3 (es) | 2008-08-06 | 2013-09-06 | Pfizer Ltd | Compuestos de diazepina y diazocano como agonistas de MC4 |
WO2010019762A1 (en) * | 2008-08-13 | 2010-02-18 | Jenrin Discovery | Purine compounds as cannabinoid receptor blockers |
WO2010051549A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Genentech, Inc. | Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods |
UA104010C2 (en) * | 2008-12-18 | 2013-12-25 | Эли Лилли Энд Компани | Purine compounds |
EP2246335A1 (de) * | 2009-02-17 | 2010-11-03 | Bayer CropScience AG | Aminopyrimidinamide als Schädlingsbekämpfungsmittel |
EP2414362B1 (en) | 2009-04-03 | 2014-06-11 | Verastem, Inc. | Pyrimidine substituted purine compounds as kinase (s) inhibitors |
UA110324C2 (en) | 2009-07-02 | 2015-12-25 | Genentech Inc | Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine |
KR101414012B1 (ko) | 2009-11-13 | 2014-07-01 | 주식회사 녹십자 | 아릴피페라진-함유 퓨린 유도체 및 그의 용도 |
WO2011113802A2 (en) * | 2010-03-17 | 2011-09-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use |
MX2012011164A (es) | 2010-03-31 | 2012-11-12 | Lilly Co Eli | Compuesto de purina usados como agonistas de cb2. |
AR080711A1 (es) * | 2010-03-31 | 2012-05-02 | Lilly Co Eli | Compuesto de piperazin-purina composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento o prevencion del dolor |
JP2013528598A (ja) | 2010-05-11 | 2013-07-11 | ファイザー・インク | ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬としてのモルホリン化合物 |
WO2012035039A1 (en) | 2010-09-15 | 2012-03-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use |
CA2812061A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
CN103313987A (zh) | 2010-11-19 | 2013-09-18 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 吡唑并吡啶化合物、吡唑并吡啶化合物以及它们作为tyk2抑制剂的用途 |
RU2014113236A (ru) * | 2011-09-20 | 2015-10-27 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Соединения имидазопиридина, композиции и способы применения |
CZ305750B6 (cs) * | 2012-01-26 | 2016-03-02 | Ústav Organické Chemie A Biochemie Akademie Věd Čr, V.V.I. | Způsob výroby N-9 substituovaných analogů purinu |
WO2013123335A1 (en) | 2012-02-17 | 2013-08-22 | Research Triangle Institute | Peripherally restricted diphenyl purine derivatives |
RU2485939C1 (ru) * | 2012-06-19 | 2013-06-27 | Станислав Анатольевич Кедик | Офтальмологический препарат в виде глазных капель, содержащий дисульфирам и таурин |
KR102330794B1 (ko) | 2013-05-02 | 2021-11-26 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Cb2 수용체 작용제로서의 퓨린 유도체 |
TWI675031B (zh) | 2014-02-17 | 2019-10-21 | 德商拜耳作物科學股份有限公司 | 作為殺蟲劑之2-(雜環)芳基-取代之稠合雙環雜環衍生物 |
PE20211782A1 (es) | 2014-05-23 | 2021-09-08 | Hoffmann La Roche | Compuestos de 5-cloro-2-difluorometoxifenil pirazolopirimidina, composiciones y metodos de uso de los mismos |
EP3242666A1 (en) | 2015-01-06 | 2017-11-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor |
CN104581617A (zh) * | 2015-01-22 | 2015-04-29 | 小米科技有限责任公司 | 无线通信方法和智能设备 |
BR112017027656B1 (pt) | 2015-06-22 | 2023-12-05 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Hábito cristalino de placa livre de sal de l-arginina de ácido (r)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3- il)acético, composição farmacêutica que o compreende, seus usos e método de preparação do mesmo |
AU2017382217B2 (en) * | 2016-12-21 | 2021-07-08 | Research Triangle Institute | Diaryl purine derivatives with improved bioavailability |
CN110520124A (zh) | 2017-02-16 | 2019-11-29 | 艾尼纳制药公司 | 用于治疗原发性胆汁性胆管炎的化合物和方法 |
PE20200341A1 (es) | 2017-05-22 | 2020-02-14 | Hoffmann La Roche | Composiciones y compuestos terapeuticos y metodos para utilizarlos |
US20220119365A1 (en) * | 2019-01-15 | 2022-04-21 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Cb1r receptor blockers with acyclic backbones |
Family Cites Families (76)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3018378A (en) * | 1954-09-20 | 1962-01-23 | North American Aviation Inc | Radiant energy scanning system |
US3016378A (en) | 1959-07-01 | 1962-01-09 | Thomae Gmbh Dr K | Amino-substituted purine derivatives |
GB1165283A (en) | 1967-01-17 | 1969-09-24 | Science Union & Cie | New Purine Derivatives and processes for prepararing them |
AT321295B (de) | 1971-11-11 | 1975-03-25 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazolo[5,4-d]-pyrimidin-Derivaten und ihren Salzen |
CH653021A5 (fr) | 1981-04-24 | 1985-12-13 | Delalande Sa | Derives piperidino, piperazino et homopiperazino, n-substitues par un groupe heterocyclique aromatique, leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant. |
JPS60260579A (ja) | 1984-01-13 | 1985-12-23 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | プリン誘導体 |
GB8613591D0 (en) | 1986-06-04 | 1986-07-09 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
DE3775527D1 (de) | 1986-10-22 | 1992-02-06 | Ciba Geigy Ag | 1,5-diphenylpyrazol-3-carbonsaeurederivate zum schuetzen von kulturpflanzen. |
AU611437B2 (en) | 1987-05-29 | 1991-06-13 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-n-hydroxypropanamides and method for synthesizing the same |
US5057517A (en) | 1987-07-20 | 1991-10-15 | Merck & Co., Inc. | Piperazinyl derivatives of purines and isosteres thereof as hypoglycemic agents |
PH27357A (en) | 1989-09-22 | 1993-06-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same |
FR2665898B1 (fr) | 1990-08-20 | 1994-03-11 | Sanofi | Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
US5256398A (en) | 1990-11-08 | 1993-10-26 | Whitby Research, Inc. | Composition for determining viability of tissue |
FR2692575B1 (fr) | 1992-06-23 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
FR2714057B1 (fr) | 1993-12-17 | 1996-03-08 | Sanofi Elf | Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
US5596106A (en) | 1994-07-15 | 1997-01-21 | Eli Lilly And Company | Cannabinoid receptor antagonists |
FR2741621B1 (fr) | 1995-11-23 | 1998-02-13 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
FR2742148B1 (fr) | 1995-12-08 | 1999-10-22 | Sanofi Sa | Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
CN1066448C (zh) | 1996-06-06 | 2001-05-30 | 株式会社大塚制药工场 | 酰胺衍生物 |
WO1998031227A1 (en) | 1997-01-21 | 1998-07-23 | Smithkline Beecham Corporation | Novel cannabinoid receptor modulators |
FR2758723B1 (fr) | 1997-01-28 | 1999-04-23 | Sanofi Sa | Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments |
WO1998039344A1 (en) | 1997-03-07 | 1998-09-11 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase |
FR2761266B1 (fr) | 1997-03-28 | 1999-07-02 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique formee par granulation humide pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3- pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates |
US6579868B1 (en) | 1998-01-05 | 2003-06-17 | Eisai Co., Ltd. | Purine derivatives and adenosine A2 receptor antagonists serving as preventives/remedies for diabetes |
JP3990061B2 (ja) * | 1998-01-05 | 2007-10-10 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | プリン誘導体および糖尿病の予防・治療剤としてのアデノシンa2受容体拮抗剤 |
IL141769A0 (en) | 1998-09-11 | 2002-03-10 | Aventis Pharma Sa | Azetidine derivatives, preparation and medicines containing them |
FR2783246B1 (fr) | 1998-09-11 | 2000-11-17 | Aventis Pharma Sa | Derives d'azetidine, leur preparation et les medicaments les contenant |
FR2789079B3 (fr) | 1999-02-01 | 2001-03-02 | Sanofi Synthelabo | Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant |
KR100694684B1 (ko) * | 1999-07-02 | 2007-03-13 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 축합 이미다졸 화합물 및 당뇨병 치료약 |
FR2799124B1 (fr) | 1999-10-01 | 2004-08-13 | Sanofi Synthelabo | Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments |
AU1095101A (en) | 1999-10-18 | 2001-04-30 | University Of Connecticut, The | Cannabimimetic indole derivatives |
EP1224173B1 (en) | 1999-10-18 | 2005-10-12 | The University Of Connecticut | Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists |
FR2800375B1 (fr) | 1999-11-03 | 2004-07-23 | Sanofi Synthelabo | Derives tricycliques d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant |
FR2800372B1 (fr) | 1999-11-03 | 2001-12-07 | Sanofi Synthelabo | Derives tricycliques d'acide 1-benzylpyrazole-3- carboxylique, leur preparation, les medicaments en contenant |
FR2804604B1 (fr) | 2000-02-09 | 2005-05-27 | Sanofi Synthelabo | Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles pour faciliter l'arret de la consommation de tabac |
US6653304B2 (en) | 2000-02-11 | 2003-11-25 | Bristol-Myers Squibb Co. | Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators for treating respiratory and non-respiratory diseases |
US6566356B2 (en) | 2000-03-03 | 2003-05-20 | Aventis Pharma S.A. | Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation |
US6355631B1 (en) | 2000-03-03 | 2002-03-12 | Aventis Pharma S.A. | Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and their preparation |
US6479479B2 (en) | 2000-03-03 | 2002-11-12 | Aventis Pharma S.A. | Azetidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
MXPA02009258A (es) | 2000-03-23 | 2005-04-19 | Solvay Pharm Bv | Derivados de 4,5-dihidro-1h-pirazol que tienen actividad antagonistica de cannabis-1. |
FR2809621B1 (fr) | 2000-05-12 | 2002-09-06 | Sanofi Synthelabo | Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles comme antidiarrheiques |
US20020019421A1 (en) | 2000-07-05 | 2002-02-14 | Roni Biberman | Compositions and therapy for substance addiction |
US20020091114A1 (en) | 2000-10-04 | 2002-07-11 | Odile Piot-Grosjean | Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity |
WO2002053565A1 (fr) | 2000-12-28 | 2002-07-11 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Composes de derives tricycliques et heterocycliques et medicaments renfermant ces composes comme principe actif |
WO2002076949A1 (en) | 2001-03-22 | 2002-10-03 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity |
ITMI20011483A1 (it) | 2001-07-11 | 2003-01-11 | Res & Innovation Soc Coop A R | Uso di composti come antagonisti funzionali ai recettori centrali deicannabinoidi |
WO2003007887A2 (en) | 2001-07-20 | 2003-01-30 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators |
FR2829028B1 (fr) | 2001-08-29 | 2004-12-17 | Aventis Pharma Sa | Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et d'un produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de |
FR2829027A1 (fr) | 2001-08-29 | 2003-03-07 | Aventis Pharma Sa | Association avec un antagoniste du recepteur cb1, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de parkinson |
JP2005507875A (ja) | 2001-08-31 | 2005-03-24 | ユニバーシティ オブ コネチカット | カンナビノイド受容体に作用する新規なピラゾール類似体 |
HUP0402113A3 (en) | 2001-09-21 | 2012-05-29 | Solvay Pharm Bv | 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity, preparation and use thereof |
TWI231757B (en) | 2001-09-21 | 2005-05-01 | Solvay Pharm Bv | 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity |
PT1429761E (pt) | 2001-09-21 | 2007-02-28 | Solvay Pharm Bv | Novos derivados de 4,5-di-hidro-1h-pirazol tendo uma actividade cb1-antagonística |
US6509367B1 (en) | 2001-09-22 | 2003-01-21 | Virginia Commonwealth University | Pyrazole cannabinoid agonist and antagonists |
EP1432679A1 (en) | 2001-09-24 | 2004-06-30 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Preparation and use of pyrrole derivatives for treating obesity |
GT200200188A (es) | 2001-09-24 | 2003-06-25 | Preparacion y uso de derivados de imidazol para el tratamiento de la obesidad | |
DE60207744T2 (de) | 2001-09-24 | 2006-08-03 | Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven | Verfahren zur herstellung von 1,5,6,7-tetrahydropyrrolo[3,2-c]derivaten zur behandlung der fettleibigkeit |
SE0104330D0 (sv) | 2001-12-19 | 2001-12-19 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
SE0104332D0 (sv) | 2001-12-19 | 2001-12-19 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
US20030139386A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-24 | Sophie Cote | Pharmaceutical compositions based on azetidine derivatives |
EP1482794A1 (en) | 2002-03-06 | 2004-12-08 | Merck & Co., Inc. | Method of treatment or prevention of obesity |
JP3813152B2 (ja) | 2002-03-12 | 2006-08-23 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 置換アミド類 |
AR038966A1 (es) | 2002-03-18 | 2005-02-02 | Solvay Pharm Bv | Derivados de tiazol que tienen actividad antagonista, agonista o agonista parcial de cb1 |
US7423067B2 (en) | 2002-03-26 | 2008-09-09 | Merck & Co., Inc. | Diphenyl cyclopentyl amides as cannabinoid-1 receptor inverse agonists |
ES2192494B1 (es) | 2002-03-27 | 2005-02-16 | Consejo Superior De Investigaciones Cientificas | Derivados de 1,2,4-triazol con propiedades cannabinoides. |
WO2003082191A2 (en) | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Merck & Co., Inc. | Substituted 2,3-diphenyl pyridines |
FR2837706A1 (fr) | 2002-03-28 | 2003-10-03 | Sanofi Synthelabo | Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides cb1 pour la preparation de medicaments utiles pour traiter les dysfonctionnements sexuels et/ou ameliorer les performances sexuelles |
EP1494997A4 (en) | 2002-04-05 | 2007-04-11 | Merck & Co Inc | SUBSTITUTED ARYLAMID |
FR2838439B1 (fr) | 2002-04-11 | 2005-05-20 | Sanofi Synthelabo | Derives de terphenyle, leur preparation, les compositions pharmaceutqiues en contenant |
CA2481313A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Merck & Co., Inc. | Bicyclic amides |
US6825209B2 (en) | 2002-04-15 | 2004-11-30 | Research Triangle Institute | Compounds having unique CB1 receptor binding selectivity and methods for their production and use |
DE60314623T2 (de) | 2002-05-10 | 2008-02-28 | Smithkline Beecham Corp. | Substituierte pyrazolopyrimidine |
EP1556373A1 (en) | 2002-10-18 | 2005-07-27 | Pfizer Products Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
US7129239B2 (en) * | 2002-10-28 | 2006-10-31 | Pfizer Inc. | Purine compounds and uses thereof |
US20050043327A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-02-24 | Pfizer Inc | Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal |
JP2008517898A (ja) * | 2004-10-22 | 2008-05-29 | ファイザー・プロダクツ・インク | プリン化合物を調製するための方法 |
-
2003
- 2003-10-20 US US10/689,381 patent/US7129239B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-21 JP JP2004546275A patent/JP3954618B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-21 RS YUP-2005/0306A patent/RS20050306A/sr unknown
- 2003-10-21 MX MXPA05003882A patent/MXPA05003882A/es active IP Right Grant
- 2003-10-21 UA UAA200504047A patent/UA79507C2/uk unknown
- 2003-10-21 PT PT03751149T patent/PT1558615E/pt unknown
- 2003-10-21 AT AT03751149T patent/ATE371658T1/de active
- 2003-10-21 DK DK03751149T patent/DK1558615T3/da active
- 2003-10-21 PL PL03376311A patent/PL376311A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-10-21 WO PCT/IB2003/004619 patent/WO2004037823A1/en active IP Right Grant
- 2003-10-21 NZ NZ539589A patent/NZ539589A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-10-21 ES ES03751149T patent/ES2291669T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-21 CN CNB2003801022192A patent/CN100439369C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-21 EA EA200500520A patent/EA008176B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-10-21 BR BR0314918-8A patent/BR0314918A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-10-21 EP EP03751149A patent/EP1558615B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-21 SG SG200703819-3A patent/SG148071A1/en unknown
- 2003-10-21 AU AU2003269368A patent/AU2003269368B2/en not_active Ceased
- 2003-10-21 CA CA002503900A patent/CA2503900C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-21 DE DE60316012T patent/DE60316012T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-21 CN CNB2006101625797A patent/CN100478343C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-21 OA OA1200500128A patent/OA13080A/en unknown
- 2003-10-21 GE GEAP20038773A patent/GEP20084325B/en unknown
- 2003-10-21 AP AP2005003290A patent/AP1916A/xx active
- 2003-10-21 CN CNA2006101625782A patent/CN1955181A/zh active Pending
- 2003-10-21 KR KR1020057007317A patent/KR100674560B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-10-22 DO DO2003000742A patent/DOP2003000742A/es unknown
- 2003-10-22 TW TW092129337A patent/TWI327567B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-10-23 MY MYPI20034057A patent/MY140010A/en unknown
- 2003-10-24 PE PE2003001082A patent/PE20040781A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-10-27 GT GT200300232A patent/GT200300232A/es unknown
- 2003-10-27 UY UY28044A patent/UY28044A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-10-27 AR ARP030103918A patent/AR041835A1/es active IP Right Grant
- 2003-10-27 EG EG2003101003A patent/EG24662A/xx active
- 2003-10-28 NL NL1024643A patent/NL1024643C2/nl not_active IP Right Cessation
- 2003-11-14 RS YUP-2005/0395A patent/RS20050395A/sr unknown
-
2005
- 2005-04-14 IS IS7801A patent/IS2602B/is unknown
- 2005-04-15 CU CU20050077A patent/CU23535A3/es not_active IP Right Cessation
- 2005-04-26 ZA ZA200503378A patent/ZA200503378B/en unknown
- 2005-04-27 CO CO05040051A patent/CO5560546A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-04-28 EC EC2005005767A patent/ECSP055767A/es unknown
- 2005-04-28 HR HR20050378A patent/HRP20050378A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2005-04-28 TN TNP2005000121A patent/TNSN05121A1/fr unknown
- 2005-04-28 MA MA28239A patent/MA27479A1/fr unknown
- 2005-04-28 CR CR7812A patent/CR7812A/es unknown
- 2005-05-25 NO NO20052512A patent/NO332195B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-01-26 HK HK06101184.8A patent/HK1081189A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-07-10 US US11/456,406 patent/US20060241120A1/en not_active Abandoned
- 2006-12-12 JP JP2006334714A patent/JP2007099779A/ja active Pending
-
2007
- 2007-07-03 HK HK07107063.0A patent/HK1099762A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-10-19 CY CY20071101350T patent/CY1107505T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA79507C2 (en) | Purine compounds and uses thereof as cannabinoid receptor ligands | |
TWI260223B (en) | Pyrazolo-triazine compounds and uses thereof | |
NL1026029C2 (nl) | Cannabinoïdreceptorliganden en toepassingen daarvan. | |
NL1026030C2 (nl) | Cannabinoïdreceptorliganden en toepassingen daarvan. | |
CA2748491C (en) | Substituted 5,6-dihydro-6-phenylbenzo[f]isoquinolin-2-amine compounds | |
UA79369C2 (en) | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof field of the invention | |
MXPA05011454A (es) | Ligandos de receptores de canabinoides y sus usos. | |
EA009742B1 (ru) | Соединения бициклических пиразолила и имидазолила и их применение | |
TWI291466B (en) | Piperidine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical composition containing them and their medical use | |
EP1594872A1 (en) | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof | |
JP2008536909A (ja) | カンナビノイド受容体リガンドとしてのアシルアミノ二環複素芳香族化合物 | |
CA2529068A1 (en) | Pyrimidine derivatives as cannabinoid receptor ligands | |
WO2005061507A1 (en) | Bicyclic pyrazol-4-one cannabinoid receptor ligands and uses thereof |