UA79507C2 - Purine compounds and uses thereof as cannabinoid receptor ligands - Google Patents

Purine compounds and uses thereof as cannabinoid receptor ligands Download PDF

Info

Publication number
UA79507C2
UA79507C2 UAA200504047A UA2005004047A UA79507C2 UA 79507 C2 UA79507 C2 UA 79507C2 UA A200504047 A UAA200504047 A UA A200504047A UA 2005004047 A UA2005004047 A UA 2005004047A UA 79507 C2 UA79507 C2 UA 79507C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
alkylamino
partially
aryl
heteroaryl
Prior art date
Application number
UAA200504047A
Other languages
English (en)
Inventor
David Andrew Griffith
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of UA79507C2 publication Critical patent/UA79507C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/28—Oxygen atom
    • C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)

Description

Опис винаходу
Цей винахід стосується пуринових сполук і проміжних сполук, які застосовуються у їх синтезі. Такі 2 пуринові сполуки мають властивості лігандів канабіноїдного рецептора, зокрема вони є антагоністами рецептора
СВ-1. Відповідно, винахід також стосується застосування пуринових сполук у лікуванні захворювань, станів і розладів, які модулюються лігандами канабіноїдного рецептора, включно з фармацевтичними композиціями, призначеними для таких цілей.
Ожиріння є однією з основних проблем здоров'я через зростання його поширення та пов'язані з ним фактори 70 ризику. Ожиріння та надлишкова вага зазвичай визначаються через індекс маси тіла (ІМТ), який співвідноситься із загальним вмістом жиру в тілі людини і вказує на відповідний ризик розвитку захворювання. ІМТ обчислюється через масу в кілограмах, поділену на зріст в квадратних метрах (кг/м). Надлишкова вага зазвичай визначається як ІМТ 25-29,9 кг/м 2, а ожиріння - як ІМТ З0 кг/м 2, Див, напр., Майопа! Неагі, І по, апа Віоод Іпвійше, 75 Сіїпісаї Спцідейпез оп (Ше Ідепійісайоп, Емаїцайоп, апіа Тгеайтепі ої Омепуеідні апа ОбБезйу іп Айшйв, Те
Емідепсе Керогі, МУМазпіпдіоп, ОС: О.5. ЮОерагітепі ої Неакй апа Нитап Зегмісев, МІН рибіїсайоп по. 98-4083 (1998). (Клінічна інструкція Національного інституту проблем серця, легенів і крові щодо виявлення, оцінки і лікування зайвої ваги і ожиріння у дорослих, Практичний звіт, Вашингтон, округ Колумбія: Департамент охорони здоров'я і сфери послуг, публікація Мо 98-4083 (199))
Зростання кількості людей, які страждають на ожиріння, викликає занепокоєння внаслідок чисельних факторів ризику, пов'язаних з ожирінням, включно з коронарною хворобою, інсультами, гіпертензією, цукровим ідіопатичним діабетом типу 2, дисліпідемією, апное у сні, остеоартритом, захворюваннями жовчного міхура, депресією і певними видами ракових захворювань (наприклад, ендометрію, грудей, простати і товстої кишки).
Негативні наслідки ожиріння роблять його другою основною причиною смертності у США і кладе суттєвий
ДИ пи й с. й . с ре економічний та психологічний відбиток на суспільство. Див, Мебіппіз М, Роеде МУН., "Асіца! Сайзез ої ЮОеайй іп
Ше Опігей біа(ез," АМА, 270, 2207-12 (1993). |Дійсні причини смертності у Сполучених Штатах" (о)
На сьогодні ожиріння визнається хронічним захворюванням, яке потребує лікування з метою зменшення пов'язаних з ним факторів ризику. Незважаючи на те, що втрата ваги є важливим результатом лікування, одним із головних завдань у боротьбі із ожирінням є покращення показників діяльності серцево-судинної системи та М метаболізму, що дозволяє знизити пов'язані з ожирінням захворюваність і смертність. Було виявлено, що втрата ваги на 5-1095 може суттєво покращити показники метаболізму, такі як рівень глюкози у крові, кров'яний тиск і | «в) концентрації ліпідів. Відповідно, вважається, що цілеспрямоване зниження ваги на 5-1095 може знизити рівень ю захворюваності і смертності.
Наявні сьогодні лікарські засоби, що відпускаються за рецептом лікаря, для контролю ожиріння загалом (22) з5 Знижують вагу за рахунок викликання відчуття ситості або зниження абсорбції харчових жирів. Відчуття ситості їм досягається за рахунок підвищення синаптичних рівнів норепінефрину, серотоніну або обох речовин. Наприклад, внаслідок стимулювання серотонінового рецептора підтипів 18, 10 і 2С та 1- і 2-алренорецептора знижується споживання їжі за рахунок регулювання відчуття ситості. |Див., Вгау СА, "Пе Мем Ега ої Огид Тгеаїтепі.
Рпагтасоїодіс Тгеаітепі ої Обрезйу: Зутровішт Омегміеж, ОБрез Кез., З(виррі 4), 4155-75 (1995) (Нова ера « 70 Медикаментозного лікування. Фармакологічне лікування ожиріння: огляд симпозіуму)). Адренергічні агенти -о (наприклад, діетипропіон, бензфетамін, фендиметразин, мазіндол і фентермін) діють через модулювання с центрального норефінефринового і допамінового рецепторів за рахунок стимулювання вивільнення :з» катехоламіну. Адренергічні ліки для схуднення більш раннього покоління (наприклад, амфетамін, метамфетамін, фенметразин), які беруть активну участь у допамінових провідних шляхах, більше не рекомендуються через ризик розвиту залежності від них. Фенфлурамін і дексфенфлурамін, обидва з яких є серотонінергічними -1 агентами, що застосовувались для регулювання апетиту, більше не застосовуються.
У недавньому часі було запропоновано застосовувати антагоністи/зворотні агоністи канабіноїдного іс), рецептора СВІ в якості потенційних супресантів апетиту. |Див, наприклад, Атопе, М., еї а/., "ЗеІесіїме сл Іппібйоп ої Зисгозе апа ЕШапо! Іпіаке бу 5К141716, ап Апіадопіві ої Сепігаї! Саппабріпоїд (СВІ) Кесеріогв,"
Резуспорпагтасої, 132, 104-106 (1997) ("Селективне інгібування поглинання цукрози і етанолу під дією 5К141716, («в який є антагоністом центральних канабіноїдних (СВІ) рецепторів); Соотрбо, с., та ін., "Аррейе Зирргезвіоп «м апа УУеідні Гозв апйег (Ше Саппабіпоїй Апіадопіві 5К141716, | Ме зЗсі.. 63, РІ 113-РІ 117 (1998) ("Пригнічення апетиту і зниження ваги під дією канабіноїдного антагоніста 5К141716"); Бітіапа, ., та ін., "ЗК141716, асВ1
Саппабріпоїй Кесеріог Апіадопіві, ЗеІесімему Кедисез Змуееї Роод Іпіаке іп Магптозе, Вепау. РНаптасо)., 9, 179-181 (1998) ("5К141716, антагоніст канабіноїдного рецептора СВІ, селективно знижує споживання солодкої їжі у мавп"); і Спарегоп, Р. еї а/., "Іпмоїметепі ої Сепігаї Саппабіпоїй (СВІ) Кесеріоге іп Ше (Ф) Евіаріїзптепі ої Ріасе Сопаййопіпд іп Каїв," РевуспорпагтасоЇоду, 135, 324-332 (1998) (Участь центральних
Ге канабіноїдних СВІ і СВ2 рецепторів у виникненні умовного рефлексу на місце у пацюків"). Щодо інформації про модулятори СВІ і СВ2 канабіноїдного рецептора див. Регімее, К.О., "Саппабріпоїд Кесеріог І ідапав: Сіїпіса! апа во Меигорпагтасоїодіса! Сопвідегайопв, Кеїемапі юю Ешішге Огид Оівсомегу апа ЮОемеіортепі" Ехр. Оріп. Іпмеві.
Огодв, 9(7), 1553-1571 (2000) ("Ліганди канабіноїдного рецептора: клінічні і нейрофармакологічні фактори, які мають значення для майбутнього відкриття і розробки лікарських засобів")|.
Хоча дослідження тривають, все ще існує потреба у більш ефективному і надійному терапевтичному лікуванні для зниження або запобігання набиранню ваги. бе Окрім ожиріння, також існує незадоволена досі потреба у лікуванні алкоголізму. Алкоголізм уражує приблизно 10,9 мільйонів чоловіків і 4,4 мільйони жінок у Сполучених Штатах. З алкоголізмом чи алкогольною залежність щороку пов'язують приблизно 100000 смертей. Пов'язані з алкоголізмом фактори ризику включають погіршену регуляцію моторики і здатність приймати рішення, рак, захворювання печінки, вроджені пороки розвитку, серцеві захворювання, небажану взаємодію лікарських речовин, панкреатит і проблеми міжособистісних відносин. Дослідження дали підстави припустити, що ендогенний канабіноїдний тон відіграє критичну роль у контролі за споживанням етанолу. Було показано, що антагоніст СВ1-рецептора, 5К-141716А, блокує свідоме прийняття етанолу у пацюків і мишей. |Див., Агпопе, М., та ін., "ЗеІесіме Іппірйіопо ої
Зисгозве апа ЕЩШапо! ІпіаКке ру 5К141716, ап Апіадопівї ої Сепігаї Саппабріпоїй (СВ1) Кесеріогв,"
Резуспорпагтасої, 132, 104-106 (1997) ("Селективне інгібування споживання цукрози і етанолу антагоністом 7/0. ЗК141716 центральних канабіноїдних рецепторів (СВ1)"). Аналіз цієї інформації наведений у Ниподипа, В.І і В.5.
Вазамагаіїарра, "Аге Ападатіде апа Саппабіпоїй Кесеріоге іпмоїмей іп ЕШапо! ТоІегапсе? А Кеміемж ої (Ше
Емідепсе, АїЇІсопо! 5 АІсопоїїзт. 35(2) 126-133, 2000 ("Чи беруть участь рецептори анадаміду і канабіноїдів у стійкості до етанолу?")|.
Існуючі схеми лікування алкоголізму або алкогольної залежності зазвичай характеризуються їх невідповідністю або потенційним токсичним впливом на печінку. Відповідно, існує сильна потреба у більш ефективному лікуванні алкоголізму/алкогольної залежності.
Цей винахід стосується сполук формули (І), які виконують функції лігандів канабіноїдного рецептора (зокрема, антагоністів рецептора СВ1) с - - . ц Я с й Й я й з . ві - - Й й с
М в) то ( о де юю
А означає необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил (переважно А означає Ге! заміщений феніл, більш переважно феніл, заміщений від одного до трьох замісниками, незалежно вибраними з 32 групи, яка включає галоген (переважно, хлор або фтор), (С 4-Сд)алкокси, (С.4-Су)алкіл, галоген-заміщений ї- (Сі-С/л)алкіл (переважно фтор-заміщений алкіл), і ціано, найбільш переважно А означає 2-хлорфеніл, 2-фторфеніл, 2,4-дихлорфеніл, 2-фтор-4-хлорфеніл, 2-хлор-4-фторфеніл або 2,4-дифторфеніл);
В означає необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил (переважно, В означає « заміщений феніл, більш переважно феніл, заміщений від одного до трьох замісниками, незалежно вибраними з - групи, яка включає галоген (переважно, хлор або фтор), (С 4-Сл)алкокси, (С1-Су)алкіл, галоген-заміщений с (Сі-Сл)алкіл (переважно фтор-заміщений алкіл), і ціано, найбільш переважно В означає 4-хлорфеніл або "» 4-фторфеніл); " В! означає водень, (С.4-С)алкіл, галоген-заміщений (С.4-Су)алкіл або (С4-Су)алкокси (переважно, Б! означає 15 водень, метил, етил, галоген-заміщений метил або етил або (Сі-С/)алкокси; більш переважно, БК! означає -І водень, метил, етил, фтор-заміщений метил або етил або (С4-С/)алкокси; найбільш переважно БК! означає водень, метил або фтор-заміщений метил); о В" означає с (Ї) групу формули (ІА) або формули (ІВ)
Ге Шк щ
А. З і ні: Не Р - «й І - Е Як он я г ці п. 7 й -- КІ оп -а тв М - о В - де як «І щи. з я 60 | й де ВК" означає водень або (С1-Сз)алкіл;
Во Її 79 кожен незалежно означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НЬМС(О0)-, або хімічну частину, вибрану з бо групи, яка включає (С 1-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С4-Сз)алкіл-О-С(0)-, (С41-Сл)алкіл-МН-С(О)-,
(С1-С)алкіл)»М-С(0)-, (Сі-Св)алкіламіно-, (С.4-Су)алкіл)»аміно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-членного гетероцикл, і частково або повністю насичене від 3-до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною, або кожен з БК? або В разом з 72, ве, в'ї або Б утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток;
Х означає зв'язок, -СН 2СНо- або -С(В72)(К72)-, де МВС і Б/2 кожен незалежно означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НоМо(0)-, або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, 70 ацилокси, ацил, (С1-Сз)алкіл-0О-С(0)-, (С4-С/)алкіл-МН-С(О)-, (С4-С/)алкіл)»М-С(0)-, (С4-Св)алкіламіно-, ді(С4-Су)алкіламіно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С 1-С/)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-членного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3-до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною, або кожен з БК? або Б? разом з 792, ле, Вл, або В'ї утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; у означає кисень, сірку, -С(0)-, -С(-М-ОН)- або -С(Е79Х(2793-, де 794 ії Е4" кожен незалежно означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НьМС(0)-, або або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С4-Сз)алкіл-0О- С(О)-, (С41-Су)алкіл-МН-С(О)-, (С4-Су)алкіл)»М-С(О0)-, НО-МНУ-, (С.- Св)алкіламіно-, ді(С--С/)алкіламіно-, (Сз-Св)циклоалкіламіно-. ациламіно-, арил(С--Су)алкіламіно-, гетероарил(С 1-С/)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-членного гетероцикл, і частково або повністю насичене від 3-до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною, або К7Я |в разом утворюють частково або повністю насичене від 3- до б-членного гетероциклічне кільце, с 29 5. або б-членне лактонове кільце, або 4- або б--ленне лактамове кільце, де гетероциклічне кільце, лактонове (9 кільце і лактамове кільце необов'язково заміщені, і лактонове кільце та лактамове кільце необов'язково містять додатковий гетероатом, вибраний з кисню, азоту або сірки, або
У означає -МВ79»., де К74" означає водень або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, зо (С3-Св)циклоалкіл, (С4-Сз)алкілсульфоніл-, (Сі-Сз)алкіламіносульфоніл-, ді(С--Сз)алкіламіносульфоніл-, ацил, - (С4-Св)алкіл-О-С(О)-, арил і гетероарил, де така частина є необов'язково заміщеною; | «в) 7 означає зв'язок, -«СН 6СНо- або -С(БК2)(К723-, де 792 і БК'2 кожен незалежно означає водень, ціано, ю гідрокси, аміно, НоМо(0)-, або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С4-Сз)алкіл-0О-5(0)-, (С1-С/л)алкіл-МН-С(0)-, ((С1-Сл)алкіл)».М-С(0)-, (С4-Св)алкіламіно-, Ме
Зв ВКС4-Су)алкіламіно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, М гетероарил(С 1-С/)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-членного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3-до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною, або кожен з КУ? або 79 разом з Б"? 2, Вс або вс утворюють зв'язок, метиленовий місток або « 70 етиленовий місток; та - с В 77 кожен незалежно означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НоМС(0)-, або хімічну частину, вибрану з ч групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С4-Сз)алкіл-О-С(О)-, (С4-С/)алкіл-МН-С(О)-, ,» (С1-Сул)алкіл)»М-С(О)-, (С4-Св)алкіламіно-, ді(С1-Су4)алкіламіно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3З-до 8--ленного карбоциклічне кільце, де -і така частина є необов'язково заміщеною, с або кожен з БК або Б разом з 79, вл, в/с, або Б утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; за умови, що коли В" означає групу формули (ІА), тоді (а) принаймні один з 72, В, вис, і-й Вл, вл ри, дл», в, ре, В і ри має інше значення, а не водень, (С41-Сл)алкіл, або галоген-заміщений (ав) 50 (С.-Су)алкіл; і (5) Х не означає кисень, сірку або -МН-, коли Х і 7 означають зв'язок, -СН 5- або-СНЬСН»-, і во, «м В, Ви та ВЕ" означають водень; або (і) групу формули (ІС) с бо їЕ (4 де В? ії Е9 кожен незалежно означає водень або (С.-Сл)алкіл, і ВК" означає (С.-Су)алкіл-, галоген-заміщений бо (С1-Сд)алкіл-, (С4-С/)алкокси(С41-Су)алкіл-, (С4-С/)алкіламіно(С41-Су)алкіл-, ді(С4-С/)алкіламіно(С4-С/)алкіл- або частково або повністю насичене від 4- до б-членного гетероциклічне кільце, яке містить від 1 до 2 гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки або азоту, або 25 і ВЕУ, або В? і В" разом утворюють 5- або б-членний лактон, від 4- до б--ленного лактам, або від 4- до б-ч-ленного частково або повністю заміщений гетероцикл, який містить від до 1 до 2 гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки або азоту, де лактон, лактам і гетероцикл необов'язково заміщені; їх фармацевтично прийнятної солі, проліків сполуки або солі, або сольвату або гідрату сполуки, солі або проліків.
Переважною сполукою згідно з винаходом є сполука формули (І), де Б" означає групу формули (ІА). 70 Переважно, КК"? ії БК"? кожен незалежно означає водень, НеМС(О0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (Сі-Св)алкіл, ацил, (С4-Сз)алкіл-0О-С(0)-, (С4-С/)алкіл-МН-С(О)-, (С4-Су)алкіл)»М-С(О)-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл, і частково або повністю насичене від З-до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною, або 2? або ВАЄ разом з
Ве, ве В, або В утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; т Х означає зв'язок, -СНЬСН»- або -(влсув2.-, де В означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НоМС(0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С .-Св)алкіл, (С.і-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С1-Сз)алкіл-О-С(0)-,. (С4-Су)алкіл-МН-С(О)-,. (С4-Су)алкіл)»2М-С(0)-, (С4-Св)алкіламіно-, ((С-4-Су/)алкіл)2аміно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетерсарил, частково або повністю насичений від 3- до б-ч-ленного гетероцикл, і частково або повністю насичене від 3-до 720 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною, або с разом з ве, ве, в, або ВТ утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток, і Вс означає водень, Н»МС(О)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С.4-Св)алкіл, ацил, (С4-Сз)алкіл-0О-С(0)-, (С4-С)алкіл-МН-С(О)-, (С4-Сд)алкіл)».Мм-С(0)-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл і сч об частково або повністю насичене від 3-до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною, або ВС разом з 72, 79, вл, або ВК" утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий о місток;
М означає кисень, сірку, -С(0)- або-С(В793(279-, де 79 означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НоМС(О)-, або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (С--Св)алкокси, оацилокси, ацил, їх» (С1-Сз)алкіл-0О-С(О0)-, (С4-С/)алкіл-МН-С(О)-, (С4-С/)алкіл)»Мм-С(0)-, (С4-Св)алкіламіно-, ((С4-С)/)алкіл)»аміно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетерсарил, о частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл, частково або повністю насичене від 3- до ІС о) 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, і В означає водень, НьЬМе(О)-, або Фо хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С.4-Св)алкіл, ацил, (С4-Сз)алкіл-0О-С(0)-, (С4-С)алкіл-МН-С(О)-, (С1-СдДалкіл)»М-С(0)-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл, ії частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною, або ВЛ ії вВ'ї разом утворюють частково або повністю насичений, від 3- до б-членного гетероциклічне кільце, 5- або б-членне лактонове кільце, або від 4- до б-ч-ленного лактамове кільце, де « гетероциклічне кільце, лактонове кільце і лактамове кільце необов'язково заміщені, і лактонове кільце та лактамове кільце необов'язково містять додатковий гетероатом, вибраний з кисню, азоту або сірки, або в) с У означає -МЕ79»., де КЗ" означає водень або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С.4-Св)алкіл, з» (С3-Св)циклоалкіл, (С1- Сз)алкілсульфоніл-, (С4-Сз)алкіламіносульфоніл-, ді(С-4-Сз)алкіламіносульфоніл-, ацил, (С4-Св)алкіл-О-С(О)-, арил і гетероарил, де така частина необов'язково заміщена; 27 означає зв'язок, -«СНЬСН»- або -с(влехв723-, де В? означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НаМе(О)- або -І хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (С--Св)алкокси, оацилокси, ацил, (С1-Сз)алкіл-О-С(0)-,. (С.4-С)алкіл- МН-С(О)-,. (С4-Су)алкіл)»Мм-С(О0)-, (С4-Св)алкіламіно-, ((С4-С/)алкіл)»аміно-, іс) (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетерсарил, с частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл, і частково або повністю насичений від 3- до 8-членного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною, або Ве разом з Е?0, Ви, вс, о або 72 утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток, і Б 72" означає водень, НоМС(0)- або "І хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С.4-Св)алкіл, ацил, (С4-Сз)алкіл-0О-С(0)-, (С4-С)алкіл-МН-С(О)-, (С4-Сд)алкіл)»2Мм-С(0)-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл, і частково або повністю насичене від З-до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною, або Бе" разом з Б"? В, вс, або ВС утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий о місток; і
В Її В кожен незалежно означає водень, НоМС(0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає де (С.-Су)алкіл, ацил, (С4-Сз)алкіл-0-Є(0)-, (С4-Су)алкіл-МН-С(О)-, (Сі-Су)алкіл)»М-С(0)-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-ч-ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3-до 60 В-членного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною, або В"! або Б" разом з К25, Кб,
Вс, або В! утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; їх фармацевтично прийнятна сіль, проліки сполуки або солі, або сольват або гідрат сполуки, солі або проліків. ря Переважно, ВЗ означає водень, необов'язково заміщений (С 1-Сз)алкіл, або разом з К72, 72, В, або В! утворює зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; В означає водень, необов'язково заміщений
(С.-Сз)алкіл, або разом з В"2, К"2, В", або В"! утворює зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; В! означає водень, необов'язково заміщений (С 1-Сз)алкіл, або разом з В"? В? Вис, або ВС утворює зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; і В77 означає водень, необов'язково заміщений (С4-Сз)алкіл. або 2 разом з К20, Вб, Вс або вК/є утворює зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток, і навіть більш переважно 72, ВИ", В її В всі означають водень.
Коли У означає -МЕ74", тоді Я" переважно означає водень або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С4-Св)алкіл, (С3-Св)циклоалкіл, (С41-Сз)алкілсульфоніл, (С41-Сз)алкіламіносульфоніл, 70 ді(С--Сз)алкіламіносульфоніл, ацил, (С4-Св)алкіл-О-С(О)-, арил і гетероарил, де така частина є необов'язково заміщеною (більш переважно, БУ" означає водень або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С.-С.)алкілсульфоніл, (С1-Сз)алкіламіносульфоніл, ді(С1-Сз)алкіламіносульфоніл, ацил, (Сі-Св)алкіл-О-С(0)- і огетероарил, де така частина є необов'язково заміщеною (переважно (Со 4-Сз)алкілсульфоніл, (С4-Сз)алкіламіносульфоніл, ді(С--Сз)алкіламіносульфоніл, ацил, і (С4-Св)алкіл-О-С(0)- необов'язково заміщені 75 Від 1 до З атомами фтору, і гетероарил необов'язково заміщений від 1 до 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає хлор, фтор, (С4-Сз)алкокси, (С1-Сз)алкіл і фтор-заміщений (С.-Сз)алкіл);
Х означає -С(ВС(В72)-, де ВЗ і Вс кожен незалежно означає водень, НоМС(О)-, необов'язково заміщений (С4-Св)алкіл, (С4-СдДалкіл-МН-С(О)- або ((Сі-Сдалкіл)»М-С(О0)-, або кожен з 77 або 72 разом з "2, Ве", В, або ВТ утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; і 7 означає -С(К723(272-, де В"? | "є" кожен незалежно означає водень, НЬМе(0)-, необов'язково заміщений (С1-Св)алкіл, (С1-С.)алкіл-МН-С(О)- або ((С1-С)алкіл)»М-С(0)-, або кожен з В" або В" разом з В, ви, рис або 72 утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток.
Коли У означає -С(В79(В79-, тоді К79 означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НаМС(О)- або хімічну частину, сч вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (С--Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С1-Сз)алкіл-0О-С(О)-, (С4-С,)алкіл-МН-С(О)-, (С41-С)алкіл)»М-С(О)-, (С4-Св)алкіламіно-, (С4-С/)алкіл)»аміно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, і) ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3-до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною (переважно, Б 74 означає аміно, (С4-Св)алкіламіно, - зо ді(С.-С,)алкіламіно, (С3-Св)циклоалкіламіно, ациламіно, арил(С.-Су)алкіламіно-, або гетероарил(С 1-Сд)алкіламіно, більш переважно, КЗ означає аміно, (С.-Св)алкіламіно, ді(С--Сул)алкіламіно, і (С3-Св)циклоалкіламіно), і ІФ)
ВЗ означає водень, НьЬМО(0)-, або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (Си.-Св)алкіл, ацил, Ф) зе (С.-С)алкіл-0-С(О)-, (С4-С)алкіл-МН-С(О)-, (С4-С)алкіл)2М-С(0)-, арил, гетероарил, частково або повністю м насичений від 3- до б-членного гетероцикл, і частково або повністю насичене від 3- до 8-членного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною (переважно, В 74" означає (С.-Св)алкіл,
Н.Ме(О)-, (С1-Сл)алкіл-МН-С(О)-, або ((С1-Са)алкіл)»2М-С(О)- або арил, більш переважно, Я означає НоМС(О)-, (С4-Сд)алкіл-МН-С(О)-, або (С1-С)алкіл)» М-С(О)-), « або В їв разом утворюють частково або повністю насичене від 3- до б-ч-ленного гетероциклічне кільце, - с від 5- до б-членного лактонове кільце, або 4- або б-членне лактамове кільце, де гетероциклічне кільце, ч лактонове кільце і лактамове кільце необов'язково заміщені, і лактонове кільце та лактамове кільце "» необов'язково містять додатковий гетероатом, вибраний з кисню, азоту або сірки;
Х означає зв'язок або -С(К 1су(тс., де В Її В'Є кожен означає водень; і 7 означає зв'язок або -с(ВеуВеу.-, де К72 | Ве! кожен означає водень. і Ще один переважний варіант винаходу стосується сполуки, у якій У означає -С(В7Х93-, Влб ви, в, ів (Се) всі означають водень; К79 означає водень, гідрокси, аміно або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає сл (С.-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С4-Сз)алкіл-0О-С(0)-, (С1-Св)алкіламіно- і ді(С--Су/)алкіламіно-, де 5р така частина є необов'язково заміщеною (переважно, 274 означає водень, гідрокси, аміно або хімічну частину, о вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкокси, ацил, (С--Св)алкіламіно- і ді(Сі-Сдалкіламіно-); і В" означає "І водень або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С .1-Св)алкіл, арил і гетероарил, де така частина є необов'язково заміщеною (переважно, К 79 означає водень або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С.-Св)алкіл і арил, де така частина є необов'язково заміщеною). Відповідно до цього варіанту Х переважно 25 означає -С(В72)(В2), де В: ії Кє: кожен незалежно означає водень або необов'язково заміщений (С 4-Св)алкіл,
ГФ) або кожен з КС або КС разом з В"? або Ве" утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток юю (переважно В | Е7С кожен означає водень або кожен з 77 або В" разом з КУ? або 72" утворюють зв'язок); і 7 переважно означає -С(В72)(272-, де В? і Ве" кожен незалежно означає водень або необов'язково заміщений во (Сі-Св)алкіл, або кожен з В"? або Б'Є разом з ВС або "Є утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток (переважно, 72 і 272 кожен означає водень або кожен з Б" або Б" разом з ВС або В утворюють зв'язок).
Ще один переважний варіант винаходу стосується сполуки, у якій М означає -С(В 908 793-, ВВ, Ви, Вів всі означають водень; і В та вл разом утворюють частково або повністю насичений від 3- до б-ч-ленного 65 гетероциклічне кільце, від 5- до б-членного лактонове кільце, або 4- або б-членне лактамове кільце, де гетероциклічне кільце, лактонове кільце і лактамове кільце необов'язково заміщене, і лактонове кільце або лактамове кільце необов'язково містить додатковий гетероатом, вибраний з кисню, азоту або сірки (переважно,
ВВ разом утворюють від 5- до б--ленного лактамове кільце, де лактамове кільце необов'язково заміщене і необов'язково містить додатковий гетероатом, вибраний з азоту або кисню). Відповідно до цього варіанту Х переважно означає зв'язок, -СН оСНо- або -С(В723(В72)-, де К/2 і Кс кожен незалежно означає водень або необов'язково заміщений (С 1-Св)алкіл, або кожен з КС або БК" разом з БК або "Є утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток (більш переважно, Х означає зв'язок або -С(В72(В72)-, де КЗ і ло кожен означає водень); і 7 переважно означає зв'язок, -СН 6СНо- або -С(В72)3(272)-, де В72 і Ве" кожен 0 незалежно означає водень або необов'язково заміщений (С 4-Св)алкіл, або кожен БК? або БК" разом з
Кс або кс утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток (більш переважно 7 означає зв'язок або -С(В72)(В723-, де В72 | Ве" кожен означає водень).
Іншою переважною сполукою згідно з винаходом є сполука формули (І) де В? означає групу формули (ІВ), де ВА має вищевказані значення, В 8 означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НаМС(О)- або хімічну частину, 75 вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (С--Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С1-Сз)алкіл-О-С(О)-, (С4-С,)алкіл-МН-С(О)-, (С41-С)алкіл)»М-С(О)-, (С4-Св)алкіламіно-, (С4-С/)алкіл)»аміно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3-до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною,
ВЛ означає водень, НоМС(О)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, ацил, (С.-С)алкіл-0-С(О)-, (С4-С)алкіл-МН-С(О)-, (С4-С)алкіл)2М-С(0)-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-ч-ленного гетероцикл, і частково або повністю насичене від 3-до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною, або В? або Б" разом з 72, 2", В або 7 утворюють зв'язок, метиленовий місток, або етиленовий с 29 місток; Ге)
Х означає зв'язок, -СНЬСН»- або -(влсув2.-, де В означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НоМС(0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С .-Св)алкіл, (С.і-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С1-Сз)алкіл-О-С(0)-,. (С.4-С)алкіл- МН-С(О)-,. (С4-Су)алкіл)»Мм-С(О0)-, (С4-Св)алкіламіно-, ((С4-С/)алкіл)»аміно-, м (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетерсарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від З-до (3 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною, або д'с разом з ве, ве, В або ю
В утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток, і В" означає водень, НьЬМе(О)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, ацил, (С1-Сз)алкіл-О-С(0)-, (Сі-С/)алкіл-МН-С(О)-, Ме.
Зз5 (С1-Сд)алкіл)2М-С(О)-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-членного гетероциклі р. частково або повністю насичене від З-до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною, або К72 разом з В72, Ве", В або ВЕ утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток (переважно Х означає зв'язок, -СНоСН»о- або -в(В7ут2)-, де В72 | 22 кожен незалежно означає водень або « (С.-Св)алкіл);
М означає кисень, сірку, -С(О)- або -С(В793(29).-, де ВК79 означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НоМС(О)- або но) с хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С .-Св)алкіл, (С.і-Св)алкокси, ацилокси, ацил, з» (С1-Сз)алкіл-О-С(0)-,. (С.4-С)алкіл- МН-С(О)-,. (С4-Су)алкіл)»Мм-С(О0)-, (С4-Св)алкіламіно-, ((С4-С/)алкіл)»аміно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С4- С/)алкіламіно-, гетероарил(С.-С./)алкіламіно-, арил, гетерсарил, частково або повністю насичений від 3- до б-ч-ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 75 В-дленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, і 79 означає водень, НоМС(О)- або - хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С .4-Св)алкіл, ацил, (С41-Сз)алкіл-О-С(О)-, (С1- СлД)алкіл-МН-С(О)-, (Се) (С1-Сд)алкіл)»М-С(0)-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл і сл частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною, або Б74 їв разом утворюють частково або повністю насичене 3- до 6- членного гетероциклічне (ав) 50 кільце, 5- або б-членне лактонове кільце або від 4- до 6б- членного лактамове кільце, де гетероциклічне -ч кільце, лактонове кільце і лактамове кільце необов'язково заміщені, і лактонове кільце та лактамове кільце необов'язково містять додатковий гетероатом, вибраний з кисню, азоту або сірки, або
У означає -МЕ9"., де К74" означає водень або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С -Св)алкіл, (С3-Св)циклоалкіл, (С4-Сз)алкілсульфоніл-, (Сі-Сз)алкіламіносульфоніл-, ді(С--Сз)алкіламіносульфоніл-, ацил, (С4-Св)алкіл-О-С(0)-, арил і гетероарил, де така частина необов'язково заміщена (переважно У означає о -МЕ79"., де К794" означає водень або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (Сз- їмо) С)циклоалкіл, (С1-Сз)алкілсульфоніл-, (С4-Сз)алкіламіносульфоніл-, ді(Сі- Сз)алкіламіносульфоніл-, ацил, (С4-Св)алкіл-О-С(О)-, арил і гетероарил, де така частина є необов'язково заміщеною); 6о 7 означає зв'язок, -СНоСН»о- або -С(В72)(В72), де В"? означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НоМС(О)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С .-Св)алкіл, (С.і-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С1-Сз)алкіл-О-С(0)-,. (С.4-С)алкіл- МН-С(О)-,. (С4-Су)алкіл)»Мм-С(О0)-, (С4-Св)алкіламіно-, ((С4-С/)алкіл)»аміно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С--С/)алкіламіно-, гетероарил(С.--Су)алкіламіно-, арил, гетерсоарил, частково або повністю насичений від 3- до б-ч-ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3-до б5 В-членного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною, або Бе разом з Б22, ВЛ, Вс або ве утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток, і БК" означає водень, НьЬМе(О)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, ацил, (С1-Сз)алкіл-О-С(0)-, (Сі-С/)алкіл-МН-С(О)-, (С4-Сд)алкіл)».Мм-С(0)-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3З-до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною, або Б разом з Б", Б75, вс або 79 утворюють зв'язок, метиленовий місток, або етиленовий місток (переважно 7 означає зв'язок, -СНоСН»о- або -с(в7у(вВ2)-, де В2 | Ве кожен незалежно означає водень або (С1-Св)алкіл);
В" означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НоМС(О)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С.-С)алкіл, (С1-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С4-Сз)алкіл-О-С(О)-, (С1-С/)алкіл-МН-С(О)-, (С4-С/)алкіл)»М-С(0)-, (С4-Св)алкіламіно-, (С1-Су)алкіл)»аміно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3З-до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною; і т В означає водень, НаМС(О0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, ацил, (С.-С3)алкіл-О-С(0)-, (С1-Сл)алкіл-МН-С(О)-, (С1-С/)алкіл)»М-С(О)-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3-до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною, або В чи В" разом з 272, ВР", Вс або 272 утворюють зв'язок, метиленовий місток, або етиленовий місток; їх фармацевтично прийнятних солей, проліків сполуки або солі, або сольвату або гідрату сполуки, солі або проліків.
Іншою переважною сполукою згідно з винаходом є сполука формули (І), де КЕ" означає групу формули (ІС), де В? і К9У кожен незалежно означає водень або (С1-Сд)алкіл, і В" означає (Сі-Су/)алкіл-, галоген-заміщений СМ (С.-Сд)алкіл-, (С1-С/)алкокси(С1-С.)алкіл-, (С4-С/)алкіламіно(С1-Су)алкіл-, ді(С4-С)алкіламіно(С.4-Су)алкіл- або о частково або повністю насичене від 4- до б-членного гетероциклічне кільце, яке містить від 1 до 2 гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки або азоту, або 2? і 29 або В? і В" разом утворюють від 5- до б--ленного лактонове, від 4- до б--ленного лактам, або частково або повністю насичений від 4- до б--ленного гетероцикл, який містить від до 1 до 2 гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки або азоту, де лактон, - лактам і гетероцикл необов'язково заміщені; їх фармацевтично прийнятна сіль, проліки сполуки або солі або о сольват або гідрат сполуки, солі або проліків. Переважно, 25 ї 89 кожен незалежно означає водень або о; в7 й ІС) (С.-Сдалкіл, і К" означає (С4-С)алкіл.
Переважні сполуки згідно з винаходом включають: б»
Амід /1-І9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9УН-пурин-6б-іл|-3-етиламіно-азетидин-3-карбонової кислоти; амід їч- 1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9УН-пурин-6-іл|-3-ізопропіламіноазетидин-З-карбонової кислоти; 1-11-(32-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4-фенілпіперидин-4-іліетанон; 13-(32-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-6-ілІ|-3-(12,57,67)азабіциклої|3.1.0)гекс-б-илідиметиламін; 6-(1-бензилпіролідин-3-ілокси)-9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин; « 20 9-(4-хлорфеніл)-6-(1-циклогексилазетидин-3-ілокси)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9УН-пурин; ш-в б-трет-бутокси-9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин; с 9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-6-ізопропокси-9УН-пурин; амід з 1-(2-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4-пропіламінопіперидин-4-карбонової кислоти; амід 1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-фторфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4-пропіламінопіперидин-4-карбонової кислоти; амід 1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9УН-пурин-6-іл|-4-пропіламінопіперидин-4-карбонової кислоти; амід -І 1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-фторфеніл)-2-метил-9Н-пурин-6-іл|-4-ізопропіламінопіперидин-4-карбонової кислоти; амід /1-І9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл)|-4-піролідин-1-іл-піперидин-4-карбонової кислоти; амід іс) 1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9УН-пурин-6б-іл|-4-етиламіно-піперидин-4-карбонової кислоти; амід с 1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-ілІ|-4-ізопропіламінопіперидин-4-карбонової кислоти; амід 4-аміно-1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-піперидин-4-карбонової кислоти; амід о 1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4-метиламінопіперидин-4-карбонової кислоти; амід «м 1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-фторфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4-ізопропіламінопіперидин-4-карбонової кислоти; 8-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-б-іл|-1-ізопропіл-1,3,8-триазаспіро|4.5|декан-4-он; 9-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-б-іл|-1-метил-4-окса-1,9-діазаспіро|5.5)ундекан-2-он; 8-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-б-іл|-1-ізопропіл-1,3,8-триазаспіро|4.5|декан-4-он; 1-(9--4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4-(4-фторфеніл)-піперидин-4-ол; (Ф) 1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-б-іл|-4-фенілпіперидин-4-ол; г 4-бензил-1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-піперидин-4-ол; метиламід 4 -І(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-піперазин-2-карбонової кислоти; во 9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-6-(4-піридин-2-іл-піперазин-1-іл)-УН-пурин; і 9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-6-(4-піримідин-2-іл-піперазин-1-іл)-9Н-пурин; їх фармацевтично прийнятна сіль, або сольват або гідрат сполуки або солі.
Переважні фармацевтично прийнятні солі включають гідрохлорид, мезилатну і безилатну солі. У деяких випадках віддають перевагу вільним основам. Під "вільною основою" мають на увазі аміногрупу з однією парою 65 електронів.
Ще один варіант цього винаходу стосується проміжних сполук (1с/4) і (15), які застосовуються у синтезі сполук згідно з винаходом:
Е
(а) /5 де А і В кожен незалежно означає феніл, заміщений від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає галоген, (С4-С/)алкокси, (С4-С/)алкіл, галоген-заміщений (С.-С.)алкіл і ціано;
В означає водень, (С1-Слдалкіл, галоген-заміщений (С4-Сд)алкіл, або (С4-Су)алкокси; і К7 означає гідрокси або галоген; і ди ,
Гящ і що - ще. в. ік, сч " й Е о Й ни Ге) хр щем й : - «Же о
МВ, ю де А і В кожен незалежно означає феніл, заміщений від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з групи, Фо яка включає галоген, (С 1-Су)алкокси, (С4-С)алкіл, галоген-заміщений (С.4-Су)алкіл і ціано; і Б! означає водень,
Зо (С.-СДалкіл, галоген-заміщений (С4-Сд)алкіл або (С4-С/)алкокси. ї-
Переважно, А і В кожен незалежно означає феніл, заміщений від 1 до 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає хлор, фтор, (С 4-С/)алкокси, (Сі-С/)алкіл, фтор-заміщений (Сі-С/)алкіл) і ціано. Більш переважно А означає 2-хлорфеніл, 2-фторфеніл, 2,4-дихлорфеніл, 2-фтор-4-хлорфеніл, 2-хлор-4-фторфеніл або « 2,4-дифторфеніл; і В означає 4-хлорфеніл або 4-фторфеніл. -
Ще один варіант цього винаходу стосується фармацевтичної композиції, яка містить (1) сполуку згідно з с винаходом і (2) фармацевтично прийнятний наповнювач, розбавник або носій. Переважно, така композиція "» містить терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з винаходом. Композиція також може містити принаймні " один додатковий фармацевтичний агент (описаний в цій заявці). Переважні агенти включають часткові агоністи рецептора нікотину, антагоністи опіоїдного рецептора (наприклад, налтрексон і налмефен), допамінергічні агенти (наприклад, апоморфін), агенти для лікування дефіциту уваги (АОНО) (наприклад, Раїїп тм, бігацегатм, і Сопсегіатм і Дадегаї"м), і засоби проти ожиріння (описані нижче). се Ще один варіант цього винаходу стосується спосіб лікування захворювання, стану або розладу, який сл модулюється антагоністом канабіноїдного рецептора (зокрема рецептора СВІ), у тварин, який полягає у тому, що тварині, яка потребує такого лікування, призначають терапевтично ефективну кількість сполуки формули (ІІ) ав) 250 (або фармацевтично прийнятної композиції на її основі).
Ї що що і щ 60 І де
А означає необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; В означає необов'язково 62 заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; КЕ! означає водень, (С4-Су)алкіл, галоген-заміщений
(С4-Сд)алкіл або (С.-С/)алкокси;
В означає (Ї) групу формули (ІА) або формули (ІВ) а
І.) «радо . ЩА Має: : «ЙЙСя то ду ше ВНІ: М де ВК" означає водень або (С1-Сз)алкіл; й 25 Кб кожен незалежно означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НоМС(О)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 41-Св)алкіл, (С1-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С4-Сз)алкіл-0О-С(0)-, (С41-С/)алкіл-МН-С(О)-, (С1-С)алкіл)»М-С(0)-, (Сі-Св)алкіламіно-, (С.4-Су)алкіл)»аміно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8-ч-ленного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною, або кожен з БК? або В разом з 72, ве, в'ї або Б утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток;
Х означає зв'язок, «СН 2СНо- або -С(В"Є(В2)-, де ВС | Вс кожен незалежно означає водень, ціано, су гідрокси, аміно, НоМС(0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С /-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С4-Сз)алкіл-0О-5(0)-, (С1-С/л)алкіл-МН-С(0)-, ((С1-Сл)алкіл)».М-С(0)-, (С4-Св)алкіламіно-, і) ді(С4-Су)алкіламіно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С 1-С/)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-членного гетероцикл і частково або повністю насичене від З-до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина є |- необов'язково заміщеною, або кожен з БК? або Б? разом з 2792, Ве, Вл або В" утворюють зв'язок, метиленовий місток або о етиленовий місток; ІС)
У означає кисень, сірку, -С(0)- або -С(В793(2793-, де Б/Я ії В кожен незалежно означає водень, ціано, о гідрокси, аміно, Н»МС(0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (С--Св)алкокси,
Зо ацилокси, ацил, (С1-Сз)алкіл-О-С(0)-, (С4-С/)алкіл-МН-С(О)-, ((С4-Су)алкіл)»М-С(О0)-, (С4-Св)алкіламіно-, в. ді(С4-Су)алкіламіно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С 1-С/)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-членного гетероцикл і частково або повністю насичений від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина « необов'язково заміщена, або В їв разом утворюють частково або повністю насичене від 3- до б-ч-ленного гетероциклічне кільце, З с 5- або б--ленне лактонове кільце або 4- або б--ленне лактамове кільце, де гетероциклічне кільце, лактонове "» кільце і лактамове кільце необов'язково заміщені, і лактонове кільце та лактамове кільце необов'язково " містять додатковий гетероатом, вибраний з кисню, азоту або сірки, або
У означає -МВ79»., де ВК" означає водень або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (С3-Св)циклоалкіл, (С1-Сз)алкілсульфоніл-, (С1-Сз)алкіламіносульфоніл-, ді(Сі- Сз)алкіламіносульфоніл-, ацил, їм (С4-Св)алкіл-О-С(О)-, арил і гетероарил, де така частина є необов'язково заміщеною; се) 7 означає зв'язок, -«СН 6СНо- або -С(БК2)(К723-, де 792 і БК'2 кожен незалежно означає водень, ціано, с гідрокси, аміно, Н»МС(0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (С--Св)алкокси, 5р ВЧилокси, ацил, (С4-Сз)алкіл-О-С(0)-, (С4-С/)алкіл-МН-С(О)-, ((С4-Су)алкіл)»М-С(О)-, (С4-Св)алкіламіно-, о ді(С4-Су)алкіламіно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, «м гетероарил(С 1-С/)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-членного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3-до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною, або кожен з Б 72 або Б/У разом з Б70, вл, вс або Б утворюють зв'язок, 5Б метиленовий місток або етиленовий місток; і
В її В кожен незалежно означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НьЬМе(О)- або хімічну частину, вибрану з
Ф, групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С4-Сз)алкіл-О-С(О)-, (С4-С/)алкіл-МН-С(О)-, ко (С4-Су)алкіл)»М-С(О)-, (С.-Св)алкіламіно-, ді(С1-С/)алкіламіно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.--С)алкіламіно-, гетероарил(С.-С)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від бо З- до б-членного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3-до 8-членного карбоциклічне кільце, де така частина є необов'язково заміщеною, або кожен з БК або Б разом з 79, вл, вс або В утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; або (ії) групу формули (ІС) б5 й зо-ся 70 де ВЕ? ї 29 кожен незалежно означає водень або (С4-С,у)алкіл, і В означає (С4-С/)алкіл-, галоген-заміщений (С4-Сд)алкіл-, (С41-С/)алкокси(С4-С)алкіл-, (С4-С/)алкіламіно(С4-С)алкіл-, ді(С--С/)алкіламіно(С.4-С/)алкіл- або частково або повністю насичене від 4- до б-членного гетероциклічне кільце, яке містить від 1 до 2 гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки або азоту, або В? і 25 або ВУ В разом утворюють 5- або б--ленний лактон, від 4- до б--ленного лактам, або частково або повністю насичений від 4- до б-ч-ленного гетероцикл, який містить від 1 до 2 гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки або азоту, де лактон, лактам і гетероцикл необов'язково заміщені; (ії) аміно-групу, заміщену одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає (Сі-Св)алкіл, арил(С--С/)алкіл, частково або повністю насичений (С3-Св)циклоалкіл, гідрокси(С.--Св)алкіл, (С4-Сз)алкокси(С 1-Св)алкіл, гетероарил(С.-Сз)алкіл, і повністю або частково насичений гетероцикл; або (їм) (Сі-Св)алкільну групу, заміщену одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає гсгідрокси, (Сі-Св)алкокси, аміно, (С.і-Св)алкіламіно, ді(Сі-Св)алкіл)даміно (Сі-Сз)алкілсульфоніл, (С4-Сз)алкілсульфаміл, ді(С1-Сз)алкіл)усульфаміл, ацилокси, повністю або частково насичений гетероцикл і повністю або частково насичений циклоалкіл; їх фармацевтично прийнятна сіль, проліки сполуки або солі, або сольват або гідрат сполуки, солі або сч ов проліків.
Захворювання, стани і/або розлади, які модулюються антагоністами канабіноїдного рецептора, включають о харчові розлади (наприклад, компульсивне переїдання, анорексія і булімія), втрата ваги або контроль (наприклад, зниження кількості споживаних калорій чи їжі і/або пригнічення апетиту), ожиріння, депресія, атипова депресія, та такі захворювання, як біполярні розлади, психози, шизофренія, шкідливі звички, ї- зо пригнічення поведінки, пов'язаної з винагородою (наприклад, зумисне уникання місць, а саме пригнічення переваги місць, вибраних як реакція на кокаїнову або морфінову винагороду), наркотична залежність, о залежності, імпульсивність, алкоголізм (наприклад, зловживання алкоголем, звикання і/або залежність, включно ю з лікуванням абстинентного синдрому, зниження потягу і запобігання рецидивного вживання алкоголю), тютюнова залежність (наприклад, фізична залежність від паління, відміна і/або залежність, включно з Ме)
Зв лікуванням потягу і запобігання рецидивів тютюнової залежності), деменція (включно з втратою пам'яті, М хворобою Альцгеймера, віковою деменцією, васкулярною деменцією, незначними когнітивними порушеннями, віковим занепадом пізнавальної здатності і незначними нейрокогнітивними розладами), сексуальний розлад у чоловіків (наприклад, утруднення ерекції), пароксизм, епілепсія, шлунково-кишкові розлади (наприклад, дисфункція моторики шлунково-кишкового тракту або перистальтики кишечника), дефіцит уваги (АОНО), хвороба «
Паркінсона і діабет типу ІІ. Відповідно до переважного варіанту спосіб застосовується для лікування ожиріння, з с АРНО, алкоголізму і/або тютюнової залежності.
Сполуки згідно з винаходом можуть призначатися у поєднанні з іншими фармацевтичними агентами. ;» Переважні фармацевтичні агенти включають часткові агоністи рецептора нікотину, антагоністи опіоїдного рецептора (наприклад, налтрексон (включно з налтрексоновим депо), антабус і налмефен), допамінергічні агенти (наприклад, апоморфін), агенти для лікування АСНО (наприклад, метилфенідат гідрохлорид (наприклад, Каїїптм -і і Сопсегпатм), атомоксетин (наприклад, бігайцегатм) і амфетаміни (наприклад, Аадегаїїтм)) і засоби проти ожиріння, такі як інгібітори апо-В/МТР, агоністи МОК-4, агоністи ССК-А, інгібітори повторного захоплення шо моноаміну, симпатоміметичні агенти, агоністи адренергічного рецептора 73, агоністи допамінового рецептора, с аналоги рецептора гормону-стимулятора меланоцитів, агоністи рецептора 5-НТ2с, антагоністи рецептора гормону, що концентрує меланін, лептин, аналоги лептину, агоністи лептинового рецептора, антагоністи о галанінового рецептора, інгібітори ліпази, агоністи бомбезинового рецептора, антагоністи рецептора "А нейропептиду -У, тироміметичні агенти, дегідроепіандростерон або його аналоги, антагоністи глюкокортикоїдного рецептора, антагоністи орексинового рецептора, агоністи рецептора глюкагоноподібного пептиду-1, циліарні нейротрофні фактори, антагоністи людського агуті-спорідненого протеїну, антагоністи або зворотні агоністи рецептора гістаміну З і агоністи нейромедину І та подібні.
Комбінована терапія може призначатися у формі (а) індивідуальної фармацевтичної композиції, яка містить іФ) сполуку згідно з винаходом, принаймні один додатковий фармацевтичний агент, описаний в цій заявці, і ко фармацевтично прийнятний наповнювач, розбавник, або носій; або (б) дві окремі фармацевтичні композиції, які включають (ї) першу композицію, яка містить сполуку згідно з винаходом і фармацевтично прийнятний бо наповнювач, розбавник або носій, і (її) другу композицію, яка містить принаймні один додатковий фармацевтичний агент, описаний в цій заявці, і фармацевтично прийнятний наповнювач, розбавник або носій.
Такі фармацевтичні композиції можуть призначатися одночасно і вслід одна за одною.
Відповідно до ще одного аспекту винахід стосується фармацевтичний набір для користувача, призначений для лікування захворювання, станів або розладів, які модулюються антагоністами канабіноїдного рецептора, у 65 тварини. Такий набір включає а) придатну дозовану лікарську форму, яка містить сполуку згідно з винаходом; і
Б) інструкції, які описують спосіб застосування дозованої лікарської форми для лікування захворювання, станів або розладів, які модулюються антагоністами канабіноїдного рецептора (зокрема рецептора СВІ).
Інший варіант стосується фармацевтичного набору, який включає: а) першу дозовану лікарську форму, яка містить (ї) сполуку згідно з винаходом і (її) фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розбавник; Б) другу дозовану лікарську форму (ії) додатковий фармацевтичний агент, описаний в цій заявці, і (ії) фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розбавник; і с) контейнер.
Визначення термінів
У контексті цього винаходу термін "алкіл" вживається на позначення вуглеводневого радикалу загальної формули СиНоп-ї. Алкановий радикал може бути як нерозгалуженим, так і розгалуженим. Наприклад, термін 70. "ХС1-Св)алкіл" означає моновалентну, нерозгалужену або розгалужену аліфатичну групу, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю (наприклад, метил, етил, п-пропіл, і-пропіл, п-бутил, і-бутил, 5-бутил, І-бутил, п-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, З-метилбутил, неопентил, 3,3-диметилпропіл, гексил, 2-метилпентил і подібні).
Подібним чином, алкільна частина (тобто алкільна доля) в алкокси-групі, ацильній групі (наприклад, алканоїл), алкіламіно, діалкіламіно, і алкілтіо-групі мають вищевказане значення. Термін "необов'язково заміщена" /5 означає, що алкановий радикал або алкіл частина може бути незаміщена або заміщена одним або більше замісниками (як правило, від одного до трьох замісниками, за винятком галогенних замісників, таких як перхлор- або перфторалкіли), незалежно вибраними з групи замісників, вказаних далі щодо терміну "заміщена." "Галоген-заміщений алкіл" означає алкільну групу, заміщену одним або більше атомами галогену (наприклад, фторметил, дифторметил, трифторметил, перфторетил і подібні). Термін заміщена означає, що алканові 2о радикали або алкільні частини переважно заміщені від ї до З замісниками фтору, або 1 чи 2 замісниками, незалежно вибраними з переліку, що включає (С.--Сз)алкіл, (Сз3-Св)циклоалкіл, (Со-Сз)алкеніл, арил, гетероарил, від 3- до б-членного гетероцикл, хлор, ціано, гідрокси, (С--Сз)алкокси, арилокси, аміно, (С1-Св)алкіламіно, ді-«С4-С))алкіламіно, амінокарбоксилат (тобто (С1-Сз)алкіл-О-С(0)-МН-), гідрокси(Со-Сз)алкіламіно, або кето (окси), і більш переважно від 1 до З групами фтору або 1 замісником, сч вибраним з переліку, який включає (С 4-Сз)алкіл, (С3-Св)циклоалкіл, (Св)арил, б--ленний гетероарил, від 3- до б-членного гетероцикл, (С4-Сз)алкокси, (С.4-С/)алкіламіно або ді(С.4-Со)алкіламіно. і)
Терміни "частково або повністю насичене карбоциклічне кільце" (яке також називається "частково або повністю насичений циклоалкіл") означають неароматичні кільця, які частково або повністю гідровані і можуть існувати як єдиний цикл, біциклічне кільце або спіральне кільце. Якщо не зазначено інакше, карбоциклічне ї- зо кільце зазвичай є від 3- до 8--ленного кільцем (переважно, від 3- до б--ленного кільцем). Наприклад, частково або повністю насичені карбоциклічні кільця (або циклоалкіл) включають групи, такі як циклопропіл, о циклопропеніл, циклобутил, циклобутеніл, циклопентил, циклопентеніл, циклопентадієніл, циклогексил, (|(у циклогексеніл, циклогексадієніл, норборніл (біцикло|2.2.1|)гептил), норборненіл, біцикло|(2.2.2|октил./ і подібні. Термін "необов'язково заміщена" означає, що частково або повністю насичена циклоалкільна група може Ме бути незаміщена або заміщена одним або більше замісниками (як правило, від одного до трьох замісниками), М незалежно вибраними з групи замісників, наведеної для терміну "заміщена" Заміщене карбоциклічне кільце також включає групи, в яких карбоциклічне кільце злите з фенільним кільцем (наприклад, інданіл). Карбоксильна група може бути приєднана до хімічної сполуки або її частини через один або більше атомів вуглецю у карбоциклічній кільцевій системі. Така карбоциклічна група переважно заміщена 1 або 2 замісниками, незалежно « вибраними з групи, яка включає (С /-Сз)алкіл, (Со-Сз)алкеніл, (С--Св)алкіліденіл, арил, гетероарил, від 3- ДО пт») с б-членного гетероцикл, хлор, фтор, ціано, гідрокси, (С--С3)алкокси, арилокси, аміно, (С4-Св)алкіламіно, ді-(С1-С/)алкіламіно, амінокарбоксилат (тобто (С.4-Сз)алкіл-0О-С(0)-МН-), гідрокси(Со-Сз)алкіламіно, або кето ;» (окси), і більш переважно 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає (С.4-Со)алкіл, від 3- до б-членного гетероцикл, фтор, (С4-Сз)алкокси, (С4-С/)алкіламіно або ді-(С4-Со)алкіламіно. Подібним чином, будь-яка циклоалкільна частина групи (наприклад, циклоалкілалкіл, циклоалкіламіно, і т.п.) має ті ж самі -І значення, що вказані вище.
Термін "частково насичене або повністю насичене гетероциклічне кільце" (яке також називається "частково і, насичений або повністю насичений гетероцикл") означає неароматичні кільця, які частково або повністю с гідровані і можуть існувати як єдиний цикл, біцикл або спіральне кільце Якщо не зазначено інакше, гетероциклічне кільце, як правило, є від 3- до б--ленного кільцем, яке містить 1-3 гетероатоми (переважно 1 о або 2 гетероатоми), незалежно вибрані з сірки, кисню або азоту. Частково насичені або повністю насичені "М гетероциклічні кільця включають групи, такі як епокси, азиридиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, дигідропіридиніл, піролідиніл, М-метилпіролідиніл, імідазолідиніл, імідазолініл, піперидиніл, піперазиніл, піразолідиніл, 2Н-піраніл, 4Н-піраніл, 2Н-хроменіл, оксазиніл, морфоліно, тіоморфоліно, тетрагідротієніл, тетрагідротієніл. 1,1-діоксид і подібні. Термін "необов'язково заміщена" означає, що частково насичена або повністю насичена гетероциклічна група може бути незаміщена або заміщена одним або більше замісниками (як (Ф. правило, від одного до трьох замісниками), незалежно вибраними з групи замісників, наведеної далі для терміну ка "заміщена." Заміщене гетероциклічне кільце включає групи, в яких гетероциклічне кільце злите з арильним або гетероарильним кільцем (наприклад, 2,3-дигідробензофураніл, 2,3-дигідроіндоліл, 2,3-дигідробензотіофеніл, во 2,3-дигідробензотіазоліл і т.п.). Термін заміщена означає, що гетероциклічна група переважно заміщена 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає (С 4-Сз)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, (Со-Су/)алкеніл, арил, гетероарил, від 3- до б-членного гетероцикл, хлор, фтор, ціано, гідрокси, (С--Сз)алкокси, арилокси, аміно, (С1-Св)алкіламіно, ді-(С4-Сз)алкіламіно, амінокарбоксилат (тобто (С4-Сз)алкіл-0О-С(О0)-МН-), або кето (окси), і більш переважно 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає (С 4-Сз)алкіл, 65 (Сз-Св)циклоалкіл, (Св)арил, б-членного-гетероарил, від З- до б-ч-ленного гетероцикл або фтор. Гетероциклічна група може бути приєднана до хімічної сполуки або частини через будь-який із кільцевих атомів в гетероциклічній кільцевій системі. Подібним чином, будь-яка гетероциклічна частина групи (наприклад, гетероцикл-заміщений алкіл), гетероциклічний карбоніл і т.п.) має вищевказані значення.
Термін "арил" або "ароматичне карбоциклічне кільце" означає ароматичні частини, які мають одне (наприклад, феніл) кільце або злиту кільцеву систему (наприклад, нафталін, антрацин, фенантрен і т.д.).
Типова арильна група представляє собою від 6- до 10-ч-ленного ароматичне карбоциклічне кільце(кільця). Під "необов'язково заміщена" мається на увазі, що арильні групи можуть бути незаміщені або заміщені одним або більше замісниками (переважно не більше, ніж трьома замісниками), незалежно вибраними з групи замісників, наведеної далі для терміну "заміщена." Заміщені арильні групи включають ряд ароматичних частин (наприклад, 70 біфеніл, терфеніл, фенілнафталіл і т.п.). Під заміщена мається на увазі, що ароматичні частини переважно заміщені 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає (С .4-Су/)алкіл, (Со-Сз)алкеніл, арил, гетероарил, від 3- до б--ленного гетероцикл, бром, хлор, фтор, йод, ціано, гідрокси, (С--С/)алкокси, арилокси, аміно, (С4-Св)алкіламіно, ді-(С--Сз)алкіламіно або амінокарбоксилат (тобто (С1-Сз)алкіл-0О-С(0)-МН-), і більш переважно, 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи: (С-4-С/)алкіл, хлор, фтор, ціано, гідрокси або 75. (С1-Сд)алкокси. Арильна група може бути приєднана до хімічної структури або частини через будь-який атом вуглецю в ароматичній кільцевій системі. Подібним чином, арильна частина (тобто ароматична частина) ароїлу або ароїлокси (тобто (арил)-С(О0)-О-) має ті ж самі значення, що вказані вище.
Термін "гетероарил" або "гетероароматичне кільце" означає ароматичні частини, які містять принаймні один гетероатом (наприклад, кисень, сірку, азот або їх комбінації) в від 5- до 10-членної ароматичної кільцевої системи (наприклад, піроліл, піридил, піразоліл, індоліл, індазоліл, тієніл, фураніл, бензофураніл, оксазоліл, імідазоліл, тетразоліл, триазиніл, піримідил, піразиніл, тіазоліл, пуриніл, бензімідазоліл, хінолініл, ізохінолініл, бензотіофеніл, бензоксазоліл і т.п.). Гетероароматична частина може містити одинарне кільце або злиту кільцеву систему. Типовим одинарним гетероарильним кільцем є від 5- до б-ч-ленного кільце, яке містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки і азоту, і типовою злитою с об Гетероарильною кільцевою системою є від 9- до 10--ленна кільцева система, яка містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки і азоту. Під "необов'язково заміщена" мається на увазі, що і) гетероарильні групи можуть бути незаміщені або заміщені одним або більше замісниками (переважно не більше, ніж трьома замісниками), незалежно вибраними з групи замісників, наведеної далі для терміну "заміщена." Під заміщена мається на увазі, що гетероароматичні частини переважно заміщені 1 або 2 замісниками, незалежно ї- зо вибраними з групи, яка включає (С 4-С/л)алкіл, (Со-Сз)алкеніл, арил, гетероарил, від 3- до б-членного гетероцикл, бром, хлор, фтор, йод, ціано, гідрокси, (Сі-С/)алкокси, арилокси, аміно, (С.4-Св)алкіламіно, о ді-(С1-Сз)алкіламіно або амінокарбоксилат (тобто (С1-Сз)алкіл-0О-С(О0)-МІН-), і більш переважно, 1 або 2 ю замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає (С і-С/)алкіл, хлор, фтор, ціано, гідрокси, (С1-Сл)алкокси, (С4-С/)алкіламіно або ді-(Сі-Со)алкіламіно. Гетероарильна група може бути приєднана до Ме
Зв Хімічної структури або частини через будь-який атом в ароматичній кільцевій системі (наприклад, М імідазол-1-іл, імідазол-2-іл, імідазол-4-іл, імідазол-5-іл, пірид-2-іл, пірид-З-іл, пірид-4-іл, пірид-5-іл, або пірид-б-іл). Подібним чином, гетероарильна частина (тобто гетероароматична частина) гетероароїлу (тобто (гетероарил)-С(О)-О-) має ті ж самі значення, що вказані вище.
Термін "ацил" означає алкіл, частково насичене або повністю насичений циклоалкіл, частково насичений або « повністю насичений гетероцикл, арил і гетероарил-заміщені карбонільні групи. Наприклад, ацил включає групи, пл») с такі як (С4-Св)алканоїл (наприклад, форміл, ацетил, пропіоніл, бутирил, валерил, капроїл, і-бутилацетил і т.п.), . (С3-Св)циклоалкілкарбоніл (наприклад, циклопропілкарбоніл, циклобутилкарбоніл, циклопентилкарбоніл, а циклогексилкарбоніл і т.п.), гетероциклічний карбоніл (наприклад, піролідинілкарбоніл, піролід-2-он-5-карбоніл, піперидинілкарбоніл, піперазинілкарбоніл, тетрагідрофуранілкарбоніл і т.п.), ароїл (наприклад, бензоїл) і гетероароїл (наприклад, тіофеніл-2-карбоніл, тіофеніл-З-карбоніл, фураніл-2-карбоніл, -І фураніл-З-карбоніл, 1Н-піроїл-2-карбоніл, 1 Н-піроїл-З-карбоніл, бензо|Б|тіофеніл-2-карбоніл і т.п.). Крім того, алкільна, циклоалкільна, гетероциклічна, арильна і гетероарильна частина ацильної групи може бути і, будь-якою з груп, описаних вище Під "необов'язково заміщена" мається на увазі, що ацильна група може бути с незаміщена або необов'язково заміщена одним або більше замісниками (як правило, від одного до трьох замісниками), незалежно вибраними з групи замісників, наведеної далі для терміну "заміщена", або алкільна, - циклоалкільна, гетероциклічна, арильна і гетероарильна частина ацильної група може бути заміщена як "М описувалося вище у переважному і більш переважному переліку замісників.
Термін "заміщена", зокрема, передбачає і допускає одне або більше заміщень, що відомо з рівня техніки.
Проте, фахівцям у цій галузі відомо, що такі замісники мають вибиратися таким чином, щоб негативно не ов позначатися на фармакологічних характеристиках сполуки або несприятливо позначатися на застосуванні лікарського засобу. Придатні замісники для будь-якої із вищевказаних груп включають (С 4-Св)алкіл,
Ф) (С3-С7)циклоалкіл, (Со-Св)алкеніл, (С4-Св)алкіліденіл, арил, гетероарил, від 3- до б-членного гетероцикл, ка галоген (наприклад, хлор, бром, йод і фтор), ціано, гідрокси, (С4і-Св)алкокси, арилокси, сульфгідрил (меркапто), (С4-Св)алкілтіо, арилтіо, аміно, моно- або ді-(Сі-Св)алкіламіно, четвертинні солі амонію, аміно(С1-Св)алкокси, во амінокарбоксилат (тобто (С1-Св)алкіл-О-С(0)-МН-), гідрокси(Со-Св)алкіламіно, аміно(С.4-Св)алкілтіо, ціаноаміно, нітро, (С--Св)карбаміл, кето (окси), ацил, (С--Св)алкіл-СО»-, гліколіл, гліцил, гідразино, гуаніл, сульфаміл, сульфоніл, сульфініл, тіо(С1-Св)алкіл-С(0)-, тіо(Сі-Св)алкіл-СО»- і їх комбінації. У випадку заміщених комбінацій, таких як "заміщений арил(С 41-Св)алкіл", або арильна, або алкільна група може бути заміщена, або як арильна, так і алкільна групи можуть бути заміщені одним або більше замісниками (як правило, 65 Від одного до трьох замісниками, за винятком пергало-заміщень). Арил- або гетероарил-заміщена карбоциклічна або гетероциклічна група може бути злитим кільцем (наприклад, інданіл, дигідробензофураніл, дигідроіндоліл і т.п.).
Термін "галоген" означає хлор, бром, фтор або йод групу.
Термін "сольват" означає молекулярний комплекс сполук, представлених формулою (І) або (Ії) (включно з їх проліками і фармацевтично прийнятними солями), з однією або більше молекулами розчинника. Такі молекули розчинника є молекулами, які традиційно використовуються у фармацевтиці, і які, як відомо, є нешкідливими для реципієнта, наприклад, вода, етанол і подібні. Термін "гідрат" означає комплекс, молекулою розчинника є молекула води.
Фраза "фармацевтично прийнятний" означає, що речовина або композиція повинна бути хімічно і/або 7/0 токсикологічно сумісною з іншими інгредієнтами композиції, і/або з ссавцем, який проходить таке лікування.
Термін "захисна група" або "Рд" означає замісник, який традиційно використовується для блокування або захисту певної функціональної групи, тоді як інші функціональні групи у сполуці залишаються реакційно здатними. Наприклад, "аміно-захисна група" означає замісник, приєднаний до аміногрупи, яка блокує або захищаю функціональну аміногрупу у сполуці. Придатні амінозахисні групи включають ацетил, трифторацетил, 7/5 Ебутоксикарбоніл (ВОС), бензилоксикарбоніл (СВ2) і 9-рлуоренілметилепоксикарбоніл (Гтос). Подібним чином, "гідроксизахисна група" означає замісник гідроксигрупи, який блокує або захищає функціональну гідроксигрупу.
Придатні захисні групи включають ацетил і силіл. "Карбокси-захисна група" означає замісник карбокси-групи, який блокує або захищає функціональну карбокси-групу. Відомі карбокси-захисні групи включають -СНЬСНьЬЗзО»ОРИ, ціаноетил, 2-(триметилсиліл)етил, 2-(триметилсиліл)етоксиметил, 2-(р-толуолсульфоніл)етил, 2(р-нітрофенілсульфеніл)етил, 2-(дифенілфосфіно)-етил, нітроетил і подібні. Загальний опис захисних груп і їх застосування, див. Т. МУ. Сгеепе, Рго(есіїме сгоимрз іп Огдапіс Зупіпевів, допп УМіеу 5 Бопв, Мем ХогК, 1991.
Вираз "терапевтично ефективна кількість " означає кількість сполуки згідно з винаходом, яка дозволяє (Її) лікувати або запобігати певним захворюванням, станам або розладам, (ії) послаблювати, полегшувати або усувати один або більше симптомів певного захворювання, стану або розладу, або (ії) запобігати або с ов Затримувати прояв одного або більше симптомів певного захворювання, стану або розладу, описаних в цій о заявці.
Термін "тварина" означає людей (чоловіків або жінок), домашніх тварин (наприклад, собак, котів і коней), сільськогосподарських тварин, тварин, що утримуються в зоопарках, морських тварин, птахів та інші види тварин. "Істивні тварини" означає сільськогосподарські тварини, такі як корови, свині, вівці і птиця. ї- зо Терміни "виліковування", "лікувати" або "лікування" охоплюють як запобіжне, тобто профілактичне, так і паліативне лікування. о
Терміни "модульовані канабіноїдним рецептором " або "модулювання канабіноїдним рецептором" означає ю активацію або дезактивацію канабіноїдного рецептора. Наприклад, ліганд може виступати в ролі агоніста, часткового агоніста, зворотного агоніста, антагоніста або часткового антагоніста. б»
Термін "антагоніст" включає як повні антагоністи, так і часткові антагоністи, а також зворотні агоністи. М
Термін "СВ-1 рецептор" означає ОС-протеїн, сполучений з канабіноїдним рецептором типу 1.
Термін "сполуки згідно з винаходом" (якщо не зазначено інакше) означає сполуки формули (І) і формули (І), їх проліки, фармацевтично прийнятні солі сполук, і/або проліки і гідрати або сольвати сполук, солі, іабо проліки, а також всі стереоізомери (включно з діастереоізомерами і енантіомерами), таутомери і мічені «
Ізотипами сполуки. Якщо не зазначено інакше, термін "сполуки згідно з винаходом" не включає проміжні сполуки Ше) с (Тс/4)або(16).
Сполуки згідно з винаходом можуть бути синтезовані з допомогою методик синтезу, які включають методики, ;» аналогічні відомим з рівня техніки у хімічній галузі, зокрема з огляду на наведений опис. Вихідні реагенти загалом доступні від таких комерційних виробників, як Аїагісй Спетіса!з (Мілуокі, Вісконсін) абоможуть бути легко отримані з допомогою методик, добре відомих фахівцям у цій галузі (наприклад, одержані з допомогою -І методик, описаних у Гоців Е. Ріезег апа Магу Ріезег, Кеадепів Тог Огдапіс Зупіпевів, м. 1 -19, МПеу, Мем
Могк (1967-1999 еа.), або Веївівїпй5 Напариспй дег огдапізспеп Спетіє, 4, Ації. ед. Зркільцеег-Мепад, Вегпіїйп, і, включно з додатками (також наявні у базі даних Веїївівїп в мережі Інтернет)). с З метою ілюстрації наведені далі схеми реакцій демонструють потенційні методики синтезу сполук згідно з Винаходом, включно з ключовими проміжними сполуками. Більш детальний опис окремих стадій реакції о наведений у Прикладах (див. Нижче). Фахівцям у цій галузі очевидно, що можуть застосовуватися інші методики "М синтезу сполук згідно з винаходом (включно з проміжними сполуками згідно з винаходом). Хоча конкретні вихідні реагенти описані і пояснені на нижченаведених схемах, на їх заміну можуть використовуватись інші вихідні матеріали і реагенти для забезпечення одержання ряду похідних і/або умов реакції. Крім того, ряд сполук, одержаних з допомогою нижчеописаних методик, можуть додатково модифікуватись з огляду на наведений опис з допомогою традиційних хімічних методик, відомих фахівцям у цій галузі. (Ф. В одержанні сполук згідно з винаходом, може бути необхідним захист найбільш віддаленої від центру ка функціональної групи (наприклад, первинного або вторинного аміну) проміжних сполук. Потреба в такому захисті відрізняється залежно від природи такої функціональної групи і умов методик їх одержання. Придатні бо аміно-захисні групи (МН-Ро) включають ацетил, трифторацетил, Ї-бутоксикарбоніл (ВОС), бензилоксикарбоніл (СВ2) і 9-флуоренілметилепеоксикарбоніл (Гтос). Потреба в такому захисті може бути просто визначена фахівцем у цій галузі. Загальний опис захисних груп і їх застосування наведений у Т. МУ. Сгеепе, Ргоіесіїме
Сгоирз іп Огдапіс Зупіпевів, допп УМіеу 5 Зопв, Мем Хогк, 1991.
Сполуки формули (І) і (ІЇ) можуть бути одержані з допомогою загальних методик, описаних К.). Спогмаї, та 65 ін. в У. Мед. Спет, 42, 833-848 (1999) і описаних на нижченаведеній Схемі І.
пінприніннни и . іі
І чіт !
Я . с | о ї ча о
ІС) « -ї і-й - (о) з і - и; ке з « В і Є и"? г « фан -І ж стик 1 о | | ше
Проміжна сполука 1(а) може бути одержана введенням у взаємодію бажаної аміносполуки (В-МН», де В має "І вищевказані значення) з 4,6-дихлор-5-амінопіримідин (який виробляється бідта-Аїагіся, Сент-Луїс, МО) у водній хлорводневій кислоті, що нагрівається зі зворотним холодильником (А. Міуазпййа та ін. в Спет. РНагт. ВИиї., 46, 390-399 (1998)) або етоксиетанолом при підвищених температурах. Придатні аміносполуки (В-МН»)
Включають сполуки, де В означає арил (наприклад, анілін) або заміщений арил (наприклад, 2-хлоранілін, 2-фторанілін, 2,4-дихлоранілін, 2-фтор-4-хлоранілін, 2-хлор-4-фтороанілін, 2,4-дифторанілін і інші заміщені (Ф, ариламіни). Інші комерційно доступні похідні 4,6-дихлор-5-амінопіримідину можуть застосовуватися в якості ко вихідного реагенту для сполук формули (І) або (І), де Б! має інше значення, а не водень (наприклад, 2-метил-4,6-дихлор-5-амінопіримідин і 2-етил-4,6-дихлор-5-амінопіримідин). Довідкова література щодо синтезу 60 похідних 4,6-дихлор-5-амінопіримідину див А. АїЇрегі та ін. в 9). Спет. Бос. 3832 (1954) і МУ.Е. Нутапз: в ..
Неїйегосусі. Спет., 13, 1141 (1976).
Проміжна сполука 1(а) після цього може бути ацильована з допомогою традиційних хімічних методик, добре відомих фахівцям у цій галузі. Наприклад, проміжна сполука 1(а) може бути введена у взаємодію з бажаним ароїлом або гетероароїлхлоридом в основному розчиннику (наприклад, піридин) з одержанням проміжної 65 сполуки 1(5). Альтернативно, проміжна сполука 1(а) може бути введена у взаємодію з бажаним ароїлом або гетероароїл хлоридом в реакційному інертному розчиннику (наприклад, тетрагідрофуран, метиленхлорид,
М,М-диметилацетамід). Додавання придатної основи (наприклад, триетиламіну, діззопропілетиламіну) може сприяти проходженню реакції. Придатні ароїлхлориди включають бензоїлхлорид, о-хлорбензоїл хлориди, о-фторбензоїлхлорид, р-хлорбензоїлхлорид, р-фторбензоїлхлорид, 2,4-дихлорбензоїлхлорид, 2,4-дифторбензоїлхлорид і подібні.
Проміжна сполука 1(Б) після цього може бути циклізована з одержанням б-хлор-пуринової проміжної сполуки 1(с) шляхом обробки конденсуючим агентом із застосуванням аналогічних процедур і умов, описаних в патенті
США Мо. 4,728,644, який включений в цей опис як посилання. Відповідно до переважної методики проміжна сполука 1(5) може нагріватись зі зворотним холодильником у слабкій кислоті (наприклад, в оцтовій кислоті) або 70 сірчаній кислоті у придатному розчиннику (наприклад, ізопропіловий спирт, толуол) з одержанням гідроксипуринової проміжної сполуки 1(4) з наступним нагріванням зі зворотним холодильником у фосфорному оксихлориді, толуолі у присутності фосфорного оксихлориду і триетиламіну, або 2,6-лютидин у фосфорному оксихлориді з одержанням проміжної сполуки 1(с). Відповідно до ще однієї переважної методики 1(р) може бути прямо перетворена у 1(с) шляхом нагрівання зі зворотним холодильником у фосфорному оксихлориді; для /5 бприяння конденсації може бути доданий придатний співрозчинник (наприклад, толуол) і/або основа (наприклад, піридин, триетиламін).
Зрештою, ВК" група може бути включена шляхом заміщення хлориду у пуриновому кільці у положенні 6.
У випадку сполук формули (І) і (І), де 27 означає аміногрупу, проміжну сполуку 1(с) загалом перемішуються з бажаним аміном (наприклад, заміщеним або незаміщеним арил(С.-Су)алкіламіном, заміщеним або незаміщеним 2-інданіламіном, заміщеним або незаміщеним циклогексиламіном, заміщеним або незаміщеним циклопентиламіном, заміщеним або незаміщеним норбораніламіном, гідрокси(С.--Св)алкіламіном, заміщеним або незаміщеним гетероариламіном, гетероарил(С-і-Сз)алкіламіном і заміщеним або незаміщеним від 5- до б--ленного гетероциклічним аміном (тобто аміном формули (Іа) як зазначено вище)). Амін може виступати в ролі розчинника або одного із розчинників (наприклад, етанол, метиленхлорид і т.п.) їі може бути доданий для Ге! сприяння солюбілізації реагентів і/або забезпечення середовища з придатною температурою рефлюксу для о завершення заміщення. Реакційна суміш може нагріватись для прискорення процесу. Крім того, може застосовуватись придатна основа, така як триетиламін, для гасіння виробленої в ході процесу кислоти. Придатні аміносполуки можуть бути або придбані у виробників, або можуть бути легко отримані з допомогою стандартних методик, добре відомих фахівцям у цій галузі. ї-
Сполуки вищенаведеної формули (І), де Б" є первинним або вторинним аміном можуть бути алкіловані, о сульфоновані і/або ацильовані з одержанням додаткових проміжних продуктів (наприклад, алкіламінів, діалкіламінів, сульфонамідів, амідів, карбаматів, сечовин і т.п.) з допомогою стандартних методик, добре М) відомих фахівцям у цій галузі. Фо
Сполуки вищенаведеної формули (І), де 27 є амінокислотою, можуть бути одержані як описано А.М. Знаіабу
Зо та ін. в ). Спет. Кезв., 134-135 (1998). Ці матеріали можуть бути додатково перетворені в аміди і естери з ї- допомогою стандартних методик, добре відомих фахівцям у цій галузі.
Чисельні амінові сполуки формули (ІА) які виготовляються у промисловості або з допомогою відомих методик, якими володіють фахівці у цій галузі. Типові методики одержання сполук аміну формули (ІА) « проілюстровані у нижченаведених прикладах. Одержання групи 4-амінопіперидин-4-карбоксаміду формули (ІА) і трупи 4-аміно-4-ціано піперидину формули (ІА) і їх бензил-захищених прекурсорів описане у Р.А.). дапввеп у З с патенті США Мо 3,161,644, С. мап де У/евіегіпой та ін. у У. Мед. Спет., 7, 619-623 (1964), і К.А. Меймаїу та "» ін. в у. Мей. Спет., 41, 5084-5093 (1998), де вищезгадані 4-аміногрупи є незаміщені, монозаміщені, " дизаміщені, або є частиною гетероциклічного кільця. Споріднені біциклічні похідні сполуки описані у К.
ЕгоПпіїспй та ін. в Тетрапедгоп, 54, 13115-13128 (1998) і цитованих тут джерелах. Спіро-заміщені піперидини формули (ІА) описані у Р.А.). дапззеп у патенті США Мо 3,155,670, К. А. Меймайу та ін. у У. Мей Снет., 41, ш- 5084-5093 (1998), Т. Тода та ін. у Ви. Спет. бос. дарап, 44, 3445-3450 (1971), і МУ. Вгапааи і 5. Затпіск у
Ге) заявці УМО 9522544. Одержання З3-аміноазетидин-3-карбоксаміду описане у А.Р. Когікомузкі і А.Н. Раца у Зупіейї, 783-784 (1991). Одержання переважної групи 4-алкіламінопіперидин-4-карбоксаміду формули (ІА) описане на о нижченаведеній Схемі ІІ. о 50 що
Шан лишин ча : ка о що а за іме)
Слоима й 60 В аміногрупу 4-піперидинону спочатку і вводять захисну групу з одержанням проміжної сполуки 2(а).
Використовуваною захисною групою є бензил. 4-Піперидинон і його проміжні сполуки можуть бути придбані у ряду виробників (наприклад, Іпіегспйет Согрогайоп, Рагатив, Му і Зідта-АїІдгісй Со., Сент-Луїс, МО).
Піперидинон 2(а) після цього вводять у взаємодію з бажаним алкіламіном і ціанідом калію у водній суміші розчинників НСі/(етанол при температурі приблизно 0-30. Ціаногрупу перетворюють у відповідний амід з 65 допомогою кислоти і води. Після цього захисну групу видаляють з допомогою стандартних методик відповідно до певної захисної групи. Наприклад, бензилова захисна група може бути видалена гідруванням у присутності паладію на вугіллі Ра/с.
У випадку сполук формули (І) і (І), де 7 - аміноалкіл, алкіламіноалкіл або діалкіламіноалкільна група, хлор у проміжній сполуці 1(с) може спочатку бути замінений на ціано-групу (наприклад, внаслідок обробки Ціанідом тетрабутиламонію у присутності 1,4-діазабіцикло(2.2.2)октану (АВСО) в апротонному розчиннику (наприклад, ацетонітрилі) при кімнатній температурі). Див, наприклад, НосекК, та ін. СоМПесі. Слесп. Спет.
Соттип. 60,1386 (1995). Після цього ціаногрупа може бути відновлена до алкіламіну з допомогою стандартних методик відновлення, добре відомих фахівцям у цій галузі (наприклад, обробкою ОІВАЇ або воднем у присутності Ра/С). Аміногрупа після цього може бути алкілована з допомогою стандартних відновлювальних 70 методик алкілування. Загалом основа Шіффа утворюється за рахунок введення у взаємодію аміну з бажаним кетоном або альдегідом у полярному розчиннику при температурі приблизно від 10 С до приблизно 140 єс протягом приблизно від 2 до приблизно 24 годин у присутності молекулярних сит З А. Зазвичай до кетону або альдегіду додають еквівалент або незначний надлишок аміносполуки. Придатні полярні розчинники включають метиленхлорид, 1,2-дихлоретан, диметилсульфоксид, диметилформамід, спирти (наприклад, метанол або 75 етанол), або їх суміші. Переважним розчинником є метанол. У тій самій посудині після цього імін може бути відновлений до вторинного аміну у присутності відновлювального агента при температурі приблизно від 0 С до приблизно 10 С з нагріванням до температури приблизно від 20 «С до приблизно 40 «С протягом приблизно від
ЗО хвилин до приблизно 2 годин. Придатні відновлювальні агенти включають піридин-борановий комплекс і боргідриди металів, такі як боргідрид натрію, триацетокси боргідрид натрію і ціаноборгідрид натрію. Придатні 20 альдегіди або кетони включають параформальдегід, ацетальдегід, ацетон, бензальдегід і подібні.
Альтернативно, аміноалкільна група може бути включена з допомогою методик, описаних у Носек, та ін. в
Тетрапедгоп. 53(6), 2291-2302 (1997). Проміжну сполуку б-хлорпурин 1(с) перетворюють у б-ацетилпуринову сполуку введенням у взаємодію проміжної сполуки 1(с) з (1-етоксивініл)утри-п-бутилтін в умовах каталізу з використанням РЯ(РРАз)4 з наступним гідролізом, в якому використовується суміш ацетону і водної НСІ (або с 25 суміш ДМФ/водна НС) при температурах кипіння зі зворотним холодильником з одержанням ацетильованого о пурину. Після цього ацетил-група легко перетворюється в амін або заміщений амін шляхом відновлювального амінування, способу, добре відомого фахівцям у цій галузі. У показовій методиці застосовують бажану сіль аміну (наприклад, хлорид амонію, хлорид метиламонію, хлорид аліламонію, хлорид циклопропіламонію, хлорид циклогексиламонію, хлорид диметиламонію, хлорид бензиламонію і т.п.) і відновлювальний агент (наприклад, - 30 Мавн;, МавнзсМ або триацетоксиборогідрид) у полярному розчиннику при кімнатній температурі. Див. о
Арае!-Мадіа, та ін., У. Огд. Спет., 61, 3849-3862 (1996), де описаний цілий ряд альдегідів, кетонів і амінів, які можуть застосовуватися або у відновлювальному алкілуванні б-амінопурину або відновлювальному Іс) амінуванні б-ацетилпурину. Фу
У випадку сполук формули (І) і (І), де В" є незаміщена або заміщена алкоксигрупа, проміжна сполука (с)
Зо може бути оброблена бажаним спиртом у присутності основи (наприклад, Ї-бутоксиду калію) і апротонного - розчинника (наприклад, ТГФ). Придатні спирти можуть бути придбані у виробників або легко одержані з допомогою стандартних методик, добре відомих фахівцям у цій галузі.
Альтернативно, сполуки формули (І) або (І), де В" є гідрокси- або алкокси-заміщена алкільна група, можуть « бути одержані заміною групи хлору у проміжній сполуці 1(с) бажаним електрофілом з допомогою методик, З 40 описаних у Зидітоїо та ін., в Тетрапедгоп І ейеге. 40, 2139-2140 (1999). Проміжну сполуку б-хлорпурин (с) с вводять у взаємодію з п-бутан-телуролатом літію (телурій, який прореагував з п-бутиллітієм) в апротонному "» розчиннику (наприклад, ТГФ) при -782С з наступним додаванням бажаного електрофілу (наприклад, " ацетальдегіду, бензальдегіду, ацетону, метилетилкетону і т.п.) до нагрітої до кімнатної температури суміші з одержанням бажаної проміжної сполуки гідроксиалкілу. Альтернативно гідрокси-проміжна сполука може бути одержана з допомогою методик, описаних у І еопага та ін. в у). Огд. Спет., 44(25), 4612-4616 (1979). Проміжну - сполуку б-хлорпурин 1 (с) вводять у взаємодію з п-бутиллітієм з одержанням карбаніону при -782С з наступним (Се) введенням у взаємодію з бажаним електрофілом (наприклад, кетоном або альдегідом) з одержанням проміжної сл сполуки гідроксиалкілу.
Відповідно до ще одної методики б-ароїлпуринова сполука може бути одержана з допомогою методик, (ав) 50 описаних у Міуазпйа, еї аЇ, іп Спет. РІіапт. Виї!Ї, 46(30), 390-399 (1998). Ароїльна група після цього може ще бути відновлена до відповідного вторинного спирту за рахунок взаємодії з відновлювальним агентом, таким як алюмогідрид літію. Третинний спирт може бути одержаний в ході взаємодії з будь-яким лужним металом, таким як алкіл Гріньяра, у придатному розчиннику (наприклад, тетрагідрофуран, діетиловий ефір). Зрештою, амін може бути включений шляхом відновлювального амінування (див. вище).
У вищенаведених прикладах одержана гідроксиалкільна група після цього може бути алкілована або
ГФ) ацильована з одержанням бажаного алкокси або ацилату (наприклад, (алкіл)-С(0)-О-, (арил)-С(0)-О-, 7 (гетероарил)-С(0)-О- і т.п.) з допомогою стандартних методик, добре відомих фахівцям у цій галузі.
Альтернативно, гідрокси-група може бути конденсована з іншими частинами з одержанням ряду замісників (наприклад, сульфаміл, сульфоніл і т.п.). Аміноалкільна група може бути модифікована подібним чином з 60 одержанням амідів, сульфонамідів і т.п.
Група В" може бути приєднана до піримідинової частини або після (як описано вище) або перед циклізацією у пурин. На нижченаведеній Схемі ІІЇ показане включення групи В" перед циклізацією у пурин. б5
«о т - сш во
Ч а 70 , -дх сквн й
Група хлору у піримідиновій проміжній сполуці 1(а) може бути замінена бажаним нуклеофілом (наприклад, аміно-сполукою, спиртом і т.п.) з одержанням проміжної сполуки З(а). Проміжна сполука З(а) після цього може бути конденсована з арил або гетероарил карбоновою кислотою або її похідної (наприклад, хлорид кислоти, естер і т.п.) з одержанням пуринової сполуки (І). Циклізація може бути здійснена з допомогою методик, с описаних у Моцшпо, еї аї, в У. Мед. Спет. 33, 2073-2080 (1990). Наприклад, проміжну сполуку З(а) нагрівають з г) бензойною кислотою у присутності поліфосфорної кислоти (РРА) до температури від приблизно 150 9С до приблизно 170 «С протягом приблизно 1 години. Альтернативно цільовий пурин (І) може бути одержаний після нагрівання діаміну і арилкарбонової кислоти до температури приблизно 100 С у присутності дегідратуючого реагенту (наприклад, циклічного ангідриду пропан-фосфонової кислоти) у придатному розчиннику (наприклад, - діоксані). І ав
Група В може бути безпосередньо приєднана до пуринової частини як показано на нижченаведеній Схемі ІМ. ю (22) м. «Ха «ай шо в) с » ; -І с : сл й а о 50 з 1 що
Соми ГІЇ
ГФ! Проміжна сполука 4(а) може бути спочатку ацильована хлоридом кислоти. Придатні хлориди кислоти (А-СОСІ) включають сполуки, де А означає арил (наприклад, бензоїлхлорид), заміщений арил (наприклад, о 2-хлорбензоїлхлорид, 4-хлорбензоїлхлорид та інші заміщені хлориди арил-кислоти), гетероарил або заміщений гетероарил. Сполука 4(Б) може бути перетворена у проміжну сполуку 4(с) з допомогою дегідратуючих агентів, 60 таких як РОСІЗ і з використанням методик, описаних у Н.С. Корре! в У. Ога. Спет., 23, 1457 (1958) і в .).
Спет. Зос, Регкіп Тгапв. І, 879 (1984). Група В, де В означає арил, заміщений арил, гетероарил або заміщений гетероарил, після цього може бути включена у сполуку з допомогою реагентів, таких як К 1-В(ОН)» ,В!-Вг або
В-І ї Ра-каталізатори (див. У. Муап та ін. у Зупіпевів, 1597-1600 (2002), і включені в них посилання) або мідні(ІЇ) каталізатори, такі як ацетат двовалентної міді або бромід двовалентної міді (див. 5. Оіпуд та ін. в бо Тетрапедгоп Гей. 42, 8751-8755 (2001), А. Кіарагв та ін. 9). Ат. Спет. ЗБос. 123, 7727-7729 (2001), і включені в них посилання). Реакція 5МАг також може бути корисною для введення електрона, відсутніх гетероциклів (див. М. МедебіеІе в Мем. У. Спет., 19, 349 (1995)).
Для виділення сполук згідно з винаходом можуть застосовуватися традиційні методи і/або методики розділення і очищення, відомі середньому фахівцю у цій галузі, а також можуть використовуватись різні пов'язані з ними проміжні сполуки. Такі методики добре відомі середньому фахівцю у цій галузі і можуть включати, наприклад, всі види хроматографії (високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ), колонкова хроматографія з використанням традиційних абсорбентів, таких як силікагель, і тонокошарова хроматографія), перекристалізацію, і методики диференційного (тобто рідина-рідина) екстрагування. 70 Сполуки згідно з винаходом можуть бути виділені і застосовуватись рег зе або у формі фармацевтично прийнятної солі, сольвату і/або гідрату. Термін "солі" означає неорганічні і органічні солі сполук згідно з винаходом, які можуть бути включені у молекулу через іонний зв'язок або у вигляді комплексу. Такі солі можуть бути одержані іп зйи під час кінцевого виділення і очищення сполук, або за рахунок окремого введення у взаємодію сполуки або проліків з придатною органічною або неорганічною кислотою або основою і виділення утвореної таким чином солі. Приклади солей включають гідробромід, гідрохлорид, гідройодид, сульфат, бісульфат, нітрат, ацетат, трифторацетат, оксалат, безилат, пальмітіат, памоат, малонат, стеарат, лаурат, малат, борат, бензоат, лактат, фосфат, гексафторфосфат, бензолсульфонат, тозилат, формат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактобіонат і лаурилсульфонат і подібні солі.
Переважними солями сполук згідно з винаходом є мезилат, безилат і гідрохлорид. Такі солі можуть включати катіони на основі лужних і лужноземельних металів, таких як натрій, літій, калій, кальцій, магній і подібні, а також нетоксичний амоній, четвертинний амоній, і катіони аміну, які включають, але не обмежуються цим переліком, амоній, тетраметиламоній, тетраетиламоній, метиламін, диметиламін, триметиламін, триетиламін, етиламін і подібні. Див, наприклад, Вегаде, та ін., У. Рнагт. Зсі. 66, 1-19 (1977).
Термін "проліки" означає сполуку, яка трансформується іп мімо з одержанням сполуки формули (І) або сч фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату сполуки. Така трансформація може відбуватись Через різні механізми, такі як гідроліз в крові. Опис застосування пролікв наведений у Т. Нідиснпі і МУ. е(ейа, і) "Рго-дгиде аз Моме! Оеїїмегу Зувіетв, Мої. 14 ої (Ше А.С.5. бБутрозіцт Зегіев, і в Віогемегвіріеє Сагіегв іп
Огид Оезідп, ед. Едуага В. Косне, Атегісап Ріпагтасеціїса| Аззосіайоп апа Регдатоп Ргезз, 1987.
Наприклад, якщо сполука згідно з винаходом містить функціональну групу карбонової кислоти, проліки ї- зо Можуть включати естер, утворений заміною атома водню кислотної групи, групою, такою як (С 4-Св)алкіл, (С5-С42)алканоїлоксиметил, 1-(алканоїлокси)етил з від 4 до 9 атомами вуглецю, 1-метил-1-(алканоїлокси)-етил о з від 5 до 10 атомами вуглецю, алкоксикарбонілоксиметил з від З до б атомами вуглецю, ю 1-«(алкоксикарбонілокси)етил з від 4 до 7 атомами вуглецю, 1-метил-1-(алкоксикарбонілокси)етил з від 5 до 8 атомами вуглецю, М-(алкоксикарбоніл)амінометил з від З до 9 атомами вуглецю, Ме 1-«М-(алкоксикарбонілламінодоетил з від 4 до 10 атомами вуглецю, З3-фталідил, 4-кротонолактоніл, М гамма-бутиролактон-4-іл, ді-Мм,м-(С4-Со)алкіламіно(Со-Сз)алкіл (такий як ?-диметиламіноетил), карбамоїл-(С4-Со)алкіл, М,М-ді(С4-Со)алкілкарбамоїл-(С 1-Со)алкіл і піперидино-, піролідино- або морфоліно(С 2-Сз)алкіл.
Подібним чином, якщо сполука згідно з винаходом містить функціональну групу спирту, проліки можуть бути « утворені заміною атома водню у групі спирту групою, такою як (С 4-Св)алканоїлоксиметил, з с 1-(«С4-Св)алканоїлокси)етил, 1-метил-1-((С4-Св)алканоїлокси)етил, (С4-Св)алкоксикарбонілоксиметил, . М-(С4-Св)алкоксикарбоніламінометил, сукциноїл, (С4-Св)алканоїл, ос-аміно(С.-Су)алканоїл, арилацил "» і я-аміноацил, або у-аміноацил-у-аміносацил, де кожна д-аміноацильна група незалежно вибрана з природних
І-амінокислот, РІОХОН)», Р(ІОХО(С.-Св)алкілу)» або глікозилу (радикал, який одержується в результаті видалення гідроксильної групи геміацетальної форми карбогідрату). -І Якщо сполука згідно з винаходом включає функціональну групу аміну, проліки можуть бути одержані заміною атома водню в аміногрупі групою, такою як К-карбоніл, КО-карбоніл, МКК'-карбоніл, де К і К' кожен незалежно шо означає (С1-Сід)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, бензил, або К-карбоніл є природний А-аміноацил або природний с А-аміноацил-природний А-аміноацил, -ССОН)С(О)ОМ, де У є Н, (С4і-Св)алкіл або бензил, -С(ОМ0)Х1 де Хо о 50 означає (С4-С4) алкіл і Мі означає (С.і-Св)алкіл, карбокси(С.і-Св)алкіл, аміно(С--Сл)алкіл або моно-М- або аі-м,М-(С4-Св)алкіламіноалкіл, -С(У2)Уз, де Хо означає Н або метил і Уз є моно-М- або ді-м,М-(С4-Св)алкіламіно, "І морфоліно, піперидин-1-іл або піролідин-1-іл.
Сполуки згідно з винаходом (включно з проміжними сполуками згідно з винаходом) можуть містити асиметричні або хіральні центри; відповідно, такі сполуки і проміжні сполуки можуть існувати в різних стереоіїзомерних формах (наприклад, енантіомери і діастереоіїзомери). Всі стереоіїзомерні форми проміжних сполук і сполук згідно з винаходом, а також їх суміші, включно з рацемічними сумішами, становлять частину о об'єму правової охорони цього винаходу. Крім того, цей винахід включає всі геометричні і позиційні ізомери. ко Наприклад, якщо проміжна сполука або сполука згідно з винаходом включає подвійний зв'язок або злите кільце, як цис-, так і транс- форми, а також суміші входять в об'єм правової охорони цього винаходу. 60 Діастереоізомерні суміші можуть розділятися на окремі діастереоїзомери на основі їх фізико-хімічних відмінностей з допомогою методик, добре відомих фахівцям у цій галузі, таких як хроматографія і/або фракційна кристалізація. Енантіомери можуть розділятися перетворенням енантіомерної суміші в діастереоіїзомерну суміш реакцією з придатною оптично активною сполукою (наприклад, хіральна допоміжна сполука, така як хіральний спирт або хлорангідрид Мошера), розділенням діастереоізомерів і перетворенням (наприклад, гідролізом) 65 індивідуальних діастереоізомерів у відповідні чисті енантіомери. Також деякі сполуки згідно з винаходом можуть бути атропізомерами (наприклад, заміщеними біарилами) і входять в об'єм правової охорони цього винаходу. Енантіомери також можуть розділятися з допомогою хіральної ВЕРХ-колони.
Сполуки згідно з винаходом можуть існувати в несольватованій, а також сольватованій формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол і подібні, і також мається на увазі, що
Винахід охоплює як сольватовані, так і несольватовані форми.
Також проміжні сполуки і сполуки згідно з винаходом можуть існувати в різних таутомерних формах, і всі такі форми становлять частину об'єму правової охорони цього винаходу. Термін "таутомер" або "таутомерна форма" означає структурні ізомери з різним енергетичним зарядом, які не можуть перетворюватися один в одного через бар'єр низької енергії. Наприклад, протонні таутомери (також відомі як прототропні таутомери) 7/0 Включають продукти взаємних перетворень через міграцію протона, таких як ізомеризації кето-енол і імін-енамін. Конкретним прикладом протонного таутомера є імідазольна частина, де водень може мігрувати між атомами азоту в кільці. Валентні таутомери включають продукти взаємних перетворень в результаті реорганізації деяких зв'язуючих електронів.
Об'єм винаходу також включає мічені ізотопами сполуки згідно з винаходом (включно з проміжними 7/5 бполуками), ідентичним сполукам, описаним у цьому описі, за винятком того, що один або більше атомів замінені атомом з атомною масою або числом маси, відмінним від атомної маси або числа маси, яке зустрічається у природі. Приклади ізотопів, які можуть входити до проміжних сполук або сполук згідно з винаходом включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору, йоду і хлору, такі як 2Н, зн, "с, 136, 146, 13М, 15М, 150,170,7180, зр, З2р, 358, 18Е, 123, 125), і З6с|.
Деякі мічені ізотопами сполуки згідно з винаходом (наприклад, ті, які містять ЗН і 77С) використовуються в аналізі розподілу сполуки і/або субстрату в тканині. Тритійовані (тобто ЗН) і вуглець-14 (тобто "7С) ізотопи є особливо переважними завдяки простоті їх одержання і виявлення. Крім того, заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій (тобто "Н), може забезпечувати деякі переваги у лікування завдяки більш високій стійкості до метаболізму (наприклад, збільшений період напіврозпаду іп мімо або потреба у нижчих дозах), і, с відповідно, за деяких обставин цьому може надаватися перевага. Ізотопи, що випускають позитрони, такі о яко 150,193М, 110 і 186, використовуються в позитронно-емісійній томографії (ПЕТ) для визначення вмісту субстратного рецептора. Мічені ізотопами сполуки згідно з винаходом загалом можуть бути одержані з допомогою методик, аналогічних методикам, описаним на Схемах і/або у нижченаведених Прикладах, шляхом їм- зо заміщення міченого ізотопом реагенту не реагент без ізотопу.
Сполуки згідно з винаходом використовуються для лікування захворювань, станів і розладів, які о модулюються лігандами канабіноїдного рецептора (наприклад, антагоністами рецептора СВ-1); відповідно, ще ю один аспект цього винаходу стосується фармацевтичної композиції, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з винаходом і фармацевтично прийнятний наповнювач, розбавник або носій. Ме)
Типову композицію одержують змішуванням сполуки згідно з винаходом і носія, розбавника або наповнювача. ча
Придатні носії, розбавники і наповнювачі добре відомі фахівцям у цій галузі і включають матеріали, такі як карбогідрати, воски, водорозчинні і/або здатні набухати у воді полімери, гідрофільні або гідрофобні матеріали, желатин, олії, розчинники, вода і подібні. У кожному випадку використаний носій, розбавник або наповнювач, а саме його вибір, залежить від способів і цілей використання сполуки згідно з винаходом. «
Зазвичай розчинники вибираються на розсуд фахівця у цій галузі щодо їх безпечності (ЗКАБ) для ссавця. в с Загалом безпечними розчинниками є нетоксичні водні розчинники, такі як вода, та інші нетоксичні розчинники, розчинні у воді або змішувані з водою. Придатні водні розчинники включають воду, етанол, пропіленгліколь, ;» поліетиленгліколі (наприклад, ПЕГ400О, ПЕГЗОО) і т.п. і їх суміші. Такі композиції також можуть включати один або більше буфери, стабілізуючі агенти, поверхнево-активні речовини, зволожувачі, лубриканти, емульгатори, бсуспендувальні агенти, консерванти, антиоксиданти, забарвлюючі агенти, ковзні агенти, речовини для -І покращення технологічних властивостей, барвники, підсолоджувачі, ароматичні агенти, смакові добавки та інші відомі допоміжні речовини, що забезпечують гарний зовнішній вигляд лікарського засобу (тобто сполуки згідно з ік винаходом або фармацевтичної композиції, що їх містять) або полегшує процес виготовлення фармацевтичного с продукту (тобто лікарського засобу).
Такі композиції можуть бути одержані з допомогою традиційних методик розчинення і змішування. Наприклад, о вихідну лікарську речовину (тобто сполуку згідно з винаходом або стабілізовану форму такої сполуки "м (наприклад, комплекс з похідною циклодекстрину або іншим добре відомим комплексоутворюючим агентом)) розчиняють у придатному розчиннику у присутності одного або більше вищеописаних наповнювачів. Сполуку згідно з винаходом зазвичай вводять у фармацевтичні дозовані форми із забезпеченням легко контрольованого дозування лікарської речовини та з пропонуванням пацієнту привабливого і простого у прийомі продукту.
Фармацевтична композиція (або пропис) для застосування може упаковуватись різними способами залежно (Ф. від способу призначення лікарського засобу. Загалом продукт, який випускається у продаж, включає контейнер, ко який містить фармацевтичну композицію у придатній формі. Придатні контейнери добре відомі фахівцям у цій галузі і включають матеріали, такі як пляшки (пластикові і скляні), пакети, ампули, пластикові пакети, бор Металічні циліндри і подібні. Такий контейнер також може включати захисний пристрій для запобігання недозованого доступу до вмісту упаковки. Крім того, такий контейнер оснащений ети кеткою, на якій вказаний його вміст. Така етикетка може також включати відповідні застереження.
Цей винахід також стосується способу лікування захворювань, станів і/або розладів, які модулюються антагоністами канабіноїдного рецептора, у тварини, який полягає у тому, що тварині, яка потребує такого 65 лікування, призначають терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з винаходом або фармацевтичної композиції, яка містить ефективну кількість сполуки згідно з винаходом і фармацевтично прийнятний наповнювач, розбавник або носій. Цей спосіб, зокрема, застосовується для лікування захворювань, станів і/або розладів, які модулюються антагоністами канабіноїдного рецептора (зокрема, рецептора СВ1).
Попередні дослідження показали, що наступні захворювання, стани і/або розлади модулюються антагоністами канабіноїдного рецептора: харчові розлади (наприклад, компульсивне переїдання, анорексія і булімія), втрата ваги або контроль (наприклад, зниження кількості споживаних калорій чи їжі і/або пригнічення апетиту), ожиріння, депресія, атипова депресія, та такі захворювання, як біполярні розлади, психози, шизофренія, шкідливі звички, пригнічення поведінки, пов'язаної з винагородою (наприклад, зумисне уникання місць, а саме пригнічення переваги місць, вибраних як реакція на кокаїнову або морфінову винагороду), /о наркотична залежність, залежності, імпульсивність, алкоголізм (наприклад, зловживання алкоголем, звикання або залежність, включно з лікуванням абстинентного синдрому, зниження потягу і запобігання рецидивного вживання алкоголю), тютюнова залежність (наприклад, фізична залежність від паління, відміна і/або залежність, включно з лікуванням потягу і запобігання рецидивів тютюнової залежності), деменція (включно з втратою пам'яті, хворобою Альцгеймера, віковою деменцією, васкулярною деменцією, незначними когнітивними 7/5 порушеннями, віковим занепадом пізнавальної здатності і незначними нейрокогнітивними розладами), сексуальний розлад у чоловіків (наприклад, утруднення ерекції), пароксизм, епілепсія, шлунково-кишкові розлади (наприклад, дисфункція моторики шлунково-кишкового тракту або перистальтики кишечнику), дефіцит уваги (АОНО), хвороба Паркінсона і діабет типу ІІ.
Відповідно, сполуки згідно з винаходом, описані в цій заявці, застосовуються в лікуванні захворювань, станів або розладів, які модулюються антагоністами канабіноїдного рецептора. Відповідно, сполуки згідно з винаходом (включно з композиціями і методиками, які використовуються для їх одержання) можуть застосовуватися у виготовленні лікарського засобу, який має терапевтичні призначення, описані в цій заявці.
Інші захворювання, стани і/або розлади, щодо яких можуть бути ефективними антагоністи канабіноїдного рецептора, включають такі стани: передменструальний синдром або синдром пізньої фази лютеїнізації, мігрені, сч панічні розлади, стан тривоги, пост-травматичний синдром, соціофобія, когнітивні розлади у недементних індивідів, неамнестичний слабкий когнітивний розлад, пост-операційний когнітивний занепад, розлади, пов'язані о з імпульсивною поведінкою (такі як розлади, пов'язані з поведінкою, що порушує спокій (наприклад, тривога/депресія, погіршення організаційних функцій, тік, порушення цілісної поведінки і/або демонстративна опозиційність), аномалії характеру у дорослих (наприклад, граничні аномалії характеру і антисоціальні ї- зо аномалії характеру), захворювання, пов'язані з імпульсивною поведінкою (наприклад, наркозалежність, парафілія і самопошкодження), і розлади контролю імпульсів (наприклад, інтермітуючий вибуховий розлад, о клептоманія, піроманія, патологічна залежність від гри і трихотиломанія)), нав'язливий невроз, синдром ю хронічної втоми, сексуальна дисфункція у чоловіків (наприклад, передчасна еякуляція), сексуальна дисфункція у жінок, порушення сну (наприклад, апное у сні), аутизм, затримка мовлення, нейродегенеративне порушення б» зв рухів, пошкодження спинного мозку, ураження центральної нервової системи (наприклад, травма), інсульт, М нейродегенеративні захворювання або токсичні чи інфекційні захворювання ЦНС (наприклад, енцефаліт або менінгіт), серцево-судинні захворювання (наприклад, тромбоз) і діабет.
Сполуки згідно з винаходом можуть призначатися пацієнту в дозах в інтервалі приблизно від 0,7 мг до приблизно 7,000 мг на день. Для дорослого індивіда з масою тіла приблизно 70 кг зазвичай достатньою є доза « приблизно від 0,01 мг до приблизно 100 мг на кілограм маси тіла. Проте, може бути необхідна певна гнучкість в пт») с діапазоні доз залежно від віку і ваги суб'єкта, який проходить лікування, вибраного способу призначення, певної сполуки, яка призначається і подібного. Визначення діапазону доз і оптимальних доз для конкретного ;» пацієнта може бути здійснене середнім фахівцем у цій сфері, який має доступ до всіх даних. Також слід зауважити, що сполуки згідно з винаходом можуть застосовуватися у композиціях тривалого вивільнення, Контрольованого вивільнення і уповільненого вивільнення. Такі форми також добре відомі середньому фахівцю у -І цій галузі.
Сполуки згідно з цим винаходом також можуть використовуватись у поєднанні з іншими фармацевтичними ісе) агентами для лікування захворювань, станів і/або розладів, описаних в цій заявці. Відповідно, також с передбачені способи лікування, які включають призначення сполук згідно з винаходом у поєднанні з іншими фармацевтичними агентами. Придатні фармацевтичні агенти, які можуть застосовуватися у поєднанні зі о сполуками згідно з винаходом, включають засоби проти ожиріння, такі як аполіпопротеїн-В, інгібітори переносу "М секреторного/мікросомного тригліцериду (аро-В/МТР), агоністи МСК-4, агоністи холецистокініну-А (ССК-А), інгібітори зворотного захоплення моноаміну (такі як сибутрамін), симпатоміметичні агенти, агоністи ? з адренергічного рецептора, агоністи допамінового рецептора (такі як бромкриптин), аналоги гормону стимулятора дв Меланоцитів, агоністи ЗНТ2с рецепторів, анатагоністи гормону, концентруючого мелатонін, лептин (ОВ-протеїн), аналоги лептину, агоністи лептинового рецептора, антагоністи галаніну, інгібітори ліпази (такі як
Ф) тетрагідроліпстатин, тобто орлістат), аноректичні агенти (такі як агоніст бомбезину), антагоністи рецепторів ка нейропептиду-МУ, тіроміметичні агенти, дегідроепіандростерон або його аналог, агоністи або антагоністи глюкокортикоїдних рецепторів, антагоністи рецепторів орексину, агоністи глюкагоноподібних рецепторів бо пептиду-1, циліарні нейротрофічні фактори (такі як АхоКіпетм, який виробляється Кедепегоп РІагтасеціїса!5,
Іпс., Террітаун, Нью-Йорк і Ргосіг й (СЗатріе Сотрапу, Цинцинатті, Огайо), інгібітори людського агуті-спорідненого протеїну (АСКР), антагоністи грелінового рецептора, антагоністи або зворотні агоністи рецептора гістаміну З і агоністи нейромедину / та подібні. Інші засоби проти ожиріння, включно з переважними агентами, описаними далі, добре відомі або будуть очевидними в контексті цього винаходу для фахівця у цій 65 галузі.
Особливо переважними засобами проти ожиріння є засоби, вибрані з групи, яка включає орлістат,
сибутрамін, бромкриптин, ефедрин, лептин і псевдоефедрин. Переважно, сполуки згідно з винаходом і комбіновані лікарські засоби призначають у поєднанні з фізичними вправами і необхідною дієтою.
Типові засоби проти ожиріння для застосування у комбінаціях, фармацевтичних композиціях і способах згідно
З винаходом можуть бути одержані з допомогою методик, відомих фахівцям у цій галузі техніки, наприклад, сибутрамін може бути одержаний як описано у патенті США Мо 4,929,629; бромкриптин може бути одержаний як описано у патентах США Мо 3,752,814 і 3,752,888; і орлістат може бути одержаний як описано у патентах США
МоМо. 5,274,143; 5,420,305; 5,540,917 і 5,643,874. Всі вищевказані патенти США включені в цей опис як посилання. 70 Інші придатні фармацевтичні агенти, які можуть призначатися у поєднанні зі сполуками згідно з винаходом, включають агенти для лікування тютюнової залежності (наприклад, часткові агоністи рецептора нікотину, гіпохлорид бупропіону (також відомого під торговим найменуванням 7урап'тм) і засоби для заміни нікотину), агенти для лікування еректильної дисфункції (наприклад, допамінергічні агенти, такі як апоморфін), АСОНО агенти (наприклад, Кігарйптм, 5ігацегатм, Сопсегіатм і Адаегайтм), і агенти для лікування алкоголізму, такі як 75 антагоністи опіоїдного рецептора (наприклад, налтрексон (також відомий під торговим найменуванням Кеміатм) і налмефен), дисульфірам (також відомий під торговим найменуванням Апіаризе тм) і акампросат (також відомий під торговим найменуванням Сатргаї! тм)). Крім того, одночасно можуть додаватися агенти для послаблення симптомів відкликання алкоголю, такі як бензодіазепіни, бета-блокатори, клонідини, карбамазепін, прегалабін і габапентин (Меийгопіїптм), Лікування алкоголізму переважно проводять у поєднанні з поведінковою терапією, включно з такими компонентами, як посилення мотивації, когнітивна поведінкова терапія і направлення у групи самодопомоги, включно з Товариством анонімних алкоголіків (АА).
Інші фармацевтичні агенти, які можуть використовуватись, включають антигіпертензивні агенти; антидепресанти (наприклад, флуоксетину гідрохлорид (Ргогастм)); агенти для покращення когнітивної функції (наприклад, донепезилу гідрохлорид (Аігсерітм) та інші інгібітори ацетилхолінестерази); нейропротекторні с агенти (наприклад, мемантин); антипсихотичні лікарські засоби (наприклад, зипразидон (Сеодоптм), рисперидон (9 (КізрегааІ!тм) і оланзапін (7ургехатм)); інсулін та аналоги інсуліну (наприклад, інсулін ГузРго); СІ Р-1 (7-37) (інсулінотропін) і ЗІ Р-1 (7-36)-МН»; сульфонілсечовини і їх аналоги: хлорпропамід, глібенкламід, толбутамід, толазамід, ацетогексамід, СіІурігідет, глімепірид, репаглідин, меглітинід; бігуаніди: метформін, фенформін, буформін; 7?2-антагоністи і імідазоліни: мідаглізол, ізаглідол, дериглідол, ідазоксан, ефароксан, флупароксан; - інші стимулятори секреції інсуліну: ліногрилід, А-4166б; глітазони: циглітазон, АсіовбУ (піоглітазон), (ав) енглітазон, троглітазон, дарглітазон, АмапаїаФ (ВКІ 49653); інгібітори окиснення жирних кислот: кломоксир, етомоксир; інгібітори ?-глюкозидази: акарбоз, міглітол, еміглітат, воглібоз, МО1-25,637, каміглібоз, о
МОЇ -73,945; (З-агоністи: ВКІ 35135, ВКІ 37344, КО 16-8714, ІСІ 07114, СІ 316,243; інгібітори фосфодіестерази: Ге)
Ї-386,398; агенти для зниження рівня ліпідів: бенфлюорекс: фенфлурамін; комплекси ванадату і ванадію (наприклад, МадіїмапФ) і комплекси пероксованадію; антагоністи аміліну; антагоністи глюкагону; інгібітори - глюконеогенезу; аналоги соматостатину; антиліполітичні агенти: нікотинова кислота, аципімокс, МАС 994, пралінтид (Зутіїптм), АС 2993, натеглінід, інгібітори альдо-редуктази (наприклад, зополрестат), інгібітори глікогенфосфориосази, інгібітори сорбітол-дегідрогенази, інгібітори обмінника натрій-водень типу 1 (МНЕ-1) « 20 імабо інгібітори біосинтезу холестерину або інгібітори абсорбції холестерину, зокрема інгібітор НМО-СоА -в редуктази або інгібітор НМО-СоА синтази, або інгібітор експресії гену редуктази або синтази НМО-СоА, с інгібітор СЕТР, секвестор жовчної кислоти, фібрат, інгібітор АСАТ, інгібітор сквален-синтетази, антиоксидант :з» або ніацин. Сполуки згідно з винаходом також можуть призначатися у поєднанні з природною сполукою, яка знижує рівні холестерину у плазмі. Такі природні сполуки зазвичай називаються нутрацевтиками і включають, наприклад, екстракт часнику, екстракт рослини Нооадіа і ніацин. -1 Доза додаткового фармацевтичного агенту загалом залежить від ряду факторів, включно із станом здоров'я суб'єкта, що проходить лікування, обсяг бажаного лікування, природа і вид суміжної терапії, якщо така іс), проводиться, і частота лікування та бажаний ефект. Загалом діапазон доз такого додаткового фармацевтичного сл агента становить приблизно від 0.001 мг до приблизно 100 мг на кілограм маси тіла індивіда на день, переважно приблизно від 0.1 мг до приблизно 10 мг на кілограм маси тіла індивіда на день. Проте, може бути необхідна (ав) 50 певна гнучкість в діапазоні доз залежно від віку і ваги суб'єкта, який проходить лікування, вибраного способу «м призначення, певної сполуки, яка призначається і подібного. Визначення діапазону доз і оптимальних доз для конкретного пацієнта може бути здійснене середнім фахівцем у цій сфері, який має доступ до всіх даних.
Відповідно до способів згідно з винаходом, сполуку згідно з винаходом або комбінацію сполук згідно з винаходом і принаймні один додатковий фармацевтичний агент призначають суб'єкту, який потребує такого лікування, переважно у формі фармацевтичної композиції. У випадку комбінації згідно з винаходом сполука (Ф) згідно з винаходом і принаймні один додатковий фармацевтичний агент (наприклад, агент проти ожиріння, г) частковий агоніст нікотинового рецептора, АЮНО-агент, допамінергічний агент або антагоніст опіоїдного рецептора) можуть призначатися або окремо, або у вигляді фармацевтичної композиції, яка включає обидва дор Компоненти. Загалом віддається перевага пероральному призначенню. Проте, якщо суб'єкт, який проходить лікування, має труднощі з ковтанням, або пероральне призначення іншим чином унеможливлене або є небажаним, можуть застосовуватися парентеральне і трансдермальне призначення.
Відповідно до способів цього винаходу, коли комбінація сполук згідно з винаходом і принаймні один додатковий фармацевтичний агент призначаються одночасно, таке призначення може бути послідовним у часі в5 або одночасним, чому віддається перевага. Для послідовного призначення сполука згідно з винаходом і додатковий фармацевтичний агент можуть призначатися у будь-якому порядку. Загалом перевага надається пероральному призначенню. Особлива перевага надається тому, щоб таке призначення було пероральним і одночасним. Коли сполука згідно з винаходом і додатковий фармацевтичний агент призначаються послідовно, кожен із компонентів може призначатися або однаковими, або різними способами.
Відповідно до способів згідно з винаходом сполука згідно з винаходом або комбінація сполуки згідно з винаходом і принаймні одного додаткового фармацевтичного агента (яка згадується у цьому описі як "комбінація" переважно призначається у формі фармацевтичної композиції. Відповідно, сполука згідно з винаходом або комбінація може призначатися пацієнту окремо або разом у будь-якій традиційній пероральній, ректальній, трансдермальній, парентеральній (наприклад, внутрішньовенній, внутрішньом'язовій або підшкірній), 70 інтрацистернальній, інтравагінальній, інтраперитонеальній, внутрішньоміхуровій, місцевій (наприклад, порошок, мазь або краплі) або буккальній або назальній дозованій лікарській формі.
Композиції, придатні для парентеральних ін'єкцій загалом включають фармацевтично прийнятні стерильні водні або безводні розчини, дисперсії, суспензії або емульсії і стерильні порошки для відновлення у стерильному ін'єкційному розчині або дисперсії. Приклади придатних водних і безводних носіїв або розбавників 7/5 (включно з розчинниками і носіями) включають воду, етанол, поліоли (пропіленгліколь, поліетиленгліколь, гліцерин і подібні), придатні їх суміші, рослинні олії (такі як оливкова олія) і ін'єкційні органічні естери, такі як етилолеат. Потрібна текучість може підтримуватись, наприклад, за рахунок покриття, такого як лецитин, підтриманням необхідного розміру частинок у випадку дисперсій і за рахунок використання поверхнево-активних речовин.
Такі композиції також можуть містити наповнювачі, такі як консервуючі, зволожуючі, емульгуючі і диспергуючі агенти. Запобігання забруднення композицій мікроорганізмами можна досягти з допомогою різних антибактеріальних і протигрибкових агентів, наприклад, парабенів, хлорбутанол, фенол, сорбінова кислота і подібні. Також може бути бажаним додавати ізотонічні агенти, наприклад, цукрози, хлорид натрію і подібні.
Пролонгованої абсорбції ін'єкційних фармацевтичних композицій можна досягти за рахунок використання сч агентів, здатних уповільнювати абсорбцію, наприклад, моностеарат алюмінію і желатин.
Тверді дозовані форми для перорального призначення включають капсули, таблетки, порошки і гранули. У і) таких твердих дозованих лікарських формах сполука згідно з винаходом або комбінація змішана із принаймні одним традиційним інертним фармацевтичним наповнювачем (або носієм), таким як цитрат натрію або дикальцію фосфат, або (а) наповнювачами або сухими розбавниками (наприклад, крохмалі, лактоза, цукроза, ї-
Зо маннітол, саліцилова кислота і подібні); (Б) зв'язуючими речовинами (наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, цукроза, гуміарабік і подібні); (с) зволожувачами (наприклад, о гліцерин і подібні); (4) дезінтегруючими агентами (наприклад, агар-агар, карбонат кальцію, картопляний або ю тапіоковий крохмаль, альгінова кислота, деякі комплексні силікати, карбонат натрію і подібні); (е) уповільнювачі розчинення (наприклад, парафін і подібні); ( акселератори абсорбції (наприклад, сполуки Ме
Зв четвертинного амонію і подібні); (д) зволожуючі агенти (наприклад, цетиловий спирт, моностеарат гліцерину і М подібні); (п) абсорбенти (наприклад, каолін, бентоніт і подібні); і/або (ї) лубриканти (наприклад, тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію і подібні). У випадку капсул і таблеток дозовані лікарські форми можуть також включати буферні агенти.
Тверді композиції подібного типу можуть також застосовуватися як наповнювачі у м'яких або твердих « 70 Желатинових капсулах, в яких використовуються такі наповнювачі, як лактоза або молочний цукор, а також в с поліетиленгліколі з високою молекулярною масою і подібні. . Тверді дозовані лікарські форми, такі як таблетки, драже, капсули і гранули можуть виготовлятися з а покриттями і в оболонці, такими як ентеральні покриття та інші покриття, відомі у цій галузі техніки. Вони також можуть містити забарвлюючі агенти і можуть мати такий склад, який забезпечує уповільнене вивільнення сполуки згідно з винаходом і/або додаткового фармацевтичного агента. Приклади оболонкових композицій, які -І можуть використовуватись згідно з винаходом, включають полімерні речовини і воски. Лікарська речовина також може використовуватись у вигляді мікрокапсул, за необхідності з одним або більше вищезгаданими іс, наповнювачами. с Рідкі дозовані форми для перорального призначення включають фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи і еліксири. Крім того, сполука згідно з винаходом або комбінація, рідка дозована лікарська о форма може містити інертні розбавники, які традиційно використовуються у цій галузі, такі як вода або інші "М розчинники, солюбілізуючі агенти і емульгатори, як наприклад, етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, диметилформамід, олії (наприклад, бавовняна олія, олія земляного горіха, олія паростків пшениці, оливова дв олія, касторова олія, фезамова олія і подібні), гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт, поліетиленгліколі і естери жирних кислот сорбітану або суміші цих речовин і подібні.
Ф) Окрім таких інертних розбавників, композиція також може містити наповнювачі, такі як зволожуючі агенти, ка емульгатори і суспендуючі агенти, підсолоджуючі, смакові і ароматичні агенти.
Суспензії, крім того сполуки згідно з винаходом або комбінації, можуть додатково містити суспендуючі бо агенти, наприклад, етоксильовані ізостеарилові спирти, поліоксиетиленсорбітолові і сорбітанові естери, мікрокристалічна целюлоза, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар і трагакантова смола або суміші цих речовин і подібні.
Композиції для ректального або вагінального призначення переважно включають супозиторії, які можуть бути одержані змішуванням сполуки згідно з винаходом або комбінації з придатними неподразнюючими б5 наповнювачами або носіями, такими як масло какао, поліетиленгліколь або віск для супозиторіїв, які при звичайній кімнатній температурі є твердими, але розріджуються при температурі тіла і плавляться у прямій кишці або вагіні, вивільняючи таким чином активні компонент(и).
Дозовані лікарські форми для місцевого призначення сполук згідно з винаходом і комбінацій сполук згідно з винаходом із засобами проти ожиріння можуть включати мазі, порошки, спреї та інгаляційні засоби. Лікарські речовини примішують у стерильних умовах до фармацевтично прийнятного носія і будь-яких консервантів, буферів або газів-носіїв, в яких може виникнути необхідність. Об'єм винаходу також включає офтальмологічні композиції, мазі для очей, порошки і розчини.
У наступних параграфах описані приклади композицій, дозованих лікарських форм і т.п., які використовуються у відмінних від людини тварин. Призначення сполук згідно з винаходом і комбінацій сполук 7/0 Згідно з винаходом із засобами проти ожиріння може здійснюватись пероральним або непероральним способом (наприклад, ін'єкційно).
Кількість сполуки згідно з винаходом або комбінації сполук згідно з винаходом з агентом проти ожиріння для призначення підбирають таким чином, щоб забезпечити ефективну дозу. Як правило, денна доза, яка призначається тварині перорально, становить від приблизно 0,01 до приблизно 1,000 мг/кг маси тіла, переважно від приблизно 0,01 до приблизно 300 мг/кг маси тіла.
Сполука згідно з винаходом (або комбінація) може додаватися у питну воду, завдяки чому терапевтична доза сполуки споживається з денною нормою води. Сполука може безпосередньо відмірюватись у питну воду, переважно у рідкій формі, у формі водорозчинного концентрату (такій як водний розчин водорозчинної солі).
Сполука згідно з винаходом (або комбінація) може додаватися безпосередньо у їжу, у чистому вигляді або у формі кормової добавки для тварин, яка також називається премікс або концентрат. Премікс або концентрат сполуки у носії більш часто вживається для включення агента у їжу. Придатними носіями є рідини або тверді речовини, за бажанням, такі як вода, різні борошна, такі як борошно люцерни, соєве борошно, масло насіння бавовни, масло насіння льону, борошно з кукурудзяних качанів і кукурудзяне борошно, меласа, сечовина, кістяне борошно і мінеральні суміші, такі як суміші, що традиційно використовуються в кормах у птахівництві. Особливо сч ов ефективним носієм є сам відповідний тваринний корм, а саме, незначна частина такого корму. Носій полегшує однорідний розподіл сполуки у готовому кормі, з яким змішується премікс. Переважно, сполуку ретельно і) домішують у такий премікс і після цього додають у їжу. У зв'язку з цим сполука може бути диспергована або розчинена у придатні олійному носії, такому як соєва олія, кукурудзяна олія, бавовняна олія і подібні, або у леткому органічному розчиннику, змішаному з носієм. Бажано, щоб частка сполуки у концентраті могла М. зо Змінюватись в широкому діапазоні, оскільки кількість сполуки у готовому кормі може регулюватися домішуванням відповідної кількості преміксу у корм з одержанням бажаного рівня вмісту сполуки. о
Високоефективні концентрати можуть змішуватися виробником кормів з протеїновими носіями, такими як ю продукт на основі соєвого масла та інші продукти, як описувалося вище, з одержанням концентрованих добавок, придатних для безпосереднього вживання тваринами в їжу. У таких випадках тваринам дозволяється б»
Зз5 притримуватись звичайної дієти. Альтернативно такі концентровані добавки може бути безпосередньо доданий М до корму з одержанням збалансованого за вмістом поживних речовин готового корму, який містить терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з винаходом. Такі суміші ретельно вимішують з допомогою стандартних методик, таких як з використанням блендера з подвійною оболонкою для забезпечення однорідності.
Якщо така добавка використовується як полива або посипка на корм, це також допомагає забезпечити « рівномірність розподілу сполуки поверх корму. з с Питну воду і корм, ефективні для збільшення кількості пісного м'яса і для покращення відношення пісного . м'яса до сала зазвичай одержують змішуванням сполуки згідно з винаходом з достатньою кількістю тваринного "» корму з одержанням приблизно від 107 до приблизно 500 частинок на мільйон сполука у кормі або воді.
Переважний корм для свиней, худоби та овець і кіз з лікарським засобом, як правило, містить приблизно від 1 до приблизно 400 грам сполуки згідно з винаходом (або комбінації) на тону корму, при цьому оптимальна -І кількість для названих тварин становить приблизно від 50 до приблизно 300 грам на тону корму. со Переважні корми для птиці і домашніх тварин зазвичай містять приблизно від 1 до приблизно 400 грам і переважно приблизно від 10 до приблизно 400 грам сполуки згідно з винаходом (або комбінації) на тону корму. ос Для парентерального призначення тваринам сполуки згідно з винаходом (або комбінація) можуть бути одержані
У формі пасти або драже і призначатися як імплантант, зазвичай під шкіру голови або вуха тварини, у якій о прагнуть підвищити нарощування пісного м'яса та покращення відношення пісного м'яса до сала. "І Загалом парентеральне призначення передбачає ін'єкцію достатньої кількості сполуки згідно з винаходом (або комбінації), щоб забезпечити призначення тварині приблизно від 0,01 до приблизно 20 мг лікарської речовини/кг маси тіла/день. Переважною дозою для птиці, свиней, худоби, овець, кіз і домашніх тварин є доза приблизно від 0,05 до приблизно 10 мг лікарської речовини/кг маси тіла/день.
Пастоподібні композиції можуть бути одержані диспергуванням лікарської речовини у фармацевтично
Ф, прийнятній олії, такій як арахісова олія, сезамова олія, кукурудзяна олія або подібні. ко Гранули, які містять ефективну кількість сполуки згідно з винаходом, фармацевтичну композицію або комбінацію можуть бути одержані змішуванням сполуки згідно з винаходом або комбінації з розбавником, таким бо як карбовіск, карнаубський віск і подібні, ії змащувачем, таким як стеарат магнію або кальцію, який додається для покращення процесу гранулювання.
Зрозуміло, звичайно ж, що для забезпечення бажаної дози, з допомогою якої досягається підвищення нарощування пісного м'яса і покращення співвідношення пісного м'яса до сала тварині може призначатися більше, ніж одна гранула. Більше того, для підтримання необхідної кількості лікарської речовини в тілі 65 тварини також періодично під час лікування можуть застосовуватись імплантанти.
Цей винахід має декілька переваг, важливих для ветеринарної галузі. Цей винахід робить можливим для власників домашніх тварин або ветеринарів підвищити кількість пісного м'яса або зменшити відсоток небажаного жиру у домашніх тварин. Селекціонери, які розводять птицю, корів і свиней, зможуть з допомогою способу згідно з цим винаходом забезпечити виведення тварин з більш пісним м'ясом, що диктуватиме вищу ціну у Мм'ясопереробній галузі.
Варіанти винаходу в їх конкретній реалізації ілюструються наведеними далі Прикладами. Проте, слід розуміти, що варіанти винаходу не обмежуються конкретними деталями, наведеними у цих прикладах, оскільки можливі інші варіанти, очевидні з огляду на наведений опис середньому фахівцеві у цій галузі.
Приклади 70 Якщо не зазначено інакше, вихідні реагенти, як правило, є реагентами, що виробляються таким виробниками, як Аїдгісй Спетісаів Со. (Мілуокі, Вісконсін), І апсавзіег Зупіпевзів, Іпс. (Віндхам, МН), Асгоз
Огдапісв (Феарлон, Нью-Джерсі), Маубгідде Спетіса! Сотрапу, ЦЯ. (Корнвал, Англія), Тудег Зсіепійіс (Прінстон, Нью-Джерсі), і Авіга/епеса Ріпагтасеціїса!Із (Лондон, Англія).
Спектр ЯМР записували на Магіап Опібутм 400 або 500 (який виробляється Магіап Іпс., Пало Альто, 75 Каліфорнія) при кімнатній температурі при 400 і, відповідно, 500 МГц "Н. Хімічні зсуви виражені у частинках на мільйон (5) по відношенню до залишкового розчинника як внутрішній показник. Форми піків позначені наступним чином: с, синглет; д, дублет; т, триплет; кв., квартет; м, мультиплет; ш.с., широкий синглет; д.ш.с., дуже широкий синглет; ш.м., широкий мультиплет; 2с, два синглети. У деяких випадках наведені лише показові піки "Н ЯМР.
Мас-спектр реєстрували з допомогою аналізу прямого потоку з використанням режимів сканування з позитивною і від'ємною хімічною іонізацією атмосферного тиску (АРсІ). Для проведення експериментів використовували мас-спектрометр УУа(ег АРСІ/М5 моделі 2МО, оснащений системою переробки рідини біїЇвоп 215.
Аналіз мас-спектрометрії також проводили з використанням методики градієнту КР-ВЕРХ для с Хроматографічного розділення. Визначення молекулярної маси записували з допомогою режимів сканування о позитивною і негативною іонізацією електроспрею (ЕБІ). Для проведення експериментів використовували мас-спектрометр У/айегв /Місготазз ЕБІ/М5 моделі 2МО або І С7, оснащений системою переробки рідини сіїЇвоп 215 і НР 1100 САО.
У випадку описування хлор- або бром-вмісних іонів, спостерігали очікуване співвідношення інтенсивності о (приблизно 3:11 для З5С1/37СІ|І-вмісних іонів і 1:1 для "9Вг/8Вг-вмісних іонів), і наведені лише дані для іону з о нижчою масою.
Оптичні обертання визначалися на поляриметрі РегкіпЕІтег тм 241 (який виробляється РегкіпЕІтег Іпс., о
Веллслі, Міннесота) з використанням лінії натрію О (? - 589 нм) при зазначеній температурі і записувалися як Ге»!
Г"|р'ємт, концентрації(с - г/100 мл) і розчиннику.
Колонкову хроматографію проводили на силікагелі ВаКегтм (40 мкм, 9.Т. ВакКег, Філіпсбург, Нью-Джерсі) - або 5біїїса Се! 50 (ЕМ Бсіепсевтм, Гіббстаун, Нью-Джерсі) у скляній колоні або в колонах Віоїадетм (ІЗС, Іпс.,
Шелтон, Конектікут) при низькому тиску азоту. Радіальну хроматографію проводили з використанням
Спготайоїгоптм (Наїтізоп Кезеагспі). «
Одержання проміжної сполуки б-Хлор-М4-(4-хлорфеніл)-піримідин-4.5-діаміну (І-(ТА-1)а): -о по г. Н с для ва В ен й з ;з» | тині щі що с. тя "е і М. -І І р вч я 7 і-й 5-аміно-4,6-дихлорпіримідин (5.00 г, 29 ммоль) і 4-хлоранілін (4.71 г, 36 ммоль) суспендували в 80 мл НоО і (ав) 2012 мл етанолу. Додавали концентровану НСІ (1.2 мл, 14.5 ммоль) при кімнатній температурі з наступним -ч нагріванням реакційної суміші до 82 С. Після перемішування протягом 19 годин реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і перемішували протягом 6О годин. Осад збирали на лійці із пористого скла і промивали водою з наступним промиванням гексанами. В результаті висушування у вакуумі одержували
І(ТА-1)а у вигляді не зовсім білої твердої речовини (7.38 г, 9896): -ЕВІ МС (М-1) 255.3; "Н ЯМР: (400 МГЦ, с03О0): ? 7.87 (с, 1Н), 7.66 (д, У - 8.7 Гц, 2 Н), 7.30 (д, 4 - 8.7 Гц, 2 Н).
Ф) Одержання проміжної сполуки /2,4-Дихлор-М-І(4-хлор-6-(4-хлорфеніламіно)-піримідин-5-іл|-бензаміду ка (І-(ТА-7ТБ): 60 б5
НИ ї.- : Н не
Е | 1 я /. ди сей з Ти й м їх 4; ш у Зі КТ че а 70 «І. Що ев 6-Хлор-м4-(4-хлорфеніл)-піримідин-4,5-діамін І(ТА-1Т)а (34 г, 134 ммоль) в піридині (150 мл) охолоджували до 0 2С і до нього додавали 2,4-дихлорбензоїлхлорид (25 мл, 178 ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися до ор Температури навколишнього середовища протягом ночі. Твердий осад збирали фільтруванням у вакуумі і сушили у високому вакуумі з одержанням цільової сполуки І-(ТА-1)Б6 у вигляді безбарвної твердої речовини (14 г, 2590). Піридиновий розчин концентрували при зниженому тиску і титрували метанолом (500 мл) з одержанням додаткового матеріалу (35 г, 6095): ТЕ8І МС (Мн1) 427.4; "Н ЯМР: (400 МГц, ДМСО-дв): ? 10.08 (с, 1Н), 9.16 (с, 1Н), 8.38 (с, 1Н), 7.97 (д, У - 8.7 Гц, 1Н), 7.75 (д, У - 2.0 Гц, 2Н), 7.64-7.60 (м, ЗН), 7.40 (д, У - 8.7 Гц, 2Н). сч
Одержання проміжної сполуки 9-(4-Хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-6б-олу (І-(ТА-1) с): о г сях і. ан ЦИ іще: В ни! нний и Зуу. щу й Не: мл ї-
Зо Й ід о
М ий, ТИН о . ; Ф й | ї- чі Н «
Суспензію 2,4-дихлор-М-|4-хлор-6-(4-хлорфеніламіно)піримідин-5-іл|бензаміду І-(1А-)Ь (48 г, 0.11 моль) в У с оцтовій кислоті (1 л) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 7 годин. Реакційну суміш охолоджували до 0 С, продукт (безбарвні голки) збирали фільтруванням у вакуумі, і тверду речовину промивали
І.Й «» додатковою кількістю оцтової кислоти, етилацетату в ефірі. Продукт сушили протягом ночі у високому вакуумі з одержанням цільової сполуки І-(1А-1)с (32 г, 7395) у вигляді безбарвної пухкої твердої речовини. Маточний розчин концентрували при зниженому тиску і тверду речовину кристалізували з метанолу з одержанням -І додаткового матеріалу (16 г) у вигляді безбарвної твердої речовини: т.пл. 314-3152С; чЕ8І МС (М-н1) 391.3; "Н со ЯМР: (400 МГц, СО300): 65 8.06 (с, 1Н), 7.61 (д, 9 - 8.3 Гц, 1Н), 7.52 (д, У 5 2.1 Гу, 1Н), 7.48-7.А1 (м,
ЗН), 7.91 (д, У - 8.7 Гц, 2Н). 1 Одержання проміжної сполуки б-Хлор-9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурину (І-(ТА-1)а4): о 50 І Ще 2--Ж р» "м Сі є у І їй Бк не
ШЕ сяті 7 . М е й бо но 9-(4-Хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-б-ол І-(1А-1)с (6.5 г, 17 ммоль) нагрівали до кипіння зі 65 зворотним холодильником в РОСІ»з (З мл) протягом ночі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і залишок розчиняли у хлороформі і виливали на лід. Органічний шар відділяли і промивали насиченим водним
Мансо»; органічні шари об'єднували, сушили (Ма»5О)), фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Залишок знімали в 1:1 метиленхлорид/діетиловий ефір (200 мл) і після цього фільтрували з метою видалення залишку вихідного матеріалу. В результаті концентрування органічного шару одержували цільову сполуку
І(ТА-1)а у вигляді жовтої піни (5.8 г, 8590): ТЕБІ МС (М'-1)411.4; ТН ЯМР: (400 МГц, ДМСО-дв): ? 8.83 (с, 1Н), 7.79-7.75 (м, 2Н), 7.63-7.58 (м, 1Н), 7.56 (д, у) - 8.7 Гц, 2Н), 7.42 (д, У - 6.7 Гц, 2Н).
Одержання проміжної сполуки 2-Хлор-М-І4-хлор-6-(4-хлорфеніламіно)-піримідин-5-іл|-Сензаміду (І-(4А-7)а):
Мн ий «ша аа пен с.
Ай -Ш- й Ся є Ще ра, Й 6-Хлор-М4-(4-хлорфеніл)-піримідин-4,5-діамін І(ТА-1)а (1.00 г, 3.92 ммоль) розчиняли в б мл
М,М-диметилацетаміду з одержанням прозорого коричневого розчину. Після охолодження до 5 9 протягом 1 хвилини додавали чистий 2-хлорбензоїлхлорид (0.80 г, 4.34 ммоль). Розчин нагрівали до кімнатної температури і с перемішували протягом 4 годин. В результаті додавання води (15 мл) з розчину випадав білий осад. Суміш перемішували протягом додаткових З0 хвилин при кімнатній температурі, після цього осад збирали о фільтруванням у вакуумі, промиваючи Н 2О в гексанах. Тверду речовину додатково сушили у вакуумі з одержанням І-(4А-7)а у вигляді безбарвної твердої речовини (1.27 г, 8295): «АРСІ МС (М) 393.1; "Н ЯМР (400
МГц, ДМСОСО-йв) 5 10.02 (с, 1Н), 9.11 (с, 1Н), 8.40 (с, 1Н), 7.93 (дд, 9У- 7.4, 1.6 Гц, 1Н), 7.66-7.40 (м, 7Н). че
Одержання проміжної сполуки 9-(4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9УН-пурин-6б-олу (І-(4А-7)Б): о к й Г.Й
Осій, ї- й і в. їх
Жілний о, с н є ГО я
До суспензії /2-хлор-М-І4-хлор-6-«4-хлорфеніламіно)-піримідин-5-іл|-бензаміду І-(4А-7)а (1,00 г, 2,54 ммоль) в ізопропанолі (20 мл) додавали чисту Н».БО, (410 мкл, 7,4 ммоль) при кімнатній температурі. -І Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 8 годин з наступним охолодженням до со кімнатної температури і перемішуванням протягом 16 годин. До гетерогенного розчину додавали 20 мл води для сприяння випадінню продукту в осад. Після перемішування протягом 1 додаткової години при кімнатній 1 температурі, тверду речовину збирали на лійці із пористого скла, промиваючи водою в гексанах. Продукт о 50 додатково сушили при зниженому тиску з одержанням 1-(4А-7)6 у вигляді безбарвної твердої речовини (0.72 г, 8095): "ЯН ЯМР: (400 МГц, ДМСО-йв): 5 12.57 (с, 1Н), 8.08 (д, 9 - 4.1 Гц, 1 Н), 7.66 (дд, У- 7.4, 1.2 Гц, що 1Н), 7.51-7.41 (м, 5Н), 7.33-7.29 (м, 2Н).
Одержання проміжної сполуки б-хлор-9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурину (І-(4А-7)с): жі ні (Ще й о а п ко пащу ? зн 60 : ; г.
С Щи 65 Мате 9-(4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-б-ол І-(4А-7)5 (2.49 г, 6.97 ммоль) суспендували в 50 мл толуолу. Додавали триетиламін (1.07 мл, 7.68 ммоль) з наступним додаванням РОСІ з (720 мкл, 7.72 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником і перемішували протягом 23 годин з одержанням прозорого помаранчевого розчину. Після охолодження реакційної суміші до Кімнатної температури її концентрували при зниженому тиску, розводили ізопропанолом (50 мл) і додатково концентрували при зниженому тиску , доки з розчину не випаде осад у великій кількості. Концентровану суспензію охолоджували на крижаній бані і перемішували протягом 2 годин. Осад збирали на лійці із пористого скла і промивали холодним ізопропанолом з одержанням, після висушування іп масио, І-(4А-7)с у вигляді не зовсім білої твердої речовини (2.13 г, 8296): ТЕБІ МС (М) 375.1; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8.84 (с, 1Н), 70.77.16 (дд, у) - 7.46, 1.2 Гц, 1Н), 7.58-7.40 (м,7Н).
Одержання проміжної сполуки 6-Хлор-М4-(4-хлорфеніл)-2-метил-піримідин-4,5-діаміну (І-(7А-80)а8): й : | і | А що й ч ьй ши й Ек г чи
ЖЕ лена 4,6-Дихлор-2-метилпіримідин-5-іламін (100 мг, 0.56 ммоль) і 4-хлорфеніламін (86 мг, 0.68 ммоль) с об'єднували в НьО (1.5 мл) і суміш 10:11 етанол/НС! (0.24 мл) і нагрівали до кипіння зі зворотним о холодильником протягом б годин. Реакційну суміш охолоджували і до неї додавали НО. Продукт збирали фільтруванням і сушили у високому вакуумі з одержанням бажаної сполуки І-(7А-80)а у вигляді жовто-коричневої твердої речовини (173 мг), яку використовували у неочищеному вигляді: ТЕБІ МО (Мт) 269.2.
Одержання проміжної сполуки М-І4-Хлор-6-(4-хлорфеніламіно)-2-метилпіримідин-5-іл|-2-фторбензаміду їч-
І(7А-80) Б): (їх )5) . о (Я ще лай : Шо о
Н ік но т й щі інша й ст, ; й м ча в й І и: хі й «ІЙ дич т хі - с К-Я
І» . у я -І 2-Фторбензоїлхлорид (93 мкл, 0.78 ммоль) додавали до с б-хлор-М4-(4-хлорфеніл)-2-метилпіримідин-4,5-діаміну І-(7А-80)а (173 мг) і піридину (1 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 7 годин. Реакційна суміш на цьому етапі була неповною, тому до реакційної (9) суміші додавали додаткові 1.5 еквіваленти 2-фтор-бензоїлу і продовжували перемішувати протягом ночі при о 50 кімнатній температурі. Реакційну суміш екстрагували з насиченого розчину МанСОз в етилацетат. Органічні шари об'єднували, сушили (Ма»ЗО)), фільтрували, і концентрували до сухого стану з одержанням бажаного "| неочищеного продукту І-(7А-80)Б (0.25 г): -ЕБІ МО (Мт) 391.2.
Одержання проміжної сполуки б6-Хлор-9-(4-хлорфеніл)-8-(2-фторфеніл)-2-метил-9Н-пурину (1І-(-7А-80)с):
Ф) іме) 60 б5 з й НАВИК
Розчин / М-І(4-хлор-6-(4-хлорфеніламіно)-2-метилпіримідин-5-іл|---фторбензаміду І(7А-8005 (025 г) в діоксані (6 мл) обробляли 5095 циклічним ангідридом пропанфосфорної кислоти (РРАА) в етилацетаті (0.6 мл) і нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом ночі. Було визначено, що продукт був сумішшю бажаного продукту і гідрокси-сполуки (перестановка атома хлору). Тому реакційну суміш концентрували при 2о Зниженому тиску і нагрівали протягом ночі в РОСІз, що кипить зі зворотним холодильником (6 мл). Реакційну суміш концентрували до сухого стану, розводили етилацетатом і виливали на лід. Після цього додавали насичений розчин МансСо» і суміш перемішували. Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином, сушили (Ма»5О)), фільтрували і концентрували до сухого стану. Сирий продукт очищували з допомогою препаративної пластинки для ТШХ з використанням 595 суміші метанол/метиленхлорид в якості розчинника з с ов Метою одержання цільової сполуки І(7А-80)с (88 мг, 42906 з 4,6-дихлор-2-ізопропіл-піримідин-5-іламіну). У вигляді твердої речовини: 7Е5І МС (М'-1) 373.2; "Н ЯМР (400 МГЦ, СОСІз) 5 7.80-6.90 (м, 8Н), 2.76 (с, ЗН). і)
Одержання проміжної сполуки 1-Бензил-4-етиламінопіперидин-4-карбонітрилу (І-(7А-80)4): зн. ї-
Шк . й ' (ав) ших. о | що ' м.
До розчину 4-М-бензилпіперидону (5.69 г, 29.5 ммоль) в етанолі (4.2 мл), охолодженому на крижаній бані, « додавали розчин гідрохлориду етиламіну (2.69 г, 32.3 ммоль) у воді (З мл), підтримуючи внутрішню температуру реакційної суміші нижче 102С. Розчин КСМ (2.04 г, 31.3 ммоль) у воді (7 мл) додавали до реакційного розчину пед с протягом 10 хвилин, підтримуючи внутрішню температуру нижче 10 С. Реакційну суміш після цього нагрівали ж до кімнатної температури і перемішували 18 годин. До реакційної суміші додавали ізопропанол (10 мл) з я одержанням двох відмінних шарів: нижній безбарвний водний шар і помаранчевий органічний верхній шар.
Органічний шар відділяли і перемішували з водою (30 мл) протягом 30 хвилин. Органічний шар відділяли (помаранчевий органічний шар тепер знаходиться знизу) і помаранчеве масло розводили в СН Сі» (30 мл). - Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили (Ма»5О)), фільтрували і концентрували, іп масцо, з
Ге) одержанням 1І-(7А-80)4 у вигляді помаранчевого масла (6.05 г, 8495): «АРСІ МС (М1) 244.2; "Н ЯМР (400 МГЦ,
СО02СІ») 5 7.32 (д, У - 4.1 Гц, 4Н), 7.29-7.23 (м, 1Н), 3.54 (с, 2Н), 2.81-2.76 (м, 2Н), 2.75 (кв., у 7.1 іні Гц, 2Н), 2.35-2.29 (м, 2Н), 2.01-1.98 (м, 2Н), 1.74-1.68 (м, 2Н), 1.14 (т, У - 7.1 Гц, ЗН). о 50 Одержання проміжної сполуки амід 1-бензил-4-етиламінопіперидин-4-карбонової кислоти (І-(7А-80)е): "М Щ . я "Б о ий. Вежі п я БА
Розчин 1-бензил-4-етиламінопіперидин-4-карбонітрилу І-(7А-80)4 (0.58 г, 2.38 ммоль) в метиленхлориді (2 мл) охолоджували на крижаній бані, обробляли НьзЗоО, (1.8 мл, 33 ммоль), по краплях, підтримуючи при цьому внутрішню температуру нижче 20 ОС. Реакційну суміш після цього нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 19 годин. Після припинення перемішування, товстий блідий помаранчевий нижній 65 шар НьбзО, відділяли, охолоджували на крижаній бані і обережно гасили концентрованим МН.АОН, підтримуючи внутрішню температуру нижче 55 «С. Водний шар екстрагували метиленхлоридом (2Х10 мл), об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (20 мл), сушили (Ма».ЗО)) і концентрували іп масио з одержанням
І(7А-80)е у вигляді блідого помаранчевого масла, що твердіє з утворенням твердої речовини персикового кольору (0.54 г, 8796): Т-АРСІ МС (М) 262.2; "Н ЯМР (400 МГц, СО»СІ») 5 7.34-7.30 (м,4Н), 7.29-7.21 (м, 1Н), 57.16 (ш.с., 71Н), 3.48 (с, 2Н), 2.71-2.68 (м, 2Н), 2.47 (кв., 9У - 7.0 Гц, 2Н), 2.17-2.02 (м, 4Н), 1.62-1.58 (м, 2Н), 1.41 (ш.с., 1Н), 1.09(т, У - 7.0 Гц, ЗН).
Одержання проміжної сполуки амід 4-Етиламінопіперидин-4-карбонової кислоти (І-(7А-800): ю і; щі й Мо «здій Тр! о шок . Ії т. Ко Бе ч 75 «М. шк й й в;
До розчину аміду 1-бензил-4-етиламінопіперидин-4-карбонової кислоти І-(7А-80)е (7.39 г, 28.3 ммоль) в метанолі (100 мл) додавали 2095 РЯ(ОН)» на вугіллі (5095 вода; 1.48 г). Суміш завантажували на шейкер Рагг і відновлювали (50 псі Но) при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш фільтрували через фільтрувальний шар Сеїййе? і концентрували з одержанням безбарвної твердої речовини (4.84 г, кількісний): -АРСІ МС (Ма) 172.2; "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 5 2.89 (ддд, У - 12.9, 8.7, 3.3 ГЦ, 2Н), 2.75 (ддд, У - 12.9, 6.6, 3.7 Гц, С 259 2Н), 2.45 (кв., У -7.2 Гц, 2Н), 1.95 (ддд, 7 - 13.7, 8.3, 3.7 Гц, 2Н), 1.55 (ддд, 9-13.7, 6.6, 3.3 Гц, 2), г) 1.08 (т, 9- 7.1 Гц, ЗН).
Одержання проміжної сполуки 4-Хлор-М-(4-хлор-6-(4-хлорфеніламіно)-Піримідин-5-іл|-2-фторбензаміду (І-(7А-9 ба):
ЗЕ у а Я: ану зо ча Ї . М. На | «в) . ї яд я, з ще І й " й г ІС ян М Є ш Ф
М. а ї- ск НН « нг | - с ти бейй ;» я. кисті сова пива
Ко в. ем з іс, б6-Хлор-М4-(4-хлорфеніл)-піримідин-4,5-діамін І-«ТА-1)а (6.6 г, 26 ммоль) в піридині (30 мл) охолоджували «сл до 0 С і до нього додавали 4-хлор-2-фторбензоїлхлорид (5 г, 26 ммоль). Реакційній суміші після цього давали нагрітися до температури навколишнього середовища протягом ночі. Гетерогенну реакційну суміш розводили о етанолом (50 мл), і одержану тверду речовину збирали фільтруванням. Тверді речовини включали у завись в "І толуолі, який після цього видаляли при зниженому тиску з метою видалення залишкового етанолу. Тверду речовину суспендували в діетиловому ефірі і збирали фільтруванням з одержанням 1-(7А-91)а (8.3 г, 78965): ТАРСІ
МС (Ме) 409.0; "Н ЯМР (400 МГц, СОЗО0) 5710.60 (с, 1Н), 10.10 (с, 1Н), 9.19 (с, 1Н), 8.74 (т, У. - 8.1 Гу,
НН), 8.46-8.40 (м, ЗН), 8.28 (дд, У - 8.7, 2.1 Гц, 1Н), 8.20 (д, 9- 8.7 Гц, 2Н). о Одержання проміжної сполуки б-хлор-8-(4-хлор-2-фторфеніл)-9-(4-хлорфеніл)-9Н-пурину (І-(7А-91)Б): іме) 60 б5 за Й прнорі і гій -ЩШ с ; ій - її
Г-й т
Я НД:
Суспензію 4-хлор-М-І(4-хлор-6-(4-хлорфеніламіно)-піримідин-5-іл|-2-фторбензаміду 1І-(7А-91)а (8.3 г, 20 ммоль) в РОСІ»з (100 мл) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником. Світло-коричнева реакційна суміш ставала гомогенною через 2 години. Після нагрівання зі зворотним холодильником протягом З годин реакційну суміш охолоджували і концентрували при зниженому тиску з одержанням в'язкого масла. Залишок розводили етилацетатом і виливали на суміш лід/водний бікарбонат натрію. Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином, сушили (Ма»зО)) і концентрували. Кристалізацією з діетилового ефіру одержували продукт
І(7А-91)Ь (5.8 г, 7395) у вигляді не зовсім білої твердої речовини: -ЕЗІ МС (Ма-1) 393.0; "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-йав) 5 8.81 (с, 1Н), 7.72 (т, У - 8.1 Гц, 1Н), 7.60-7.55 (м, ЗН), 7.50-7.42 (м, ЗН).
Одержання проміжної сполуки 1-Бензгідрил-3-ізопропіламіноазетидин-3-карбонітрилу (І-(7А-106)а): с о р В ак. З са чи мої о й; юю вен в.
До розчину 1-бензгідрилазетидин-3-он (3.20 г, 13.5 ммоль) в етанолі (100 мл), охолодженого на крижаній бані, додавали ізопропіламін (1.26 мл, 14.8 ммоль), з наступним додаванням по краплях концентрованої водної о, с НС (1.23 мл, 14.8 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин до реакційної суміші додавали розчин Масм "» (0.727 г, 14.8 ммоль) у воді (30 мл) протягом 7 хвилин. Реакційну суміш після цього нагрівали до кімнатної " температури і перемішували протягом ночі. Після концентрування реакційної суміші до половини об'єму, іп масцо, її після цього екстрагували з насиченого водного бікарбонату натрію етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили (Ма»5О)), фільтрували і концентрували, іп масцо, з одержанням і масла (3.17 г), яке представляло собою суміш 2:1 ціаногідрину з кетоном, як показали дані "Н ЯМР і 1 СМ85. (Те) Розчин залишку в метанолі (17 мл) обробляли ізопропіламіном (2.3 ммоль, 27 ммоль) в оцтовій кислоті (1.6 мл, 27 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 30 хвилин додавали твердий Масм (330 мг, іні 6.7 ммоль) і суміш нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш ав! 20 концентрували, іп масо, і екстрагували з насиченого водного бікарбонату натрію етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили (Ма»5О)), фільтрували і концентрували, іп масио, з з одержанням 1-(7А-106)а у вигляді темної піни (3.41 г, 8396): -АРСІ МС (М-н1) 306.4; "Н ЯМР (400 МГц, СО»СІ») 5 7?7.45-7.42 (м, 4Н), 7.31-7.18 (м, 6Н), 4.42 (с, 1Н), 3.68 (д, 9У - 8.3 Гц, 2Н), 3.11 (септуплет, У - 6.2 Гу, 1Н), 3.07 (д, У - 8.3 Гц, 2Н), 1.01 (д, У - 6.2 Гц, 6Н).
Одержання проміжної сполуки амід 1-Бензгідрил-З-ізопропіламіноазетидин-З-карбонової кислоти
ГФ) (І-(7А-106) Б): іме) 60 б5
70 щі ; ! Ї я. ! , - х ЗЇ
Розчин /1-бензгідрил-3-ізопропіламіноазетидин-З-карбонітрилу (І(7А-10б)а; 3.40 г, 11.1 ммоль) в метиленхлориді (25 мл) охолоджували на крижаній бані, обробляли НьзО,) (5.95 мл, 111 ммоль) по краплях.
Після того, як реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури і після перемішування протягом ночі, її охолоджували на крижаній бані і обережно гасили концентрованим МНАОН до рН 11. Суміш екстрагували метиленхлоридом, об'єднані органічні шари сушили (Ма»5О)) і концентрували, іп масцо, з одержанням неочищеної піни (3.3 г), яку після цього очищували на колоні Віоїадетм Ріазпй 40М з використанням 0-295 метанолу в метиленхлориді в якості елюенту з одержанням цільової сполуки І-(7А-106)5 (2.32 г, 64965) у вигляді с коричневої твердої речовини: ТЕ5І МС (Ма) 324.4; "Н ЯМР (400 МГц, СОЗО0) 5 7.40 (д, У - 7.5 Гц, 4Н), 7.24 о (ту 7.5 ГЦ, 4Н), 7.15 (т, 9 - 7.1 Гц, 2Н), 4.46 (с, 1Н), 3.53 (д, 9 - 8.7 Гц, 2Н), 3.06 (д, 7 - 8.7 Гу, 2Н), 2.90 (септуплет, У - 6.4 Гу, 1Н), 0.97 (д, У-6.6Н2, 6Н).
Одержання проміжної сполуки амід З-ізопропіламіноазетидин-3-карбонової кислоти. Гідрохлорид Сіль (І(7А-ЛО6)с): -
Е о ; й. Іс) що "КІ Фу та - я о 2 Ж ших тя Я. ч-
З ана «
В Я А З с ря У ага На :з» До розчину аміду 1-бензгідрил-3-ізопропіламіноазетидин-3-карбонової кислоти (І-(7А-106)р; 2.28 г, 7.05 ммоль) в метанолі (100 мл) додавали 1М НСЇІ в ефірі (14.8 мл, 14.8 ммоль) у воді (10 мл). Після додавання 2090 15 РЯ(ОН)» на вугіллі (6095 вода; 1.43 г), суміш завантажували на шейкер Рагге і відновлювали (50 псі Но) при -1 кімнатній температурі протягом ночі. Суміш фільтрували через фільтрувальний шар Сеїйеф і концентрували, іп уасцо. Залишок після цього концентрували, іп масио, з толуолу (2Х), ацетонітрилу (2Х) в метанолі з одержанням со І(7А-106)с (1.59 г, 9896) у вигляді жовто-коричневої твердої речовини: ТАРСІ МС (М-1) 158.1; "Н ЯМР (400 МГц, с СО3О0) 5 4.71 (д, У) - 13.3 Гц, 2Н), 4.60 (д, У - 13.3 Гц, 2Н), 3.49 (септуплет, ) - 6.6 Гц, 1Н), 1.34 (д, У - 6.6 Гц, 6Н).
Одержання проміжної сполуки 1-Бензгідрил-3-бензиламіноазетидин-3-карбонітрилу (І-(13А-9)а): («в) що
Ф) іме) 60 б5 я Ки . І 4 з в тт нашій й ун 70 дин ні Дж. '
ФІ
Ше: ий - ! ниадаш
До розчину 1-бензгідрилазетидин-3-ону (3.3 г, 14 ммоль) в метанолі (35 мл) додавали бензиламін (1.6 мл, 15 ммоль) в оцтовій кислоті (0.88 мл, 15 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 45 хвилин додавали частинами твердий Маск (0.76 г, 15 ммоль) протягом 2 хвилин, і суміш нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш, яка тепер містила осад, охолоджували і перемішували при кімнатній температурі. Тверду речовину збирали фільтруванням у вакуумі, промивали незначною кількість холодного метанолу і сушили, іп масцо, з одержанням І-(13А-9)а у вигляді твердої речовини сч (3.56 г, 7296): ЖТАРСІ МС (М1) 354.4; "Н ЯМР (400 МГц, СОЗО0) 5 7.40 (д, у - 7.5 Гц, 4Н), 7.35 (д, У - 7.5
Гц, 2Н), 7.31-7.20 (м, 7Н), 7.16 (т, 9У - 7.3 ГЦ, 2Н), 4.44 (с, 1Н), 3.76 (с, 2Н), 3.48 (д, 9У - 8.3 Гц, 2Н), (8) 3.05 (д, У - 8.3 Гц, 2Н).
Одержання проміжної сполуки амід 1-Бензгідрил-3-бензиламіноазетидин-3-карбонової кислоти (І-(13А-9)Б): х о ї- й : - о щу. кий ; Ж; М. рий - часи Ялиок т з « ци є ш-в с же ЇЇ з БД 45 . . - - назад (Се) Розчин 1-бензгідрил-3-бензиламіноазетидин-3-карбонітрилу І-(13А-9)а (3.45 г, 9.76 ммоль) в метиленхлориді с (55 мл) охолоджували на крижаній бані, обробляли Н.О) (8.1 мл, 0.15 моль), по краплях. Після того, як реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури і після перемішування протягом ночі, її (ав) 50 охолоджували на крижаній бані і обережно гасили концентрованим МНАОН до рН 10. Суміш екстрагували -ч метиленхлоридом, і об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили (Ма»зО/) і концентрували, іп масцо, з одержанням коричневої твердої речовини. Титруванням цього матеріалу з суміші гексани/ діетиловий ефір одержували світлу жовто-коричневу речовину, яку збирали фільтруванням у вакуумі, промивали додатковою кількістю гексану і сушили, іп масио, з одержанням І-«(13А-9)р (3.34 г, 9290): ТЕБІ МС (Ма-1) 372.4; "ЯН ЯМР (400 МГц, СОз00) 5 7.41 (д, У - 7.5 Гц, 4Н), 7.35 (д, 9 - 7.5 Гц, 2Н), 7.31-7.22 (м, (Ф. 7Н), 7.16 (т, У - 7.7 Гц, 2Н), 4.50 (с, 1Н), 3.60 (с, 2Н), 3.48 (д, У - 8.3 Гц, 2Н), 3.16 (д, У-8.3На, 2Н).
ГІ Одержання проміжної сполуки амід 1-Бензгідрил-3-(бензилетиламіно)-азетидин-З3-карбонової кислоти, гідрохлоридна сіль (І-"13А-9)с): 60 б5
- 2 з 4 Ж/Ж ЩКшД « Л й2 2Ж -- 4.
М; пДйк ц й зт тка
Що з дя " т Я "В дк я лю ІЙ зе вені г
Ф сЕрате Я
Суспензію аміду 1-бензгідрил-3-бензиламіноазетидин-3-карбонової кислоти І-(13А-9)р (3.06 г, 8.24 ммоль) в метанолі (80 мл) охолоджували на крижаній бані, обробляли оцтовою кислотою (2.4 мл, 41 ммоль), ацетатом натрію (6.8 г, 82 ммоль) і ацетальдегідом (1.8 мл, 41 ммоль). Після перемішування протягом 10 хвилин, частинами додавали МасмМвнЗз (6.24 мг, 9.9 ммоль). Після перемішування протягом 45 хвилин суміші після цього СМ давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш концентрували, іп о масцо, і залишок після цього екстрагували з насиченого водного бікарбонату натрію етилацетатом, об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили (Ма5О)) і концентрували, іп масо, з одержанням сирого продукту (3.8 г): тАРСІ МС (М1) 400.5; "Н ЯМР (400 МГц, СО»СІ») 5 7.41-7.37 (м, 6Н), 7.29-7.22. (м,
ЄбН), 7.20-7.12 (м, ЗН), 4.44 (с, 1Н), 3.74 (с, 2Н), 3.47 (д, 9 - 8.3 Гц, 2Н), 3.12 (д, у - 8.3 Гц, 2Н), 2.56. (кв.,9у - 7.2 Гц, 2Н), 0.85 (т, У -7.1 Гц, ЗН). о
З метою очищення розчин вільної основи в метанолі (75 мл) обробляли 1М НСЇІ в діетиловому ефірі (21 мл) по краплях протягом 5 хвилин. Після перемішування протягом 20 хвилин суміш концентрували при зниженому іт) тиску з наступним концентруванням з додаткового метанолу (2Х) і потім етаноуі. Залишок після цього Ф суспендували і перемішували в ізопропанолі (З мл), тоді як повільно додавали діетиловий ефір (50 мл). Після
Зо перемішування протягом 45 хвилин тверді речовини після цього виділяли фільтруванням у вакуумі, промивали в. ефіром і сушили, іп масо, з одержанням І-(13А-9ге (4.4 г, кількісний): Т«АРСІ МС (Мт) 400.5; "Н ЯМР (400 МГЦ,
СО3О0) 5 7.55-7.25 (ш.м., 15Н), 5.76 (ш.с., 1Н), 4.21 (ш.с., 4Н), 3.93 (д. ш. с., 2Н), 1.02 (ш.с., ЗН).
Одержання проміжної сполуки 1-Бензгідрил-3-етиламіноазетидин-3-карбонітрилу (І-(13А-9)а): « (й ші з» ів я У " дю крово рі, око ой : -І ри я, ее, Ж. 5, Пост о 50 ' . "І й ші у -:
АЙ ко 5
ГФ) До суміші 1-бензгідрилазетидин-3-ону (9.5 г, 40 ммоль) в метанолі (30 мл) додавали гідрохлорид етиламіну (4.2 г, 52 ммоль) в оцтовій кислоті (3.0 мл, 52 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування іме) - й й . протягом 15 хвилин, додавали твердий КСМ (3.4 г, 52 ммоль), і гомогенну суміш нагрівали при 60 «С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували і концентрували іп масио. Залишок після цього екстрагували з насиченого бо водного бікарбонату натрію етилацетатом, об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили (Мао950,) і концентрували, іп масцо, з одержанням І-(13А-9)а у вигляді безбарвної твердої речовини (11.7 г, кількісний): -Е5 МС (М) 292.2; "Н ЯМР (400 МГц, СО3О0) 5 7.42 (д, 9. - 7.5 Гц, 4Н), 7.26 (т, У - 7.5 Гц,
АН), 7.17 (т, 9У - 7.3 Гу, 2Н), 4.47 (с, 1Н), 3.54 (д, 7 - 8.3 Гц, 2Н), 3.25 (д, У - 8.3 Гц, 2Н), 2.61 (с, 9 - в5 7.2 Гц, 2Н), 1.11 (т, У - 7.3 Гц, ЗН).
Одержання проміжної сполуки амід 1 -Бензгідрил-З-етиламіноазетидин-3-карбонової кислоти (І-(13А-9)е):
сп. ШЕ. вла ЧЕ ніяк т 70 Ф ' пе
Інтенсивно перемішуваний розчин 1-бензгідрил-З-етиламіноазетидин-3-карбонітрилу (І-(13А-9)а; 11.7 г, 40 ммоль) в метиленхлориді (150 мл) охолоджували на крижаній бані, обробляли Н.О, (22 мл, 0.4 моль) по краплях. Після того, як реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури, і після перемішування протягом ночі, її охолоджували на крижаній бані і обережно гасили концентрованим МНАОН до рн 11. Не зовсім білі тверді речовини, які утворювалися під час гасіння, збирали фільтруванням у вакуумі. Водну суміш після цього екстрагували метиленхлоридом, об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили (Ма»5зО)) і концентрували, іп масцо, з одержанням додаткових твердих продуктів. Об'єднані тверді продукти перемішували протягом 1 години в етилацетаті (150 мл) і збирали фільтруванням у вакуумі з одержанням
І(13А-9)е (9.2 г, 7496) у вигляді твердої речовини: -Е5 МС (М-1) 310.2; "Н ЯМР (400 МГц, СОЗОБ) 5 7.41 (д, У Га 7.1 Гц, 4Н), 7.25 (т, 9) - 7.5 Гц, 4Н), 7.16 (т, 9У - 7.5 Гц, 2Н), 4.49 (с, 1Н), 3.44 (д, у - 8.3 Гц, 2Н), 3.11 (д, У - 8.3 Гц, 2Н), 2.47 (кв., У - 7.1 Гц, 2Н), 1.10 (т, У - 7.3На, ЗН). о
Одержання проміжної сполуки амід 3-Етиламіноазетидин-3З-карбонової кислоти, гідрохлоридна сіль (І-(1ЗА-9): 2 М де і о
ЩЕ, " йти Й це б : "у М 4
До розчину гідрохлоридної солі аміду 1-бензгідрил-3-(бензилетиламіно)-азетидин-З-карбонової КИСЛОТИ -щ- с (І-(1ЗА-9)с: 0.66 г, 1.4 ммоль) в метанолі (25 мл) додавали 2095 РЯА(ОН)» на вугіллі (3090 вода; 0.13 г). Суміш ч завантажували на шейкер Раїгте і відновлювали (45 псі Но) при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш "» розводили метанолом (200 мл), фільтрували через фільтрувальний диск 0.45 мкм і концентрували з одержанням твердого продукту. Залишок титрували з діетилового ефіру, збирали фільтруванням у вакуумі, промивали ефіром і сушили, іп масио з одержанням І-(13А-9У (298 мг,, 9895): ТтАРСІ МС (Мн1) 144.1; "Н ЯМР (400 МГЦ, -і СОС») 6 4.56 (с, 4Н), 3.00 (кв., У - 7.2 Гц, 2Н), 1.36 (т, У - 7.1 Гц, ЗН).
Ге! Альтернативно до розчину аміду 1-бензгідрил-З-етиламіноазетидин-3-карбонової кислоти (І-2А-14; 9.2 г, 30 ммоль) в метанолі (150 мл) при 0 «С додавали 1М НОЇ в ефірі (75 мл, 75 ммоль). Суміш концентрували до 2/3 о об'єму з метою видалення ефіру, іп масио, і додавали метанол з метою доведення об'єму реакційної суміші о 20 до150 мл. Це було повторено вдруге. Після додавання 2095 РЯ(ОН) о на вугіллі (5095 вода; 2.3 г) суміш завантажували на шейкер Раїгте і відновлювали (45 псі Но) при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш "м розводили метанолом (350 мл), фільтрували через Сеїйеїб, промиваючи додатковою кількістю метанолу. Фракції метанолу відфільтровували через фільтрувальний диск 0,45 мкм і концентрували при зниженому тиску з одержанням твердого залишка, який титрували з діетилового ефіру, збирали фільтруванням у вакуумі, 255 промивали ефіром і сушили, іп масио, з одержанням І-(13А-9 (6.3 г, 91965) у вигляді жовто-коричневої твердої
ГФ) речовини. з Одержання проміжної сполуки 1-(І9-(4-Хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-б-іл|-етанону (І-"15А-1)а): 60 б5
«айви ня то 1 чі й '
Мн ' Щі ї . й з й; М- Ша шо 7 й ль Ї а В З то д: Ж-В і я, г нн і». й ше етно ;
Я БИ ой . ер ри в
Розчин /б-хлор-9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9УН-пурину І-(ТА-1)А (202 мг, 0.49 ммоль) і тетракис(трифенілфосфін) паладію(0) (60 мг, 0.049 ммоль) в диметилформаміді (1.5 мл) дегазували, і до нього додавали трибутил-(1-етоксивініл)-станан (250 мкл, 0.74 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 100 9С до завершення реакції, як свідчить ТШХ. Розчин 2:1 Н 5О/конц. НСІ (1.5 мл) додавали до реакційної суміші, і нагрівання продовжували протягом 1 години. Реакційну суміш розводили етилацетатом і промивали водою.
Органічні шари об'єднували, сушили (Ма»ЗО)), фільтрували і концентрували до сухого стану. Сирий матеріал очищували з допомогою препаративної пластинки для ТШХ із використанням 3090 суміші етилацетат/гексани в с якості розчинника з одержанням бажаного продукту І-(15А-1)а (50 мг, 25965): ТЕВІ МС (Мн1) 417.3; "Н ЯМР (400 о
МГц, СОСІз) 6 729.11 (в,. 1Н), 7.58 9 (д, У) - 8.7 Гц, 1Н), 7.43-7.30 (м, 4Н), 7.21 (д, у - 8.7 Гц, 2Н), 2.92 (с, ЗН).
Одержання проміжної сполуки 9-(4-Хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9УН-пурин-6-карбонітрилу (І-(16А-1)а): яку ре сістістуь Я - ши дв о саше да ю
Я. з ї-
Є « с т, т - . б6-Хлор-9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин І(Т1А-1)4 (200 мг, 0.49 ммоль) розчиняли в «» ацетонітрилі (5 мл) і перемішували при 0 С. До реакційної суміші додавали ціанід тетрабутиламонію (236 мг, 0.98 ммоль) і 1,4-діаза-біцикло(|2.2.2)октан (173 мг, 1.5 ммоль), і перемішування продовжували при 0 С протягом
З годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску при очищенні флеш-хроматографією з - І використанням 3095 етилацетат/гексани в якості елюенту з одержанням бажаного продукту І-(16А-1)а (215 мг, с кількісн): ТЕВІ МС (М) 400.2; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 9.09 (с, 1 Н), 7.57 (д, У - 8.7 Гц, 1Н), 7.45-7.39 (м, 4Н), 7.21 (д, 9-8.7На, 2Н). 1 Одержання проміжної сполуки С-(9-(4-Хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл)|-метиламіну (І-(16А-1)Б): яв (ав) й т і й "нг. Я й шк
Я є. Кк бо яка й: 65 9-(4-Хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9УН-пурин-б-карбонітрил І-(16А-1)а (110 мг, 0.27 ммоль) розчиняли в метиленхлориді (0.9 мл), і розчин охолоджували до -78 С. до реакційної суміші по краплях додавали алюмогідрид діізобутилу (1 М в метиленхлориді; 590 мкл, 0.59 ммоль), і перемішування продовжували при -18 «С до моменту, коли ТШХ свідчила про те, що вихідний матеріал був використаний. Додавали метанол (100 мкл) до такої суміші, щоб загасити реакційну суміш, і охолоджувальну баню видаляли. Реакційну суміш екстрагували етилацетатом з 1 М НС. Органічний шар повторно екстрагували 1М НСІ, і водні шари об'єднували.
Водні шари після цього доводили до основного рівня рН гідроксидом натрію і екстрагували етилацетатом.
Органічні шари об'єднували, сушили (Ма»5О)), фільтрували і випаровували до сухого стану з одержанням бажаної сполуки І-(16А-1)5 : ЕБІ МС (М) 404.4; "Н ЯМР (400 МГц, СОЗО0) 5 78.92 (с, 1Н), 7.69 (д, У - 8.3
Гц, 1Н), 7.57 (д, У - 1.7 Гц, 1Н), 7.53-7.43 (м, ЗН), 7.36 (д, у - 8.3 Гц, 2Н), 4.40 (с, 2Н).
Одержання проміжної сполуки М4-(4-Хлорфеніл)-б-піролідин-1-іл-піримідин-4,5-діамін (І-(17А-1)а): кт У й й 6-Хлор-М4-(4-хлорфеніл)-піримідин-4,5-діамін І(Т1А-Ра (114 мг, 0.45 ммоль) і піролідин (1 мл, надлишок) об'єднували і нагрівали з перемішуванням при 100 «С протягом 2 годин. Реакційну суміш розводили насиченим розчином Мансо» і екстрагували етилацетатом. Органічні шари об'єднували, сушили (Ма»ЗО)), фільтрували і випаровували до сухого стану з одержанням бажаної сполуки І-(17А-1)а (131 мг, кількісний) у вигляді с помаранчево-коричневої твердої речовини: ТЕ5І МС (М1) 290.3; "Н ЯМР (500 МГц, СОзО0) 5 7.85 (с, 1Н), (о) 7.45 (д, У - 8.8 Гц, 2Н), 7.26 (д, У - 8.8 Гц, 2Н), 3.63 (м, 4Н), 1.96 (м, 4Н).
Одержання проміжної сполуки 2-Бензгідрил-5-бензил-2,5,7-триазаспіро|3.Докт-б-ен-8-ону (І-(29А-6)а):
Шк ї- й о ' " ю
Н.Й | Ф аву ЩІ г ! м -- 7 В Щ . є . ' г Ще І і - є. ін о, с Ї й Ше СУ бод між ан. -І
Диметилацетат М,М-диметилформаміду (16 мл, 121 ммоль) об'єднували з амідом ї-о 1-бензгідрил-3-бензиламіноазетидин-З-карбонової кислоти (І-(13А-9)р; 3.03 г, 8.16 ммоль) і нагрівали до с кипіння зі зворотним холодильником. Через 4 години суспензію охолоджували і екстрагували з насиченого водного МанСО»з етилацетатом. Об'єднані екстракти сушили (Ма»зЗО)) і концентрували, іп масио, до одержання о сирої твердої речовини (3.50 г). Очищенням залишку на колоні Віоїаде тм Ріазпи 40М з використанням 0-390 "| метанолу в метиленхлориді в якості елюенту одержували 1І-(29А-6)а у вигляді жовтуватої твердої речовини (1.92 г, 6296).-ЕЗМ5(М1)382.3;'Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) 5 8.66 (с, 1Н), 7.59 (д, 9 - 7.1 Гц, 2Н), 7.49-7.11 (м, 1ЗН), 5.12 (с, 2Н), 4.44 (с, 1Н), 3.91 5 (д, У - 9.6 Гц, 2Н), 3.20 (д, У - 9.6 Гу, 2Н). оо Одержання проміжної сполуки 2,5,7- Гриазаспіро|З.октан-8-он, гідрохлоридна сіль (І-(29А-6) Б): та | ке р (Ф; НІ з во Зніці: ІЙ на - р. Кінйать-яи. ЗКИК. б -- плн гг лин
До розчину 2-бензгідрил-5-бензил-2,5,7-триазаспіро|3.окт-б-ен-8в-ону (І-(29А-б)а; 1.83 г, 4.80 ммоль) в метанолі/метиленхлориді додавали надлишок 1 М НС в діетиловому ефірі (10 мл). Після перемішування протягом 10 хвилин, розчинник видаляли, іп масио, і одержану гідрохлоридну сіль розчиняли в метанолі (50 мл).
Після додавання 2095 РЯ(ОН) о на вугіллі (5095 вода; 1.1 г) суміш завантажували на шейкер Раїгго і Відновлювали (50 псі Н2) при кімнатній температурі протягом 22 годин. Реакційну суміш фільтрували Через фільтрувальний диск 0,45 мкм і концентрували, іп масио, з одержанням тягучої твердої речовини. Цей матеріал титрували з метанолу з одержанням 1І-(29А-6)Ь (450 мг, 47905) у вигляді жовто-коричневої твердої речовини: тАРСІ
МС (М) 127.9; "Н ЯМР (400 МГц, СОЗО0О) 5 4.51 (с, 2Н), 4.41-4.33 (м, 4Н).
Одержання проміжної сполуки 1-Бензгідрил-3-метиламіноазетидин-3-карбонітрилу (І-(29А-7)а): ! і наАта | й.
Н
: (8)
До розчину 1-бензгідрилазетидин-З-ону (2.13 г, 8.98 ммоль) в метанолі (17 мл) додавали гідрохлорид метиламіну (1.21 г, 18.0 ммоль) в оцтовій кислоті (1.03 мл, 18.0 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 5 хвилин додавали твердий КСМ (1.17 г, 18.0 ммоль), і суміш нагрівали до 60 ес "а протягом 19 годин. Реакційну суміш охолоджували; твердий продукт збирали фільтруванням у вакуумі, промивали метанолом і сушили, іп масцо, з одержанням 1-(29А-7)а у вигляді безбарвної твердої речовини (2.50 (ав) г, кількісний): ТЕ5 МС (Ма1) 278.3; "Н ЯМР (400 МГц, СО»СІ») 5 7.43 (д, У - 7.5 Гц, 4Н), 7.29 (т, 9. - 7.5 Гц, ю 4Н), 7.23 (т, У - 7.3 ГЦ, 2Н), 4.45 (с, 1Н), 3.55 (д, У) - 7.5 Гц, 2Н), 3.15 (д, У) - 7.1 Гц, 2Н), 2.40 (с, ЗН).
Одержання проміжної сполуки амід 1-Бензгідрил-З-метиламіноазетидин-3-карбонової кислоти (І-(29А-7)Б): Ме) її те
Ко дак Й. Ж, «шк « ноя в й я. й ! що о, с Ще » ні ще
Ф Іелсти
Ге) й ---
Інтенсивно перемішуваний розчин 1-бензгідрил-З3-метиламіноазетидин-3-карбонітрилу (І-(29А-7)а; 2.10 г, 1 7.57 ммоль) в метиленхлориді (25 мл), охолоджений на крижаній бані, обробляли НьБЗО, (4.0 мл, 76 ммоль) по о 50 Краплях. Після того, як реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури, і її перемішували протягом ночі, її охолоджували на крижаній бані і обережно гасили концентрованим МН ОН до рН 11. Суміш що екстрагували метиленхлоридом, об'єднані органічні шари сушили (Ма»5О)) і концентрували, іп масцо, з одержанням І-(29А-7)Ь (1.2 г, 5496) у вигляді не зовсім білої твердої речовини: -Е5 МС (М) 296.3; "Н ЯМР (400
МГц, СО300) 5 7.41 (д, У - 7.5 ГЦ, 4Н), 7.25 (т, 9У - 7.5 Гц, 4Н), 7.16 (т, 9У - 7.1 Гц, 2Н), 4.48 (с, 1Н), 22 3.41 (д, у - 8.7 Гц, 2Н), 3.09 (д, У - 8.7 Гц, 2Н), 2.24 (с, ЗН).
ГФ! Одержання проміжної сполуки 2-Бензгідрил-5-метил-2,5,7-триазаспіро|З3.окт-6б-ен-8-он (І-(29А-7)с): іме) 60 б5 в: ЧИЙ ж ах - т я
І «і
Шо сте 3 о малих, т
В ек. и
Диметилацеталь М,М-диметилформаміду (1.1 мл, 8.3 ммоль) об'єднували з амідом 1-бензгідрил-3-метиламіноазетидин-3З-карбонової кислоти (І-(29А-7)Б; 153 мг, 0.52 ммоль) і нагрівали до 2о Кипіння зі зворотним холодильником. Через З годин суспензію охолоджували і екстрагували з насиченого водного МансСоО» етилацетатом. Об'єднані екстракти сушили (Ма»зО)) і концентрували, іп масо, з одержанням
І(29А-7)с у вигляді твердої речовини (152 мг, 9695): -Е8 МС (М-1) 306.3; "Н ЯМР (400 МГц, СОзОО) 5 8.42 (с, 1Н), 7.47 (д, У - 7.5 Гц, 4Н), 7.27 (т, 9У - 7.5 Гц, 4Н), 7.17 (т, 9У - 7.5 Гц, 2Н), 4.57 (с, 1Н), 3.58 (с,
ЗН), 3.55 (д, У - 10.0 Гц, 2Н), 3.34 (д, У - 10.0 Гц, 2Н). с
Одержання проміжної сполуки 5-Метил-2,5,7-триазаспіро|3.4Токтан-8-он, гідрохлоридна сіль (І-(29А-7)а): о
І ї ШТ. ще й х че і : Ії кон: (ав) ро ЗНО ю т" етан віт В ху До Ме. ера р з я
До розчину 2-бензгідрил-5-метил-2,5,7-триазаспіро|3.окт-б-ен-8-ону (І(29А-7)с; 189 мг, 0.619 ммоль) в метанолі (30 мл) додавали 1 М НСЇ в діетиловому ефірі (1.3 мл). Після додавання 2095 РЯ(ОН)» на вугіллі (5090 вода; 95 мг) суміш завантажували на шейкер Рагг і відновлювали (50 псі Но) при кімнатній температурі « протягом 5 годин. Реакційну суміш фільтрували через фільтрувальний диск 0.45 мкм і концентрували, іп масио, з -о - : ! о : одержанням твердої речовини. Титруванням з діетилового ефіру одержували 1-(29А-7)а (124 мг, 9495) у вигляді с не зовсім білої твердої речовини: ТАРСІ МС (М1) 142.0; "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) 5 4.38 (д, у - 12.0 Гц, з 2Н), 4.17 (с, 2Н), 4.13 (д, У - 12.5 Гу, 2Н), 2.71 (с, ЗН).
Приклад 1
Одержання 9-(4-Хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-6-ізопропокси-9Н-пурину (ТА-1): це. . . 7 Г й: ; ї с п, ве с . й |Ї тя о і зи "і ня кл й з р.
Ж Ки -
Е житі (Ф. В 60 Натрій (7 мг, 0.3 ммоль) розчиняли в ізопропанолі (1 мл) і до нього додавали б-хлор-9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9УН-пурин І-«ТА-1)а (30 мг, 0.07 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш випаровували до сухого стану і екстрагували в етилацетаті з насиченого водного розчину МанНсСО»з. Органічні шари об'єднували, сушили (Ма»5О)), фільтрували і концентрували до сухого стану. Сирий залишок очищували на препаративній ТШХ-пластині з використанням 490 бо метанол/метиленхлорид в якості розчинника з одержанням цільової сполуки Т1А-1. Розчин матеріалу в метиленхлориді обробляли надлишком 1 М НОСІ в діетиловому ефірі, перемішували, випаровували до сухого стану і порошкували в діетиловому ефірі з одержанням гідрохлоридної солі сполуки ТА-1 (8 мг, 2695): -Е5І МС (Мат) 433.4; "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) 5 8.50 (с, 1Н), 7.64 (д, У - 8.3 Гц, 1Н), 7.55 (д, У - 1.7 Гц, 1Н), 7.49-7.45 (ЗН), 7.34 (д, У - 9.1 Гц, 2Н), 5.73 (септуплет, У - 6.2 ГЦ, 1Н), 1.48 (д, 9У- 6.2 Гц, 6Н).
Сполуки, перелічені у Таблиці 1 нижче, були одержані з використанням методик, аналогічних описаним для синтезу Сполуки ТА-1 з використанням придатних вихідних реагентів, які можуть бути придбані у виробників, одержані з використанням методик, добре відомих фахівцям у цій галузі, або одержані подібно до методик, описаних для інших проміжних сполук. Нижченаведені сполуки спочатку виділяли як вільні основи і, як правило, перетворювали на їх відповідні гідрохлоридні солі для тестування. г.
Ї папаааьий й Ой їй :
Приклад 2 о
Одержання б-трет-Бутокси-9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурину (2А-1): юю рзкр Кейт , пов Її: ву: ре Ге») кт ся те т р. І 1 п , й . лі ср йно ке р: і: " Й 7 Я я Й ; й - ення КІ и Є ша ші с Й пінні Я Є,
І» з ень: Я
КЕ й, й
ЩЕ
- Кз ій «и "шля; ж ій а, «сл - їз б-Хлор-9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин І-(1А-1)а, трет-бутоксид калію (20 мг, 0.15 ммоль) і о тетрагідрофуран (1 мл) об'єднували і перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. "м Реакційну суміш концентрували до сухого стану, і залишок екстрагували в етилацетаті з насиченого водного розчину МансСоз. Органічні шари об'єднували, сушили (Ма»ЗО4), фільтрували і випаровували до сухого стану.
Сирий продукт очищували хроматографією на препаративній ТШхХ-платині з використанням 490 метанол/метиленхлориду в якості розчинника з одержанням цільової сполуки 2А-1 у вигляді жовтого масла: ЧЕ5І
МС (Ма) 447.5; "ІН ЯМР (400 МГц, СОЗ3О0) 5 8.48 (с, 1Н), 7.64 (д, 9 - 8.3 Гц, 1Н), 7.55 (д, У - 2.1 Гу, о 1Н), 7.49-7.44 (м, ЗН), 7.34 (д, У - 9.1 Гц, 2Н), 1.77 (с, 9Н). ко Приклад З
Одержання 56-(1-Бензгідрилазетидин-3-ілокси)-9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурину (ЗА-1): 60 б5
"В ій ст і Кедр и Н : : «е зт і Бр зай. бл я Й й , - Б й г 3 Ні 7 ДИ Вк тут ей ах - й Ї а по ка ; к-т :к
Я, і й Же їй м як й ль ши 5 Й .
До тетрагідрофуранового (1 мл) розчину б-хлор-9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9УН-пурину І(1А-Ца (30 мг, 0.073 ммоль) і 1-бензгідрилазетидин-З-олу (53 мг, 0.22 ммоль) додавали трет-бутоксид калію (24 мг, 0.22 ммоль). Об'єднані реагенти перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш концентрували до сухого стану їі залишок екстрагували в етилацетат з насиченого розчину Мансо»з. с
Органічні шари об'єднували, сушили (Ма»5О)), фільтрували і випаровували до сухого стану. Сирий продукт очищували хроматографією на препаративній ТШХ-платині з використанням 495 суміші метанол/метиленхлорид і) в якості розчинника з одержанням цільової сполуки ЗА-1 у вигляді жовтого масла. Розчин матеріалу в метиленхлориді обробляли надлишком 1 М НОСІ в діетиловому ефірі, перемішували, випаровували до сухого стану і порошкували в діетиловому ефірі з одержанням гідрохлоридної солі сполуки ЗА-1 (14 мг, 3195): ТЕВІ МС М (Ма) 612.2; ТН ЯМР (400 МГц, СО300) 7? 8.51 (с, 1Н), 7.65-7.30 (м, 17Н), 5.85-5.77 (ш.м., 2Н), 4.75-4.60 (ш.м., 2Н), 4.55-4.30 (ш.м., 2Н). о
Сполуки, перелічені у Таблиці 2 нижче, були одержані з використанням методик, аналогічних описаним для ю синтезу Сполуки ЗА-1 з використанням придатних вихідних реагентів, які можуть бути придбані у виробників, одержані з використанням методик, добре відомих фахівцям у цій галузі, або одержані подібно до методик, іа описаних для інших проміжних сполук. Нижченаведені сполуки спочатку виділяли як вільні основи і, як правило, рч- перетворювали на їх відповідні гідрохлоридні солі для тестування.
Пили й ; | ші с з» и -І се) 1 о 50 що
Ф) іме) 60 б5 ша що Ге ллшитиній Я
І ше 4 я я яння сти щи
І ши щі лику що й т І пильний с ще й ж сч ; о те «пектини злу й ля " -т ст НЯ пиши ла Н (ав) що ? що Ме. "іт М інн нині ін хх
І ши ам т: ІД нисиситіииія : й « г - с ші з -І се) о о 20 "м 25 іФ) іме) 60 бо
Ім | "ши ян ай " - ти - Я с лиьинінілілйкй 7 те й вд ще:
М ат й :
І ши г чити ' Ж
І ши ій «КЕ ення й, а г ж
Й ши ще і кни 7. я і сч н о "т. пн нт й й ГЕ. зт ш- тт тт г що о (22) 7 с й, тех качиниилиний сх, « я се з с с ;»
І Ба лиикайни у вла -і ! я
І«е) - сл Приклад 4
Одержання 9-(4-Хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-6-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)-9Н-пурину (4А-1): («в) що
Й
ГФ) т іме) 60 б5 9-(4-Хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-6-ол І(ТА-1)с (100 мг, 0255 ммоль),
2-бромметил-тетрагідрофуран (42 мг, 0.255 ммоль) і карбонат цезію (83 мг, 0.26 ммоль) об'єднували в диметилформаміді (5 мл) і нагрівали до 100 9С протягом ночі. Реакційну суміш розводили етилацетатом і промивали сольовим розчином. Органічний шар сушили (Ма»5О)), фільтрували і випаровували до сухого стану. Сирий матеріал очищували на препаративній ТШХ-платині з використанням 7595 етилацетат/гексани в якості елюенту з одержанням цільової сполуки 4А-1 (20 мг, 1695); "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 5 8.52 (с, 1Н), 7.64 (д, У - 8.3 Гц, 1), 7.49 (д, 9 -.2.1 ГЦ, 71Н), 7.50-7.44 (м, ЗН), 7.34 (д, У - 8.7 Гц, 2Н), 4.68 (д, 7 - 5.0 Гц, 2Н), 4.39 (м, 1 Н), 3.91 (м, 1 Н), 3.79 (м, 1Н), 2.20-1.83 (м, 4Н). Розчин матеріалу в метиленхлориді обробляли 4 М суміші НСі/діоксан, випаровували до сухого стану, після цього додатково сушили у високому 70 вакуумі з одержанням гідрохлоридної солі сполука 4А-1: ТАРСІ МО (Мт) 475.2.
Сполуки, перелічені у Таблиці З нижче були одержані з використанням методик, аналогічних описаним для синтезу Сполуки 4А-1 з використанням придатних вихідних ші: ж ГЕ рр авг тра т т 5 сч 25 и й індик т пт о
І "т , Дині б що и | в 30 І і («в) реагентів, які можуть бути придбані у виробників, одержані з використанням методик, добре відомих « фахівцям у цій галузі, або одержані подібно до методик, описаних для інших проміжних сполук. Нижченаведені -в сполуки спочатку виділяли як вільні основи і, як правило, перетворювали на їх відповідні гідрохлоридні солі с для тестування. :з» Приклад 5
Одержання 9-(4-Хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-6-(22.2-трифтор-етокси)-9Н-пурину (5А-1):
М Кей ІК! (Се) "й й :: У й те Ма" сл й - ній І ЖЕ о її га 7
Я о ща ю ВА.
Трет-бутоксид калію (1 М в ТНЕ; 0.73 мл, 0.73 ммоль) і 2,2,2-трифторетанол (2 мл) перемішували при 60 кімнатній температурі, і до цієї суміші додавали б-хлор-9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9УН-пурин
І1ТА-Та (100 мг, 0.24 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З днів, після цього гасили з допомогою НьО і розводили хлороформом. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили (Ма»ЗО)), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт очищували препаративною
ТШХ з використанням 2095 суміші етилацетат/гексани в якості елюенту з одержанням цільової сполуки 5А-1 (20 65 мг, 1796): ЖАРСІ МС (Ма) 473.1; "Н ЯМР: (400 МГц, СО3О0): 5 8.58 (с, 1Н), 7.64 (д, 1Н), 7.57 (д, 1Н),
7.50-7.41 (м, ЗН), 7.36 (д, 2Н), 5.23 (кв., 2Н).
Приклад 6
Одержання 9-(4-Хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-циклогексиламіну (бА-1): - ШЕ : В п» ни сл щі Й
Й б6-Хлор-9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин І-(ТА-1)4 (30 мг, 0.07 ммоль) і циклогексиламін (0.3 мл) об'єднували в етанолі (0.5 мл) і нагрівали при 60 «С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували у потоку Мо і екстрагували в етилацетаті з насиченого розчину МанСОз. Органічні шари об'єднували, сушили (Ма»ЗО4), фільтрували, випаровували до сухого стану і очищували препаративною ТШХ з використанням 2590 суміші етилацетат/гексани в якості елюенту з одержанням цільової сполуки бА-1. Розчин матеріалу в метиленхлориді обробляли надлишком 1 М НОСІ в діетиловому ефірі, перемішували, випаровували до сухого стану і порошкували в діетиловому ефірі з одержанням гідрохлоридної солі сполуки бА-1 (9.8 мг, 57905) у вигляді с твердої речовини: -ЕБІ МС (Мая1) 472.6; "Н ЯМР: (500 МГу, СО3О00): 5 8.40 (с, 1Н), 7.66-7.60 (м, 2Н), о 7.38-7.35 (м, ЗН), 7.53-7.50 (д, У - 8.8 Гц, 2Н), 3.90 (ш.м., 1Н), 2.12 (ш.д., У - 11.9 Гц, 2Н), 1.94 (ш.д,,
У 13.0 Гц, 2Н), 1.78 (ш.д., 9У- 14.5 Гу, 1Н), 1.62-1.23 (м, 5Н).
Сполуки, перелічені у Таблиці 4 нижче були одержані з використанням методик, аналогічних описаним для синтезу Сполуки бА-1 з використанням придатних вихідних реагентів, які можуть бути придбані у виробників, - одержані з використанням методик, добре відомих фахівцям у цій галузі, або одержані подібно до методик, о описаних для інших проміжних сполук. Нижченаведені сполуки спочатку виділяли як вільні основи і, як правило, перетворювали на їх відповідні гідрохлоридні солі для тестування. ІС о) тати (22) і - х - м с з ГГ - я сп і у т-е 7 тор пл " о г 1 т о 20 те пд риття 1 г й | Щі ши ше те Е гиишнкішні ' - ст. і вих
Ф) ке й ША рати 7 ' й вої. б5 -Д7-
Приклад 7
Одержання Етилового естера 1-(9-(4-Хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-6б-іл|-піперидин-4-карбонової кислоти (7А-1): І
З нання В
ЩЕ Є ЕЕ їх. ; шк са
І й ки | Я тк че "й ві шо па, А В І В; за 70 | , За зай кон ік І 4 ще. и А
Не - г Ба й ще зе В б-Хлор-9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин І(ТА-1)4 (30 мг, 0.07 ммоль), етиловий естер піперидин-4-карбонової кислоти (34 мг, 0.22 ммоль) і триетиламін (20 мкл, 0.29 ммоль) об'єднували в етанолі (1 мл) і нагрівали при 70 «С протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували у потоку Мо і екстрагували в етилацетаті з насиченого розчину МанНнсСоОз. Органічні шари об'єднували, сушили (Ма»5О)), фільтрували, випаровували до сухого стану і очищували препаративною ТШХ з використанням 495 розчину метанолу в с метиленхлориді в якості елюанта з одержанням цільової сполуки 7А-1. Розчин матеріалу в метиленхлориді о обробляли надлишком 1 М НОСІЇ в діетиловому ефірі, перемішували і випаровували до сухого стану з одержанням гідрохлоридної солі сполуки 7А-1 (24 мг, 6596) у вигляді твердої речовини: ЕІ МС (Ма-1) 530.1; "Н ЯМР (400
МГц, 20300) 5 8.35 (с, 2Н), 7.60 (д, У - 8.3 ГЦ, 1Н), 7.56 (д, 9) - 2.1 Гц, 1Н), 7.50-7.45 (м, ЗН), 7.34 (д,
У - 8.7 ГЦ, 2Н), 4.15 (кв., У - 7.1 ГЦ, 2Н), 3.68 (д. ш. с., 2Н), 2.85 (м, 1Н), 2.16 (м, 2Н), 1.89 (м, 2Н), - 1.25(т,94 - 7.1 Гц, ЗН). о
Сполуки, перелічені у Таблиці 5 нижче були одержані з використанням методик, аналогічних описаним для синтезу Сполуки 7А-1 з використанням придатних вихідних реагентів, які можуть бути придбані у виробників, о одержані з використанням методик, добре відомих фахівцям у цій галузі, або одержані подібно до методик, б описаних для інших проміжних сполук. Нижченаведені сполуки спочатку виділяли як вільні основи і, як правило,
Зо перетворювали на їх відповідні гідрохлоридні солі для тестування. ї-
Тішщ и ші с :» м -І " - роті 5 ІІ сл аж І.Й пипінниитінніний т" ; "и о 50 й що
Ф) іме) 60 б5 зн Я едиипсниінй " - НЕ ще фе: ' нт
І под тк усу п - нг у - --- ; ' с ; ж : т Щи
Кі о
ПЕНІ ЕП ідпилирйний "ї я ЩО
ГИ ї- ' о пе Я иплифн ; т я й І іт)
І Щі Ши ШИ І ж. М пива ' ' Не « " о з с ;» -І іс) 1 о 50 "м 52
Ф, їмо) 60 б5 ге я. ЩО інннініннн ін г є ту.
ЩІ ші вищ ху, інанлелийня 7 Не
Й ши со з- тй-Ш. З- " г с.
НИ й КйЖШ--ЖШВШВЗЮТЗУНЗОТ З 4 ат ме Пі ШК ей о
МР ї фл и Ж М - | о
Іо)
І (є) в. «
З с ;» -І се) о о 20 "м 25 іФ) іме) 60 бо
А тя не ' и ст
Ще і Я нин : те як ши: ми : В ин ' І. "т
І ж
К-Т в и житічнийьні 1 ф - Е
Й |, вк Ж ш---- ев з ап " --- ж, ШЕ пеня нини ь б че Ге)
ЖЕ гулиевн ; - т о ю
Я Ф
: ч- іш Глен Я ей: пика - с ;» -І (се) 1 о "і (Ф) ко 6о 65
Мі МЛМ ПАЙ Пай ля
ТИН жит Н й 1 шишка п". м й я я ' цш - В ГІ
І ши ет при чек й т у ши г й иа ' ст 1 Ж ре
ГБ ей план ' СТ тя уж : че ет пики о мА 7 стргентирнся пре т рі тт Кк зо ші | о
Іо) при чн щі "1 Ф й ше | й й в інн " щі й т. ї : - с ;» -і се) о о 50 "м
Ф) іме) 60 б5
«їж ї Я литий 2 т, |в й в ми " ч т
Зо
Гощі Кот ' ч кола
ЩІ М шкі і
ПЕ слини рані ; я - і о - І в) т 4 лишив че т й (22) р фр т тв-тяее ях г Й тя а г « й І - с - ; -Ї з -І (се) 1 о і (Ф) ко бо 65
ЩІ ші ІІ шле НН ї - й
І ши ущі ей І липні чи чн " г ши Ящ ." вал . -и и
Й иа - нні ж щі сч щі ша о ш- НИ й шк з0 о т І Щі т -й у ю
Ф й їч- « шщ с ;» -І о с о 50 -ч (Ф; т 60 65 -БА-
І Що
ЩІ | ШІ ші ШИ ж: Кн тая. -ч. " ка
І ш Ш о
МА ваз тТихт " І я Щ
НЕ СА пикледиінні г й " | "ЕЙ ж. Доник ий ! я т і на і о т жит ' т і , (є)
Ї в. уж ви---- ; дже й «
З с ;» -І іс), о о 50 "ч 52 іФ) іме) 60 б5
Г кт М то Ш- ктявнї ие ме ди ин : (ч ЩО при те г Й й Ге пр
І Щі ши ров ж. Я питвни тн " --т г. й фу сч
Та Единий Я й: се 7 Тл ла м
І І о зв ЖЕН є ' ; г ю - Ге)
І ЩІ Ши ши І « - с :з» -І (се) 1 о о "і
Ф) ко 60 65
Щі Ш а "Е.: - - " -ї
ЩІ ші ев ; - Е я о
БЕ К-т г Ей дв и п нання а ' 60. о й М и. ДГ. преннетнюретнстя нен ТЕ ' І Ну о й юю ; Ге) з пи й Що ть й «ит. ше « 0 М - с з -І (се) 1 о о "і
Ф) ко 60 65 я і щ я йе ДИ ша!
Щі ші Щи га «що. ит а т ТТ
ШИ г: Життя А Щ- Щі ін ши і (о)
І ЩІ ді птн ль Н | о пря роти Н шо ій
Ге») з : : М « щ с їз» -І (Се) 1 о "і (Ф. ко 60 65
; шк НИ . ни 7170 ж інф пінні нині її я
Ан ; 2 ; | сч о . 1 у з0 о о ю
І ри т т й ії Я Ф су ЩІ. І « - с з -І со с о 50 «м (Ф;
Го) 60 65 оч че нен я я нт о ж вра й Ф те г. » - о з: ит г з ши юю
А Ф т ; Я дили ч о й дк че - с з -І (се) 1 о о "і
Ф) ко 60 65 же я. . : Гл нн лк - пали 7 ' -е тк ; ; нт ' чі ф 1 й - с
Е о
Не ТЕ ин ре ' 5 ши й й о
Ге) ї- « - с :з» -І (се) 1 о "і (Ф) ко 6о 65 ле ле тт " а т ; ли наван " г ща нн п ша " - І пн нен реестнь т у Ж с ча ме «Я іні ' т ПРЕ » и ГК 2 с ю (22) і ї- п " - й й шщоопт
Ям МОДНІ Пій Пн іншімі «
ШО з сажки ту н ше І З с . з» '
РІЧ миття в" а ч з 0-
І«е) о сл Н о 50 "і Приклад 8
Одержання проміжної сполуки 1-трет-Бутилового естера З-етилового естера 4-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9УН-пурин-6-іл|-піперазин-1,3-дикарбонової кислоти (І-(8ВА-1)а): б-Хлор-9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин І-(4А-7)с (103 мг, 0.27 ммоль), 1-трет-бутиловий естер о З-етиловий естер піперазин-1,3-дикарбонової кислоти (Спіш, С. К.-Р. апа сгіййи, ОО. А., ЕР 1004583 А2; 156 мг, 0.60 ммоль), і триетиламін (95 мкл, 0.68 ммоль) об'єднували в етанолі (1.5 мл) і нагрівали при 60 2 до ко завершення реакції за даними ТШХ (З дні). Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і очищували на колоні Віоїадетм Ріазпй 12М з використанням від 20 до 3095 розчину етилацетату в гексані в якості елюенту з 60 одержанням цільової сполуки І-(ВА-1)а (78 мг, 48965): -ЕВІ МС (Ма) 597.3; "Н ЯМР (400 МГЦ, ср3о0) 5 8.298 (ш.с., 1Н), 7.57 (ш.с., 1Н), 7.48-7.25 (м, 7Н), 5.60 (д. ш. с., 1Н), 4.67 (д, 9У - 13.7 Гц, 1Н), 4.23-4.05 (ш.м., ЗН), 3.43-3.00 (ш.м., 2Н), 1.46 (с, 9Н), 1.22 (т, У - 7.1 Гц, ЗН).
Одержання етилового естера 1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9УН-пурин-6-іл|-піперазин-2-карбонової кислоти, гідрохлоридна сіль (8А-1): б5 дюжй вісь Бій ій й» І-Ш ші " свід мя т ТІ
Ста 70 о ше " ні
Трет-бутиловий естер 4-(9-(4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-піперазин-1,3-дикарбонової кислоти
І(8А-1)а розчиняли в 4 М НОСІ в діоксані (0.5 мл). Через 30 хвилин гетерогенну реакційну суміш концентрували 75 при зниженому тиску і порошкували з ефіру з одержанням цільової сполуки 8А-1 (38 мг, кількісний): -ТЕБІ МС (Мат) 497.2; "Н ЯМР (400 МГц, СОЗО0) 5 8.43 (с, 1Н), 7.58 (д, У. - 7.5 Гц, 1Н), 7.51-7.30 (м, 7Н), 4.35-4.15 (м, 2Н), 4.06 (д, 9- 13.3 Гц, 1Н), 3.73-3.47 (м, 5 Н), 3.40-3.30 (м, 1Н), 1.23 (т, У - 7.1 Гц, ЗН).
Сполуки, перелічені у Таблиці 6 нижче були одержані з використанням методик, аналогічних описаним для синтезу Сполуки 8А-1 з використанням придатних вихідних реагентів, які можуть бути придбані у виробників, одержані з використанням методик, добре відомих фахівцям у цій галузі, або одержані подібно до методик, описаних для інших проміжних сполук. Наведені нижче сполуки виділяли у формі гідрохлоридних солей для тестів.
Типи сч (8) ча о
ІС) й о і - . чт іден туя. г ' "к..1. « с « ще салі : Е
Й В ші р - 75 ща і кипіння ' ; до
Ф у 1 о 50 Є 7 "І Н пи рат - : -
Ї
Ф) по Приклад 9
Одержання 60 13-(2-(4-Хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-6-ілІ|-3-(1 о,бо,бо)-азабіциклої|3.1.0)гекс-б6-илу-диметиламіну б5
Зеніт ЦЕ " а; ї; е Сі ой. ша ав й г вк К; п 70 У й їх у. - /5 Гідрохлорид с 3-(2-(4-Хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-6-ілІ|-3-(1 с,бо,бо)-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-иламіну 14А-5 (20 мг, 0.039 ммоль), параформальдегід (40 мг), метанол (0.75 мл) і оцтову кислоту (13 мкл, 0.22 ммоль) об'єднували і перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин. На цей момент додавали ціаноборгідрид натрію (5 мг, 0.074 ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом 4 днів при кімнатній температурі. Реакційну суміш розводили насиченим розчином Мансо» і екстрагували етилацетатом. Органічні шари об'єднували, сушили (Ма»ЗО)), фільтрували і випаровували до сухого стану. Сирий продукт очищували з допомогою препаративної пластинки для ТШХ з використанням 7:3:0.1 гексани/діетиламін/метанол в якості розчинника з одержанням цільової сполуки 9А-1. Розчин матеріалу в метиленхлориді обробляли надлишком 1 М
НС в діетиловому ефірі, перемішували, випаровували до сухого стану і порошкували в діетиловому ефірі з ов одержанням гідрохлоридної солі сполуки 9ЗА-1.: -ЕБІ МО (Мт) 499.2.
Одержання о 13-(2-(4-Хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-6-ілІ|-3-(1 о,бо,бо)-азабіциклої|3.1.0)гекс-б6-илу-диметиламіну (9А-2): І ди- ОО; те чи ІЙ д 19 ІІ І шо ТВ ав) і г! к ЕРА «Мине м. - Ша о в ЕН В ї- й 3 с о. : йт- " 13-(2--4-Хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-3-(1 с,бо,,бо)-азабіцикло/|3.1.0)гекс-б6-ил)-диметиламін одержували з використанням методик, аналогічних описаним для синтезу Сполуки 9А-1. Сполуку перетворювали у відповідну гідрохлоридну сіль для тестування: -Е5І МО (Мт) - 499.2 -і Приклад 10 о Одержання аміду 1-(9-(4-хлорфеніл)-8-2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл)|-4-ізопропіламінопіперидин-4-карбонової кислоти (10А-1): 1 «чих
ФО щу З Ще
Бк в ч ла гу ви ярлик Шен. р Ше о й й ю х й и. : ай бо й б-Хлор-9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин І(ТА-1)А (300 мг, 0.58 ммоль) і амід 4-ізопропіламіно-піперидин-4-карбонової кислоти (101 мг, 0.548 ммоль) суспендували в суміші бо етанол/метиленхлорид (З мл/1 мл). До суспензії додавали триетиламін (0.16 мл, 1.1 ммоль), і суміш нагрівали до 60 «С, доки за даними ТШХ не буде встановлено завершення реакції (З год.). Реакційну суміш розділяли між насиченим розчином МанНсСОз і метиленхлоридом. Органічний шар сушили (Ма»зО)), фільтрували і концентрували до сухого стану. Чисту вільну основу виділяли хроматографією на силікагелі з використанням 2-75 суміші метанол/метиленхлорид в якості градієнтного елюенту з одержанням цільової сполуки 10А-1. Розчин матеріалу в метиленхлориді обробляли надлишком 1 М НСЇ в діетиловому ефірі, перемішували, випаровували до сухого стану і порошкували в діетиловому ефірі з одержанням гідрохлоридної солі сполуки 10А-1 у вигляді жовто-коричневої твердої речовини (115 мг, 3895): 7Е8І МС (Ма1) 558.2; "Н ЯМР (400 МГЦ, СО3О0) 5 8.40 (с, 1Н), 7.60 (д, 9 - 8.3 Гц, 1Н), 7.56 (д, 9 - 2.1 Гц, 1Н), 7.51-7.44 (м, ЗН), 7.33 (д, У - 8.7 Гц, 2Н), 5.20 70 (д.ш.м., 2Н), 3.87 (ш.м., 2Н), 3.59 (септуплет, 9 - 6.6 Гц, 1Н), 2.68 (ш.д., У - 13.7 Гц, 2Н), 2.16 (ддд, 9 - 14.5, 10.4, 4.1 Гц, 2Н), 1.39 (д, У - 6.6Н2, 6Н).
Приклад 11
Одержання 9-(4-Хлорфеніл)-8-(2-фторфеніл)-2-метил-6-(4-метилпіперазин-1-іл)-9Н-пурину (11А-1):
НИ. і | Ї
Й -Г : ц й
НЕ рі : ча дв ся з о
Розчин 1-метилпіперазину (200 мкл) в етанолі (0.8 мл) додавали до - в-хлор-9-(4-хлорфеніл)-8-(2-фторфеніл)-2-метил-9Н-пурину І-(11А-1)с (24 мг, 0.06 ммоль) і завантажували. у о шейкер 60 2С на 30 хвилин. Реакційну суміш завантажували безпосередньо на препаративну пластину для ТШХ з метою очищення з використанням 1095 суміші метанол/етилацетат в якості розчинника з одержанням цільової о сполуки 11А-1: ТЕБІ МО (Мт) 465. Розчин матеріалу в суміші метиленхлориді/метанол обробляли надлишком 1 Ге»!
М НОЇ в діетиловому ефірі, перемішували, випаровували до сухого стану і порошкували в діетиловому ефірі з одержанням гідрохлоридної солі сполуки 11А-1 (35 мг, кількісний): -Е8ВІ МС (Ма) 437.2; "Н ЯМР (400 МГЦ, -
СО3О0) 5 7?7.70-7.25 (ш.м., 7Н), 7.09 (т, У - 9.1 Гц, 1Н), 5.80 (ш.с, 2Н), 3.74 (ш.с., 4Н), 3.36 (ш.с., 2Н), 2.99 (с, ЗН), 2.64 (с, ЗН).
Сполуки, перелічені у Таблиці 8 нижче були одержані з використанням методик, аналогічних описаним для « 70 бинтезу Сполуки 11А-1 з використанням придатних вихідних реагентів, які можуть бути придбані у виробників, -о с одержані з використанням методик, добре відомих фахівцям у цій галузі, або одержані подібно до методик, описаних для інших проміжних сполук. Нижченаведені сполуки спочатку виділяли як вільні основи і, як правило, :з» перетворювали на їх відповідні гідрохлоридні солі для тестування. -І се) 1 о 50 що
Ф) іме) 60 б5 лі .
Щі ЩО рах "ст ЛЕ пишгище ше -1вИ т --
Й Щі Ши і ОЙ пе ран яд се пе 25 ий ші М й й пт яр гл Шо Ж!
Ной он ой Шах л Шо 5 30 о теж пкт п ги. "и й М Я ро | ій тт ж ІТ - 7 У б» 1ппоре| й
Приклад 12
Одержання 9-(4-Хлорфеніл)-8-(2-фторфеніл)-6-(4-метилпіперазин-1-іл)-9Н-пурину (12А-1); « дв кН». не
Ш кв ит ;» ШО -- Й. Ї пл
Мілн в сх ре Щі і - 4 у Е 1 - о ШИ А. І
Суміш б-хлор-9-(4-хлорфеніл)-8-(2-фторфеніл)-УН-пурину (одержаного аналогічно до І-(7А-80)с; 25 мг, 0.07 "М ммоль) і 1-метил-піперазин (200 мкл) в етанолі (1 мл) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.
Випалу в осад цільову сполуку 12А-1 збирали фільтруванням і промивали ефіром (15 мг, 51965): тЕ5БІ МС (МА-7)410;1Н ЯМР (400 МГц, СО2СІ») 5 8.27 (с, 1Н), 7.63 (т.д., 9 - 7.3, 1.7 Гц, 1Н), 7.45 (м, 1Н), 7.38 (д, 59) 81 Гц, 2Н), 7.26 (т, 9 - 7.5 ГЦ, 1Н), 7.22 (д, 9) - 8.7 Гц, 2Н), 7.01 (т, У - 8.9 Гц, 1Н), 4.34 (ш.м.,
ГФ) 4Н), 2.52 (т, У - 5.0 Гц, 4Н), 2.30 (с, ЗН). Розчин матеріалу в метиленхлориді/метанол обробляли надлишком 1 з М НОЇ в діетиловому ефірі, перемішували, випаровували до сухого стану і порошкували в діетиловому ефірі з одержанням гідрохлоридної солі сполуки 12А-1.
Сполуки, перелічені у Таблиці 9 нижче були одержані з використанням методик, аналогічних описаним для 60 синтезу Сполуки 12А-1 з використанням придатних вихідних реагентів, які можуть бути придбані у виробників, одержані з використанням методик, добре відомих фахівцям у цій галузі, або одержані подібно до методик, описаних для інших проміжних сполук. Нижченаведені сполуки спочатку виділяли як вільні основи і, як правило, перетворювали на їх відповідні гідрохлоридні солі для тестування. б5
Тілине й й й й п РЕ . т "ЕЕ
І Щі ши що ; (о) тк ккд ; : п о
ІС) (22)
І ши і «
Приклад 13
Одержання 8-(9-(4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-1-ізопропіл-1,3,8-триазаспіро|4.5|декан-4-ону З с (13А-1): ;» й -І се) 1 о
В їм
Суміш б-хлор-9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-УН-пурину І(4А-7)с (19 мг, 0.052 ммоль),
ГФ) 1-ізопропіл-1,3,8-триазаспіро|4.5|декан-4-ону (Чапезеп, Р. А. 5., 5 3238216; 20т4д, 0.10 ммоль) і триетиламіну (11 мкл) в етанолі (1 мл) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш де концентрували при зниженому тиску і очищували на колонці Віоїадетм Ріазп 125 з використанням 3905 розчину метанолу в метиленхлориді в якості елюенту з одержанням цільової сполуки 13А-1 (25 мг): -Е5І МС (Мт) 60 536.3; "Н ЯМР (400 МГЦ, СО3О0) 5 78.22 (с, 1Н), 7.59 (д, 9 - 7.5 Гц, 1Н), 7.46-7.35 (м, 5Н), 7.29 (д, у - 8.7 Гц, 2Н), 4.27 (с, 2Н), 4.25 (д. ш. с., 4Н), 3.15 (септуплет, У - 6.6 Гу, 1Н), 2.00-1.83 (м, 4Н), 1.07 (д,
У - 6.6 Гц, 6Н). Розчин матеріалу в метиленхлориді/метанолі обробляли надлишком 1 М НСЇ в діетиловому ефірі, перемішували, випаровували до сухого стану і порошкували в діетиловому ефірі з одержанням гідрохлоридної б5 болі сполуки 13А-1 (23 мг, 7790): "ІН ЯМР (400 МГц, СО3О0) 5 8.43 (с, 1Н), 7.61 (д, У- 7.5 Гц, 1Н), 7.53-7.40 (м, 5Н), 7.35 (д, У - 8.7 Гц, 2Н), 4.20 (д. ш. с.), 3.94 (септуплет, У - 6.6 Гц, 1Н), 2.45 (м, 4Н), 1.41 (д, У - 6.6 Гц, 6Н).
Сполуки, перелічені у Таблиці 10 нижче були одержані з використанням методик, аналогічних описаним для синтезу Сполуки 13А-1 з використанням придатних вихідних реагентів, які можуть бути придбані у виробників, одержані з використанням методик, добре відомих фахівцям у цій галузі, або одержані подібно до методик, описаних для інших проміжних сполук. Нижченаведені сполуки спочатку виділяли як вільні основи і, як правило, перетворювали на їх відповідні гідрохлоридні солі для тестування. ищача 70 , ; й ч т тен пишну шу - - тт » | с" се тек олевйний ; с жо (о) ча
Зо май нт я г я Ії: (ав) г Ге) -
Щ ЩО Щ ж - с - а -І (се) 1
Га ШК і ко бо б5
- т : шк ш й ларі : ие
Щі а тт НО ' ши й
ЩО ШЕ бр рих я шо Га
І ШИ ЩЕ й
Приклад 14 в.
Одержання проміжної сполуки трет-Бутил естера о 13-(9-(4-Хлорфеніл)-8-(2-фторфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-3-(1 о,бо,бо)-азабіциклої|3.1.0|гекс-6-ил)-карбонової кислоти (І-(14А-1)а): юю 6-Хлор-9-(4-хлорфеніл)-8-(2-фторфеніл)-9УН-пурин І-(4А-7)с (83 мг, 0.22 ммоль), трет-бутиловий естер Ге») (3-(10,5о,бо)-азабіцикло|3.1.0)гексо-б6-ил)укарбонової кислоти (одержаний з використанням методик, описаних у м
Вгіднгу, Каїпегіпе Е., патент США Мо. 5,164,402; 87 мг, 0.44 ммоль) і триетиламін (46 мкл, 0.33 ммоль) об'єднували в етанолі (1 мл) і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і очищували на колоні Віоїадетм Ріазп 125 з використанням 395 розчину метанолу в метиленхлориді в якості елюенту з одержанням цільової сполуки І-(14А-1)а (117 мг, 9995): ЖАРСІ МС (Ман) 537.4; "Н ЯМР (400 МГЦ, « 0 0300) 5 8.19 (с, 1Н), 7.59 (д, у - 7.5 Гу, 1Н), 7.50-7.35 (м, 5Н), 7.27 (д, У - 8.7 ГЦ, 2Н), 4.75 (ш.с., З с 1Н), 4.20 (ш.с., 1Н), 4.03 (ш.с., 1Н), 3.75 (ш.с., 1Н), 2.24 (с, 1Н), 1.89 (ш.с., 2Н), 1.42 (с, 9Н). є Одержання ,» 3-(2-(4-Хлорфеніл)-8-(2-фторфеніл)-9Н-пурин-6-ілІ|-3-(1 о,бо,бо)-азабіцикло!|3.1.0)гекс-б-иламіну, Гідрохлоридна
Сіль (14А-1): Щй ки т в -І я - -ІЯ свої, і І еЕ Кк. й Що еще ся -4 ре В. Р
Фи ЧА век за ак и о НА о Трет-бутиловий естер 13-(2--4-Хлорфеніл)-8-(2-фторфеніл)-9Н-пурин-6-ілІ|-3-(1 з,бо,бодзазабіцикло!|3.1.0)гекс-б-ил)ікарбонової кислоти 60 І(14А-1)а розчиняли в метанолі (1 мл), і до суміші додавали 4 М НСЇ в діоксані (1 мл). Реакційну суміш перемішували 5 годин і концентрували та порошкували в ефірі з одержанням цільової сполуки 14А-1 (112 мг, кількісний): -ЕВІ МС (Мая1) 437.1; "Н ЯМР (400 МГц, СОЗ3О0) 5 8.39 (с, 1Н), 7.60 (д, 9 - 7.5 Гц, 1Н), 7.55-7.40 (м, 5Н), 7.32 (д, У - 8.7 Гц, 2Н), 2.66 (8,.1Н), 2.37 (ш.с., 2Н). 65 Сполуки, перелічені у Таблиці 11 нижче були одержані з використанням методик, аналогічних описаним для синтезу Сполуки 14А-1 з використанням придатних вихідних реагентів, які можуть бути придбані у виробників,
одержані з використанням методик, добре відомих фахівцям у цій галузі, або одержані подібно до методик, описаних для інших проміжних сполук. Наведені нижче сполуки виділяли у формі гідрохлоридних солей для тестів. то. жи 70 -о- вч ; ; й; і сч п інший ' мя Ге) пгт ;---28ШВ18УН8Н ЯЗ - 7 Й . рч- й ви ха й і ю
Приклад 15 Ге!
Одержання 11-(9-(4-Хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-етил)-ізопропіламіну (15А-1): мед в.
СИРА я. ЕВ з 7 че В; я що с БЕроя - ДВ пе пт--а у -і що «І с й с 16 о 20 Розчин 1-(І9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-б-іл|-етанону І-(15А-1)а (16 мг, 0.038 ммоль) і ізопропіламіну (6.5 мкл, 0.076 ммоль) в метиленхлориді (0.3 мл) перемішували при кімнатній температурі, і до "М нього додавали ізопропоксид титану(ІМ) (34 мкл, 0.114 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом З годин в метанолі (0.5 мл), після чого додавали боргідрид натрію (5 мг) Коли !/С/МС вказував на те, що реакція завершилась, суміш очищували препаративно. ТШХ з використанням 1095 суміші метанол/метиленхлорид з 190 22 гідроксидом амонію в якості розчинника з одержанням цільової сполуки 15А-1. Розчин матеріалу в
ГФ) метиленхлориді обробляли надлишком 1 М НОСІ в діетиловому ефірі, перемішували, випаровували до сухого стану і порошкували в діетиловому ефірі з одержанням гідрохлоридної солі сполуки 15А-1 (5.9 мг): тЕ5І МС по (Мат) 460.5; "Н ЯМР (500 МГц, СОзО0) 5 9.08 (с, 1Н), 7.77 (д, у - 8.3 Гц, 1Н), 7.64 (с, 1Н), 7.59-7.48 (м,
ЗН), 7.41 (д, У - 8.8 Гц, 2Н), 5.38 (кв., У - 6.2 Гц, 1Н), 3.45 (септуплед .) - 6.5 Гц, 1Н), 1.84 (д, У - 6.7 бо Гц, ЗН), 1.43 (д, У) - 6.7 Гц, ЗН), 1.41, (д, У - 6.2Н2, ЗН).
Одержання 9-14-Хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-6-(1-піперидин-1-іл-етил)-9УН-пурину (15А-2): б5 є, І к. шо ой ; є) 9-(4-Хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-6-(1-піперидин-1-іл-етил)-УН-пурин одержували з використанням методик, аналогічних описаним для синтезу Сполуки 15А-1. Сполуку перетворювали у відповідну гідрохлоридну сіль для тестування: -Е5І МО (Мт) - 486.5
Приклад 16
Одержання (9-(4-Хлорфеніл)-8-(2А-дихлорфеніл)-9Н-пурин-6-ілметил/|-циклогексиламіну (16А-1): сч «й й вх ня я у Ще г щих о "ЩЕ ій и нн й и й («в) ізнйіці й : | | (22) іх і м.
С-І9-(4-Хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-метиламін І(16А-1)Ь (19 мг, 0.047 ммоль) розчиняли « в метанолі (1 мл) і до нього додавали циклогексанон (1 крапля) і оцтову кислоту (1 крапля). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0.5 години, і додавали ціаноборгідрид натрію (5 мг"), і З с перемішування продовжували до завершення реакції (2 годин). Реакційну суміш концентрували, і залишок "» розводили насиченим розчином МанНсСО»з і екстрагували в етилацетат. Органічні шари об'єднували, сушили " (Ма»5зО)), фільтрували в 595 розчині метанолу в етилацетаті в якості розчинника з одержанням цільової сполуки 16А-1. Залишок розчиняли в метиленхлориді і обробляли 2М сумішшю НеСі/ефір з одержанням бажаної солі НОСІ.
Ефір додавали до реакційної суміші для виділення продукту в осад. Надлишковий ефір декантували, і кристали ш- викачували до сухого стану у високому вакуумі з одержанням гідрохлоридної солі сполуки 16А-1 (6.8 мг, ЗО): (Се) ЧЕВІ МС (Ма1) 486.6; "Н ЯМР (500 МГц, СОЗО0) 5 9.07 (с, 1Н), 7.71 (д, У - 8.8 Гц, 1Н), 7.64 (д, у. - 21 сл Гц, 7Н), 7.56 (дд, У - 8.8, 2.1 Гц, 1), 7.52 (д, 9 - 8.8 Гц, 2Н), 7.40 (д, 9У - 8.8 Гц, 2Н), 4.94 (с, 2Н), 3.35 (т 1Н), 2.28 (ш.д., У - 12.4 Гц, 2Н), 1.96 (ш.д., У - 13.5 Гц, 2Н), 1.78 (ш.д., 9У- 13.0 Гц, 1Н), 1.60-1.20 (м, 5Н). (ав) 50 Сполуки, перелічені у Таблиці 13 нижче були одержані з використанням методик, аналогічних описаним для -ч синтезу Сполуки 16А-1 з використанням придатних вихідних реагентів, які можуть бути придбані у виробників, одержані з використанням методик, добре відомих фахівцям у цій галузі, або одержані подібно до методик, описаних для інших проміжних сполук. Нижченаведені сполуки спочатку виділяли як вільні основи і, як правило, перетворювали на їх відповідні гідрохлоридні солі для тестування.
Ф) іме) 60 б5 лиш їв пл ' "1,
Й и "я ' І т
Приклад 17
Одержання 9-(4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-6-піролідин-1-іл-УН-пурину (17А-1): ї- оківх " Р і ї: Не о
Й щ о
Но . ре : : «т щі ' і с Ф йде й Ярі Яслй м й зна « р г; я, "АК: лі; Що - с й А
М-4-(4-Хлорфеніл)-б-піролідин-1-іл-піримідин-4,5-діамін І(17А-1)а (25 мг, 0.086 ммоль) і етиловий естер мое ; й не й й й - 2-хлорбензойної кислоти (31 мг, 0.17 ммоль) об'єднували в поліфосфорній кислоті (1 мл) і нагрівали до 150 С до завершення реакції (2 годин). Реакційну суміш розводили водою, підлуговували з допомогою 6М розчину се) Маон і екстрагували метиленхлоридом. Органічні шари об'єднували, сушили (Ма»5О)), фільтрували і сл концентрували до сухого стану. Сирий матеріал очищували препаративною ТШХ з використанням 2 циклів 2095 розчину етилацетату в метиленхлориді в якості розчинника з одержанням цільової сполуки 17А-1 (11 мг, 32965): о ЧУЕВІ МС (Ма) 410.5; "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз) 5 8.44 (с, 1Н), 7.51 (дд, У - 7.8, 2.1 Гц, 1Н), 7.42-7.33 (м,
І 5Н), 7.21 (д, У - 8.8 Гц, 2Н), 4.30 (ш.с., 2Н), 3.88 (ш.с., 2Н), 2.15-2.00 (ш.м., 4Н). Розчин матеріалу в метиленхлориді обробляли надлишком 1 М НОСІ в діетиловому ефірі, перемішували, випаровували до сухого стану і порошкували в діетиловому ефірі з одержанням гідрохлоридної солі сполуки 17А-1 (12 мг, кількісний): дво ТЕЗІ МО (М) 410.5.
Сполуки, перелічені у Таблиці 14 нижче були одержані з використанням методик, аналогічних описаним для
Ф) синтезу Сполуки 17А-1 з використанням придатних вихідних реагентів, які можуть бути придбані у виробників, ка одержані з використанням методик, добре відомих фахівцям у цій галузі, або одержані подібно до методик, описаних для інших проміжних сполук. Нижченаведені сполуки спочатку виділяли як вільні основи і, як правило, бор перетворювали на їх відповідні гідрохлоридні солі для тестування. б5
Тийпиця їй - барот й ПЛ Піч я ли :
Приклад 18
Одержання 9-(4-Хлорфеніл)-8-(2-фторфеніл)-6-піролідин-1-іл-УН-пурину (18А-1): и я й й ї «к-т о - Що 7 з а г ІФ)
ІВ ї 2-Фторбензойну кислоту (22 мг, 0.15 ммоль) і Ма4-(4-хлорфеніл)-б-піролідин-1-іл-піримідин-4,5-діамін /-їЇче
І(17А-1)а (30 мг, 0.10 ммоль) розчиняли в діоксані (0.7 мл) з 5095 циклічним ангідридом пропанфосфорної кислоти в етилацетаті (0.3 мл). Одержану суміш струшували при 95 С протягом 48 годин. Реакційну суміш охолоджували і розводили до об'єму 1.8 мл водою з метою очищення. Очищення сирої суміші здійснювали « зворотнофазною препаративною ВЕРХ на Сіївоп 215 з Нем/ей РасКага бегіез 1100М50, і 51315А БАО з використанням колони І па 5 тісгоп С8(2) 250721.2 тт РІпепотепех. В якості градієнтного елюенту - с використовували 0.195 розчин мурашиної кислоти у воді (А) і ацетонітрилі (В) з трифтороцтовою кислотою в "з якості буфера: 0.04 хв.-8095 А, 20908; 20 хв.-2095А, 80908; 25 хв.-100908. Фракції з бажаним сполука об'єднували і " випаровували до сухого стану з одержанням цільової сполуки 18А-1. Залишок розчиняли в метанолі (1.5 мл) і обробляли сумішшю 4М Неі/діоксан (0.2 мл). Одержану суміш струшували при 40 С протягом 1 год., після
Цього сушили у потоці азоту при 30 «С протягом 18 годин з одержанням гідрохлоридної солі сполуки у вигляді і твердої речовини 18А-1 (4.2 мг, 1096): -ЕВІ МС (Мч) 394.3; "Н ЯМР (500 МГЦ, СОр3Ор) 5 8.36 (с, 1Н), 7.72 (т, (Се) У ж 7.8 ГЦ, 1Н), 7.59 (м, 1Н), 7.51 (д, у) - 8.8 Гц, 2Н), 7.40-7.33 (м, ЗН), 7.14 (т, 9У - 9.3 Гц, 1Н), 4.49 сл (ш.с., 2Н), 3.84 (ш.с., 2Н), 2.24 (ш.с. АН).
Сполуки, перелічені у Таблиці 15 нижче були одержані з використанням методик, аналогічних описаним для («в 20 синтезу Сполуки 18А-1 з використанням придатних вихідних реагентів, які можуть бути придбані у виробників, що одержані з використанням методик, добре відомих фахівцям у цій галузі, або одержані подібно до методик, описаних для інших проміжних сполук. Нижченаведені сполуки спочатку виділяли як вільні основи і, як правило, перетворювали на їх відповідні гідрохлоридні солі для тестування.
Ф) іме) 60 б5
Ти че: й й а ; р й Шо е ра р олфнюфийно 33331 ЯМ яка 31 ватний 1 НЕ зо ДЕ 1 фрефюрттюфай 1 ЯМ 25 . ати . .
ЯК | лвоиркюкирии 1 ЖЕ о
Гаги й туя 7
ПА | Бероіферівній Ж щі з ДА 1 зджрааншнв. | БЕ і. ПАНИ ШК 272 стос ИНА НН". 7 ЗНА о сг шля ши ШЕ. плн поли - ОЙ ши. ши ю й 1 Фб | м Ф з« й |. клади 1. ат. м як 1 Жора 1 якак | Зюкріфтріня | Б « тт т їх нь г т й З 7 с Е
І» ЯК г На я -І аж т ТЕ іс), й сл о 20 Е "І "НИ ? те о - я
На : че я 60 я : : бо зр й сти 70 км жін е біт й ще че а я т ; (о) лют. "тк. чит т о і ій я Ге) шк ""жий - бі - син т « г» ;
-І (се) 1 ою і
(Ф) ко 60 65
- Як - . й ї я ЧЕ я й
Шищінй ПИВ Полин
З й
Й пише ща тла х Шк Я 7 я з й о 3о шин ві й и (ав) е ю (22) ук ші с чі
Приклад 19
Одержання 1-(9-«4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9УН-пурин-б-іламіно|)-циклопентанкарбонова кислота, калієва сіль (19А-1): -і в й но. 2 х (Се) Р й. й Ж: - р
ЩІ х. -Ай і Я : | Ше 7 . ліві с ак ША а т 50 й З й тк ше ло ші 7, ; най т
Фо і Ще і Я є
С ой . щі й . що Ї вд Й Р. зв й з о в: іме) "і ті Її 1-Аміноциклопентанкарбонову кислоту (36 мг, 0.28 ммоль) і Ма»5О, (15 мг, 0.14 ммоль) об'єднували у воді (1 мл). До реакційної суміші додавали б6-Хлор-9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин І-(4А-7)с (57.5 мг, 0.137 ммоль) і нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш розводили 1М
НОЇ, ії одержані тверді речовини збирали фільтруванням і сушили у високому вакуумі з одержанням продукт у 65 відношенні до вихідного пурину 2:1 (49 мг). Залишок розчиняли в метиленхлориді (1.5 мл) і обробляли триметилсиланолатом калію (21 мг). До повільно перемішуваної реакційної суміші додавали ефір, і утворювався осад. Тверді речовини виділяли фільтруванням, промивали розчином 1:11 метиленхлорид/ефір і сушили у високому вакуумі з одержанням цільової сполуки 19А-1 (28 мг, 4495): -Е8І МС (М-1) 468.1; "Н ЯМР (400 МГц,
СО30О0) 5 8.21 (с, 1), 7.60 (дд, у - 7.5, 1.7 ГЦ, 7Н), 7.50-7.35 (м, 5Н), 7.29 (д, У - 8.7 Гц, 2Н), 2.42-2.33 (ш.м., 2Н), 2.26-2.17 (ш.м., 2Н), 1.87 (ш.с., 4Н).
Одержання / 4-Аміно-1-(9--4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6б-іл|-піперидин-4-карбонова кислота, калієва сіль (19А-2): , тю Же Й І Я де т ї Ли вя Я в Вк. щі. до - я їв п В с Е Ве 4-Аміно-1-(І9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6б-іл|-піперидин-4-карбонову кислоту одержували з використанням методик, аналогічних описаним для синтезу Сполуки 19А-1. -ЕБІ МО (Мт) - 483.1
Приклад 20
Одержання аміду /1-(З-(4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4-етиламінопіперидин-4-карбонової кислоти (20А-1): до с са о т - дьк т. "В г т е К ; це ї Е й їм 7 ші делі Її 1 тей о лін, дик: в. ЩЕ | - «
До блідо-помаранчевого розчину б-хлор-9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурину І(4А-7)с (1.00 г, 2.66 Ш02 с ммоль) в ацетоні (13 мл) при кімнатній температурі додавали триетиламін (410 мкл, 2.94 ммоль). Після цього ч додавали розчин аміду 4-етиламіно-піперидин-4-карбонової кислоти І-(7А-80)Ї у воді (1.5 мл) з одержанням ,» прозорого жовтого реакційного розчину. Після перемішування при кімнатній температурі протягом З днів мутну білу реакційну суміш розводили водою (11 мл). Після перемішування протягом 1 години при кімнатній температурі з наступним перемішуванням протягом 1 години при 0 С, осад збирали на лійці із пористого скла і - І промивали холодною сумішшю 1:1 ацетон: НьО. Тверду речовину сушили, іп масо, з одержанням цільової со сполуки 20А-1 у вигляді безбарвної твердої речовини (1.22 г, 9095): -ЕВІ МС (М-1) 510.2; "Н ЯМР (400 МГу,
СО3О0) 5 8.19 (с, 1Н), 7.57 (д, уУ- 7.0 Гц, 7Н), 7.45-7.35 (м, 5Н), 7.26 (д, у - 8.7 Гу, 2Н), 4.54 (ш.с., о 2Н), 4.24 (ш.с., 2Н), 2.51 (кв., У - 7.0 Гц, 2Н), 2.12-2.06. (м, 2Н), 1.76-1.72 (м, 2Н) 1.10 (т, У - 7.0 Гц, ЗН). о 20 Вищезгадану тверду речовину (1.00 г, 1.96 ммоль) суспендували в ізопропанолі (16 мл) з наступним додаванням ТГФ (6 мл) з одержанням прозорого розчину. При кімнатній температурі додавали водний розчин 2 "м М НОЇ (1.3 мл, 2.6 ммоль) протягом 1 хвилини і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години з наступним нагріванням до кипіння зі зворотним холодильником і перемішуванням протягом 16 годин. Після охолодження суміш перемішували на крижаній бані протягом 2 годин. Безбарвний осад збирали на лійці із 22 пористого скла і промивали холодною сумішшю 95:55 ізопропанол:НоО, додатково сушили, іп мУасио, з
ГФ! одержанням 20А-1 безбарвної твердої речовини (0.86 г, 7995). Частину цього матеріалу (0.81 г, 1.48 ммоль) суспендували в 15 мл суміші 95:5 ізопропанол:НьО, після цього нагрівали до кипіння зі зворотним о холодильником і перемішували протягом 17 годин. Суспензію охолоджували до кімнатної температури, перемішували протягом 2 годин, після цього збирали у лійці із пористого скла і промивали сумішшю 95:5 60 ізопропанол: НоО кімнатної температури. Після додаткового висушування іп масио одержували гідрохлоридну сіль сполуки 20А-1 у вигляді безбарвної твердої речовини (0.72 г, 8995): -ЕВІ МС (М-1) 510.2; "Н ЯМР (400 МГу,
СО3О0) 5 8.31 (с, 1Н), 7.60 (д, 9У - 7.4 ГЦ, 1Н), 7.51 -7.40 (м, 5Н), 7.29 (д, У - 8.7 ГЦ, 2Н), 4.78 (ш.с., 2Н), 4.22 (ш.с., 2Н), 3.07 (кв., У - 7.0 Гц, 2Н), 2.56-2.52 (м, 2Н), 2.09-2.03 (м, 2Н), 1.36 (т, У - 7.0 Гу,
ЗН). Бензолсульфонатні і метансульфонатні солі сполуки 20А-1 були одержані аналогічним способом. бо Приклад 21
Одержання Метилового естера 1-(9--4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4--метиламінопіперидин-4-карбонової кислоти (21А-1): де " г
Сн «А не зт В й ме «ще со я ни вл ах Як" Ши. тя дит е . ЕН : к й Е Г- ай, І : т де Ки «Я п г Ї й . й .
Амід 1-(9-(4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6б-іл|-4-метил-амінопіперидин-4-карбонової кислоти 7А-87 (Приклад 164; 53 мг, 0.093 ммоль) і Атбепузі 15 (0.8 г) в метанолі (5 мл) герметично закривали у циліндрі, який нагрівали до 60 оС протягом 20 годин. Смолу видаляли фільтруванням і промивали сумішшю 2:1 метанол/триетиламін в 1095 МН./ОН в метанолі. Об'єднані органічні шари концентрували і очищували на колоні
Віоїадетм Ріази 125 соїштп з використанням 0-2-495 розчину метанолу в метиленхлориді в якості елюанта з одержанням цільової сполуки 21А-1 у вигляді світло-коричневої твердої речовини (26 мг, 5596): ТЕ5І МО (М'-1) 5111; "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 5 8.28 (с, 1Н), 7.52 (д, 9- 8.3 Гц, 1 Н), 7.44-7.32 (мМ, 5Н), 7.21 (д, У - с 22 Вл ГЦ, 2Н), 5.55 (д. ш. с., 1Н), 4.65 (д. ш. с. 2Н), 4.13 (д. ш. с., 2Н), 3.71 (с, ЗН), 2.28 (с, ЗН), 2.07 Ге) (ддд, у - 13.7, 9.6, 3.7 Гц, 2Н), 1.79 (д.т., У- 13.7, 3.9 Гц, 2Н).
Одержання Метилового естера 1-І9-(4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл)|-4-етиламінопіперидин-4-карбонової кислоти (21А-2): к
Ч та 30 Й рей й З щ- ав
Щі ; "жк ги ч ЕТ Ше ч т К 1 г :й (є) шн ї -ш " . ' Н зв ее: К.. вк ИЙ те в, ШЕ сне в У 40 о " - с в
А їх 45 Метиловий естер 1-(9-(4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4-етиламінопіперидин-4-карбонової -І кислоти одержували з використанням методик, аналогічних описаним для синтезу Сполуки 21А-1. Т-АРСІ МС (Ма) - 525.3 о Приклад 22 4! Одержання 1-(9--4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4-ізопропіламінопіперидин-4-карбонітрилу 850 (22А-1): що 20000. Як ; - д АЙ ЩЕ у с: 2 з Мей ; Др - - Я соя і "й Ше і; х . МИ
ГФ) Цен - У с: «ЗАЙ Й Кз й ді Шен | С є що й 70 | й й Й | щ ; й 65 Суспензію 1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(-2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6б-іл|-піперидин-4-ону 7А-96 (48 мг, 0.11 ммоль) в метанолі (0.4 мл) охолоджували до 0 С і обробляли 2-пропіламіном (15 мкл, 0.15 ммоль) в концентрованій водній НСІ. Після перемішування протягом 5 хвилин додавали розчин ціаніду натрій (8.1 мг, 0.16 ммоль) у воді (0.4 мл); гетерогенну реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і давали перемішатися протягом ночі.
Після цього додавали тетрагідрофуран (0.4 мл) для солюбілізації всіх реагентів. Додавали додатковий ціанід
Натрію (8 мг, 0.16 ммоль) і 2-пропіламін (З краплі) і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням цільової сполуки 22А-1 (27 мг, 4895) у вигляді безбарвної твердої речовини: -Е8І МС (М-1) 506.1; "Н ЯМР (400 МГц, СО»СІ») 5 8.32 (с, 1Н), 7.52 (д, у - 7.9 Гц, 1Н), 7.45-7.33 (м, 5Н), 7.21 (д, У - 8.7 Гц, 2Н), 5.50 (д. ш. с., 2Н), 3.88 (д. ш. с., 2Н), 3.18 (септуплет, у - 6.0 Гц, 1Н), 2.16 (м, 2Н), 1.82 (ддд, 9- 13.3, 10.4, 3.7 Гц, 2Н), 1.16 (д, У - 6.2 Гц, 6Н). 70 Одержання 1-(9-(4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4-етиламінопіперидин-4-карбонітрилу (22А-2):
ЛЬ Б ; щ . з й ія й ІЙ ях . й І 1 й рані чі І й І в. : ок СЕТ ' с й а і-й 1-(9--4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4-етиламіно-піперидин-4-карбонітрил одержували з « ре ВиИкористанням методик, аналогічних описаним для синтезу Сполуки 22А-1. -ЕБІ МО (Мт) - 492.1
Приклад 23 (о)
Одержання Метилового естера 1-19-(4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл)-4-гідроксипіперидин-4-карбонової кислоти (2ЗА-1):
З0 с- йи щі і і
Є-і---НІ щі Ї заїх но КО | «в)
Х я х - ой "К їй ІЙ , ю гля в ГУ ся ль. "й с , т, й 1, ін, л ! у "ди СК, с й а « о вики а З - :з» Хлор-9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9УН-пурин І(4А-7)с (59 мг, 0.16 ммоль) і 4-гідрокси-піперидин-4-карбонову кислоту (22 мг, 0.14 ммоль) сполучали відповідно до методики Прикладу 19.
Сирий продукт (ЕБІ МС (Ма1) 484) розчиняли в суміші 1:11 метанол/бензол (0.6 мл) і обробляли -1 75 триметилсилілдіазометаном (2 М в гексані, 0.17 мл, 0.34 ммоль). Після перемішування протягом 1 години реакційну суміш концентрували у потоку азоту і очищували препаративною ТШХ з використанням 495 розчину (Се) метанолу в метиленхлориді з одержанням цільової сполуки 23А-1 (31 мг, 4495). Розчин матеріалу в суміші с ефір/метиленхлорид обробляли надлишком 1 М НОЇ в ефірі, концентрували у потоку азоту і порошкували з ефіру з одержанням гідрохлоридної солі сполуки 23А-1 (27 мг, 3695 в цілому) у вигляді світлої жовто-коричневої («в) 50 речовини: ЕВІ МС (М1) 498.1; "Н ЯМР (400 МГц, СОЗ3О0) 5 8.38 (с, 1Н), 7.62-7.59 (м, 1Н), 7.51-7.40 (м, «м 5Н), 7.34 (д, У - 8.7 Гц, 2Н), 3.90 (д. ш. с., 2Н), 3.75 (с, ЗН), 2.25 (т.д., 9У- 13.1,4.1 Гц, 2Н), 1.97 (ш.д.,9У- 12.4 Гц, 2Н).
Приклад 24
Одержання 11-(9-(4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4-метиламінопіперидин-4-ілу-метанолу (24А-1):
ШМИЩИ ній ВД. (Ф) Сх У . ака стар Й о їх) чу зві: ШИК ВИ. МИшНй МИ ша ш- 1 І ЯКА ен 60 шк ши ТИ в5 рогата
Розчин метилового естеру
1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9УН-пурин-6-іл|-4-метиламінопіперидин-4-карбонової кислоти 21А-1 (91 мг, 0.18 ммоль) в тетрагідрофурані (1.5 мл) при 0 «С обробляли алюмогідридом діїзобутилу (1 М в тетрагідрофурані, 0.94 мл) і нагрівали до кімнатної температури та давали перемішатися протягом ночі. Суміш гасили з допомогою 0.6 М Маон (25 мл), екстрагували етилацетатом, сушили (Ма»5О)), концентрували (80 мг) і очищували на колоні Віогадетм РІазпй 12М з використанням 5-1095 метанолу і 0.5956 МНАОН в метиленхлориді в якості елюанта з одержанням цільової сполуки 24А-1. (48 мг, 5596): 7ЕВІ МС (М-1)483.1; "Н ЯМР (400 МГц, СО»СІ») 5 8.28 (с, 1Н)У, 7.52 (д, 9У- 8.3 Гц, 1Н), 7.44-7.32 (м, 5Н), 7.21 (д, У - 8.7 Гц, 2Н), 4.67 (д. ш. с., 2Н), 3.98 (ш.с., 2Н), 3.40 (с, 2Н), 2.31 (с, ЗН), 1.72 (д.т., У - 14.1, 4.6 Гц, 2Н), 1.62 (ддд, У - 14.1, 9.6, 4.2 Гц, 2Н).
Приклад 25
Одержання 8-(9-(4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-1-ізопропіл-3-метил-1,3,8-(гіага-зрігоІ(4.5|декан-4-ону,
Гідрохлоридна Сіль (25А-1): І ши сл ні я. НЕ: я . й Я сх й як : й ад з ще аа ши й Бе 4 я Я ід ЦИ У й ! ай
Сн о «и г овал
Суспензію 8-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-б-іл|-1-ізопропіл-1,3,8-триазаспіро|4.5|декан-4-ону в 13А-1 (86 мг, 0.16 ммоль) і метилиодиду (2 М в МТВЕ, 16 мкл) в суміші 1:1 тетрагідрофуран/диметилформамід(2 «є мл) обробляли гідридом натрію (6095 дисперсія в маслі, 12 мг, 0.3 ммоль). Після перемішування протягом 2 годин суміш екстрагували з насиченого водного бікарбонату натрію етилацетатом, сушили (Ма»5О)), концентрували о (123 мг) і очищували флеш-хроматографією з використанням 4905 метанолу з одержанням цільової сполуки 25А-1 Ге»! у вигляді масла (87 мг, кількісний). Розчин матеріалу в метиленхлориді обробляли надлишком 1 М НС в ефірі, 3о концентрували у потоку азоту і порошкували з ефіру з одержанням гідрохлоридної солі сполуки 25А-1 (82 мг, в 8296 в цілому) у вигляді безбарвної твердої речовини: -Е8І МС (М-1) 550.2; "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) 5 8.34 (с, 1), 7.60 (д, 9 - 7.9 Гц, 7Н), 7.51-7.39 (м, 5Н), 7.31 (д, 7 - 8.3 Гц, 2Н), 4.76 (с, 2Н), 4.14 (ш.с,, 2Н), 3.78 (ш.с., 1Н), 2.96 (с, ЗН), 2.28 (ш.с., 4Н), 1.32 (д, У - 6.2 Гц, 6Н). « 20 Приклад 26 -в с Одержання аміду 4-49-(4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл)-піперазин-2-карбонової кислоти (26А-1): :з» вк й І Мк: В Й пе ї зи ей я За Я щ о: - ме: У Я, і 7 ИН,
Го ге В "І ло й 52 До розчину етилового естера 4-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9УН-пурин-6-іл|-піперазин-2-карбонової
Ф! кислоти 13А-9 (32 мг, 0.064 ммоль) в метанолі (4 мл) з температурою 0 "С барботували МНуз із середньою швидкістю протягом 15 хвилин. Посудину герметично закривали, нагрівали до кімнатної температури і давали о перемішатися протягом 4 днів. Суміш концентрували при зниженому тиску (123 мг) і очищували на колоні
Віоїадетм Ріазі 125 з використанням 3-695 розчину метанолу в метиленхлориді в якості елюанта з одержанням 60 цільової сполуки 26А-1 (30 мг, кількісний). Розчин матеріалу в метиленхлориді обробляли надлишком 1 М НСІ в ефірі, концентрували у потоку азоту і порошкували з ефіру з одержанням гідрохлоридної солі сполуки 26А-1 у вигляді не зовсім білої твердої речовини: -Е5І МС (М--1) 468.3; "Н ЯМР (400.МГц, СОзО0) 5 7727847 (с, 1Н), 7.64-7.61 (м, 71), 7.53-7.36 (м, 5Н), 7.35 (д, 9 - 8.7 ГЦ, 2Н), 5.52 (ш.д., 9- 14.5 Гц, 2Н), 4.28 (дд, 9- 65 10.0, 3.7 Гц, 1Н), 3.95-3.88 (м, 2Н), 3.63 (д.т., У- 12.9, 3.3 Гц, 1Н), 3.44-3.39 (м, 1Н).
Сполуки, перелічені у Таблиці 18 нижче були одержані з використанням методик, аналогічних описаним для синтезу Сполуки 26А-1 з використанням придатних вихідних реагентів, які можуть бути придбані у виробників, одержані з використанням методик, добре відомих фахівцям у цій галузі, або одержані подібно до методик, описаних для інших проміжних сполук. Нижченаведені сполуки спочатку виділяли як вільні основи і, як правило, перетворювали на їх відповідні гідрохлоридні солі для тестування.
Тиищи че. 70 а у ;.
ШИ Ка ж прин-лишия чині " ' Н с -- й ча зо Приклад 27
Одержання 9-(9-(4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-1 о -метил-4-окса-1,9-діазаспіро(5.5)ундекан-2-ону (27А-1): ю сис. Пе Ще Ге) ісщй ї. зо о с й
До розчину 41-(З-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4-метиламінопіперидин-4-іл)у"метанолу 24А-1 -І (44 мг, 0.091 ммоль) і триетиламіну в метиленхлориді (1 мл) при 0 «С додавали 2-хлор-ацетилхлорид, по краплях, і реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури і перемішатися протягом ночі. Суміш ее, після цього розводили до З мл метиленхлоридом, додавали 5095 водний Маон (0.6 мл), і перемішування сл продовжували протягом ночі. Реакційну суміш екстрагували з насиченого водного бікарбонату натрію 5р Метиленхлоридом, сушили (Ма»зО)), концентрували (123 мг), концентрували при зниженому тиску (123 мг) і о очищували на колоні Віоїадетм РІазп 125 з використанням 2.5-1096 розчину метанолу в метиленхлориді з 0.590 "І МНАОН в якості елюанта з одержанням цільової сполуки 27А-1 (15 мг, 3290). Розчин матеріалу в метиленхлориді обробляли надлишком 1 М НСЇ в ефірі, концентрували у потоку азот і порошкували з ефіру з одержанням гідрохлоридної солі сполуки 27А-1 у вигляді не зовсім білої твердої речовини: 7ЕВІ МС (М-1) 523.3; "Н ЯМР (400
МГц, С02Сі») 5 8.32 (с, 1Н), 7.53 (д, 9 - 7.9 ГЦ, 1Н), 7.45-7.33 (м, 5Н), 7.22 (д, У - 8.7 ГЦ, 2Н), 5.55 (д. ш. с., 2Н), 4.18 (с, 2Н), 4.01 (с, 2Н), 3.19 (ш.м., 2Н), 2.85 (с, ЗН), 2.14 (тд. У - 13.3, 54 Гц, 2Н),
Ф) 1.88 (ш.д., У - 14.5 Гц, 2Н). їмо) Приклад 28
Одержання Метилового естера 60 /1-І9-(4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9УН-пурин-6-ілІ|-3-гідроксиазетидин-3-карбонової кислоти (28А-1): б5 ч ї, й дор в гміни й пк: Й г і ; я З. -- стій шк 70 -
До розчину аміду 1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-3-гідроксиазетидин-3-карбонової /5 кислоти 13А-10 (83 мг, 0.18 ммоль) в метанолі (2 мл) при 0 «С додавали НС (1 М в ефірі, 0.27 мл). Через 15 хвилин реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт очищували на хроматотроні з використанням від 30:1:0.05 до 20:1:0.1 метиленхлорид/метанол/МН он в якості елюенту (14 мг, 1795): ТЕ5І МС (Мат) 470.2; "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) 5 8.25 (с, 1Н), 7.61 (д, 9 - 7.5 Гц, 71Н), 7.48-7.39 (м, 5Н), 7.30 (д,
У - 8.7 Гц, 2Н), 3.83 (с, ЗН). 20 Приклад 29
Одержання 1-411-49-(4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл)|-4-фенілпіперидин-4-іл)у-етанону (29А-1): й . Ще. Й й. е р с. Й в 25 іван ВІ ' її я - шій кі і М ках і) я А ю
До розчину б-хлор-9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурину І(4А-7)с (68 мг, 0.18 ммоль) в суміші 171 ду метиленхлорид/етанол (2 мл) додавали 1-(4-фенілпіперидин-4-іл)-етанон (48 мг, 0.2 ммоль) і триетиламін (70 35 мкл, 0.5 ммоль). Суміш перемішували протягом ночі, концентрували при зниженому тиску і очищували на колоні -
Віоїадетм РіІазп 125 з використанням 5-1095 розчину метанолу в метиленхлориді в якості елюанта з одержанням цільової сполуки 29А-1 (77 мг, 7890).
Розчин матеріалу в суміші 1:11 метанол/метиленхлорид обробляли надлишком 1 М НСЇІЇ в ефірі, « концентрували у потоку азоту і порошкували з ефіру з одержанням гідрохлоридної солі сполуки 29А-1 (77 мг): З 70 ЕВ МС (Ма) 542.5; "Н ЯМР (400 МГц, СОЗО0) 5 8.35 (с, 1п), 7.60 (д, 9- 8.7 Гц, 1Н), 7.51 (т, 9. - 7.8 Гц, с 1Н), 7.46-7.40 (м, 9Н), 7.34-7.29 (м, ЗН), 2.70 (ш.м., 2Н), 1.98 (ш.м., 2Н). :з» Сполуки, перелічені у Таблиці 19 нижче були одержані з використанням методик, аналогічних описаним для синтезу Сполуки 29А-1 з використанням придатних вихідних реагентів, які можуть бути придбані у виробників, одержані з використанням методик, добре відомих фахівцям у цій галузі, або одержані подібно до методик, -1 описаних для інших проміжних сполук. Нижченаведені сполуки спочатку виділяли як вільні основи і, як правило, перетворювали на їх відповідні гідрохлоридні солі для тестування.
І«е) сл І
Теблими 18 о 50 . "І !
Й
(Ф) : іме) . 60 ' б5
ЩО Б. бля тенет ти т бл й й о 1 тл ш- пт ' 7 І ЩЕ - - - о
З ій іш ри я я ж у 40: ші с Приклад 30 ч Одержання аміду ,» 3-(2-(4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-6-морфолін-4-іл-3-азабіциклої|3.1.0Ігексан-б-карбонової кислоти (ЗОА-1): , т зв
Сай се . Й я но сл ся ь 7 тай р сл т М - . 2 ч й ; іх ' и їі Е їі о 50 дині, | -к3 Що в СОН | --й ; Сун» о Суміш 3-(32-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-Є-морфолін-4-іл-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-б6-карбонітрилу ко 29А-8 (28 мг, 0.052 ммоль) в концентрованій НьЗО,) (0.6 мл) нагрівали при 200 «С протягом двох годин. Після того як реакційній суміші дали охолодитися до кімнатної температури і перемішатися протягом ночі, її 60 охолоджували на крижаній бані і обережно гасили з допомогою 5 М водного Маон до досягнення рівня рН 11.
Суміш екстрагували етилацетатом, і об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили (МаЗО») і концентрували, іп масцо. Залишок очищували на колоні Віоїадетм Ріазп 125 з використанням 0-69о метанолу в метиленхлориді в якості елюанта з одержанням, після порошкування з суміші метиленхлорид/гексани, цільової сполуки ЗОА-1 (24 мг, 8396): 7Е8І МС (Мн1) 550.4; "Н ЯМР (400 МГц, СО»СІ») 5 8.27 (с, 1Н), 7.52-7.49 (м, 1Н), бо 7.44А-7.32 (мМ, 5Н), 7.20 (д, 9 - 8.7 Гц, 2Н), 5.54 (с, 1Н), 5.47 (с, 1Н), 5.03 (д, 9 - 12.0 Гц, 1Н), 4.37 (д,
У - 12.0 Гц, 1Н), 3.97 (ш.д., у - 9.1 Гц, 1Н), 3.68-3.55 (м, 5Н), 2.73-2.63 (м, АН), 2.01 (ш.с., 1Н), 1.96 (ш.с., 1Н).
Приклад 31
Одержання 9-(4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-6-ізопропокси-9Н-пурину (З1А-1): т де і: І
Її ше й і ПТ І '
М й А я 70 шк: 75 "Піди пн. від щ-й В 9-(4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-б-ол (І-(4А-7)р: 50 мг, 0.14 ммоль), 2-йодргорапе (26 мг, 0.15 ММмоль), і севішт сагропаїе (50 мг, 0.15 ммоль) об'єднували іп диметилформамід (0.7 мл) і перемішували протягом ночі. Додавали додаткову кількість 2-йодпропану (13 мг, 0.76 ммоль) і карбонату цезію (25 мг, 0.76 ммоль) і перемішували протягом ще одного дня. Реакційну суміш розводили етиловим ефіром і промивали насиченим водним бікарбонатом натрію і сольовим розчином. Органічний шар сушили (Ма»зО)), випаровували до сухого стану і очищували на колоні Віоїадетм Ріазпи 125 з використанням 0-7095 етилацетату в гексані в Ге якості елюанта з одержанням цільової сполуки З1А-1 (34 мг, 5695); "Н ЯМР: ЯЕ8І МС (М-н1) 399,4; (400 МГЦ, о
СО.СІ2) 6 8.51 (с, 1Н), 7.56 (дд, У - 7.5, 1.7 Гц, 1Н), 7.47-7.34 (м, 5Н), 7.23 (д, у - 9.1 Гц, 2Н), 5.71 (септуплет, .) - 6.2 Гц, 1Н), 1.50 (д, У - 6.2 Гц, 6Н).
Сполуки, перелічені у Таблиці 1 нижче були одержані з використанням методик, аналогічних описаним для синтезу Сполуки З1А-1 з використанням придатних вихідних реагентів, які можуть бути придбані у виробників, - одержані з використанням методик, добре відомих фахівцям у цій галузі, або одержані подібно до методик, о описаних для інших проміжних сполук.
ІС) (22) і - ші с з -І се) 1 о 50 що
Ф) іме) 60 б5
Ти ій но
Ж си | вен |Як | ій (22) ни я я г дир -- з || мама | в || на - тр зерня рот рон я «
І (ів ж - ще пт г - ле вич . Е ю || йтшеюн |Ге |Іи з
Приклад 32 ш- Одержання 1-(9-(4-Хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-б-іл|-піперидин-4-он оксиму (32А-1):
Ф
Фони КД
Хід у, зб. ЗИ грі !
Я кв о ав о Й
Суміш 1-49-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-б-ілІ-піперидин-4-ону 7ТА-96 (75 мг, 0.17 ммоль) і гідрохлориду гідроксиламіну (11.9 мг, 0.17 ммоль) в метанолі (0.3 мл) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш після цього екстрагували з насиченого водного бікарбонату натрію, в об'єднані органічні шари сушили (Ма»з5О)) і концентрували з одержанням цільової сполуки З2А-1 (75 мг, 9790) у вигляді твердої речовини: ЕІ МС (Ма-1) 453.4; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 10.49 (с, 1Н), 8.28 (с, 1Н),
7.70 (дд, У - 7.7, 1.5 ГЦ, 1Н), 7.53-7.41 (м, 5Н), 7.31 (д, у - 8.7 Гц, 2Н), 4.45-4.18 (д. ш. с., 4Н), 2.61 (т,У - 6.0 Гц, 2Н), 2.39 (т, У - 5.8 Гц, 2Н).
Корисність сполук згідно з винаходом у практичному застосуванні цього винаходу може бути засвідчена активністю принаймні відповідно до одного протоколу, описаного у цій заявці В описаних протоколах вживаються такі скорочення.
БСА - бичачий сироватковий альбумін
ДМСО - диметилсульфоксид
ЕДТК - етилендіамінтетраоцтова кислота 70 ФБС - фосфатно-буферний сольовий розчин
ЕГТК - етиленгліколь-р/в(р-аміноетиловий ефір) М,М,М',М'-тетраоцтова кислота
ГДФ - гуанозин дифосфат вс - підшкірно ро - перорально ір- внутрішньовенно ісм - інтрацеребровентрикулярно їм - внутрішньовенно
І'НІЗЕ141716А - мічений радіоактивним ізотопом
М-(піперидин-1-іл)-5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метил-1Н-піразол-З-карбоксамід гідрохлорид, який виробляється Атегзпат Віозсіепсез, Різсагажау, М.
ІНІСР-55940 - мічений радіоактивним ізотопом 5-(1,1-диметилгептил)-2-(5-гідрокси-2-(3-гідроксипропіл)-циклогексил|- фенол, який виробляється МЕМ І Пе
Зсіепсе Ргодисів, Вовіоп, МА.
АМ251 - М -(піперидин-1-іл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-5-(4-йодфеніл)-4-метил-1Н-піразол-3-карбоксамід, який с виробляється Тосгівтм, ЕІІівміПе, МО. о
Всі сполуки, перелічені у вищенаведеному розділі Прикладів, аналізувались на зв'язування з рецептором
СВ-1. Сполуки продемонстрували ряд зв'язуючих активностей від 0.17 НМ до 1мкМ, за винятком Прикладу 19А-1, де сполука демонструвала зв'язувальну активність 2.8 нМ і Приклад 19А-, де сполука демонструвала зв'язувальну активність 1.2 НМ. Такі сполуки, які продемонстрували активність «20 нМ після цього аналізувались їх на зв'язування з СВ-1 СТР? | 3981 ії СВ-2 як описано нижче у розділі Біологічні аналізи на зв'язування. Вибрані о сполуки після цього аналізувались іп мімо з використанням одного або більше функціональних аналізів, описаних нижче у розділі Біологічні аналізи на зв'язування. іт)
Системи для біологічних аналізів для визначення здатності зв'язування з СВ-1 і СВ-2 і фармакологічної Ф активності лігандів канабіноїдного рецептора описані у Кодег б. Регпімее в "Рпагтасоіоду ої Саппабіпоід
Зо Кесеріог І ідапавз" Ситепі Медісіпа! Спетівігу, 6, 635-664 (1999) і заявці УМО 92/02640 (заявка на патент США в.
Мо. 07/564,075, подана 8 серпня, 1990, які включені в цей опис як посилання).
Наведені далі аналізи застосовувалися для виявлення сполук, які інгібують зв'язування | УНІ 58141716А (селективний мічений радіоактивним ізотопом Ссв-1 ліганд) і НІ « 20 5-(1,1-диметилгептил)-2-(5-гідрокси-2-(3-гідроксипропіл)уциклогексил|фенол (НІ СР-55940; мічений -в радіоактивним ізотопом СВ-1/С8-2 ліганд) з їхніми відповідними рецепторами. с Протокол зв'язування з СВ-1 рецептором щура :з» Мізки від РеїРгееле (які виробляються Ре! Егееле Віоіодісаіє, Кодеге, АгКкапзаз) розтинали і клали у тканинний препараційний буфер (5 мМ Тріс НСІ, рН - 7.4 і 2 мМ ЕДТК), політронували на високій швидкості і тримали на льоду протягом 15 хвилин. Гомогенат після цього обертали на швидкості 1,000 Х д протягом 5 -І хвилин при 4 0С. Поверхнево-активні сполуки відновлювали і центрифугували при 100,000 Х С протягом 1 години при температурі 42С. Гранули після цього ресуспендували в 25 мл ТМЕ (25 нМ Тріс, рН - 7.4, 5 мМ іс, МаСІ», ії 1 мМ ЕДТК) на мозок. Проводили аналіз протеїнів і до аналізованого матеріалу додавали 200 мкл «сл тканини загальною масою 20 мкг.
Аналізовані сполуки розводили у препаратному буфері (0.595 БСА, 1095 ДМСО і ТМЕ) і додавали по 25 мкл у о глибокі лунки поліпропіленового планшета. |ЗНІ| 52141716А розводили у лігандному буфері (0.596 БСА плюс "І ТМЕ) ії додавали 25 мкл на планшет. Для визначення придатної концентрації тканини використовували
ВСА-аналіз, і до планшета додавали 200 мкл тканини мозку щура у придатній концентрації. Планшети накривали і ставили в інкубатор з температурою 20 2С на 60 хвилин. Після закінчення інкубаційного періоду до реакційної суміші на планшеті додавали 250 мкл стоп-буфера (595 БСА плюс ТМЕ). Після цього планшети збирали з допомогою 5кКкаїгоп і матеріал знімали на фільтри СРБ/В, просочені БСА (5 мг/мл) плюс ТМЕ. Кожен фільтр о промивали двічі. Такі фільтри сушили протягом ночі. Зранку фільтри аналізувались на числові показники за іме) допомогою лічильника УмМаїЇїас Вейаріа(етм (який виробляється РегкіпЕІтег І бе Зсіепсевтм, Вовіоп, МА).
Протокол зв'язування з рецептором СВ-1 у людини 60 Клітини людських ембріонів нирок 293 (НЕК 293) трансфікували кКДНК рецептора СВ-1 (від Ог. Оебга Кепааї!,
Опімегейу ої Соппесіїси) вирощували в гомогенізаційному буфері (10 мМ ЕДТК, 10 мМ ЕГТК, 10 мМ Ма бікарбонат, інгібітори протеази; рН - 7.4), і гомогенізували з допомогою гомогенізатора Юоцпсе Нотодепігег.
Після цього гомогенат обертали при 1,000Х д протягом 5 хвилин при температурі 4 С. Поверхнево-активну речовину відновлювали і центрифугували при 25.000Х с протягом 20 хвилин при 4 С. Після цього гранули бо ресуспендували в 10 мл буфера для гомогенізації і повторно обертали при 25,000Х С протягом 20 хвилин при
4 «б. Готові гранули ресуспендували в 1 мл ТМЕ (25 мм Тріс буфер (рН - 7.4), який містить 5 ММ Масі» і 1 мм
ЕДТК). Може бути проведений аналіз протеїнів, і до матерілу аналізу може бути додано 200 мкл тканини загальною масою 20 мкг.
Аналізовані сполуки розводили у препаративному буфері (0.5956 БСА, 1095 ДМСО і ТМЕ) і додавали по 25 мкл у глибоку лунку поліпропіленового планшета. ІЗНІ 5К141716А розводили у лігандному буфері (0.596 БСА плюс
ТМЕ) і до планшета додавали 25 мкл. Планшети виймали і ставили в інкубатор при 30 С протягом 60 хвилин. В кінці інкубаційного періоду до реакційної суміші на планшеті додавали 250 мкл стоп-буфера (595 БСА плюс ТМЕ).
Матеріал з планшетів після цього збирали з допомогою ЗКаїгоп на фільтри СБР/В, просочені БСА (5 мг/мл) плюс 70 ТМЕ. Кожен фільтр промивали двічі. Фільтри сушили протягом ночі. Зранку фільтри аналізувались на числові показники за допомогою лічильника У/аІас Вейаріагетм (який виробляється РегкіпЕІтег І Те Зсіепсев тм, Вовіоп,
МА).
Протокол зв'язування з рецептором СВ-2
Клітини яєчників китайського хом'яка КІ (СНО-КІ1), трансфіковані к ДНК СВ-2 (від Ог. Оебга Кепааї), 75 Мпімегейу ої Соппесіїси) вирощували в тканинному препаративному буфері (5 мМ Ттгіз-НСІ буфер (рН - 7.4), який містить 2 ММ ЕДТК), політронувли на високій швидкості і тримали на льоду протягом 15 хвилин. Гомогенат після цього обертали на швидкості 1,000 Х д протягом 5 хвилин при 4 ОС. Поверхнево-активні сполуки відновлювали і центрифугували при 100,000 Х о протягом 1 години при температурі 4 С. Гранули після цього ре-суспендували в 25 мл ТМЕ (25 нМ Тріс буфер, рН - 7.4, яка містить 5 мМ МоСі!» і 1 мМ ЕДТК) на мозок.
Проводили аналіз протеїнів і до аналізованого матеріалу додавали 200 мкл тканини загальною масою 20 мкг.
Аналізовані сполуки розводили у препаратному буфері (0.595 БСА, 1095 ДМСО і 80.595 ТМЕ) і додавали по 25 мкл у глибокі лунки поліпропіленового планшета|ЗНІ СР-55940 розводили у лігандному буфері (0.596 БСА плюс 99.5956 ТМЕ) і додавали по 25 мкл до кожної лунки у концентрації 1 мМ на лунку. Для визначення придатної концентрації тканини використовували ВСА-аналіз, і до планшета додавали 200 мкл тканини у придатній СМ концентрації. Планшети накривали і ставили в інкубатор з температурою 30 С на 60 хвилин. Після закінчення о інкубаційного періоду до реакційної суміші на планшеті додавали 250 мкл стоп-буфера (5956 БСА плюс ТМЕ).
Після цього планшети збирали з допомогою ЗкКаїгоп і матеріал знімали на фільтри СРЕ/В, просочені БСА (5 мг/мл) плюс ТМЕ. Кожен фільтр промивали двічі. Такі фільтри сушили протягом ночі. Зранку фільтри аналізувались на числові показники за допомогою лічильника УмлаїЇЇїас Вейфаріагетм (який виробляється РегкіпЕІтег І бе Зсіепсев м, ї-
Вовіюп, МА). о
Аналіз зв'язування з СВ-1 СТР? ІЗ58)
Мембрани були одержані з клітин СНО-К1, трансфікованиз кКДНК людського СВ-1 рецептора. Метрбгапез були що одержані з клітин як описано у Вазвз еї аїЇ, в "Ідепійісайоп і спагасіегігайоп ої поме! звотайовзіаййп Ге») апіадопівів," Моїіесціаг Рпагтасоіоду, 50, 709-715 (1996). Аналізи на зв'язування з СТР? | 3551 проводились на М 9б-лункових планшетах РіазпРіаїетм з дублюванням з використанням 100 рМ СТР 258) і 10 мкг мембрани на лунку в буфері для аналізу, який складається з 50 мМ Ттгіз НСІ, рН 7.4, З мМ МасІ », рН 7.4, 10 мМ Мосі», 20 мМ
ЕГТК, 100 мм Масі, 30 мкм ГДФ, 0.195 бичачого сироваткового альбуміну і наступних інгібіторів протеази: 100 мкг/мл бацитрацин, 100 мкг/мл бензамідин, 5 мкг/мл апротинін, 5 мкг/мл леупептин. Аналізовану суміш тіх після « цього інкубували із зростаючими концентраціями антагоніста (від 10719 М до 1072 М) протягом 10 хвилин і 8 с піддавали впливу агоніста канабіноїдного рецептора СР-55940 (10 мкМ). Аналізи проводили при 30 «С протягом є однієї години. БРіІазпРіаїевтм після цього центрифугували при 2000Хд протягом 10 хвилин. Після цього я обчислювали стимулювання зв'язування з СЗТР?| 355) з допомогою УУаїас Місгореїа. Обчислення ЕС во виконувались з допомогою Ргізтттм від Сгарправд.
Зворотний агонізм визначався за відсутності агоніста. - Протокол функціонального аналізу СВ-1 на основі ГГ ІРК о У цьому аналізі використовувались клітини СНО-К1, трансфіковані кКДНК людського рецептора СВ-1 (від Ог.
Оеьга КепааїЇ, Опімегейу ої Соппесіїси) і різні протеїни 016. Клітини попередньо висівали на 48 годин у о концентрації 12500 клітин на лунку покритого колагеном чорного прозорого 384-лункового планшета. Клітини о 250 інкубували протягом однієї години з 4 мкМ РІшо-4 АМ (Моїесшаг Ргобез) в ОМЕМ (сіврсо), що містить 2.5 мМ пробеніциду і плуронової кислоти (0.0495).Після цього планшети промивали тричі забуференим НЕРЕ5 сольовим "м розчином (який містить пробеніцид; 2.5 ММ) з метою видалення надлишкового барвника. Через 20 хв. планшети окремо подавали у ЕІ ІРК, протягом 80-секундного періоду вівся контроль показників флуоресценції. Сполуку додавали одночасно у всі 384 лунки через 20 секунд після базової лінії. Аналізи були затроєні, що дозволило отримати б-бальні криві, що відображають реакцію на концентрації. Після цього сполуки-антагоністи були
ГФ! піддані впливу З мкМ УМІМ 55,212-2 (агоніст). Дані аналізувались з використанням Огарії Рай Ргізт.
Виявлення зворотних агоністів ю Для виявлення активності зворотних агоністів використовувався наступний протокол циклічного АМР-аналізу з використанням неушкоджених клітин. бо Клітини висівали у 9б-лунковий планшет з густиною посіву 10,000-14,000 клітин на лунку з концентрацією 100 мкл на лунку. Планшети інкубували протягом 24 годин в інкубаторі з температурою 37 С. Середовище видаляли, і додавали середовище, в якому відсутні сироватка (100 мкл).Після цього планшети інкубували 18 годин при 37 20.
Безсироваткове середовище, яке містить 1 мМ ІВМХ додавали до кожної лунки з наступним додаванням 10 бо мкл аналізованої сполуки (1:10 сировинного розчину (25 мМ сполуки в ДМСО) в 5096 ДМСО/ФБС) розводили Т0Х в ФБС з допомогою 0.195 БСА. Після інкубування протягом 20 хвилин при 37 2С, додавали 2 мкМ РогзкКоїнп і інкубували протягом додаткових 20 хвилин при 37 «С. Середовище видаляли, додавали 100 мкл 0.01 М НОСІ і інкубували протягом 20 хвилин при кімнатній температурі. Клітинний лізат (75 мкл) разом з 25 мкл буферу для аналізу (від РіазпРіаїетм СсАМР наборі для аналізу, який виробляється МЕМ І Те Зсіепсе Ргодисів, Вовіоп, МА) в флеш-планшет (РіІазпріаїе). Стандарти САМР і сАМР ізоіндикатор додавали відповідно до протоколу набору.
Після цього такий флеш-планшет інкубували протягом 18 годин при 4 2С. Вміст лунок відсмоктували і підраховували на сцинтиляційному лічильнику.
Біологічнці аналізи
Було показано, що агоністи канабіноїдного рецептора, такі як А ?-тетрагідроканабінол (АЗ-ТНС) і СР-55940 впливають на чотири ознаки поведінки мишей, відомі під збірною назвою Теїрайд. Опис такої поведінки наведений у: Зтій, Р.В., та ін. в "Пе рпагтасоіодіса! асімйу ої апапдатіде, а ршайме епдодепоиз саппаБбіпоїа, іп тісе" У. РНаптасої. Ехр. Тпег., 270(1), 219-227 (1994) і МУпПеу, 9., та ін. іп "Оівсгітіпайме зв(тииШв еПесів ої апапдатіде іп гаїв, Еицг. 9. РІаптасої!., 276(1-2), 49-54 (1995). Інверсія таких активностей в 72 аналізах на локомоторну активність, каталепсію, гіпотермію і в гарячому планшеті, описаних нижче, служить екраном для активності антагоністів СВ-1 іп мімо.
Всі дані наведені у 96 обернено пропорційні до даних щодо агоніста з використанням наступної формули: (СР/агоніст - носій/агоніст)носій/носій -носій/агоніст). Від'ємні значення означають потенціювання активності агоніста або активності не-агоніста. Додатні значення вказують на зворотну активність під час
Цього тесту.
Локомоторна активність
Миші ІСК тісе, особини чоловічої статі, (п-б; 17-19 г, Спапез Кімег І арогайогіев, Іпс., ММітіпдіоп, МА) попередньо висівали разом з аналізованою сполукою (зс, ро, ір, або ісу). Через п'ятнадцять хвилин мишей піддавали дії СР-55940 (зс). Через 25 хвилин після ін'єкційного призначення агоніста, мишей садили у прозорі с акрилові клітки (431.8 см Х 20.9 см Х 20.3 см), які містять чисту дерев'яну стружку. Суб'єктам давали о ознайомитися з оточуючим середовищем загалом протягом 5 хвилин, і активність визначали з допомогою інфрачервоних детекторів руху (які виробляються Соцірошгп Іпзігитепів тм, АПепіом/п, РА), які встановлювали на клітках. Дані аналізували на комп'ютері і представлялися як "індекси руху."
Каталепсія -
Мишам ІСК тісе, особинам чоловічої статі (п-6; 17-19 г при одержанні в лабораторії) попередньо призначали о аналізовану сполуку (зс, ро, ір або ісу). Через 15 хвилин мишей піддавали впливу СР-55940 (вс). Через дев'яносто хвилин після ін'єкції мишей закріплювали на стальному кільці 6.5 см, прикріпленому на висоті о приблизно 12 дюймів. Таке кільце встановлювали в горизонтальному напрямку, і мишу розміщували в зазорі Ге! кільця так, щоб її передні і задні лапи охоплювали периметр. Період часу, протягом якого миша залишалась
Зо повністю нерухомою (за винятком респіраторних рухів) був зафіксований як З хвилини. ї-
Дані виражалися через відсоток нерухомості. Оцінку робили, ділячи кількість секунд, протягом яких миша була нерухомою, на загальний час спостережень, помноживши результат на 100. Після цього визначали зворотну величину для агоніста «
Гіпотермія
Мишам ІСК тісе, особинам чоловічої статі (п-5; 17-19 г при одержанні в лабораторії) попередньо призначали З с аналізовану сполуку (зс, ро, ір або ісу). Через 15 хвилин мишей піддавали впливу СР-55940 (вс). Через "» шістдесят п'ять хвилин після ін'єкції визначали ректальну температуру. Таке замірювання здійснювали з " допомогою малого термостатного зонда приблизно 2-2.5 см, який вводили в пряму кишку. Температури визначали з точністю до однієї десятої градуса.
Гарячий планшет ш- Мишам ІСК тісе, особинам чоловічої статі (п-7; 17-19 г при одержанні в лабораторії) попередньо призначали
Ге) аналізовану сполуку (зс, ро, ір або ісх). Через 15 хвилин мишей піддавали впливу СР-55940 (зс). Через сорок п'ять хвилин після ін'єкції кожну мишу вивчали на реакцію на анальгетик з використанням стандартного о лічильника з гарячим планшетом (СоІштбриз Іпзігитепів). Гарячий планшет мав розмір 10" Х 10" Х 0.75" і мав о 20 прозору акрилову стінку. Була зафіксована затримка між стимулом і реакцією при відштовхуванні, лизанні або ривок передньої лапи або стрибок з платформи з точністю до десятої долі секунди. Таймер був встановлений на "М експеримент, і кожен тест був урізаний на 40 секунд. Дані були представлені через зворотний відсоток індукованої агоністом аналгезії.
Споживання їжі
Наступний аналіз використовували для оцінки ефективності аналізованої сполуки під час інгібування
ГФ) споживання їжі у щурів Зргадое-баміеу після прийому їжі протягом ночі.
Чоловічі особини щурів Зргадие-Оамеу одержували від Спагпез Кімег І арогайогіев, Іпс. (УМітіпдіоп, МА). де Щурів утримували окремо і годували порошковим кормом. Їх утримували в циклі 12 годин світла/гемряви, і давали корм та воду ай Ірішт. Тварини акліматизувались до середовища протягом одного тижня до початку 60 тестування. Тестування завершували під час світлої частини циклу.
Для проведення аналізу ефективності споживання їжі щурів переносили в індивідуальні клітки для тестів і не давали їсти у другій половині дня перед тестуванням, після чого вночі їх годували. Після нічного прийому їжі щурам на наступний ранок призначали дозу носія або аналізованої сполуки. Призначали відомий антагоніст в якості позитивного контрольного зразка (3 мг/кг), Її! контрольній групі призначали лише носій (без тестованої бо сполуки). Аналізовані сполуки призначали в дозах від 0.1 до 100 мг/кг залежно від сполуки. Стандартним носієм була 0.595 розчин (мас/об) метилцелюлози у воді, а стандартним способом призначення було пероральне призначення. Проте, для відповідності різним сполукам використовували різні носії та способи призначення.
Щурам давали їжу через 30 хвилин після призначення і запускали автоматичну систему прийому їжі Охутах (Соіштбриз Іпвігитепів, Соїмтриз, Опіо). Споживання їжі кожним щуром регулярно фіксувалось з інтервалом в 10 хвилин протягом 2 годин. За необхідності споживання їжі визначали вручну з використанням електронної ваги; їжу зважували кожні 30 хвилин після того, як була дана їжа впродовж до чотирьох годин. Ефективність сполуки визначали, порівнюючи модель споживання їжі у щурів, яких лікують сполукою з носіями і стандартним позитивним контрольним зразком. 70 Споживання алкоголю
Наведений нижче протокол оцінює вплив споживання алкоголю у звиклих до алкоголю (Р) щурів-самок (виведений в Університеті штату Індіана) з історією інтенсивного споживання алкоголю. Перелічені джерела детально описують Р щурів: 1,Т.-К., та ін., "Іпаіапа зеїесіоп віцдіев оп аісойо! геїаїей Бепаміоге" в
Оемеіюортепі ої Апіта! Модеїв аз Рпагтасодепеїйїіс ТооЇв (едз МсСіват С. Е., Оейгіспй МК. А. і Епміп М. 5.),
Кезеагсп Моподгарії 6, 171-192 (1981) МІДАА, АБАМНА, КосКмШе, МО; І итепао, І, та ін., "Мему вігаіпе ої гаїв м/п аісойпо! ргеїегепсе і попргегегепсе" АЇсопоЇ! | АІдепуде Мегароїїгіпд Зувіетвь, З, Асадетіс Ргевзв, Мем
Могк, 537-544 (1977); і Ітепо, !, та ін., "ОШегепі зепзйімйШев (о еШапоїе іп аїЇсопо|!-ргетегіпд апа -попргетегтіпд гав," Рпагтасої, Віоспет Вепаму., 16, 125-130(1982).
Самкам щурів давали 2-годинний доступ до алкоголю (1095 об/об і вода, вибір між 2 пляшками) щодня із 2о настанням темного циклу. Щурів утримували у зворотному циклі для спрощення експериментальних взаємодій.
Первинно тварин розподіляли між чотирма групами під час споживання алкоголю: Група 1 - носій (п -8); Група 2 - позитивний контрольний зразок (наприклад, 5.6 мг/кг АМ251; Н - 8); Група З - низька доза аналізованої сполуки (п - 8); і Група 4 - висока доза аналізованої сполуки (п - 8). Аналізовані сполуки, як правило, змішували з носієм 3095 (мас/об) В-циклодекстрину в дистильованій воді з об'ємом 1-2 мл/кг. Ін'єкції носія сч робили всім групам протягом перших двох днів експерименту. Після цього протягом 2 днів призначали ін'єкції лікарської речовини (відповідним групам) і в останній день робили ін'єкції носія. У дні, коли призначалась і) лікарська речовина, лікарські речовини призначали вс за 30 хвилин до 2-годинного періоду доступу до алкоголю.
Споживання алкоголю визначалось для всіх тварин під час експерименту, і робили порівняння між даними щодо тварин, яким призначали носій, і яким призначали лікарську речовину, для визначення впливу досліджуваних ча зо сполук на поведінку, пов'язану із споживанням алкоголю.
Додаткові експерименти щодо споживання алкоголю проводили з використанням самок мишей С57В1/6 о (Спапез Кімег). Декілька експериментів показали, що цей штам мишей легко споживає алкоголь з малою ю потребою у маніпулюванні або взагалі без такої потреби (Міадацой та ін., "ЕЄ(Ттапої Сопзитріоп Бу С57ВІ /6
Місе: Іпїцепсе ої Сепаег апа Ргоседига! Магіабіев" АїІсойоїЇ, 17 (3), 175-183, 1999; |е та ін., "АїІсопоЇ! Ме)
Зз5 Сопвитріоп Бу С57ВІ/6, ВАГА/с, Її ОВА/2 Місе іп а ПІтйей Ассезз Рагадідт" Ррагтасоіюду Віоспетізпу апа Кк.
Вепаміог, 47, 375-378, 1994).
З метою нашого експерименту мишей при одержанні (17-19 г) розміщували окремо і давали обмежений доступ до порошкового корму для щурів, води і 10 95 (мас/об) розчину спирту. Через 2-3 тижні необмеженого доступу доступ до води обмежували протягом 20 годин, і доступ до алкоголю обмежували лише на 2 години. Це « робилось таким чином, щоб період доступу співпадав з останніми 2 годинами темної частини світлового циклу. з с Тест починали одразу після стабілізації поведінки пов'язаної зі споживанням алкоголю. Миші вважалися стабільними, коли середнє споживання алкоголю протягом З днів було - 2095 від середнього споживання ;» протягом всіх З днів. На 1-й день вивчали всіх мишей, яким ін'єкцією призначали носій (зс або ір). Після ін'єкції давали 30-120-хвилинний доступ до алкоголю і води. обчислювали споживання алкоголю протягом цього
Дня (г/кг) і формувались групи (п--7-10) таким чином, щоб всі вони мали невизначене споживання алкоголю. Лише -і на 2-й і 3-й день мишам робили ін'єкцію носія або аналізованої сполуки і слідували тому самому протоколу, що й попереднього дня. На 4-й день робили промивання без будь-яких ін'єкцій. Дані аналізували з використанням о повторних заходів АМОМА. Зміну у споживанні води або алкоголю порівнювали з носієм протягом кожного дня с експерименту. Позитивні результати тлумачились як факт здатності сполуки суттєво знижувати споживання 5р алкоголю, тоді як вплив на споживання води був відсутній. о Методики поглинання кисню: "І Загальне поглинання кисню організмом визначали з використанням непрямого калориметра (Охутах від
СоІштриз Іпзігитепів, Соїштрив, ОН) у самців щурів Зргадое Юбаміеу (якщо використовується інший штам або самки щурів, це буде зазначено окремо). Щурів (з масою тіла 300-380 г) садили у калориметричні камери і камери розміщували перед моніторами активності. Ці експерименти проводять під час світлого циклу. Перед вимірюванням поглинання кисню щурів годують стандартним кормом аа Іірішт. Під час проведення вимірювань іФ) поглинання кисню, їжу щурам не давали. Базальне пре-дозоване поглинання кисню і амбулаторна активність ко визначались кожні 10 хвилин протягом від 2.5 до З годин. В кінці базального пре-дозувального періоду камери відкривають, і тваринам призначають разову дозу сполуки (звичайний діапазон доз від 0.001 до 10 мг/кг) бо перорально (або іншим способом призначення як описано, а саме 8.с, і.р., ім.). Лікарські засоби готували в метилцелюлозі, воді або інших носіях (приклади включають ПЕГ400, 3095 бета-циклодекстран і пропіленгліколь).
Поглинання кисню і амбулаторну активність визначали кожні 10 хвилин протягом додаткового 1-6-годинного періоду після дозування.
Програмне забезпечення для калориметра Охутах визначає поглинання кисню (мл/кг/год) на основі 65 швидкості потоку повітря через камери і різниці між вмістом кисню на вході і виході з камери. Монітори активності мають 15 інфрачервоних променів, розташованих на відстані одного дюйма від осі, і амбулаторну активність визначають, коли два послідовні промені перериваються, і результати записуються у вигляді імпульсів.
Поглинання кисню у стані спокою під час періоду перед дозуванням і після дозування обчислюють визначенням середніх значень поглинання О 25 за 10 хвилин, за винятком періодів високої амбулаторної активності (показник амбулаторної активності » 100) і за винятком перших 5 значень періоду перед призначенням дози і першого значення з періоду після призначення дози. Зміни у поглинання кисню виражені у процентах і обчислюються діленням поглинання кисню у стані спокою після призначення дози на поглинання кисню до призначення дози помножити на 100. Як правило, експерименти проводять на 4-6 щурах, і результати 70 вказані як середнє значення ч/- ЗЕМ.

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Сполука формули (І) КК! М / те й- А
    М. М 1 Ф, се - (8) де А означає необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; В означає необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; зо В! означає водень, (С.4-Су)алкіл, галогензаміщений (С--С.)алкіл або (С4-С.)алкокси; - В" означає (ії) групу формули (ІА) або формули (ІВ) (ав) рани ви о (22) І | і ра і - хі її М я Кк ох кт см ж, Х 2 Х З У зу с ;» (А) ав) де 272 означає водень або (С4-Сз)алкіл; - 25 Кб кожен незалежно означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НоМС(О)- або хімічну частину, вибрану з со групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С4-Сз)алкіл-О-С(О)-, (С4-С/)алкіл-МН-С(О)-, (С4-Су)алкіл)»М-С(О0)-, (Сі-Св)алкіламіно-, (С4-Су)алкіл)»аміно-, (С3з-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, о арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від о 50 3- до 6б-ч-ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8-ч-ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, "М або кожен з БК? або В разом з В", ве, в'ї або Б?" утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; Х означає зв'язок, -СН 2СНо- або -С(В723(К72), де ВС і Щл2 кожен незалежно означає водень, ціано, гідрокси, аміно, Н»МС(0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (С--Св)алкокси, ГФ) ацилокси, ацил, (С4-Сз)алкіл-0О-5(0)-, (С1-С/л)алкіл-МН-С(0)-, ((С1-Сл)алкіл)».М-С(0)-, (С4-Св)алкіламіно-, юю ді(С4-Су)алкіламіно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С 1-С/)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-членного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина 60 необов'язково заміщена, або кожен з КЗ або Б? разом з К792, Ве, Вл або 7" утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; у означає кисень, сірку, -«С(О0)-, -С(-М-ОН)- або -С(В793(2793-, де В74 ї 79! кожен незалежно означає водень, 65 ціано, гідрокси, аміно, НЬМС(О)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 1-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С4-Сз)алкіл-О-С(О)-, (С1-С/)алкіл-МН-С(О)-, (С1-Сд)алкіл)»М-С(О)-, нОо-МнН-,
    (С1-Св)алкіламіно-, ді(С--С/)алкіламіно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-С))алкіламіно-, гетероарил(С 1-С/)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-членного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, або К7Я |в разом утворюють частково або повністю насичене від 3- до б-членного гетероциклічне кільце, 5- або б--ленне лактонове кільце або 4- або б--ленне лактамове кільце, де таке гетероциклічне кільце, лактонове кільце і лактамове кільце необов'язково заміщені, і таке лактонове кільце і лактамове кільце необов'язково містять додатковий гетероатом, вибраний з кисню, азоту або сірки, або 710 У означає -МЕ9»., де В79" означає водень або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 1-Се)алкіл, (С3-Св)циклоалкіл, (С4-Сз)алкілсульфоніл-, (С4-С3)алкіламіносульфоніл-, ді(С4-Сз)алкіламіносульфоніл-, ацил, (С4-Св)алкіл-О-С(О)-, арил і гетероарил, де така частина необов'язково заміщена; 7 означає зв'язок, -«СН 2СНо- або -С(Б723(72), де 792 і 2" кожен незалежно означає водень, ціано, гідрокси, аміно, Н»МС(0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (С--Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С.-4-Сз)алкіл-0О-С(0)-, (С.4-С/)алкіл-МН-С(О)-, ((С4-Су)алкіл)»М-С(О)-, (С.і-Св)алкіламіно-, ді(С4-Су)алкіламіно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С 1-С/)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-членного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, або кожен з К7? або Ве" разом з В? ВР, вс або в/с утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; і В В кожен незалежно означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НоМС(О)-, або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С4-Сз)алкіл-О-С(О)-, (С4-С/)алкіл-МН-С(О)-, (С4-Су)алкіл)»М-С(О)-, (С.-Св)алкіламіно-, ді(С1-С/)алкіламіно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, с 29 арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіл аміно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від (3 З-до б--ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, або кожен з КБ або Б?" разом з БК7Я, в, діс або 7 утворюють зв'язок, метиленовий місток або к зр етиленовий місток; за умови, що коли В" означає групу формули (ІА), тоді (а) принаймні один з 72, ВК", вис, ве, в рф, ді", діє, де, В | В має інше значення, а не водень, (С 1-С/л)алкіл або галоген-заміщений (2
    (С.-Сд)алкіл; і (Б) М не є кисень, сірка або -МН-, коли Х і 7 означають зв'язок, -«СНо- або «СНоСНо- і В, У і 27? означають водень; або о (її) групу формули (ІС) ні ! і - ф-т у їх - с г» ас) де КЕ? і КУ кожен незалежно означає водень або (С1-Сд)алкіл, і В" означає (С.--С./)алкіл-, галогензаміщений -І (С1-Сд)алкіл-, (С4-Су)алкоксі(С4-Су)алкіл-, (С4-С/)алкіламіно(С41-Сл)алкіл-, ді(С4-Су/)алкіламіно(С.4-С)алкіл- або частково або повністю насичене від 4- до б-членного гетероциклічне кільце, яке містить від 1 до 2 ре) гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки або азоту, с або 25 і Б, або В і В" разом утворюють 5- або б-членний лактон, від 4- до б--ленного лактам або частково або повністю насичений від 4- до б-ч-ленного гетероцикл, який містить від до 1 до 2 гетероатомів, незалежно о вибраних з кисню, сірки або азоту, де такий лактон, лактам і гетероцикл необов'язково заміщені; її "М фармацевтично прийнятна сіль, проліки такої сполуки або солі, або сольват або гідрат такої сполуки, солі або проліків.
    2. Сполука за п. 1, де Е7 означає групу формули (ІА) , ГФ! ще о - "М ве бо що й вк ри ги б5 ПА)
    де В і Вб кожен незалежно означає водень, НоМС(О)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає
    (С.-Св)алкіл, ацил, (С4-Сз)алкіл-0-С(0)-, (С4-С/)алкіл-МН-С(О)-, (С4-Су)алкіл)»2М-С(О)-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, або КЕ"? або ВК? разом з 72, Б, В або В" утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; Х означає зв'язок, «СН оНо- або -С(В73(В72)-, де КС означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НоМС(О)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С .-Св)алкіл, (С.і-Св)алкокси, ацилокси, ацил,
    70. (С.-Сз)алкіл-О-С(0)-, (С1-Сд)алкіл-МН-С(0)-, ((С1-Сл)алкіл)»М-С(0)-, (С4-Св)алкіламіно-, ((С.4-Су)алкіл)»аміно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетерсарил, частково або повністю насичений від 3- до б-ч-ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, або В: разом з В72, Ве", ВИ, або В"? утворюють зв'язок, метиленовий місток, або етиленовий місток, і т ВС означає водень, НеМС(0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С -Св)алкіл, ацил,
    (С.-С3)алкіл-О-С(0)-, (С1-С/)алкіл-МН-С(О)-, (С1-Су)алкіл)2М-С(О)-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, або В разом з 72, В72", В або ВИ" утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; М означає кисень, сірку, -С(0)- або -С(В79Х(Е79), де 29 означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НоМС(О0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (С--Св)алкокси, оацилокси, ацил, (С1-Сз)алкіл-О-С(0)-,. (С.4-С)алкіл- МН-С(О)-,. (С4-Су)алкіл)»Мм-С(О0)-, (С4-Св)алкіламіно-, ((С4-С/)алкіл)»аміно-, (Сз-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.і-Су/)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетероарил, су частково або повністю насичений від 3- до б-ч-ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, і і) В означає водень, НьЬМо(0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, ацил,
    (С.-С)алкіл-0-С(О)-, (С4-С)алкіл-МН-С(О)-, ((С4-С)алкіл)2М-С(0)-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-членного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне Її» кільце, де така частина необов'язково заміщена, о або ВИЗ ї в74! разом утворюють частково або повністю насичене від 3- до б-членного гетероциклічне кільце, 5- або б--ленне лактонове кільце або 4- або б--ленне лактамове кільце, де таке гетероциклічне кільце, о лактонове кільце і лактамове кільце необов'язково заміщені, і лактонове кільце та лактамове кільце Ге! необов'язково містять додатковий гетероатом, вибраний з кисню, азоту або сірки, або Зо У означає -МЕ9"-, де В4" означає водень або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, - (С3-Св)циклоалкіл, (С4-Сз)алкілсульфоніл-, (С1-Сз)алкіламіносульфоніл-, ді(С4-Сз)алкіламіносульфоніл-, ацил, (С4-Св)алкіл-О-С(О)-, арил і гетероарил, де така частина необов'язково заміщена; 7 означає зв'язок, -СНоСН»о- або -щ(872ув2, де В? означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НоМС(0)- або « 20 хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С .-Св)алкіл, (С.і-Св)алкокси, ацилокси, ацил, ш-в (С1-Сз)алкіл-О-С(0)-,. (С4-С/)алкіл-«МН-С(О)-,. (С4-С/)алкіл)»М-С(О)-, (С4-Св)алкіламіно-, ((С4-С/)алкіл)»аміно-, - (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С--С/)алкіламіно-, гетероарил(С.--Су)алкіламіно-, арил, гетерсоарил, а частково або повністю насичений від 3- до б-ч-ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, 415 або 272 разом з В"? В", Вс або 72" утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток, і -І Ве означає водень, НоМС(О)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 1-Св)алкіл, ацил, со (С.-С3)алкіл-О-С(0)-, (С1-С/)алкіл-МН-С(О)-, (С1-Су)алкіл)2М-С(О)-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне 1 кільце, де така частина необов'язково заміщена, о або Ве" разом з В", ВИ", Вис або ВС утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; і В Її В" кожен незалежно означає водень, НоМС(О)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає "М (С.-Св)алкіл, ацил, (С4-Сз)алкіл-0-С(0)-,. (С4-Сл)алкіл-МН-С(О)-, (С4-Су)алкіл)2М-С(О)-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-ч-ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, 59 або В" або Б"? разом з БЕ", ВР", Вс або Вс утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; ГФ) її фармацевтично прийнятна сіль, проліки такої сполуки або солі, або сольвати або гідрат такої сполуки, солі 7 або проліків.
    3. Сполука за п. 1, де КЕ? означає групу формули (ІВ) 60 б5 б Ее у ет ри гук (в, де 72 має значення за п. 1; В" означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НоМС(0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає
    (С.-С)алкіл, (С1-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С4-Сз)алкіл-О-С(О)-, (С1-С/)алкіл-МН-С(О)-, (С4-Су)алкіл)»М-С(О0)-, (Сі-Св)алкіламіно-, (С4-Су)алкіл)»аміно-, (С3з-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.--С)алкіламіно-, гетероарил(С.-С)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-членного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, В означає водень, НоМС(О)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 1-Св)алкіл, ацил,
    (С.-С)алкіл-0-С(О)-, (С4-С)алкіл-МН-С(О)-, ((С4-С)алкіл)2М-С(0)-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне с 29 кільце, де така частина необов'язково заміщена, о або В"? або ВР" разом з В72, 72", Ви або ВИ! утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; Х означає зв'язок, -СНЬСН»- або -(в72у(в72., де ВС означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НаМС(О)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С .-Св)алкіл, (С.і-Св)алкокси, ацилокси, ацил, ї- зо «С1-Сз)алкіл-О-С(0)-,. (С1-Сд)алкіл-МН-С(О)-,. (С4-Сд)алкіл)»М-С(0)-, (С4-Св)алкіламіно-, (С4-Сд)алкіл)»аміно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетерсарил, о частково або повністю насичений від 3- до б-ч-ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до ю 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, або В: разом з В72, Ве", ВИ або В"? утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток, і іа ВС означає водень, Н»Мо(0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (Си).і-Св)алкіл, ацил, їч
    (С.-С)алкіл-0-С(О)-, (С4-С)алкіл-МН-С(О)-, ((С4-С)алкіл)2М-С(0)-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, « або Є разом з В72, Ве", ВИ або В"? утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; т0 У означає кисень, сірку, -С(0)- або -С(В79(879-, де ВЗ означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НоМС(О)- або 8 с хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С .-Св)алкіл, (С.і-Св)алкокси, ацилокси, ацил, з» (С1-Сз)алкіл-О-С(0)-,. (С4-С/)алкіл-«МН-С(О)-,. (С4-С/)алкіл)»М-С(О)-, (С4-Св)алкіламіно-, ((С4-С/)алкіл)»аміно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетерсарил, частково або повністю насичений від 3- до б-ч-ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до В-членного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, і їм ВЛ означає водень, НоМС(О)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 1-Св)алкіл, ацил, (Се) (С.-С)алкіл-0-С(О)-, (С1-С)алкіл. -МН-С(О)-, ((С4-Су)алкіл)2М-С(О)-, арил, гетероарил, частково або повністю с насичений від 3- до б--ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, о або 79 | в4» разом утворюють частково або повністю насичений від 3- до б-членного гетероциклічне кільце, "М 5- або б--ленне лактонове кільце або 4- або б--ленне лактамове кільце, де таке гетероциклічне кільце, лактонове кільце і лактамове кільце необов'язково заміщені і лактонове кільце та лактамове кільце необов'язково містять додатковий гетероатом, вибраний з кисню, азоту або сірки; У означає -МЕ9»., де В79" означає водень або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 1-Св)алкіл, (С3-Св)циклоалкіл, (С4-Сз)алкілсульфоніл-, (С4-С3)алкіламіносульфоніл-, ді(С4-Сз)алкіламіносульфоніл-, ацил, Ф, (С4-Св)алкіл-О-С(О)-, арил і гетероарил, де така частина необов'язково заміщена; ко 7 означає зв'язок, -СНЬСН»- або -с(872ув12.-, де Ве означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НаМе(О)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С .-Св)алкіл, (С.і-Св)алкокси, ацилокси, ацил, 60 0 (С4-Сз)алкіл-0О-С(0)-,. (С4-С/)алкіл-МН-С(О)-, (С.4-С)алкіл)».М-С(0)-, (С41-Св)алкіламіно-, ((Сі-Су/)алкіл)»аміно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетерсарил, частково або повністю насичений від 3- до б-ч-ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, або 272 разом з В72, В", Вс або 72 утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток, і б5 Ве означає водень, НьЬМо(0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С --Св)алкіл, ацил,
    (С.-С)алкіл-0-С(О)-, (С4-С)алкіл-МН-С(О)-, ((С4-С)алкіл)2М-С(0)-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, або Ве" разом з В", ВИ", Вис або ВС утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; В" означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НоМС(О)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає
    (С.-С)алкіл, (С1-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С4-Сз)алкіл-О-С(О)-, (С1-С/)алкіл-МН-С(О)-, (С4-Су)алкіл)»М-С(О0)-, (Сі-Св)алкіламіно-, (С4-Су)алкіл)»аміно-, (С3з-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від
    70. 3- до б-членного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8-ч-ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена; і В? означає водень, НьМо(0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С і-Св)алкіл, ацил,
    (С.-С)алкіл-0-С(О)-, (С4-С)алкіл-МН-С(О)-, (С4-С)алкіл)2М-С(0)-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне т кільце, де така частина необов'язково заміщена, або В"! або Б"? разом з ВК7?, в? Вс або 7 утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; її фармацевтично прийнятна сіль, проліки такої сполуки або солі, або сольват або гідрат такої сполуки, солі або проліків.
    4. Сполука за п. 1, 2 або 3, де Х означає -С(К2)(К72)-, де КС і Кс" кожен незалежно означає водень, НоМС(О)-, необов'язково заміщений (С4-Св)алкіл, (С1-Сд)алкіл-МН-С(О)- або ((С1-Сд)алкіл)»М-С(0)-, або кожен з КЗ або В разом з 72, ве, В або В! утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; У означає -М79"-, В/9" означає водень або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 1-Св)алкіл, с
    (С.-Ср)циклоалкіл, (Сі-Сз)алкілсульфоніл, (С.-Сз)алкіламіносульфоніл, ді(Сі-Сз)алкіламіносульфоніл, ацил, о (С4-Св)алкіл-О-С(О)-, арил і гетероарил, де така частина необов'язково заміщена; 7 означає -С(В723(К72)-, де В72 і Ве" кожен незалежно означає водень, НоМС(О)-, необов'язково заміщений (С4-Св)алкіл, (С4-С/)алкіл-МН-С(О)- або ((С1-С)алкіл)»М-С(0О)-, або кожен з К7? або Ве" разом з ВЛЬ, Б72, Вс або Б9 утворюють зв'язок, метиленовий місток або - етиленовий місток; її фармацевтично прийнятна сіль, проліки такої сполуки або солі, або сольват або гідрат (ав) такої сполуки, солі або проліків. ою
    5. Сполука за п. 1, 2 або 3, де МУ означає -С(2793(2743-, де 74 означає водень, ціано, гідрокси, аміно,
    Н.МО(О0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С /-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (є) Зв (С1-Сз)алкіл-О-С(0)-, (С1-Сд)алкіл-МН-С(О)-, (С4-С)алкіл)»М- С(0)-, (С4-Св)алкіламіно-, (С--Су)алкіл)»аміно-, р. (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетерсарил, частково або повністю насичений від 3- до б-ч-ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, ВЛ означає водень, НьЬМо(0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, ацил, «
    40. (С.-Су)алкіл-О-С(0)-, (С4-Су)алкіл-МН-С(О)-, (С1-Су)алкіл)»2М-С(0)-, арил, гетероарил, частково або повністю - с насичений від 3- до б--ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне ч кільце, де така частина необов'язково заміщена, » або ВИЗ ї в74! разом утворюють частково або повністю насичене від 3- до б-членного гетероциклічне кільце, 5- або б--ленне лактонове кільце або 4- або б--ленне лактамове кільце, де таке гетероциклічне кільце, лактонове кільце і лактамове кільце необов'язково заміщені, і лактонове кільце та лактамове кільце - необов'язково містять додатковий гетероатом, вибраний з кисню, азоту або сірки; її фармацевтично прийнятна о сіль, проліки такої сполуки або солі, або сольват чи гідрат такої сполуки, солі або проліків.
    6. Сполука за п. 5, де КО, Б, В В? всі означають водень; і і-й 29 їв разом утворюють частково або повністю насичене від 3- до б-ч-ленного гетероциклічне кільце, 5- ав! 20 або в6-членне лактонове кільце або 4- або 6б--ленне лактамове кільце, де таке гетероциклічне кільце, лактонове кільце та лактамове кільце необов'язково заміщені, і таке лактонове кільце або лактамове кільце необов'язково тм містить додатковий гетероатом, вибраний з кисню, азоту або сірки; її фФармацевтично прийнятна сіль, проліки такої сполуки або солі, або сольват чи гідрат такої сполуки, солі або проліків.
    7. Сполука за п. 1, де КЕ" означає групу формули (ІС) о ні. ор о-ст 60 у ас) бБ де КЕ? і КУ кожен незалежно означає водень або (С1-Сд)алкіл, і В" означає (С.--С./)алкіл-, галогензаміщений (С4-Сд)алкіл-, (С4-С/)алкоксі(С1-Сл)алкіл-, (С4-С/)алкіламіно(С.-С.)алкіл-, ді(С4-С/)алкіламіно(С 1-С)алкіл-, або частково або повністю насичене від 4- до б-членного гетероциклічне кільце, яке містить від 1 до 2 гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки або азоту, або Вів, або 5 і 2 разом утворюють 5- або б--ленний лактон, від 4- до б--ленного лактам або частково або повністю насичений від 4- до б-ч-ленного гетероцикл, який містить від до 1 до 2 гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки або азоту, де такий лактон, лактам і гетероцикл необов'язково заміщені; її фармацевтично прийнятна сіль, проліки такої сполуки або солі, або сольват чи гідрат такої сполуки, солі або проліків.
    8. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де А і В кожен незалежно означає феніл, заміщений від 1 до 70 З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає сгалоген, (С 4-Су)алкокси, (С.--С/)алкіл, галогензаміщений (Сі-Су/)алкіл і ціано; її фармацевтично прийнятна сіль, проліки такої сполуки або солі, або сольват чи гідрат такої сполуки, солі або проліків.
    9. Сполука, вибрана з групи, яка включає: 9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-6-(4-піридин-2-ілпіперазин-1-іл)-9Н-пурин; 9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-6-(4-піримідин-2-ілпіперазин-1-іл)-9Н-пурин; метиламід 4-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-піперазин-2-карбонової кислоти; амід 1-(З-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-3-етиламіноазетидин-3-карбонової кислоти; амід 1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-3-ізопропіламіноазетидин-3-карбонової кислоти; амід 1-(З-(4-хлорфеніл)-8-(2-фторфеніл)-9Н-пурин-б6-ілІ|-4-ізопропіламінопіперидин-4-карбонової кислоти; амід 1-(З-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9УН-пурин-6-іл|-4-пропіламінопіперидин-4-карбонової кислоти; амід 1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4-пропіламінопіперидин-4-карбонової кислоти; амід 1-(З-(4-хлорфеніл)-8-(2-фторфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4-пропіламінопіперидин-4-карбонової кислоти; амід 1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-фторфеніл)-2-метил-9Н-пурин-6-іл|-4-ізопропіламінопіперидин-4-карбонової кислоти; с амід 1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4-піролідин-1-ілпіперидин-4-карбонової кислоти; амід 1-(З-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4-етиламінопіперидин-4-карбонової кислоти; і) амід 1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4-ізопропіламінопіперидин-4-карбонової кислоти; амід 4-аміно-1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-піперидин-4-карбонової кислоти; амід 1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4-метиламінопіперидин-4-карбонової кислоти; - 1-11-(32-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4-фенілпіперидин-4-іл)у-етанон; 13-(2-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-3-(1А,5А,бА)-азабіцикло!|3.1.0)гекс-6-ил)-диметиламін; о 1-(9--4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-4-(4-фторфеніл)-піперидин-4-ол; ю 1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-б-іл|-4-фенілпіперидин-4-ол; 4-бензил-1-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл|-піперидин-4-ол; о 8-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-б-іл|-1-ізопропіл-1,3,8-триазаспіро|4.5|декан-4-он; рч- 8-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-б-іл|-1-ізопропіл-1,3,8-триазаспіро|4.5|декан-4-он; 9-(9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-б-іл|-1-метил-4-окса-1,9-діазаспіро|5.5)ундекан-2-он; 6-(1-бензилпіролідин-3-ілокси)-9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин; « 9-(4-хлорфеніл)-6-(1-циклогексилазетидин-3-ілокси)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9УН-пурин; б-трет-бутокси-9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин і - с 9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-6-ізопропокси-9Н-пурин; її фармацевтично прийнятна сіль, або сольват ц або гідрат такої сполуки або солі. "» 10. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з попередніх пунктів, проліки такої сполуки, фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки або проліки, або сольват чи гідрат такої сполуки, проліків або солі; і фармацевтично прийнятний наповнювач, розріджувач або носій. -І 11. Композиція за п. 10, яка додатково містить принаймні один додатковий фармацевтичний агент, вибраний з часткового агоніста нікотинового рецептора, антагоніста опіоїдного рецептора, допамінергічного агента, ї-о агента проти АОНО або агента проти ожиріння. ос 12. Сполука формули (1 с/а) о 50 Б , що у) М / тре )-А о й ве іме) ди во (ся) де А і В кожен незалежно означає феніл, заміщений від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає галоген, (С4-Су/)алкокси, (С4-С/)алкіл, галогензаміщений (С.-Салкіл і ціано; 65 В! означає водень, (С.4-Су)алкіл, галогензаміщений (С--С.)алкіл або (С4-С.)алкокси; В означає гідрокси або галоген.
    13. Сполука формули (1 б) ві Х, М в од 70 М СІ А (1) де А і В кожен незалежно означає феніл, заміщений від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає галоген, (С4-С/)алкокси, (С4-Сл)алкіл, галогензаміщений (С.-Су)алкіл і ціано; і В! означає водень, (С1-С/)алкіл, галоген-заміщений (С.-Су)алкіл або (С.-С/)алкокси.
    14. Спосіб лікування захворювання, стану або розладу, який модулюється антагоністами канабіноїдного рецептора, у тварин, який полягає у тому, що тварині, яка потребує такого лікування, призначають терапевтично с ефективну кількість сполуки формули (ІЇ) в , о те -- . їм цу . д-- А | о -щЕ ою (22) зв ЕЕ а) - де А означає необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; В означає необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; В! означає водень, (С1-С/)алкіл, галогензаміщений (С.4-Су/)алкіл або (С.-С/)алкокси; « В" означає (ії) групу формули (ІА) або формули (ІВ) - я ра НИ ;» о ди | ра - М по не вив се) ве ш сл 2 Х е сій рив з ик ші у що й, ' ав) де 272 означає водень або (С4-Сз)алкіл; 59 ВВ Її В?! кожен незалежно означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НЬМС(О)-, або хімічну частину, вибрану з ГФ) групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С4-Сз)алкіл-О-С(О)-, (С4-С/)алкіл-МН-С(О)-, 7 (С1-Сул)алкіл)»М-С(О)-, (С4-Св)алкіламіно-, (С1-Сл)алкіл)»аміно-, (Сз3з-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8-ч-ленного карбоциклічне кільце, де 60 така частина необов'язково заміщена, або кожен з БК? або ВР" разом з 72, ве", Бл або Б" утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; Х означає зв'язок, -СН «СНо- або -С(В7З(В72)-, де ВС і Вл кожен незалежно означає водень, ціано, 65 Гідрокси, аміно, Н2Ме(О)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 41-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С1-Сз)алкіл-О-С(0)-, (С4-С/)алкіл-МН-С(О0)-, ((С4-С/)алкіл)»М-С(0)-, (С.4-Св)алкіламіно-,
    ді(С4-Су)алкіламіно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С 1-С/)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-членного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, або кожен з КЗ або Б? разом з К792, Ве, Вл або 7" утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; У означає кисень, сірку, -С(0)- або -С(В79Х2793, де В7Я | Бл: кожен незалежно означає водень, ціано, гідрокси, аміно, Н»МС(0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (С--Св)алкокси, 70 ацилокси, ацил, (С1-Сз)алкіл-0О-С(0)-, (С4-С/)алкіл-МН-С(О)-, (С4-С/)алкіл)»М-С(0)-, (С4-Св)алкіламіно-, ді(С4-Су)алкіламіно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С 1-С/)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-членного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, або К7Я |в разом утворюють частково або повністю насичене від 3- до б-членного гетероциклічне кільце, 5- або б-ч-ленне лактонове кільце або 4- або б-членне лактамові кільце, де таке гетероциклічне кільце, лактонове кільце та лактамове кільце необов'язково заміщені, і таке лактонове кільце і лактамове кільце необов'язково містять додатковий гетероатом, вибраний з кисню, азоту або сірки, або У означає -МЕ9»., де В79" означає водень або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 1-Се)алкіл,
    20. (С3-Св)циклоалкіл, (С4-Сз)алкілсульфоніл-, (С1-Сз)алкіламіносульфоніл-, ді(С1-Сз)алкіламіносульфоніл-, ацил, (С4-Св)алкіл-О-С(О)-, арил і гетероарил, де така частина необов'язково заміщена; 7 означає зв'язок, -«СН 2СНо- або -С(К72)(К72)-, де 72 і Ще" кожен незалежно означає водень, ціано, гідрокси, аміно, Н»МС(0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (С--Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С1-Сз)алкіл-О-С(0)-, (С4-С/)алкіл-МН-С(О0)-, ((С4-С/)алкіл)»М-С(0)-, (С.4-Св)алкіламіно-, с 29 ді(С4-Су)алкіламіно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.1-Су)алкіламіно-, (У гетероарил(С 1-С/)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-членного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, або кожен з БК? або Ве" разом з Б"? в? вс або в? утворюють зв'язок, метиленовий місток або - етиленовий місток; і о В В? кожен незалежно означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НоМС(О)- або хімічну частину, вибрану з ю групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С4-Сз)алкіл-О-С(О)-, (С4-С/)алкіл-МН-С(О)-, (С4-Су)алкіл)»М-С(О)-, (С.-Св)алкіламіно-, ді(С1-С/)алкіламіно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, Ф3 арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від їч- 3- до б--ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8-ч-ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, або кожен з КВ або Б?" разом з БК? В? Вс або 72 утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; або (ії) групу формули (ІС) «
    ні. т с В Фор о-к« я - у -І Ф ас) о де В? ії КУ кожен незалежно означає водень або (С4-С.)алкіл, і В означає (С4-С/)алкіл-, галогензаміщений о 20 (С.-Сдалкіл-, (С1-С/)алкоксі(С4-Сд)алкіл-, (С4-С/)алкіламіно(С4-Сд)алкіл-, ді(С1-С/)алкіламіно(С4-Су)алкіл- або частково або повністю насичене від 4- до б-членного гетероциклічне кільце, яке містить від 1 до 2 "м гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки або азоту, або Б? і 85 або бі В разом утворюють 5- або б--ленний лактон, від 4- до б--ленного лактам або частково або повністю насичений від 4- до б-ч-ленного гетероцикл, який містить від до 1 до 2 гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки або азоту, де такий лактон, лактам і гетероцикл необов'язково заміщені; ГФ) (ії) аміногрупу, заміщену одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає (Сі-Св)алкіл, арил(С--Су/)алкіл, частково або повністю насичений (С3-Св)циклоалкіл, гідроксі(С--Св)алкіл, о (С4-Сз)алкоксі(С.4-Св)алкіл, гетероарил(С.-Сз)алкіл і повністю або частково насичений гетероцикл; або (їм) (Сі-Св)алкільну групу, заміщену одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, яка 60 включає гідрокси, (С--Св)алкокси, аміно, (С.і-Св)алкіламіно, ді(С--Св)алкіл)уаміно (С.-Сз)алкілсульфоніл, (С4-Сз)алкілсульфаміл, ді(С1-Сз)алкіл)усульфаміл, ацилокси, повністю або частково насичений гетероцикл і повністю або частково насичений циклоалкіл; її фармацевтично прийнятну сіль, проліки такої сполуки або солі, або сольват чи гідрат такої сполуки, солі або проліків.
    15. Застосування сполуки формули (Ії) для виготовлення лікарського засобу для лікування захворювання, бо стану або розладу, який модулюється антагоністами канабіноїдного рецептора
    Б , в /
    уз .
    й-А.
    М. я і (1) де А означає необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; 75 В означає необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; В! означає водень, (С.4-Су)алкіл, галогензаміщений (С--С.)алкіл або (С4-С.)алкокси; В" означає (Ї) групу формули (ІА) або формули (ІВ) я ра о На М іш ке ль сч о що ва в 2 Х ЕЕ ре до ї- ПА) (8, о да п о де К"2 означає водень або (С.-Сз)алкіл; ВВ | Ве кожен незалежно означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НоМС(О)-, або хімічну частину, вибрану з Ме Зв Групи, яка включає (С 1-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С4-Сз)алкіл-0-С(0)-, (С4-С.)алкіл-МН-С(О)-, М (С4-Су)алкіл)»М-С(О0)-, (Сі-Св)алкіламіно-, (С4-Су)алкіл)»аміно-, (С3з-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-членного гетероцикл, і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, « або кожен з 27? або Б" разом з 72, В72", В або В" утворюють зв'язок, метиленовий містокабоєтиленовий ШЗ с місток; ц Х означає зв'язок, -СН «СНо- або -С(В72(К72)-, де Б/9 ії В! кожен незалежно означає водень, ціано, ,» гідрокси, аміно, Н»аМС(0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (С--Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С1-Сз)алкіл-О-С(0)-, (С4-С/)алкіл-МН-С(О0)-, ((С4-С/)алкіл)»М-С(0)-, (С.4-Св)алкіламіно-, ді(С.4-С))алкіламіно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, -і гетероарил(С 1-С/)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-членного с гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, о або кожен з КС або Б'Є разом з Б72, 2 Вл або В7" утворюють зв'язок, метиленовий місток або о 50 етиленовий місток; У означає кисень, сірку, -С(0)- або - С(В793В79)-, де В7Я ії В кожен незалежно означає водень, ціано, "М гідрокси, аміно, Н»аМС(0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (С--Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С1-Сз)алкіл-О-С(0)-, (С4-С/)алкіл-МН-С(О0)-, ((С4-С/)алкіл)»М-С(0)-, (С.4-Св)алкіламіно-, ді(С4-Су)алкіламіно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, 22 гетероарил(С 1-С/)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-членного ГФ) гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, де 44; рад : ; : : або КУ Її КИ разом утворюють частково або повністю насичене від 3- до б--ленного гетероциклічне кільце, 5- або б--ленне лактонове кільце або 4- або б--ленне лактамове кільце, де таке гетероциклічне кільце, 60 лактонове кільце та лактамове кільце необов'язково заміщені, і таке лактонове кільце і лактамове кільце необов'язково містять додатковий гетероатом, вибраний з кисню, азоту або сірки, або У означає -МЕ79»., де КЗ" означає водень або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С.4-Св)алкіл, (С3-Св)циклоалкіл, (С4-Сз)алкілсульфоніл-, (Сі-Сз)алкіламіносульфоніл-, ді(С--Сз)алкіламіносульфоніл-, ацил, 65 (С4-Св)алкіл-О-С(О)-, арил і гетероарил, де така частина необов'язково заміщена; 7 означає зв'язок, -«СН 2СНо- або -С(К72)(К72)-, де 72 і Ще" кожен незалежно означає водень, ціано,
    гідрокси, аміно, Н»МС(0)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (С--Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С1-Сз)алкіл-О-С(0)-, (С4-С/)алкіл-МН-С(О0)-, ((С4-С/)алкіл)»М-С(0)-, (С.4-Св)алкіламіно-, ді(С4-Су)алкіламіно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, Гетероарил(С-С)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б-членного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8--ленного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, або кожен з БК"? або Ве" разом з Б72, Вл, в/с, або Б утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; і 710 В її В? кожен незалежно означає водень, ціано, гідрокси, аміно, НоМС(О)-, або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, ацилокси, ацил, (С4-Сз)алкіл-О-С(О)-, (С4-С/)алкіл-МН-С(О)-, (С4-Су)алкіл)»М-С(О)-, (С.-Св)алкіламіно-, ді(С1-С/)алкіламіно-, (С3-Св)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С.-Су)алкіламіно-, гетероарил(С.-Су)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до б--ленного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8-ч-ленного карбоциклічне кільце, де 75 така частина необов'язково заміщена, або кожен з БК або Б" разом з Б", Вл, вс або ВЛ утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; або (ії) групу формули (ІС)
    ні. фо- «- Ге В! с ас о де КЕ? і КУ кожен незалежно означає водень або (С1-Сд)алкіл, і В" означає (С.--С./)алкіл-, галогензаміщений (С4-Сд)алкіл-, (С4-С/)алкоксі(С.--С)алкіл-, (С1-С/)алкіламіно(С41-Су)алкіл-, ді(С4-С/)алкіламіно(С -С/)алкіл- або їм частково або повністю насичене від 4- до б-членного гетероциклічне кільце, яке містить від 1 до 2 гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки або азоту, | «в) або 25 і 29 або В" разом утворюють 5- або б-ч-ленний лактон від 4- до б--ленного лактам, або частково або ю повністю насичений від 4- до б-ч-ленного гетероцикл, який містить від до 1 до 2 гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки або азоту, де такий лактон, лактам і гетероцикл необов'язково заміщені; б» (ії) аміногрупу, заміщену одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає М (Сі-Св)алкіл, арил(С--Су/)алкіл, частково або повністю насичений (С3-Св)циклоалкіл, гідроксі(С--Св)алкіл, (С4-Сз)алкоксі(С.4-Св)алкіл, гетероарил(С.-Сз)алкіл і повністю або частково насичений гетероцикл; або (м) (Сі-Св)алкільну групу, заміщену одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, яка « включає гсгідрокси, (Сі-Св)алкокси, аміно, (С.і-Св)алкіламіно, ді(Сі-Св)алкіл)даміно (Сі-Сз)алкілсульфоніл,
    40. «С1-Сз)алкілсульфаміл, ді(С1-Сз)алкілусульфаміл, ацилокси, повністю або частково насичений гетероцикл і пт») с повністю або частково насичений циклоалкіл; її фармацевтично прийнятної солі, проліків такої сполуки або її солі, або сольвату чи гідрату такої че . ГИ и? сполуки, солі або проліків. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних -І мікросхем", 2007, М 9, 25.06.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. се) 1 («в) що іме) 60 б5
UAA200504047A 2002-10-28 2003-10-21 Purine compounds and uses thereof as cannabinoid receptor ligands UA79507C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42187402P 2002-10-28 2002-10-28
PCT/IB2003/004619 WO2004037823A1 (en) 2002-10-28 2003-10-21 Purine compounds and uses thereof as cannabinoid receptor ligands

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA79507C2 true UA79507C2 (en) 2007-06-25

Family

ID=32176739

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200504047A UA79507C2 (en) 2002-10-28 2003-10-21 Purine compounds and uses thereof as cannabinoid receptor ligands

Country Status (45)

Country Link
US (2) US7129239B2 (uk)
EP (1) EP1558615B8 (uk)
JP (2) JP3954618B2 (uk)
KR (1) KR100674560B1 (uk)
CN (3) CN1955181A (uk)
AP (1) AP1916A (uk)
AR (1) AR041835A1 (uk)
AT (1) ATE371658T1 (uk)
AU (1) AU2003269368B2 (uk)
BR (1) BR0314918A (uk)
CA (1) CA2503900C (uk)
CO (1) CO5560546A2 (uk)
CR (1) CR7812A (uk)
CU (1) CU23535A3 (uk)
CY (1) CY1107505T1 (uk)
DE (1) DE60316012T2 (uk)
DK (1) DK1558615T3 (uk)
DO (1) DOP2003000742A (uk)
EA (1) EA008176B1 (uk)
EC (1) ECSP055767A (uk)
EG (1) EG24662A (uk)
ES (1) ES2291669T3 (uk)
GE (1) GEP20084325B (uk)
GT (1) GT200300232A (uk)
HK (2) HK1081189A1 (uk)
HR (1) HRP20050378A2 (uk)
IS (1) IS2602B (uk)
MA (1) MA27479A1 (uk)
MX (1) MXPA05003882A (uk)
MY (1) MY140010A (uk)
NL (1) NL1024643C2 (uk)
NO (1) NO332195B1 (uk)
NZ (1) NZ539589A (uk)
OA (1) OA13080A (uk)
PE (1) PE20040781A1 (uk)
PL (1) PL376311A1 (uk)
PT (1) PT1558615E (uk)
RS (2) RS20050306A (uk)
SG (1) SG148071A1 (uk)
TN (1) TNSN05121A1 (uk)
TW (1) TWI327567B (uk)
UA (1) UA79507C2 (uk)
UY (1) UY28044A1 (uk)
WO (1) WO2004037823A1 (uk)
ZA (1) ZA200503378B (uk)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GEP20043303B (en) * 1999-11-12 2004-01-12 Biogen Idec Inc Polycycloalkylpurines as Adenosine Receptor Antagonists
EP1440072A4 (en) * 2001-10-30 2005-02-02 Conforma Therapeutic Corp PURINE ANALOGS HAVING HSP90 INHIBITORY ACTIVITY
US20070129334A1 (en) * 2001-10-30 2007-06-07 Conforma Therapeutics Corporation Orally Active Purine-Based Inhibitors of Heat Shock Protein 90
US7405221B2 (en) 2002-09-27 2008-07-29 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidines
US7129239B2 (en) * 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) * 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
BRPI0406761A (pt) * 2003-01-14 2005-12-20 Arena Pharm Inc Derivados de arila e heteroarila 1,2,3-trissubstituìdos como moduladores do metabolismo e a profilaxia e tratamento de distúrbios relacionados a estes tais como diabetes e hiper-glicemia
US7329658B2 (en) * 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7176210B2 (en) * 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2004083388A2 (en) * 2003-03-14 2004-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Polynucleotide encoding a novel human g-protein coupled receptor variant of hm74, hgprbmy74
US7141669B2 (en) * 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) * 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) * 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040214856A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
BRPI0410289A (pt) * 2003-05-07 2006-05-16 Pfizer Prod Inc ligantes do receptor de canabinóides e suas utilizações
US20040224962A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
US7232823B2 (en) * 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040259887A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
RS20060018A (en) 2003-07-14 2007-12-31 Arena Pharmaceuticals Inc., Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US20050026983A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-03 Pfizer Inc Imidazole compounds and uses thereof
US20050043327A1 (en) * 2003-08-21 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal
US7151097B2 (en) * 2003-11-07 2006-12-19 Pfizer Inc. Bicyclic pyrazolyl and imidazolyl compounds and uses thereof
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
CA2584278A1 (en) * 2004-10-22 2006-04-27 Pfizer Products Inc. Process for preparing purine compounds
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
AR051596A1 (es) * 2004-10-26 2007-01-24 Irm Llc Compuestos heterociclicos condensados nitrogenados como inhibidores de la actividad del receptor canabinoide 1; composiciones farmaceuticas que los contienen y su empleo en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos alimentarios
KR20070089151A (ko) * 2004-11-16 2007-08-30 지더블유 파마 리미티드 카나비노이드의 새로운 용도
GB0425248D0 (en) 2004-11-16 2004-12-15 Gw Pharma Ltd New use for cannabinoid
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
EP1874779A1 (en) * 2005-04-20 2008-01-09 Pfizer Products Inc. Acylaminobicyclic heteromatic compounds as cannabinoid receptor ligands
EP1890767A2 (en) * 2005-05-27 2008-02-27 Pfizer Products Inc. Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss
US20100063081A1 (en) 2005-06-30 2010-03-11 Stuart Edward Bradly CPCR Agonists
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
ES2562428T3 (es) 2005-12-15 2016-03-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de cinasa y sus usos
CA2634723A1 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Conforma Therapeutics Corporation Orally active purine-based inhibitors of heat shock protein 90
US20080027087A1 (en) * 2006-02-21 2008-01-31 Ampla Pharmaceuticals, Inc. CB1 antagonists and inverse agonists
ES2402581T3 (es) 2006-02-23 2013-05-06 Pfizer Limited Piperidinoilpirrolidinas como agonistas del receptor de melanocortina tipo 4
WO2007125321A2 (en) 2006-04-25 2007-11-08 Astex Therapeutics Limited Purine and deazapurine derivatives as pharmaceutical compounds
WO2008044111A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical formulation tablet
JP2010509392A (ja) 2006-11-13 2010-03-25 ファイザー・プロダクツ・インク ジアリール、ジピリジニルおよびアリール−ピリジニル誘導体ならびにその使用
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
PE20081659A1 (es) 2007-01-04 2008-10-24 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr
GB0700122D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Prosidion Ltd GPCR agonists
EP2114936A1 (en) 2007-01-04 2009-11-11 Prosidion Limited Piperidine gpcr agonists
JP2010514828A (ja) 2007-01-04 2010-05-06 プロシディオン・リミテッド ピペリジンｇｐｃｒアゴニスト
PE20081849A1 (es) 2007-01-04 2009-01-26 Prosidion Ltd Derivados de piperidin-4-il-propoxi-benzamida como agonistas de gpcr
US20080220104A1 (en) * 2007-03-08 2008-09-11 Cappello John V Compositions for producing satiety
DK2209786T3 (da) 2007-10-05 2013-06-03 Verastem Inc Pyrimidinsubstituerede purinderivater
GB0720389D0 (en) 2007-10-18 2008-11-12 Prosidion Ltd G-Protein Coupled Receptor Agonists
GB0720390D0 (en) 2007-10-18 2007-11-28 Prosidion Ltd G-Protein coupled receptor agonists
SG186018A1 (en) * 2007-11-21 2012-12-28 Abbott Lab Biaryl substituted azabicyclic alkane derivatives as nicotinic acetylcholine receptor activity modulators
JP2010043063A (ja) 2008-05-09 2010-02-25 Agency For Science Technology & Research 川崎病の診断及び治療
WO2010015972A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Pfizer Limited Diazepine and diazocane compounds as mc4 agonists
WO2010019762A1 (en) * 2008-08-13 2010-02-18 Jenrin Discovery Purine compounds as cannabinoid receptor blockers
PE20131197A1 (es) 2008-10-31 2013-11-06 Genentech Inc Compuestos de pirazolopirimidina como inhibidores de jak y composiciones farmaceuticas que los contienen
UA104010C2 (en) * 2008-12-18 2013-12-25 Эли Лилли Энд Компани Purine compounds
EP2246335A1 (de) * 2009-02-17 2010-11-03 Bayer CropScience AG Aminopyrimidinamide als Schädlingsbekämpfungsmittel
RU2506264C2 (ru) 2009-04-03 2014-02-10 Вэрастэм, Инк. Пиримидин-замещенные пуриновые соединения в качестве ингибиторов киназы (или киназ)
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
WO2011059207A2 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Green Cross Corporation Arylpiperazine-containing purine derivatives and uses thereof
KR20130001272A (ko) * 2010-03-17 2013-01-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 이미다조피리딘 및 푸린 화합물, 조성물 및 사용 방법
AR080711A1 (es) * 2010-03-31 2012-05-02 Lilly Co Eli Compuesto de piperazin-purina composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento o prevencion del dolor
EP2552916B1 (en) 2010-03-31 2014-05-21 Eli Lilly and Company Purine compounds used as cb2 agonists
JP2013528598A (ja) 2010-05-11 2013-07-11 ファイザー・インク ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬としてのモルホリン化合物
AR082974A1 (es) 2010-09-15 2013-01-23 Hoffmann La Roche Derivados de azabenzotiazol, composiciones farmaceuticas que los contienen, metodo para prepararlos y uso de los mismos para tratar enfermedades inflamatorias
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
BR112013011520A2 (pt) 2010-11-19 2019-09-24 Hoffmann La Roche pirazolo piridinas e pirazolo piridinas e seu uso como inibidores de tyk2
CN103827115A (zh) * 2011-09-20 2014-05-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 咪唑并吡啶化合物、组合物和使用方法
CZ305750B6 (cs) * 2012-01-26 2016-03-02 Ústav Organické Chemie A Biochemie Akademie Věd Čr, V.V.I. Způsob výroby N-9 substituovaných analogů purinu
WO2013123335A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 Research Triangle Institute Peripherally restricted diphenyl purine derivatives
RU2485939C1 (ru) * 2012-06-19 2013-06-27 Станислав Анатольевич Кедик Офтальмологический препарат в виде глазных капель, содержащий дисульфирам и таурин
EP2991987B1 (en) * 2013-05-02 2018-05-23 F.Hoffmann-La Roche Ag Purine derivatives as cb2 receptor agonists
US10364243B2 (en) 2014-02-17 2019-07-30 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 2-(het)aryl-substituted fused bicyclic heterocycle derivatives as pesticides
SI3145929T1 (sl) 2014-05-23 2021-10-29 Hoffmann La Roche 5-kloro-2-difluorometoksifenil pirazolopirimidinove spojine, ki so zaviralci janusove kinaze
AU2016205361C1 (en) 2015-01-06 2021-04-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
CN104581617A (zh) * 2015-01-22 2015-04-29 小米科技有限责任公司 无线通信方法和智能设备
IL285890B (en) 2015-06-22 2022-07-01 Arena Pharm Inc Slate-free crystal of the arginine salt of (Ar)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-4,3,2,1-tetrahydro-cyclopent[b]indole-3-yl ) acetic acid
AU2017382217B2 (en) * 2016-12-21 2021-07-08 Research Triangle Institute Diaryl purine derivatives with improved bioavailability
US11534424B2 (en) 2017-02-16 2022-12-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
SG11201909735YA (en) 2017-05-22 2019-11-28 Hoffmann La Roche Therapeutic compounds and compositions, and methods of use thereof
US20220119365A1 (en) * 2019-01-15 2022-04-21 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Cb1r receptor blockers with acyclic backbones

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3018378A (en) * 1954-09-20 1962-01-23 North American Aviation Inc Radiant energy scanning system
US3016378A (en) 1959-07-01 1962-01-09 Thomae Gmbh Dr K Amino-substituted purine derivatives
GB1165283A (en) 1967-01-17 1969-09-24 Science Union & Cie New Purine Derivatives and processes for prepararing them
AT321295B (de) 1971-11-11 1975-03-25 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazolo[5,4-d]-pyrimidin-Derivaten und ihren Salzen
CH653021A5 (fr) 1981-04-24 1985-12-13 Delalande Sa Derives piperidino, piperazino et homopiperazino, n-substitues par un groupe heterocyclique aromatique, leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant.
JPS60260579A (ja) 1984-01-13 1985-12-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd プリン誘導体
GB8613591D0 (en) 1986-06-04 1986-07-09 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
US5078780A (en) 1986-10-22 1992-01-07 Ciba-Geigy Corporation 1,5-diphenylpyrazole-3-carboxylic acid derivatives for the protection of cultivated plants
AU611437B2 (en) 1987-05-29 1991-06-13 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-n-hydroxypropanamides and method for synthesizing the same
US5057517A (en) 1987-07-20 1991-10-15 Merck & Co., Inc. Piperazinyl derivatives of purines and isosteres thereof as hypoglycemic agents
PH27357A (en) 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
FR2665898B1 (fr) 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5256398A (en) 1990-11-08 1993-10-26 Whitby Research, Inc. Composition for determining viability of tissue
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2714057B1 (fr) 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5596106A (en) 1994-07-15 1997-01-21 Eli Lilly And Company Cannabinoid receptor antagonists
FR2741621B1 (fr) 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2742148B1 (fr) 1995-12-08 1999-10-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US6166016A (en) 1996-06-06 2000-12-26 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Amide derivatives
JP2001508799A (ja) 1997-01-21 2001-07-03 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規カンナビノイド受容体モジュレータ
FR2758723B1 (fr) 1997-01-28 1999-04-23 Sanofi Sa Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
AU6452098A (en) 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
FR2761266B1 (fr) 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique formee par granulation humide pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3- pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
EP1054012B1 (en) 1998-01-05 2003-06-11 Eisai Co., Ltd. Purine derivatives and adenosine a2 receptor antagonists serving as preventives/remedies for diabetes
JP3990061B2 (ja) * 1998-01-05 2007-10-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 プリン誘導体および糖尿病の予防・治療剤としてのアデノシンａ２受容体拮抗剤
IL141769A0 (en) 1998-09-11 2002-03-10 Aventis Pharma Sa Azetidine derivatives, preparation and medicines containing them
FR2783246B1 (fr) 1998-09-11 2000-11-17 Aventis Pharma Sa Derives d'azetidine, leur preparation et les medicaments les contenant
FR2789079B3 (fr) 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
PT1221444E (pt) * 1999-07-02 2005-11-30 Eisai Co Ltd Derivados de imidazole condensados e medicamentos para a diabetes mellitus
FR2799124B1 (fr) 1999-10-01 2004-08-13 Sanofi Synthelabo Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
CA2387892A1 (en) 1999-10-18 2001-04-26 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
MXPA02005101A (es) 1999-10-18 2003-09-25 Alexipharma Inc Derivados de indol canabimimeticos.
FR2800375B1 (fr) 1999-11-03 2004-07-23 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2800372B1 (fr) 1999-11-03 2001-12-07 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide 1-benzylpyrazole-3- carboxylique, leur preparation, les medicaments en contenant
FR2804604B1 (fr) 2000-02-09 2005-05-27 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles pour faciliter l'arret de la consommation de tabac
WO2001058869A2 (en) 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
US6566356B2 (en) 2000-03-03 2003-05-20 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation
US6355631B1 (en) 2000-03-03 2002-03-12 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and their preparation
US6479479B2 (en) 2000-03-03 2002-11-12 Aventis Pharma S.A. Azetidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE60124685T2 (de) 2000-03-23 2007-03-29 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5-dihydro-1h-pyrazolderivate mit cb1-antagonistischer aktivität
FR2809621B1 (fr) 2000-05-12 2002-09-06 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles comme antidiarrheiques
US20020019421A1 (en) 2000-07-05 2002-02-14 Roni Biberman Compositions and therapy for substance addiction
US20020091114A1 (en) 2000-10-04 2002-07-11 Odile Piot-Grosjean Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity
EP1832590B8 (en) 2000-12-28 2012-04-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Heterotricyclic compounds as CRF receptor antagonists
DE60202270T2 (de) 2001-03-22 2005-05-19 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5-dihydro-1h-pyrazolderivate mit cb1-antagonistischer wirkung
ITMI20011483A1 (it) 2001-07-11 2003-01-11 Res & Innovation Soc Coop A R Uso di composti come antagonisti funzionali ai recettori centrali deicannabinoidi
AU2002319627A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
FR2829028B1 (fr) 2001-08-29 2004-12-17 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et d'un produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de
FR2829027A1 (fr) 2001-08-29 2003-03-07 Aventis Pharma Sa Association avec un antagoniste du recepteur cb1, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de parkinson
JP2005507875A (ja) 2001-08-31 2005-03-24 ユニバーシティ オブ コネチカット カンナビノイド受容体に作用する新規なピラゾール類似体
AU2002333853B2 (en) 2001-09-21 2006-07-13 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having potent CB1-antagonistic activity
TWI231757B (en) 2001-09-21 2005-05-01 Solvay Pharm Bv 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
UA78523C2 (en) 2001-09-21 2007-04-10 Solvay Pharm Bv 4,5-dihydro-1h-pyrazoie derivatives as cb1 antagonists
US6509367B1 (en) 2001-09-22 2003-01-21 Virginia Commonwealth University Pyrazole cannabinoid agonist and antagonists
AR036608A1 (es) 2001-09-24 2004-09-22 Bayer Corp Derivados de imidazol, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la obesidad
DE60207744T2 (de) 2001-09-24 2006-08-03 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Verfahren zur herstellung von 1,5,6,7-tetrahydropyrrolo[3,2-c]derivaten zur behandlung der fettleibigkeit
EP1432679A1 (en) 2001-09-24 2004-06-30 Bayer Pharmaceuticals Corporation Preparation and use of pyrrole derivatives for treating obesity
SE0104330D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104332D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US20030139386A1 (en) 2001-12-21 2003-07-24 Sophie Cote Pharmaceutical compositions based on azetidine derivatives
US20050171161A1 (en) 2002-03-06 2005-08-04 Fong Tung M. Method of treatment or prevention of obesity
CA2478183C (en) 2002-03-12 2010-02-16 Merck & Co. Inc. Substituted amides
AR038966A1 (es) 2002-03-18 2005-02-02 Solvay Pharm Bv Derivados de tiazol que tienen actividad antagonista, agonista o agonista parcial de cb1
CA2479618A1 (en) 2002-03-26 2003-10-09 William K. Hagmann Spirocyclic amides as cannabinoid receptor modulators
ES2192494B1 (es) 2002-03-27 2005-02-16 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas Derivados de 1,2,4-triazol con propiedades cannabinoides.
FR2837706A1 (fr) 2002-03-28 2003-10-03 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides cb1 pour la preparation de medicaments utiles pour traiter les dysfonctionnements sexuels et/ou ameliorer les performances sexuelles
EP1492784A4 (en) 2002-03-28 2006-03-29 Merck & Co Inc SUBSTITUTED 2,3-DIPHENYLPYRIDINES
AU2003226149A1 (en) 2002-04-05 2003-10-27 Merck & Co., Inc. Substituted aryl amides
FR2838439B1 (fr) 2002-04-11 2005-05-20 Sanofi Synthelabo Derives de terphenyle, leur preparation, les compositions pharmaceutqiues en contenant
WO2003086288A2 (en) 2002-04-12 2003-10-23 Merck & Co., Inc. Bicyclic amides
US6825209B2 (en) 2002-04-15 2004-11-30 Research Triangle Institute Compounds having unique CB1 receptor binding selectivity and methods for their production and use
JP2005529919A (ja) 2002-05-10 2005-10-06 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 治療用化合物
CA2502511A1 (en) 2002-10-18 2004-05-29 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7129239B2 (en) * 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US20050043327A1 (en) * 2003-08-21 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal
CA2584278A1 (en) * 2004-10-22 2006-04-27 Pfizer Products Inc. Process for preparing purine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN100478343C (zh) 2009-04-15
HK1081189A1 (en) 2006-05-12
AP2005003290A0 (en) 2005-06-30
PL376311A1 (en) 2005-12-27
NO332195B1 (no) 2012-07-23
US7129239B2 (en) 2006-10-31
JP3954618B2 (ja) 2007-08-08
DK1558615T3 (da) 2007-12-03
NO20052512L (no) 2005-05-25
GEP20084325B (en) 2008-03-25
MXPA05003882A (es) 2005-06-22
EA008176B1 (ru) 2007-04-27
NL1024643C2 (nl) 2005-02-01
EG24662A (en) 2010-04-07
CA2503900A1 (en) 2004-05-06
OA13080A (en) 2006-11-10
WO2004037823A1 (en) 2004-05-06
ATE371658T1 (de) 2007-09-15
DE60316012T2 (de) 2008-05-29
HK1099762A1 (en) 2007-08-24
CN1955181A (zh) 2007-05-02
DOP2003000742A (es) 2004-04-30
JP2007099779A (ja) 2007-04-19
GT200300232A (es) 2004-06-23
TNSN05121A1 (fr) 2007-05-14
AU2003269368A1 (en) 2004-05-13
TW200424202A (en) 2004-11-16
MA27479A1 (fr) 2005-08-01
EP1558615B8 (en) 2007-10-10
PE20040781A1 (es) 2004-11-20
EP1558615A1 (en) 2005-08-03
NO20052512D0 (no) 2005-05-25
AU2003269368B2 (en) 2008-10-30
UY28044A1 (es) 2004-05-31
CN1955182A (zh) 2007-05-02
RS20050306A (en) 2007-04-10
US20060241120A1 (en) 2006-10-26
KR100674560B1 (ko) 2007-02-28
NZ539589A (en) 2007-10-26
CA2503900C (en) 2009-06-02
HRP20050378A2 (en) 2005-12-31
RS20050395A (en) 2007-04-10
CO5560546A2 (es) 2005-09-30
ZA200503378B (en) 2006-07-26
AP1916A (en) 2008-11-10
IS7801A (is) 2005-04-14
SG148071A1 (en) 2008-12-31
MY140010A (en) 2009-11-30
CU23535A3 (es) 2010-06-17
PT1558615E (pt) 2007-11-08
AR041835A1 (es) 2005-06-01
CN1708499A (zh) 2005-12-14
IS2602B (is) 2010-04-15
JP2006505581A (ja) 2006-02-16
ECSP055767A (es) 2005-08-11
ES2291669T3 (es) 2008-03-01
CY1107505T1 (el) 2013-03-13
US20040092520A1 (en) 2004-05-13
EP1558615B1 (en) 2007-08-29
TWI327567B (en) 2010-07-21
EA200500520A1 (ru) 2005-12-29
DE60316012D1 (de) 2007-10-11
NL1024643A1 (nl) 2004-05-03
BR0314918A (pt) 2005-08-02
CN100439369C (zh) 2008-12-03
KR20050070093A (ko) 2005-07-05
CR7812A (es) 2005-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA79507C2 (en) Purine compounds and uses thereof as cannabinoid receptor ligands
TWI260223B (en) Pyrazolo-triazine compounds and uses thereof
NL1026029C2 (nl) Cannabinoïdreceptorliganden en toepassingen daarvan.
NL1026030C2 (nl) Cannabinoïdreceptorliganden en toepassingen daarvan.
CA2748491C (en) Substituted 5,6-dihydro-6-phenylbenzo[f]isoquinolin-2-amine compounds
UA79369C2 (en) Cannabinoid receptor ligands and uses thereof field of the invention
MXPA05011454A (es) Ligandos de receptores de canabinoides y sus usos.
EA009742B1 (ru) Соединения бициклических пиразолила и имидазолила и их применение
TWI291466B (en) Piperidine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical composition containing them and their medical use
EP1594872A1 (en) Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
JP2008536909A (ja) カンナビノイド受容体リガンドとしてのアシルアミノ二環複素芳香族化合物
CA2529068A1 (en) Pyrimidine derivatives as cannabinoid receptor ligands
WO2005061507A1 (en) Bicyclic pyrazol-4-one cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2023284834A1 (zh) 一种哌啶衍生物及其药物组合物、制备方法和用途