JP3954618B2 - カンナビノイド受容体リガンドとしてのプリン化合物及びそれらの使用 - Google Patents

カンナビノイド受容体リガンドとしてのプリン化合物及びそれらの使用 Download PDF

Info

Publication number
JP3954618B2
JP3954618B2 JP2004546275A JP2004546275A JP3954618B2 JP 3954618 B2 JP3954618 B2 JP 3954618B2 JP 2004546275 A JP2004546275 A JP 2004546275A JP 2004546275 A JP2004546275 A JP 2004546275A JP 3954618 B2 JP3954618 B2 JP 3954618B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
chlorophenyl
compound
purin
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2004546275A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2006505581A (ja
JP2006505581A5 (ja
Inventor
アンドリュー グリフィス，デビッド
Original Assignee
ファイザー・プロダクツ・インク
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ファイザー・プロダクツ・インク filed Critical ファイザー・プロダクツ・インク
Publication of JP2006505581A publication Critical patent/JP2006505581A/ja
Publication of JP2006505581A5 publication Critical patent/JP2006505581A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3954618B2 publication Critical patent/JP3954618B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/28—Oxygen atom
    • C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6

Description

本発明は、プリン化合物及びそのプリン化合物の合成において有用な中間体に関する。このプリン化合物は、カンナビノイド受容体リガンドとして、特にCB-1受容体アンタゴニストとして有用である。結果的に、本発明は、カンナビノイド受容体リガンドにより調節された疾患、症状及び障害の治療におけるこのプリン化合物の使用にも関し、そのような使用のための医薬組成物を含む。
肥満は、その増大する罹患率及び関連した健康上のリスクのために、公衆衛生における大きい懸念事項である。肥満及び過体重は一般に、総体脂肪と相関され、及び疾患の相対リスクを推定する、ボディマス指標(BMI)により定義される。BMIは、キログラム単位の体重をメートル単位の身長の二乗で除することにより算出される(kg/m2)。過体重は、典型的には、BMI 25〜29.9kg/m2と定義され、及び肥満は、典型的にはBMI 30kg/m2と定義される。例えば、National Heart, Lung, and Blood Institute、「Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults」、The Evidence Report, Washington, DC: U. S. Department of Health and Human Services, NIH出版、98-4083 (1998)を参照のこと。
肥満の増加は、冠動脈心臓疾患、発作、高血圧、2型糖尿病、異常脂質血症、睡眠時無呼吸、変形性関節症、胆嚢疾患、鬱病、及びある種の癌(例えば、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌及び結腸癌)を含む、肥満に関連した過度の健康リスクのために懸念されている。肥満の負の健康の結果は、米国における防ぐことのできる死亡の第二の主たる原因を生じ、著しい経済的及び心理社会学的な作用を社会に与えている。McGinnis M, Foege WH.、「Actual Causes of Death in the United States」、JAMA, 270,2207-12 (1993)を参照のこと。
肥満は現在、それに関連した健康上のリスクを減らすために治療が必要な慢性疾患として認められている。体重減少は重要な治療結果であるが、肥満管理の主要な目的のひとつは、肥満に関連した罹患率及び死亡率を低下するための、心臓血管系及び代謝値の改善である。体重の5〜10％の減少は、血糖値、血圧、及び脂質濃度などの代謝値を実質的に改善し得ることが示されている。従って、体重の意図的な5〜10％の低下は、罹患率及び死亡率を低下すると考えられている。
現在利用可能な肥満管理の処方薬は、一般に満腹感を誘導するか又は食事の脂肪吸収を低下することにより体重を減少する。満腹感は、ノルエピネフリン、セロトニン又は両方のシナプスレベルの上昇により達成される。例えば、セロトニン受容体亜型1B、1D、及び2C並びに1-及び2-アドレナリン作用性受容体の刺激は、満腹感を調節することにより、食物摂取を低下する。Bray GA、「The New Era of Drug Treatment. Pharmacologic Treatment of Obesity : Symposium Overview」、Obes RES.、3 (補遺 4)、415s-7s (1995)参照のこと。アドレナリン作用性物質(例えば、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェンジメトラジン、マジンドール、及びフェンテルミン)は、カテコールアミン放出の促進を介して、中枢のノルエピネフリン受容体及びドパミン受容体を調節することにより作用する。古いアドレナリン作用性体重減少薬(例えば、アンフェタミン、メタンフェタミン、及びフェンメトラジン)は強力にドパミン経路に関与するが、乱用のリスクのために、これらは最早推奨されない。フェンフルラミン及びデキシフェンフルラミンは、両方とも食欲を調節するために使用されるセロトニン作用性物質であるが、これらは最早使用のために入手できない。
最近になって、CB1カンナビノイド受容体アンタゴニスト/逆アゴニストの、食欲抑制物質としての可能性が示唆された。例えば、Arnone, M.ら、「Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptor」、Psychopharmacol、132,104-106(1997)；Colombo, G.ら、「Appetite Suppression and Weight Loss after the Cannabinoid Antagonist SR141716」、Life Sci.、63, PL113-PL117 (1998)；Simiand, J.ら、「SR141716, a CB1 Cannabinoid Receptor Antagonist, Selectively Reduces Sweet Food intake in Marmose」、Behav. Pharmacol.、9,179-181 (1998)；及び、Chaperon, F.ら、「Involvement of Central Cannabinoid (CB1) Receptor in the Establishment of Place Conditioning in Rats」、Psychopharmacology, 135, 324-332 (1998)。カンナビノイドCB1及びCB2受容体のモジュレーターの検証については、Pertwee, R. G.、「Cannabinoid Receptor Ligands: Clinical and Neuropharmacological Considerations, Relevant to Future Drug Discovery and Development」、Exp. Opin. Invest. Drugs、9 (7), 1553-1571 (2000)参照のこと。
研究は現在進行中であるが、依然体重増加を減少又は予防するためのより有効かつ安全な治療が必要とされている。
肥満に加え、アルコール耽溺の治療に関する満たされていない必要性も存在する。アルコール中毒症は、米国において、ほぼ男性1090万人及び女性440万人が罹患している。毎年約100,000件の死亡は、アルコール耽溺又は依存が原因である。アルコール中毒に関連した健康のリスクは、損なわれた運動制御及び決断、癌、肝臓疾患、出生異常、心臓疾患、薬物/薬物相互作用、膵炎及び対人関係の問題を含む。研究は、内因性カンナビノイド緊張(tone)が、エタノール摂取の管理において重要な役割を果たすことを示した。内因性CB1受容体アンタゴニストSR-141716Aは、ラット及びマウスにおいて自発的エタノール摂取をブロックすることが示されている。Arnone, M.ら、「Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptors」、Psychopharmacol, 132,104-106 (1997)参照のこと。検証のためには、Hungund, B. L及びB. S. Basavarajappa、「Are Anadamide and Cannabinoid Receptors involved in Ethanol Tolerance ? A Review of the Evidence」、Alcohol & Alcoholism、35 (2) 126-133,2000を参照のこと。
アルコール耽溺又は依存の現在の治療は、一般に服薬遵守違反又は肝毒性の可能性のために損なわれており；従って、アルコール耽溺/依存のより効果的な治療の大きい満たされない必要性が存在する。
本発明は、カンナビノイド受容体リガンド(特に、CB1受容体アンタゴニスト)として作用する式(I)の化合物を提供する。
Figure 0003954618
(式中、Aは、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり(好ましくは、Aは、置換されたフェニルであり、より好ましくはハロゲン(好ましくは、クロロ又はフルオロ)、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキル、ハロゲン-置換された(C1-C4)アルキル(好ましくはフルオロ-置換されたアルキル)、及びシアノからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されたフェニルであり、最も好ましくは、Aは、2-クロロフェニル、2-フルオロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2-フルオロ-4-クロロフェニル、2-クロロ-4-フルオロフェニル、又は2,4-ジフルオロフェニルである。)；
Bは、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり(好ましくは、Bは、置換されたフェニルであり、より好ましくはハロゲン(好ましくは、クロロ又はフルオロ)、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキル、ハロゲン-置換された(C1-C4)アルキル(好ましくはフルオロ-置換されたアルキル)、及びシアノからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されたフェニルであり、最も好ましくは、Bは、4-クロロフェニル又は4-フルオロフェニルである。)；
R1は、水素、(C1-C4)アルキル、ハロゲン-置換された(C1-C4)アルキル、又は(C1-C4)アルコキシであり、(好ましくは、R1はメチル、エチル、ハロゲン-置換されたメチルもしくはエチル、又は(C1-C4)アルコキシであり；より好ましくは、R1は、水素、メチル、エチル、フルオロ-置換されたメチルもしくはエチル、又は(C1-C4)アルコキシであり；最も好ましくは、R1は、水素、メチル、又はフルオロ-置換されたメチルである。)；
R4は、(i)式(IA)又は式(IB)を有する基：
Figure 0003954618
(式中、R4aは、水素又は(C1-C3)アルキルであり；
R4b及びR4b'は、各々独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、((C1-C4)アルキル)2アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、部分的にもしくは完全に飽和された3-から6-員のヘテロ環、及び部分的にもしくは完全に飽和された3-〜8-員の炭素環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は、任意に置換されているか、又は
R4bもしくはR4b’のいずれかは、R4e、R4e’、R4f、又はR4f’と一緒に、結合、メチレン橋、又はエチレン橋を形成し；
Xは、結合、-CH2CH2-又は-C(R4c)(R4c')-であり、ここでR4c及びR4c'は各々独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、ジ(C1-C4)アルキルアミノ-、(C3-C4)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、部分的にもしくは完全に飽和された3-〜6-員のヘテロ環、及び部分的にもしくは完全に飽和された3-〜8-員の炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで部分は、任意に置換されているか、
又は、R4cもしくはR4c’のいずれかはR4e、R4e'、R4f、又はR4f’と一緒に、結合、メチレン橋又はエチレン橋を形成し；
Yは、酸素、イオウ、-C(O)-、-C(=N-OH)-、又は-C(R4d)(R4d')-であり、ここでR4d及びR4d'は各々独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-0-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、HO-NH-、(C1-C6)アルキルアミノ-、ジ(C1-C4)アルキルアミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、部分的にもしくは完全に飽和された3-〜6-員のヘテロ環、及び部分的にもしくは完全に飽和された3-〜8-員の炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は任意に置換されているか、
又は、R4d及びR4d’は一緒に、部分的にもしくは完全に飽和された3-〜6-員のヘテロ環式環、5-又は6-員のラクトン環、又は4-〜6-員のラクタム環を形成し、ここで該ヘテロ環式環、該ラクトン環及び該ラクタム環は、任意に置換され、並びに該ラクトン環及び該ラクタム環は任意に、酸素、窒素又はイオウから選択された追加のヘテロ原子を含み、又は
Yは、-NR4d”-であり、ここでR4d"は、水素、又は(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C3)アルキルスルホニル-、(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、ジ(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、アシル、(C1-C6)アルキル-O-C(O)-、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は任意に置換され；
Zは、結合、-CH2CH2-、又は-C(R4e)(R4e’)-であり、ここでR4e及びR4e’は各々独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、ジ(C1-C4)アルキルアミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、部分的にもしくは完全に飽和された3-〜6-員のヘテロ環、及び部分的にもしくは完全に飽和された3-〜8-員の炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は任意に置換されているか、
又は、R4eもしくはR4e’のいずれかはR4b、R4b'、R4c、又はR4c'と一緒に、結合、メチレン橋又はエチレン橋を形成し；及び
R4f及びR4f’は各々独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-0-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、ジ(C1-C4)アルキルアミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、部分的にもしくは完全に飽和された3-〜6-員のヘテロ環、及び部分的にもしくは完全に飽和された3-〜8-員の炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は任意に置換されているか、
又はR4fもしくはR4f’のいずれかは、R4b、R4b'、R4c、又はR4c'と一緒に、結合、メチレン橋又はエチレン橋を形成し；
但しここでR4が、式(IA)の基であるならば、(a)R4b、R4b'、R4c、R4c'、R4d、R4d'、R4d"、R4e、R4e’、R4f及びR4f’の少なくとも1個は、水素、(C1-C4)アルキル、又はハロゲン-置換された(C1-C4)アルキル以外であり；並びに、(b)Yは、酸素、イオウ又は-NH-ではなく、ここでX及びZは、結合、-CH2-又は-CH2CH2-であり、並びにR4b、R4b'、R4f及びR4f’は、水素であるか；又は、
(ii)式(IC)を有する基：
Figure 0003954618
(式中、R5及びR6は各々独立して、水素又は(C1-C4)アルキルであり、及びR7は、(C1-C4)アルキル-、ハロゲン-置換された(C1-C4)アルキル-、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル-、(C1-C4)アルキルアミノ(C1-C4)アルキル-、ジ(C1-C4)アルキルアミノ(C1-C4)アルキル、又は酸素、イオウ又は窒素から独立して選択された1〜2個のヘテロ原子を含む部分的にもしくは完全に飽和された4-〜6-員のヘテロ環式環であるか、
又はR5及びR6もしくはR5及びR7は一緒に、5-又は6-員のラクトン、4-〜6-員のラクタム、又は酸素、イオウ又は窒素から独立して選択された1〜2個のヘテロ原子を含む部分的にもしくは完全に飽和された4-〜6-員のヘテロ環であり、ここで該ラクトン、該ラクタム及び該ヘテロ環は、任意に置換されている。)；
それらの医薬として許容できる塩、該化合物もしくは該塩のプロドラッグ、又は該化合物、該塩もしくは該プロドラッグの溶媒和物もしくは水和物である。
好ましい本発明の化合物は、R4は、式(IA)を有する基である、式(I)の化合物である。好ましくは、R4b及びR4b'は各々独立して、水素、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、部分的にもしくは完全に飽和された3-〜6-員のヘテロ環、及び部分的にもしくは完全に飽和された3-〜8-員の炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は任意に置換されているか、又は、R4bもしくはR4b'はR4e、R4e'、R4f、又はR4f’と一緒に、結合、メチレン橋又はエチレン橋を形成し；
Xは、結合、-CH2CH2-又は-C(R4c)(R4c')-であり、ここでR4cは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、((C1-C4)アルキル)2アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、部分的にもしくは完全に飽和された3-〜6-員のヘテロ環、及び部分的にもしくは完全に飽和された3-〜8-員の炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は任意に置換されているか、又は、R4cは、R4e、R4e'、R4f、又はR4f’と一緒に、結合、メチレン橋又はエチレン橋を形成し、並びに、R4c'は、水素、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、部分的にもしくは完全に飽和された3-〜6-員のヘテロ環、及び部分的にもしくは完全に飽和された3-〜8-員の炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は任意に置換されているか、又は、R4c'は、R4e、R4e'、R4f、又はR4f’と一緒に、結合、メチレン橋又はエチレン橋を形成し；
Yは、酸素、イオウ、-C(O)-、又は-C(R4d)(R4d')-であり、ここでR4dは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-0-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、((C1-C4)アルキル)2アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、部分的にもしくは完全に飽和された3-〜6-員のヘテロ環、及び部分的にもしくは完全に飽和された3-〜8-員の炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は、任意に置換されているか、並びに、R4d'は、水素、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NHC(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、部分的にもしくは完全に飽和された3-〜6-員のヘテロ環、及び部分的にもしくは完全に飽和された3-〜8-員の炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は、任意に置換されているか、又は、R4d及びR4d’は一緒に、部分的にもしくは完全に飽和された3-〜6-員のヘテロ環式環、5-又は6-員のラクトン環、又は4-〜6-員のラクタム環を形成し、ここで該ヘテロ環式環、該ラクトン環及び該ラクタム環は、任意に置換され、並びに該ラクトン環及び該ラクタム環は任意に、酸素、窒素又はイオウから選択された追加のヘテロ原子を含み、又は
Yは、-NR4d”-であり、ここでR4d"は、水素、又は(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C3)アルキルスルホニル-、(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、ジ(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、アシル、(C1-C6)アルキル-O-C(O)-、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は任意に置換され；
Zは、結合、-CH2CH2-、又は-C(R4e)(R4e’)-であり、ここでR4eは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-0-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、((C1-C4)アルキル)2アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、部分的にもしくは完全に飽和された3-〜6-員のヘテロ環、及び部分的にもしくは完全に飽和された3-〜8-員の炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は任意に置換されているか、又は、R4eは、R4b、R4b'、R4c、又はR4c'と一緒に、結合、メチレン橋又はエチレン橋を形成し、並びに、R4e’は、水素、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、部分的にもしくは完全に飽和された3-〜6-員のヘテロ環、及び部分的にもしくは完全に飽和された3-〜8-員の炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は任意に置換されているか、又は、R4e’は、R4b、R4b'、R4c、又はR4c'と一緒に、結合、メチレン橋又はエチレン橋を形成し；並びに
R4f及びR4f’は各々独立して、水素、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-0-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、部分的にもしくは完全に飽和された3-〜6-員のヘテロ環、及び部分的にもしくは完全に飽和された3-〜8-員の炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は任意に置換されているか、又はR4fもしくはR4f’は、R4b、R4b'、R4c、又はR4c'と一緒に、結合、メチレン橋又はエチレン橋を形成し、
それらの医薬として許容できる塩、該化合物もしくは該塩のプロドラッグ、又は該化合物、該塩もしくは該プロドラッグの溶媒和物もしくは水和物である。
好ましくは、R4bは、水素、任意に置換された(C1-C3)アルキルであるか、又はR4e、R4e'、R4f、又はR4f’と一緒に、結合、メチレン橋又はエチレン橋を形成し；R4b'は、水素、任意に置換された(C1-C3)アルキルであるか、又はR4e、R4e'、R4f、又はR4f’と一緒に、結合、メチレン橋又はエチレン橋を形成し；R4fは、水素、任意に置換された(C1-C3)アルキルであるか、又はR4b、R4b'、R4c、又はR4c'と一緒に、結合、メチレン橋又はエチレン橋を形成し；並びに、R4f'は、水素、任意に置換された(C1-C3)アルキルであるか、又はR4b、R4b'、R4c、又はR4c'と一緒に、結合、メチレン橋又はエチレン橋を形成し、並びにより好ましくは、R4b、R4b'、R4f、又はR4f'は全て水素である。
Yが-NR4d"-である場合、R4d"は、好ましくは水素、又は(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C3)アルキルスルホニル、(C1-C3)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-C3)アルキルアミノスルホニル、アシル、(C1-C6)アルキル-O-C(O)-、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択される化学的部分であり、ここでこの部分は任意に置換されており(より好ましくは、Rd"は、水素、又は(C1-C3)アルキルスルホニル、(C1-C3)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-C3)アルキルアミノスルホニル、アシル、(C1-C6)アルキル-O-C(O)-、及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここでこの部分は任意に置換されている(好ましくは、(C1-C3)アルキルスルホニル、(C1-C3)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-C3)アルキルアミノスルホニル、アシル、及び(C1-C6)アルキル-O-C(O)-は、任意に1〜3個のフルオロにより置換され、並びにヘテロアリールは、クロロ、フルオロ、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C3)アルキル、及びフルオロ-置換された(C1-C3)アルキルからなる群より独立して選択される1〜2個の置換基により任意に置換されている。)。
Xは、-C(R4c)(R4c')-であり、ここでR4c及びR4c'は、各々独立して、水素、H2NC(O)-、任意に置換された(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、又は((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-であるか、又はR4cもしくはR4c'のいずれかは、R4e、R4e'、R4f、又はR4f’と一緒に、結合、メチレン橋又はエチレン橋を形成し；並びに
Zは、-C(R4e)(R4e')-であり、ここでR4e及びR4e'は、各々独立して、水素、H2NC(O)-、任意に置換された(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、又は((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-であるか、又はR4eもしくはR4e'のいずれかは、R4b、R4b'、R4c、又はR4c'と一緒に、結合、メチレン橋又はエチレン橋を形成する。
Yが-C(R4d)(R4d")-である場合、R4dは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、((C1-C4)アルキル)2アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、部分的にもしくは完全に飽和された3-〜6-員のヘテロ環、及び部分的にもしくは完全に飽和された3-〜8-員の炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここでこの部分は任意に置換されており(好ましくは、R4dは、アミノ、(C1-C6)アルキル、ジ(C1-C4)アルキルアミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、又はヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノであり、より好ましくは、R4dは、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ(C1-C4)アルキルアミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-である。)、並びに
R4d"は、水素、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、部分的にもしくは完全に飽和された3-〜6-員のヘテロ環、及び部分的にもしくは完全に飽和された3-〜8-員の炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここでこの部分は任意に置換されており(好ましくはR4d"は、(C1-C6)アルキル、H2NC(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、又は((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、又はアリールであり、より好ましくはR4d"は、H2NC(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、又は((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-である。)、
又は、R4d及びR4d’は一緒に、部分的にもしくは完全に飽和された3-〜6-員のヘテロ環式環、5-又は6-員のラクトン環、又は4-〜6-員のラクタム環を形成し、ここで該ヘテロ環式環、該ラクトン環及び該ラクタム環は、任意に置換され、並びに該ラクトン環及び該ラクタム環は任意に、酸素、窒素又はイオウから選択された追加のヘテロ原子を含み；
Xは、結合又は-C(R4c)(R4c')-であり、ここでR4c及びR4c'は、各々水素であり；並びに、Zは、結合又は-C(R4e)(R4e')-であり、ここでR4e及びR4e'は、各々水素である。
別の好ましい態様は、Yは、-C(R4d)(R4d")-であり、R4b、R4b'、R4f、又はR4f'は全て水素であり；R4dは、水素、ヒドロキシ、アミノ、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、及びジ(C1-C4)アルキルアミノからなる群より選択される化学的部分であり、ここでこの部分は任意に置換されており(好ましくはR4dは、水素、ヒドロキシ、アミノ、又は(C1-C6)アルコキル、アシル、(C1-C6)アルキルアミノ-、及びジ(C1-C4)アルキルアミノ-からなる群より選択される化学的部分である。)；並びに、R4d"は、水素、又は(C1-C6)アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択される化学的部分であり、ここでこの部分は任意に置換されている(好ましくはR4d'は、水素、又は(C1-C6)アルキル及びアリールからなる群より選択される化学的部分であり、ここでこの部分は任意に置換されている。)化合物である。この態様において、Xは、好ましくは-C(R4c)(R4c')-であり、ここでR4c及びR4c'は、各々独立して水素、又は任意に置換された(C1-C6)アルキルであり、又はR4cもしくはR4c'のいずれかは、R4eもしくはR4e'と一緒に、結合、メチレン橋又はエチレン橋を形成する(好ましくはR4c及びR4c'は、各々水素であるか、又はR4cもしくはR4c'のいずれかは、R4eもしくはR4e'と一緒に結合を形成する。)；並びに、Zは、好ましくは-C(R4e)(R4e')であり、ここでR4c及びR4c'は、各々独立して水素、又は任意に置換された(C1-C6)アルキルであり、又はR4eもしくはR4e'のいずれかは、R4cもしくはR4c'と一緒に、結合、メチレン橋又はエチレン橋を形成し(好ましくはR4e及びR4e'は、各々水素であるか、又はR4eもしくはR4e'のいずれかは、R4cもしくはR4c'と一緒に結合を形成する)。
更に別の好ましい態様は、Yは、-C(R4d)(R4d")-であり、R4b、R4b'、R4f、又はR4f'は全ての水素であり；並びに、R4d及びR4d"は一緒に、部分的にもしくは完全に飽和された3-〜6-員のヘテロ環式環、5-又は6-員のラクトン環、又は4-〜6-員のラクタム環を形成し、ここで該ヘテロ環式環、該ラクトン環及び該ラクタム環は、任意に置換され、並びに該ラクトン環及び該ラクタム環は任意に、酸素、窒素又はイオウから選択された追加のヘテロ原子を含み；(好ましくは、R4d及びR4d"は一緒に、5〜6員のラクタム環を形成し、ここでラクタム環は任意に置換され、並びに窒素又は酸素から選択された追加のヘテロ原子を含む。)化合物である。この態様において、Xは、好ましくは、結合、-CH2CH2-又は-C(R4c)(R4c')-であり、ここでR4c及びR4c'は、各々独立して水素、又は任意に置換された(C1-C6)アルキルであるか、又はR4cもしくはR4c'のいずれかは、R4eもしくはR4e'と一緒に、結合、メチレン橋又はエチレン橋を形成し(より好ましくは、Xは、結合又は-C(R4c)(R4c')-であり、R4c及びR4c'は各々水素である。)；並びに、Zは、好ましくは結合、-CH2CH2-又は-C(R4e)(R4e')-であり、ここでR4e及びR4e'は、各々独立して水素、又は任意に置換された(C1-C6)アルキルであり、又はR4eもしくはR4e'のいずれかは、R4cもしくはR4c'と一緒に、結合、メチレン橋又はエチレン橋を形成する(より好ましくはZは、結合又は-C(R4e)(R4e')-であり、ここでR4e及びR4e'は、各々水素である)。
別の本発明の好ましい化合物は、R4は式(IB)の基である式(I)の化合物：
(式中、R4aは、先に定義されたものであり；R4bは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、((C1-C4)アルキル)2アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、部分的にもしくは完全に飽和された3-〜6-員のヘテロ環、及び部分的にもしくは完全に飽和された3-〜8-員の炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は任意に置換されているか、
R4b'は、水素、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、部分的にもしくは完全に飽和された3-〜6-員のヘテロ環、及び部分的にもしくは完全に飽和された3-〜8-員の炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は任意に置換されているか、
又は、R4bもしくはR4b'は、R4e、R4e'、R4f、又はR4f’と一緒に、結合、メチレン橋又はエチレン橋を形成し；並びに
Xは、結合、-CH2CH2-又は-C(R4c)(R4c')-であり、ここでR4cは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、((C1-C4)アルキル)2アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、部分的にもしくは完全に飽和された3-〜6-員のヘテロ環、及び部分的にもしくは完全に飽和された3-〜8-員の炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は任意に置換されているか、又は、R4cは、R4e、R4e'、R4f、又はR4f’と一緒に、結合、メチレン橋又はエチレン橋を形成し、及び、R4c'は、水素、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、部分的にもしくは完全に飽和された3-〜6-員のヘテロ環、及び部分的にもしくは完全に飽和された3-〜8-員の炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は任意に置換されているか、又は、R4c'は、R4e、R4e'、R4f、又はR4f’と一緒に、結合、メチレン橋又はエチレン橋を形成し(好ましくは、Xは、結合、-CH2CH2-、又は-C(R4c)(R4c')-であり、ここでR4c及びR4c'は、各々独立して水素又は(C1-C6)アルキルである。)；
Yは、酸素、イオウ、-C(O)-、又は-C(R4d)(R4d')-であり、ここでR4dは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、((C1-C4)アルキル)2アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、部分的にもしくは完全に飽和された3-〜6-員のヘテロ環、及び部分的にもしくは完全に飽和された3-〜8-員の炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は任意に置換されており、並びに、R4d’は、水素、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、部分的にもしくは完全に飽和された3-〜6-員のヘテロ環、及び部分的にもしくは完全に飽和された3-〜8-員の炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は任意に置換されているか、又は、R4d及びR4d'は一緒に、部分的にもしくは完全に飽和された3-〜6-員のヘテロ環式環、5-又は6-員のラクトン環、又は4-〜6-員のラクタム環を形成し、ここで該ヘテロ環式環、該ラクトン環及び該ラクタム環は、任意に置換され、並びに該ラクトン環及び該ラクタム環は任意に、酸素、窒素又はイオウから選択された追加のヘテロ原子を含み；又は
Yは、-NR4d”-であり、ここでR4d"は、水素、又は(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C3)アルキルスルホニル-、(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、ジ(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、アシル、(C1-C6)アルキル-O-C(O)-、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は任意に置換され(好ましくは、Yは、-NR4d”-であり、ここでR4d”は、水素、又は(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C3)アルキルスルホニル-、(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、ジ(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、アシル、(C1-C6)アルキル-O-C(O)-、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は任意に置換されている。)；
Zは、結合、-CH2CH2-、又は-C(R4e)(R4e’)-であり、ここでR4eは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-0-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、(C1-C4アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、((C1-C4)アルキル)2アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、部分的にもしくは完全に飽和された3-〜6-員のヘテロ環、及び部分的にもしくは完全に飽和された3-〜8-員の炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は任意に置換されているか、又は、R4eは、R4b、R4b'、R4c、又はR4c'と一緒に、結合、メチレン橋又はエチレン橋を形成し；並びに、R4e’は、水素、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、部分的にもしくは完全に飽和された3-〜6-員のヘテロ環、及び部分的にもしくは完全に飽和された3-〜8-員の炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は任意に置換されているか、又は、R4e’は、R4b、R4b'、R4c、又はR4c'と一緒に、結合、メチレン橋又はエチレン橋を形成し(好ましくは、Zは、結合、-CH2CH2-、又は-C(R4c)(R4c’)-であり、ここでR4c及びR4c'は、各々独立して水素又は(C1-C6)アルキルである。)；及び
R4fは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、((C1-C4)アルキル)2アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、部分的にもしくは完全に飽和された3-〜6-員のヘテロ環、及び部分的にもしくは完全に飽和された3-〜8-員の炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は任意に置換されており；及び
R4f’は、水素、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-0-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、部分的にもしくは完全に飽和された3-〜6-員のヘテロ環、及び部分的にもしくは完全に飽和された3-〜8-員の炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は任意に置換されているか、
又はR4fもしくはR4f’は、R4b、R4b'、R4c、又はR4c'と一緒に、結合、メチレン橋又はエチレン橋を形成する。)；
それらの医薬として許容できる塩、該化合物もしくは該塩のプロドラッグ、又は該化合物、該塩もしくは該プロドラッグの溶媒和物もしくは水和物である。
更に別の好ましい本発明の化合物は、R4は式(IC)の基である、式(I)の化合物：
(式中、R5及びR6は、各々独立して、水素、又は(C1-C4)アルキルであり、及びR7は、(C1-C4)アルキル-、ハロゲン-置換された(C1-C4)アルキル-、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル-、(C1-C4)アルキルアミノ(C1-C4)アルキル-、ジ(C1-C4)アルキルアミノ(C1-C4)アルキル-、又は酸素、イオウ又は窒素から独立して選択された1〜2個のヘテロ原子を含む部分的にもしくは完全に飽和された4-〜6-員のヘテロ環式環であるか、又は、R5及びR6、もしくはR5及びR7は一緒に、5-又は6-員のラクトン環、4-〜6-員のラクタム環、又は酸素、イオウもしくは窒素から独立して選択された1〜2個のヘテロ原子を含む部分的にもしくは完全に飽和された4-〜6-員のヘテロ環式環であり、ここで該ラクトン環、該ラクタム環及び該ヘテロ環式環は、任意に置換される。)；それらの医薬として許容できる塩、該化合物もしくは該塩のプロドラッグ、又は該化合物、該塩もしくは該プロドラッグの溶媒和物もしくは水和物である。好ましい、R5及びR6は、各々独立して、水素又は(C1-C4)アルキルであり、及びR7は、(C1-C4)アルキルである。
本発明の好ましい化合物は、以下を含む：1-[9-(4-クロロ-フェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-3-エチルアミノ-アゼチジン-3-カルボン酸アミド；1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-3-イソプロピルアミノアゼチジン-3-カルボン酸アミド；1-{1-[9-(4-クロロ-フェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-4-フェニルピペリジン-4-イル}-エタノン；{3-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-3-(1α,5α,6α)-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イル}-ジメチルアミン；6-(1-ベンジルピロリジン-3-イルオキシ)-9-(4-クロロフェニル)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-9H-プリン；9-(4-クロロフェニル)-6-(1-シクロヘキシルアゼチジン-3-イルオキシ)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-9H-プリン；6-tert-ブトキシ-9-(4-クロロフェニル)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-9H-プリン；9-(4-クロロフェニル)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-6-イソプロポキシ-9H-プリン；1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-4-プロピルアミノピペリジン-4-カルボン酸アミド；1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-フルオロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-4-プロピルアミノピペリジン-4-カルボン酸アミド；1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-4-プロピルアミノピペリジン-4-カルボン酸アミド；1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-フルオロフェニル)-2-メチル-9H-プリン-6-イル]-4-イソプロピルアミノピペリジン-4-カルボン酸アミド；1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド；1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-4-エチルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド；1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-4-イソプロピルアミノピペリジン-4-カルボン酸アミド；4-アミノ-1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-ピペリジン-4-カルボン酸アミド；1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-4-メチルアミノピペリジン-4-カルボン酸アミド；1-[9-(4-クロロ-フェニル)-8-(2-フルオロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-4-イソプロピルアミノピペリジン-4-カルボン酸アミド；8-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-1-イソプロピル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン；9-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-1-メチル-4-オキサ-1,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-オン；8-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-1-イソプロピル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン；1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-4-(4-フルオロフェニル)-ピペリジン-4-オール；1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-4-フェニルピペリジン-4-オール；4-ベンジル-1-[9-(4-クロロ-フェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-ピペリジン-4-オール；4-[9-(4-クロロ-フェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-ピペラジン-2-カルボン酸メチルアミド；9-(4-クロロフェニル)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-9H-プリン；及び、9-(4-クロロフェニル)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-9H-プリン；それらの医薬として許容できる塩、又は化合物もしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
好ましい医薬として許容できる塩は、塩酸塩、メシラート及びベシラートである。場合によっては、遊離塩基が好ましい。「遊離塩基」は、孤立電子対を有するアミノ基を意味する。
別の本発明の態様は、本発明の化合物の合成において有用である中間体(1c/d)及び(1b)を含む：
Figure 0003954618
(式中、A及びBは各々独立して、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキル、ハロゲン-置換された(C1-C4)アルキル、及びシアノからなる群より独立して選択される、1〜3個の置換基で置換されたフェニルであり；R1は、水素、(C1-C4)アルキル、ハロゲン-置換された(C1-C4)アルキル、又は(C1-C4)アルコキシであり；並びに、R4は、ヒドロキシ又はハロゲンである。)；並びに
Figure 0003954618
(式中、A及びBは各々独立して、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキル、ハロゲン-置換された(C1-C4)アルキル、及びシアノからなる群より独立して選択される、1〜3個の置換基で置換されたフェニルであり；及び、R1は、水素、(C1-C4)アルキル、ハロゲン-置換された(C1-C4)アルキル、又は(C1-C4)アルコキシである。)。
好ましくは、A及びBは各々独立して、クロロ、フルオロ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキル、フルオロ置換された(C1-C4)アルキル、及びシアノからなる群より独立して選択される、1〜2個の置換基で置換されたフェニルである。より好ましくは、Aは、2-クロロフェニル、2-フルオロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2-フルオロ-4-クロロフェニル、2-クロロ-4-フルオロフェニル、又は2,4-ジフルオロフェニルであり；及び、Bは、4-クロロフェニル又は4-フルオロフェニルである。
更に別の本発明の態様は、(1)本発明の化合物、及び(2)医薬として許容できる賦形剤、希釈剤、又は担体を含有する医薬組成物を含む。好ましくは、この組成物は、治療有効量の本発明の化合物を含有する。この組成物は、少なくとも1種の追加の医薬物質(本願明細書において説明されている)を含有してもよい。好ましい物質は、ニコチン受容体部分アゴニスト、オピオイドアンタゴニスト(例えば、ナルトレキソン及びナルメフェン)、ドパミン作用性物質(例えば、アポモルフィン)、注意欠陥活動障害(ADHD)物質(例えば、Ritalin(商標)、Strattera(商標)、Concerta(商標)及びAdderall(商標))、並びに抗肥満薬(本明細書において以下に説明される)である。
本発明の更に別の態様は、そのような治療が必要な動物に、治療有効量の式(II)の化合物(又はそれらの医薬組成物)を投与する工程を含む、動物においてカンナビノイド受容体(特に、CB1受容体)アンタゴニストにより変調された疾患、状態又は障害を治療する方法を含む。
Figure 0003954618
(式中、Aは、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり；Bは、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり；R1は、水素、(C1-C4)アルキル、ハロゲン-置換された(C1-C4)アルキル、又は(C1-C4)アルコキシであり；
R4は、(i)式(IA)又は式(IB)の基であり：
Figure 0003954618
ここでR4aは、水素又は(C1-C3)アルキルであり；
R4b及びR4b'は各々独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、((C1-C4)アルキル)2アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、部分的にもしくは完全に飽和された3-〜6-員のヘテロ環、及び部分的にもしくは完全に飽和された3-〜8-員の炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は任意に置換されているか、
又は、R4bもしくはR4b'のいずれかは、R4e、R4e'、R4f、又はR4f’と一緒に、結合、メチレン橋又はエチレン橋を形成し；
Xは、結合、-CH2CH2-又は-C(R4c)(R4c')-であり、ここでR4c及びR4c'は各々独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、ジ(C1-C4)アルキル)アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、部分的にもしくは完全に飽和された3-〜6-員のヘテロ環、及び部分的にもしくは完全に飽和された3-〜8-員の炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は任意に置換されているか、
又は、R4cもしくはR4c'のいずれかは、R4e、R4e'、R4f、又はR4f’と一緒に、結合、メチレン橋又はエチレン橋を形成し；
Yは、酸素、イオウ、-C(O)-、又は-C(R4d)(R4d')-であり、ここでR4d及びR4d’は各々独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、ジ(C1-C4)アルキル)アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、部分的にもしくは完全に飽和された3-〜6-員のヘテロ環、及び部分的にもしくは完全に飽和された3-〜8-員の炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は任意に置換されるか、
又は、R4dもしくはR4d’は一緒に、部分的にもしくは完全に飽和された3-〜6-員のヘテロ環式環、5-又は6-員のラクトン環、又は4-〜6-員のラクタム環を形成し、ここで該ヘテロ環式環、該ラクトン環及び該ラクタム環は、任意に置換され、並びに該ラクトン環及び該ラクタム環は任意に、酸素、窒素又はイオウから選択された追加のヘテロ原子を含み；又は
Yは、-NR4d”-であり、ここでR4d"は、水素、又は(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C3)アルキルスルホニル-、(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、ジ(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、アシル、(C1-C6)アルキル-O-C(O)-、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は任意に置換され；
Zは、結合、-CH2CH2-、又は-C(R4e)(R4e’)-であり、ここでR4e及びR4e’は各々独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-0-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、ジ(C1-C4)アルキル)アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、部分的にもしくは完全に飽和された3-〜6-員のヘテロ環、及び部分的にもしくは完全に飽和された3-〜8-員の炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は任意に置換されているか、
又は、R4eもしくはR4e’のいずれかは、R4b、R4b'、R4c、又はR4c'と一緒に、結合、メチレン橋又はエチレン橋を形成し；並びに、
R4f及びR4f’は各々独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、ジ(C1-C4)アルキル)アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、部分的にもしくは完全に飽和された3-〜6-員のヘテロ環、及び部分的にもしくは完全に飽和された3-〜8-員の炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は任意に置換されているか；
又は、R4fもしくはR4f’のいずれかは、R4b、R4b'、R4c、又はR4c'と一緒に、結合、メチレン橋又はエチレン橋を形成するか；もしくは
(ii)式(IC)を有する基であり：
Figure 0003954618
ここで、R5及びR6は各々独立して、水素、又は(C1-C4)アルキルであり、及びR7は、(C1-C4)アルキル-、ハロゲン-置換された(C1-C4)アルキル-、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル-、(C1-C4)アルキルアミノ(C1-C4)アルキル-、ジ(C1-C4)アルキルアミノ(C1-C4)アルキル-、又は酸素、イオウもしくは窒素から独立して選択された1〜2個のヘテロ原子を含む部分的にもしくは完全に飽和された4-〜6-員のヘテロ環式環であるか、
又は、R5及びR6、もしくはR5及びR7は一緒に、5-又は6-員のラクトン環、4-〜6-員のラクタム環、又は酸素、イオウもしくは窒素から独立して選択された1〜2個のヘテロ原子を含む部分的にもしくは完全に飽和された4-〜6-員のヘテロ環式環であり、ここで該ラクトン環、該ラクタム環及び該ヘテロ環式環は、任意に置換され；
(iii)(C1-C8)アルキル、アリール(C1-C4)アルキル、部分的にもしくは完全に飽和された(C3-C8)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C3)アルコキシ(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C1-C3)アルキル、及び完全に又は部分的に飽和されたヘテロ環からなる群より独立して選択される1個又は複数個の置換基により置換されたアミノ基；又は
(iv)ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ(C1-C6)アルキル)アミノ(C1-C3)アルキルスルホニル、(C1-C3)アルキルスルファミル、ジ((C1-C3)アルキル)スルファミル、アシルオキシ、完全に又は部分的に飽和されたヘテロ環、及び完全に又は部分的に飽和されたシクロアルキルからなる群より独立して選択される1個又は複数個の置換基により置換された(C1-C6)アルキル基である)
それらの医薬として許容できる塩、該化合物もしくは該塩のプロドラッグ、又は該化合物、該塩もしくは該プロドラッグの溶媒和物もしくは水和物である。
カンナビノイド受容体アンタゴニストにより調節された疾患、症状及び／又は障害は、いずれかの摂食障害(例えば、大食症障害、食欲不振、及び過食症)、体重減少又は管理(例えば、カロリー又は食物摂取の低下、及び／又は食欲抑制)、肥満、鬱病、非定型鬱病、双極性障害、精神病、精神分裂病、行動嗜癖、報酬に関連した行動の抑制(例えば、コカイン及びモルヒネが誘導した条件付けられた場所の選択の抑制などの、条件付けられた場所の忌避)、物質耽溺、中毒性障害、衝動、アルコール中毒(例えば、アルコール耽溺、嗜癖、及び／又は禁酒、飲酒欲の低下及びアルコール摂取の再発防止のための治療を含む依存)、タバコ耽溺(例えば、喫煙嗜癖、禁煙、及び／又は喫煙欲の低下及びタバコ喫煙の再発の防止の治療を含む依存)、痴呆(記憶喪失、アルツハイマー病、加齢による痴呆、血管性痴呆、軽度の認知障害、年齢に関連した認知減退、及び軽度の神経認知障害)、男性の性的機能障害(例えば、勃起困難)、発作性障害、癲癇、胃腸障害(例えば、胃腸運動の機能不全又は腸内前方突進)、注意欠陥行動障害(ADHD)、パーキンソン病、及びII型糖尿病を含む。好ましい態様において、この方法は、肥満、ADHD、アルコール中毒、及び／又はタバコ耽溺の治療に使用される。
本発明の化合物は、他の医薬物質と併用投与することができる。好ましい医薬物質は、ニコチン受容体部分アゴニスト、オピオイドアンタゴニスト(例えば、ナルトレキソン(ナルトレキソンデポ剤を含む)、アンタビュース、及びナルメフェン)、ドパミン作用性物質(例えば、アポモルフィン)、ADHD治療薬(例えば、メチルフェニデート塩酸塩(例えば、Ritalin(商標)及びConcerta(商標))、アトモキセチン(例えば、Strattera(商標))、及びアンフェタミン(例えば、Adderall(商標))及び抗肥満薬、例えばapo-B/MTPインヒビター、MCR-4アゴニスト、CCK-Aアゴニスト、モノアミン再取込みインヒビター、交感神経様作用物質、β3アドレナリン作用性受容体アゴニスト、ドパミン受容体アゴニスト、メラノサイト-刺激ホルモン受容体アナログ、5-HT2c受容体アゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト、レプチン、レプチンアナログ、レプチン受容体アゴニスト、ガラニン受容体アンタゴニスト、リパーゼインヒビター、ボンベシン受容体アゴニスト、神経ペプチド-Y受容体アンタゴニスト、甲状腺ホルモン様物質、デヒドロエピアンドロステロンもしくはそれらのアナログ、糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、グルカゴン-様ペプチド-1受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子、ヒトアグーチ関連蛋白質アンタゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン3受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト、及びニューロメジンU受容体アゴニストなどを含む。
この併用療法は、(a)本発明の化合物、本明細書に説明された少なくとも1種の追加の医薬物質、及び医薬として許容できる賦形剤、希釈剤、もしくは担体を含有する単独の医薬組成物として；又は、(b)(i)本発明の化合物及び医薬として許容できる賦形剤、希釈剤、又は担体を含有する第一の組成物、並びに(ii)本明細書に説明された少なくとも1種の追加の医薬物質及び医薬として許容できる賦形剤、希釈剤、又は担体を含有する第二の組成物を含む、2種の個別の医薬組成物として投与することができる。この医薬組成物は、同時又は逐次、及びいずれかの順番で投与することができる。
更に別の本発明の局面は、動物におけるカンナビノイド受容体アンタゴニストにより調節された疾患、症状又は障害を治療するために、消費者が使用するための医薬キットを含む。このキットは、a)本発明の化合物を含有する適当な剤形；及び、b)カンナビノイド受容体(特に、CB1受容体)アンタゴニストにより調節された疾患、症状又は障害を治療するための剤形の使用法を記載している使用説明書を備えている。
別の態様は、a)(i)本発明の化合物及び(ii)医薬として許容できる担体、賦形剤又は希釈剤を含有する第一の剤形；b)(i)本明細書に説明された追加の医薬物質、及び(ii)医薬として許容できる担体、賦形剤又は希釈剤を含有する第二の剤形；並びに、c)容器を備える、医薬キットを含む。
定義
本明細書において使用される用語「アルキル」は、一般式CnH2n+1の炭化水素ラジカルを意味する。アルカンラジカルは、直鎖又は分枝鎖であってよい。例えば用語「(C1-C6)アルキル」は、1〜6個の炭素原子を含む一価の直鎖又は分枝鎖の脂肪族基を意味する(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、ネオペンチル、3,3-ジメチルプロピル、ヘキシル、2-メチルペンチルなど)。同様に、アルコキシ、アシル(例えば、アルカノイル)、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、及びアルキルチオ基のアルキル(すなわち、アルキル部分)は、先と同じ定義を有する。「任意に置換された」と記された場合、アルカンラジカル又はアルキル部分は、置換されないか、又は以下の「置換された」の定義において列記された置換基からなる群より独立して選択される1個又は複数個の置換基(パークロロ又はパーフルオロアルキルなどのハロゲン置換基の場合を除き、一般に、1〜3個の置換基)により置換されてよい。「ハロゲン-置換されたアルキル」は、1個又は複数個のハロゲン原子により置換されたアルキル基を意味する(例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、パーフルオロエチルなど)。置換されている場合、アルカンラジカル又はアルキル部分は、好ましくは1〜3個のフルオロ置換基、又は(C1-C3)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C2-C3)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、3-〜6-員のヘテロ環、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C3)アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-(C1-C4)アルキルアミノ、アミノカルボキシラート(すなわち、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-NH-)、ヒドロキシ(C2-C3)アルキルアミノ、もしくはケト(オキシ)から独立して選択された1もしくは2個の置換基により、より好ましくは、1〜3個のフルオロ基、又は(C1-C3)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C6)アリール、6-員ヘテロアリール、3-〜6-員のヘテロ環、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C4)アルキルアミノもしくはジ(C1-C4)アルキルアミノからなる群より選択される1個の置換基により、置換されている。
「部分的にもしくは完全に飽和された炭素環式環」(同じく「部分的にもしくは完全に飽和されたシクロアルキル」とも称される)の用語は、部分的にもしくは完全のいずれかで水素化された非芳香環を意味し、並びに単環、二環又はらせん環(spiral)として存在してもよい。特に記さない限りは、炭素環式環は、一般に3-〜8-員の環である(好ましくは、3-〜6-員の環)。例えば、部分的にもしくは完全に飽和された炭素環式環(又はシクロアルキル)は、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルニル(ビシクロ[2.2.1]ヘプチル)、ノルボルネニル、ビシクロ[2.2.2]オクチルなどの群を含む。「任意に置換され」ていると指定された場合は、部分的に飽和された又は完全に飽和されたシクロアルキル基は、置換されないか、又は下記の「置換された」の定義の項で列記された置換基からなる群より独立して選択される1個又は複数個の置換基(典型的には、1〜3個の置換基)により置換されてよい。置換された炭素環式環は、炭素環式環がフェニル環と縮合されている基も含む(例えば、インダニル)。炭素環式基は、炭素環式環系内の炭素原子のいずれか1個により、化学物質又は部分に結合されてよい。置換された場合は、炭素環式基は、好ましくは、(C1-C3)アルキル、(C2-C3)アルケニル、(C1-C6)アルキリデニル、アリール、ヘテロアリール、3-〜6-員のヘテロ環、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C3)アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-(C1-C4)アルキルアミノ、アミノカルボキシラート(すなわち、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-NH-)、ヒドロキシ(C2-C3)アルキルアミノ、又はケト(オキシ)からなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により、より好ましくは(C1-C2)アルキル、3-〜6-員のヘテロ環、フルオロ、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C4)アルキルアミノ、又はジ-(C1-C2)アルキルアミノからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により、置換される。同様に、基のシクロアルキル部分(例えば、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノなど)は、先と同じ定義を有する。
「部分的に飽和された又は完全に飽和されたヘテロ環式環」(同じく「部分的に飽和された又は完全に飽和されたヘテロ環」とも称される)の用語は、部分的にもしくは完全のいずれかで水素化された非芳香環を意味し、並びに単環、二環又はらせん環として存在してもよい。特に記さない限りは、ヘテロ環式環は、一般にイオウ、酸素又は窒素からなる群より独立して選択される1〜3個のヘテロ原子(好ましくは1又は2個のヘテロ原子)を含む、3-〜6-員の環である。部分的にもしくは完全に飽和されたヘテロ環式環は、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピロリジニル、N-メチルピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、2H-クロメニル、オキサジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル1,1-ジオキシドなどの基を含む。「任意に置換され」ていると指定された場合は、部分的に飽和された又は完全に飽和されたヘテロ環式基は、置換されないか、又は下記の「置換された」の定義の項で列記された置換基からなる群より独立して選択される1個又は複数個の置換基(典型的には、1〜3個の置換基)により置換されてよい。置換されたヘテロ環式環は、ヘテロ環式環がアリール又はヘテロアリール環と縮合されている基も含む(例えば、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、2,3-ジヒドロインドリル、2,3-ジヒドロベンゾチオフェニル、2,3-ジヒドロベンゾチアゾリルなど)。置換された場合は、ヘテロ環式基は、好ましくは、(C1-C3)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C2-C4)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、3-〜6-員のヘテロ環、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C3)アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-(C1-C3)アルキルアミノ、アミノカルボキシラート(すなわち、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-NH-)、又はケト(オキシ)からなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により、好ましくは、(C1-C3)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C6)アリール、6-員の-ヘテロアリール、3-〜6-員のヘテロ環、又はフルオロからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により、置換される。ヘテロ環式基は、ヘテロ環式環系内の環原子のいずれか1個により、化学物質又は部分に結合されてもよい。同様に、基のヘテロ環部分(例えば、ヘテロ環-置換されたアルキル、ヘテロ環式カルボニルなど)は、先と同じ定義を有する。
「アリール」又は「芳香族炭素環式環」の用語は、単環(例えば、フェニル)又は縮合環システム(例えば、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンなど)を有する芳香族部分を意味する。典型的アリール基は、6-〜10-員の芳香族炭素環式環(類)である。「任意に置換され」ていると指定された場合は、アリール基は、置換されないか、又は下記の「置換された」の定義の項で列記された置換基からなる群より独立して選択される1個又は複数個の置換基(好ましくは3個を超えない置換基)により置換されてよい。置換されたアリール基は、芳香族部分の鎖を含む(例えば、ビフェニル、テルフェニル、フェニルナフタリルなど)。置換された場合は、芳香族部分は、好ましくは、(C1-C4)アルキル、(C2-C3)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、3-〜6-員のヘテロ環、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C4)アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-(C1-C3)アルキルアミノ、又はアミノカルボキシラート(すなわち、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-NH-)からなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により、より好ましくは、(C1-C4)アルキル、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、又は(C1-C4)アルコキシからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により置換される。アリール基は、芳香族環系内の炭素原子のいずれか1個により、化学物質又は部分に結合されてもよい。同様に、アロイル又はアロイルオキシ(すなわち、(アリール)-C(O)-O-)のアリール部分(すなわち、芳香族部分)は、先と同じ定義を有する。
「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香環」の用語は、5-〜10-員の芳香族環系内に、少なくとも1個のヘテロ原子(例えば、酸素、イオウ、窒素又はそれらの組合せ)を含む芳香族部分を意味する(例えば、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリルなど)。ヘテロ芳香族部分は、単環又は縮合環系からなることができる。典型的ヘテロアリール単環は、酸素、イオウ及び窒素から独立して選択された1〜3個のヘテロ原子を含む5-〜6-員の環であり、並びに典型的な縮合ヘテロアリール環は、酸素、イオウ及び窒素から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を含む9-〜10-員の環である。「任意に置換され」ていると指定された場合は、ヘテロアリール基は、置換されないか、又は下記の「置換された」の定義の項で列記された置換基からなる群より独立して選択される1個又は複数個の置換基(好ましくは3個を超えない置換基)により置換されてよい。置換された場合は、ヘテロ芳香族部分は、好ましくは、(C1-C4)アルキル、(C2-C3)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、3-〜6-員のヘテロ環、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C4)アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-(C1-C3)アルキルアミノ、又はアミノカルボキシラート(すなわち、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-NH-)からなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により、より好ましくは、(C1-C4)アルキル、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキルアミノ又はジ-(C1-C2)アルキルアミノからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により置換される。ヘテロアリール基は、芳香族環系内の原子のいずれか1個により、化学物質又は部分に結合されてもよい(例えば、イミダゾール-1-イル、イミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イル、イミダゾール-5-イル、ピリジ-2-イル、ピリジ-3-イル、ピリジ-4-イル、ピリジ-5-イル、又はピリジ-6-イル)。同様に、ヘテロアロイル(すなわち、(ヘテロアリール)-C(O)-O-)のヘテロアリール部分(すなわち、ヘテロ芳香族部分)は、先と同じ定義を有する。
「アシル」の用語は、カルボニル基で置換された、アルキル、部分的に飽和された又は完全に飽和されたシクロアルキル、部分的に飽和された又は完全に飽和されたヘテロ環、アリール、及びヘテロアリールを意味する。例えば、アシルは、(C1-C6)アルカノイル(例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、カプロイル、t-ブチルアセチルなど)、(C3-C6)シクロアルキルカルボニル(例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなど)、ヘテロ環式カルボニル(例えば、ピロリジニルカルボニル、ピロリジ-2-オン-5-カルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニルなど)、アロイル(例えば、ベンゾイル)及びヘテロアロイル(例えば、チオフェニル-2-カルボニル、チオフェニル-3-カルボニル、フラニル-2-カルボニル、フラニル-3-カルボニル、1H-ピロリル-2-カルボニル、1H-ピロリル-3-カルボニル、ベンゾ[b]チオフェニル-2-カルボニルなど)などの基を含む。加えて、アシル基のアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール及びヘテロアリール部分は、先の代表的定義において説明された基のいずれか1種であることができる。「任意に置換され」ていると指定された場合は、アシル基は、置換されないか、又は下記の「置換された」の定義の項で列記された置換基からなる群より独立して選択される1個又は複数個の置換基(典型的には1〜3個の置換基)により置換されるか、又はアシル基のアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール及びヘテロアリール部分は、各々、先に説明された置換基の好ましいリスト及びより好ましいリストのように置換されることができる。
「置換された」の用語は、具体的に想起され、及び当該技術分野において一般的である1個又は複数個の置換基について可能である。しかし一般に、置換基は、化合物の薬学的特性に有害な作用を及ぼさない、もしくは医薬品の用途と有害に干渉しないように選択されなければならないことは当業者により理解される。先に定義されたいずれかの基に関する適当な置換基は、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキリデニル、アリール、ヘテロアリール、3-〜6-員のヘテロ環、ハロゲン(例えば、クロロ、ブロモ、ヨード及びフルオロ)、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル(メルカプト)、(C1-C6)アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-C6)アルキルアミノ、第四級アンモニウム塩、アミノ(C1-C6)アルコキシ、アミノカルボキシラート(すなわち、(C1-C6)アルキル-O-C(O)-NH-)、ヒドロキシ(C2-C6)アルキルアミノ、アミノ(C1-C6)アルキルチオ、シアノアミノ、ニトロ、(C1-C6)カルバミル、ケト(オキシ)、アシル、(C1-C6)アルキル-CO2-、グリコリル、グリシル、ヒドラジノ、グアニル、スルファミル、スルホニル、スルフィニル、チオ(C1-C6)アルキル-C(O)-、チオ(C1-C6)アルキル-CO2-、及びそれらの組合せである。「置換されたアリール(C1-C6)アルキル」のような、置換された組合せの場合、アリール又はアルキル基のいずれかが置換されることができるか、もしくは、アリール及びアルキル基の両方が、1個又は複数個の置換基(過ハロゲン置換基の場合を除き、典型的には、1〜3個の置換基) により置換され得る。アリール又はヘテロアリール置換された炭素環式又はヘテロ環式基は、縮合環であることができる(例えば、インダニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリルなど)。
「ハロゲン」の用語は、クロロ、ブロモ、フルオロ又はヨード基を意味する。
「溶媒和物」の用語は、式(I)又は(II)で表された化合物(それらのプロドラッグ及び医薬として許容できる塩を含む)の、1個又は複数個の溶媒分子との分子複合体を意味する。このような溶媒分子は、レシピエントに無害であることがわかっている医薬分野において通常使用されるもの、例えば、水、エタノールなどである。「水和物」の用語は、溶媒分子が水であるこの複合体を意味する。
「医薬として許容できる」の語句とは、物質又は組成物が、他の成分を含有する処方、及び／又はそれにより治療される哺乳類と、化学的及び／又は毒物学的に適合性がなければならないことを示す。
「保護基」又は「Pg」の用語は、その化合物上の他の官能基と反応している間、特定の官能性をブロック又は保護するために通常使用される置換基を意味する。例えば、「アミノ-保護基」は、その化合物のアミノ官能性をブロック又は保護するためにアミノ基に結合された置換基である。適当なアミノ-保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、t-ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBz)及び9-フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)を含む。同様に「ヒドロキシ-保護基」は、ヒドロキシ官能性をブロック又は保護するためにヒドロキシ基に結合された置換基を意味する。適当な保護基は、アセチル及びシリルを含む。「カルボキシ-保護基」は、カルボキシ官能性をブロック又は保護するカルボキシル基の置換基を意味する。一般的カルボキシ-保護基は、-CH2CH2SO2Ph、シアノエチル、2-(トリメチルシリル)エチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、2-(p-トルエンスルホニル)エチル、2-(p-ニトロフェニルスルフェニル)エチル、2-(ジフェニルホスフィノ)-エチル、ニトロエチルなどである。保護基及びその使用の一般的説明については、T. W. Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley & Sons, New York, 1991を参照のこと。
「治療有効量」の語句は、本願明細書に説明されたように、(i)特定の疾患、症状又は障害を治療又は予防する、(ii)特定の疾患、症状又は障害のを1種又は複数種の症候を改善、軽減又は取り除く、もしくは、(iii)特定の疾患、症状又は障害の1種又は複数種の症候の発症を防止又は遅延する、本発明の化合物の量を意味する。
「動物」の用語は、ヒト(男性又は女性)、ペット動物(例えば、イヌ、ネコ及びウマ)、家畜動物、動物園の動物、海洋動物、鳥類及び他の同様の動物種を含む。「食用動物」は、家畜動物、例えばウシ、ブタ、ヒツジ及び家禽などである。
「治療している」、「治療する」又は「治療」の用語は、防止的、すなわち予防的、並びに緩和的治療の両方を包含している。
「カンナビノイド受容体により変調された」又は「カンナビノイド受容体による変調」の用語は、カンナビノイド受容体の活性化又は不活性化を意味する。例えば、リガンドは、アゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニスト、アンタゴニスト、又は部分アンタゴニストとして作用する。
「アンタゴニスト」の用語は、完全なアンタゴニスト及び部分アンタゴニストの両方に加え、逆アゴニストを含む。
「CB-1受容体」の用語は、G-蛋白質共役型1カンナビノイド受容体を意味する。
本発明の「化合物」の用語は(別所に特別に記載しない限りは)、式(I)及び式(II)の化合物、それらのプロドラッグ、その化合物及び／又はプロドラッグの医薬として許容できる塩、その化合物、塩、及び／又はプロドラッグの水和物又は溶媒和物に加え、立体異性体(ジアステレオ異性体及びエナンチオマーを含む)、互変異性体、及び放射性同位体で標識された化合物を含む。特に記されない限りは、「本発明の化合物」の用語は、中間体(1c/d)又は(1b)を含まない。
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれた説明を考慮し、化学技術分野において周知のものと同様のプロセスを含む合成経路により合成することができる。出発材料は、一般にAldrich Chemicals社(ミルウォーキー、WI)などの商業的供給業者から入手可能であるか、又は当業者に周知の方法を用い容易に調製される(例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, 「Reagents for Organic Synthesis」、v.1-19, Wiley社、ニューヨーク(1967-1999編集)、又は「Beilstein Handbuch der organischen Chemie」、4, Aufl.編集、Springer-Verlag社、ベルリン、補遺を含む(同じくBeilsteinオンラインデータベースから入手できる)に一般に説明された方法による調製)。
例証を目的として、以下に示された反応スキームは、重要な中間体を含む本発明の化合物の合成の可能性のある経路を明らかにしている。個々の反応工程のより詳細な説明については、下記「実施例」の項を参照のこと。当業者は、他の合成経路を用い本発明の化合物(本発明の中間体を含む)を合成することができることを理解するであろう。具体的出発材料及び試薬は、このスキームに示され、以下に考察されるが、様々な誘導体及び／又は反応条件を提供するために、その他の出発材料及び試薬と容易に交換することができる。加えて、以下に説明された方法により調製された多くの化合物は、当業者に周知の通常の化学を使用するこの説明を鑑み、更に変更することができる。
本発明の化合物の調製において、中間体の離れた官能性(例えば、第一級又は第二級アミン)の保護が必要なことがある。このような保護の必要性は、離れた官能性の性質及び調製法の条件に応じて変動するであろう。適当なアミノ-保護基(NH-Pg)は、アセチル、トリフルオロアセチル、t-ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBz)及び9-フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)を含む。このような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。保護基及びそれらの使用の全般的説明は、T. W. Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley & Sons社、ニューヨーク、1991を参照のこと。
式(I)及び(II)の化合物は、R. J. Chorvatらの論文(J. Med. Chem、42,833-848 (1999))により説明された手法及び下記のスキームIに説明された一般的手法を用い調製することができる。
Figure 0003954618
中間体1(a)は、所望のアミノ化合物(B-NH2、ここでBは先に定義されている)の、4,6-ジクロロ-5-アミノピリミジン(Sigma-Aldrich社、セントルイス、MO)との、塩酸水溶液の還流における反応(A. Miyashitaら、Chem. Pharm. Bull., 46, 390-399 (1998))、又は高温でのエトキシエタノールとの反応により調製することができる。適当なアミノ化合物(B-NH2)は、Bはアリールである(例えば、アニリン)か又は置換されたアリール(例えば、2-クロロアニリン、2-フルオロアニリン、2,4-ジクロロアニリン、2-フルオロ-4-クロロアニリン、2-クロロ-4-フルオロアニリン、2,4-ジフルオロアニリン、及び他の置換されたアリールアミン)であるような化合物を含む。他の市販の4,6-ジクロロ-5-アミノピリミジン誘導体も、R1が水素以外であるような式(I)又は(II)の化合物(例えば、2-メチル-4,6-ジクロロ-5-アミノピリミジン及び2-エチル-4,6-ジクロロ-5-アミノピリミジン)のための、出発材料として使用することができる。4,6-ジクロロ-5-アミノピリミジン誘導体合成の代表的文献は、A. Albertら、J. Chem. Soc.、3832 (1954)及びW. E. Hymans、J. Heterocycl. Chem.、13, 1141 (1976)を参照のこと。
次に中間体1(a)は、当業者に周知の通常の化学を用い、アシル化される。例えば、中間体1(a)は、所望のアロイル又はヘテロアロイルクロリドと、塩基性溶媒(例えば、ピリジン)中で反応し、中間体1(b)を生成することができる。あるいは、中間体1(a)は、所望のアロイル又はヘテロアロイルクロリドと、不活性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、N,N-ジメチルアセトアミド)中で反応することができる。適当な塩基(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン)の添加は、反応の促進を補助することができる。適当なアロイルクロリドは、ベンゾイルクロリド、o-クロロベンゾイルクロリド、o-フルオロベンゾイルクロリド、p-クロロベンゾイルクロリド、p-フルオロベンゾイルクロリド、2,4-ジクロロベンゾイルクロリド、2,4-ジフルオロベンゾイルクロリドなどがある。
次に中間体1(b)は、米国特許第4,728,644号に記載されたものと同様の手法及び条件を使用する、縮合剤による処理により、6-クロロ-プリン中間体1(c)へ環化され、この特許は本明細書に参照として組入れられている。好ましい方法において、中間体1(b)は、適当な溶媒(例えば、イソプロピルアルコール、トルエン)中で、弱酸(例えば、酢酸)又は硫酸において還流し、ヒドロキシプリン中間体1(d)を提供し、引き続きオキシ塩化リンで、オキシ塩化リン及びトリエチルアミンの存在下トルエン中で、又はオキシ塩化リン中2,6-ルチジンで還流し、中間体1(c)を提供することができる。別の好ましい方法において、1(b)は、オキシ塩化リン中での還流により、1(c)へ、直接転換されてもよく；適当な補助溶媒(例えば、トルエン)及び／又は塩基(例えば、ピリジン、トリエチルアミン)を、縮合を補助するために添加してもよい。
最後に、R4基は、6位のプリン環上の塩素を交換することにより、導入することができる。
式(I)及び(II)の化合物に関して(式中、R4はアミノ基である)、中間体1(c)は一般に、所望のアミン(例えば、置換又は未置換のアリール(C1-C4)アルキルアミン、置換又は未置換の2-インダニルアミン、置換又は未置換のシクロヘキシルアミン、置換又は未置換のシクロペンチルアミン、置換又は未置換のノルボラニルアミン、ヒドロキシ(C1-C6)アルキルアミン、置換又は未置換のヘテロアリールアミン、ヘテロアリール(C1-C3)アルキルアミン、及び置換又は未置換の5-〜6-員のヘテロ環式アミン(すなわち、先に定義された式(Ia)のアミン))と共に攪拌される。このアミンは、溶媒として作用するか、又は溶媒(例えば、エタノール、塩化メチレンなど)を添加し、反応体の溶解を補助するか及び／又は適当な還流温度を有する媒体を提供し、置換を完了することができる。この反応は、進行を加速するために加熱してもよい。加えて、トリエチルアミンなどの適当な塩基が、このプロセスにおいて生成された酸を反応停止するために使用されてもよい。適当なアミノ化合物は、商業的に購入されるか、又は当業者に周知の標準の手法により容易に調製することができる。
先の式(I)の化合物(式中R4は第一級又は第二級アミンである)は、当業者に周知の標準手法を用い、アルキル化、スルホン化及び／又はアシル化され、追加の誘導体(例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、スルホンアミド、アミド、カルバメート、尿素など)を提供する。
先の式(I)の化合物(式中R4はアミノ酸である)は、A. M. Shalabyらの論文(J. Chem. Res., 134-135(1998))に説明されたように調製されてもよい。これらの材料は更に、当業者に周知の標準手法を用い、アミド及びエステルを合成する(elaborate)ことができる。
多くの式(IA)のアミン化合物は、商業的業者から入手可能であるか、又は当業者に利用可能な公知の方法により容易に調製することができる。代表的な式(IA)のアミン化合物の調製は、下記「実施例」に例証されている。式(IA)の4-アミノピペリジン-4-カルボキサミド基及び式(IA)の4-アミノ-4-シアノピペリジン基及びそれらのベンジル保護された前駆物質の調製は、P. A. J. Janssen、米国特許第3,161,644号、C. van de Westeringhら、J. Med. Chem.、7: 619-623 (1964)、及びK. A. Metwallyら、J. Med. Chem.、41: 5084-5093 (1998)に記されており、ここで前記4-アミノ基は、未置換、一置換、二置換、又はヘテロ環式環の一部である。関連した二環式誘導体は、K. Frohlichら、Tetrahedron、54: 13115-13128 (1998)及びそこに含まれた参考文献に説明されている。式(IA)のスピロ-置換されたピペリジンは、P. A. J. Janssenの米国特許第3,155,670,号、K. A. Metwallyら、J. Med Chem.、41: 5084-5093 (1998)、T. Todaら、Bull. Chem. Soc. Japan、44: 3445-3450 (1971)、並びにW. Brandau及びS. Samnick、国際公開第9522544号パンフレットに説明されている。3-アミノアゼチジン-3-カルボキサミドの調製は、A. P. Kozikowski及びA. H. Fauq、Synlett、783-784 (1991)に記されている。好ましい式(IA)の4-アルキルアミノピペリジン-4-カルボキサミド基の調製は、下記スキームIIに記されている。
Figure 0003954618
4-ピペリジノンのアミノ基は、最初に保護され、中間体2(a)を提供する。有用な保護基は、ベンジルである。4-ピペリジノン及びそれらの誘導体は、様々な供給業者(例えば、Interchem社、Paramus, NJ及びSigma-Aldrich社、セントルイス、MO)から購入することができる。次にピペリジノン2(a)は、水性HCl/エタノール溶媒混合液中で、所望のアルキルアミン及びシアン化カリウムと約0〜30℃で反応される。シアノ基は、酸及び水により対応するアミドに変換される。その後保護基は、使用される特定の保護基に関する通常の方法を用い除去される。例えば、ベンジル保護基は、Pd/Cの存在下での水素化により除去することができる。
式(I)及び(II)の化合物(R4は、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキル基である)に関して、中間体1(c)の塩素は最初にシアノ基で置換される(例えば、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)の存在下で、非プロトン性溶媒(例えば、アセトニトリル)中で、室温でテトラブチルアンモニウムシアニドにより処理する)。例えば、Hocekら、Collect. Czech. Chem. Commun.、60: 1386 (1995)参照。その後シアノは、当業者に周知の標準の還元法を用い、アルキルアミンに還元することができる(例えば、Pd/Cの存在下でのDIBAL又は水素による処理)。アミノ基はその後、標準の還元的アルキル化手法を用いアルキル化され得る。一般に、Schiff塩基は、3Å分子篩の存在下での極性溶媒中におけるアミンと所望のケトン又はアルデヒドとの、温度約10℃〜約140℃で、約2〜約24時間の反応により形成される。典型的には、等量又はわずかに過量のアミノ化合物がケトン又はアルデヒドに添加される。適当な極性溶媒は、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アルコール(例えば、メタノール又はエタノール)、又はそれらの混合物である。好ましい溶媒は、メタノールである。同じ反応容器において、その後イミンは、還元剤の存在下で、温度約0℃〜約10℃で第二級アミンに還元し、その後温度約20℃〜約40℃で、約30分〜約2時間温める。適当な還元剤は、ピリジン・ボラン錯体及び金属のボロヒドリド、例えば水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどを含む。適当なアルデヒド又はケトンは、パラホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、アセトン、ベンズアルデヒドなどを含む。
あるいは、アミノアルキル基は、Hocekらの論文(Tetrahedron、53(6): 2291-2302 (1997))に説明された方法を用いて導入することができる。6-クロロプリン中間体1(c)は、Pd(PPh3)4触媒の存在下でこの中間体1(c)を(1-エトキシビニル)トリ-n-ブチルスズと反応させることにより、6-アセチルプリン化合物に変換し、引き続きアセトン及び水性HCl(又はDMF/水性HCl混合物)の混合物を使用し還流温度で加水分解することで、アセチル化されたプリンを生じる。その後アセチル基は、当業者に周知のプロセスである還元的アミノ化により、アミン又は置換されたアミンへ、容易に変転される。例証的手法は、極性溶媒中室温で、所望のアミン塩(例えば、塩化アンモニウム、メチル塩化アンモニウム、アリル塩化アンモニウム、シクロプロピル塩化アンモニウム、シクロヘキシル塩化アンモニウム、ジメチル塩化アンモニウム、ベンジル塩化アンモニウムなど)及び還元剤(例えば、NaBH4、NaBH3CN、又はトリアセトキシ水素化ホウ素)を使用する。6-アミノプリンの還元的アルキル化又は6-アセチルプリンの還元的アミノ化のいずれかにおいて使用することができる、多種多様なアルデヒド、ケトン及びアミンについては、Abdel-Magidら、J. Org. Chem.、61: 3849-3862 (1996)を参照のこと。
式(I)及び(II)の化合物(式中R4は未置換又は置換のアルコキシ基である)について、中間体1(c)は、塩基(例えば、カリウムt-ブトキシド)及び非プロトン性溶媒(例えば、THF)の存在中で、所望のアルコールで処理してもよい。適当なアルコールは、商業的に購入するか、又は当業者に周知の標準の手法を用い、容易に調製することができる。
あるいは、式(I)又は(II)の化合物(式中R4はヒドロキシ又はアルコキシ置換されたアルキル基である)は、Sugimotoらの論文(Tetrahedron Letters、40: 2139-2140 (1999))に記された方法を用い、中間体1(c)の塩素基を、所望の求電子試薬と置換することにより生成することができる。6-クロロプリン中間体1(c)は、非プロトン性溶媒(例えば、THF)中で、リチウムn-ブタン-テルル酸(n-ブチルリチウムと反応したテルル)と-78℃で反応され、引き続き所望の求電子試薬(例えば、アセトアルデヒド、ベンズアルデヒド、アセトン、メチルエチルケトンなど)が添加され、その後室温に温められ、所望のヒドロキシアルキル誘導体が形成され得る。あるいは、ヒドロキシ誘導体は、Leonardらの論文に記された手法(J. Org. Chem.、44(25): 4612-4616 (1979))を用い形成することができる。6-クロロプリン中間体1(c)は、n-ブチルリチウムで処理され、-78℃でカルバニオンを形成し、その後所望の求電子試薬(例えば、ケトン又はアルデヒド)と反応され、ヒドロキシアルキル誘導体を形成する。
更に別の方法において、6-アロイルプリン化合物は、Miyashitaらの論文(Chem. Pharm. Bull、46(30): 390-399 (1998))に説明された手法により調製することができる。その後アロイル基を、水素化リチウムアルミニウムのような還元試薬により処理することにより、対応する第二級アルコールに還元することができる。第三級アルコールは、適当な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル)中の、アルキルグリニャール試薬のような金属アルキル試薬によって処理すると得ることができる。最後に、アミンは、還元的アミノ化により導入することができる(前記参照)。
前記例のように、得られるヒドロキシアルキル基は、その後アルキル化又はアシル化され、当業者に周知の標準手法を用い、所望のアルコキシを形成又はアシル化する(acylate)(例えば、(アルキル)-C(O)-O-、(アリール)-C(O)-O-、(ヘテロアリール)-C(O)-O-など)。あるいは、ヒドロキシ基は、他の部分に縮合し、様々な置換基(例えば、スルファミル、スルホニルなど)を提供することができる。アミノアルキル基は、同様の様式で修飾し、アミド、スルホンアミドなどを提供することができる。
R4基は、プリンへの環化の後(前記)又は前のいずれかに、ピリミジン部分に結合されてもよい。下記スキームIIIは、プリンへの環化の前の、R4基の導入を例証している。
Figure 0003954618
ピリミジン中間体1(a)の塩素基は、所望の求核試薬(例えば、アミノ化合物、アルコールなど)と交換され、中間体3(a)を形成してもよい。中間体3(a)はその後、アリール又はヘテロアリールカルボン酸又は誘導体(例えば、酸クロリド、エステルなど)と縮合され、プリン化合物(I)を形成する。この環化は、Youngらの論文(J. Med. Chem、33： 2073-2080 (1990))に記された手法を用い、実現することができる。例えば、中間体3(a)は、ポリリン酸(PPA)の存在下、安息香酸と共に、温度約150℃〜約170℃で、約1時間加熱される。あるいは、所望のプリン(I)は、適当な溶媒(例えば、ジオキサン)中脱水剤(例えば、プロパンホスホン酸環状無水物)の存在下で、ジアミン及びアリールカルボン酸を温度約100℃に加熱した後に、得ることができる。
このB基は、下記スキームIVに図示されたように、プリン部分に直接結合することができる。
Figure 0003954618
 中間体4(a)は最初に、酸クロリドによりアシル化される。適当な酸クロリド(A-COCl)は、Aがアリール(例えば、ベンゾイルクロリド)、置換されたアリール(例えば、2-クロロベンゾイルクロリド、4-クロロベンゾイルクロリド、及び他の置換されたアリール酸クロリド)、ヘテロアリール、又は置換されたヘテロアリールであるような化合物を含む。化合物4(b)は、H. C. Koppelの論文(J. Org. Chem.、23: 1457 (1958)及びJ. Chem. Soc. Perkin Trans. I: 879 (1984))に記された手法を使用する、POCl3などの脱水剤を用い、中間体4(c)に転換することができる。Bがアリール、置換されたアリール、ヘテロアリール又は置換されたヘテロアリールである場合、このB基はその後、試薬R1-B(OH)2、R1-Br又はR1-L及びPd触媒(Y. Wanら、Synthesis、1597-1600 (2002)、及びそこに含まれた参考文献)又は銅(II)触媒、例えば酢酸第二銅又は臭化第二銅など(S. Ding ら、Tetrahedron Lett.、42: 8751-8755 (2001)、A. Klaparsら、J. Am. Chem. Soc.、123: 7727-7729 (2001)、及びそこに含まれた参考文献)を用い導入することができる。SNAr反応も、電子欠損ヘテロ環の導入に有用である (M. Medebielle、New. J. Chem.、19: 349 (1995)参照)。
当業者に公知の分離及び精製の通常の方法及び／又は技術を用い、本発明の化合物に加え、それに関連した様々な中間体を単離することができる。このような技術は、当業者に周知であり、並びに例えば、全ての型のクロマトグラフィー(高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、シリカゲルなどの通常の吸着材を使用するカラムクロマトグラフィー、及び薄層クロマトグラフィー)、再結晶、及び分取的(すなわち、液-液)抽出技術を含むことができる。
本発明の化合物は、それら自身又はその医薬として許容できる塩、溶媒和物及び／もしくは水和物の形で、単離及び使用することができる。「塩」の用語は、イオン結合を介して又は錯体として分子に組込むことができる本発明の化合物の無機及び有機の塩を意味する。これらの塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間に、現場で調製することができるか、又は化合物又はプロドラッグを、適当な有機もしくは無機の酸もしくは塩基と個別に反応し、及びこうして形成された塩を単離することができる。代表的塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ベシラート、パルミチン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフテン酸塩、メシラート、グルコペプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン塩酸などの塩などを含む。本発明の化合物の好ましい塩は、メシラート、ベシラート及び塩酸塩である。これらの塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属及びアルカリ土類金属を基にしたカチオンを含むことができ、更にはアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含むが、これらに限定されるものではない、無毒のアンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオンを含む。例えば、Bergeらの論文(J. Pharm. Sci.、66: 1-19 (1977)を参照のこと)。
「プロドラッグ」の用語は、in vivoにおいて変換され、式(1)の化合物又はその化合物の医薬として許容できる塩、水和物又は溶媒和物を生じる化合物を意味する。この変換は、血中での加水分解を通じてのような、様々な機構により生じることができる。プロドラッグ使用の考察は、T. Higuchi及びW. Stella、「Prodrugs as Novel Delivery Systems」、A. C. S. Symposium Series 14巻、及び「Bioreversible Carriers in Drug Design」、Edward B. Roche編集、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press社、1987に提示される。
例えば、本発明の化合物がカルボン酸官能基を有する場合、プロドラッグは、この酸基の水素原子の、(C1-C8)アルキル、(C2-C12)アルカノイルオキシメチル、4〜9個の炭素原子を有する1-(アルカノイルオキシ)エチル、5〜10個の炭素原子を有する1-メチル-1-(アルカノイルオキシ)-エチル、3〜6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4〜7個の炭素原子を有する1-(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、5〜8個の炭素原子を有する1-メチル-1-(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、3〜9個の炭素原子を有するN-(アルコキシカルボニル)アミノメチル、4〜10個の炭素原子を有する1-(N-(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3-フタリジル、4-クロトノラクトニル、γ-ブチロラクトン-4-イル、ジ-N,N-(C1-C2)アルキルアミノ(C2-C3)アルキル(例えば、β-ジメチルアミノエチル)、カルバモイル-(C1-C2)アルキル、N,N-ジ(C1-C2)アルキルカルバモイル-(C1-C2)アルキル及びピペリジノ-、ピロリジノ-又はモルホリノ(C2-C3)アルキルなどの基との置換により形成されたエステルを含むことができる。
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含む場合は、プロドラッグは、アルコール基の水素原子の、(C1-C6)アルカノイルオキシメチル、1-((C1-C6)アルカノイルオキシ)エチル、1-メチル-1-((C1-C6)アルカノイルオキシ)エチル、(C1-C6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N-(C1-C6)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(C1-C6)アルカノイル、α-アミノ(C1-C4)アルカノイル、アリールアシル及びα-アミノアシル、又はα-アミノアシル-α-アミノアシル(ここで各α-アミノアシル基は、天然のL-アミノ酸から独立して選択される)、P(O)(OH)2、P(O)(O(C1-C6)アルキル)2、又はグリコシル(炭水化物のヘミアセタール形のヒドロキシル基の除去から得られるラジカル)などの基との置換により形成することができる。
本発明の化合物がアミン官能基を組込んでいる場合、プロドラッグは、アミン基の水素原子の、R-カルボニル、RO-カルボニル、NRR'-カルボニル(ここでR及びR'は、各々独立して(C1-C10)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、ベンジルであるか、又はR-カルボニルは、天然のα-アミノアシル又はα-アミノアシル-天然のα-アミノアシルである。)、-C(OH)C(O)OY'(ここでY'は、H、(C1-C6)アルキル又はベンジルである。)、-C(OY0)Y1(ここでY0は(C1-C4)アルキルであり、及びY1は(C1-C6)アルキル、カルボキシ(C1-C6)アルキル、アミノ(C1-C4)アルキル又はモノ-N-もしくはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノアルキルである。)、-C(Y2)Y3(ここでY2はH又はメチルであり、及びY3はモノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノである。)、モルホリノ、ピペリジン-1-イル又はピロリジン-1-イルなどの基との交換により形成することができる。
本発明の化合物(本発明の中間体を含む)は、非対称又はキラル中心を含んでもよく；従って、これらの化合物及び中間体は、異なる立体異性体形で存在してもよい(例えば、エナンチオマー及びジアステレオ異性体)。本発明の中間体及び化合物の全ての立体異性体形に加え、ラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図されている。加えて、本発明は、全ての幾何異性体及び位置異性体を包含している。例えば、本発明の中間体又は化合物が二重結合又は縮合環を含む場合は、cis-及びtrans-の両形に加え混合物が本発明の範囲に包含される。
ジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶のような当業者に周知の方法により、それらの物理化学的差異を基に、個々のジアステレオ異性体に分離することができる。エナンチオマーは、適当な光学活性のある化合物(例えば、キラル補助剤(chiral auxiliary)、例えばキラルアルコール又はMosher酸クロリド)との反応によるエナンチオマー混合物のジアステレオ異性体混合物への変換、これらのジアステレオ異性体の分離、及び個々のジアステレオ異性体の対応する純粋なエナンチオマーへの変換(例えば、加水分解)により、分離することができる。同じく、本発明の化合物の一部は、アトロプ異性体(例えば、置換されたビアリール)であってよく、本発明の一部と考えられる。エナンチオマーは、キラルHPLCカラムの使用により分離することもできる。
本発明の化合物は、水、エタノールなどの医薬として許容できる溶媒と共に、溶媒和物に加え非溶媒和物の形で存在しても良く、本発明は溶媒和物及び非溶媒和物の両形を包含することが意図されている。
本発明の中間体及び化合物は、様々な互変異性体形で存在してもよく、このような形は全て本発明の範囲内であることも可能である。「互変異性体」又は「互変異性体形」の用語は、低いエネルギー障壁により相互変換可能である異なるエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピー性(prototropic)互変異性体としても知られている)は、ケト-エノール及びイミン-エナミン異性化などの、プロトン移動による相互変換を含む。プロトン互変異性体の具体例は、水素が環窒素の間を移動することができるイミダゾール部分である。原子価互変異性体は、一部の結合電子の再組織化による相互変換を含む。
本発明は、本明細書に引用されたものと同じであるが、実際には1個又は複数個の原子が、通常自然に認められる原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子により交換されている、同位体-標識された本発明の化合物(中間体を含む)も包含している。本発明の中間体又は化合物に組込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、ヨウ素、及び塩素の同位体、例えば各々、2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I及び36Clを含む。
本発明のある種の同位体-標識された化合物(例えば、3H及び14Cで標識されたもの)は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム(すなわち3H)及び炭素-14(すなわち14C)同位体は、それらの調製の容易さ及び検出能のために特に好ましい。更に重水素(すなわち2H)のようなより重い同位体との置換は、より大きい代謝安定性を生じるある種の治療的利点をもたらし(例えば、増加したin vivo半減期又は低下した必要用量)、その結果ある種の状況においては好ましいことがある。15O、13N、11C、及び18Fなどの陽電子放出同位体は、基質受容体占有を試験する陽電子放出型断層撮影(PET)試験に有用である。本発明の同位体標識した化合物は一般に、同位体標識されない試薬を同位体標識された試薬に交換することにより、「スキーム」及び／又は下記「実施例」において説明されたものに類似した下記の手法により調製される。
本発明の化合物は、カンナビノイド受容体リガンド(例えば、CB-1受容体アンタゴニスト)により調節された疾患、症状及び障害の治療において有用であり；従って、本発明の別の態様は、治療有効量の本発明の化合物及び医薬として許容できる賦形剤、希釈剤又は担体を含有する医薬組成物である。
典型的製剤は、本発明の化合物、及び担体、希釈剤又は賦形剤の混合により調製される。適当な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者に周知であり、及び炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は水膨潤性のポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料を含む。使用される具体的担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的により決まるであろう。溶媒は、哺乳類に投与されるべき「一般的にいって安全かつ有効な物質」(GRAS)を基に選択される。一般に、安全な溶媒は、水のような無毒の水性溶媒及び水に可溶性又は混和性である他の無毒の溶媒である。適当な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(例えば、PEG400、PEG300)など、及びそれらの混合物である。これらの製剤は、薬物(すなわち本発明の化合物又はそれらの医薬組成物)の優れた提示を提供するか、又は医薬製品(すなわち医薬品)の製造を補助するために、1種又は複数種の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、遮光剤(opaquing agents)、直打用滑沢剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、香料、矯味矯臭剤及び他の公知の添加剤を含有してもよい。
これらの製剤は、通常の溶解及び混合手法を用い調製することができる。例えば、バルク薬物(すなわち本発明の化合物又はこの化合物の安定形(例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の公知の複合体形成物質との複合体))は、1種又は複数種の前記賦形剤の存在下で、適当な溶媒に溶解される。本発明の化合物は典型的には、薬物の容易に管理可能な用量を提供し、及び患者に優れてかつ容易に取扱い可能な製品を与えるために、医薬剤形に製剤される。
適用のための医薬組成物(又は製剤)は、薬物の投与に使用される方法に応じた様々な方法で包装することができる。一般に、頒布用製品は、その中に適当な形状の医薬製剤が配置された(deposit)容器を備える。適当な容器は、当業者には周知であり、例えばボトル(プラスチック及びガラス)、サシェ、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダーなどの材料を含む。容器は、容器の内容物への軽率な接触を防ぐために、不正開封防止の構成部品(assemblage)を備えてもよい。加えて、この容器は、その上に容器の内容物を記載しているラベルを配置してもよい。このラベルは適当な注意書きを含んでもよい。
本発明は更に、そのような治療が必要な動物に、治療有効量の本発明の化合物又は有効量の本発明の化合物を含有する医薬組成物並びに医薬として許容できる賦形剤、希釈剤又は担体を投与することを含む、動物におけるカンナビノイド受容体アンタゴニストにより調節された疾患、症状及び／又は障害を治療する方法を提供する。この方法は特に、カンナビノイド受容体(特にCB1受容体)アンタゴニストにより調節された疾患、症状及び／又は障害の治療に有用である。
予備的研究は、下記の疾患、症状及び／又は障害が、カンナビノイド受容体アンタゴニストにより調節されることを示している：摂食障害(例えば、大食症障害、食欲不振、及び過食症)、体重減少又は管理(例えば、カロリー又は食物摂取の低下、及び／又は食欲抑制)、肥満、鬱病、非定型鬱病、双極性障害、精神病、精神分裂病、行動嗜癖、報酬に関連した行動の抑制(例えば、コカイン及びモルヒネが誘導した条件付けられた場所の選択の抑制などの、条件付けられた場所の忌避)、物質耽溺、中毒性障害、衝動、アルコール中毒(例えば、アルコール耽溺、嗜癖、及び／又は禁酒、飲酒欲の低下及びアルコール摂取の再発防止のための治療を含む依存)、タバコ耽溺(例えば、喫煙嗜癖、禁煙、及び／又は喫煙欲の低下及びタバコ喫煙の再発の防止の治療を含む依存)、痴呆(記憶喪失、アルツハイマー病、加齢による痴呆、血管性痴呆、軽度の認知障害、年齢に関連した認知減退、及び軽度の神経認知障害)、男性の性的機能障害(例えば、勃起困難)、発作性障害、癲癇、胃腸障害(例えば、胃腸運動の機能不全又は腸内前方突進)、注意欠陥行動障害(ADHD)、パーキンソン病、及びII型糖尿病を含む。
従って本明細書に説明された化合物は、カンナビノイド受容体アンタゴニストにより調節される疾患、症状、又は障害の治療に有用である。結果的に、本発明の化合物(本明細書において使用される組成物及びプロセスを含む)は、本明細書に説明された治療適用のための医薬品製造において使用することができる。
カンナビノイド受容体アンタゴニストが有効であり得る他の疾患、症状及び／又は障害は、以下を含む：月経前症候群又は黄体期後期症候群、片頭痛、パニック障害、不安症、外傷後症候群、社会恐怖、痴呆ではない個人の認知障害、非健忘症の軽度の認知障害、術後の認知減退、衝動的行動に関連した障害(例えば、破壊的行動障害(例えば、不安症/鬱病、実行機能(executive function)改善、チック障害、行為障害及び／又は反抗挑戦性障害)、成人人格障害(例えば、境界性人格障害及び反社会的人格異常)、衝動的挙動に関連した疾患(例えば、物質耽溺、パラフィリア及び自傷)、並びに衝動調節障害(例えば、間欠性爆発性障害、盗癖、放火癖、病的ギャンブル中毒、及び抜毛癖)、強迫性障害、慢性疲労症候群、男性の性的機能障害(例えば、早漏)、女性の性的機能障害、睡眠障害(例えば、睡眠時無呼吸)、自閉症、無言症、神経変性運動障害、脊髄損傷、中枢神経系の損傷(例えば、外傷)、卒中、神経変性疾患又は毒物もしくは感染性CNS疾患(例えば、脳炎又は髄膜炎)、心臓血管系障害(例えば、血栓症)、並びに糖尿病。
本発明の化合物は、患者へ、約0.7mg〜約7,000mg/日の範囲の用量レベルで投与することができる。体重約70kgの成人について、典型的には約0.01mg〜約100mg/kg体重の範囲の用量で十分である。しかし、一般的用量範囲の若干の変動が、治療対象の年齢及び体重、意図された投与経路、投与される具体的化合物などに応じて必要である。特定の患者に関する用量範囲及び最適用量の決定は、十分に本開示に恩恵を有する当業者の能力内である。本発明の化合物は、持続放出、制御された放出、及び徐放型の製剤において使用することができることも注目され、これらの形も当業者に周知である。
本発明の化合物は、本明細書に説明された疾患、症状及び／又は障害を治療するために、他の医薬物質と組合せて使用することもできる。従って本発明の化合物を他の医薬物質と組合せて投与することを含む治療法も提供される。本発明の化合物と併用してもよい適当な医薬物質は、抗肥満薬、例えばアポリポ蛋白質-B分泌/ミクロソームトリグリセリド転移蛋白質(apo-B/MTP)インヒビター、MCR-4アゴニスト、コレシトキニン-A(CCK-A)アゴニスト、モノアミン再取込みインヒビター(例えばシブトラミン)、交感神経様作用性物質、β3アドレナリン作用性受容体アゴニスト、ドパミン受容体アゴニスト(例えばブロモクリプチン)、メラノサイト-刺激ホルモン受容体アナログ、5HT2c受容体アゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン(OB蛋白質)、レプチンアナログ、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼインヒビター(例えばテトラヒドロリプスタチン、すなわちオルリスタット)、食欲抑制薬(例えばボンベシンアゴニスト)、ニューロペプチド-Y受容体アンタゴニスト、甲状腺ホルモン様物質、デヒドロエピアンドロステロン又はそれらのアナログ、糖質コルチコイド受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、グルカゴン-様ペプチド-1受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子(例えば、Regeneron Pharmaceutical社(Tarrytown, NY)及びProcter & Gamble社(シンシナティ、OH)から入手可能なAxokine(商標))、ヒトアグーチ-関連蛋白質(AGRP)インヒビター、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン3受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト、ニューロメジンU受容体アゴニストなどを含む。以下に説明される好ましい物質を含むその他の抗肥満薬は、当業者に周知であるか、又は本開示を考慮し容易に明らかであろう。
オルリスタット、シブトラミン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチン、及び偽エフェドリンからなる群より選択される抗肥満薬が、特に好ましい。好ましくは、本発明の化合物及び併用療法は、運動及び理にかなった食事療法と共に投与される。
本発明の併用、医薬組成物、及び方法において使用するための代表的抗肥満薬は、当業者に公知の方法を用い調製することができ、例えばシブトラミンは、米国特許第4,929,629号に開示されたように調製することができ；ブロモクリプチンは、米国特許第3,752,814号及び第3,752,888号に開示されたように調製することができ；並びに、オルリスタットは、米国特許第5,274,143号；第5,420,305号；第5,540,917号；及び第5,643,874号に開示されたように調製することができる。先に引用した全ての米国特許は本明細書に参照として組入れられている。
本発明の化合物と組合せて投与することができる他の適当な医薬物質は、タバコ耽溺を治療するためにデザインされた物質(例えば、ニコチン受容体部分アゴニスト、塩酸ブプロピン(商標Zyban(商標)として公知) 及びニコチン代替療法)、勃起不全を治療する物質(例えば、アポモルフィンのようなドパミン作用性物質)、ADHD治療薬(例えば、Ritalin(商標)、Strattera(商標)、Concerta(商標)及びAdderall(商標))、並びにアルコール中毒治療物質、例えばオピオイドアンタゴニスト(例えば、ナルトレキソン(商標ReVia(商標)としても公知)及びナルメフェン)、ジスルフィラム(商標Antabuse(商標)としても公知)、並びにアカンプロセート(商標Campral(商標)としても公知)を含む。加えて、ベンゾジアゼピン、β-ブロッカー、クロニジン、カルバマゼピン、プレガバリン、及びガバペンチン(Nneurontin(商標))などの、アルコール禁断症状を低下する物質も、併用投与することができる。アルコール中毒の治療は、意欲を引き出す療法、認知行動療法、及び「アルコール中毒者の会(AA)」を含む自助グループへの紹介のような構成要素を含む、行動療法と組合せて投与されることが好ましい。
有用である他の医薬物質は、抗高血圧薬；抗欝薬(例えば、塩酸フルオキセチン(Prozac(商標))；認知改善薬(例えば、塩酸ドネペジル(Aircept(商標))及び他のアセチルコリンエステラーゼインヒビター)；神経保護物質(例えば、メマンチン)；抗精神病薬(例えば、ジプラジドン(Geodon(商標))、リスペリドン(Risperdal(商標))、及びオラザピン(Zypraxa(商標))；インスリン及びインスリンアナログ(例えば、LysProインスリン)；GLP-1(7-37)(インスリノトロピン)及びGLP-1(7-36)-NH2；スルホニル尿素及びそのアナログ：クロロプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミドトラザミド、アセトヘキサミド、Glypizide(登録商標)、グリメピリド、レパグリニド、メグリチニド；ビグアニド：メトフォルミン、フェンフォルミン、ブフォルミン；α2-アンタゴニスト及びイミダゾリン：ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロミサン、フルパロキサン；他のインスリン分泌促進薬：リノグリリド、A-4166；グリタゾン：シグリタゾン、Actos(商標)(ピオグタゾン)、エングリタゾン、トログリタゾン、ダルグリタゾン、Avandia(商標)(BRL49653)；脂肪酸酸化インヒビター：クロモキシル、エトモキシル；α-グルコシダーゼインヒビター：アカルボース、ミグリトール、エミグリテート、ボグリボース、MDL-73,945；β-アゴニスト：BRL35135、BRL37344、RO16-8714、ICI D7114、CL316,243；ホスホジエステラーゼインヒビター：L-386,398；脂質低下薬：ベンフロレックス：フェンフルラミ；バナジン酸塩及びバナジウム錯体(例えば、Naglivan(商標))及びペルオキソバナジウム錯体；アミリンアンタゴニスト；グルカゴンアンタゴニスト；糖新生インヒビター；ソマトスタチンアナログ；抗脂肪分解性物質：ニコチン酸、アシピモックス、WAG994、パラムリンチド(Symlin(商標))、AC2993、ナテグリニド、アルドース還元酵素インヒビター(例えば、ゾポルレスタット)、グリコーゲンリン酸化酵素インヒビター、ソルビトール脱水素酵素インヒビター、1型ナトリウム-水素交換酵素(NHE-1)インヒビター及び／又はコレステロール生合成インヒビター又はコレステロール吸収インヒビター、特にHMG-CoA還元酵素インヒビター、もしくはHMG-CoA合成酵素インヒビター、又はHMG-CoA還元酵素及び合成酵素の遺伝子発現インヒビター、CETPインヒビター、胆汁酸封鎖剤、フィブリン酸塩、ACATインヒビター、スクアレン合成酵素インヒビター、抗酸化剤又はナイアシンを含む。本発明の化合物は、血漿コレステロールレベルを低下するように作用する天然の化合物と併用投与することもできる。このような天然の化合物は、栄養補助食品と一般に称され、例えばニンニク抽出物、Hoodia植物抽出物、及びナイアシンを含む。
これらの追加の医薬物質の用量は、一般に、治療対象の健康状態、所望の治療の程度、併用療法が存在するならばその性質及び種類、並びに治療回数及び所望の作用の性質を含む多くの要因によって決まる。一般に、追加の医薬物質の用量範囲は、約0.001mg〜約100mg/kg体重/日、好ましくは約0.1mg〜約10mg/kg体重/日の範囲である。しかし、一般的用量範囲の若干の変動は、治療される対象の年齢及び体重、意図された投与経路、投与される具体的抗肥満薬などによって決まることも必要である。特定の患者に関する用量範囲及び最適用量の決定も、本開示に恩恵を受ける当業者の能力内である。
本発明の方法に従い、本発明の化合物、又は本発明の化合物及び少なくとも1種の追加の医薬物質の組合せは、このような治療を必要とする対象に、好ましくは医薬組成物の形で投与される。本発明の組合せの局面において、本発明の化合物及び少なくとも1種の他の医薬物質(例えば、抗肥満薬、ニコチン受容体部分アゴニスト、ADHD治療薬、ドパミン作用性物質、又はオピオイドアンタゴニスト)は、個別に、又は両方を含む医薬組成物としてのいずれかで投与され得る。一般に、そのような投与は経口であることが好ましい。しかし治療される対象が嚥下不能である場合、そうでなければ経口投与が損なわれた又は望ましくない場合は、非経口又は経皮的投与が適している。
本発明の方法に従い、本発明の化合物及び少なくとも1種の他の医薬物質の組合せが一緒に投与される場合、このような投与は、時間的に逐次的に又は同時であることができ、同時の方法が一般に好ましい。逐次投与に関して、本発明の化合物及び追加の医薬物質は、いずれかの順番で投与することができる。このような投与は経口的であることが一般に好ましい。このような投与は、経口的及び同時であることが特に好ましい。本発明の化合物及び追加の医薬物質が逐次投与される場合、各投与は同じ又は異なる方法であることができる。
本発明の方法に従い、本発明の化合物又は本発明の化合物及び少なくとも1種の追加の医薬物質の組合せ(以後、「併用」と称す)は、医薬組成物の形状で投与されることが好ましい。従って、本発明の化合物又は併用は、患者へ、個別に又は一緒に、通常の経口、経直腸、経皮、非経口(例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下)、クモ膜下槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所的(例えば、散剤、軟膏、又は液滴)、又は口腔内、もしくは点鼻のための剤形のいずれかで投与することができる。
非経口注射に適した組成物は一般に、医薬として許容できる無菌の水性液剤又は非水性液剤、分散剤、懸濁剤又は乳剤、並びに無菌の注射可能な液剤又は分散剤を再構成するための無菌の散剤を含む。水性及び非水性の担体又は希釈剤(溶媒及び溶剤を含む)の適当な例は、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど)、それらの適当な混合物、植物油(オリーブ油など)及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルを含む。例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散剤の場合に必要な粒度の維持、及び界面活性剤の使用により、適当な流動性を維持することができる。
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などの賦形剤も含むことができる。組成物の微生物混入の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗菌剤及び抗真菌剤により実現することができる。等張化剤、例えば、糖質、塩化ナトリウムなどを含むことも望ましい。注射可能な医薬組成物の吸収の延長は、吸収の遅延が可能な物質、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを使用することによりもたらすことができる。
経口投与のための固形剤形は、カプセル剤、錠剤、散剤、及び顆粒剤を含む。このような固形剤形において、本発明の化合物又は併用は、少なくとも1種の不活性の慣習的医薬賦形剤(又は担体)、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム、又は(a)充填剤又は増量剤(例えば、デンプン、乳糖、ショ糖、マンニトール、ケイ酸など)；(b)結合剤(例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、アカシアゴムなど)；(c)保湿剤(例えば、グリセロールなど)；(d)崩壊剤(例えば、アガー-アガー、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合シリカ、炭酸ナトリウムなど)；(e)液化抑制剤(例えば、パラフィンなど)；(f)吸収促進剤(例えば、第四級アンモニウム化合物など)；(g)湿潤剤(例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアレートなど)；(h)吸着剤(例えば、カオリン、ベントナイトなど)；及び／又は、(i)滑沢剤(例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなど)と混合される。カプセル剤及び錠剤の場合、これらの剤形は、緩衝剤を含有することもできる。
同様の種類の固形組成物は、ラクトース又は乳糖、更には高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用する軟質又は硬質ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用してもよい。
錠剤、糖衣錠、カプセル剤及び顆粒剤のような固形剤形は、腸溶性コーティング及び当該技術分野において周知の他のもののような、コーティング及びシェルを伴い調製することができる。これらは、遮光剤を含むこともでき、並びに本発明の化合物及び／又は追加の医薬物質を遅延された様式で放出するような組成であることもできる。使用することができる埋植型組成物の例は、高分子物質及びワックスである。この薬物は、適当であるならば、1種又は複数種の前述の賦形剤を伴う、マイクロカプセル型であることもできる。
経口投与用の液体剤形は、医薬として許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤を含む。本発明の化合物又は併用に加え、液体剤形は、当該技術分野において通常使用される水又は他の溶媒のような不活性希釈剤、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油分(例えば、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ひまし油、ゴマ油など)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、又はこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
このような不活性希釈剤に加え、この組成物は、湿潤剤、乳化剤、及び懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤及び香料のような賦形剤も含有することができる。
懸濁剤は、本発明の化合物又は併用に加え更に、懸濁化剤、例えばエトキシル化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、アガー-アガー、及びトラガカント、又はこれらの物質の混合物などを含むことができる。
直腸又は膣投与のための組成物は好ましくは、本発明の化合物又は併用を、通常室温では固形物であるが体温では液体であり、その結果直腸又は膣腔において溶融し、これにより活性成分(複数)を放出するような適当な非刺激性賦形剤又は担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール又は坐剤用ワックスと混合することにより調製することができる坐剤を含む。
本発明の化合物及び本発明の化合物の抗肥満薬との併用の外用投与のための剤形は、軟膏剤、散剤、噴霧剤、吸引剤を含む。これらの薬物は、医薬として許容できる担体、及び必要とされるいずれかの保存剤、緩衝剤、又は噴霧剤と無菌状態で混合される。眼科用製剤、眼内用軟膏剤、散剤及び液剤も、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
下記の段落は、非-ヒト動物に有用な、例証的製剤、剤形などを説明している。本発明の化合物及び本発明の化合物の抗肥満薬との併用の投与は、経口又は非経口(例えば、注射により)作用することができる。
本発明の化合物又は本発明の化合物の抗肥満薬との併用の量は、有効量が受け取られるように投与される。一般に、動物へ経口投与される１日量は、約0.01〜約1,000mg/kg体重、好ましくは約0.01〜約300mg/kg体重である。
都合の良いことに、本発明の化合物(又は併用)は、飲料水中で行うことができ、その結果化合物の治療的用量は、毎日の給水と共に摂取される。この化合物は、飲料水中に直接測量することができ、好ましくは液体の形状の水溶性濃縮剤(水溶性塩の水溶液など)である。
都合の良いことに、本発明の化合物(又は併用)は、そのように食品に直接添加、又はプレミックスもしくはコンセントレートとも称される動物給餌の形で、投与することもできる。化合物の担体中のプレミックス又はコンセントレートは、飼料中の物質の封入のためにより一般的に使用される。適当な担体は、液体又は固体であり望ましいなら水、アルファルファミール、ダイズミール、綿実油ミール、亜麻仁油ミール、トウモロコシの穂軸油及びトウモロコシミールのような様々なミール、糖蜜、尿素、骨粉、及び家禽飼料として通常使用されるもののようなミネラル混合物である。特に有効な担体は、各動物の飼料それ自身であり；すなわちそのような飼料の小さい一部分である。この担体は、その中でプレミックスが配合されている最終飼料中のこの化合物の均一な分布を促進する。好ましくはこの化合物は、プレミックスに、引き続き飼料に完全に配合されている。この観点において、本化合物は、大豆油、トウモロコシ油、綿実油などの適当な油性溶剤、又は揮発性有機溶媒中に分散又は溶解し、その後担体に配合することができる。最終飼料中のこの化合物の量は、適当な割合でプレミックスを飼料と配合し所望のレベルの化合物を得るすることにより調節されるので、本発明の化合物の割合は、広範に変動することが可能であることは理解されるであろう。
高い効能のコンセントレートは、飼料製造業者により、前述のようなダイズ油ミール及び他のミールのような蛋白質性担体と配合され、濃縮した栄養補助剤が製造されてもよく、これは直接動物に給餌するのに適している。このような場合、動物は、通常の食餌を消費することが許される。あるいはこのような濃縮された栄養補助剤を、食餌に直接添加し、治療有効量レベルの本発明の化合物を含有する栄養バランスのとれた最終の飼料を製造してもよい。この混合物は、均一性を確実にするために、ツインシェルブレンダーのような標準の手法により十分に配合されている。
栄養補助剤が飼料の表面修飾層として使用される場合は、これは恐らくこの化合物の修飾された飼料の表面全域の分布の均一さを補助するであろう。
赤身肉の蓄積を増加するため及び赤身肉対脂肪の比を改善するために有効である飲料水及び飼料は、一般に、本発明の化合物を、飼料又は水中に約10-3〜約500ppmの化合物を提供するために十分量の動物飼料と混合することにより調製される。
好ましい薬物投与されたブタ、畜牛、ヒツジ及びヤギの飼料は、一般に飼料1トンあたり約1〜約400gの本発明の化合物(又は併用)を含有し、これらの動物の最適量は、飼料1トンあたり約50〜約300gである。
好ましい家禽及び家庭用ペットの飼料は、通常飼料1トンあたり約1〜約400g、及び好ましくは約10〜約400gの本発明の化合物(又は併用)を含有する。
動物における非経口投与のために、本発明の化合物(又は併用)は、ペースト又はペレットの形状で調製されても、及び通常赤身肉の蓄積を増大及び赤身の肉対脂肪の比の改善が求められる動物の頭部又は耳の皮下にインプラントとして投与されてもよい。
一般に非経口投与は、動物に約0.01〜約20mg/kg体重/日の薬物を提供するのに十分量の本発明の化合物(又は併用)の注射に関連している。家禽、ブタ、畜牛、ヒツジ、ヤギ及び家庭用ペットにとって好ましい用量は、約0.05〜約10mg/kg体重/日の範囲の薬物である。
ペーストは、薬物を、ピーナッツ油、ゴマ油、トウモロコシ油などの医薬として許容できる油分の中に分散することにより調製することができる。
本発明の化合物、医薬組成物又は併用を有効量含有するペレットは、本発明の化合物又は併用を、カルボワックス、カルナバワックスなどの希釈剤と混合することにより調製することができ、並びにステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウムなどの滑沢剤を、ペレット化のプロセスを改善するために添加することができる。
当然、赤身肉の蓄積の増加及び赤身肉対脂肪の望ましい比の改善を提供するであろう所望の用量レベルを達成するために、1個よりも多いペレットを、動物に投与してもよいことは認められる。更に動物の体内で適当な薬物レベルを維持するために、動物の治療期間中、インプラントも定期的に作成することができる。
本発明は、獣医学の特徴のいくつかの利点を有する。赤身の増加及び／又はペット動物から望ましくない脂肪をカットすることを欲するペットの飼い主又は獣医にとって、本発明は、これを実現することができる手段を提供する。家禽、ウシ及びブタの繁殖家にとって、本発明の方法の使用は、食肉産業にとって販売価格のより高値に値する赤身の多い動物を生じる。
本発明の態様は、下記「実施例」により例証されている。しかし、本発明の態様は、これらの「実施例」の具体的な詳細に制限されるものではなく、それらの他の変動は、当業者には、本開示を考慮し、公知又は明らかであることは理解されるべきである。
実施例
特に記さない限りは、出発材料は、一般にAldrich Chemicals社(ミルウォーキー、WI)、Lancaster Synthesis社(ウィンダム、NH)、Acros Organics社(フェアローン、NJ)、Maybridge Chemical社(コーンウェル、英国)、Tyger Scientific社(プリンストン、NJ)及びAstraZeneca Pharmaceuticals社(ロンドン、英国)などの商業的供給業者から入手可能である。
全般的実験手法
NMRスペクトルは、Varian Unity(商標) 400又は500(Varian社、パロアルト、CAから入手)を、室温で、各々、400及び500MHz 1Hで使用した。化学シフトは、内部標準としての残留溶媒に対するppm(δ)で表した。ピークの形状は、以下を意味している：s、一重線；d、二重線；t、三重線；q、四重線；m、多重線；br s、広幅一重線；v br s、非常に広幅一重線；br m、広幅多重線；2s、2個の一重線。場合によっては、代表的1H NMRピークのみが示されている。
質量スペクトルは、正及び負の大気圧化学イオン化(APcl)スキャンモードを使用し、ダイレクトフロー分析により記録した。Gilson 215液体操作システムを装着したWaters APcl/MSモデルZMD質量分析装置を使用し、実験を行った。
質量スペクトル分析は、クロマトグラフィー分離のためのRP-HPLC勾配法によっても得た。分子量同定は、正及び負のエレクトロスプレーイオン化(ESI)スキャンモデルにより記録した。Gilson 215液体操作システム及びHP 1100 DADを装着したWaters/Micromass ESI/MSモデルZMD又はLCZ質量分析装置を使用し、実験を行った。
塩素及び臭素-含有イオンの強度が記された場合、予想される強度比が観察され(35Cl/37Cl-含有イオンについて約3：1及び79Br/81Br-含有イオンについて1：1)、より低い質量イオンのみがもたらされた。MSピークは、全ての例について報告されている。
旋光度は、指定された温度でのナトリウムD線(λ=589nm)を用い、 PerkinElmer(商標)241旋光計(PerkinElmer社、ウェルズレイ、MAより入手)により決定し、並びに[α]D TEMP、濃度(c=g/100ml)、及び溶媒のように報告した。
カラムクロマトグラフィーは、ガラスカラム又はBiotage(商標)カラム(ISC社、シェルトン、CT)中での、Baker(商標)シリカゲル(40μm；J. T. Baker, Phillpsburg, NJ)又はSilica Gel 50 (EM Sciences社、ギブスタウン、NJ)のいずれかで、低い窒素圧力下で行った。ラジアルクロマトグラフィーは、Chromatotron(商標)(Harrison Research社)を用い行った。
重要な中間体の調製
中間体6-クロロ-N4-(4-クロロフェニル-ピリミジン-4,5-ジアミン(I-(1A-1)a)の調製：
Figure 0003954618
5-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン(5.00g, 29mmol)及び4-クロロアニリン(4.71g, 36mmol)を、H2O 80ml及びエタノール12ml中に懸濁した。濃HCl(1.2ml, 14.5mmol)を室温で添加し、引き続き反応液を82℃に温めた。19時間攪拌した後、この反応液を室温に冷却し、60時間攪拌した。沈殿を焼結ガラス漏斗上で収集し、水、その後ヘキサンで洗浄した。減圧下で乾燥した後、I-(1A-1)aを、乳白色固形物として得た(7.38g, 98％)：+ESI MS (M+1) 255.3；1H NMR：(400MHz, CD3OD)：δ 7.87 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.7Hz, 2H)。
中間体2,4-ジクロロ-N-[4-クロロ-6-(4-クロロフェニル-アミノ)-ピリミジン-5-イル]-ベンズアミド(I-(1A-1)b)の調製：
Figure 0003954618
ピリジン(150ml)中の6-クロロ-N4-(4-クロロフェニル)-ピリミジン-4,5-ジアミンI-(1A-1)a (34g, 134mmol)を0℃に冷却し、これに2,4-ジクロロベンゾイルクロリド(25ml, 178mmol)を添加した。この反応液を、周囲温度で一晩温めた。固形沈殿を、減圧濾過により収集し、高真空下で乾燥し、標題化合物I-(1A-1)bを無色固形物(14g, 25％)として得た。ピリジン溶液を、減圧下で濃縮し、その後メタノール(500ml)で摩砕し、追加の原料(35g, 60％)を得た：+ESI MS (M+1) 427.4；1H NMR：(400MHz, DMSO-d6)：δ 10.08 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.0Hz, 2H), 7.64-7.60 (m, 3H), 7.40 (d, J=8.7Hz, 2H)。
中間体9-(4-クロロフェニル)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-9H-プリン-6-オール(I-(1A-1)c)の調製：
Figure 0003954618
酢酸(1L)中の2,4-ジクロロ-N-[4-クロロ-6-(4-クロロフェニルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-ベンズアミドI-(1A-1)b(48g, 0.11mol)の懸濁液を、7時間還流加熱した。反応混合液を0℃に冷却し、生成物(無色の針状)を減圧濾過により収集し、固形物を追加の酢酸、酢酸エチル、次にエーテルで洗浄した。生成物を高真空下で一晩乾燥し、標題化合物I-(1A-1)c(32g, 73％)を無色の綿状固形物とした。母液を減圧下で濃縮し、固形物をメタノールで結晶化し、追加の原料(16g)を無色の固形物として得た：融点 314-315℃；+ESI MS (M+1) 391.3；1H NMR：(400MHz, CD3OD)：δ 8.06 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.52 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.31 (d, J=8.7Hz, 2H)。
中間体6-クロロ-9-(4-クロロフェニル)-8-(2,4-ジクロロ-フェニル)-9H-プリン(I-(1A-1)d)の調製：
Figure 0003954618
9-(4-クロロフェニル)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-9H-プリン-6-オールI-(1A-1)c(6.5g, 17mmol)を、POCl3 (3ml)中で一晩還流加熱した。反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣をクロロフォルムに溶解し、氷に注いだ。有機層を分離し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し；有機層を一緒にし、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を1:1塩化メチレン/ジエチルエーテル(200ml)に溶解し、その後濾過し、残留する出発材料を除去した。有機層を濃縮し、標題化合物I-(1A-1)dを黄色泡状物として得た(5.8g, 85％)：+ESI MS (M+1) 411.4；1H NMR：(400MHz, DMSO-d6)：δ 8.83 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.56 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.42 (d, J=6.7Hz, 2H)。
中間体2-クロロ-N-[4-クロロ-6-(4-クロロフェニルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-ベンズアミド(I-(4A-7)a)の調製：
Figure 0003954618
6-クロロ-N4-(4-クロロフェニル)-ピリミジン-4,5-ジアミンI-(1A-1)a(1.00g, 3.92mmol)を、N,N-ジメチルアセトアミド6mlに溶解し、透明な褐色溶液を得た。5℃に冷却後、希釈していない2-クロロベンゾイルクロリド(0.80g, 4.34mmol)を1分間かけて添加した。溶液を室温に温め、4時間攪拌した。水(15ml)の添加は、白色沈殿の溶液からの析出を生じた。この混合液を更に30分間、室温で攪拌し、その後沈殿を減圧濾過により収集し、H2O、次にヘキサンで洗浄した。この固形物を減圧下で更に乾燥し、I-(4A-7)aを無色の固形物として得た(1.27g, 82％)：+APCI MS (M+1) 393.1；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.93 (dd, J=7.4, 1.6Hz, 1H), 7.66-7.40 (m, 7H)。
中間体9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-オール(I-(4A-7)b)の調製:
Figure 0003954618
イソプロパノール(20ml)中の2-クロロ-N-[4-クロロ-6-(4-クロロフェニルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-ベンズアミドI-(4A-7)a(1.00g, 2.54mmol)の懸濁液に、希釈していないH2SO4(410μl, 7.4mmol)を室温で添加した。反応液を、8時間還流し、引き続き室温に冷却し、16時間攪拌した。均一でない溶液に水20mlを添加し、更なる生成物沈殿を促進した。更に1時間室温で攪拌した後、固形物を焼結ガラス漏斗上で収集し、水、引き続きヘキサンで洗浄した。生成物を減圧下で更に乾燥し、I-(4A-7)bを無色の固形物として得た(0.72g, 80％)：1H NMR：(400MHz, DMSO-d6)：δ 12.57 (s, 1H), 8.08 (d, J=4.1Hz, 1H), 7.66 (dd, J=7.4, 1.2Hz, 1H), 7.51-7.41 (m, 5H), 7.33-7.29 (m, 2H)。
中間体6-クロロ-9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン(I-(4A-7)c)の調製：
Figure 0003954618
9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-オールI-(4A-7)b(2.49g, 6.97mmol)を、トルエン50ml中に懸濁した。トリエチルアミン(1.07ml, 7.68mmol)を添加し、引き続きPOCl3 (720μl, 7.72mmol)を室温で添加した。反応液を還流温度に温め、23時間攪拌し、透明な橙色溶液を得た。反応液を室温に冷却後、これを減圧下で濃縮し、イソプロパノール(50ml)で希釈し、その後大量の沈殿が溶液から析出するまで、更に減圧下で濃縮した。濃縮した懸濁液を、氷浴で冷却し、2時間攪拌した。沈殿を焼結ガラス漏斗上で収集し、冷イソプロパノールで洗浄し、真空で乾燥後、I-(4A-7)cを乳白色固形物として得た(2.13g, 82％)：+ESI MS (M+1) 375.1；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 7.76 (dd, J=7.46, 1.2Hz, 1H), 7.58-7.40 (m, 7H)。
中間体6-クロロ-N4-(4-クロロフェニル)-2-メチル-ピリミジン-4,5-ジアミン(I-(7A-80)aの調製：
Figure 0003954618
4,6-ジクロロ-2-メチルピリミジン-5-イルアミン(100mg, 0.56mmol)及び4-クロロフェニルアミン(86mg, 0.68mmol)を、H2O(1.5ml)及び10:1エタノール/HCl(0.24ml)中で一緒にし、6時間還流加熱した。反応混合液を冷却し、H2Oをこれに添加した。生成物を濾過により収集し、高真空下で乾燥し、所望の化合物I-(7A-80)aを黄褐色固形物(173mg)として得、これは未精製のまま(on crude)続けた：+ESI MS (M+1) 269.2。
中間体N-[4-クロロ-6-(4-クロロフェニルアミノ)-2-メチルピリミジン-5-イル]-2-フルオロベンズアミド(I-(7A-80)b)の調製：
Figure 0003954618
2-フルオロベンゾイルクロリド(93μl, 0.78mmol)を、6-クロロ-N4-(4-クロロフェニル)-2-メチルピリミジン-4,5-ジアミンI-(7A-80)a(173mg)及びピリジン(1ml)に添加し、室温で7時間攪拌した。この時点で反応は不完全であり、そのため更に1.5当量の2-フルオロ-ベンゾイルクロリドを反応混合液に添加し、攪拌を室温で一晩継続した。反応液を、飽和NaHCO3溶液から酢酸エチルへ抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、乾固するまで濃縮し、所望の粗生成物I-(7A-80)b(0.25g)を得た：+ESI MS (M+1) 391.2。
中間体6-クロロ-9-(4-クロロフェニル)-8-(2-フルオロフェニル)-2-メチル-9H-プリン(I-(7A-80)c)の調製：
Figure 0003954618
ジオキサン(6ml)中の N-[4-クロロ-6-(4-クロロフェニルアミノ)-2-メチルピリミジン-5-イル]-2-フルオロベンズアミドI-(7A-80)b(0.25g)の溶液を、酢酸エチル(0.6ml)中の50％プロパンリン酸環状無水物(PPAA)で処理し、一晩還流加熱した。生成物は、所望の生成物とヒドロキシ化合物(塩素原子の置換)の混合物であることを決定した。その結果反応液を、減圧下で濃縮し、一晩、還流しているPOCl3 (6ml)中で加熱した。反応混合液を乾固するまで濃縮し、酢酸エチルで希釈し、氷上に注いだ。飽和NaHCO3溶液を次に添加し、混合液を攪拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、乾固するまで濃縮した。粗生成物を、5％メタノール/塩化メチレンを溶媒として用いる、TLC分取プレートにより、精製し、所望の化合物I-(7A-80)c (88mg, 42％、4,6-ジクロロ-2-イソプロピル-ピリミジン-5-イルアミンより)を固形物として得た：+ESI MS (M+1) 373.2；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.80-6.90 (m, 8H), 2.76 (s, 3H)。
中間体1-ベンジル-4-エチルアミノピペリジン-4-カルボニトリル(I-(7A-80)d)の調製：
Figure 0003954618
氷浴中で冷却したエタノール(4.2ml)中の4-N-ベンジルピペリドン(5.69g, 29.5mmol)の溶液に、水(3ml)中の塩酸エチルアミン(2.69g, 32.3mmol)を添加し、反応液の内部温度を10℃未満に維持した。水(7ml)中のKCN(2.04g, 31.3mmol)溶液を、反応溶液に10分間かけて添加し、内部温度を10℃未満に維持した。その後反応液を室温に温め、18時間攪拌した。イソプロパノール(10ml)を反応混合液に添加し、2つの個別の層を生じた：下側無色の水層及び上側の橙色の有機層。有機層を分離し、水(30ml)と30分間攪拌した。有機層を分離し(今回は下側層の橙色の有機層)、橙色の油をCH2Cl2 (30ml)で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮し、I-(7A-80)dを橙色油分として得た(6.05g, 84％)：+APCI MS (M+1) 244.2；1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 7.32 (d, J=4.1Hz, 4H), 7.29-7.23 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.81-2.76 (m, 2H), 2.75 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.35-2.29 (m, 2H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.74-1.68 (m, 2H), 1.14 (t, J=7.1Hz, 3H)。
中間体1-ベンジル-4-エチルアミノピペリジン-4-カルボン酸アミド(I-(7A-80)e)の調製:
Figure 0003954618
氷浴で冷却した塩化メチレン(2ml)中の1-ベンジル-4-エチルアミノピペリジン-4-カルボニトリルI-(7A-80)d(0.58g, 2.38mmol)の溶液に、H2SO4 (1.8ml, 33mmol)で処理し、滴下しながら、内部温度を20℃以下に維持した。その後反応液を室温に温め、19時間攪拌した。攪拌を停止した後、粘稠な淡橙色のH2SO4下側層を分離し、氷浴で冷却し、内部温度を55℃未満に維持しながら、濃NH40Hで慎重に反応停止した。水層を、塩化メチレン(2x10ml)で抽出し、一緒にした有機層をブライン(20mml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、その後真空で濃縮し、I-(7A-80)eを淡橙色油状物として得、これは静置時に固化し、桃色着色した固形物となった(0.54g, 87％)：+APCI MS (M+1) 262.2；1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 7.34-7.30 (m, 4H), 7.29-7.21 (m, 1H), 7.16 (br s, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.47 (q, J=7.0Hz, 2H), 2.17-2.02 (m, 4H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.41 (br s, 1H), 1.09 (t, J=7.0Hz, 3H)。
中間体4-エチルアミノピペリジン-4-カルボン酸アミド(I-(7A-80)f)の調製：
Figure 0003954618
メタノール(100ml)中の1-ベンジル-4-エチルアミノピペリジン-4-カルボン酸アミドI-(7A-80)e (7.39g, 28.3mmol)の溶液に、炭素上に担持された20％Pd(OH)2(50％水；1.48g)を添加した。混合液を、Parr(商標)振盪機上に置き、室温で一晩還元した(50psi H2)。混合液をCelite(商標)パッドを通して濾過し、その後濃縮し、無色の固形物とした(4.84g, 定量的)：+APCI MS (M+1) 172.2；1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 2.89 (ddd, J=12.9, 8.7, 3.3Hz, 2H), 2.75 (ddd, J=12.9, 6.6, 3.7Hz, 2H), 2.45 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.95 (ddd, J=13.7, 8.3, 3.7Hz, 2H), 1.55 (ddd, J=13.7, 6.6, 3.3Hz, 2H), 1.08 (t, J=7.1Hz, 3H)。
中間体4-クロロ-N-[4-クロロ-6-(4-クロロフェニルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-2-フルオロベンズアミド(I-(7A-91)a)の調製：
Figure 0003954618
ピリジン(30ml)中の 6-クロロ-N4-(4-クロロフェニル)-ピリミジン-4,5-ジアミンI-(1A-1)a (6.6g, 26mmol)を、0℃に冷却し、これに4-クロロ-2-フルオロベニゾイルクロリド(5g, 26mmol)を添加した。その後反応液を、周囲温度に一晩温めた。均一でない反応液を、エタノール(50ml)で希釈し、得られた固形物を濾過により収集した。固形物を、トルエン中でスラリーとし、その後これを減圧下で除去し、残留エタノールを除去した。固形物をジエチルエーテル中で攪拌し、その後濾過により収集し、I-(7a-91)a (8.3g, 78％)を得た：+APCI MS (M+1) 409.0；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 10.60 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.74 (t, J=8.1Hz, 1H), 8.46-8.40 (m, 3H), 8.28 (dd, J=8.7, 2.1Hz, 1H), 8.20 (d, J=8.7Hz, 2H)。
中間体6-クロロ-8-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-9-(4-クロロ-フェニル)-9H-プリン(I-(7A-91)b)の調製：
Figure 0003954618
POCl3 (100ml)中の4-クロロ-N-[4-クロロ-6-(4-クロロフェニルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-2-フルオロベンズアミドI-(7A-91)a(8.3g, 20mmol)の懸濁液を、還流加熱した。明茶色の反応液は2時間かけて均一となった。3時間還流した後、反応混合液を冷却し、減圧下で濃縮し、粘稠な油状物を得た。残渣を酢酸エチルで希釈し、氷/水性炭酸水素ナトリウムに注いだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。ジエチルエーテルから結晶化し、生成物I-(7A-91)b(5.8g, 73％)を乳白色固形物として得た：+ESI MS (M+1) 393.0；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 7.72 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 3H), 7.50-7.42 (m, 3H)。
中間体1-ベンズヒドリル-3-イソプロピルアミノアゼチジン-3-カルボニトリル(I-(7A-106)a)の調製：
Figure 0003954618
氷浴中で冷却したエタノール(100ml)中の1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オン(3.20g, 13.5mmol)の溶液に、イソプロピルアミン(1.26ml, 14.8mmol)を添加し、引き続き濃HCl水溶液(1.23ml, 14.8mmol)を滴下した。15分間攪拌した後、水(30ml)中のNaCN(0.727g, 14.8mmol)の溶液を、反応混合液に7分間かけて添加した。反応液を室温に温め、一晩攪拌した。反応液を真空で半量に濃縮した後、次に酢酸エチルにより飽和炭酸水素ナトリウム水溶液から抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮し、油状物(3.17g)を得、これは1H NMR及びLCMSで判定したところ、2:1のシアノヒドリン：ケトンであった。メタノール(17ml)中の残渣の溶液を、イソプロピルアミン(2.3mmol, 27mmol)で、その後酢酸(1.6ml, 27mmol)で室温において処理した。30分間攪拌した後、固形NaCN(330mg, 6.7mmol)を添加し、混合液を一晩還流加熱した。反応液を真空で濃縮し、その後酢酸エチルにより、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液から抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮し、I-(7A-106)aを暗色泡状物として得た(3.41g, 83％)：+APCI MS (M+1) 306.4；1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ7.45-7.42 (m, 4H), 7.31-7.18 (m, 6H), 4.42 (s, 1H), 3.68 (d, J=8.3Hz, 2H), 3.11 (septuplet, J=6.2Hz, 1H), 3.07 (d, J=8.3Hz, 2H), 1.01 (d, J=6.2Hz, 6H)。
中間体1-ベンズヒドリル-3-イソプロピルアミノアゼチジン-3-カルボン酸アミド(I-(7A-106)b)の調製:
Figure 0003954618
氷浴中で冷却した塩化メチレン(25ml)中の1-ベンズヒドリル-3-イソプロピルアミノアゼチジン-3-カルボニトリルI-(7A-106)a(3.40g, 11.1mmol)の溶液を、H2SO4(5.95ml, 111mmol)を滴下し処理した。反応混合液を室温に温め及び一晩攪拌した後、これを氷浴で冷却し、その後慎重に濃NH4OHでpH11とし反応停止した。混合液は、塩化メチレンで抽出し、一緒にした有機層を乾燥し(Na2SO4)、その後真空で濃縮し、粗泡状物(3.3g)を得、次にBiotage(商標) Flash 40Mカラム上で、塩化メチレン中の0〜2％メタノールを用い精製し、標題化合物I-(7A-106)b(2.32g, 64％)を茶色固形物として得た：+ESI MS (M+1) 324.4；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.40 (d, J=7.5Hz, 4H), 7.24 (t, J=7.5Hz, 4H), 7.15 (t, J=7.1Hz, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.53 (d, J=8.7Hz, 2H), 3.06 (d, J=8.7Hz, 2H), 2.90 (septuplet, J=6.4Hz, 1H), 0.97 (d, J=6.6Hz, 6H)。
中間体3-イソプロピルアミノアゼチジン-3-カルボン酸アミド、塩酸塩(I-(7A-106)c)の調製：
Figure 0003954618
メタノール(100ml)中の1-ベンズヒドリル-3-イソプロピルアミノアゼチジン-3-カルボン酸アミドI-(7A-106)b(2.28g, 7.05mmol)の溶液に、エーテル中の1M HCl(14.8ml, 14.8mmol)、その後水(10ml)を添加した。炭素上に担持された20％Pd(OH)2 (60％水；1.43g)の添加後、混合液を、Parr(商標)振盪機上に置き、室温で一晩還元した(50psi H2)。混合液をCelite(商標)パッドを通して濾過し、その後真空で濃縮した。その後残渣を、真空で、トルエン(2x)、アセトニトリル(2x)、次にメタノールから濃縮し、I-(7A-106)c (1.59g, 98％)を黄褐色固形物として得た：+APCI MS (M+1) 158.1；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 4.71 (d, J=13.3Hz, 2H), 4.60 (d, J=13.3Hz, 2H), 3.49 (septuplet, J=6.6Hz, 1H), 1.34 (d, J=6.6Hz, 6H)。
中間体1-ベンズヒドリル-3-ベンジルアミノアゼチジン-3-カルボニトリル(I-(13A-9)a)の調製：
Figure 0003954618
メタノール(35ml)中の1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オン(3.3g, 14mmol)の溶液に、ベンジルアミン(1.6ml, 15mmol)、次に酢酸(0.88ml, 15mmol)を室温で添加した。45分間攪拌した後、固形NaCN(0.76g, 15mmol)を、2分間かけて少しずつ添加し、混合液を一晩還流加熱した。この時点で反応液は沈殿を含み、これを冷却し、その後室温で攪拌した。固形物を、減圧濾過により収集し、少量の冷メタノールで洗浄し、その後真空で乾燥し、I-(13A-9)a (3.56g, 72％) を固形物として得た：+APCI MS (M+1) 354.4；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.40 (d, J=7.5Hz, 4H), 7.35 (d, J=7.5Hz, 2H), 7.31-7.20 (m, 7H), 7.16 (t, J=7.3Hz, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.48 (d, J=8.3Hz, 2H), 3.05 (d, J=8.3Hz, 2H)。
中間体1-ベンズヒドリル-3-ベンジルアミノアゼチジン-3-カルボン酸アミド(I-(13A-9)b)の調製：
Figure 0003954618
氷浴中で冷却した塩化メチレン(55ml)中の1-ベンズヒドリル-3-ベンジルアミノアゼチジン-3-カルボニトリルI-(13A-9)a(3.45g, 9.76mmol)の溶液を、H2SO4 (8.1ml, 0.15mol)を滴下し処理した。反応混合液を室温に温め及び一晩攪拌した後、これを氷浴中で冷却し、その後慎重に濃NH4OHでpH10とし反応停止した。混合液を塩化メチレンで抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空で濃縮し、茶色固形物とした。ヘキサン/ジエチルエーテルからのこの物質の摩砕は、明黄褐色固形物を生じ、これを減圧濾過により収集し、追加のヘキサンで洗浄し、真空で乾燥し、I-(13A-9)b (3.34g, 92％) を得た：+ESI MS (M+1) 372.4；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.41 (d, J=7.5Hz, 4H), 7.35 (d, J=7.5Hz, 2H), 7.31-7.22 (m, 7H), 7.16 (t, J=7.7Hz, 2H), 4.50 (s, 1 H), 3.60 (s, 2H), 3.48 (d, J=8.3Hz, 2H), 3.16 (d, J=8.3Hz, 2H)。
中間体1-ベンズヒドリル-3-(ベンジルエチルアミノ)-アゼチジン-3-カルボン酸アミド、塩酸塩(I-(13A-9)c)の調製：
Figure 0003954618
氷浴で冷却したメタノール(80ml)中の1-ベンズヒドリル-3-ベンジルアミノアゼチジン-3-カルボン酸アミドI-(13A-9)b (3.06g, 8.24mmol)の懸濁液を、酢酸(2.4ml, 41mmol)、酢酸ナトリウム(6.8g, 82mmol)及びアセトアルデヒド(1.8ml, 41mmol)で処理した。10分間攪拌した後、NaCNBH3 (6.24mg, 9.9mmol)を少しずつ添加した。45分間攪拌した後、その後混合液を室温に温め、一晩攪拌した。反応液を真空で濃縮し、その後残渣を酢酸エチルにより飽和炭酸水素ナトリウム水溶液から抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、その後真空で濃縮し、粗生成物を得た(3.8g)：+APCI MS (M+1) 400.5；1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 7.41-7.37 (m, 6H), 7.29-7.22 (m, 6H), 7.20-7.12 (m, 3H), 4.44 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.47 (d, J=8.3Hz, 2H), 3.12 (d, J=8.3Hz, 2H), 2.56 (q, J=7.2Hz, 2H), 0.85 (t, J=7.1Hz, 3H)。
精製のために、メタノール(75ml)中の遊離塩基の溶液を、ジエチルエーテル中の1M HCl(21ml)を5分間にわたり滴下し処理した。20分間攪拌した後、混合液を減圧下で濃縮し、引き続き追加のメタノール(2x)、次にエタノールから濃縮した。その後残渣を、イソプロパノール(3ml)中に懸濁及び攪拌し、同時にジエチルエーテル(50ml)をゆっくり添加した。45分間攪拌した後、次に固形物を減圧濾過により分離し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥し、I-(13A-9)c (4.4g, 定量的)を得た：+APCI MS (M+1) 400.5；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.55-7.25 (br m, 15H), 5.76 (br s, 1H), 4.21 (br s, 4H), 3.93 (v br s, 2H), 1.02 (br s, 3H)。
中間体1-ベンズヒドリル-3-エチルアミノアゼチジン-3-カルボニトリル(I-(13A-9)d)の調製：
Figure 0003954618
メタノール(30ml)中の1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オン(9.5g, 40mmol)の混合液へ、塩酸エチルアミン(4.2g, 52mmol)及びその後酢酸(3.0ml, 52mmol)を室温で添加した。15分間攪拌した後、固形KCN(3.4g, 52mmol)を添加し、均一な混合液を60℃で一晩加熱した。反応液を冷却し、真空で濃縮した。その後残渣を、酢酸エチルで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液から抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、その後真空で濃縮し、I-(13A-9)dを無色の固形物(11.7g, 定量的)として得た：+ES MS (M+1) 292.2；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.42 (d, J=7.5Hz, 4H), 7.26 (t, J=7.5Hz, 4H), 7.17 (t, J=7.3Hz, 2H), 4.47 (s, 1H), 3.54 (d, J=8.3Hz, 2H), 3.25 (d, J=8.3Hz, 2H), 2.61 (s, J=7.2Hz, 2H), 1.11 (t, J=7.3Hz, 3H)。
中間体1-ベンズヒドリル-3-エチルアミノアゼチジン-3-カルボン酸アミド(1-(13A-9)e)の調製：
Figure 0003954618
氷浴中で冷却した塩化メチレン(150ml)中の1-ベンズヒドリル-3-エチルアミノアゼチジン-3-カルボニトリル(I-(13A-9)d；11.7g, 40mmol)の激しく攪拌している溶液に、H2SO4(22ml, 0.4mol)を滴下し処理した。反応混合液を、室温に温め及び一晩攪拌した後、氷浴中で冷却し、その後慎重に濃NH4OHでpH11とし反応停止した。反応停止時に形成された乳白色固形物を、減圧濾過により収集した。その後水性混合液を、塩化メチレンで抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、その後真空で濃縮し、追加の固形物とした。一緒にした固形物を、酢酸エチル(150mL)中で1時間攪拌し、減圧濾過により収集し、I-(13A-9)e(9.2g, 74％)を固形物として得た：+ES MS (M+1) 310.2；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.41 (d, J=7.1Hz, 4H), 7.25 (t, J=7.5Hz, 4H), 7.16 (t, J=7.5Hz, 2H), 4.49 (s, 1H), 3.44 (d, J=8.3Hz, 2H), 3.11 (d, J=8.3Hz, 2H), 2.47 (q, J=7.1Hz, 2H), 1.10 (t, J=7.3Hz, 3H)。
中間体3-エチルアミノアゼチジン-3-カルボン酸アミド、塩酸塩(I-(13A-9)f)の調製：
Figure 0003954618
メタノール(25ml)中の1-ベンズヒドリル-3-(ベンジルエチルアミノ)-アゼチジン-3-カルボン酸アミド塩酸塩(I-(13A-9)c；0.66g, 1.4mmol)の溶液に、炭素上に担持された20％Pd(OH)2(30％水；0.13g)を添加した。混合液を、Parr(商標)振盪機上に置き、その後室温で一晩還元した(45psi H2)。混合液をメタノール(200ml)で希釈し、0.45μmフィルターディスクを通して濾過し、その後濃縮し、固形物とした。残渣をジエチルエーテルにより摩砕し、減圧濾過により収集し、エーテルで洗浄し、次に真空で乾燥し、I-(13A-9)f(298mg, 98％)とした：+APCI MS (M+1) 144.1；1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 4.56 (s, 4H), 3.00 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.36 (t, J=7.1Hz, 3H)。
あるいは、メタノール(150ml)中の1-ベンズヒドリル-3-エチルアミノアゼチジン-3-カルボン酸アミド(I-2A-1g；9.2g, 30mmol)の溶液に、0℃でエーテル中の1M HCl(75ml, 75mmol)を添加した。混合液を2/3容量に濃縮し、真空でエーテルを除去し、その後メタノールを添加し、反応容積を150mLとした。これを2回繰り返した。炭素上に担持された20％Pd(OH)2(50％水；2.3g)を添加した後、混合液を、Parr(商標)振盪機上に置き、その後室温で一晩還元した(45psi, H2)。混合液を、メタノール(350ml)で希釈し、Celite(商標)を通して濾過し、追加のメタノールで洗浄した。メタノール画分を、0.45μmフィルターディスクを通して濾過し、その後減圧下で濃縮し、固形物残渣を得、これをジエチルエーテルで摩砕し、減圧濾過により収集し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥し、I-(13A-9)f(6.3g, 91％)の黄褐色固形物とした。
中間体1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-エタノン(I-(15A-1)a)の調製：
Figure 0003954618
ジメチルホルムアミド(1.5ml)中の6-クロロ-9-(4-クロロフェニル)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-9H-プリンI-(1A-1)d (202mg, 0.49mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(60mg, 0.049mmol)の溶液を脱気し、これにトリブチル-(1-エトキシビニル)-スタンナン(250μl, 0.74mmol)を添加した。反応混合液を、TLCにより反応の完了が示されるまで、100℃で加熱した。2:1のH2O/濃HCl(1.5ml)溶液を、反応混合液に添加し、加熱を1時間継続した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を一緒にし、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、乾固するまで濃縮した。粗物質を、30％酢酸エチル/ヘキサンを溶媒として使用するTLC分取プレートにより精製し、所望の生成物I-(15A-1)a(50mg, 25％)を得た：+ESI MS (M+1) 417.3；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 7.58 9 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.43-7.30 (m, 4H), 7.21 (d, J=8.7Hz, 2H), 2.92 (s, 3H)。
中間体9-(4-クロロフェニル)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-9H-プリン-6-カルボニトリル(I-(16A-1)a)の調製：
Figure 0003954618
6-クロロ-9-(4-クロロフェニル)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-9H-プリンI-(1A-1)d (200mg, 0.49mmol)を、アセトニトリル(5ml)に溶解し、0℃で攪拌した。テトラブチルアンモニウムシアニド(236mg, 0.98mmol)及び1,4-ジアザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン(173mg, 1.5mmol)を、反応混合液に添加し、攪拌を0℃で3時間継続した。反応混合液を減圧下で濃縮し、その後溶離液として30％酢酸エチル/ヘキサンを使用する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物I-(16A-1)a (215mg, 定量的)を得た：+ESI MS (M+1) 400.2；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 4H), 7.21 (d, J=8.7Hz, 2H)。
中間体C-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-メチルアミン(I-(16A-1)b)の調製:
Figure 0003954618
9-(4-クロロフェニル)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-9H-プリン-6-カルボニトリルI-(16A-1)a (110mg, 0.27mmol)を、塩化メチレン(0.9ml)に溶解し、この溶液を-78℃に冷却した。ジイソブチル水素化アルミニウム(塩化メチレン中1M；590μl, 0.59mmol)を、反応混合液に滴下し、TLCで出発材料が消費されたことを示すまで、-78℃で攪拌を継続した。混合液に、メタノール(100μl)を添加し、反応停止し、冷却浴を取り外した。反応混合液を、1M HClから酢酸エチルで抽出した。有機層を、1M HClで戻し抽出し、水層を一緒にした。その後水層を、水酸化ナトリウムにより塩基性pHとし、酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発乾固させ、所望の化合物I-(16A-1)bを得た：+ESI MS (M+1) 404.4；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.92 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.53-7.43 (m, 3H), 7.36 (d, J=8.3Hz, 2H), 4.40 (s, 2H)。
中間体N4-(4-クロロフェニル)-6-ピロリジン-1-イル-ピリミジン-4,5-ジアミン(I-(17A-1)a)の調製:
Figure 0003954618
6-クロロ-N4-(4-クロロフェニル)-ピリミジン-4,5-ジアミンI-(1A-1)a (114mg, 0.45mmol)及びピロリジン(1ml, 過剰量)を一緒にし、100℃で2時間攪拌しながら加熱した。反応混合液を、飽和NaHCO3溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発乾固し、所望の化合物I-(17A-1)a (131mg, 定量的)を橙色-茶色固形物として得た：+ESI MS (M+1) 290.3；1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.85 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.8Hz, 2H), 3.63 (m, 4H), 1.96 (m, 4H)。
中間体2-ベンズヒドリル-5-ベンジル-2,5,7-トリアザスピロ[3.4]オクト-6-エン-8-オン(I-(29A-6)a)の調製：
Figure 0003954618
N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(16ml, 121mmol)を、1-ベンズヒドリル-3-ベンジルアミノアゼチジン-3-カルボン酸アミド(I-(13A-9)b；3.03g, 8.16mmol)と一緒にし、還流加熱した。4時間後、懸濁液を冷却し、飽和NaHCO3水溶液から酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を乾燥し(Na2SO4)、真空で濃縮し、粗固形物(3.50g)とした。残渣のBiotage(商標)Flash 40Mカラム上での、溶離液として塩化メチレン中の0〜3％メタノールを使用する精製は、I-(29A-6)aを黄味がかった固形物(1.92g, 62％)として生じた：+ES MS (M+1) 382.3；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.66 (s, 1H), 7.59 (d, J=7.1Hz, 2H), 7.49-7.11 (m, 13H), 5.12 (s, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.31 (d, J=9.6Hz, 2H), 3.20 (d, J=9.6Hz, 2H)。
中間体2,5,7-トリアザスピロ[3,4]オクタン-8-オン、塩酸塩(I-(29A-6)b)の調製：
Figure 0003954618
メタノール/塩化メチレン中の2-ベンズヒドリル-5-ベンジル-2,5,7-トリアザスピロ[3,4]オクト-6-エン-8-オン(I-(29A-6)a；1.83g, 4.80mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中の過剰量の1M HCl(10ml)を添加した。10分間攪拌した後、溶媒を真空で除去し、得られた塩酸塩をメタノール(50ml)に溶解した。炭素に担持された20％Pd(OH)2(50％水；1.1g)を添加した後、混合液を、Parr(商標)振盪機上に置き、その後室温で22時間還元した(50psi, H2)。反応液を、0.45μmディスクを通して濾過し、その後減圧下で濃縮し、ガム状固形物を得た。この物質を、メタノールで摩砕し、I-(29A-6)b (450mg, 47％)を黄褐色固形物として得た：+APCI MS (M+1) 127.9；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 4.51 (s, 2H), 4.41-4.33 (m, 4H)。
中間体1-ベンズヒドリル-3-メチルアミノアゼチジン-3-カルボニトリル(I-(29A-7)a)の調製：
Figure 0003954618
メタノール(17ml)中の1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オン(2.13g, 8.98mmol)の溶液に、塩酸メチルアミン (1.21g, 18.0mmol)、その後酢酸(1.03ml, 18.0mmol)を室温で添加した。5分間攪拌した後、固形KCN(1.17g, 18.0mmol)を添加し、混合液を60℃で19時間加熱した。反応液を冷却し；固形生成物を減圧濾過により収集し、メタノールで洗浄し、真空で乾燥し、I-(29A-7)aを無色固形物(2.50g, 定量的)として得た：+ES MS (M+1) 278.3；1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 7.43 (d, J=7.5Hz, 4H), 7.29 (t, J=7.5Hz, 4H), 7.23 (t, J=7.3Hz, 2H), 4.45 (s, 1H), 3.55 (d, J=7.5Hz, 2H), 3.15 (d, J=7.1Hz, 2H), 2.40 (s, 3H)。
中間体1-ベンズヒドリル-3-メチルアミノアゼチジン- 3-カルボン酸アミド(I-(29A-7)b)の調製:
Figure 0003954618
氷浴中で冷却した塩化メチレン(25ml)中の1-ベンズヒドリル-3-メチルアミノアゼチジン-3-カルボニトリル(I-(29A-7)a；2.10g, 7.57mmol)の激しく攪拌している溶液に、H2SO4(4.0ml, 76mmol)を滴下することにより処理した。反応混合液を、室温に温め一晩攪拌した後、これを氷浴中に冷却し、その後慎重に濃NH4OHでpH11にし反応停止した。混合液を塩化メチレンで抽出し、一緒にした有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空で濃縮し、I-(29A-7)b(1.2g, 54％)を乳白色固形物として得た：+ES MS (M+1) 296.3；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.41 (d, J=7.5Hz, 4H), 7.25 (t, J=7.5Hz, 4H), 7.16 (t, J=7.1Hz, 2H), 4.48 (s, 1H), 3.41 (d, J=8.7Hz, 2H), 3.09 (d, J=8.7Hz, 2H), 2.24 (s, 3H)。
中間体2-ベンズヒドリル-5-メチル-2,5,7-トリアザスピロ[3.4]オクト-6-エン-8-オン(I-(29A-7)c)の調製：
Figure 0003954618
N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.1ml, 8.3mmol)を、1-ベンズヒドリル-3-メチルアミノアゼチジン-3-カルボン酸アミド(I-(29A-7)b；153mg, 0.52mmol)と一緒にし、還流加熱した。3時間後、懸濁液を冷却し、飽和NaHCO3水溶液から酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を乾燥し(Na2SO4)、真空で濃縮し、I-(29A-7)cを固形物(152mg, 96％)として得た：+ES MS (M+1) 306.3；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 7.47 (d, J=7.5Hz, 4H), 7.27 (t, J=7.5Hz, 4H), 7.17 (t, J=7.5Hz, 2H), 4.57 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.55 (d, J=10.0Hz, 2H), 3.34 (d, J=10.0Hz, 2H)。
中間体5-メチル-2,5,7-トリアザスピロ[3.4]オクタン-8-オン、塩酸塩(I-(29A-7)d)の調製：
Figure 0003954618
メタノール(30ml)中の2-ベンズヒドリル-5-メチル-2,5,7-トリアザスピロ[3.4]オクト-6-エン-8-オン(I-(29A-7)c；189mg, 0.619mmol)の溶液に、ジエチルエーテル(1.3ml)中の1M HClを添加した。炭素上に担持された20％Pd(OH)2 (50％水；95mg)を添加した後、混合液をParr(商標)振盪機上に置き、その後室温で5時間還元した(50psi, H2)。反応液を、0.45μmディスクを通して濾過し、その後真空中で濃縮し、固形物を得た。ジエチルエーテルによる摩砕は、I-(29A-7)d (124mg, 94％)を乳白色固形物として得た：+APCI MS (M+1) 142.0；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 4.38 (d, J=12.0Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.13 (d, J=12.5Hz, 2H), 2.71 (s, 3H)。
実施例1
9-(4-クロロフェニル)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-6-イソプロポキシ-9H-プリン(1A-1)の調製：
Figure 0003954618
ナトリウム(7mg, 0.3mmol)を、イソプロパノール(1ml)に溶解し、6-クロロ-9-(4-クロロフェニル)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-9H-プリンI-(1A-1)d (30mg, 0.07mmol)に添加した。室温で一晩攪拌した後、反応混合液を蒸発乾固させ、飽和NaHCO3水溶液から酢酸エチルに抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、乾固するまで濃縮した。この粗残渣を、TLC分取プレート上で、4％メタノール/塩化メチレンを溶媒として使用し精製し、標題化合物1A-1を得た。塩化メチレン中の物質の溶液を、過剰量のジエチルエーテル中の1N HClで処理し、攪拌し、蒸発乾固させ、その後ジエチルエーテルで摩砕し、化合物1A-1の塩酸塩(8mg, 26％)を得た：+ESI MS (M+1) 433.4；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.49-7.45 (3H), 7.34 (d, J=9.1Hz, 2H), 5.73 (septuplet, J=6.2Hz, 1H), 1.48 (d, J=6.2Hz, 6H)。
下記表1の化合物を、化合物1A-1の合成について先に説明したものに類似した手法を用い、市販されているか、当業者に周知の調製を用い調製したか、又は他の中間体について先に説明された経路に類似した方法で調製した適当な出発材料を使用し、調製した。以下に列記した化合物は、最初に遊離塩基として単離し、その後一般に試験のためにそれらの対応する塩酸塩に転換した。
Figure 0003954618
実施例2
6-tert-ブトキシ-9-(4-クロロフェニル)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-9H-プリン(2A-1)の調製：
Figure 0003954618
6-クロロ-9-(4-クロロフェニル)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-9H-プリン1-(1A-1)d、カリウムtert-ブトキシド(20mg, 0.15mmol)及びテトラヒドロフラン(1ml)を一緒にし、周囲温度で一晩攪拌した。反応混合液を乾固するまで濃縮し、残渣を飽和NaHCO3水溶液から酢酸エチルに抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物を、分取TLCプレート上で、4％メタノール/塩化メチレンを溶媒として使用するクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物2A-1を黄色油状物として得た：+ESI MS (M+1) 447.5；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.55 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 3H), 7.34 (d, J=9.1Hz, 2H), 1.77 (s, 9H)。
実施例3
6-(-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イルオキシ)-9-(4-クロロフェン-8-(2,4-ジクロロフェニル)-9H-プリン(3A-1)の調製：
Figure 0003954618
6-クロロ-9-(4-クロロフェニル)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-9H-プリンI-(1A-1)d(30mg, 0.073mmol)及び1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オール(53mg, 0.22mmol)のテトラヒドロフラン(1ml)溶液に、カリウムtert-ブトキシド(24mg, 0.22mmol)を添加した。一緒にした試薬を、一晩周囲温度で攪拌した。反応混合液を、乾固するまで濃縮し、残渣を飽和NaHCO3溶液から酢酸エチルに抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、及び蒸発乾固した。この粗生成物を、分取TLCプレート上で、4％メタノール/塩化メチレンを溶媒として使用するクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物3A-1を黄色油状物として得た。塩化メチレン中の物質の溶液を、過剰量のジエチルエーテル中の1N HClで処理し、攪拌し、蒸発乾固させ、その後ジエチルエーテルで摩砕し、化合物3A-1の塩酸塩(14mg, 31％)とした：+ESI MS (M+1) 612.2；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.51 (s, 1H), 7.65-7.30 (m, 17H), 5.85-5.77 (br m, 2H), 4.75-4.60 (br m, 2H), 4.55-4.30 (br m, 2H)。
下記表2の化合物を、化合物3A-1の合成について先に説明したものに類似した手法を用い、市販されているか、当業者に周知の調製を用い調製したか、又は他の中間体について先に説明された経路に類似した方法で調製した適当な出発材料を使用し、調製した。以下に列記した化合物は、最初に遊離塩基として単離し、その後一般に試験のためにそれらの対応する塩酸塩に転換した。
Figure 0003954618
Figure 0003954618
実施例4
9-(4-クロロフェニル)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-9H-プリン(4A-1)の調製：
Figure 0003954618
9-(4-クロロフェニル)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-9H-プリン-6-オールI-(1A-1)c (100mg, 0.255mmol)、2-ブロモメチル-テトラヒドロフラン(42mg, 0.255mmol)、及び炭酸セシウム(83mg, 0.26mmol)を、ジメチルホルムアミド(5ml)中で一緒にし、100℃で一晩加熱した。反応混合液を、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発乾固した。この粗物質を、75％酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として使用する分取TLCプレートにおいて精製し、標題化合物4A-1(20mg, 16％)を得た；1H NMR (400MHz, CD3OD)：δ 8.52 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 3H), 7.34 (d, J=8.7Hz, 2H), 4.68 (d, J=5.0Hz, 2H), 4.39 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 2.20-1.83 (m, 4H)。塩化メチレン中のこの物質の溶液を、4M HCl/ジオキサンで処理し、蒸発乾固し、その後更に高真空下で乾燥し、化合物4A-1の塩酸塩を得た：+APCI MS (M+1) 475.2。
下記表3の化合物を、化合物4A-1の合成について先に説明したものに類似した手法を用い、市販されているか、当業者に周知の調製を用い調製したか、又は他の中間体について先に説明された経路に類似した方法で調製した適当な出発材料を使用し、調製した。以下に列記した化合物は、最初に遊離塩基として単離し、その後一般に試験のためにそれらの対応する塩酸塩に転換した。
Figure 0003954618
実施例5
9-(4-クロロフェニル)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-9H-プリン(5A-1)の調製：
Figure 0003954618
カリウムtert-ブトキシド(THF中1M；0.73ml, 0.73mmol)及び2,2,2-トリフルオロエタノール(2ml)を、室温で攪拌し、この混合液に6-クロロ-9-(4-クロロフェニル)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-9H-プリンI-(1A-1)d (100mg, 0.24mmol)を添加した。反応混合液を室温で3日間攪拌し、その後H2Oにより反応停止し、クロロホルムで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、20％酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として使用する分取TLCにより精製し、標題化合物5A-1(20mg, 17％)を得た：+APCI MS (M+1) 473.1；1H NMR: (400MHz, CD3OD) : δ 8.58 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.50-7.41 (m, 3H), 7.36 (d, 2H), 5.23 (q, 2H)。
実施例6
9-(4-クロロフェニル)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-シクロヘキシルアミン(6A-1)の調製：
Figure 0003954618
6-クロロ-9-(4-クロロフェニル)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-9H-プリンI-(1A-1)d (30mg, 0.07mmol)及びシクロヘキシルアミン(0.3ml)を、エタノール(0.5ml)中に一緒にし、60℃で30分間加熱した。反応混合液を、N2流れ下で濃縮し、その後飽和NaHCO3溶液から酢酸エチルに抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発乾固し、その後25％酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として使用する分取TLCにより精製し、標題化合物6A-1を得た。塩化メチレン中のこの物質の溶液を、過剰量のジエチルエーテル中の1N HClで処理し、攪拌し、蒸発乾固し、その後ジエチルエーテルで摩砕し、化合物6A-1塩酸塩(9.8mg, 57％)を固形物として得た：+ESI MS (M+1) 472.6；1H NMR: (500 MHz, CD3OD) : δ 8.40 (s, 1 H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 3H), 7.53-7.50 (d, J=8.8Hz, 2H), 3.90 (br m, 1H), 2.12 (br d, J=11.9Hz, 2H), 1.94 (br d, J=13.0Hz, 2H), 1.78 (br d, J=14.5Hz, 1H), 1.62-1.23 (m, 5H)。
下記表4の化合物を、化合物6A-1の合成について先に説明したものに類似した手法を用い、市販されているか、当業者に周知の調製を用い調製したか、又は他の中間体について先に説明された経路に類似した方法で調製した適当な出発材料を使用し、調製した。以下に列記した化合物は、最初に遊離塩基として単離し、その後一般に試験のためにそれらの対応する塩酸塩に転換した。
Figure 0003954618
実施例7
1-[9-(4-クロロ-フェニル)-8-(2,4-ジクロロ-フェニル)-9H-プリン-6-イル]-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル(7A-1)の調製：
Figure 0003954618
6-クロロ-9-(4-クロロフェニル)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-9H-プリンI-(1A-1)d (30mg, 0.07mmol)、ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル(34mg, 0.22mmol)、及びトリエチルアミン(20μl, 0.29mmol)を、エタノール(1ml)中に一緒にし、70℃で2時間加熱した。反応混合液を、N2流れ下で濃縮し、その後酢酸エチルへ飽和NaHCO3溶液から抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発乾固し、その後溶離液として塩化メチレン中の4％メタノールを使用する分取TLCにより精製し、標題化合物7A-1を得た。塩化メチレン中のこの物質の溶液を、過剰量のジエチルエーテル中の1N HClで処理し、撹拌し、蒸発乾固し、化合物7A-1の塩酸塩(24mg, 65％)を固形物として得た：+ESI MS (M+1) 530.1；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 2H), 7.60 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.34 (d, J=8.7Hz, 2H), 4.15 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.68 (v br s, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.1Hz, 3H)。
下記表5の化合物を、化合物7A-1の合成について先に説明したものに類似した手法を用い、市販されているか、当業者に周知の調製を用い調製したか、又は他の中間体について先に説明された経路に類似した方法で調製した適当な出発材料を使用し、調製した。以下に列記した化合物は、最初に遊離塩基として単離し、その後一般に試験のためにそれらの対応する塩酸塩に転換した。
Figure 0003954618
Figure 0003954618
Figure 0003954618
Figure 0003954618
Figure 0003954618
Figure 0003954618
Figure 0003954618
Figure 0003954618
Figure 0003954618
Figure 0003954618
Figure 0003954618
Figure 0003954618
Figure 0003954618
Figure 0003954618
Figure 0003954618
Figure 0003954618
実施例8
中間体4-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-ピペラジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-エチルエステル(I-(8A-1)a)の調製：
6-クロロ-9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリンI-(4A-7)c (103mg, 0.27mmol)、ピペラジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 3-エチルエステル(Chiu, C. K. -F.及びGriffith, D. A.、欧州特許第EP 1004583 A2号；156mg, 0.60mmol)、及びトリエチルアミン(95μl, 0.68mmol)を、エタノール(1.5ml)中で一緒にし、TLCにより完了が示されるまで(3日間)60℃で加熱した。反応混合液を減圧下で濃縮し、その後溶離液としてヘキサン中の20〜30％酢酸エチルを使用する、Botage(商標) Flash 12Mカラムにおいて精製し、標題化合物I-(8A-1)a (78mg, 48％)を得た：+ESI MS (M+1) 597.3；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.298 (br s, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.48-7.25 (m, 7H), 5.60 (v br s, 1H), 4.67 (d, J=13.7Hz, 1H), 4.23-4.05 (br m, 3H), 3.43-3.00 (br m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.22 (t, J=7.1Hz, 3H)。
1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-ピペラジン-2-カルボン酸エチルエステル、塩酸塩(8A-1)の調製：
Figure 0003954618
4-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-ピペラジン-1,3-ジカルボン酸tert-ブチルエステルI-(8A-1)aを、ジオキサン(0.5ml)中の4M HClに溶解した。30分後、その時点で均一でない反応液を、減圧下で濃縮し、その後エーテルで摩砕し、標題化合物8A-1(38mg, 定量的)を得た：+ESI MS (M+1) 497.2；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 7.58 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.51-7.30 (m, 7H), 4.35-4.15 (m, 2H), 4.06 (d, J=13.3Hz, 1H), 3.73-3.47 (m, 5H), 3.40-3.30 (m, 1H), 1.23 (t, J=7.1Hz, 3H)。
下記表6の化合物を、化合物8A-1の合成について先に説明したものに類似した手法を用い、市販されているか、当業者に周知の調製を用い調製したか、又は他の中間体について先に説明された経路に類似した方法で調製した適当な出発材料を使用し、調製した。以下に列記した化合物は、試験のためにそれらの対応する塩酸塩として単離した。
Figure 0003954618
実施例9
{3-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-3-(1α,5α,6α)-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イル}-ジメチルアミン(9A-1)の調製：
Figure 0003954618
3-[9-(4-クロロ-フェニル)-8-(2,4-ジクロロ-フェニル)-9H-プリン-6-イル]-3-(1α,5α,6α)-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミン塩酸14A-5 (20mg, 0.039mmol)、パラホルムアルデヒド(40mg)、メタノール(0.75ml)及び酢酸(13μl, 0.22mmol)を一緒にし、室温で30分間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(5mg, 0.074mmol)をこの時点で添加し、反応混合液を室温で4日間攪拌した。反応混合液を飽和NaHCO3溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物を、溶媒として7:3:0.1のヘキサン/ジエチルアミン/メタノールを使用するTLC分取プレートにより精製し、標題化合物9A-1を得た。塩化メチレン中のこの物質の溶液を、過剰量のジエチルエーテル中の1N HClで処理し、攪拌し、蒸発乾固し、その後ジエチルエーテルで摩砕し、化合物9A-1の塩酸塩を得た：+ESI MS (M+1) 499.2。
{3-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-3-(1α,5α,6β)-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イル)-ジメチルアミン(9A-2)の調製：
Figure 0003954618
{3-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-3-(1α,5α,6β)-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イル}-ジメチルアミンを、先の化合物9A-1の合成について説明したものに類似した手法を用い調製した。この化合物は、試験のために対応する塩酸塩に転換した：+ESI MS (M+1) = 499.2。
実施例10
1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-4-イソプロピルアミノピペリジン-4-カルボン酸アミド(10A-1)の調製:
Figure 0003954618
6-クロロ-9-(4-クロロフェニル)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-9H-プリンI-(1A-1)d (300mg, 0.58mmol)及び4-イソプロピルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド(101mg, 0.548mmol)を、エタノール/塩化メチレン(3ml/1ml)に懸濁した。トリエチルアミン(0.16ml, 1.1mmol)を、この懸濁液に添加し、混合液を、完了がTLCにより確認されるまで(3時間)、60℃で加熱した。反応混合液を、飽和NaHCO3溶液及び塩化メチレンの間で分配した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、乾固するまで濃縮した。純粋な遊離塩基を、溶離勾配として2〜4％メタノール/塩化メチレンを使用する、シリカゲルクロマトグラフィーにより単離し、標題化合物10A-1を得た。塩化メチレン中のこの物質の溶液を、過剰量のジエチルエーテル中の1N HClで処理し、撹拌し、蒸発乾固し、その後ジエチルエーテルで摩砕し、化合物10A-1の塩酸塩を黄褐色固形物として得た(115mg, 38％)：+ESI MS (M+1) 558.2；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.33 (d, J=8.7Hz, 2H), 5.20 (v br m, 2H), 3.87 (br m, 2H), 3.59 (septuplet, J=6.6Hz, 1H), 2.68 (br d, J=13.7Hz, 2H), 2.16 (ddd, J=14.5, 10.4, 4.1Hz, 2H), 1.39 (d, J=6.6Hz, 6H)。
実施例11
9-(4-クロロフェニル)-8-(2-フルオロフェニル)-2-メチル-6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-9H-プリン(11A-1)の調製：
Figure 0003954618
エタノール(0.8ml)中の1-メチルピペラジン(200μl)の溶液を、6-クロロ-9-(4-クロロフェニル)-8-(2-フルオロフェニル)-2-メチル-9H-プリンI-(11A-1)c (24mg, 0.06mmol)に添加し、60℃の振盪装置に30分間配置した。反応液を、溶媒として10％メタノール/酢酸エチルを用いる精製のために、TLC分取プレート上に直接負荷し、所望の標題化合物11A-1を得た：+ESI MS (M+1) 465。塩化メチレン/メタノール中のこの物質の溶液を、過剰量のジエチルエーテル中の1N HClで処理し、撹拌し、蒸発乾固させ、次にジエチルエーテルで摩砕し、化合物11A-1の塩酸塩(35mg, 定量的)とした：+ESI MS (M+1) 437.2；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.70-7.25 (br m, 7H), 7.09 (t, J=9.1Hz, 1H), 5.80 (br s, 2H), 3.74 (br s, 4H), 3.36 (br s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.64 (s, 3H)。
下記表8の化合物を、化合物11A-1の合成について先に説明したものに類似した手法を用い、市販されているか、当業者に周知の調製を用い調製したか、又は他の中間体について先に説明された経路に類似した方法で調製した適当な出発材料を使用し、調製した。以下に列記した化合物は、最初に遊離塩基として単離し、その後一般に試験のためにそれらの対応する塩酸塩に転換した。
Figure 0003954618
実施例12
9-(4-クロロフェニル)-8-(2-フルオロフェニル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-9H-プリン(12A-1)の調製：
Figure 0003954618
エタノール(1ml)を溶媒とする6-クロロ-9-(4-クロロフェニル)-8-(2-フルオロフェニル)-9H-プリン(I-(7A-80)cと同様に調製；25mg, 0.07mmol)及び1-メチル-ピペラジン(200μl)の混合液を、室温で一晩攪拌した。沈殿した標題化合物12A-1を濾過により収集し、エーテル(15mg, 51％)で洗浄した：+ESI MS (M+1) 410；1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 8.27 (s, 1H), 7.63 (td, J=7.3, 1.7Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.38 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.26 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.01 (t, J=8.9Hz, 1H), 4.34 (br m, 4H), 2.52 (t, J=5.0Hz, 4H), 2.30 (s, 3H)。塩化メチレン/メタノール中のこの物質の溶液を、過剰量のジエチルエーテル中の1N HClで処理し、攪拌し、蒸発乾固し、次にジエチルエーテルで摩砕し、化合物12A-1の塩酸塩とした。
下記表9に列記された化合物を、化合物12A-1の合成について先に説明したものに類似した手法を用い、市販されているか、当業者に周知の調製を用い調製したか、又は他の中間体について先に説明された経路に類似した方法で調製した適当な出発材料を使用し、調製した。以下に列記した化合物は、最初に遊離塩基として単離し、その後一般に試験のためにそれらの対応する塩酸塩に変換した。
Figure 0003954618
実施例13
8-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-1-イソプロピル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン(13A-1)の調製：
Figure 0003954618
エタノール(1ml)中の6-クロロ-9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリンI-(4A-7)c (19mg, 0.052mmol)、1-イソプロピル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン(Janssen, P. A. J.、米国特許第3238216号；20mg, 0.10mmol)及びトリエチルアミン(11μl)の混合液を、室温で一晩攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、溶離液として塩化メチレン中の3％メタノールを使用する、Biotage(商標) Flash 12Sカラムにおいて精製し、標題化合物13A-1(25mg)を得た：+ESI MS (M+1) 536.3；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.22 (s, 1H), 7.59 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.46-7.35 (m, 5H), 7.29 (d, J=8.7Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.25 (v br s, 4H), 3.15 (septuplet, J=6.6Hz, 1H), 2.00-1.83 (m, 4H), 1.07 (d, J=6.6Hz, 6H)。塩化メチレン/メタノール中のこの物質の溶液を、過剰量のジエチルエーテル中の1N HClで処理し、攪拌し、蒸発乾固し、その後ジエチルエーテルで摩砕し、化合物13A-1の塩酸塩(23mg, 77％)を得た：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 7.61 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.53-7.40 (m, 5H), 7.35 (d, J=8.7Hz, 2H), 4.20 (v br s), 3.94 (septuplet, J=6.6Hz, 1H), 2.45 (m, 4H), 1.41 (d, J=6.6Hz, 6H)。
下記表10に列記された化合物を、化合物13A-1の合成について先に説明したものに類似した手法を用い、市販されているか、当業者に周知の調製を用い調製したか、又は他の中間体について先に説明された経路に類似した方法で調製した適当な出発材料を使用し、調製した。以下に列記した化合物は、最初に遊離塩基として単離し、その後一般に試験のためにそれらの対応する塩酸塩に変換した。
Figure 0003954618
Figure 0003954618
実施例14
中間体{3-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-フルオロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-3-(1α,5α,6α)-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(I-(14A-1)a)の調製：
6-クロロ-9-(4-クロロフェニル)-8-(2-フルオロフェニル)-9H-プリンI-(4A-7)c (83mg, 0.22mmol)、(3-(1α,5α,6β)-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(Brighty, Katherine E.、米国特許第5,164,402号に開示された手法を用い調製；87mg, 0.44mmol)、及びトリエチルアミン(46μl, 0.33mmol)を、エタノール(1ml)中で一緒にし、一晩攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、次に溶離液として塩化メチレン中の3％メタノールを用いる、Biotage(商標) Flash 12Sカラムにおいて精製し、標題化合物I-(14A-1)a (117mg, 99％)を得た：+APCI MS (M+1) 537.4；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.19 (s, 1H), 7.59 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.50-7.35 (m, 5H), 7.27 (d, J=8.7Hz, 2H), 4.75 (br s, 1H), 4.20 (br s, 1H), 4.03 (br s, 1H), 3.75 (br s, 1H), 2.24 (s, 1H), 1.89 (br s, 2H), 1.42 (s, 9H)。
3-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-フルオロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-3-(1α,5α,6α)-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミン、塩酸塩(14A-1)の調製：
Figure 0003954618
{3-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-フルオロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-3-(1α,5α,6α)-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルI-(14A-1)aを、メタノール(1ml)に溶解し、この混合液に、ジオキサン(1ml)中の4M HClを添加した。反応混合液を5時間攪拌し、その後濃縮し、エーテルで摩砕し、標題化合物14A-1(112mg, 定量的)を得た：+ESI MS (M+1) 437.1；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.39 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.55-7.40 (m, 5H), 7.32 (d, J=8.7Hz, 2H), 2.66 (s, 1H), 2.37 (br s, 2H)。
下記表11に列記された化合物を、化合物14A-1の合成について先に説明したものに類似した手法を用い、市販されているか、当業者に周知の調製を用い調製したか、又は他の中間体について先に説明された経路に類似した方法で調製した適当な出発材料を使用し、調製した。以下に列記した化合物は、試験のためにそれらの対応する塩酸塩として単離した。
Figure 0003954618
実施例15
{1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-エチル}-イソプロピルアミン(15A-1)の調製：
Figure 0003954618
塩化メチレン(0.3ml)中の1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-エタノンI-(15A-1)a (16mg, 0.038mmol)及びイソプロピルアミン(6.5μl, 0.076mmol)の溶液を、室温で攪拌し、これにチタン(IV)イソプロポキシド(34μl, 0.114mmol)を添加した。反応混合液を3時間攪拌し、その後メタノール(0.5ml)、引き続き水素化ホウ素ナトリウム(5mg)を添加した。LC/MSが反応が完了したことを示した時点で、溶媒として1％水酸化アンモニウムを含む10％メタノール/塩化メチレンを使用する、TLC分取プレートにより精製し、標題化合物15A-1を得た。塩化メチレン中のこの物質の溶液を、過剰量のジエチルエーテル中の1N HClで処理し、攪拌し、蒸発乾固し、その後ジエチルエーテルで摩砕し、化合物15A-1の塩酸塩(5.9mg)を得た：+ESI MS (M+1) 460.5；1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.08 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59-7.48 (m, 3H), 7.41 (d, J=8.8Hz, 2H), 5.38 (q, J=6.2Hz, 1H), 3.45 (septuplet, J= 6.5Hz, 1H), 1.84 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.43 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.41 (d, J=6.2Hz, 3H)。
9-(4-クロロフェニル)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(1-ピペリジン-1-イル-エチル)-9H-プリン(15A-2)の調製：
Figure 0003954618
9-(4-クロロフェニル)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(1-ピペリジン-1-イル-エチル)-9H-プリンを、化合物15A-1の合成について先に説明されたものに類似した手法を用い調製した。化合物は、試験のために対応する塩酸塩に変換した：+ESI MS (M+1)=486.5。
実施例16
[9-(4-クロロフェニル)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-9H-プリン-6-イルメチル]-シクロヘキシルアミン(16A-1)の調製：
Figure 0003954618
C-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-メチルアミンI-(16A-1)b (19mg, 0.047mmol)を、メタノール(1ml)に溶解し、これにシクロヘキサノン(1滴)及び酢酸(1滴)を添加した。反応混合液を室温で0.5時間攪拌し、その後シアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加し(5mg)、反応が完了するまで(2時間)、攪拌を継続した。反応混合液を濃縮し、残渣を飽和NaHCO3溶液で希釈し、酢酸エチルに抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、酢酸エチル中の5％メタノールを溶媒とし、標題化合物16A-1を得た。残渣を塩化メチレンに溶解し、2M HCl/エーテルで処理し、所望のHCl塩を形成した。エーテルを反応混合液に添加し、生成物を沈殿させた。過剰量のエーテルをデカントし、結晶を高真空下で乾固するまで空気送り(pump)し、化合物16A-1の塩酸塩とした(6.8mg, 30％)：+ESI MS (M+1) 486.6；1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 9.07 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.64 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.56 (dd, J=8.8, 2.1Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.8Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.35 (m, 1H), 2.28 (br d, J=12.4Hz, 2H), 1.96 (br d, J=13.5Hz, 2H), 1.78 (br d, J=13.0Hz, 1H), 1.60-1.20 (m, 5H)。
下記表13に列記された化合物を、化合物16A-1の合成について先に説明したものに類似した手法を用い、市販されているか、当業者に周知の調製を用い調製した、又は他の中間体について先に説明された経路に類似した方法で調製した適当な出発材料を使用し、調製した。以下に列記した化合物は、最初に遊離塩基として単離し、その後一般に試験のためにそれらの対応する塩酸塩に転換した。
Figure 0003954618
実施例17
9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-6-ピロリジン-1-イル-9H-プリン(17A-1)の調製：
Figure 0003954618
N-4-(4-クロロフェニル)-6-ピロリジン-1-イル-ピリミジン-4,5-ジアミンI-(17A-1)a (25mg, 0.086mmol)及び2-クロロ安息香酸エチルエステル(31mg, 0.17mmol)を、ポリリン酸(1ml)中で一緒にし、完了するまで150℃で加熱した(2時間)。反応混合液を水で希釈し、6M NaOH溶液で塩基性とし、その後塩化メチレンで抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、乾固するまで濃縮した。粗材料を、溶媒として塩化メチレン中の20％酢酸エチルの2回パスを用いる、分取TLCにより精製し、標題化合物17A-1(11mg, 32％)を得た：+ESI MS (M+1) 410.5；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 7.51 (dd, J=7.8, 2.1Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 5H), 7.21 (d, J=8.8Hz, 2H), 4.30 (br s, 2H), 3.88 (br s, 2H), 2.15-2.00 (br m, 4H)。塩化メチレン中のこの物質の溶液を、過剰量のジエチルエーテル中の1N HClで処理し、攪拌し、蒸発乾固し、ジエチルエーテルで摩砕し、化合物17A-1の塩酸塩(12mg, 定量的)を得た：+ESI MS (M+1) 410.5。
下記表14に列記された化合物を、化合物17A-1の合成について先に説明したものに類似した手法を用い、市販されているか、当業者に周知の調製を用い調製したか、又は他の中間体について先に説明された経路に類似した方法で調製した適当な出発材料を使用し、調製した。以下に列記した化合物は、最初に遊離塩基として単離し、その後一般に試験のためにそれらの対応する塩酸塩に転換した。
Figure 0003954618
実施例18
9-(4-クロロフェニル)-8-(2-フルオロフェニル)-6-ピロリジン-1-イル-9H-プリン(18A-1)の調製：
Figure 0003954618
2-フルオロ安息香酸(22mg, 0.15mmol)及びN4-(4-クロロフェニル)-6-ピロリジン-1-イル-ピリミジン-4,5-ジアミンI-(17A-1)a (30mg, 0.10mmol)を、ジオキサン(0.7ml)及び酢酸エチル(0.3ml)中の50％プロパンリン酸環状無水物に溶解した。得られた混合液を、95℃で48時間振盪した。反応液を冷却し、精製のために水で容量1.8mlに希釈した。粗混合液の精製は、Luna 5ミクロンC8(2) 250*21.2mm Phenomenexカラムを使用するG1315A DAD 及びHewlett Packard Series 1100MSDを装着した、逆相分取Gilson 215 HPLCで行った。使用した溶離勾配は、トリフルオロ酢酸を緩衝液とする水中0.1％ギ酸酸(A)及びアセトニトリル(B)であった：0.04分間―80％A, 20％B；20分間―20％A, 80％B；25分間―100％B。所望の化合物を含む画分を一緒にし、蒸発乾固し、標題化合物18A-1を得た。残渣をメタノール(1.5ml)に溶解し、4M HCl/ジオキサン(0.2ml)で処理した。得られた混合液を、40℃で1時間振盪し、その後窒素流れ下で30℃で18時間かけて乾燥し、化合物18A-1の塩酸塩を固形物として得た(4.2mg, 10％)：+ESI MS (M+1) 394.3；1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 7.72 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.51 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.14 (t, J=9.3Hz, 1H), 4.49 (br s, 2H), 3.84 (br s, 2H), 2.24 (br s, 4H)。
下記表15に列記された化合物を、化合物18A-1の合成について先に説明したものに類似した手法を用い、市販されているか、当業者に周知の調製を用い調製したか、又は他の中間体について先に説明された経路に類似した方法で調製した適当な出発材料を使用し、調製した。以下に列記した化合物は、最初に遊離塩基として単離し、その後一般に試験のためにそれらの対応する塩酸塩に転換した。
Figure 0003954618
Figure 0003954618
Figure 0003954618
Figure 0003954618
実施例19
1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イルアミノ]-シクロペンタンカルボン酸,カリウム塩(19A-1)の調製:
Figure 0003954618
1-アミノシクロペンタンカルボン酸(36mg, 0.28mmol)及びNa2SO4(15mg, 0.14mmol)を、水(1ml)中で一緒にした。6-クロロ-9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリンI-(4A-7)c (57.5mg, 0.137mmol)を、反応混合液に添加し、一晩還流加熱した。反応混合液を、1M HClで希釈し、得られた固形物を濾過により収集し、高真空下で乾燥し、2:1の生成物対出発プリン(49mg)を得た。残渣を塩化メチレン(1.5ml)に溶解し、トリメチルシラン酸カリウム(21mg)で処理した。エーテルをゆっくり攪拌している反応混合液に添加し、沈殿を形成した。固形物を濾過により分離し、1:1塩化メチレン/エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥し、標題化合物19A-1を得た(28mg, 44％)：+ESI MS (M+1) 468.1；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 7.60 (dd, J=7.5, 1.7Hz, 1H), 7.50-7.35 (m, 5H), 7.29 (d, J=8.7Hz, 2H), 2.42-2.33 (br m, 2H), 2.26-2.17 (br m, 2H), 1.87 (br s, 4H)。
4-アミノ-1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-ピペリジン-4-カルボン酸,カリウム塩(19A-2)の調製:
Figure 0003954618
4-アミノ-1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-ピペリジン-4-カルボン酸を、化合物19A-1の合成について先に説明したものに類似した手法を用い調製した：+ESI MS (M+1)=483.1。
実施例20
1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-4-エチルアミノピペリジン-4-カルボン酸アミド(20A-1)の調製：
Figure 0003954618
アセトン(13ml)を溶媒とする6-クロロ-9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリンI-(4A-7)c (1.00g, 2.66mmol)の淡橙色溶液に、室温で、トリエチルアミン(410μl, 2.94mmol)を添加した。その後水(1.5ml)中の4-エチルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミドI-(7A-80)fの溶液を添加し、透明な黄色反応溶液を得た。室温で3日間攪拌した後、濁った白色反応混合液を、水(11ml)で希釈した。室温で1時間、引き続き0℃で1時間攪拌した後、焼結ガラス漏斗上に沈殿を収集し、冷1:1のアセトン:H2Oで洗浄した。固形物を真空で乾燥し、標題化合物20A-1を無色の固形物として(1.22g, 90％)得た：+ESI MS (M+1) 510.2；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.19 (s, 1H), 7.57 (d, J=7.0Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 5H), 7.26 (d, J=8.7Hz, 2H), 4.54 (br s, 2H), 4.24 (br s, 2H), 2.51 (q, J=7.0Hz, 2H), 2.12-2.06 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 2H) 1.10 (t, J=7.0Hz, 3H)。
前記固形物(1.00g, 1.96mmol)を、イソプロパノール(16ml)中に懸濁し、引き続きTHF(6ml)を添加し、透明な溶液を得た。室温で、2M HCl水溶液(1.3ml, 2.6mmol)を1分間かけて添加し、その後室温で1時間攪拌し、攪拌しながら16時間還流加熱した。冷却後、混合液を氷浴中で2時間攪拌した。無色の沈殿を焼結ガラス漏斗上に収集し、冷95:5イソプロパノール: H2Oで洗浄し、更に真空で乾燥し、20A-1を無色の固形物とした(0.86g, 79％)。この物質の一部(0.81g, 1.48mmol)を、15mlの95:5イソプロパノール:H2Oに懸濁し、還流加熱し、17時間攪拌した。懸濁液を室温に冷却し、2時間攪拌し、その後中型の(medium)焼結ガラス漏斗上で収集し、室温で95:5イソプロパノール:H2Oで洗浄した。更に真空で乾燥した後、化合物20A-1の塩酸塩を無色の固形物として得た(0.72g, 89％)：+ESI MS (M+1) 510.2；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.31 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.51-7.40 (m, 5H), 7.29 (d, J=8.7Hz, 2H), 4.78 (br s, 2H), 4.22 (br s, 2H), 3.07 (q, J=7.0Hz, 2H), 2.56-2.52 (m, 2H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.36 (t, J=7.0Hz, 3H)。20A-1のベンゼンスルホン酸塩及びメタンスルホン酸塩を、同様の方法で調製した。
実施例21
1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-4-メチルアミノピペリジン-4-カルボン酸メチルエステル(21A-1)の調製:
Figure 0003954618
メタノール(5ml)中の1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-4-メチル-アミノピペリジン-4-カルボン酸アミド7A-87(実施例164；53mg, 0.093mmol)及びAmberlyst 15 (0.8g)を、チューブ内に密封し、次に60℃で20時間加熱した。この樹脂を濾過により除去し、2:1メタノール/トリエチルアミンで、その後メタノール中10％NH4OHで洗浄した。一緒にした有機層を濃縮し、溶離液として塩化メチレン中の0-2-4％メタノールを使用し、Biotage(商標) Flash 12Sカラムにおいて精製し、標題化合物21A-1を明茶色固形物として得た(26mg, 55％)：+ESI MS (M+1) 511.1；1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 8.28 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.44-7.32 (m, 5H), 7.21 (d, J=8.7Hz, 2H), 5.55 (v br s, 1H), 4.65 (v br s, 2H), 4.13 (v br s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.07 (ddd, J=13.7, 9.6, 3.7Hz, 2H), 1.79 (dt, J=13.7, 3.9Hz, 2H)。
1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-4-エチルアミノピペリジン-4-カルボン酸メチルエステル(21A-2)の調製：
Figure 0003954618
1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-4-エチルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステルを、化合物21A-1の合成について先に説明されたものに類似した手法を用い調製した。+APCI MS (M+1) =525.3。
実施例22
1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-4-イソプロピルアミノピペリジン-4-カルボニトリル(22A-1)の調製：
Figure 0003954618
メタノール(0.4ml)中の1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-ピペリジン-4-オン7A-96(48mg, 0.11mmol)の懸濁液を0℃に冷却し、その後2-プロピルアミン(15μl, 0.15mmol)で、次に濃HCl水溶液で処理した。5分間攪拌した後、水(0.4ml)中のシアン化ナトリウム(8.1mg, 0.16mmol)の溶液を添加し；均一でない反応液を、室温に温め、その後一晩攪拌した。次にテトラヒドロフラン(0.4ml)を添加し、全ての反応体を溶解させた。追加のシアン化ナトリウム(8mg, 0.16mmol)及び2-プロピルアミン(3滴)を添加し、一晩攪拌した。反応液を濾過し、その後減圧下で濃縮し、標題化合物22A-1(27mg, 48％)を無色の固形物として得た：+ESI MS (M+1) 506.1；1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 8.32 (s, 1H), 7.52 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.45-7.33 (m, 5H), 7.21 (d, J=8.7Hz, 2H), 5.50 (v br s, 2H), 3.88 (v br s, 2H), 3.18 (septuplet, J=6.0Hz, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.82 (ddd, J=13.3, 10.4, 3.7Hz, 2H), 1.16 (d, J=6.2Hz, 6H)。
1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-4-エチルアミノピペリジン-4-カルボニトリル(22A-2)の調製:
Figure 0003954618
1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-4-エチルアミノ-ピペリジン-4-カルボニトリルを、化合物22A-1の合成について先に説明したものに類似した手法を用い調製した。+ESI MS (M+1) =492.1。
実施例23
1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボン酸メチルエステル(23A-1)の調製:
Figure 0003954618
クロロ-9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリンI-(4A-7)c (59mg, 0.16mmol)及び4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-カルボン酸(22mg, 0.14mmol)を、実施例19の一般的方法によりカップリングした。粗生成物(ESI MS (M+1) 484)を、1:1メタノール/ベンゼン(0.6ml)に溶解し、その後トリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中2M、0.17ml, 0.34mmol)で処理した。1時間攪拌した後、反応液を窒素流れ下で濃縮し、その後塩化メチレン中の4％メタノールを使用する分取TLCにより精製し、標題化合物23A-1(31mg, 44％)を得た。この物質のエーテル/塩化メチレン溶液を、過剰量のエーテル中の1M HClで処理し、窒素流れ下で濃縮し、その後エーテルで摩砕し、化合物 23A-1の塩酸塩(27mg, 全体で36％)を、明黄褐色固形物として得た：+ESI MS (M+1) 498.1；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.51-7.40 (m, 5H), 7.34 (d, J=8.7Hz, 2H), 3.90 (v br s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.25 (td, J=13.1, 4.1Hz, 2H), 1.97 (brd, J=12.4Hz, 2H)。
実施例24
{1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-4-メチルアミノピペリジン-4-イル}-メタノール(24A-1)の調製：
Figure 0003954618
テトラヒドロフラン(1.5ml)中の1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-4-メチルアミノピペリジン-4-カルボン酸メチルエステル21A-1(91mg, 0.18mmol)の溶液を、0℃でジイソブチル水素化アルミニウム(テトラヒドロフラン中1M、0.94ml)により処理し、その後室温に温め、一晩攪拌した。混合液を0.6M NaOH (25ml)により反応停止し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し(80mg)、その後溶離液として塩化メチレン中の5-10％メタノール及び0.5％NH4OHを使用し、Biotage(商標) Flash 12Sカラムにおいて精製し、標題化合物24A-1(48mg, 55％)を得た：+ESI MS (M+1) 483.1；1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 8.28 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.44-7.32 (m, 5H), 7.21 (d, J=8.7Hz, 2H), 4.67 (v br s, 2H), 3.98 (br s, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.72 (dt, J=14.1, 4.6Hz, 2H), 1.62 (ddd, J=14.1, 9.6, 4.2Hz, 2H)。
実施例25
8-[9-(4-クロロフェニル)-8-L2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-1-イソプロピル-3-メチル-1,3,8-トリアザ-スピロ[4,5]デカン-4-オン塩酸塩(25A-1)の調製：
Figure 0003954618
1:1テトラヒドロフラン/ジメチルホルムアミド(2ml)の中の8-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-1-イソプロピル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン13A-1(86mg, 0.16mmol)及びヨウ化メチル(MTBE中2M, 16μl)の懸濁液を、水素化ナトリウム(油中60％分散液, 12mg, 0.3mmol)で処理した。2時間攪拌した後、混合液を酢酸エチルで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液から抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し(123mg)、その後4％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物25A-1を油状物として得た(87mg, 定量的)。この物質の塩化メチレン溶液を、過剰量のエーテル中の1M HClで処理し、窒素流れ下で濃縮し、その後エーテルで摩砕し、化合物25A-1の塩酸塩(82mg, 全体で82％)を、無色の固形物として得た：+ESI MS (M+1) 550.2；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.34 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.51-7.39 (m, 5H), 7.31 (d, J=8.3Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.14 (br s, 2H), 3.78 (br s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.28 (br s, 4H), 1.32 (d, J=6.2Hz, 6H)。
実施例26
4-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-ピペラジン-2-カルボン酸アミド(26A-1)の調製：
Figure 0003954618
メタノール(4ml)中の4-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-ピペラジン-2-カルボン酸エチルエステル13A-9 (32mg, 0.064mmol)の0℃の溶液に、NH3を適度な速度で15分間泡立てた。この容器を密封し、室温に温め、4日間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し(123mg)、その後溶離液として塩化メチレン中3-6％メタノールを使用し、Biotage(商標) Flash 12Sカラムにおいて精製し、標題化合物26A-1 (30mg, 定量的)を得た。この物質の塩化メチレン溶液を、過剰量のエーテル中の1M HClで処理し、窒素流れ下で濃縮し、その後エーテルで摩砕し、化合物26A-1の塩酸塩を乳白色固形物として得た：+ESI MS (M+1) 468.3；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 7.64-7.61 (m, 1 H), 7.53-7.36 (m, 5H), 7.35 (d, J=8.7Hz, 2H), 5.52 (brd, J=14.5Hz, 2H), 4.28 (dd, J=10.0, 3.7Hz, 1H), 3.95-3.88 (m, 2H), 3.63 (dt, J=12.9, 3.3Hz, 1H), 3.44-3.39 (m, 1H)。
下記表18に列記された化合物を、化合物26A-1の合成について先に説明したものに類似した手法を用い、市販されているか、当業者に周知の調製を用い調製したか、又は他の中間体について先に説明された経路に類似した方法で調製した適当な出発材料を使用し、調製した。以下に列記した化合物は、最初に遊離塩基として単離し、その後一般に試験のためにそれらの対応する塩酸塩に転換した。
Figure 0003954618
実施例27
9-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-1-メチル-4-オキサ-1,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-オン(27A-1)の調製：
Figure 0003954618
塩化メチレン(1ml)中の{1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-4-メチルアミノピペリジン-4-イル}-メタノール24A-1 (44mg, 0.091mmol)及びトリエチルアミンの0℃の溶液に、2-クロロ-アセチルクロリドを滴下し、この反応液を室温に温め、一晩攪拌した。その後混合液を3ml塩化メチレンで希釈し、50％NaOH水溶液(0.6ml)を添加し、攪拌を一晩継続した。反応液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液から塩化メチレンで抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し(123mg)、減圧(123mg)下で濃縮し、その後溶離液として0.5％NH4OHを伴う塩化メチレン中の2.5-10％メタノールを使用し、Biotage(商標) Flash 12Sカラムにおいて精製し、標題化合物27A-1 (15mg, 32％)を得た。この物質の塩化メチレン溶液を、過剰量のエーテル中の1M HClで処理し、窒素流れ下で濃縮し、その後エーテルで摩砕し、化合物27A-1の塩酸塩を乳白色固形物として得た：+ESI MS (M+1) 523.3；1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 8.32 (s, 1H), 7.53 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.45-7.33 (m, 5H), 7.22 (d, J=8.7Hz, 2H), 5.55 (v br s, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.19 (br m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.14 (td, J=13.3, 5.4Hz, 2H), 1.88 (br d, J=14.5Hz, 2H)。
実施例28
1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-3-ヒドロキシアゼチジン-3-カルボン酸メチルエステル(28A-1)の調製：
Figure 0003954618
メタノール(2ml)の1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-3-ヒドロキシアゼチジン-3-カルボン酸アミド13A-10 (83mg, 0.18mmol)の0℃の溶液を、HCl(エーテル中1M, 0.27ml)に添加した。15分後、この反応液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として30:1:0.05から20:1:0.1の塩化メチレン/メタノール/NH4OHを使用するクロマトトロンにより精製した(14mg, 17％)：+ESI MS (M+1) 470.2；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 7.61 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.48-7.39 (m, 5H), 7.30 (d, J=8.7Hz, 2H), 3.83 (s, 3H)。
実施例29
1-{1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-4-フェニルピペリジン-4-イル}-エタノン(29A-1)の調製:
Figure 0003954618
1:1塩化メチレン/エタノール(2ml)中の6-クロロ-9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリンI-(4A-7)c (68mg, 0.18mmol)の溶液に、1-(4-フェニルピペリジン-4-イル)-エタノン(48mg, 0.2mmol)及びトリエチルアミン(70μl, 0.5mmol)を添加した。混合液を一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、その後溶離液として塩化メチレン中の5-10％メタノールを用いる、Biotage(商標) Flash 12Sカラムにおいて精製し、標題化合物29A-1 (77mg, 78％)を得た。
この物質の1:1メタノール/塩化メチレン溶液を、過剰量のエーテル中の1M HClで処理し、窒素流れ下で濃縮し、その後エーテルで摩砕し、化合物29A-1の塩酸塩(77mg)を得た：+ESI MS (M+1) 542.5；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 9H), 7.34-7.29 (m, 3H), 2.70 (br m, 2H), 1.98 (br m, 2H)。
下記表19に列記された化合物を、化合物29A-1の合成について先に説明したものに類似した手法を用い、市販されているか、当業者に周知の調製を用い調製したか、又は他の中間体について先に説明された経路に類似した方法で調製した適当な出発材料を使用し、調製した。以下に列記した化合物は、最初に遊離塩基として単離し、その後一般に試験のためにそれらの対応する塩酸塩に転換した。
Figure 0003954618
Figure 0003954618
実施例30
3-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-6-モルホリン-4-イル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸アミド(30A-1)の調製:
Figure 0003954618
濃H2SO4(0.6ml)中の3-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-6-モルホリン-4-イル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボニトリル29A-8(28mg, 0.052mmol)の混合液を、200℃で2時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し一晩攪拌した後、これを氷浴で冷却し、その後慎重に5M NaOH水溶液でpH11にすることにより反応停止した。混合液を、酢酸エチルで抽出し、その後一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空で濃縮した。残渣を、溶離液として塩化メチレン中の0-6％メタノールを用いる、Biotage(商標) Flash 12Sカラムにおいて精製し、塩化メチレン/ヘキサンで摩砕後、標題化合物30A-1 (24mg, 83％)を得た：+ESI MS (M+1) 550.4；1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 8.27 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 5H), 7.20 (d, J=8.7Hz, 2H), 5.54 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.03 (d, J=12.0Hz, 1H), 4.37 (d, J=12.0Hz, 1H), 3.97 (brd, J=9.1Hz, 1H), 3.68-3.55 (m, 5H), 2.73-2.63 (m, 4H), 2.01 (br s, 1H), 1.96 (br s, 1H)。
実施例31
9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-6-イソプロポキシ-9H-プリン(31A-1)の調製:
Figure 0003954618
9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-オール(I-(4A-7)b；50mg, 0.14mmol)、2-ヨードプロパン(26mg, 0.15mmol)、及び炭酸セシウム(50mg, 0.15mmol)を、ジメチルホルムアミド(0.7ml)中で一緒にし、一晩攪拌した。追加の2-ヨードプロパン(13mg, 0.76mmol)、及び炭酸セシウム(25mg, 0.76mmol)を添加し、更に1日攪拌した。反応混合液を、エチルエーテルで希釈し、その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、蒸発乾固し、その後溶離液としてヘキサン中の0-70％酢酸エチルを用いる、Biotage(商標) Flash 12Sカラムにおいて精製し、標題化合物31A-1 (34mg, 56％)を得た：+ESI MS (M+1) 399.4；1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 8.51 (s, 1H), 7.56 (dd, J=7.5, 1.7Hz, 1H), 7.47-7.34 (m, 5H), 7.23 (d, J=9.1Hz, 2H), 5.71 (septuplet, J=6.2Hz, 1H), 1.50 (d, J=6.2Hz, 6H)。
下記表1に列記された化合物を、化合物31A-1の合成について先に説明したものに類似した手法を用い、市販されているか、当業者に周知の調製を用い調製したか、又は他の中間体について先に説明された経路に類似した方法で調製した適当な出発材料を使用し、調製した。
Figure 0003954618
実施例32
1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-ピペリジン-4-オンオキシム(32A-1)の調製:
Figure 0003954618
メタノール(0.3ml)中の1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-ピペリジン-4-オン7A-96(75mg, 0.17mmol)及び塩酸ヒドロキシルアミン(11.9mg, 0.17mmol)の混合液を、室温で一晩攪拌した。その後この反応液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液から抽出し、一緒にした有機層を乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、標題化合物32A-1(75mg, 97％)を固形物として得た：+ESI MS (M+1) 453.4；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.70 (dd, J=7.7, 1.5Hz, 1H), 7.53-7.41 (m, 5H), 7.31 (d, J=8.7Hz, 2H), 4.45-4.18 (v br s, 4H), 2.61 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.39 (t, J=5.8Hz, 2H)。
薬理学試験
本発明の実践における本発明の化合物の有用性を、以下に説明した少なくとも1種のプロトコールにおける活性により証明することができる。下記頭字語を、以下に説明したプロトコールにおいて使用する。
BSA―ウシ血清アルブミン
DMSO―ジメチルスルホキシド
EDTA―エチレンジアミン四酢酸
PBS―リン酸緩衝生理食塩水
EGTA―エチレングリコール-ビス(β-アミノエチルエーテル)N,N,N',N'-四酢酸
GDP―グアノシン二リン酸
sc―皮下
po―経口
ip―腹腔内
icv―脳室内
iv―静脈内。
[3H]SR141716A-放射標識したN―(ピペリジン-1-イル)-5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシアミド塩酸、Amersham Biosciences社(ピスカタウェイ、NJ)から入手可能
[3H]CP-55940―放射標識した5-(1,1-ジメチルヘプチル)-2-[5-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシプロピル)-シクロヘキシル]-フェノール、NEN Life Science Products社(ボストン、MA)から入手可能
AM251―N-(ピペリジン-1-イル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヨードフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシアミド、Tocris社(エリスビル、MO)から入手可能
「実施例」の項目に列記した全ての化合物を、下記のCB-1受容体結合アッセイにおいて試験した。実施例19A-1は2.8nMの結合活性を有し、及び実施例19A-2は1.2nMの結合活性を示した以外は、これらの化合物は、0.17nM〜1μMの結合活性の範囲を示した。＜20nMの活性を有するこれらの化合物は次に、下記「生物学的結合アッセイ」の項目に説明したCB-1 GTPγ[35S]結合アッセイ及びCB-2結合アッセイにおいて試験した。次に選択された化合物を、下記「生物学的機能アッセイ」の項目に説明した1種又は複数種の機能アッセイを用い、in vivoにおいて試験した。
In Vitro生物学的アッセイ
CB-1及びCB-2結合特性及びカンナビノイド受容体リガンドの薬理学的活性を決定するためのバイオアッセイシステムは、Roger G. Pertwee、「Pharmacology of Cannabinoid Receptor Ligands」Current Medicinal Chemistry、6:635-664 (1999)及び国際公開第92/02640号パンフレット(1990年8月8日に出願された米国特許出願第07/564,075号、これは本明細書に参照として組入れられている。)に説明されている。
[3H]SR141716A (選択的に放射標識されたCB-1リガンド)及び[3H]5-(1,1-ジメチルヘプチル)-2-[5-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシプロピル)-シクロヘキシル]-フェノール([3H] CP-55940；放射標識されたCB-1/CB-2リガンド)のそれらの各受容体への結合を阻害する化合物を検出するために、下記アッセイをデザインした。
ラットCB-1受容体結合プロトコール
PelFreeze脳(Pel Freeze Biological社、ロジャース、ARから入手)を切断し、組織調製用緩衝液(5mM Tris HCl、pH=7.4及び2mM EDTA)中に配置し、高速でポリトロン処理し、氷上に15分間放置した。その後このホモジネートを、1,000xgで5分間、4℃で遠心した。上清を回収し、100,000xgで1時間、4℃で遠心した。その後ペレットを、使用した脳1mlあたりTME(25nM Tris、pH=7.4、5mM MgCl2、及び1mM EDTA)25ml中に再懸濁した。蛋白質アッセイを行い、組織総量20μgとなる200μlをこのアッセイに添加した。
被験化合物を、薬物緩衝液(0.5％BSA、10％DMSO及びTME)中に希釈し、その後深いウェルのポリプロピレンプレートに25μlを添加した。[3H] SR141716Aを、リガンド緩衝液(0.5％BSA＋TME)に希釈し、25μlをこのプレートに添加した。BCA蛋白質アッセイを使用し、適当な組織濃度を決定し、その後ラット脳組織200μlをこのプレートに適当な濃度で添加した。プレートをカバーし、20℃の恒温培養器に60分間配置した。インキュベーション時間の終了時に、停止用緩衝液(5％BSA＋TME)250μlを反応プレートに添加した。次に、これらのプレートを、BSA(5mg/ml)＋TME中に予め含浸したGF/Bフィルターマット上のSkatronにより収集した。各フィルターを2回洗浄した。これらのフィルターを一晩乾燥した。翌朝、フィルターを、Wallac Betaplate(商標)カウンター(PerkinElmer Life Sciences(商標)、ボストン、MAより入手)で計測した。
ヒトCB-1受容体結合プロトコール
CB-1受容体cDNA(コネチカット大学のDr. Debra Kendallより入手)でトランスフェクションしたヒト胚性腎293(HEK293)細胞を、ホモジネーション用緩衝液(10mM EDTA、10mM EGTA、10mM炭酸水素ナトリウム、プロテアーゼインヒビター；pH=7.4)中で集め、Dounce Homogenizerでホモジナイズした。次にホモジネートを1,000xgで5分間、4℃で遠心した。上清を回収し、25,000xgで20分間、4℃で遠心した。その後ペレットを、ホモジネーション用緩衝液10ml中に再懸濁し、25,000xgで20分間、4℃で再遠心した。最終ペレットを、TME(5mM MgCl2及び1mM EDTAを含有する25mM Tris緩衝液(pH=7.4))1ml中に再懸濁した。蛋白質アッセイを行い、組織総量20μgとなる200μlをこのアッセイに添加した。
被験化合物を、薬物緩衝液(0.5％BSA、10％DMSO及びTME)中に希釈し、その後深いウェルのポリプロピレンプレートに25μlを添加した。[3H] SR141716Aを、リガンド緩衝液(0.5％BSA＋TME)に希釈し、25μlをこのプレートに添加した。プレートをカバーし、30℃の恒温培養器に60分間配置した。インキュベーション時間の終了時に、停止用緩衝液(5％BSA＋TME)250μlを反応プレートに添加した。次に、これらのプレートを、BSA(5mg/ml)＋TME中に予め含浸したGF/Bフィルターマット上のSkatronにより収集した。各フィルターを2回洗浄した。これらのフィルターを一晩乾燥した。翌朝、フィルターを、Wallac Betaplate(商標)カウンター(PerkinElmer Life Sciences(商標)、ボストン、MAより入手)で計測した。
CB-2受容体結合プロトコール
CB-2受容体cDNA(コネチカット大学のDr. Debra Kendallより入手)でトランスフェクションしたチャイニーズハムスター卵巣-K1(CHO-K1)細胞を、組織調製用緩衝液(2mM EDTAを含有する5mM Tris-HCl緩衝液(pH=7.4))中に収集し、高速でポリトロン処理し、氷上に15分間保持した。次にホモジネートを、1,000xgで5分間、4℃で遠心した。上清を回収し、100,000xGで1時間、4℃で遠心した。その後ペレットを、使用した脳1mlあたりTME(5mM MgCl2及び1mM EDTAを含有する25mM Tris緩衝液(pH=7.4))25ml中に再懸濁した。蛋白質アッセイを行い、組織総量10μgとなる200μlをこのアッセイに添加した。
被験化合物を、薬物緩衝液(0.5％BSA、10％DMSO及びTME)中に希釈し、その後深いウェルのポリプロピレンプレートに25μlを添加した。[3H] CP-55940を、リガンド緩衝液(0.5％BSA＋TME)に希釈し、次に25μlを各ウェルに濃度1nMで添加した。BCA蛋白質アッセイを使用し、適当な組織濃度を決定し、組織200μlを適当な濃度でこのプレートに添加した。プレートをカバーし、30℃の恒温培養器に60分間配置した。インキュベーション時間の終了時に、停止用緩衝液(5％BSA＋TME)250μlを反応プレートに添加した。次に、これらのプレートを、BSA(5mg/ml)＋TME中に予め含浸したGF/Bフィルターマット上のSkatronフォーマットにより収集した。各フィルターを2回洗浄した。これらのフィルターを一晩乾燥した。その後フィルターを、Wallac Betaplate(商標)カウンターで計測した。
CB-1 GTPγ[ 35 S]結合アッセイ
膜を、ヒトCB-1受容体cDNAで安定してトランスフェクションしたCHO-K1細胞から調製した。膜は、Bass らの論文(「Identification and characterization of novel somatostatin antagonists」、Molecular Pharmacology、50:709-715 (1996))に記されたように、細胞から調製した。GTPγ[35S]結合アッセイは、96ウェルFlash Plate(商標)フォーマットにおいて、50mM Tris HCl(pH7.4)、3mM MgCl2(pH7.4)、10mM MgCl2、20mM EGTA、100mM NaCl、30μM GDP、0.1％ウシ血清アルブミン及び下記のプロテアーゼインヒビター：100μg/mlバシトラシン、100μg/mlベンズアミジン、5μg/mlアプロチニン、5μg/mlロイペプチンで構成されたアッセイ緩衝液中、1個のウェルにつき100pM GTPγ[35S]及び10μg膜を使用し、2つ組で行った。このアッセイ混合液をその後、漸増濃度のアンタゴニスト(10-10M〜10-5M)と共に10分間インキュベーションし、カンナビノイドアゴニストCP-55940(10μM)でチャレンジした。アッセイを、30℃で1時間行った。その後FlashPlate(商標)を、2000xgで10分間遠心した。次に、GTPγ[35S]結合を刺激し、Wallac Microbetaを用い定量した。EC50の計算は、GraphpadによりPrism(商標)を用い行った。
逆アゴニスムを、アゴニスト非存在下で測定した。
CB-1 FLIPR-ベースの機能アッセイプロトコール
ヒトCB-1受容体cDNA(コネチカット大学のDr. Debra Kendallより入手)及び乱交雑G-蛋白質G16で同時トランスフェクションしたCHO-K1細胞を、このアッセイのために使用した。細胞を、コラーゲン被覆した384ウェル黒色透明アッセイプレートに、1ウェルにつき12500個細胞を48時間前に予め播種した。細胞は、2.5mMプロベニシド及びプルロニック酸(0.04％)を含有するDMEM(Gibco社)中の4μM Fluo-4 AM(Molecular Probes社)と共に、1時間インキュベーションした。その後これらのプレートを、HEPES-緩衝生理食塩水(プロベニシド含量；2.5mM)で3回洗浄し、過剰な色素を取り除いた。20分後、プレートを、FLIPRに個別に加え、蛍光レベルを80秒間連続してモニタリングした。化合物添加は、ベースライン測定の20秒後に、384ウェル全てに同時に行った。アッセイは、3つ組で行い、6点で濃度-反応曲線を作成した。引き続きアンタゴニスト化合物を、3μM WIN 55,212-2(アゴニスト)でチャレンジした。データはGraph Pad Prismを用い解析した。
逆アゴニストの検出
無傷の細胞を使用する下記のc-AMPアッセイプロトコールを用い、逆アゴニスト活性を決定した。
細胞は、濃度100μl/ウェルとなるよう、播種密度10,000〜14,000個細胞/ウェルで、96-ウェルプレートに播種した。これらのプレートを、37℃の恒温培養器で24時間インキュベーションした。培地を除去し、血清を含まない培地(100μl)を添加した。次にプレートを、37℃で18時間インキュベーションした。
1mM IBMXを含有する血清非含有培地を、各ウェルに添加し、引き続き0.1％BSAを含有するPBS中に10X希釈した被験化合物(1:10ストック溶液(DMSOを溶媒とする25mM化合物)対50％DMSO/PBS)10μlを添加した。37℃で20分間インキュベーションした後、2μMのForskolinを添加し、その後更に37℃で20分間インキュベーションした。培地を除去し、0.01N HCl 100μlを添加し、その後室温で20分間インキュベーションした。細胞溶解液(75μl)を、アッセイ緩衝液25μl(NEN Life Science Products社(ボストン、MA)から入手可能なFlash Plate(商標)アッセイキットにおいて提供される)と共に、FlashPlateに添加した。このキットのプロトコールに従い、cAMP標準品及びcAMPトレーサーを添加した。その後フラッシュプレートを、4℃で18時間インキュベーションした。ウェルの含有物を吸引し、シンチレーションカウンターで計測した。
In Vivo生物学的アッセイ
Δ9-テトラヒドロカンナビノール(Δ9-THC)及びCP-55940のようなカンナビノイドアゴニストは、マウスにおいて、4種の特徴的挙動に影響することが示されており、これらは集合的にTetradとして知られている。これらの挙動の説明については、Smith, P. B.ら、「The pharmacological activity of anandamide, a putative endogenous cannabinoid, in mice」、J. Pharmacol. Exp. Ther.、270(1): 219-227 (1994)、及びWiley, J.ら、「Discriminative stimulus effects of anandamide in rats」、Eur. J. Pharmacol.、276(1-2): 49-54 (1995)参照のこと。以下に説明される自発運動(Locomotor Activity)、カタレプシー、低体温、及びホットプレートアッセイにおけるこれらの活性の逆転は、CB-1アンタゴニストのin vivo活性のスクリーニングを提供する。
全てのデータは、下記式を用い、アゴニスト単独からの逆転の割合(％)として表した：(CP/アゴニスト-溶剤/アゴニスト)/(溶剤/溶剤-溶剤/アゴニスト)。負の数は、アゴニスト活性又は非-アンタゴニスト活性の増強作用を示している。正の数は、特定の試験に関する活性の逆転を示している。
自発運動
雄のICRマウス(n=6；17-19g、Charles River Laboratories社、ウィルミントン、MA)を、被験化合物で前処理した(sc、po、ip、又はicv)。15分後、マウスを、CP-55940(sc)でチャレンジした。アゴニスト注射の25分後、マウスを、清潔は木材削り屑が入った透明なアクリル製檻(431.8cmx20.9cmx20.3cm)に入れた。これらの対象を、合計約5分間環境に晒し、檻の上部に配置した赤外運動検出装置(Coulbourn Instruments(商標)、アレンタウン、PAより入手可能)により活動を記録した。データは、コンピューターで収集し、「運動単位(movement units)」として表した。
カタレプシー
雄のICRマウス(n=6；到着時17-19g)を、被験化合物で予め処理した(sc、po、ip又はicv)。15分後、マウスを、CP-55940(sc)でチャレンジした。注射後90分に、マウスを、高さ約12インチのリングスタンドに連結した6.5cmのスチール製リング上に配置した。リングは、水平方向に取り付け、マウスは、リングのギャップ内に、周囲を前-及び後-足で掴まらせて、ぶらさがらせた。マウスが完全に動かずにいる時間(呼吸運動は除く)を、3分間にわたり記録した。
データは、無動評点の割合(％)として表した。この評点は、マウスが動かずにいる秒数を、観察期間の総秒数で除算し、その結果に100を積算し、算出した。その後アゴニストからの逆転の割合(％)を計算した。
低体温
雄のICRマウス(n=5；到着時17-19g)を、被験化合物で予め処理した(sc、po、ip又はicv)。15分後、マウスを、カンナビノイドアゴニストCP-55940(sc)でチャレンジした。アゴニスト注射後65分に、直腸体温を計測した。これは、直腸へ約2〜2.5cmの小型体温計探子を挿入することにより行った。温度は、ほぼ10分の1℃で記録した。
ホットプレート
雄のICRマウス(n=7；到着時17-19g)を、被験化合物で予め処理した(sc、po、ip又はicv)。15分後、マウスを、カンナビノイドアゴニストCP-55940(sc)でチャレンジした。45分に、マウスを標準のホットプレートメーター(Columbus Instruments社)を用い、痛覚消失の逆転について試験した。ホットプレートは、周囲を透明なアクリル壁で取り囲んだ、10"x10"x0.75"であった。後足の蹴り、なめもしくは跳ね又はプラットフォームからの跳躍の反応時間を、ほぼ10分の1秒で記録した。タイマーは実験者が作動させ、及び各試験は、40秒カットオフであった。データは、アゴニストが誘導した痛覚消失の逆転の割合(％)として表した。
摂餌
下記スクリーニングを用い、一晩絶食したスプラーグ-ドーリーラットにおける、被験化合物の摂餌を阻害する効率を評価した。
雄のスプラーグ-ドーリーラットは、Charles River Laboratories社(ウィルミントン、MA)から入手した。ラットは個飼いにし、粉末飼料を与えた。これらは、12-時間の明／暗サイクルを維持し、餌及び水は自由に摂取させた。動物を、試験を実施する前1週間、動物施設に馴化させた。試験は、サイクルの明部分で完了した。
摂餌効率のスクリーニングの実行のために、ラットを、試験前日の午後に、餌が入っていない個別の試験用檻に移し、ラットを一晩絶食させた。一晩絶食後、ラットに、翌朝、溶剤又は被験化合物を投与した。公知のアンタゴニスト(3mg/kg)を陽性対照として投与し、対照群は溶剤のみ(化合物なし)を与えた。被験化合物は、化合物に応じて、0.1〜100mg/kgの範囲で投与した。標準溶剤は、水を溶媒とする0.5％(w/v)メチルセルロースであり、標準の投与経路は経口であった。しかし必要ならば、様々な化合物を適合するために、異なる溶剤及び投与経路を使用した。餌は、投与後30分間ラットに提供し、及びOxymax自動摂餌システム(Columbus Instruments社、コロンバス、OH)で開始した。個々のラットの摂餌を、2時間の期間、10分間隔で連続して記録した。必要ならば、摂餌を、電子スケールを用い手作業で記録した；餌が提供された後は、餌は30分毎に、餌が提供後最大4時間まで、秤量した。化合物の効率は、化合物-処理したラットの溶剤及び標準陽性対照に対する摂餌のパターンを比較することにより決定した。
アルコール摂取
下記プロトコールは、過度の飲料既応歴を伴うアルコール嗜好(P)雌ラット(インディアナ大学において繁殖)におけるアルコール摂取の作用を、評価する。下記参考文献は、Pラットの詳細な説明を提供する：Li, T. -K.ら、「Indiana selection studies on alcohol related behaviors」、Development of Animal Models as Pharmacogenetic Tools (McClearn C. E.、Deitrich R. A.及びErwin V. G.編集)、Research Monograph、6: 171-192 (1981)、NIAAA, ADAMHA, ロックビル、MD；Lumeng, L.ら、「New strains of rats with alcohol preference and nonpreference」、Alcohol And Aldehyde Metabolizing Systems、3、 Academic Press社、ニューヨーク、537-544 (1977)；並びに、Lumeng, L,ら、「Different sensitivities to ethanol in alcohol-preferring and-nonpreferring rats」、Pharmacol. Biochem Behav.、16: 125-130(1982)。
雌のラットを、暗サイクルの開始時に、毎日2時間、アルコール(10％v/v及び水、2本のボトルの選択)にアクセスさせた。これらのラットは、実験者の相互連携を促進するために、逆サイクルで維持した。動物は最初に、アルコール摂取について同等と見なす4群に割当てた：1群―溶剤(n=8)；2群―陽性対照(例えば、5.6mg/kg AM251；n=8)；3群―低用量被験化合物(n=8)；及び、4群―高用量被験化合物(n=8)。被験化合物は一般に、蒸留水を溶媒とする30％(w/v)β-シクロデキストリンの溶剤に1-2ml/kg容量で混合した。溶剤注射は、実験の最初の2日間にわたり全ての群に行った。この後、2日間の薬物注射(適当な群へ)及び最終日の溶剤注射が続いた。薬物注射の日には、薬物は、2-時間のアルコールアクセス期間の30分前にsc投与した。全ての動物のアルコール摂取を、試験期間中測定し、薬物及び溶剤-処理した-動物間で比較を行い、本化合物のアルコール飲料行動に対する作用を決定した。
追加の飲料試験は、雌のC57BI/6マウス(Charles River社)を用いて行った。いくつかの試験が、このマウス系統は、必要な操作をほとんど又は全く伴わずに、容易にアルコールを消費することを示している(Middaughら、「Ethanol Consumption by C57BL/6 Mouse: Influence of Gender and Procedural Variables」、Alcohol、17(3): 175-183 (1999)；Leら、「Alcohol Consumption by C57BL/6, BALA/C, and DBA/2 Mice in a Limited Access Paradigm」、Pharmacology Biochemistry and Biehavior、47: 375-378 (1994))。
本発明者らの目的のために、到着時に(17-19g)マウスは個飼いにし、粉末ラット用飼料、水及び10％(w/v)アルコール溶液を無制限に与えた。無制限なアクセスを2〜3週間続けた後、水を20時間制限し、アルコールを毎日わずかに 2時間のアクセスに制限した。これは、アクセス期間を光サイクルの暗部分の最後の2時間とすることで行った。
一旦飲料挙動が安定化したならば、試験を開始した。3日間の平均アルコール消費が3日間全体の平均の+/-20％である場合に、マウスを安定とみなした。試験の1日目に、全てのマウスは溶剤注射(sc又はip)を受け取った。注射アクセスの30〜120分後に、アルコール及び水を与えた。その日のアルコール消費を計算し(g/kg)、群に割当て(N=7-10)、その結果全ての群が、不安定なアルコール摂取を有した。2及び3日目に、マウスに溶剤又は被験化合物を注射し、前日と同じプロトコールに従った。4日目には、ウォッシュアウトし、注射をしなかった。データは、反復測定ANOVAを用い解析した。各試験日について、水又はアルコール消費の変化を、溶剤と比較した。陽性結果は、水に対する作用を伴わずに、アルコール消費を有意に低下することができる化合物として理解されるであろう。
酸素消費
方法：
全身の酸素消費を、雄のスプラーグ-ドーリーラット(別のラット系統又は雌のラットを使用する場合は、それが指定されであろう。)において間接カロリメーター(Columbus Instruments社のOxymax、コロンバス、OH)で測定した。ラット(体重300-380g)を、カロリメーターチャンバー内に配置し、チャンバーを活動モニター内に置いた。これらの試験は、明サイクルの間に行った。酸素消費を測定する前に、ラットには、自在に標準飼料を与えた。酸素消費の測定期間中は、食物は入手不可能であった。基本の投与前酸素消費及び歩行活動を、2.5〜3時間の間、10分毎に測定した。基本の投与前期間の最後に、チャンバーを開放し、動物に化合物を単回(通常用量範囲は0.001〜10mg/kg)、チューブにより強制的に経口投与(又は指定される他の投与経路、すなわち、i.e.、s.c.、i.p.、i.v.)した。薬物は、メチルセルロース、水又は他の特定の溶剤(例として、PEG400、30％β-シクロデキストリン及びプロピレングリコールを含む)中に調製した。酸素消費及び歩行活動は、投与後更に1〜6時間、10分毎に測定した。
Oxymaxカロリメーターソフトウェアは、チャンバーを通る空気の流量並びに入り口及び出口での酸素含量の差を基に、酸素消費量(ml/kg/h)を計算した。活動のモニターは、各軸上に1インチ間隔で15個の赤外線ビームを有し、歩行活動は、2個の連続するビームが破壊された場合に、記録し、結果はカウントで記録した。
投与前及び投与後の休息時酸素消費は、高い歩行活動(歩行活動カウント＞100)を除き、並びに投与前の最初の5個の値及び投与後の最初の値を除き、 10分間のO2消費値の平均を算出することにより計算した。酸素消費の変化は、百分率で記録し、投与後休息時酸素消費を、投与前酸素消費で除算し、100を積算することにより算出した。実験は典型的にはn=4-6匹ラットで行い、結果は平均+/-SEMで報告した。
解釈：
10％を超える酸素消費の増加は、陽性結果と見なされる。これまでも、溶剤-処理したラットは、投与前基本値からの酸素消費の変化を有さない。

Claims (7)

  1. 式(I)：
    Figure 0003954618
     [式中、
    A及びBは、各々独立して、クロロ、フルオロ、 (C 1 -C 4 ) アルコキシ、 (C 1 -C 4 ) アルキル、フルオロ - 置換された (C 1 -C 4 ) アルキル、及びシアノからなる群より独立に選ばれる 1 又は 2 の置換基で置換されたフェニルであり；
    R1は、水素、(C1-C4)アルキル、ハロゲン-置換された(C1-C4)アルキル、又は(C1-C4)アルコキシであり；
    R4は、式(IA)を有する基：
    Figure 0003954618
    (式中、R4b 、R4b' 、 R 4f 及び R 4f' は、すべて水素であり；
    Xは、結合、又は-C(R4c)(R4c')-であり、ここでR4c及びR4c'は各々、水素であり；
    Yは、-C(R4d)(R4d')-であり、ここでR4dはアミノ、(C1-C6)アルキルアミノ-、ジ(C1-C6)アルキルアミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-又はヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノであり、R4d'は(C1-C6)アルキル、H2NC(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、（(C1-C4)アルキル)2N-C(O)-又はアリールであるか、又はR4d及びR4d'は一緒に、完全に飽和された3-〜6-員のヘテロ環式環を形成し；及び
    Zは、結合、又は-C(R4e)(R4e')-であり、ここでR4e及びR4e ’は各々、水素である。）]
    で表される化合物；それらの医薬として許容できる塩、又は該化合物、該塩の溶媒和物もしくは水和物。
  2. R4dは、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ-、ジ(C1-C6)アルキルアミノ-、又は(C3-C6)シクロアルキルアミノ-であり；かつ、R4d'は、H2NC(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、又は（(C1-C4)アルキル）2N-C(O)-である、請求項１記載の化合物；それらの医薬として許容できる塩、又は該化合物、該塩の溶媒和物もしくは水和物。
  3. Aは、2-クロロフェニル、2-フルオロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2-フルオロ-4-クロロフェニル、2-クロロ-4-フルオロフェニル、又は2,4-ジフルオロフェニルであり；かつ、Bは、4-クロロフェニル又は4-フルオロフェニルである、請求項２記載の化合物；それらの医薬として許容できる塩、又は該化合物、該塩の溶媒和物もしくは水和物。
  4. 下記からなる群より選択される化合物：
    1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-3-エチルアミノアゼチジン-3-カルボン酸アミド；
    1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-3-イソプロピルアミノアゼチジン-3-カルボン酸アミド；
    1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-フルオロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-4-イソプロピルアミノピペリジン-4-カルボン酸アミド；
    1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-4-プロピルアミノピペリジン-4-カルボン酸アミド；
    1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-4-プロピルアミノピペリジン-4-カルボン酸アミド；
    1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-フルオロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-4-プロピルアミノピペリジン-4-カルボン酸アミド；
    1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-フルオロフェニル)-2-メチル-9H-プリン-6-イル]-4-イソプロピルアミノピペリジン-4-カルボン酸アミド；
    1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド；
    1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-4-エチルアミノピペリジン-4-カルボン酸アミド；
    1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-4-イソプロピルアミノピペリジン-4-カルボン酸アミド；
    4-アミノ-1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-ピペリジン-4-カルボン酸アミド；及び
    1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-4-メチルアミノピペリジン-4-カルボン酸アミド；
    それらの医薬として許容できる塩、又は該化合物もしくは該塩の溶媒和物又は水和物。
  5. 1-[9-(4-クロロフェニル)-8-(2-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル]-4-エチルアミノピペリジン-4-カルボン酸アミド；それらの医薬として許容できる塩、又は該化合物もしくは該塩の溶媒和物又は水和物。
  6. メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又は塩酸塩である、請求項５記載の化合物；又は該塩の溶媒和物もしくは水和物。
  7. 塩酸塩又は該塩酸塩の水和物である、請求項６記載の化合物。
JP2004546275A 2002-10-28 2003-10-21 カンナビノイド受容体リガンドとしてのプリン化合物及びそれらの使用 Expired - Fee Related JP3954618B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42187402P 2002-10-28 2002-10-28
PCT/IB2003/004619 WO2004037823A1 (en) 2002-10-28 2003-10-21 Purine compounds and uses thereof as cannabinoid receptor ligands

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006334714A Division JP2007099779A (ja) 2002-10-28 2006-12-12 カンナビノイド受容体リガンドとしてのプリン化合物及びそれらの使用

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2006505581A JP2006505581A (ja) 2006-02-16
JP2006505581A5 JP2006505581A5 (ja) 2006-04-20
JP3954618B2 true JP3954618B2 (ja) 2007-08-08

Family

ID=32176739

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2004546275A Expired - Fee Related JP3954618B2 (ja) 2002-10-28 2003-10-21 カンナビノイド受容体リガンドとしてのプリン化合物及びそれらの使用
JP2006334714A Pending JP2007099779A (ja) 2002-10-28 2006-12-12 カンナビノイド受容体リガンドとしてのプリン化合物及びそれらの使用

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006334714A Pending JP2007099779A (ja) 2002-10-28 2006-12-12 カンナビノイド受容体リガンドとしてのプリン化合物及びそれらの使用

Country Status (45)

Country Link
US (2) US7129239B2 (ja)
EP (1) EP1558615B8 (ja)
JP (2) JP3954618B2 (ja)
KR (1) KR100674560B1 (ja)
CN (3) CN100439369C (ja)
AP (1) AP1916A (ja)
AR (1) AR041835A1 (ja)
AT (1) ATE371658T1 (ja)
AU (1) AU2003269368B2 (ja)
BR (1) BR0314918A (ja)
CA (1) CA2503900C (ja)
CO (1) CO5560546A2 (ja)
CR (1) CR7812A (ja)
CU (1) CU23535A3 (ja)
CY (1) CY1107505T1 (ja)
DE (1) DE60316012T2 (ja)
DK (1) DK1558615T3 (ja)
DO (1) DOP2003000742A (ja)
EA (1) EA008176B1 (ja)
EC (1) ECSP055767A (ja)
EG (1) EG24662A (ja)
ES (1) ES2291669T3 (ja)
GE (1) GEP20084325B (ja)
GT (1) GT200300232A (ja)
HK (2) HK1081189A1 (ja)
HR (1) HRP20050378A2 (ja)
IS (1) IS2602B (ja)
MA (1) MA27479A1 (ja)
MX (1) MXPA05003882A (ja)
MY (1) MY140010A (ja)
NL (1) NL1024643C2 (ja)
NO (1) NO332195B1 (ja)
NZ (1) NZ539589A (ja)
OA (1) OA13080A (ja)
PE (1) PE20040781A1 (ja)
PL (1) PL376311A1 (ja)
PT (1) PT1558615E (ja)
RS (2) RS20050306A (ja)
SG (1) SG148071A1 (ja)
TN (1) TNSN05121A1 (ja)
TW (1) TWI327567B (ja)
UA (1) UA79507C2 (ja)
UY (1) UY28044A1 (ja)
WO (1) WO2004037823A1 (ja)
ZA (1) ZA200503378B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007099779A (ja) * 2002-10-28 2007-04-19 Pfizer Prod Inc カンナビノイド受容体リガンドとしてのプリン化合物及びそれらの使用

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MEP42208A (en) * 1999-11-12 2011-02-10 Biogen Idec Inc Polycycloalkylpurines as adenosine receptor antagonists
US20070129334A1 (en) * 2001-10-30 2007-06-07 Conforma Therapeutics Corporation Orally Active Purine-Based Inhibitors of Heat Shock Protein 90
JP4397691B2 (ja) * 2001-10-30 2010-01-13 コンフォーマ・セラピューティクス・コーポレイション Ｈｓｐ９０阻害活性を有するプリン類似体
AU2003275242B2 (en) 2002-09-27 2010-03-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidines
US7247628B2 (en) * 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
DK1599468T3 (da) * 2003-01-14 2008-02-04 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituerede aryl- og heteroarylderivater som modulatorer af metabolisme og forebyggelse og behandling af forstyrrelser forbundet dermed såsom diabetes og hyperglykæmi
US7329658B2 (en) * 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7176210B2 (en) * 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
EP1603585A2 (en) 2003-03-14 2005-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Polynucleotide encoding a novel human g-protein coupled receptor variant of hm74, hgprbmy74
US20040214856A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) * 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) * 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) * 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
MXPA05011922A (es) * 2003-05-07 2006-02-17 Pfizer Prod Inc Ligandos del receptor de cannabinoides y sus usos.
US20040224962A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
US7232823B2 (en) * 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040259887A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
EP2287166A3 (en) 2003-07-14 2011-06-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US20050026983A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-03 Pfizer Inc Imidazole compounds and uses thereof
US20050043327A1 (en) * 2003-08-21 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal
US7151097B2 (en) * 2003-11-07 2006-12-19 Pfizer Inc. Bicyclic pyrazolyl and imidazolyl compounds and uses thereof
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
CN101044143A (zh) * 2004-10-22 2007-09-26 辉瑞产品公司 制备嘌呤化合物的方法
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
AR051596A1 (es) * 2004-10-26 2007-01-24 Irm Llc Compuestos heterociclicos condensados nitrogenados como inhibidores de la actividad del receptor canabinoide 1; composiciones farmaceuticas que los contienen y su empleo en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos alimentarios
GB0425248D0 (en) * 2004-11-16 2004-12-15 Gw Pharma Ltd New use for cannabinoid
US9168278B2 (en) 2004-11-16 2015-10-27 Gw Pharma Limited Use for cannabinoid
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
EP1874779A1 (en) * 2005-04-20 2008-01-09 Pfizer Products Inc. Acylaminobicyclic heteromatic compounds as cannabinoid receptor ligands
CA2609783A1 (en) * 2005-05-27 2006-12-07 Pfizer Products Inc. Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss
NZ564759A (en) 2005-06-30 2011-08-26 Prosidion Ltd GPCR agonists
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
WO2007070872A1 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors and their uses
EP1962863A4 (en) * 2005-12-22 2010-11-24 Conforma Therapeutics Corp ORALLY ACTIVE PURINE INHIBITORS OF THERMAL SHOCK PROTEIN 90
WO2007102999A2 (en) * 2006-02-21 2007-09-13 Ampla Pharmaceuticals Inc. Cb1 antagonists and inverse agonists
RS20080371A (en) 2006-02-23 2009-07-15 Pfizer Limited, Melanocortin type 4 receptor agonist piperidinoylpyrrolidines
DK3421471T3 (da) 2006-04-25 2021-06-14 Astex Therapeutics Ltd Purin- og deazapurinderivater som farmaceutiske forbindelser
WO2008044111A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical formulation tablet
WO2008059335A1 (en) 2006-11-13 2008-05-22 Pfizer Products Inc. Diaryl, dipyridinyl and aryl-pyridinyl derivatives and uses thereof
US8404896B2 (en) 2006-12-01 2013-03-26 Bristol-Myers Squibb Company N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
EA016507B1 (ru) 2007-01-04 2012-05-30 Прозидион Лимитед Пиперидиновые агонисты gpcr
AR064736A1 (es) 2007-01-04 2009-04-22 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr
GB0700122D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Prosidion Ltd GPCR agonists
PE20081659A1 (es) 2007-01-04 2008-10-24 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr
ATE523507T1 (de) 2007-01-04 2011-09-15 Prosidion Ltd Piperidin-gpcr-agonisten
US20080220104A1 (en) * 2007-03-08 2008-09-11 Cappello John V Compositions for producing satiety
EP2209786B1 (en) 2007-10-05 2013-02-27 Verastem, Inc. Pyrimidine substituted purine derivatives
GB0720389D0 (en) 2007-10-18 2008-11-12 Prosidion Ltd G-Protein Coupled Receptor Agonists
GB0720390D0 (en) 2007-10-18 2007-11-28 Prosidion Ltd G-Protein coupled receptor agonists
NZ585055A (en) * 2007-11-21 2012-07-27 Abbott Lab Biaryl substituted azabicyclic alkane derivatives as nicotinic acetylcholine receptor activity modulators
EP2116618A1 (en) 2008-05-09 2009-11-11 Agency for Science, Technology And Research Diagnosis and treatment of Kawasaki disease
MX2011001405A (es) 2008-08-06 2011-03-21 Pfizer Ltd Compuestos de diazepina y diazocano como agonistas de mc4.
US8252791B2 (en) * 2008-08-13 2012-08-28 Jenrin Discovery, Inc. Purine compounds as cannabinoid receptor blockers
PE20131197A1 (es) 2008-10-31 2013-11-06 Genentech Inc Compuestos de pirazolopirimidina como inhibidores de jak y composiciones farmaceuticas que los contienen
UA104010C2 (en) * 2008-12-18 2013-12-25 Эли Лилли Энд Компани Purine compounds
EP2246335A1 (de) * 2009-02-17 2010-11-03 Bayer CropScience AG Aminopyrimidinamide als Schädlingsbekämpfungsmittel
WO2010114484A1 (en) 2009-04-03 2010-10-07 S*Bio Pte Ltd Pyrimidine substituted purine compounds as kinase (s) inhibitors
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
KR101414012B1 (ko) 2009-11-13 2014-07-01 주식회사 녹십자 아릴피페라진-함유 퓨린 유도체 및 그의 용도
CA2793024A1 (en) * 2010-03-17 2011-09-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use
AR080711A1 (es) 2010-03-31 2012-05-02 Lilly Co Eli Compuesto de piperazin-purina composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento o prevencion del dolor
WO2011123482A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Eli Lilly And Company Purine compounds used as cb2 agonists
EP2569310A1 (en) 2010-05-11 2013-03-20 Pfizer Inc Morpholine compounds as mineralocorticoid receptor antagonists
CN103209695A (zh) 2010-09-15 2013-07-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 氮杂苯并噻唑化合物、组合物及应用方法
SG188548A1 (en) 2010-09-22 2013-04-30 Arena Pharm Inc Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2640722B1 (en) 2010-11-19 2015-11-04 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolopyridines and their use as tyk2 inhibitors
WO2013041539A1 (en) * 2011-09-20 2013-03-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use
CZ305750B6 (cs) * 2012-01-26 2016-03-02 Ústav Organické Chemie A Biochemie Akademie Věd Čr, V.V.I. Způsob výroby N-9 substituovaných analogů purinu
ES2795418T3 (es) 2012-02-17 2020-11-23 Res Triangle Inst Derivados de difenil purina restringidos periféricamente
RU2485939C1 (ru) * 2012-06-19 2013-06-27 Станислав Анатольевич Кедик Офтальмологический препарат в виде глазных капель, содержащий дисульфирам и таурин
KR20210145303A (ko) * 2013-05-02 2021-12-01 에프. 호프만-라 로슈 아게 Cb2 수용체 작용제로서의 퓨린 유도체
US10364243B2 (en) 2014-02-17 2019-07-30 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 2-(het)aryl-substituted fused bicyclic heterocycle derivatives as pesticides
SI3145929T1 (sl) 2014-05-23 2021-10-29 Hoffmann La Roche 5-kloro-2-difluorometoksifenil pirazolopirimidinove spojine, ki so zaviralci janusove kinaze
EP3242666A1 (en) 2015-01-06 2017-11-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
CN104581617A (zh) * 2015-01-22 2015-04-29 小米科技有限责任公司 无线通信方法和智能设备
JP6838744B2 (ja) 2015-06-22 2021-03-03 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害における使用のための（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）の結晶性Ｌ−アルギニン塩
EP3558996A4 (en) * 2016-12-21 2020-08-05 Research Triangle Institute, International DIARYLPURINE DERIVATIVES WITH IMPROVED BIOAVAILABILITY
KR20190116416A (ko) 2017-02-16 2019-10-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법
TW201902896A (zh) 2017-05-22 2019-01-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療化合物及組合物及其使用方法
US20220119365A1 (en) * 2019-01-15 2022-04-21 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Cb1r receptor blockers with acyclic backbones

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3018378A (en) * 1954-09-20 1962-01-23 North American Aviation Inc Radiant energy scanning system
US3016378A (en) 1959-07-01 1962-01-09 Thomae Gmbh Dr K Amino-substituted purine derivatives
GB1165283A (en) 1967-01-17 1969-09-24 Science Union & Cie New Purine Derivatives and processes for prepararing them
AT321295B (de) 1971-11-11 1975-03-25 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazolo[5,4-d]-pyrimidin-Derivaten und ihren Salzen
CH653021A5 (fr) 1981-04-24 1985-12-13 Delalande Sa Derives piperidino, piperazino et homopiperazino, n-substitues par un groupe heterocyclique aromatique, leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant.
JPS60260579A (ja) 1984-01-13 1985-12-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd プリン誘導体
GB8613591D0 (en) 1986-06-04 1986-07-09 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
DE3775527D1 (de) 1986-10-22 1992-02-06 Ciba Geigy Ag 1,5-diphenylpyrazol-3-carbonsaeurederivate zum schuetzen von kulturpflanzen.
AU611437B2 (en) 1987-05-29 1991-06-13 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-n-hydroxypropanamides and method for synthesizing the same
US5057517A (en) 1987-07-20 1991-10-15 Merck & Co., Inc. Piperazinyl derivatives of purines and isosteres thereof as hypoglycemic agents
PH27357A (en) 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
FR2665898B1 (fr) 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5256398A (en) 1990-11-08 1993-10-26 Whitby Research, Inc. Composition for determining viability of tissue
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2714057B1 (fr) 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5596106A (en) 1994-07-15 1997-01-21 Eli Lilly And Company Cannabinoid receptor antagonists
FR2741621B1 (fr) 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2742148B1 (fr) 1995-12-08 1999-10-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
WO1997046560A1 (fr) 1996-06-06 1997-12-11 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Derives d'amides
WO1998031227A1 (en) 1997-01-21 1998-07-23 Smithkline Beecham Corporation Novel cannabinoid receptor modulators
FR2758723B1 (fr) 1997-01-28 1999-04-23 Sanofi Sa Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
WO1998039344A1 (en) 1997-03-07 1998-09-11 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
FR2761266B1 (fr) 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique formee par granulation humide pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3- pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
JP3990061B2 (ja) * 1998-01-05 2007-10-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 プリン誘導体および糖尿病の予防・治療剤としてのアデノシンａ２受容体拮抗剤
ATE242775T1 (de) 1998-01-05 2003-06-15 Eisai Co Ltd Purinderivate und antagonisten des adenosin-a2- rezeptors, welche zur vorsorge oder heilung von diabetes dienen
FR2783246B1 (fr) 1998-09-11 2000-11-17 Aventis Pharma Sa Derives d'azetidine, leur preparation et les medicaments les contenant
KR100652994B1 (ko) 1998-09-11 2006-11-30 아방티 파르마 소시에테 아노님 아제티딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제
FR2789079B3 (fr) 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
KR100694684B1 (ko) * 1999-07-02 2007-03-13 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 축합 이미다졸 화합물 및 당뇨병 치료약
FR2799124B1 (fr) 1999-10-01 2004-08-13 Sanofi Synthelabo Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
AU1095101A (en) 1999-10-18 2001-04-30 University Of Connecticut, The Cannabimimetic indole derivatives
MXPA02005100A (es) 1999-10-18 2003-09-25 Alexipharma Inc Derivados de pirazol antagonistas de receptor de canabinoide.
WO2003020217A2 (en) 2001-08-31 2003-03-13 University Of Connecticut Novel pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
FR2800375B1 (fr) 1999-11-03 2004-07-23 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2800372B1 (fr) 1999-11-03 2001-12-07 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide 1-benzylpyrazole-3- carboxylique, leur preparation, les medicaments en contenant
FR2804604B1 (fr) 2000-02-09 2005-05-27 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles pour faciliter l'arret de la consommation de tabac
CA2399791A1 (en) 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
US6479479B2 (en) 2000-03-03 2002-11-12 Aventis Pharma S.A. Azetidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6355631B1 (en) 2000-03-03 2002-03-12 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and their preparation
US6566356B2 (en) 2000-03-03 2003-05-20 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation
UA74367C2 (uk) 2000-03-23 2005-12-15 Сольве Фармас'Ютікалз Б.В. ПОХІДНІ 4,5-ДИГІДРО-1Н-ПІРАЗОЛУ, ЩО ВИЯВЛЯЮТЬ АНТАГОНІСТИЧНУ АКТИВНІСТЬ ЩОДО СВ<sub>1</sub>, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ТА СПОСІБ ЇЇ ВИГОТОВЛЕННЯ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАНЬ (ВАРІАНТИ)
FR2809621B1 (fr) 2000-05-12 2002-09-06 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles comme antidiarrheiques
US20020019421A1 (en) 2000-07-05 2002-02-14 Roni Biberman Compositions and therapy for substance addiction
US20020091114A1 (en) 2000-10-04 2002-07-11 Odile Piot-Grosjean Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity
ATE375345T1 (de) 2000-12-28 2007-10-15 Ono Pharmaceutical Co Cyclopenta(d)pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-verbindun als crf-rezeptor antagonist
ATE284872T1 (de) 2001-03-22 2005-01-15 Solvay Pharm Bv 4,5-dihydro-1h-pyrazolderivate mit cb1- antagonistischer wirkung
ITMI20011483A1 (it) 2001-07-11 2003-01-11 Res & Innovation Soc Coop A R Uso di composti come antagonisti funzionali ai recettori centrali deicannabinoidi
AU2002319627A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
FR2829028B1 (fr) 2001-08-29 2004-12-17 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et d'un produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de
FR2829027A1 (fr) 2001-08-29 2003-03-07 Aventis Pharma Sa Association avec un antagoniste du recepteur cb1, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de parkinson
PL367814A1 (en) 2001-09-21 2005-03-07 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having potent cb1-antagonistic activity
UA78523C2 (en) 2001-09-21 2007-04-10 Solvay Pharm Bv 4,5-dihydro-1h-pyrazoie derivatives as cb1 antagonists
TWI231757B (en) 2001-09-21 2005-05-01 Solvay Pharm Bv 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
US6509367B1 (en) 2001-09-22 2003-01-21 Virginia Commonwealth University Pyrazole cannabinoid agonist and antagonists
HN2002000266A (es) 2001-09-24 2003-11-16 Bayer Corp Preparacion y uso de derivados de imidazol para el tratamiento de la obesidad.
MXPA04002438A (es) 2001-09-24 2004-06-29 Bayer Pharmaceuticals Corp Preparacion y uso de derivados de pirroll para el tratamiento de la obesidad.
MXPA04002249A (es) 2001-09-24 2004-06-29 Bayer Pharmaceuticals Corp Preparacion y uso de derivados de 1,5,6,7,-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridina para el tratamiento de la obesidad.
SE0104330D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104332D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US20030139386A1 (en) 2001-12-21 2003-07-24 Sophie Cote Pharmaceutical compositions based on azetidine derivatives
WO2003075660A1 (en) 2002-03-06 2003-09-18 Merck & Co., Inc. Method of treatment or prevention of obesity
NZ534757A (en) 2002-03-12 2006-07-28 Merck & Co Inc Substituted amides
AR038966A1 (es) 2002-03-18 2005-02-02 Solvay Pharm Bv Derivados de tiazol que tienen actividad antagonista, agonista o agonista parcial de cb1
US7423067B2 (en) 2002-03-26 2008-09-09 Merck & Co., Inc. Diphenyl cyclopentyl amides as cannabinoid-1 receptor inverse agonists
ES2192494B1 (es) 2002-03-27 2005-02-16 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas Derivados de 1,2,4-triazol con propiedades cannabinoides.
JP2005531520A (ja) 2002-03-28 2005-10-20 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 置換２，３−ジフェニルピリジン類
FR2837706A1 (fr) 2002-03-28 2003-10-03 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides cb1 pour la preparation de medicaments utiles pour traiter les dysfonctionnements sexuels et/ou ameliorer les performances sexuelles
CA2480856A1 (en) 2002-04-05 2003-10-23 Merck & Co., Inc. Substituted aryl amides
FR2838439B1 (fr) 2002-04-11 2005-05-20 Sanofi Synthelabo Derives de terphenyle, leur preparation, les compositions pharmaceutqiues en contenant
CA2481313A1 (en) 2002-04-12 2003-10-23 Merck & Co., Inc. Bicyclic amides
US6825209B2 (en) 2002-04-15 2004-11-30 Research Triangle Institute Compounds having unique CB1 receptor binding selectivity and methods for their production and use
AU2003228770A1 (en) 2002-05-10 2003-11-11 Smithkline Beecham Corporation Substituted pyrazolopyrimidines
JP2006506366A (ja) 2002-10-18 2006-02-23 ファイザー・プロダクツ・インク カンナビノイド受容体リガンドおよびその使用方法
US7129239B2 (en) * 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US20050043327A1 (en) * 2003-08-21 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal
CN101044143A (zh) * 2004-10-22 2007-09-26 辉瑞产品公司 制备嘌呤化合物的方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007099779A (ja) * 2002-10-28 2007-04-19 Pfizer Prod Inc カンナビノイド受容体リガンドとしてのプリン化合物及びそれらの使用

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003269368A1 (en) 2004-05-13
MA27479A1 (fr) 2005-08-01
MXPA05003882A (es) 2005-06-22
AR041835A1 (es) 2005-06-01
WO2004037823A1 (en) 2004-05-06
JP2007099779A (ja) 2007-04-19
CN1955182A (zh) 2007-05-02
OA13080A (en) 2006-11-10
TW200424202A (en) 2004-11-16
EP1558615B1 (en) 2007-08-29
RS20050306A (en) 2007-04-10
CU23535A3 (es) 2010-06-17
SG148071A1 (en) 2008-12-31
DK1558615T3 (da) 2007-12-03
US20060241120A1 (en) 2006-10-26
AP1916A (en) 2008-11-10
UA79507C2 (en) 2007-06-25
MY140010A (en) 2009-11-30
RS20050395A (en) 2007-04-10
CO5560546A2 (es) 2005-09-30
DE60316012D1 (de) 2007-10-11
JP2006505581A (ja) 2006-02-16
ECSP055767A (es) 2005-08-11
DOP2003000742A (es) 2004-04-30
PT1558615E (pt) 2007-11-08
CN100439369C (zh) 2008-12-03
US7129239B2 (en) 2006-10-31
AU2003269368B2 (en) 2008-10-30
IS2602B (is) 2010-04-15
NO20052512D0 (no) 2005-05-25
GT200300232A (es) 2004-06-23
KR100674560B1 (ko) 2007-02-28
NZ539589A (en) 2007-10-26
TNSN05121A1 (fr) 2007-05-14
NO20052512L (no) 2005-05-25
BR0314918A (pt) 2005-08-02
NO332195B1 (no) 2012-07-23
UY28044A1 (es) 2004-05-31
ZA200503378B (en) 2006-07-26
IS7801A (is) 2005-04-14
KR20050070093A (ko) 2005-07-05
TWI327567B (en) 2010-07-21
NL1024643C2 (nl) 2005-02-01
ATE371658T1 (de) 2007-09-15
CN1955181A (zh) 2007-05-02
PE20040781A1 (es) 2004-11-20
PL376311A1 (en) 2005-12-27
HRP20050378A2 (en) 2005-12-31
EG24662A (en) 2010-04-07
EA008176B1 (ru) 2007-04-27
CA2503900A1 (en) 2004-05-06
ES2291669T3 (es) 2008-03-01
HK1099762A1 (en) 2007-08-24
GEP20084325B (en) 2008-03-25
CN100478343C (zh) 2009-04-15
CA2503900C (en) 2009-06-02
NL1024643A1 (nl) 2004-05-03
CN1708499A (zh) 2005-12-14
EP1558615B8 (en) 2007-10-10
US20040092520A1 (en) 2004-05-13
EP1558615A1 (en) 2005-08-03
EA200500520A1 (ru) 2005-12-29
CY1107505T1 (el) 2013-03-13
AP2005003290A0 (en) 2005-06-30
DE60316012T2 (de) 2008-05-29
HK1081189A1 (en) 2006-05-12
CR7812A (es) 2005-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3954618B2 (ja) カンナビノイド受容体リガンドとしてのプリン化合物及びそれらの使用
JP4018736B2 (ja) カンナビノイド受容体リガンドとしてのピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン誘導体
CA2515596C (en) Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20070275964A1 (en) Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
JP2006524222A (ja) カンナビノイド受容体リガンド及びその使用
JP2008536909A (ja) カンナビノイド受容体リガンドとしてのアシルアミノ二環複素芳香族化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20060302

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20060302

A871 Explanation of circumstances concerning accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871

Effective date: 20060302

A975 Report on accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005

Effective date: 20060323

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20060418

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20060718

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20060815

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20061212

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20070131

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20070327

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20070426

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100511

Year of fee payment: 3

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D02

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D04

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110511

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110511

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120511

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130511

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130511

Year of fee payment: 6

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees