ES2291669T3 - Compuestos de purina y uso de los mismos como ligandos de receptor de cannabionoides. - Google Patents

Compuestos de purina y uso de los mismos como ligandos de receptor de cannabionoides. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) en la que A es arilo opcionalmente sustituido; B es arilo opcionalmente sustituido; R 1 es hidrógeno, alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo o alcoxi (C1-C4); R 4 es un grupo que tiene la fórmula (IA) (Ver fórmula) en la que; cada R 4b y R 4b0 es independientemente hidrógeno, ciano, hidroxi, amino, H2NC(O)-, o un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), aciloxi, acilo, alquil (C1-C3)-O-C( O)-, alquil (C1-C4)-NH-C(O)-, (alquil (C1-C4))2N-C(O)-, alquil (C1-C6)amino-, (alquil (C1-C4))2ami-no-, cicloalquil (C3-C6)amino-, acilamino-, o R 4b o R 4b0 tomado conjuntamente con R 4e , R 4e0 , R 4f o R 4f0 forman un enlace, un puente metileno o un puente etileno; X es un enlace, -CH2CH2- o -C(R 4c )(R 4c0 )-, siendo cada R 4c y R 4c0 independientemente hidrógeno, ciano, hidroxi, amino, H2NC(O)- o un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), aciloxi, acilo, alquil (C1-C3)-O-C(O)-, alquil (C1-C4)-NH-C(O)-, (alquil (C1-C4))2N-C (O)-, alquil (C1-C6)amino-, dialquil (C1-C4)amino-, cicloalquil (C3-C6)amino- y acilamino-, o R 4c o R 4c0 tomado conjuntamente con R 4e , R 4e0 ,R 4f o R 4f0 forman un enlace, un puente metileno o un puente etileno; Y es...

Description

Compuestos de purina y uso de los mismos como ligandos de receptor de cannabinoides.
La presente invención se refiere a compuestos de purina e intermedios útiles en la síntesis de los compuestos de purina. Los compuestos de purina son útiles como ligandos de receptor de cannabinoides, en particular como antagonistas de receptor CB-1. Como resultado, la presente invención se refiere también al uso de compuestos de purina en el tratamiento de enfermedades, afecciones y trastornos modulados por ligandos de receptor de cannabinoides, incluyendo composiciones farmacéuticas para dicho uso.
Antecedentes
La obesidad es un importante problema de salud pública debido a su creciente prevalencia y los riesgos para la salud asociados. La obesidad y el sobrepeso se definen generalmente por el índice de masa corporal (IMC), que está correlacionado con la grasa corporal total y estima el riesgo relativo de enfermedad. El IMC se calcula mediante el peso en kilogramos dividido entre la altura en metros cuadrados (kg/m^{2}). El sobrepeso se define típicamente como un IMC de 25-29,9 kg/m^{2}, y la obesidad se define típicamente como un IMC de 30 kg/m^{2}. Véase, por ejemplo, National Heart, Lung and Blood Institute, "Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report", Washington DC: US Department of Health and Human Services, NIH Publication no. 98-4083 (1998).
El aumento de la obesidad es un problema debido a los excesivos riesgos para la salud asociados con la obesidad, incluyendo cardiopatías coronarias, apoplejías, hipertensión, diabetes mellitus tipo 2, dislipidemia, apnea del sueño, osteoartritis, enfermedad de la vesícula biliar, depresión y ciertas formas de cáncer (por ejemplo de endometrio, mama, próstata y colon). Las consecuencias negativas para la salud de la obesidad la hacen la segunda causa principal de muerte evitable en los Estados Unidos y confieren un efecto económico y psicosocial significativo sobre la sociedad. Véase McGinnis, M., Foege W.H., "Actual Causes of Death in the United States", JAMA, 270, 2207-2212 (1993).
La obesidad está ahora reconocida como una enfermedad crónica que requiere tratamiento para reducir los riesgos para la salud asociados. Aunque la pérdida de peso es un resultado importante del tratamiento, uno de los objetivos principales del tratamiento de la obesidad es mejorar los valores cardiovasculares y metabólicos para reducir la morbilidad y mortalidad asociadas con la obesidad. Se ha mostrado que un 5-10% de pérdida de peso corporal puede mejorar sustancialmente los valores metabólicos, tales como la glucosa sanguínea, la presión arterial y las concentraciones de lípidos. Por tanto, se cree que una reducción intencional de 5-10% del peso corporal puede reducir la morbilidad y mortalidad.
Los fármacos de prescripción disponibles actualmente para tratar la obesidad generalmente reducen peso induciendo la saciedad o reduciendo la absorción de grasas de la dieta. La saciedad se consigue aumentando los niveles sinápticos de norepinefrina, serotonina o ambos. Por ejemplo, la estimulación de los subtipos 1B, 1D y 2C de receptor de serotonina y de los receptores adrenérgicos 1 y 2 reduce la ingesta de alimento al regular la saciedad. Véase Bray G.A., "The New Era of Drug Treatment. Pharmacologic Treatment of Obesity: Symposium Overview", Obes. Res. 3 (supl. 4), 415s-417s (1995). Los agentes adrenérgicos (por ejemplo dietilpropión, benzofetamina, fendimetrazina, mazindol y fentermina) actúan modulando los receptores centrales de norepinefrina y dopamina mediante la promoción de la liberación de catecolamina. Los fármacos de pérdida de peso adrenérgicos más antiguos (por ejemplo anfetamina, metanfetamina y fenmetrazina), con una fuerte implicación en las rutas de dopamina, no se recomiendan ya debido al riesgo de abuso. La fenfluramina y dexfenfluramina, ambos agentes serotonérgicos utilizados para regular el apetito, ya no están disponibles para uso.
Más recientemente, se han sugerido antagonistas/agonistas inversos de receptor de cannabinoides CB1 como potenciales supresores del apetito. Véanse, por ejemplo, Arnone, M. et al., "Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptors", Psychopharmacol., 132, 104-106 (1997); Colombo, G., et al., "Appetite Suppresion and Weight Loss after the Cannabinoid Antagonist SR141716", Life Sci., 63, PL113-PL117 (1998); Simiand, J., et al., "SR141716, a CB1 Cannabinoid Receptor Antagonist, Selectively Reduces Sweet Food Intake in Marmose", Behav. Pharmacol., 9, 179-181 (1998); y Chaperon, F., et al., "Involvement of Central Cannabinoid (CB1) Receptors in the Establishment of Place Conditioning in Rats", Psychopharmacology, 135, 324-332 (1998). Para una revisión de los moduladores de receptores de cannabinoides CB1 y CB2 véase Pertwee, R.G., "Cannabinoid Receptor Ligands: Clinical and Neuropharmacological Considerations, Relevant to Future Drug Discovery and Development", Exp. Opin. Invest. Drugs, 9(7), 1553-1571 (2000).
Aunque las investigaciones continúan, existe todavía la necesidad de un tratamiento terapéutico más eficaz y seguro para reducir o evitar el aumento de peso.
Además de la obesidad, existe también una necesidad no satisfecha de tratamiento del abuso de alcohol. El alcoholismo afecta aproximadamente a 10,9 millones de hombres y 4,4 millones de mujeres en los Estados Unidos. Se han atribuido aproximadamente 100.000 muertes al año al abuso o la dependencia del alcohol. Los riesgos para la salud asociados con el alcoholismo incluyen control motor y toma de decisiones alterados, cáncer, enfermedad hepática, defectos de nacimiento, enfermedad cardíaca, interacciones fármaco/fármaco, pancreatitis y problemas interpersonales. Los estudios han sugerido que el tono cannabinoide endógeno desempeña un papel crítico en el control de la ingesta de etanol. Se ha mostrado que el antagonista de receptor CB1 endógeno SR-141716A bloquea la ingesta voluntaria de etanol en ratas y ratones. Véanse Arnone, M. et al., "Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptors", Psychopharmacol., 132, 104-106 (1997). Para una revisión, véase Hungund, B.L. y B.S. Basavarajappa, "Are Anadamide and Cannabinoid Receptors Involved in Ethanol Tolerance? A Review of the Evidence", Alcohol & Alcoholism, 35(2), 126-133, 2000.
Los tratamientos actuales para el abuso o dependencia del alcohol sufren generalmente de falta de cumplimiento o hepatotoxicidad potencial; por tanto existe una necesidad altamente insatisfecha de un tratamiento más eficaz del abuso/dependencia del alcohol.
Sumario
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) que actúan como ligandos de receptor de cannabinoides (en particular antagonistas de receptor CB1)
1
en la que
\quad
A es un arilo opcionalmente sustituido (preferiblemente A es un fenilo sustituido, más preferiblemente un fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo (preferiblemente cloro o fluoro), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido con halo (preferiblemente alquilo sustituido con flúor) y ciano, lo más preferiblemente A es 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo o 2,4-difluorofenilo);
\quad
B es un arilo opcionalmente sustituido (preferiblemente B es un fenilo sustituido, más preferiblemente un fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo (preferiblemente cloro o flúor), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido con halo (preferiblemente alquilo sustituido con flúor) y ciano, lo más preferiblemente B es 4-clorofenilo o 4-fluorofenilo);
\quad
R^{1} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido con halo o alcoxi (C_{1}-C_{4}) (preferiblemente R^{1} es hidrógeno, metilo, etilo, metilo o etilo sustituidos con halo o alcoxi C_{1}-C_{4}; más preferiblemente, R^{1} es hidrógeno, metilo, etilo, metilo o etilo sustituido con flúor, o alcoxi C_{1}-C_{4}; lo más preferible, R^{1} es hidrógeno, metilo o metilo sustituido con flúor;
\quad
R^{4} es
\quad
un grupo que tiene la fórmula (IA)
2
\quad
en la que;
\quad
cada R^{4b} y R^{4b'} es independientemente hidrógeno, ciano, hidroxi, amino, H_{2}NC(O)-, o un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), aciloxi, acilo, alquil (C_{1}-C_{3})-O-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-C(O)-, (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}N-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{6})amino-, (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}ami- no-, cicloalquil (C_{3}-C_{6})amino-, acilamino-,
\quad
o R^{4b} o R^{4b}' tomado conjuntamente con R^{4e}, R^{4e'}, R^{4f} o R^{4f'} forman un enlace, un puente metileno o un puente etileno;
\quad
X es un enlace, -CH_{2}CH_{2}- o -C(R^{4c})(R^{4c'})-, siendo cada R^{4c} y R^{4c'} independientemente hidrógeno, ciano, hidroxi, amino, H_{2}NC(O)- o un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), aciloxi, acilo, alquil (C_{1}-C_{3})-O-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-C(O)-, (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}N-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{6})amino-, dialquil (C_{1}-C_{4})amino-, cicloalquil (C_{3}-C_{6})amino- y acilamino-,
\quad
o R^{4c} o R^{4c'} tomado conjuntamente con R^{4e}, R^{4e'},R^{4f} o R^{4f'} forman un enlace, un puente metileno o un puente etileno;
\quad
Y es oxígeno, azufre, -C(O)-, -C(=N-OH)- o -C(R^{4d})(R^{4d'})-, siendo cada R^{4d} y R^{4d'} independientemente hidrógeno, ciano, hidroxi, amino, H_{2}NC(O)-, o un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), aciloxi, acilo, alquil (C_{1}-C_{3})-O-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-C(O)-, (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}N-C(O)-, HO-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-, dialquil (C_{1}-C_{4})amino-, cicloalquil (C_{3}-C_{6})amino- y acilamino-,
\quad
o R^{4d} y R^{4d'} tomados conjuntamente forman un anillo heterocíclico parcial o totalmente saturado de 3 a 6 miembros, un anillo lactona de 5 ó 6 miembros o un anillo lactama de 4 a 6 miembros, estando opcionalmente sustituidos el citado anillo heterocíclico, el anillo citado lactona y el citado anillo lactama, y conteniendo opcionalmente el citado anillo lactona y el anillo citado lactama un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre, o
\quad
Y es -NR^{4d''}, siendo R^{4d''} un hidrógeno o un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{3})sulfonilo-, alquil (C_{1}-C_{3})aminosulfonilo-, dialquil (C_{1}-C_{3})aminosulfoniol-, acilo y alquil (C_{1}-C_{6})-O-C(O)-,
\quad
Z es un enlace, -CH_{2}CH_{2}- o -C(R^{4e})(R^{4e'})-, siendo cada R^{4e} y R^{4e'} independientemente hidrógeno, ciano, hidroxi, amino, H_{2}NC(O)- o un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), aciloxi, acilo, alquil (C_{1}-C_{3})-O-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-C(O)-, (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}N-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{6})amino-, dialquil (C_{1}-C_{4})amino-, cicloalquil (C_{3}-C_{6})amino- y acilamino-,
\quad
o R^{4e} o R^{4e'} tomado conjuntamente con R^{4b}, R^{4b'}, R^{4c} o R^{4c'} forma un enlace, un puente metileno o un puente etileno; y
\quad
cada R^{4f} y R^{4f'} es independientemente hidrógeno, ciano, hidroxi, amino, H_{2}NC(O)- o un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), aciloxi, acilo, alquil (C_{1}-C_{3})-O-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-C(O)-, (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}N-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{6})amino-, dialquil (C_{1}-C_{4})amino-, cicloalquil (C_{3}-C_{6})amino- y acilamino-,
\quad
o R^{4f} o R^{4f'} tomados conjuntamente con R^{4b}, R^{4b'}, R^{4c} o R^{4c'} forman un enlace, un puente metileno o un puente etileno;
\quad
con la condición de que (a) al menos uno de R^{4b}, R^{4b'}, R^{4c}, R^{4c'}, R^{4d}, R^{4d'}, R^{4d''}, R^{4e}, R^{4e'}, R^{4f} y R^{4f'} sea distinto de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o alquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido con halo; y (b) Y no sea oxígeno, azufre ni -NH- cuando X y Z son un enlace, -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-, y R^{4b}, R^{4b'}, R^{4f} y R^{4f'} son hidrógeno; o
\quad
en la que el término "arilo opcionalmente sustituido" se refiere a fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{3}, heteroarilo, heterociclo de 3 a 6 miembros, bromo, cloro, fluoro, yodo, ciano, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, alquil C_{1}-C_{6} amino, dialquil C_{1}-C_{3} amino o aminocarboxilato (es decir, alquilo C_{1}-C_{3}-O-C(O)-NH-);
\quad
en la que el término "acilo" se refiere a alcanoílo C_{1}-C_{6}, cicloalquil C_{3}-C_{6} carbonilo, carbonilo heterocíclico, aroílo y heteroaroílo;
\quad
en la que el término "heterocíclico" se refiere a un anillo de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de azufre, oxígeno o nitrógeno,
\quad
en la que un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{4}, cloro, fluoro, ciano, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{3}, ariloxi, amino, alquil C_{1}-C_{6} amino, dialquil C_{1}-C_{3} amino, aminocarboxilato (es decir, alquilo C_{1}-C_{3}-O-C(O)-NH-), o ceto (oxi);
\quad
en la que el término "heteroarilo" se refiere a restos aromáticos que contienen al menos un heteroátomo (seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno) en un sistema de anillo aromático de 5 a 10 miembros;
\quad
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
Un compuesto preferido de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) en la que R^{4} es un grupo de fórmula (IA), donde preferiblemente cada R^{4b} y R^{4b'} es independientemente hidrógeno, H_{2}NC(O)- o un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), acilo y alquil (C_{1}-C_{3})-O-C(O)-,
\quad
o R^{4b} o R^{4b'} tomado conjuntamente con R^{4e}, R^{4e'}, R^{4f} o R^{4f'} forman un enlace, un puente metileno o un puente etileno;
\quad
X es un enlace, -CH_{2}CH_{2}- o -C(R^{4c})(R^{4c'})-, siendo R^{4c} hidrógeno, ciano, hidroxi, amino, H_{2}NC(O)- o un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), aciloxi, acilo, alquil (C_{1}-C_{3})-O-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-C(O)-, (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}N-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{6})amino-, (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}amino-, cicloalquil (C_{3}-C_{6})amino- y acilamino-,
\quad
o R^{4c} tomado conjuntamente con R^{4e}, R^{4e'}, R^{4f} o R^{4f'} forma un enlace, un puente metileno o un puente etileno, y
\quad
R^{4c'} es hidrógeno, H_{2}NC(O)- o un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), acilo, alquil (C_{1}-C_{3})-O-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-C(O)- y (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}N-C(O)-,
\quad
o R^{4c'} tomado conjuntamente con R^{4e}, R^{4e'}, R^{4f} o R^{4f'} forma un enlace, un puente metileno o un puente etileno;
\quad
Y es oxígeno, azufre, -C(O)- o -C(R^{4d})(R^{4d'})-, siendo R^{4d} hidrógeno, ciano, hidroxi, amino, H_{2}NC(O)- o un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), aciloxi, acilo, alquil (C_{1}-C_{3})-O-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-C(O)-, (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}N-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{6})amino-, (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}amino-, cicloalquil (C_{3}-C_{6})amino- y acilamino-,
\quad
R^{4d'} es hidrógeno, H_{2}NC(O)- o un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), acilo, alquil (C_{1}-C_{3})-O-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-C(O)- y (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}N-C(O)-,
\quad
o R^{4d} y R^{4d'} tomados conjuntamente forman un anillo heterocíclico parcial o totalmente saturado de 3 a 6 miembros, un anillo lactona de 5 ó 6 miembros o un anillo lactama de 4 a 6 miembros, estando opcionalmente sustituidos el anillo heterocíclico, el anillo lactona y el anillo lactama, y conteniendo opcionalmente el anillo lactona y el anillo lactama un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre, o
\quad
Y es -NR^{4d''}-, en el que R^{4d''} es un hidrógeno o un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{3})sulfonilo-, alquil (C_{1}-C_{3})aminosulfonilo-, dialquil (C_{1}-C_{3})aminosulfonilo-, acilo y alquil (C_{1}-C_{6})-O-C(O)-;
Z es un enlace, -CH_{2}CH_{2}- o -C(R^{4e})(R^{4e'})-, siendo R^{4e} hidrógeno, ciano, hidroxi, amino, H_{2}NC(O)- o un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), aciloxi, acilo, alquil (C_{1}-C_{3})-O-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-C(O)-, (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}N-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{6})amino-, (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}amino-, cicloalquil (C_{3}-C_{6})amino- y acilamino-,
\quad
o R^{4e} tomado conjuntamente con R^{4b}, R^{4b'}, R^{4c} o R^{4c'} forma un enlace, un puente metileno o un puente etileno, y
\quad
R^{4e'} es hidrógeno, H_{2}NC(O)- o un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), acilo, alquil (C_{1}-C_{3})-O-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-C(O)-, (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}N-C(O)-,
\quad
o R^{4e'} tomado conjuntamente con R^{4b}, R^{4b'}, R^{4c} o R^{4c'} forma un enlace, un puente metileno o un puente etileno; y
\quad
cada R^{4f} y R^{4f'} es independientemente hidrógeno, H_{2}NC(O)- o un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), acilo, alquil (C_{1}-C_{3})-O-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-C(O)- y (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}N-C(O)-,
\quad
o R^{4f} o R^{4f'} tomado conjuntamente con R^{4b}, R^{4b'}, R^{4c} o R^{4c'} forma un enlace, un puente metileno o un puente etileno;
una de sus sales farmacéuticamente aceptable, un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
Preferiblemente, R^{4b} es hidrógeno, un alquilo (C_{1}-C_{3}) o, tomado conjuntamente con R^{4e}, R^{4e'}, R^{4f} o R^{4f'} forma un enlace, un puente metileno o un puente etileno; R^{4b'} es hidrógeno, un alquilo (C_{1}-C_{3}) o, tomado conjuntamente con R^{4e}, R^{4e'}, R^{4f} o R^{4f'} forma un enlace, un puente metileno o un puente etileno; R^{4f} es hidrógeno, un alquilo (C_{1}-C_{3}) o, tomado conjuntamente con R^{4b}, R^{4b'}, R^{4c} o R^{4c'} forma un enlace, un puente metileno o un puente etileno; y R^{4f'} es hidrógeno, un alquilo (C_{1}-C_{3}) o, tomado conjuntamente con R^{4b}, R^{4b'}, R^{4c} o R^{4c'} forma un enlace, un puente metileno o un puente etileno, y aún más preferiblemente R^{4b}, R^{4b'}, R^{4f} y R^{4f'} son todos hidrógeno.
Cuando Y es -NR^{4d''}-, entonces R^{4d''} es preferiblemente un hidrógeno o un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{3})sulfonilo, alquil (C_{1}-C_{3})aminosulfonilo, dialquil (C_{1}-C_{3})aminosulfonilo, acilo, alquil (C_{1}-C_{6})-O-C(O)-, (más preferiblemente, R^{d''} es un hidrógeno o un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquil (C_{1}-C_{3})sulfonilo, alquil (C_{1}-C_{3})aminosulfonilo, dialquil (C_{1}-C_{3})aminosulfonilo, acilo, alquil (C_{1}-C_{6})-O-C(O);
X es -C(R^{4c})(R^{4c'})-, siendo cada R^{4c} y R^{4c'} independientemente hidrógeno, H_{2}NC(O)-, un alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4})-NH-C(O)- o (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}N-C(O)-, o R^{4c} o R^{4c'} tomados conjuntamente con R^{4e}, R^{4e'}, R^{4f} o R^{4f'} forman un enlace, un puente metileno o un puente etileno; y
Z es -C(R^{4e})(R^{4e'})-, siendo cada R^{4e} y R^{4e'} independientemente hidrógeno, H_{2}NC(O)-, un alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4})-NH-C(O)- o (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}N-C(O)-, o R^{4e} o R^{4e'} tomado conjuntamente con R^{4b}, R^{4b'}, R^{4c} o R^{4c'} forman un enlace, un puente metileno o un puente etileno.
Cuando Y es -C(R^{4d})(R^{4d'})-, entonces R^{4d} es hidrógeno, ciano, hidroxi, amino, H_{2}NC(O)- o un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), aciloxi, acilo, alquil (C_{1}-C_{3})-O-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-C(O)-, (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}N-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{6})amino-, (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}amino-, cicloalquil (C_{3}-C_{6})amino-, acilamino-, (preferiblemente R^{4d} es amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, dialquil (C_{1}-C_{4})amino, cicloalquil (C_{3}-C_{6})amino, acilamino, más preferiblemente R^{4d} es amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, dialquil (C_{1}-C_{4})amino, cicloalquil (C_{3}-C_{6})amino), y
R^{4d'} es hidrógeno, H_{2}NC(O)- o un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), acilo, alquil (C_{1}-C_{3})-O-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-C(O)-, (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}N-C(O)-, (preferiblemente, R^{4d'} es alquilo (C_{1}-C_{6}), H_{2}NC(O)-, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-C(O)- o (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}N-C(O)- o arilo, más preferiblemente, R^{4d'} es H_{2}NC(O)-, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-C(O)- o (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}N-C(O)-),
\quad
o R^{4d} y R^{4d'} tomados conjuntamente forman un anillo heterocíclico parcial o totalmente saturado de 3 a 6 miembros, un anillo lactona de 5 a 6 miembros o un anillo lactama de 4 a 6 miembros, estando opcionalmente sustituidos el anillo heterocíclico, el anillo lactona y el anillo lactama y conteniendo opcionalmente el anillo lactona y el anillo lactama un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre;
\quad
X es un enlace o -C(R^{4c})(R^{4c'})-, siendo cada R^{4c} y R^{4c'} hidrógeno; y Z es un enlace o -C(R^{4e})(R^{4e'})-, siendo cada R^{4e} y R^{4e'} hidrógeno.
Otra realización preferida es un compuesto en el que Y es -C(R^{4d})(R^{4d'})-, R^{4b}, R^{4b'}, R^{4f} y R^{4f'} son todos hidrógeno; R^{4d} es hidrógeno, hidroxi, amino o un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), aciloxi, acilo, alquil (C_{1}-C_{3})-O-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{6})amino- y dialquil (C_{1}-C_{4})amino-, (preferiblemente, R^{4d} es hidrógeno, hidroxi, amino o un resto químico seleccionado del grupo constituido por alcoxi (C_{1}-C_{6}), acilo, alquil (C_{1}-C_{6})amino- y dialquil (C_{1}-C_{4})amino-); y R^{4d'} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}), (preferiblemente, R^{4d'} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}). En esta realización, X es preferiblemente -C(R^{4c})(R^{4c'})-, siendo cada R^{4c} y R^{4c'} independientemente hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{6}), o R^{4c} o R^{4c'} tomado conjuntamente con R^{4e} o R^{4e'} forma un enlace, un puente metileno o un puente etileno (preferiblemente cada R^{4c} y R^{4c'} es hidrógeno o R^{4c} o R^{4c'} tomado conjuntamente con R^{4e} o R^{4e'} forma un enlace); y Z es preferiblemente -C(R^{4e})(R^{4e'})-, siendo cada R^{4e} y R^{4e'} independientemente hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{6}), o R^{4e} o R^{4e'} tomado conjuntamente con R^{4c} o R^{4c'} forma un enlace, un puente metileno o un puente etileno (preferiblemente cada R^{4e} y R^{4e'} es hidrógeno o R^{4e} o R^{4e'} tomado conjuntamente con R^{4c} o R^{4c'} forma un enlace).
Aún otra realización preferida es un compuesto en el que Y es -C(R^{4d})(R^{4d'})-, R^{4b}, R^{4b'}, R^{4f} y R^{4f'} son todos hidrógeno; y R^{4d} y R^{4d'} tomados conjuntamente forman un anillo heterocíclico parcial o totalmente saturado de 3 a 6 miembros, un anillo lactona de 5 a 6 miembros o un anillo lactama de 4 a 6 miembros, estando opcionalmente sustituidos el anillo heterocíclico, el anillo lactona y el anillo lactama, y el anillo lactona o el anillo lactama contienen opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre (preferiblemente R^{4d} y R^{4d'} tomados conjuntamente forman un anillo lactama de 5 a 6 miembros, estando opcionalmente sustituido el anillo lactama y conteniendo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno u oxígeno). En esta realización, X es preferiblemente un enlace, -CH_{2}CH_{2}- o -C(R^{4c})(R^{4c'})-, siendo cada R^{4c} y R^{4c'} independientemente hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{6}), o R^{4c} o R^{4c'} tomado conjuntamente con R^{4e} o R^{4e'} forma un enlace, un puente metileno o un puente etileno (más preferiblemente, X es un enlace o -C(R^{4c})(R^{4c'})-, siendo cada R^{4c} y R^{4c'} hidrógeno); y Z es preferiblemente un enlace, -CH_{2}CH_{2}- o -C(R^{4e})(R^{4e'})-, siendo cada R^{4e} y R^{4e'} independientemente hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{6}), o R^{4e} o R^{4e'} tomado conjuntamente con R^{4c} o R^{4c'} forma un enlace, un puente metileno o un puente etileno (más preferiblemente, Z es un enlace o -C(R^{4e})(R^{4e'})-, siendo cada R^{4e} y R^{4e'} hidrógeno).
Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen:
metilamida del ácido 4-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-piperazin-2-carboxílico;
amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-3-etilaminoazetidin-3-carboxílico;
amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-3-isopropilaminoazetidin-3-carboxílico;
amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-fluorofenil)-9H-purin-6-il]-4-isopropilaminopiperidin-4-carboxílico;
amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-4-propilaminopiperidin-4-carboxílico;
amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purin-6-il]-4-propilaminopiperidin-4-carboxílico;
amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-fluorofenil)-9H-purin-6-il]-4-propilaminopiperidin-4-carboxílico;
amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-fluorofenil)-2-metil-9H-purin-6-il]-4-isopropilaminopiperidin-4-carboxílico;
amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-fluorofenil)-9H-purin-6-il]-4-etilaminopiperidin-4-carboxílico;
amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-4-isopropilaminopiperidin-4-carboxílico;
amida del ácido 4-amino-1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-piperidin-4-carboxílico;
amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purin-6-il]-4-metilaminopiperidin-4-carboxílico;
{3-[9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purin-6-il]-3-(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}-dimetilamina;
8-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-1-isopropil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona;
8-[9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purin-6-il]-1-isopropil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona;
9-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-1-metil-4-oxa-1,9-diazaespiro[5.5]decan-4-ona;
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas incluyen sales clorhidrato, mesilato y besilato. En algunos casos, se prefiere la base libre. "Base libre" indica un grupo amino que tiene un par de electrones desapareados.
Otra realización de la presente invención incluye intermedios (1c/d) y (1b) que son útiles en la síntesis de los compuestos de la presente invención:
3
en la que cada A y B es independientemente un fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido con halo y ciano; R^{1} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido con halo o alcoxi (C_{1}-C_{4}); y R^{4} es hidroxi o halo; y
4
en la que cada A y B es independientemente un fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido con halo y ciano; y R^{1} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido con halo o alcoxi (C_{1}-C_{4}).
Preferiblemente, cada A y B es independientemente un fenilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por cloro, fluoro, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido con flúor y ciano. Más preferiblemente, A es 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo o 2,4-difluorofenilo; y B es 4-clorofenilo o 4-fluorofenilo.
Aún otra realización de la presente invención incluye una composición farmacéutica que comprende (1) un compuesto de la presente invención y (2) un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. La composición puede contener también al menos un agente farmacéutico adicional (descrito en la presente memoria). Los agentes preferidos incluyen agonistas parciales de receptor de nicotina, antagonistas de opioides (por ejemplo naltrexona y nalmefeno), agentes dopaminérgicos (por ejemplo apomorfina), agentes para el trastorno por déficit de atención (ADHD) (por ejemplo Ritalin^{TM}, Strattera^{TM}, Concerta^{TM} y Adderall^{TM}) y agentes antiobesidad (descritos a continuación en la presente memoria).
Las enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por antagonistas de receptor de cannabinoides incluyen trastornos de la alimentación (por ejemplo trastorno de alimentación compulsiva, anorexia y bulimina), pérdida o control de peso (por ejemplo reducción de la ingesta de calorías o alimento, y/o supresión del apetito), obesidad, depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, psicosis, esquizofrenia, adicciones del comportamiento, supresión de comportamientos relacionados con la recompensa (por ejemplo rechazo condicionado de lugar, tal como supresión de la preferencia condicionada de lugar inducida por cocaína y morfina), abuso de sustancias, trastornos adictivos, impulsividad, alcoholismo (por ejemplo abuso, adicción y/o dependencia del alcohol, incluyendo tratamiento para abstinencia, reducción del deseo y prevención de la recaída de la ingesta de alcohol), abuso de tabaco (por ejemplo adicción, cesación y/o dependencia, al tabaco incluyendo tratamiento para la reducción de la apetencia y la prevención de la recaída de fumar tabaco), demencia (incluyendo pérdida de memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia de envejecimiento, demencia vascular, alteración cognitiva leve, declive cognitivo relacionado con la edad y trastorno neurocognitivo leve), disfunción sexual en hombres (por ejemplo dificultad de erección), trastornos convulsivos, epilepsia, trastornos gastrointestinales (por ejemplo disfunción de la motilidad gastrointestinal o propulsión intestinal), trastorno de déficit de atención con hiperactividad (ADHD), enfermedad de Parkinson y diabetes de tipo II. En una realización preferida, se utiliza el procedimiento en el tratamiento de obesidad, ADHD, alcoholismo y/o abuso de tabaco.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con otros agentes farmacéuticos. Los agentes farmacéuticos preferidos incluyen agonistas parciales de receptor de nicotina, antagonistas de opioides (por ejemplo naltrexona (incluyendo formulación intramuscular de liberación lenta de naltrexona), Antabuse y nalmefeno), agentes dopaminérgicos (por ejemplo apomorfina), agentes para el ADHD (por ejemplo clorhidrato de metilfenidato (por ejemplo Ritalin^{TM} y Concerta^{TM}), atomoxetina (por ejemplo Strattera^{TM}) y anfetaminas (por ejemplo Adderall^{TM})) y agentes antiobesidad, tales como inhibidores de apo-B/MTP, agonistas de MCR-4, agonistas de CCK-A, inhibidores de la recaptación de monoamina, agentes simpaticomiméticos, agonistas de receptor adrenérgico \beta_{2}, agonistas de receptor de dopamina, análogos de receptor de hormona estimulante del melanocito, agonistas de receptor 5-HT2c, antagonistas de receptor de hormona concentradora de melanina, leptina, análogos de leptina, agonistas de receptor de leptina, antagonistas de receptor de galanina, inhibidores de lipasa, agonistas de receptor de bombesina, antagonistas de receptor de neuropéptido Y, agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosterona o análogos de la misma, antagonistas de receptor de glucocorticoides, antagonistas de receptor de orexina, agonistas de receptor de péptido 1 de tipo glucagón, factores neurotróficos ciliares, antagonistas de proteína humana relacionada con el agutí, antagonistas de receptor de ghrelina, antagonistas o agonistas inversos de receptor de histamina 3 y agonistas de receptor de neuromedina U, y similares.
La terapia de combinación puede administrarse en forma de (a) una sola composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, al menos un agente farmacéutico adicional descrito en la presente memoria y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, o (b) dos composiciones farmacéuticas separadas que comprenden (i) una primera composición que comprende un compuesto de la presente invención y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y (ii) una segunda composición que comprende al menos un agente farmacéutico adicional descrito en la presente memoria y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden administrarse simultánea o secuencialmente y en cualquier orden.
Aún otro aspecto de la presente invención incluye un kit farmacéutico para uso por un consumidor para tratar enfermedades, afecciones o trastornos modulados por antagonistas de receptor de cannabinoides en un animal. El kit comprende: a) una forma de dosificación adecuada que comprende un compuesto de la presente invención; y b) instrucciones que describen un procedimiento de uso de la forma de dosificación para tratar enfermedades, afecciones o trastornos que están modulados por antagonistas de receptor de cannabinoides (en particular el receptor CB1).
Otra realización incluye un kit farmacéutico que comprende: a) una primera forma de dosificación que comprende (i) un compuesto de la presente invención y (ii) un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable; b) una segunda forma de dosificación que comprende (i) un agente farmacéutico adicional descrito en la presente memoria, y (ii) un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable; y c) un envase.
Definiciones
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo de fórmula general C_{n}H_{2n+1}. El radical alcano puede ser lineal o ramificado. Por ejemplo, el término "alquilo (C_{1}-C_{6})" se refiere a un grupo alifático lineal o ramificado monovalente que contiene de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, neopentilo, 3,3-dimetilpropilo, hexilo, 2-metilpentilo y similares). De forma similar, la porción alquilo (es decir, el resto alquilo) de un grupo alcoxi, acilo (por ejemplo alcanoílo), alquilamino, dialquilamino y alquiltio tienen la misma definición que anteriormente. "Alquilo sustituido con halo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno (por ejemplo fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, perfluoroetilo y similares).
El término "cicloalquilo" se refiere a anillos no aromáticos que pueden existir en forma de un anillo simple, un anillo bicíclico o un anillo espiral. A menos que se indique de otro modo, el anillo cicloalquilo es generalmente un anillo de 3 a 8 miembros (preferiblemente un anillo de 3 a 6 miembros). Por ejemplo, los anillos cicloalquilos incluyen grupos tales como ciclopropilo, ciclopropenilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo (biciclo[2,2,1]heptilo, biciclo[2,2,2]octilo y similares. El grupo cicloalquilo puede estar unido a la entidad o resto químico mediante uno cualquiera de los átomos de carbono en el sistema de anillo carbocíclico. De forma similar, cualquier porción cicloalquilo de un grupo (por ejemplo cicloalquilalquilo, cicloalquilamino, etc.) tiene la misma definición que anteriormente.
El término "anillo heterocíclico parcialmente saturado o totalmente saturado" (también designado como "heterociclo parcialmente saturado o totalmente saturado") se refiere a anillos no aromáticos que están parcial o totalmente hidrogenados y pueden existir en forma de un anillo simple, un anillo bicíclico o un anillo espiral. A menos que se indique de otro modo, el anillo heterocíclico es generalmente un anillo de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos (preferiblemente 1 ó 2 heteroátomos) independientemente seleccionados de azufre, oxígeno o nitrógeno. Los anillos heterocíclicos parcialmente saturados o totalmente saturados incluyen grupos tales como epoxi, aziridinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, dihidropiridinilo, pirrolidinilo, N-metilpirrolidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazolidinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, 2H-cromenilo, oxazinilo, morfolino, tiomorfolino, tetrahidrotienilo, 1,1-dióxido de tetrahidrotienilo y similares. Cuando se indica que está "opcionalmente sustituido", el grupo heterocíclico parcialmente saturado o totalmente saturado puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes (típicamente uno a tres sustituyentes) independientemente seleccionados del grupo de sustituyentes enumerados a continuación en la definición de "sustituido". Un anillo heterocíclico sustituido incluye grupos en los que el anillo heterocíclico está condensado con un anillo arilo o heteroarilo (por ejemplo 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidroindolilo, 2,3-dihidrobenzotiofenilo, 2,3-dihidrobenzotiazolilo, etc.). Cuando está sustituido, el grupo heterociclo está preferiblemente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo (C_{1}-C_{3}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), arilo, heteroarilo, heterociclo de 3 a 6 miembros, cloro, fluoro, ciano, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{3}), ariloxi, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, dialquil (C_{1}-C_{3})amino, aminocarboxilato (es decir alquil (C_{1}-C_{3})-O-C(O)-NH- o ceto(oxi), y más preferiblemente con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo (C_{1}-C_{3}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o fluoro. El grupo heterocíclico puede estar unido a la entidad o resto químico mediante uno cualquiera de los átomos de anillo en el sistema de anillo heterocíclico. De forma similar, cualquier porción heterocíclica de un grupo (por ejemplo alquilo sustituido con heterociclo, heterociclocarbonilo, etc.) tiene la misma definición que anteriormente.
El término "arilo" o "anillo carbocíclico aromático" se refiere a restos aromáticos que tienen un sistema de anillo simple (por ejemplo fenilo) o condensado (por ejemplo naftaleno, antraceno, fenantreno, etc.). Un grupo arilo típico es un anillo o anillos carbocíclicos aromáticos de 6 a 10 miembros. Cuando se indica que están "opcionalmente sustituidos", los grupos arilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes (preferiblemente no más de tres sustituyentes) independientemente seleccionados del grupo de sustituyentes enumerado a continuación en la definición de "sustituido". Los grupos arilo sustituidos incluyen una cadena de restos aromáticos (por ejemplo bifenilo, terfenilo, fenilnaftalilo, etc.). Cuando están sustituidos, los restos aromáticos están preferiblemente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{3}), arilo, heteroarilo, heterociclo de 3 a 6 miembros, bromo, cloro, fluoro, yodo, ciano, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), ariloxi, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, dialquil (C_{1}-C_{3})amino o aminocarboxilato (es decir, alquil (C_{1}-C_{3})-O-C(O)-NH-), y más preferiblemente 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo (C_{1}-C_{4}), cloro, fluoro, ciano, hidroxi o alcoxi (C_{1}-C_{4}). El grupo arilo puede estar unido a la entidad o resto químico mediante uno cualquiera de los átomos de carbono en el sistema de anillo aromático. De forma similar, la porción arilo (es decir, el resto aromático) de un aroílo o aroíloxi (es decir, (aril)-C(O)-O-) tiene la misma definición que anteriormente.
El término "heteroarilo" o "anillo heteroaromático" se refiere a restos aromáticos que contienen al menos un heteroátomo (por ejemplo oxígeno, azufre, nitrógeno o combinaciones de los mismos) en un sistema de anillo aromático de 5 a 10 miembros (por ejemplo pirrolilo, piridilo, pirazolilo, indolilo, indazolilo, tienilo, furanilo, benzofuranilo, oxazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, triazinilo, pirimidilo, pirazinilo, tiazolilo, purinilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, etc.). El resto heteroaromático puede estar constituido por un sistema de anillo simple o condensado. Un anillo heteroarílico simple típico es un anillo de 5 a 6 miembros que contiene uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un sistema de anillo heteroarílico condensado típico es un sistema de anillo de 9 a 10 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno. El grupo heteroarilo puede estar unido a la entidad o resto químico mediante uno cualquiera de los átomos en el sistema de anillo aromático (por ejemplo imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirid-5-ilo o pirid-6-ilo). De forma similar, la porción heteroarilo (es decir, el resto heteroatomático) de un heteroaroílo (es decir, (heteroaril)-C(O)-O-) tiene la misma definición que anteriormente.
El término "acilo" se refiere a alquilo, cicloalquilo parcialmente saturado o totalmente saturado, heterociclo parcialmente saturado o totalmente saturado, arilo y grupos carbonilo sustituidos con heteroarilo. Por ejemplo, acilo incluye grupos tales como alcanoílo (C_{1}-C_{6}) (por ejemplo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, caproílo, terc-butilacetilo, etc.), cicloalquil (C_{3}-C_{6})carbonilo (por ejemplo ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, etc.), carbonilo heterocíclico (por ejemplo pirrolidinilcarbonilo, pirrolid-2-ona-5-carbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, tetrahidrofuranilcarbonilo, etc.), aroílo (por ejemplo benzoílo) y heteroaroílo (por ejemplo tiofenil-2-carbonilo, tiofenil-3-carbonilo, furanil-2-carbonilo, furanil-3-carbonilo, 1H-pirrolil-2-carbonilo, 1H-pirroil-3-carbonilo, benzo[b]tiofenil-2-carbonilo, etc.). Además, la porción alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo del grupo acilo puede ser una cualquiera de los grupos descritos en las respectivas definiciones anteriormente.
El término "sustituido" comprende específicamente y permite una o más sustituciones que son habituales en la técnica. Sin embargo, se entiende generalmente por los expertos en la técnica que los sustituyentes deben seleccionarse para no afectar adversamente a las características farmacológicas del compuesto o interferir adversamente con el uso del medicamento. Los sustituyentes adecuados para cualquiera de los grupos definidos anteriormente incluyen alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquilidenilo (C_{1}-C_{6}), halo (por ejemplo cloro, bromo, yodo y fluoro), ciano, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi, sulfhidrilo (mercapto), alquil (C_{1}-C_{6})tio, ariltio, amino, mono- o dialquil (C_{1}-C_{6})amino, sales de amonio cuaternario, aminoalcoxi (C_{1}-C_{6}), aminocarboxilato (es decir, alquil (C_{1}-C_{6})-O-C(O)-NH-), hidroxialquil (C_{2}-C_{6})amino, aminoalquil (C_{1}-C_{6})tio, cianoamino, nitro, carbamilo (C_{1}-C_{6}), ceto(oxi), acilo, alquil (C_{1}-C_{6})-CO_{2}-, glicolilo, glicilo, hidrazino, guanilo, sulfamilo, sulfonilo, sulfinilo, tioalquil (C_{1}-C_{6})-C(O)-, tioalquil (C_{1}-C_{6})-CO_{2}-, y combinaciones de los mismos. Un grupo carbocíclico o heterocíclico sustituido con arilo o heteroarilo puede ser un anillo condensado (por ejemplo indanilo, dihidrobenzofuranilo, dihidroindolilo, etc.).
El término "halo" se refiere a un grupo cloro, bromo, fluoro o yodo.
El término "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto representado por la fórmula (I) (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo) con una o más moléculas de disolvente. Dichas moléculas de disolvente son las utilizadas habitualmente en la técnica farmacéutica que son conocidas por ser inocuas para el receptor, por ejemplo agua, etanol y similares. El término "hidrato" designa el complejo en el que la molécula de disolvente es agua.
La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición debe ser compatible química y/o toxicológicamente con los demás ingredientes que comprenden una formulación y/o el mamífero que se esté tratando con ésta.
El término "grupo protector" o "Pg" se refiere a un sustituyente que se emplea habitualmente para bloquear o proteger una funcionalidad particular mientras reaccionan otros grupos funcionales del compuesto. Por ejemplo, un "grupo protector de amino" es un sustituyente unido a un grupo amino que bloquea o protege la funcionalidad amino del compuesto. Los grupos protectores de amino adecuados incluyen acetilo, trifluoroacetilo, terc-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). De forma similar, un "grupo protector de hidroxi" se refiere a un sustituyente de un grupo hidroxi que bloquea o protege la funcionalidad hidroxi. Los grupos protectores adecuados incluyen acetilo y sililo. Un "grupo protector de carboxi" se refiere a un sustituyente del grupo carboxi que bloquea o protege la funcionalidad carboxi. Los grupos protectores de carboxi habituales incluyen -CH_{2}CH_{2}SO_{2}Ph, cianoetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etilo, 2-(difenilfosfino)etilo, nitroetilo y similares. Para una descripción general de grupos protectores y su uso véase T.W. Greene Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.
La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, afección o trastorno particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular, o (iii) previene o retarda el inicio de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular descrito en la presente memoria.
El término "animal" designa seres humanos (hombres o mujeres), animales de compañía (por ejemplo perros, gatos y caballos), animales fuente de alimento, animales de zoológico, animales marinos, pájaros y otras especies animales similares. "Animales comestibles" designa animales fuente de alimento tales como vacas, cerdos, ovejas y aves de corral.
Los términos "tratando", "tratar" o "tratamiento" comprenden tanto tratamiento preventivo, es decir profiláctico, como paliativo.
Las expresiones "modulado por un receptor de cannabinoides" o "modulación de un receptor de cannabinoides" se refieren a la activación o desactivación de un receptor de cannabinoides. Por ejemplo, un ligando puede actuar como agonista, agonista parcial, agonista inverso, antagonista o antagonista parcial.
El término "antagonista" incluye tanto antagonistas totales como antagonistas parciales, así como agonistas inversos.
El término "receptor CB-1" se refiere al receptor de cannabinoides de tipo 1 acoplado a proteína G.
El término "compuestos de la presente invención" (a menos que se identifique específicamente de otro modo) se refiere a compuestos de fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, e hidratos o solvatos de los compuestos o sales, así como todos los estereoisómeros (incluyendo diastereómeros y enantiómeros), tautómeros y compuestos marcados isotópicamente. A menos que se indique de otro modo, la expresión "compuestos de la presente invención" no incluye los intermedios (1c/d) o (1b).
Descripción detallada
Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse mediante rutas sintéticas que incluyen procesos análogos a los bien conocidos en las técnicas químicas, particularmente a la vista de la descripción contenida en la presente memoria. Los materiales de partida están generalmente disponibles de suministradores comerciales tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) o se preparan fácilmente utilizando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo se preparan mediante los procedimientos descritos generalmente en Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, Nueva York (1967-1999 ed.) o Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4ª ed., Ed. Springer, Berlín, incluyendo suplementos (también disponibles mediante la base de datos en línea Beilstein)).
A efectos ilustrativos, los esquemas de reacción descritos a continuación muestran las rutas potenciales para sintetizar los compuestos de la presente invención, incluyendo intermedios clave. Para una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, véase la sección de ejemplos a continuación. Los expertos en la técnica apreciarán que pueden utilizarse otras rutas sintéticas para sintetizar los compuestos de la presente invención (incluyendo los intermedios de la invención). Aunque se describen y discuten materiales de partida y reactivos específicos en los esquemas, pueden sustituirse fácilmente por otros materiales de partida y reactivos para proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos preparados mediante los procedimientos descritos a continuación pueden modificarse adicionalmente a la vista de esta descripción utilizando química convencional bien conocida por los expertos en la técnica.
En la preparación de compuestos de la presente invención puede ser necesaria la protección de la funcionalidad remota (por ejemplo amina primaria o secundaria) de los intermedios. La necesidad de dicha protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y de las condiciones de los procedimientos de preparación. Los grupos protectores de amino adecuados (NH-Pg) incluyen acetilo, trifluoroacetilo, terc-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). La necesidad de dicha protección se determina fácilmente por un experto en la técnica. Para una descripción general de los grupos protectores y su uso véase T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.
Los compuestos de fórmula (I) y (II) se pueden preparar utilizando los procedimientos generales descritos por R.J. Chorvat et al. en J. Med. Chem. 42, 833-848 (1999) y descritos en el esquema I a continuación.
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Esquema I
5
El intermedio 1(a) se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto amino deseado (B-NH_{2}, en el que B es como es define anteriormente) con 4,6-dicloro-5-aminopirimidina (disponible en Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) en ácido clorhídrico acuoso a reflujo (A. Miyashita et al. en Chem. Pharm. Bull. 46, 390-399 (1998)) o etoxietanol a temperaturas elevadas. Los compuestos amino adecuados (B-NH_{2}) incluyen aquellos compuestos en los que B es arilo (por ejemplo anilina) o arilo sustituido (por ejemplo 2-cloroanilina, 2-fluoroanilina, 2,4-dicloroanilina, 2-fluoro-4-cloroanilina, 2-cloro-4-fluoroanilina, 2,4-difluoroanilina y otras arilaminas sustituidas). Pueden utilizarse otros derivados comercialmente disponibles de 4,6-dicloro-5-aminopirimidina como materiales de partida para aquellos compuestos de fórmula (I) o (II) en la que R^{1} es distinto de hidrógeno (por ejemplo 2-metil-4,6-dicloro-5-aminopirimidina y 2-etil-4,6-dicloro-5-aminopirimidina). Para síntesis representativas de la bibliografía de derivados de 4,6-dicloro-5-aminopirimidina véase: A. Albert et al. en J. Chem. Soc., 3832 (1954) y W.E. Hymans en J. Heterocycl. Chem. 13, 1141 (1976).
El intermedio 1(a) puede acilarse después utilizando química convencional bien conocida por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el intermedio 1(a) puede hacerse reaccionar con el cloruro de aroílo o heteroaroílo deseado en un disolvente básico (por ejemplo piridina) para producir el intermedio 1(b). Como alternativa, el intermedio 1(a) puede hacerse reaccionar con el cloruro de aroílo o heteroaroílo deseado en un disolvente inerte a la reacción (por ejemplo tetrahidrofurano, cloruro de metileno, N,N-dimetilacetamida). La adición de una base adecuada (por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina) puede ayudar a facilitar la reacción. Los cloruros de aroílo adecuados incluyen cloruro de benzoílo, cloruros de o-clorobenzoílo, cloruro de o-fluorobenzoílo, cloruro de p-clorobenzoílo, cloruro de p-fluorobenzoílo, cloruro de 2,4-diclorobenzoílo, cloruro de 2,4-difluorobenzoílo y similares.
El intermedio 1(b) puede ciclarse después al intermedio 6-cloropurina 1(c) mediante tratamiento con un agente de condensación utilizando procedimientos y condiciones análogos los descritos en la patente de EE.UU. nº 4.728.644, incorporada a la presente memoria como referencia. En un procedimiento preferido, el intermedio 1(b) puede calentarse a reflujo en un ácido débil (por ejemplo ácido acético) o ácido sulfúrico en un disolvente apropiado (por ejemplo alcohol isopropílico, tolueno), proporcionando el intermedio hidroxipurina 1(d), seguido de calentamiento a reflujo en oxicloruro de fósforo, tolueno en presencia de oxicloruro de fósforo y trietilamina, o 2,6-lutidina en oxicloruro de fósforo, proporcionando el intermedio 1(c). En otro procedimiento preferido, 1(b) puede convertirse directamente en 1(c) calentando a reflujo en oxicloruro de fósforo; puede añadirse un codisolvente (por ejemplo tolueno) y/o base apropiados (por ejemplo piridina, trietilamina) para ayudar a la condensación.
Finalmente, el grupo R^{4} puede introducirse desplazando al cloruro del anillo de purina en la posición 6.
Para compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} es un grupo amino, el intermedio 1(c) se agita generalmente con la amina deseada (por ejemplo arilalquil (C_{1}-C_{4})amina sustituida o no sustituida, 2-indanilamina sustituida o no sustituida, ciclohexilamina sustituida o no sustituida, ciclopentilamina sustituida o no sustituida, norboranilamina sustituida o no sustituida, hidroxialquil (C_{1}-C_{6})amina, heteroarilamina sustituida o no sustituida, heteroarilalquil (C_{1}-C_{3})amina y amina heterocíclica sustituida o no sustituida de 5 a 6 miembros (es decir, una amina de fórmula (Ia) definida anteriormente)). La amina puede actuar como disolvente o puede añadirse un disolvente (por ejemplo etanol, cloruro de metileno, etc.) para ayudar a la solubilización de los reactivos y/o proporcionar medios que tengan la temperatura de reflujo apropiada para completar la sustitución. La reacción puede calentarse para acelerar el proceso. Además, puede emplearse una base adecuada tal como trietilamina para inactivar el ácido producido en el proceso. Los compuestos amino adecuados pueden adquirirse comercialmente o prepararse fácilmente utilizando procedimientos estándar bien conocidos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) anterior en la que R^{4} es una amina primaria o secundaria pueden alquilarse, sulfonarse y/o acilarse para proporcionar otros derivados (por ejemplo alquilaminas, dialquilaminas, sulfonamidas, amidas, carbamatos, ureas, etc.) utilizando procedimientos estándar bien conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) anterior en los que R^{4} es un aminoácido pueden prepararse como se describe por A.M. Shalaby et al. en J. Chem. Res., 134-135 (1998). Estos materiales pueden elaborarse posteriormente hasta amidas y ésteres utilizando procedimientos estándar bien conocidos por los expertos en la técnica.
Están disponibles numerosos compuestos amina de fórmula (IA) de fuentes comerciales, o se preparan mediante procedimientos conocidos fácilmente disponibles para los expertos en la técnica. Se ilustran preparaciones representativas de compuestos amina de fórmula (IA) en los ejemplos siguientes. Se describe la preparación de grupos 4-aminopiperidin-4-carboxamida de fórmula (IA) y grupos 4-amino-4-cianopiperidina de fórmula (IA) y sus precursores bencilo protegidos por P.A.J. Janssen en la patente de EE.UU. nº 3.161.644, C. van de Westeringh et al. en J. Med. Chem., 7, 619-623 (1964) y K.A. Metwally et al. en J. Med. Chem., 41, 5084-5093 (1998) en que los grupos 4-amino anteriores están no sustituidos, monosustituidos, disustituidos o son parte de un anillo heterocíclico. Se describen derivados bicíclicos relacionados por K. Frohlich et al. en Tetrahedron, 54, 13115-13128 (1998) y las referencias contenidas en el mismo. Se describen piperidinas sustituidas con espiro de fórmula (IA) por P.A.J. Janssen en la patente de EE.UU. n 3.155.670, K.A. Metwally et al. en J. Med. Chem., 41, 5084-5093 (1998), T. Toda et al. en Bull. Chem. Soc. Japan, 44, 3445-3450 (1971) y W. Brandau y S. Samnick en el documento WO 9522544. Se describe la preparación de 3-aminoazetidin-3-carboxamida por A.P. Kozikowski y A.H. Fauq en Synlett., 783-784 (1991). Se describe la preparación de los grupos 4-alquilaminopiperidin-4-carboxamida de fórmula (IA) preferidos en el esquema II siguiente.
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Esquema II
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El grupo amino de la 4-piperidinona se protege primero para proporcionar el intermedio 2(a). Un grupo de protección útil es el bencilo. La 4-piperidinona y derivados de la misma pueden adquirirse comercialmente a partir de una variedad de suministradores (por ejemplo Interchem Corporation, Paramus, NJ y Sigma-Aldrich Co., St. Louis, MO). Después, la piperidinona 2(a) se hace reaccionar con la alquilamina deseada y cianuro de potasio en una mezcla de disolventes HCl acuoso/etanol aproximadamente a 0-30ºC. El grupo ciano se convierte en la correspondiente amida con ácido y agua. El grupo protector se elimina después utilizando procedimientos convencionales para el grupo protector particular empleado. Por ejemplo, un grupo protector de bencilo puede eliminarse mediante hidrogenación en presencia de Pd/C.
Para compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} es un grupo aminoalquilo, alquilaminoalquilo o dialquilaminoalquilo, el cloro en el intermedio 1(c) puede desplazarse en primer lugar con un grupo ciano (por ejemplo tratando con cianuro de tetrabutilamonio en presencia de 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO) en un disolvente aprótico (por ejemplo acetonitrilo) a temperatura ambiente). Véase, por ejemplo, Hocek et al., Collect. Czech Chem. Commun. 60, 1386 (1995). El ciano puede reducirse después a la alquilamina utilizando procedimientos de reducción estándar bien conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, tratando con DIBAL o hidrógeno en presencia de Pd/C). El grupo amino puede alquilarse después utilizando procedimientos de alquilación reductora estándar. Generalmente, se forma una base de Schiff haciendo reaccionar la amina con la cetona o aldehído deseado en un disolvente polar a una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 140ºC durante aproximadamente 2 a aproximadamente 24 horas en presencia de tamices moleculares de 3 \ring{A}. Típicamente, se añade un equivalente o un ligero exceso del compuesto amino a la cetona o al aldehído. Los disolventes polares adecuados incluyen cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, alcoholes (por ejemplo metanol o etanol) o mezclas de los mismos. Es un disolvente preferido el metanol. En el mismo recipiente de reacción, la imina puede reducirse después a amina secundaria en presencia de un agente reductor a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 10ºC, y después calentarse a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 40ºC durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 2 horas. Los agentes reductores adecuados incluyen complejo piridina\cdotborano y borohidruros metálicos, tales como borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio y cianoborohidruro de sodio. Los aldehídos o cetonas adecuados incluyen paraformaldehído, acetaldehído, acetona, benzaldehído y similares.
Como alternativa, el grupo aminoalquilo puede introducirse utilizando los procedimientos descritos por Hocek et al. en Tetrahedron, 53(6), 2291-2302 (1997). El intermedio 6-cloropurina 1(c) se convierte en el compuesto 6-acetilpurina haciendo reaccionar el intermedio 1(c) con 1-etoxiviniltri-n-butilestaño con catálisis con Pd(PPh_{3})_{4} seguido de hidrólisis utilizando una mezcla de acetona y HCl acuoso (o mezcla de DMF/HCl acuoso) a temperaturas de reflujo, proporcionando la purina acetilada. El grupo acetilo se convierte después fácilmente en una amina o amina sustituida mediante aminación reductora, un proceso bien conocido por los expertos en la técnica. Un procedimiento ejemplar emplea la sal amina deseada (por ejemplo cloruro de amonio, cloruro de metilamonio, cloruro de alilamonio, cloruro de ciclopropilamonio, cloruro de ciclohexilamonio, cloruro de dimetilamonio, cloruro de bencilamonio, etc.) y un agente reductor (por ejemplo NaBH_{4}, NaBH_{3}CN o triacetoxiborohidruro) en un disolvente polar a temperatura ambiente. Véase Abdel-Magid et al., J. Org. Chem., 61, 3849-3862 (1996) para una amplia variedad de aldehídos, cetonas y aminas que pueden utilizarse en la alquilación reductora de la 6-aminopurina o la aminación reductora de la 6-acetilpurina.
Para aquellos compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} es un grupo alcoxi no sustituido o sustituido, el intermedio I(c) puede tratarse con el alcohol deseado en presencia de una base (por ejemplo terc-butóxido de potasio) y un disolvente aprótico (por ejemplo THF). Los alcoholes adecuados pueden adquirirse comercialmente o prepararse fácilmente utilizando procedimientos estándar bien conocidos por los expertos en la técnica.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} es un grupo alquilo sustituido con hidroxi o alcoxi pueden producirse reemplazando el grupo cloro del intermedio 1(c) por el electrófilo deseado, utilizando procedimientos descritos por Sugimoto et al. en Tetrahedron Letters, 40, 2139-2140 (1999). El intermedio 6-cloropurina 1(c) se hace reaccionar con n-butanotelurolato de litio (telurio reaccionado con n-butil litio) en un disolvente aprótico (por ejemplo THF) a -78ºC, seguido de la adición del electrófilo deseado (por ejemplo acetaldehído, benzaldehído, acetona, metiletilcetona, etc.) y después se calienta a temperatura ambiente para formar el derivado hidroxialquilo deseado. Como alternativa, el derivado hidroxi puede formarse utilizando los procedimientos descritos por Leonard et al. en J. Org. Chem., 44(25), 4612-4616 (1979). El intermedio 6-cloropurina 1(c) se trata con n-butil litio para formar el carbanión a -78ºC, seguido de la reacción con el electrófilo deseado (por ejemplo cetona o aldehído) para formar el derivado hidroxialquilo.
En aún otro enfoque, se puede preparar un compuesto 6-aroílpurina mediante el procedimiento descrito por Miyashita et al. en Chem. Pharm. Bull 46(30), 390-399 (1998). El grupo aroílo puede reducirse después al correspondiente alcohol secundario tratándolo con un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio. El alcohol terciario puede obtenerse tras tratamiento con un reactivo alquilo metálico, tal como un reactivo alquilo de Grignard, en un disolvente adecuado (por ejemplo tetrahidrofurano, dietiléter). Finalmente, puede introducirse una amina mediante aminación reductora (véase anteriormente).
En los ejemplos anteriores, el grupo hidroxialquilo resultante puede alquilarse o acilarse después para formar el alcoxi o acilato deseado (por ejemplo (alquil)-C(O)-O-, (aril)-C(O)-O-, (heteroaril)-C(O)-O-, etc.) utilizando procedimientos estándar bien conocidos por los expertos en la técnica. Como alternativa, el grupo hidroxi puede condensarse con otros restos para proporcionar una variedad de sustituyentes (por ejemplo sulfamilo, sulfonilo, etc.). El grupo aminoalquilo puede modificarse de modo similar para proporcionar amidas, sulfonamidas, etc.
El grupo R^{4} puede unirse al resto pirimidina después (como se describe anteriormente) o antes de la ciclación para dar la purina. El esquema III siguiente ilustra la introducción del grupo R^{4} antes para dar la ciclación de la purina.
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Esquema III
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El grupo cloro del intermedio de pirimidina 1(a) puede desplazarse con el nucleófilo deseado (por ejemplo compuesto amino, alcohol, etc.) para formar el intermedio 3(a). El intermedio 3(a) puede condensarse después con un ácido aril- o heteroarilcarboxílico o derivado (por ejemplo cloruro de ácido, éster, etc.) proporcionando el compuesto de purina (I). La ciclación puede conseguirse utilizando los procedimientos descritos por Young et al. en J. Med. Chem., 33, 2073-2080 (1990). Por ejemplo, el intermedio 3(a) se calienta con ácido benzoico en presencia de ácido polifosfórico (PPA) a una temperatura de aproximadamente 150ºC a aproximadamente 170ºC durante aproximadamente 1 hora. Como alternativa, la purina (I) deseada puede obtenerse después de calentar la diamina y el ácido arilcarboxílico a una temperatura de aproximadamente 100ºC en presencia de un agente deshidratante (por ejemplo anhídrido cíclico de ácido propanofosfónico) en un disolvente apropiado (por ejemplo dioxano).
El grupo B puede unirse directamente al resto purina como se ilustra en el esquema IV siguiente.
Esquema IV
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El intermedio 4(a) puede acilarse en primer lugar con un cloruro de ácido. Los cloruros de ácido adecuados (A-COCl) incluyen aquellos compuestos en que A es arilo (por ejemplo cloruro de benzoílo), arilo sustituido (por ejemplo cloruro de 2-clorobenzoílo, cloruro de 4-clorobenzoílo y otros cloruros de aril ácido sustituidos), heteroarilo o heteroarilo sustituido. El compuesto 4(b) puede convertirse en el intermedio 4(c) utilizando los procedimientos descritos por H.C. Koppel en J. Org. Chem., 23, 1457 (1958) y en J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 879 (1984) con agentes deshidratantes como POCl_{3}. El grupo B, siendo B arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, puede introducirse después utilizando reactivos como R^{1}-B(OH)_{2}, R^{1}-Br o R^{1}-I y catalizadores de Pd (véase Y. Wan et al. en Synthesis, 1597-1600 (2002), y las referencias contenidas en el mismo) o catalizadores de cobre (II) tales como acetato cúprico o bromuro cúprico (véase S. Ding et al. en Tetrahedron Lett., 42, 8751-8755 (2001), A. Klapars et al., J. Am. Chem. Soc., 123, 7727-7729 (2001), y las referencias contenidas en el mismo). La reacción SNAr puede ser también útil para introducir heterociclos deficientes en electrones (véase M. Medebielle en New J. Chem., 19, 349 (1995)).
Pueden utilizarse procedimientos y/o técnicas convencionales de separación y purificación conocidas por un experto en la técnica para aislar los compuestos de la presente invención, así como los diversos intermedios relacionados con los mismos. Dichas técnicas serán bien conocidas por un experto en la técnica, y pueden incluir, por ejemplo, todos los tipos de cromatografía (cromatografía líquida de alta presión (HPLC), cromatografía en columna utilizando adsorbentes habituales tales como gel de sílice y cromatografía en capa fina), recristalización y técnicas de extracción diferencial (es decir, líquido-líquido).
Los compuestos de la presente invención pueden aislarse y utilizarse per se o en forma de su sal, solvato y/o hidrato farmacéuticamente aceptable. El término "sales" se refiere a sales inorgánicas y orgánicas de un compuesto de la presente invención que pueden incorporarse a la molécula mediante un enlace iónico o en forma de un complejo. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación finales de un compuesto, o haciendo reaccionar por separado el compuesto o profármaco con un ácido o base orgánico o inorgánico adecuado, y aislando la sal así formada. Las sales representativas incluyen las sales bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, trifluoroacetato, oxalato, besilato, palmitato, pamoato, malonato, estearato, laurato, malato, borato, benzoato, lactato, fosfato, hexafluorofosfato, bencenosulfonato, tosilato, formiato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato, y similares. Son sales preferidas de los compuestos de la presente invención la sal mesilato, besilato y clorhidrato. Las sales pueden incluir cationes basados en metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como cationes amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos, incluyendo pero sin limitación, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. Véase, por ejemplo, Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).
Los compuestos de la presente invención (incluyendo los intermedios de la invención) pueden contener centros asimétricos o quirales; por tanto, los compuestos e intermedios pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas (por ejemplo enantiómeros y diastereómeros). Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los intermedios y compuestos de la presente invención, así como mezclas de los mismos incluyendo mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Además, la presente invención comprende todos los isómeros geométricos y de posición. Por ejemplo, si un intermedio o compuesto de la presente invención incorpora un doble enlace o un anillo condensado, tanto la forma cis como la trans, así como las mezclas, están comprendidas en el alcance de la invención.
Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias físico-químicas mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica, tales como cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo un auxiliar quiral tal como un alcohol o cloruro de ácido de Mosher quiral), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo hidrolizando) los diastereómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden ser atropoisómeros (por ejemplo biarilos sustituidos) y se consideran parte de esta invención. Los enantiómeros pueden separarse también mediante el uso de una columna de HPLC quiral.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma no solvatada así como solvatada con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares, y se pretende que la invención comprenda tanto las forma solvatada como no solvatada.
También es posible que los intermedios y compuestos de la presente invención puedan existir en diferentes formas tautoméricas, y tales formas están todas comprendidas en el alcance de la invención. El término "tautómero" o "forma tautomérica" designa isómeros estructurales de diferentes energías que son interconvertibles mediante una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros de protón (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones mediante la migración de un protón, tales como isomerizaciones ceto-enol e imina-enamina. Un ejemplo específico de un tautómero de protón es un resto imidazol en el que el hidrógeno puede migrar entre los nitrógenos del anillo. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones mediante la reorganización de algunos de los electrones de enlace.
La presente invención comprende también compuestos marcados isotópicamente de la presente invención (incluyendo intermedios) que son idénticos a los indicados en la presente memoria, salvo por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a los intermedios o compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, yodo y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{11}C, ^{13}C, ^{14}C, ^{13}N, ^{15}N, ^{15}O, ^{17}O, ^{18}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F, ^{123}I, ^{125}I y ^{36}Cl, respectivamente.
Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención (por ejemplo aquellos marcados con ^{3}H y ^{14}C) son útiles en ensayos de distribución de compuesto y/o tejido sustrato. Los isótopos de tritio (es decir, ^{3}H) y carbono 14 (es decir, ^{14}C) son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución por isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, ^{2}H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que dan como resultado una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, una mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación), y por tanto pueden preferirse en algunas circunstancias. Los isótopos emisores de positrones tales como ^{15}O, ^{13}N, ^{11}C y ^{18}F son útiles para estudios de tomografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación de receptor del sustrato. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención pueden prepararse generalmente siguiendo procedimientos análogos a los descritos en los esquemas y/o ejemplos a continuación en la presente memoria, sustituyendo por un reactivo marcado isotópicamente un reactivo no marcado isotópicamente.
Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar enfermedades, afecciones y trastornos modulados por ligandos de receptor de cannabinoides (por ejemplo antagonistas de receptor CB-1); por tanto, otra realización de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Se prepara una formulación típica mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo, diluyente o excipiente. Los vehículos, diluyentes y excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen materiales tales como carbohidratos, ceras, polímeros solubles y/o hinchables en agua, materiales hidrófilos o hidrófobos, gelatina, aceites, disolventes, agua y similares. El vehículo, diluyente o excipiente particular utilizado dependerá de los medios y propósitos para los que se aplique el compuesto de la presente invención. Los disolventes se seleccionan generalmente basándose en disolventes conocidos por expertos en la técnica como seguros (GRAS) para administrar a un mamífero. En general, los disolventes seguros son disolventes acuosos no tóxicos tales como agua y otros disolventes no tóxicos que son solubles en, o miscibles con agua. Los disolventes acuosos adecuados incluyen agua, etanol, propilenglicol, polietilenglicoles (por ejemplo PEG400, PEG300), etc., y mezclas de los mismos. Las formulaciones pueden incluir también uno o más tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, deslizantes, auxiliares de procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes aromatizantes y otros aditivos conocidos por proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo) o ayudar a la fabricación del producto farmacéutico (es decir, medicamento).
Las formulaciones pueden prepararse utilizando procedimientos de disolución y mezclado convencionales. Por ejemplo el principio activo a granel (es decir, el compuesto de la presente invención o una forma estabilizada del compuesto (por ejemplo complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente de complejación conocido)) se disuelve en un disolvente adecuado en presencia de uno o más de los excipientes descritos anteriormente. El compuesto de la presente invención se formula típicamente en formas farmacéuticas para proporcionar una dosificación fácilmente controlable del fármaco y para proporcionar al paciente un producto elegante y fácilmente manejable.
La composición (o formulación) farmacéutica para aplicación puede envasarse en una diversidad de modos dependiendo del procedimiento utilizado para administrar el fármaco. Generalmente, un artículo para distribución incluye un envase en el que se ha depositado la formulación farmacéutica en forma apropiada. Los envases adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica, e incluyen materiales tales como frascos (de plástico y vidrio), saquitos, ampollas, bolsas de plástico, bombonas de metal y similares. El envase puede incluir también un sistema a prueba de alteraciones para prevenir el acceso indiscreto a los contenidos del envase. Además, el envase tiene depositada una etiqueta que describe los contenidos del envase. La etiqueta puede incluir también advertencias apropiadas.
La presente invención proporciona además un procedimiento para tratar enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por antagonistas de receptor de cannabinoides en un animal que incluye administrar a un animal necesitado de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. El procedimiento es particularmente útil para tratar enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por antagonistas de receptor de cannabinoides (en particular receptor CB1).
Las investigaciones preliminares han indicado que las siguientes enfermedades, afecciones y/o trastornos están modulados por antagonistas de receptor de cannabinoides: trastornos de la alimentación (por ejemplo trastorno de alimentación compulsiva, anorexia y bulimina), pérdida o control de peso (por ejemplo reducción de la ingesta de calorías o alimento, y/o supresión del apetito), obesidad, depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, psicosis, esquizofrenia, adiciones del comportamiento, supresión de comportamientos relacionados con la recompensa (por ejemplo rechazo condicionado de lugar, tal como supresión de preferencia condicionada de lugar inducida por cocaína y morfina), abuso de sustancias, trastornos adictivos, impulsividad, alcoholismo (por ejemplo abuso, adicción y/o dependencia del alcohol, incluyendo tratamiento para abstinencia, reducción de la apetencia y prevención de la recaída de la ingesta de alcohol), abuso del tabaco (por ejemplo adicción a, cesación de y/o dependencia de fumar incluyendo tratamiento para la reducción de la apetencia y la prevención de la recaída de fumar tabaco), demencia (incluyendo pérdida de memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia de envejecimiento, demencia vascular, alteración cognitiva leve, declive cognitivo relacionado con la edad y trastorno neurocognitivo leve), disfunción sexual en hombres (por ejemplo dificultad de erección), trastornos convulsivos, epilepsia, trastornos gastrointestinales (por ejemplo disfunción de la motilidad gastrointestinal o propulsión intestinal), trastorno de déficit de atención con hiperactividad (ADHD), enfermedad de Parkinson y diabetes de tipo II.
Por consiguiente, los compuestos de la presente invención descritos en la presente memoria son útiles para tratar enfermedades, afecciones o trastornos que están modulados por antagonistas de receptor de cannabinoides. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención (incluyendo las composiciones y procedimientos utilizados en la presente memoria) pueden utilizarse en la fabricación de un medicamento para las aplicaciones terapéuticas descritas en la presente memoria.
Otras enfermedades, afecciones y/o trastornos para los que los antagonistas de receptor de cannabinoides pueden ser eficaces incluyen: síndrome premenstrual o síndrome de la fase lútea tardía, migrañas, trastorno de pánico, ansiedad, síndrome postraumático, fobia social, alteración cognitiva en individuos sin demencia, alteración cognitiva leve no amnésica, deterioro cognitivo postoperatorio, trastornos asociados a comportamientos impulsivos (tales como trastornos de comportamiento perjudiciales (por ejemplo ansiedad/depresión, mejora de la función ejecutora, trastornos de tics, trastornos de la conducta y/o trastorno negativista desafiante), trastornos de la personalidad en adultos (por ejemplo trastorno de la personalidad límite y trastorno de la personalidad antisocial), enfermedades asociadas con comportamientos impulsivos (por ejemplo abuso de sustancias, parafilias y automutilación) y trastornos del control de impulsos (por ejemplo trastorno explosivo intermitente, cleptomanía, piromanía, ludopatía y tricotilomanía)), trastorno obsesivo-compulsivo, síndrome de fatiga crónica, disfunción sexual en hombres (por ejemplo eyaculación precoz), disfunción sexual en mujeres, trastornos del sueño (por ejemplo apnea del sueño), autismo, mutismo, trastornos neurodegenerativos del movimiento, lesión de la médula espinal, lesión del sistema nervioso central (por ejemplo traumatismo), apoplejía, trastornos neurodegenerativos o enfermedades tóxicas o infecciosas del SNC (por ejemplo encefalitis o meningitis), trastornos cardiovasculares (por ejemplo trombosis) y diabetes.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un paciente a niveles de dosificación en el intervalo de aproximadamente 0,7 mg a aproximadamente 7.000 mg al día. Para un adulto humano que tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kg, es típicamente suficiente una dosificación en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal. Sin embargo, puede requerirse cierta variabilidad en el intervalo de dosificación general dependiendo de la edad y el peso del sujeto que se esté tratando, de la vía de administración deseada, del compuesto particular que se esté administrando y factores similares. La determinación de los intervalos de dosificación y las dosificaciones óptimas para un paciente particular está dentro de la capacidad de un experto en la técnica que tenga el beneficio de la presente descripción. Se observa también que los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en formulaciones de liberación sostenida, liberación controlada y liberación retardada, cuyas formas son también bien conocidas por un experto en la técnica.
Los compuestos de esta invención pueden utilizarse también junto con otros agentes farmacéuticos para el tratamiento de las enfermedades, afecciones y/o trastornos descritos en la presente memoria. Por tanto, se proporcionan también procedimientos de tratamiento que incluyen administrar compuestos de la presente invención en combinación con otros agentes farmacéuticos. Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agentes antiobesidad tales como inhibidores de la secreción de apolipoproteína-B/proteína de transferencia de triglicéridos microsomales (apo-B/MTP), agonistas de MCR-4, agonistas de colecistoquinina A (CCK-A), inhibidores de la recaptación de monoamina (tales como sibutramina), agentes simpaticomiméticos, agonistas de receptor adrenérgico \beta_{3}, agonistas de receptor de dopamina (tales como bromocriptina), análogos de receptor de hormona estimulante de melanocito, agonistas de receptor 5HT2c, antagonistas de hormona concentradora de melanina, leptina (la proteína OB), análogos de leptina, agonistas de receptor de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa (tales como tetrahidrolipstatina, concretamente orlistat), agentes anorexígenos (tales como un agonista de bombesina), antagonistas de receptor de neuropéptido Y, agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosterona o un análogo de la misma, agonistas o antagonistas de receptor de glucocorticoides, antagonistas de receptor de orexina, agonistas de receptor de péptido 1 de tipo glucagón, factores neurotróficos ciliares (tales como Axokine^{TM} disponible en Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY y Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH), inhibidores de proteína humana relacionada con el agutí (AGRP), antagonistas de receptor de ghrelina, antagonistas o agonistas inversos de receptor de histamina 3, agonistas de receptor de neuromedina U y similares. Otros agentes antiobesidad, incluyendo los agentes preferidos indicados a continuación en la presente memoria, son bien conocidos o resultarán evidentes a la vista de la presente descripción, para un experto en la técnica.
Son agentes antiobesidad especialmente preferidos los seleccionados del grupo constituido por orlistat, sibutramina, bromocriptina, efedrina, leptina y pseudoefedrina. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención y las terapias de combinación se administran junto con ejercicio y una dieta sensata.
Los agentes antiobesidad representativos para uso en las combinaciones, composiciones farmacéuticas y procedimientos de la invención pueden prepararse utilizando procedimientos conocidos por un experto en la técnica, por ejemplo la sibutramina se puede preparar como se describe en la patente de EE.UU. nº 4.929.629; la bromocriptina se puede preparar como se describe en las patentes de EE.UU. nº 3.752.814 y 3.752.888; y el orlistat se puede preparar como se describe en las patentes de EE.UU. nº 5.274.143, 5.420.305, 5.540.917 y 5.643.874. Todas las patentes de EE.UU. anteriormente citadas se incorporan a la presente memoria como referencia.
Otros agentes farmacéuticos adecuados que pueden administrarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agentes diseñados para tratar el abuso de tabaco (por ejemplo agonistas parciales de receptor de nicotina, clorhidrato de bupropiona (también conocido con el nombre comercial Zyban^{TM}) y terapias de sustitución de nicotina), agentes para tratar la disfunción eréctil (por ejemplo agentes dopaminérgicos tales como apomorfina), agentes para el ADHD (por ejemplo Ritalin^{TM}, Strattera^{TM}, Concerta^{TM} y Adderall^{TM}) y agentes para tratar el alcoholismo, tales como antagonistas de opioides (por ejemplo naltrexona (también conocida con el nombre comercial ReVia^{TM}) y nalmefeno), disulfiram (también conocido con el nombre comercial Antabuse^{TM}) y acamprosato (también conocido con el nombre comercial Campral^{TM})). Además, pueden coadministrarse también agentes para reducir los síntomas de abstinencia del alcohol, tales como benzodiacepinas, betabloqueantes, clonidina, carbamazepina, pregabalina y gabapentina (Neurontin^{TM}). El tratamiento para el alcoholismo se administra preferiblemente en combinación con terapia de comportamiento, incluyendo componentes tales como terapia de potenciación motivacional, terapia de comportamiento cognitivo y referencia a grupos de autoayuda, incluyendo Alcohólicos Anónimos (AA).
Otros agentes farmacéuticos que pueden ser útiles incluyen agentes antihipertensivos; antidepresivos (por ejemplo clorhidrato de fluoxetina (Prozac^{TM})), agentes para la mejora cognitiva (por ejemplo clorhidrato de donepezilo (Aircept^{TM}) y otros inhibidores de acetilcolinesterasa); agentes neuroprotectores (por ejemplo memantina); medicaciones antipsicóticas (por ejemplo ziprasidona (Geodon^{TM}), risperidona (Risperdal^{TM}) y olanzapina (Zyprexa^{TM})), insulina y análogos de insulina (por ejemplo insulina LysPro); GLP-1 (7-37) (insulinotropina) y GLP-1 (7-36)-NH_{2}; sulfonilureas y análogos de las mismas: cloropropamida, glibenclamida, tolbutamida, tolazamida, acetohexamida, Glypizide®, glimepirida, repaglinida, meglitinida; biguanidas: metformina, fenformina, buformina; antagonistas de \alpha2 e imidazolinas: midaglizol, isaglidol, deriglidol, idazoxán, efaroxán, fluparoxán; otros secretagogos de insulina: linoglirida, A-4166; glitazonas: ciglitazona, Actos® (pioglitazona), englitazona, troglitazona, darglitazona, Avandia^{TM} (BRL49653); inhibidores de la oxidación de ácidos grasos: clomoxir, etomoxir; inhibidores de \alpha-glucosidasa: acarbosa, miglitol, emiglitato, voglibosa, MDL-25.637, camiglibosa, MDL-73.945; \beta-agonistas: BRL 35135, BRL 37344, RO 16-8714, ICI D7114, CL 316.243; inhibidores de fosfodiesterasa: L-386.398; agentes reductores del nivel de lípidos: benfluorex, fenfluramina; vanadato y complejos de vanadio (por ejemplo Naglivan®) y complejos de peroxovanadio; antagonistas de amilina; antagonistas de glucagón; inhibidores de la gluconeogénesis; análogos de somatostatina; agentes antilipolíticos: ácido nicotínico, acipimox, WAG 994, pramlintida (Symlin^{TM}), AC 2993, nateglinida, inhibidores de aldosa reductasa (por ejemplo zopolrestat), inhibidores de glucógeno fosforilasa; inhibidores de sorbitol deshidrogenasa; inhibidores de tipo 1 del intercambiador de sodio-hidrógeno (NHE-1) y/o inhibidores de la biosíntesis de colesterol o de la absorción de colesterol, especialmente un inhibidor de HMG-CoA reductasa o un inhibidor de HMG-CoA sintasa, o un inhibidor de la expresión génica de HMG-CoA reductasa o sintasa, un inhibidor de CETP, un secuestrante de ácido biliar, un fibrato, un inhibidor de ACAT, un inhibidor de escualeno sintetasa, un antioxidante o niacina. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse también en combinación con un compuesto de origen natural que actúa reduciendo los niveles de colesterol plasmático. Dichos compuestos de origen natural se denominan habitualmente nutracéuticos e incluyen, por ejemplo, extracto de ajo, extractos de la planta Hoodia y
niacina.
La dosificación del agente farmacéutico adicional depende generalmente de una serie de factores, incluyendo la salud del sujeto que se está tratando, la extensión del tratamiento deseado, la naturaleza y tipo de la terapia concurrente, si la hubiera y la frecuencia de tratamiento y la naturaleza del efecto deseado. En general, el intervalo de dosificación del agente farmacéutico adicional está en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal del individuo al día, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso corporal del individuo al día. Sin embargo, puede requerirse también cierta variabilidad en el intervalo de dosificación general dependiendo de la edad y el peso del sujeto que se está tratando, de la vía de administración pretendida, del agente antiobesidad particular que se está administrando y similares. La determinación de los intervalos de dosificación y las dosificaciones óptimas para un paciente particular está también dentro de la capacidad de un experto en la técnica que tenga el beneficio de la presente descripción.
Según los procedimientos de la invención, se administra un compuesto de la presente invención o una combinación de un compuesto de la presente invención y al menos un agente farmacéutico adicional a un sujeto que necesita dicho tratamiento, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica. En el aspecto de combinación de la invención, pueden administrarse el compuesto de la presente invención y al menos un agente farmacéutico distinto (por ejemplo un agente antiobesidad, agonista parcial de receptor de nicotina, agente para el ADHD, agente dopaminérgico o antagonista de opioides) por separado o en la composición farmacéutica que comprende ambos. Se prefiere generalmente que dicha administración sea oral. Sin embargo, si el sujeto que se está tratando es incapaz de tragar, o la administración oral está alterada o no es deseable por otro lado, puede ser apropiada la administración parenteral o transdérmica.
Según los procedimientos de la invención, cuando se administra conjuntamente una combinación de un compuesto de la presente invención y al menos otro agente farmacéutico, dicha administración puede ser secuencial o simultánea en el tiempo, prefiriéndose generalmente el procedimiento simultáneo. Para administración secuencial, pueden administrarse un compuesto de la presente invención y el agente farmacéutico adicional en cualquier orden. Se prefiere generalmente que dicha administración sea oral. Se prefiere especialmente que dicha administración sea oral y simultánea. Cuando se administran secuencialmente un compuesto de la presente invención y el agente farmacéutico adicional, la administración de cada uno puede ser mediante el mismo o diferentes procedimientos.
Según los procedimientos de la invención, se administra preferiblemente un compuesto de la presente invención o una combinación de un compuesto de la presente invención y al menos un agente farmacéutico adicional (denominado en la presente memoria como "combinación") en forma de una composición farmacéutica. Por consiguiente, puede administrarse un compuesto de la presente invención o una combinación a un paciente por separado o conjuntamente en cualquier forma de dosificación oral, rectal, transdérmica, parenteral (por ejemplo intravenosa, intramuscular o subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (por ejemplo en polvo, pomada o gotas) o bucal o nasal convencional.
Las composiciones adecuadas para inyección parenteral incluyen generalmente soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles y polvos estériles farmacéuticamente aceptables para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de vehículos o diluyentes acuosos y no acuosos adecuados (incluyendo disolventes y vehículos) incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones pueden contener también excipientes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. La prevención de la contaminación por microorganismos de las composiciones puede realizarse con diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. Puede ser también deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de composiciones farmacéuticas inyectables puede lograrse mediante el uso de agentes capaces de retardar la absorción, por ejemplo monoestearato de aluminio y gelatina.
Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, polvos y gránulos. En dichas formas farmacéuticas sólidas, se mezcla un compuesto de la presente invención o una combinación con al menos un excipiente farmacéutico habitual inerte (o vehículo) tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio o (a) cargas o extendedores (por ejemplo almidones, lactosa, sacarosa, manitol, ácido silícico y similares); (b) aglutinantes (por ejemplo carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, goma arábiga y similares): (c) humectantes (por ejemplo glicerol y similares); (d) agentes disgregantes (por ejemplo agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos, carbonato de sodio y similares); (e) retardadores de la solución (por ejemplo parafina y similares); (f) aceleradores de la absorción (por ejemplo compuestos de amonio cuaternario y similares); (g) agentes humectantes (por ejemplo alcohol cetílico, monoestearato de glicerol y similares); (h) adsorbentes (por ejemplo caolín, bentonita y similares); y/o (i) lubricantes (por ejemplo talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y similares). En el caso de cápsulas y comprimidos, las formas farmacéuticas pueden comprender también agentes de tamponación.
Pueden utilizarse también composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blanda o dura rellenas utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas farmacéuticas sólidas tales como comprimidos, grageas, cápsulas y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica. Pueden contener también agentes opacificantes, y pueden ser también de una composición tal que liberen el compuesto de la presente invención y/o el agente farmacéutico adicional de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de embebido que pueden utilizarse son sustancias poliméricas y ceras. El fármaco puede estar también en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente citados.
Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del compuesto de la presente invención o la combinación, la forma farmacéutica líquida puede contener diluyentes inertes utilizados habitualmente en la técnica, tales como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, como por ejemplo alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (por ejemplo aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de semilla de sésamo y similares), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitán, o mezclas de estas sustancias, y similares.
Además de dichos diluyentes inertes, la composición puede incluir también excipientes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Las suspensiones, además del compuesto de la presente invención o la combinación, pueden comprender además agentes de suspensión, por ejemplo alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietilensorbitol y sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto y mezclas de estas sustancias, y similares.
Las composiciones para administración rectal o vaginal comprenden preferiblemente supositorios, que pueden prepararse mezclando un compuesto de la presente invención o una combinación con excipientes o vehículos no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorios que sea sólida a temperatura ambiente ordinaria pero líquida a la temperatura corporal, y por tanto que se funda en el recto o la cavidad vaginal liberando así el componente o componentes activos.
Las formas farmacéuticas para administración tópica de los compuestos de la presente invención y combinaciones de los compuestos de la presente invención con agentes para la obesidad pueden comprender ungüentos, polvos, pulverizadores e inhaladores. Los fármacos se mezclan en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y pueden ser necesarios conservantes, tampones o propulsores. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos, polvos y soluciones oculares se pretende que estén también incluidas en el alcance de la presente invención.
Los siguientes párrafos describen formulaciones, dosificaciones, etc. ejemplares útiles para animales no humanos. La administración del compuesto de la presente invención y combinaciones de los compuestos de la presente invención con agentes para la obesidad puede efectuarse por vía oral o no oral (por ejemplo por inyección).
Se administra una cantidad tal de un compuesto de la presente invención o combinación de un compuesto de la presente invención con un agente para la obesidad que se reciba una dosis eficaz. Generalmente, una dosis diaria que se administra por vía oral a un animal está entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 1.000 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal.
Convenientemente, un compuesto de la presente invención (o combinación) puede disponerse en el agua de bebida de modo que se ingiere una dosificación terapéutica del compuesto con el suministro de agua diario. El compuesto puede dosificarse directamente en el agua de bebida, preferiblemente en forma de un concentrado líquido soluble en agua (tal como una solución acuosa de una sal soluble en agua).
Convenientemente, puede añadirse también un compuesto de la presente invención (o combinación) directamente al pienso, como tal, o en forma de un suplemento de pienso animal, también designado como premezcla o concentrado. Se emplea más habitualmente una premezcla o concentrado del compuesto en un vehículo para la inclusión del agente en el pienso. Los vehículos adecuados son líquidos o sólidos, según se desee, tales como agua, diversas harinas tales como harina de alfalfa, harina de soja, harina de aceite de semilla de algodón, harina de aceite de linaza, harina de mazorca de maíz y harina de maíz, melazas, urea, harina de huesos y mezclas minerales tales como las empleadas habitualmente en piensos para aves de corral. Un vehículo particularmente eficaz es el pienso animal respectivo mismo; es decir, una pequeña porción de dicho pienso. El vehículo facilita una distribución uniforme del compuesto en el pienso acabado con el que se mezcla la premezcla. Preferiblemente, el compuesto se mezcla concienzudamente con la premezcla y, posteriormente, el pienso. A este respecto, el compuesto puede dispersarse o disolverse en un vehículo oleoso adecuado tal como aceite de soja, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón y similares, o en un disolvente orgánico volátil y después mezclarse con el vehículo. Se apreciará que las proporciones del compuesto en el concentrado son capaces de una amplia variación, puesto que la cantidad de compuesto en el pienso acabado puede ajustase mezclando la proporción apropiada de premezcla con el pienso para obtener el nivel deseado de compues-
to.
Pueden mezclarse concentrados de alta potencia por el fabricante de piensos con un vehículo proteico tal como harina de aceite de soja u otras harinas, como se describen anteriormente, para producir suplementos concentrados que son adecuados para alimentación directa a los animales. En dichos casos, se permite a los animales consumir la dieta habitual. Como alternativa, dichos suplementos concentrados pueden añadirse directamente al pienso para producir un pienso acabado equilibrado nutricionalmente que contiene un nivel terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. Las mezclas se homogeneizan concienzudamente mediante procedimientos estándar, tales como en un mezclador de doble husillo, para asegurar la homogeneidad.
Si el suplemento se utiliza como aderezo superior para el pienso, ayuda igualmente a asegurar la uniformidad de la distribución del compuesto en toda la parte superior del pienso aderezado.
Se preparan generalmente el agua de bebida y el pienso eficaces para aumentar la deposición de carne magra y para mejorar la relación de carne magra a grasa mezclando un compuesto de la presente invención con una cantidad suficiente de pienso animal, para proporcionar de aproximadamente 10^{-3} a aproximaamente 500 ppm del compuesto en el pienso o el agua.
El pienso medicado para cerdos, vacas, ovejas y cabras preferido contiene generalmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 400 g de un compuesto de la presente invención (o combinación) por tonelada de pienso, siendo la cantidad óptima para estos animales de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 g por tonelada de pienso.
Los piensos preferidos para aves de corral y animales domésticos contienen habitualmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 400 g, y preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 400 g de un compuesto de la presente invención (o combinación) por tonelada de pienso.
Para administración parenteral en animales, los compuestos de la presente invención (o combinación) pueden preparase en forma de una pasta o un aglomerado y administrarse en forma de un implante, habitualmente bajo la piel de la cabeza o la oreja del animal en el que se busca el aumento de la deposición de carne magra y la mejora de la relación de carne magra a grasa.
En general, la administración parenteral implica la inyección de una cantidad suficiente de un compuesto de la presente invención (o combinación) para proporcionar al animal de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 mg/kg/día de peso corporal del fármaco. La dosificación preferida para aves de corral, cerdos, vacas, ovejas, cabras y animales domésticos está en el intervalo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg/día de peso corporal de fármaco.
Las formulaciones de pasta pueden prepararse dispersando el fármaco en un aceite farmacéuticamente aceptable tal como aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de maíz o similares.
Las pellas que contienen una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, composición farmacéutica o combinación pueden prepararse mezclando un compuesto de la presente invención o combinación con un diluyente tal como carbowax, cera de carnauba y similares, y puede añadirse para mejorar el proceso de aglomeración un lubricante, tal como estearato de magnesio o calcio.
Por supuesto, se reconoce que pueden administrarse más de una pella a un animal para conseguir el nivel de dosis deseado que proporcionará el aumento de la deposión de carne magra y la mejora de la relación de carne magra a grasa deseados. Además, pueden hacerse también implantes periódicamente durante el periodo de tratamiento animal para mantener el nivel de fármaco apropiado en el cuerpo del animal.
La presente invención tiene diversos rasgos veterinarios ventajosos. Para el propietario del animal doméstico o veterinario que desee aumentar la magrez y/o rebajar la grasa indeseada de animales domésticos, la presente invención proporciona los medios mediante los que puede conseguirse esto. Para criadores de aves de corral, vacas y cerdos, la utilización del procedimiento de la presente invención proporciona animales más magros que cuentan con precios de venta más altos en la industria cárnica.
Las realizaciones de la presente invención se ilustran mediante los siguientes ejemplos. Ha de entenderse, sin embargo, que las realizaciones de la invención no están limitadas a los detalles específicos de estos ejemplos, ya que serán conocidas otras variaciones de las mismas, o serán evidentes a la vista de la presente descripción para un experto en la técnica.
Ejemplos
A menos que se indique de otro modo, los materiales de partida están generalmente disponibles de suministradores comerciales tales como Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, WI), Lancaster Synthesis, Inc. (Windham, NH), Acros Organics (Fairlawn, NJ), Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, Inglaterra), Tyger Scientific (Princeton, NJ) y AstraZeneca Pharmaceuticals (Londres, Inglaterra).
Procedimientos experimentales generales
Se registraron los espectros de RMN en un Varian Unity^{TM} 400 ó 500 (disponible en Varian Inc., Palo Alto, CA) a temperatura ambiente a 400 y 500 MHz de ^{1}H, respectivamente. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (\delta) respecto al disolvente residual como referencia interna. Las formas de pico se designan de la manera siguiente: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuatriplete; m, multiplete; s a, singlete ancho; s m a, singlete muy ancho; ma, multiplete ancho; 2s, dos singletes. En algunos casos, se dan sólo los picos representativos de la RMN de ^{1}H.
Los espectros de masas se registraron mediante análisis de flujo directo utilizando modos de barrido de ionización química a presión atmosférica positivo y negativo (IQPA). Se utilizó un espectrómetro de masas IQPA/EM modelo ZMD de Waters equipado con un sistema de tratamiento de líquidos Gilson 215 para llevar a cabo los experimentos.
El análisis de espectrometría de masas se obtuvo también mediante un procedimiento de gradiente de HPLC-FI para separación cromatográfica. La identificación del peso molecular se registró mediante modos de barrido de ionización por electropulverización (IEP) positivo y negativo. Se utilizó un espectrómetro de masas EM/IEP modelo ZMD o LCZ de Waters/Micromass equipado con un sistema de tratamiento de líquidos Gilson 215 y un DAD HP 1100 para llevar a cabo los experimentos.
Cuando se describe la intensidad de los iones que contienen cloro o bromo, se observó la relación de intensidad esperada (aproximadamente 3:1 para iones que contenían ^{35}Cl/^{37}Cl y 1:1 para iones que contenían ^{79}Br/^{81}Br) y se da sólo el ión de masa inferior. Los picos de EM se reseñan para todos los ejemplos.
Las rotaciones ópticas se determinaron en un polarímetro PerkinElmer^{TM} 241 (disponible en PerkinElmer Inc., Wellesley, MA) utilizando la línea D del sodio (\lambda= 589 nm) a la temperatura indicada y se reseñan de la manera siguiente [\alpha]_{D}^{temp}, concentración (c= g/100 ml) y disolvente.
La cromatografía en columna se realizó con gel de sílice Baker^{TM} (40 \mum; J.T. Baker, Phillipsburg, NJ) o gel de sílice 50 (EM Sciences^{TM}, Gibbstown, NJ) en columnas de vidrio o en columnas Biotage^{TM} (ISC, Inc., Shelton, CT) a baja presión de nitrógeno. La cromatografía radial se realizó utilizando un Chromatotron^{TM} (Harrison Research).
Preparación de intermedios clave Preparación del intermedio 6-cloro-N-4-(4-clorofenil)pirimidin-4,5-diamina (I-(1A-1)a)
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Se suspendieron 5-amino-4,6-dicloropirimidina (5,00 g, 29 mmol) y 4-cloroanilina (4,71 g, 36 mmol) en 80 ml de H_{2}O y 12 ml de etanol. Se añadió HCl concentrado (1,2 ml, 14,5 mmol) a temperatura ambiente, seguido del calentamiento de la reacción a 82ºC. Después de agitar durante 19 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 60 horas. El precipitado se recogió en un embudo de vidrio sinterizado y se aclaró con agua seguida de hexanos. Después de secar a vacío, se obtuvo I-(1A-1)a en forma de un sólido blanquecino (7,38 g, 98%): EM IEP+ (M+1) 255,3; RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,87 (s, 1H), 7,66 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,30 (d, J= 8,7 Hz, 2H).
Preparación del intermedio 2,4-dicloro-N-[4-cloro-6-(4-clorofenilamino)pirimidin-5-il]benzamida (I-(1A-1)b
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Se enfrió a 0ºC 6-cloro-N-4-(4-clorofenil)pirimidin-4,5-diamina I-(1A-1)a (34 g, 134 mmol) en piridina (150 ml) y se añadió a ésta cloruro de 2,4-diclorobenzoílo (25 ml, 178 mmol). Se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente durante una noche. El precipitado sólido se recogió mediante filtración a vacío y se secó a alta presión, proporcionando el compuesto del título I-(1A-1)b en forma de un sólido incoloro (14 g, 25%). La solución de piridina se concentró a presión reducida y después se trituró con metanol (500 ml), proporcionando material adicional (35 g, 60%): EM IEP+ (M+1) 427,4; RMN de ^{1}H: (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,08 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,97 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 2,0 Hz, 2H), 7,64-7,60 (m, 3H), 7,40 (d, J= 8,7 Hz, 2H).
Preparación del intermedio 9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purin-6-ol (I-(1A-1)c)
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Se calentó a reflujo durante 7 horas una suspensión de 2,4-dicloro-N-[4-cloro-6-(4-clorofenilamino)pirimidin-5-il]benzamida I-(1A-1)b (48 g, 0,11 mol) en ácido acético (1 l). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, el producto (agujas incoloras) se recogió mediante filtración a vacío, y el sólido se lavó con ácido acético adicional, acetato de etilo y después éter. El producto se secó durante una noche a alto vacío, proporcionando el compuesto del título I-(1A-1)c (32 g, 73%) en forma de un sólido incoloro esponjoso. Las aguas madre se concentraron a presión reducida y el sólido cristalizó con metanol, proporcionando material adicional (16 g) en forma de un sólido incoloro: pf: 314-315ºC; EM IEP+ (M+1) 391,3; RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,06 (s, 1H), 7,61 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,48-7,41 (m, 3H), 7,31 (d, J= 8,7 Hz, 2H).
Preparación del intermedio 6-cloro-9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purina (I-(1A-1)d)
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Se calentó a reflujo 9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purin-6-ol I-(1A-1)c (6,5 g, 17 mmol) en POCl_{3} (3 ml) durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en cloroformo y se vertió en hielo. La fase orgánica se separó y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado; las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se recogió en cloruro de metileno/dietiléter 1:1 (200 ml) y después se filtró para eliminar el material de partida residual. La concentración de la fase orgánica proporcionó el compuesto del título I-(1A-1)d en forma de una espuma amarilla (5,8 g, 85%): EM IEP+ (M+1) 411,4; RMN de ^{1}H: (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,83 (s, 1H), 7,79-7,75 (m, 2H), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,56 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,42 (d, J= 6,7 Hz, 2H).
Preparación del intermedio 2-cloro-N-[4-cloro-6-(4-clorofenilamino)pirimidin-5-il]benzamida (I-(4A-7)a)
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Se disolvió 6-cloro-N-4-(4-clorofenil)pirimidin-4,5-diamina I-(1A-1)a (1,00 g, 3,92 mmol) en 6 ml de N,N-dime-
tilacetamida, proporcionando una solución marrón transparente. Después de enfriar a 5ºC, se añadió cloruro de 2-clorobenzoílo puro (0,80 g, 4,34 mmol) durante 1 minuto. La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La adición de agua (15 ml) provocó la aparición de un precipitado blanco. La mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales a temperatura ambiente, después el precipitado se recogió mediante filtración a vacío, aclarando con H_{2}O y después hexanos. El sólido se secó adicionalmente a vacío, proporcionando I-(4A-7)a en forma de un sólido incoloro (1,27 g, 82%): EM IQPA (M+1) 393,1; RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,02 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,93 (dd, J= 7,4, 1,6 Hz, 1H), 7,66-7,40 (m, 7H).
Preparación del intermedio 9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-ol (I-(4A-7)b)
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Se añadió H_{2}SO_{4} puro (410 \mul, 7,4 mmol) a una suspensión de 2-cloro-N-[4-cloro-6-(4-clorofenilamino)pirimidin-5-il]benzamida I-(4A-7)a (1,00 g, 2,54 mmol) en isopropanol (20 ml) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a reflujo durante 8 horas, seguido de enfriamiento a temperatura ambiente y agitación durante 16 horas. Se añadieron a la solución heterogénea 20 ml de agua para promover la precipitación adicional del producto. Después de agitar durante 1 hora adicional a temperatura ambiente, el sólido se recogió en un embudo de vidrio sinterizado, aclarando con agua seguida de hexanos. El producto se secó adicionalmente a presión reducida, proporcionando I-(4A-7)b en forma de un sólido incoloro (0,72 g, 80%): RMN de ^{1}H: (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12,57 (s, 1H), 8,08 (d, J= 4,1 Hz, 1H), 7,66 (dd, J= 7,4 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,51-7,41 (m, 5H), 7,33-7,29 (m, 2H).
Preparación del intermedio 6-cloro-9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina (I-(4A-7)c)
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Se suspendió 9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-ol I-(4A-7)b (2,49 g, 6,97 mmol) en 50 ml de tolueno. Se añadió trietilamina (1,07 ml, 7,68 mmol) seguida de la adición de POCl_{3} (720 \mul, 7,72 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 23 horas, proporcionando una solución naranja transparente. Después de enfriar la reacción a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida, se diluyó con isopropanol (50 ml) y después se concentró adicionalmente a presión reducida hasta que apareció en la solución una copiosa cantidad de precipitado. La suspensión concentrada se enfrió en un baño de hielo y se agitó durante 2 horas. El precipitado se recogió en un embudo de vidrio sinterizado y se aclaró con isopropanol frío, proporcionando después de secar a vacío, I-(4A-7)c en forma de un sólido blanquecino (2,13 g, 82%): EM IEP+ (M+1) 375,1; RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,84 (s, 1H), 7,76 (d, J= 7,46, 1,2 Hz, 1H), 7,58-7,40 (m, 7H).
Preparación del intermedio 6-cloro-N-4-(4-clorofenil)-2-metilpirimidin-4,5-diamina (I-(7A-80)a)
16
Se combinaron 4,6-dicloro-2-metilpirimidin-5-ilamina (100 mg, 0,56 mmol) y 4-clorofenilamina (86 mg, 0,68 mmol) en H_{2}O (1,5 ml) y etanol/HCl 10:1 (0,24 ml) y se calentó a reflujo durante 6 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se le añadió H_{2}O. El producto se recogió por filtración y se secó a alto vacío, proporcionando el compuesto deseado I-(7A-80)a en forma de un sólido de color tostado (173 mg) que se procesó en bruto: EM IEP+ (M+1)
269,2.
Preparación del intermedio N-[4-cloro-6-(4-clorofenilamino)-2-metilpirimidin-5-il]-2-fluorobenzamida (I-(7A-80)b)
17
Se añadió cloruro de 2-fluorobenzoílo (93 \mul, 0,78 mmol) a 6-cloro-N-4-(4-clorofenil)-2-metilpirimidin-4,5-diamina I-(7A-80)a (173 mg) y piridina (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La reacción no se había completado en ese tiempo, de modo que se añadieron 1,5 equivalentes adicionales de cloruro de 2-fluorobenzoílo a la mezcla de reacción y se continuó agitando durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se extrajo de una solución saturada de NaHCO_{3} con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron hasta sequedad, proporcionando el producto bruto deseado I-(7A-80)b (0,25 g): EM IEP+ (M+1) 391,2.
Preparación del intermedio 6-cloro-9-(4-clorofenil)-8-(2-fluorofenil)-2-metil-9H-purina (I-(7A-80)c)
18
Se trató una solución de N-[4-cloro-6-(4-clorofenilamino)-2-metilpirimidin-5-il]-2-fluorobenzamida I-(7A-80)b (0,25 g) en dioxano (6 ml) con anhídrido cíclico del ácido propanofosfórico (PPAA) al 50% en acetato de etilo (0,6 ml) y se calentó a reflujo durante una noche. Se determinó que el producto era una mezcla del producto deseado y el compuesto hidroxi (desplazamiento del átomo de cloro). La reacción se concentró por tanto a presión reducida y se calentó durante una noche a reflujo en POCl_{3} (6 ml). La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, se diluyó con acetato de etilo y se vertió en hielo. Se añadió a continuación una solución saturada de NaHCO_{3} y se agitó la mezcla. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante placa preparativa de TLC utilizando 5% de metanol/cloruro de metileno como disolvente, obteniéndose el compuesto deseado I-(7A-80)c (88 mg, rendimiento del 42% a partir de 4,6-dicloro-2-isopropilpirimidin-5-ilamina) en forma de un sólido: EM ESI+ (M+1) 373,2; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,80-6,90 (m, 8H), 2,76 (s, 3H).
Preparación del intermedio 1-bencil-4-etilaminopiperidin-4-carbonitrilo (I-(7A-80)d)
19
Se añadió clorhidrato de etilamina (2,69 g, 32,3 mmol) en agua (3 ml) a una solución de 4-N-bencilpiperidona (5,69 g, 29,5 mmol) en etanol (4,2 ml) enfriada en baño de hielo, manteniendo la temperatura interna de la reacción por debajo de 10ºC. Se añadió una solución de KCN (2,04 g, 31,3 mmol) en agua (7 ml) a la solución de reacción durante 10 minutos, manteniendo la temperatura interna por debajo de 10ºC. La reacción se calentó después a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se añadió isopropanol (10 ml) a la mezcla de reacción, proporcionando dos fases distintas: la fase acuosa incolora inferior y la fase orgánica naranja superior. La fase orgánica se separó y agitó con agua (30 ml) durante 30 minutos. La fase orgánica se separó (la fase orgánica naranja es ahora la fase inferior) y el aceite naranja se diluyó en CH_{2}Cl_{2} (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío, proporcionando I-(7A-80)d en forma de un aceite naranja (6,05 g, 84%): EM IQPA+ (M+1) 244,2; RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{2}Cl_{2}) \delta 7,32 (d, J= 4,1 Hz, 4H), 7,29-7,23 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 2,81-2,76 (m, 2H), 2,75 (c, J= 7,1 Hz, 2H), 2,35-2,29 (m, 2H), 2,01-1,98 (m, 2H), 1,74-1,68 (m, 2H), 1,14 (t, J= 7,1 Hz, 3H).
Preparación del intermedio amida del ácido 1-bencil-4-etilaminopiperidin-4-carboxílico (I-(7A-80)e)
20
Se trató gota a gota una solución de 1-bencil-4-etilaminopiperidin-4-carbonitrilo I-(7A-80)d (0,58 g, 2,38 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) enfriado en baño de hielo con H_{2}SO_{4} (1,8 ml, 33 mmol), manteniendo la temperatura interna por debajo de 20ºC. La reacción se calentó después a temperatura ambiente y se agitó durante 19 horas. Después de terminar de agitar, se separó la fase naranja pálido espesa inferior de H_{2}SO_{4}, se enfrió en un baño de hielo y después se inactivó cuidadosamente con NH_{4}OH concentrado, manteniendo la temperatura interna por debajo de 55ºC. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y después se concentraron a vacío, proporcionado I-(7A-80)e en forma de un aceite naranja pálido que solidifica a un sólido de color melocotón tras reposo (0,54 g, 87%): EM IQPA+ (M+1) 262,2; RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{2}Cl_{2}) \delta 7,34-7,30 (m, 4H), 7,29-7,21 (m, 1H), 7,16 (s a, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,71-2,68 (m, 2H), 2,47 (c, J= 7,0 Hz, 2H), 2,17-2,02 (m, 4H), 1,62-1,58 (m, 2H), 1,41 (s a, 1H), 1,09 (t, J= 7,0 Hz, 3H).
Preparación del intermedio amida del ácido 4-etilaminopiperidin-4-carboxílico (I-(7A-80)f)
21
Se añadió Pd(OH)_{2} al 20% sobre carbón (50% de agua, 1,48 g) a una solución de amida del ácido 1-bencil-4-etilaminopiperidin-4-carboxílico I-(7A-80)e (7,39 g, 28,3 mmol) en metanol (100 ml). La mezcla se dispuso en un agitador Parr® y se redujo (345 kPa de H_{2}) a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite® y después se concentró hasta un sólido incoloro (4,84 g, cuantitativo): EM IQPA+ (M+1) 172,2; RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{2}Cl_{2}) \delta 2,89 (ddd, J= 12,9, 8,7, 3,3 Hz, 2H), 2,75 (ddd, J= 12,9, 6,6, 3,7 Hz, 2H), 2,45 (c, J= 7,2 Hz, 2H), 1,95 (ddd, J= 13,7, 8,3, 3,7 Hz, 2H), 1,55 (ddd, J= 13,7, 6,6, 3,3 Hz, 2H), 1,08 (t, J= 7,1 Hz, 3H).
Preparación del intermedio 4-cloro-N-[4-cloro-6-(4-clorofenilamino)pirimidin-5-il]-2-fluorobenzamida (I-(7A-91)a)
22
Se enfrió a 0ºC 6-cloro-N-4-(4-clorofenil)pirimidin-4,5-diamina I-(1A-1)a (6,6 g, 26 mmol) en piridina (30 ml) y se añadió cloruro de 4-cloro-2-fluorobenzoílo (5 g, 26 mmol). Se dejó calentar la reacción después a temperatura ambiente durante una noche. La reacción heterogénea se diluyó con etanol (50 ml) y el sólido resultante se recogió mediante filtración. Los sólidos se suspendieron en tolueno, que se eliminó después a presión reducida para eliminar el etanol residual. El sólido se suspendió en dietiléter y después se recogió por filtración, proporcionando I-(7A-91)a (8,3 g, 78%): EM IQPA+ (M+1) 409,0; RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 10,60 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,74 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 8,46-8,40 (m, 3H), 8,28 (dd, J= 8,7, 2,1 Hz, 1H), 8,20 (d, J= 8,7 Hz, 2H).
Preparación del intermedio 6-cloro-8-(4-cloro-2-fluorofenil)-9-(4-clorofenil)-9H-purina (I-(7A-91)b)
23
Se calentó a reflujo una suspensión de 4-cloro-N-[4-cloro-6-(4-clorofenilamino)pirimidin-5-il]-2-fluorobenzamida I-(7A-91)a (8,3 g, 20 mmol) en POCl_{3} (100 ml). La reacción marrón claro se volvió homogénea a las 2 horas. Después de calentar a reflujo durante 3 horas, la mezcla de reacción se enfrió y se concentró a presión reducida, proporcionando un aceite viscoso. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se vertió en hielo/bicarbonato de sodio acuoso. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La cristalización con dietiléter proporcionó el producto I-(7A-91)b (5,8 g, 73%) en forma de un sólido blanquecino: EM IEP+ (M+1) 393,0; RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,81 (s, 1H), 7,72 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,60-7,55 (m, 3H), 7,50-7,42 (m, 3H).
Preparación del intermedio 1-benzhidril-3-isopropilaminoazetidin-3-carbonitrilo (I-(7A-106)a)
24
Se añadió isopropilamina (1,26 ml, 14,8 mmol) a una solución de 1-benzhidrilazetidin-3-ona (3,20 g, 13,5 mmol) en etanol (100 ml) enfriado en baño de hielo, seguido de la adición gota a gota de HCl concentrado acuoso (1,23 ml, 14,8 mmol). Después de agitar durante 15 minutos, se añadió una solución de NaCN (0,727 g, 14,8 mmol) en agua (30 ml) a la mezcla de reacción durante 7 minutos. La reacción se calentó después a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Después de concentrar la reacción hasta la mitad del volumen a vacío, se extrajo después de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando un aceite (3,17 g) que era cianhidrina a cetona 2:1, a juzgar por RMN de ^{1}H y CLEM. Se trató una solución del residuo en metanol (17 ml) con isopropilamina (2,3 mmol, 27 mmol) y después ácido acético (1,6 ml, 27 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, se añadió NaCN sólido (330 mg, 6,7 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La reacción se concentró a vacío y después se extrajo de bicarbonato de sodio acuoso saturado con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando I-(7A-106)a en forma de una espuma oscura (3,41 g, 83%): EM IQPA+ (M+1) 306,4; RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{2}Cl_{2}) \delta 7,45-7,42 (m, 4H), 7,31-7,18 (m, 6H), 4,42 (s, 1H), 3,68 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 3,11 (septuplete, J= 6,2 Hz, 1H), 3,07 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 1,01 (d, J= 6,2 Hz, 6H).
Preparación del intermedio amida del ácido 1-benzhidril-3-isopropilaminoazetidin-3-carboxílico (I-(7A-106)b)
25
Se trató gota a gota una solución de 1-benzhidril-3-isopropilaminoazetidin-3-carbonitrilo (I-(7A-106)a; 3,40 g, 11,1 mmol) en cloruro de metileno (25 ml) enfriado en baño de hielo con H_{2}SO_{4} (5,95 ml, 111 mmol). Después de permitir calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y agitar durante una noche, se enfrió en un baño de hielo y después se inactivó cuidadosamente con NH_{4}OH concentrado a pH 11. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno, se secaron las fases orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}) y después se concentraron a vacío, proporcionando una espuma bruta (3,3 g) que se purificó después en una columna Biotage^{TM} Flash 40 M utilizando 0-2% de metanol en cloruro de metileno como eluyente, proporcionando el compuesto del título I-(7A-106)b (2,32 g, 64%) en forma de un sólido marrón: EM IEP+ (M+1) 324,4; RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,40 (d, J= 7,5 Hz, 4H), 7,24 (t, J= 7,5 Hz, 4H), 7,15 (t, J= 7,1 Hz, 2H), 4,46 (s, 1H), 3,53 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 3,06 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 2,90 (septuplete, J= 6,4 Hz, 1H), 0,97 (d, J= 6,6 Hz, 6H).
Preparación del intermedio sal clorhidrato de amida del ácido 3-isopropilaminoazetidin-3-carboxílico (I-(7A-106)c)
26
Se añadió HCl 1 M en éter (14,8 ml, 14,8 mmol) a una solución de amida del ácido 1-benzhidril-3-isopropilaminoazetidin-3-carboxílico (I-(7A-106)b; 2,28 g, 7,05 mmol) en metanol (100 ml), y después agua (10 ml). Después de la adición de Pd(OH)_{2} al 20% sobre carbón (60% de agua, 1,43 g), la mezcla se dispuso en un agitador Parr® y después se redujo (345 kPa de H_{2}) a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite® y después se concentró a vacío. El residuo se concentró después a vacío con tolueno (2x), acetonitrilo (2x) y después metanol, proporcionando I-(7A-106)c (1,59 g, 98%) en forma de un sólido de color tostado: EM IQPA+ (M+1) 158,1; RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 4,71 (d, J= 13,3 Hz, 2H), 4,60 (d, J= 13,3 Hz, 2H), 3,49 (septuplete, J= 6,6 Hz, 1H), 1,34 (d, J= 6,6 Hz, 6H).
Preparación del intermedio 1-benzhidril-3-bencilaminoazetidin-3-carbonitrilo (I-(13A-9)a)
27
Se añadió bencilamina (1,6 ml, 15 mmol) a una solución de 1-benzhidrilazetidin-3-ona (3,3 g, 14 mmol) en metanol (35 ml), y después ácido acético (0,88 ml, 15 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 45 minutos, se añadió NaCN sólido en porciones (0,76 g, 15 mmol) durante 2 minutos y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La reacción, que contenía ahora un precipitado, se enfrió y después se agitó a temperatura ambiente. El sólido se recogió mediante filtración a vacío, se aclaró con un pequeño volumen de metanol frío y después se secó a vacío, proporcionando I-(13A-9)a en forma de un sólido (3,56 g, 72%): EM IQPA+ (M+1) 354,4; RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,40 (d, J= 7,5 Hz, 4H), 7,35 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 7,31-7,20 (m, 7H), 7,16 (t, J= 7,3 Hz, 2H), 4,44 (s, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,48 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 3,05 (d, J= 8,3 Hz, 2H).
Preparación del intermedio amida del ácido 1-benzhidril-3-bencilaminoazetidin-3-carboxílico (I-(13A-9)b)
28
Se trató gota a gota una solución de 1-benzhidril-3-bencilaminoazetidin-3-carbonitrilo I-(13A-9)a (3,45 g, 9,76 mmol) en cloruro de metileno (55 ml) enfriado en un baño de hielo con H_{2}SO_{4} (8,1 ml, 0,15 mol). Después de permitir calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y agitar durante una noche, se enfrió en un baño de hielo y después se inactivó cuidadosamente con NH_{4}OH concentrado a pH 10. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno y después las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío, proporcionando un sólido marrón. La trituración de este material con hexanos/dietiléter proporcionó un sólido de color tostado claro que se recogió mediante filtración a vacío, se lavó con hexanos adicionales y se secó a vacío, proporcionando I-(13A-9)b (3,34 g, 92%): EM IEP+ (M+1) 372,4; RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,41 (d, J= 7,5 Hz, 4H), 7,35 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 7,31-7,22 (m, 7H), 7,16 (t, J= 7,7 Hz, 2H), 4,50 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,48 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 3,16 (d, J= 8,3 Hz, 2H).
Preparación del intermedio sal clorhidrato de amida del ácido 1-benzhidril-3-(benciletilamino)azetidin-3-carboxílico (I-(13A-9)c
29
Se trató una suspensión de amida del ácido 1-benzhidril-3-bencilaminoazetidin-3-carboxílico I-(13A-9)b (3,06 g, 8,24 mmol) en metanol (80 ml) enfriado en un baño de hielo con ácido acético (2,4 ml, 41 mmol), acetato de sodio (6,8 g, 82 mmol) y acetaldehído (1,8 ml, 41 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, se añadió NaCNBH_{3} (6,24 mg, 9,9 mmol) en porciones. Después de agitar durante 45 minutos, la mezcla se permitió calentar después a temperatura ambiente y agitar durante una noche. La reacción se concentró a vacío y el residuo se extrajo después de bicarbonato de sodio acuoso saturado con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y después se concentraron a vacío, proporcionando el producto bruto (3,8 g): EM IQPA+ (M+1) 400,5; RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{2}Cl_{2}) \delta 7,41-7,37 (m, 6H), 7,29-7,22 (m, 6H), 7,20-7,12 (m, 3H), 4,44 (s, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,47 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 3,12 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 2,56 (c, J= 7,2 Hz, 2H), 0,85 (t, J= 7,1 Hz, 3H).
Para la purificación, se trató gota a gota una solución de la base libre en metanol (75 ml) con HCl 1 M en dietiléter (21 ml) durante 5 minutos. Después de agitar durante 20 minutos, la mezcla se concentró a presión reducida, seguido de concentración de la adición de metanol (2x) y después etanol. El residuo se suspendió después y se agitó en isopropanol (3 ml), añadiendo lentamente dietiléter (50 ml). Después de agitar durante 45 minutos, los sólidos se aislaron después mediante filtración a vacío, se lavaron con éter y se secaron a vacío, proporcionando I-(13A-9)c (4,4 g, cuantitativo): EM IQPA+ (M+1) 400,5; RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,55-7,25 (m a, 15H), 5,76 (s a, 1H), 4,21 (s a, 4H), 3,93 (s m a, 2H), 1,02 (s a, 3H).
Preparación del intermedio 1-benzhidril-3-etilaminoazetidin-3-carbonitrilo (I-(13A-9)d)
30
Se añadió clorhidrato de etilamina (4,2 g, 52 mmol) a una mezcla de 1-benzhidrilazetidin-3-ona (9,5 g, 40 mmol) en metanol (30 ml) y después ácido acético (3,0 ml, 52 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 15 minutos, se añadió KCN sólido (3,4 g, 52 mmol) y la mezcla homogénea se calentó a 60ºC durante una noche. La reacción se enfrió y después se concentró a vacío. El residuo se extrajo de bicarbonato de sodio acuoso saturado con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y después se concentraron a vacío, proporcionando I-(13A-9)d en forma de un sólido incoloro (11,7 g, cuantitativo): EM EP+ (M+1) 292,2; RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,42 (d, J= 7,5 Hz, 4H), 7,26 (t, J= 7,5 Hz, 4H), 7,17 (t, J= 7,3 Hz, 2H), 4,47 (s, 1H), 3,54 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 3,25 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 2,61 (s, J= 7,2 Hz, 2H), 1,11 (t, J= 7,3 Hz, 3H).
Preparación del intermedio amida del ácido 1-benzhidril-3-etilaminoazetidin-3-carboxílico (I-(13A-9)e) 
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31 
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Se trató gota a gota una solución vigorosamente agitada de 1-benzhidril-3-etilaminoazetidin-3-carbonitrilo (I-(13A-9)d; 11,7 g, 40 mmol) en cloruro de metileno (150 ml) enfriado en un baño de hielo con H_{2}SO_{4} (22 ml, 0,4 mol). Después de permitir calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y agitar durante una noche, se enfrió en un baño de hielo y después se inactivó cuidadosamente con NH_{4}OH concentrado a pH 11. Los sólidos blanquecinos que se formaron durante la inactivación se recogieron mediante filtración a vacío. La mezcla acuosa se extrajo después con cloruro de metileno, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y después se concentraron a vacío, proporcionando sólidos adicionales. Los sólidos combinados se agitaron durante 1 hora en acetato de etilo (150 ml) y después se recogieron mediante filtración a vacío, proporcionando I-(13A-9)e (9,2 g, 74%) en forma de un sólido; EM ES+ (M+1) 310,2; RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,41 (d, J= 7,1 Hz, 4H), 7,25 (t, J= 7,5 Hz, 4H), 7,16 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 4,49 (s, 1H), 3,44 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 3,11 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 2,47 (c, J= 7,1 Hz, 2H), 1,10 (t, J= 7,3 Hz, 3H).
Preparación del intermedio sal clorhidrato de amida del ácido 3-etilaminoazetidin-3-carboxílico (I-(13A-9)f) 
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32 
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Se añadió Pd(OH)_{2} al 20% sobre carbón (30% de agua; 0,13 g) a una solución de sal clorhidrato de amida del ácido 1-benzhidril-3-(benciletilamino)azetidin-3-carboxílico (I-(13A-9)c; 0,66 g, 1,4 mmol) en metanol (25 ml). La mezcla se dispuso en un agitador Parr® y después se redujo (345 kPa de H_{2}) a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con metanol (200 ml), se filtró a través de un disco de filtrado de 0,45 \mum y después se concentró hasta un sólido. El residuo se trituró con dietiéter, se recogió mediante filtración a vacío, se lavó con éter y después se secó a vacío, proporcionando I-(13A-9)f (298 mg, 98%): EM IQPA+ (M+1) 144,1; RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{2}Cl_{2}) \delta 4,56 (s, 4H), 3,00 (c, J= 7,2 Hz, 2H), 1,36 (t, J= 7,1 Hz, 3H).
Como alternativa, se añadió HCl 1 M en éter (75 ml, 75 mmol) a una solución de amida del ácido 1-benzhidril-3-etilaminoazetidin-3-carboxílico (I-2A-1g; 9,2 g, 30 mmol) en metanol (150 ml) a 0ºC. La mezcla se concentró hasta 2/3 de volumen para eliminar el éter a vacío, y después se añadió metanol para llevar el volumen de reacción a 150 ml. Esto se repitió una segunda vez. Después de la adición de Pd(OH)_{2} al 20% sobre carbón (50% de agua; 2,3 g), la mezcla se dispuso en un agitador Parr® y después se redujo (311 kPa de H_{2}) a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con metanol (350 ml), se filtró a través de Celite® aclarando con metanol adicional. Las fracciones de metanol se filtraron a través de un disco de filtrado de 0,45 \mum, y después se concentraron a presión reducida proporcionando un residuo sólido que se trituró con dietiléter, se recogió mediante filtración a vacío, se lavó con éter y después se secó a vacío, proporcionando I-(13A-9)f (6,3 g, 91%) en forma de un sólido de color tostado.
Preparación del intermedio 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purin-6-il]etanona (I-(15A-1)a)
33
Se desgasificó una solución de 6-cloro-9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purina I-(1A-1)d (202 mg, 0,49 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (60 mg, 0,049 mmol) en dimetilformamida (1,5 ml) y se añadió (1-etoxivinil)estannano de tributilo (250 \mul, 0,74 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC hasta que se completó, según muestra la TLC. Se añadió una solución de H_{2}O/HCl conc. 2:1 (1,5 ml) a la mezcla de reacción y se continuó el calentamiento durante 1 hora. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El material bruto se purificó mediante placa preparativa de TLC utilizando 30% de acetato de etilo/hexanos como disolvente, proporcionando el producto deseado I-(15A-1)a (50 mg, 25%): EM IEP+ (M+1) 417,3; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,11 (s, 1H), 7,589 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,43-7,30 (m, 4H), 7,21 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H).
Preparación del intermedio 9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purin-6-carbonitrilo (I-(16A-1)a)
34
Se disolvió 6-cloro-9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purina I-(1A-1)d (200 mg, 0,49 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y se agitó a 0ºC. Se añadieron cianuro de tetrabutilamonio (236 mg, 0,98 mmol) y 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (173 mg, 1,5 mmol) a la mezcla de reacción y se continuó la agitación a 0ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando 30% de acetato de etilo/hexanos como eluyente, obteniéndose el producto deseado I-(16A-1)a (215 mg, cuant.): EM IEP+ (M+1) 400,2; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,09 (s, 1H), 7,57 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,45-7,39 (m, 4H), 7,21 (d, J= 8,7 Hz, 2H).
Preparación del intermedio C-[9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purin-6-il]metilamina (I-(16A-1)b)
35
Se disolvió 9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purin-6-carbonitrilo I-(16A-1)a (110 mg, 0,27 mmol) en cloruro de metileno (0,9 ml) y la solución se enfrió a -78ºC. Se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (1 M en cloruro de metileno; 590 \mul, 0,59 mmol) a la mezcla de reacción y se continuó la agitación a -78ºC hasta que la TLC indicó que el material de partida se había consumido. Se añadió metanol (100 \mul) a la mezcla para inactivar la reacción y se eliminó el baño de refrigeración. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo de HCl 1 M. La fase orgánica se volvió a extraer con HCl 1 M y las fases acuosas se combinaron. Las fases acuosas se llevaron después a pH básico con hidróxido de sodio y se extrajeron con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron hasta sequedad, proporcionando el compuesto deseado I-(16A-1)b: EM IEP+ (M+1) 404,4; RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,92 (s, 1H), 7,69 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,53-7,43 (m, 3H), 7,36 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H).
Preparación del intermedio N-4-(4-clorofenil)-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-4,5-diamina (I-(17A-1)a)
36
Se combinaron 6-cloro-N-4-(4-clorofenil)pirimidin-4,5-diamina I-(1A-1)a (114 mg, 0,45 mmol) y pirrolidina (1 ml, exceso) y se calentaron con agitación a 100ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron hasta sequedad, proporcionando el compuesto deseado I-(17A-1)a (131 mg, cuantitativo) en forma de un sólido naranja-marrón: EM IEP+ (M+1) 290,3; RMN de ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,85 (s, 1H), 7,45 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,26 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 3,63 (m, 4H), 1,96 (m, 4H).
Preparación del intermedio 2-benzhidril-5-bencil-2,5,7-triazaespiro[3,4]oct-6-en-8-ona (I-29A-6)a)
37
Se combinó dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (16 ml, 121 mmol) con amida del ácido 1-benzhidril-3-bencilaminoazetidin-3-carboxílco (I-(13A-9)b; 3,03 g, 8,16 mmol) y se calentó a reflujo. Después de 4 horas, la suspensión se enfrió y se extrajo de NaHCO_{3} acuoso saturado con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío, hasta el sólido bruto (3,50 g). La purificación del residuo en una columna Biotage^{TM} Flash 40M utilizando 0-3% de metanol en cloruro de metileno como eluyente proporcionó I-(29A-6)a en forma de un sólido amarillento (1,92 g, 62%): EM EP+ (M+1) 382,3; RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,66 (s, 1H), 7,59 (d, J= 7,1 Hz, 2H), 7,49-7,11 (m, 13H), 5,12 (s, 2H), 4,44 (s, 1H), 3,31 (d, J= 9,6 Hz, 2H), 3,20 (d, J= 9,6 Hz, 2H).
Preparación del intermedio sal clorhidrato de 2,5,7-triazaespiro[3,4]octan-8-ona (I-(29A-6)b)
38
Se añadió HCl 1 M en exceso en dietiléter (10 ml) a una solución de 2-benzhidril-5-bencil-2,5,7-triazaespiro[3,4]oct-6-en-8-ona (I-(29A-6)a; 1,83 g, 4,80 mmol) sobre metanol/cloruro de metileno. Después de agitar durante 10 minutos, se eliminó el disolvente a vacío, y la sal clorhidrato resultante se disolvió en metanol (50 ml). Después de la adición de Pd(OH)_{2} al 20% en carbón (50% de agua, 1,1 g), la mezcla se dispuso en un agitador Parr® y después se redujo (345 kPa de H_{2}) a temperatura ambiente durante 22 horas. La reacción se filtró a través de un disco de 0,45 \mum, y después se concentró a vacío, proporcionando un sólido gomoso. Este material se trituró con metanol, proporcionando I-(29A-6)b (450 mg, 47%) en forma de un sólido de color tostado: EM IQPA+ (M+1) 127,9; RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 4,51 (s, 2H), 4,41-4,33 (m, 4H).
Preparación del intermedio 1-benzhidril-3-metilaminoazetidin-3-carbonitrilo (I-(29A-7)a) 
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39 
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Se añadió clorhidrato de metilamina (1,21 g, 18,0 mmol) a una solución de 1-benzhidrilazetidin-3-ona (2,13 g, 8,98 mmol) en metanol (17 ml) y después ácido acético (1,03 ml, 18,0 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 minutos, se añadió KCN sólido (1,17g, 18,0 mmol) la mezcla se calentó a 60ºC durante 19 horas. La reacción se enfrió, el producto sólido se recogió mediante filtración a vacío, se aclaró con metanol y después se secó a vacío, proporcionando I-(29A-7)a en forma de un sólido incoloro (2,50 g, cuantitativo): EM EP+ (M+1) 278,3; RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{2}Cl_{2}) \delta 7,43 (d, J= 7,5 Hz, 4H), 7,29 (t, J= 7,5 Hz, 4H), 7,23 (t, J= 7,3 Hz, 2H), 4,45 (s, 1H), 3,55 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 3,15 (d, J= 7,1 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H).
Preparación del intermedio amida del ácido 1-benzhidril-3-metilaminoazetidin-3-carboxílico (I-(29A-7)b) 
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40 
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Se trató una solución vigorosamente agitada de 1-benzhidril-3-metilaminoazetidin-3-carbonitrilo (I-(29A-7)a; 2,10 g, 7,57 mmol) en cloruro de metileno (25 ml) enfriada en un baño de hielo gota a gota con H_{2}SO_{4} (4,0 ml, 76 mmol). Después de permitir calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y agitar durante una noche, se enfrió en un baño de hielo y después se inactivó cuidadosamente con NH_{4}OH concentrado hasta pH 11. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno, se secaron las fases orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}) y después se concentraron a vacío, proporcionando I-(29A-7)b (1,2 g, 54%) en forma de un sólido blanquecino: EM EP+ (M+1) 296,3; RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,41 (d, J= 7,5 Hz, 4H), 7,25 (t, J= 7,5 Hz, 4H), 7,16 (t, J= 7,1 Hz, 2H), 4,48 (s, 1H), 3,41 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 3,09 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H).
Preparación del intermedio 2-benzhidril-5-metil-2,5,7-triazaespiro[3,4]oct-6-en-8-ona (I-(29A-7)c)
41
Se combinó dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (1,1 ml, 8,3 mmol) con amida del ácido 1-benzhidril-3-metilaminoazetidin-3-carboxílico (I-29A-7)b; 153 mg, 0,52 mmol) y se calentó a reflujo. Después de 3 horas, la suspensión se enfrió y se extrajo de NaHCO_{3} acuoso saturado con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío, proporcionando I-(29A-7)c en forma de un sólido (152 mg, 96%): EM EP+ (M+1) 306,3; RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,42 (s, 1H), 7,47 (d, J= 7,5 Hz, 4H), 7,27 (t, J= 7,5 Hz, 4H), 7,17 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 4,57 (s, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,55 (d, J= 10,0 Hz, 2H), 3,34 (d, J= 10,0 Hz, 2H).
Preparación del intermedio sal clorhidrato de 5-metil-2,5,7-triazaespiro[3,4]octan-8-ona (I-(29A-7)d) 
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42 
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Se añadió HCl 1 M en dietiléter (1,3 ml) a una solución de 2-benzhidril-5-metil-2,5,7-triazaespiro[3,4]oct-6-en-8-ona (I-(29A-7)c; 189 mg, 0,619 mmol) en metanol (30 ml). Después de la adición de Pd(OH)_{2} al 20% sobre carbón (50% de agua; 95 mg), la mezcla se dispuso en un agitador Parr® y después se redujo (345 kPa de H_{2}) a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se filtró a través de un disco de 0,45 \mum y después se concentró a vacío, proporcionando un sólido. La trituración con dietiléter proporcionó I-(29A-7)d (124 mg, 94%) en forma de un sólido blanquecino: EM IQPA+ (M+1) 142,0; RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 4,38 (d, J= 12,0 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H), 4,13 (d, J= 12,5 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H).
Ejemplo representativo 6
Preparación de [9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purin-6-il]ciclohexilamina (6A-1) 
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43 
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Se combinaron 6-cloro-9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purina I-(1A-1)d (30 mg, 0,07 mmol) y ciclohexilamina (0,3 ml) en etanol (0,5 ml) y se calentó a 60ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró en una corriente de N_{2} y después se extrajo en acetato de etilo de una solución saturada de NaHCO_{3}. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, se evaporaron hasta sequedad y después se purificaron mediante TLC preparativa utilizando 25% de acetato de etilo/hexanos como eluyente, proporcionando el compuesto del título 6A-1. Se trató una solución del material en cloruro de metileno con HCl 1 N en exceso en dietiléter, se evaporó hasta sequedad y después se trituró con dietiléter, proporcionando la sal clorhidrato del compuesto 6A-1 (9,8 mg, 57%) en forma de un sólido: EM IEP+ (M+1) 472,6; RMN de ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,40 (s, 1H), 7,66-7,60 (m, 2H), 7,38-7,35 (m, 3H), 7,53-7,50 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 3,90 (m a, 1H), 2,12 (d a, J= 11,9 Hz, 2H), 1,94 (d a, J= 13,0 Hz, 2H), 1,78 (d a, J= 14,5 Hz, 1H), 1,62-1,23 (m, 5H).
Los compuestos enumerados en la Tabla 4 siguiente se prepararon utilizando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del Compuesto 6A-1 utilizando los materiales de partida apropiados que están disponibles comercialmente, se prepararon utilizando preparaciones bien conocidas por los expertos en la técnica o se prepararon de manera análoga a las rutas descritas anteriormente para otros intermedios. Los compuestos enumerados a continuación se aislaron inicialmente en forma de la base libre y después se convirtieron generalmente en la correspondiente sal clorhidrato para ensayo.
TABLA 4
44 
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Ejemplo 7 Preparación de éster etílico del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purin-6-il]piperidin-4-carboxílico (7A-1) 
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Se combinaron 6-cloro-9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purina I-(1A-1)d (30 mg, 0,07 mmol), éster etílico del ácido piperidin-4-carboxílico (34 mg, 0,22 mmol) y trietilamina (20 \mul, 0,29 mmol) en etanol (1 ml) y se calentó a 70ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró en una corriente de N_{2} y después se extrajo en acetato de etilo de una solución saturada de NaHCO_{3}. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, se evaporaron hasta sequedad y después se purificaron mediante TLC preparativa utilizando 4% de metanol en cloruro de metileno como eluyente obteniéndose el compuesto del título 7A-1. Se trató una solución del material en cloruro de metileno con HCl 1 N en exceso en dietiléter, se agitó y se evaporó hasta sequedad, proporcionando la sal clorhidrato del compuesto 7A-1 (24 mg, 65%) en forma de un sólido: EM IEP+ (M+1) 530,1; RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,35 (s, 2H), 7,60 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,50-7,45 (m, 3H), 7,34 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 4,15 (c, J= 7,1 Hz, 2H), 3,68 (s m a, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,16 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,25 (t, J= 7,1 Hz, 3H).
Los compuestos enumerados en la Tabla 5 siguiente se prepararon utilizando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 7A-1 utilizando los materiales de partida apropiados que están disponibles comercialmente, se prepararon utilizando preparaciones bien conocidas por los expertos en la técnica, o se prepararon de manera análoga a las rutas descritas anteriormente para otros intermedios. Los compuestos enumerados a continuación se aislaron inicialmente en forma de la base libre y después se convirtieron generalmente en su correspondiente sal clorhidrato para ensayo.
TABLA 5
46 
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TABLA 5 (continuación)
47 
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TABLA 5 (continuación)
48 
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TABLA 5 (continuación)
49 
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TABLA 5 (continuación)
50 
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TABLA 5 (continuación)
51 
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Ejemplo 8 Preparación del intermedio éster 1-terc-butílico, éster 3-etílico del ácido 4-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]piperazin-1,3-dicarboxílico (I-(8A-1)a)
Se combinaron 6-cloro-9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina I-(4A-7)c (103 mg, 0,27 mmol), éster 1-terc-butílico, éster 3-etílico del ácido piperazin-1,3-dicarboxílico (Chiu, C.K.-F. y Griffith, D.A., documento EP 1004583 A2; 156 mg, 0,60 mmol) y trietilamina (95 \mul, 0,68 mmol) en etanol (1,5 ml) y se calentó a 60ºC hasta terminación según TLC (3 días). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después se purificó en una columna Biotage^{TM} Flash 12M utilizando 20 a 30% de acetato de etilo en hexanos como eluyente, proporcionando el compuesto del título I-(8A-1)a (78 mg, 48%): EM IEP+ (M+1) 597,3; RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,298 (s a, 1H), 7,57 (s a, 1H), 7,48-7,25 (m, 7H), 5,60 (s m a, 1H), 4,67 (d, J= 13,7, Hz, 1H), 4,23-4,05 (m a, 3H), 3,43-3,00 (m a, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,22 (t, J= 7,1 Hz, 3H).
Preparación de sal clorhidrato de éster etílico del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]piperazin-2-carboxílico (8A-1) 
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Se disolvió éster terc-butílico del ácido 4-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]piperazin-1,3-dicarboxílico I-(8A-1)a en HCl 4 M en dioxano (0,5 ml). Después de 30 minutos, la reacción ahora heterogénea se concentró a presión reducida y después se trituró con éter, proporcionando el compuesto del título 8A-1 (38 mg, cuantitativo): EM ESI+ (M+1) 497,2; RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,43 (s, 1H), 7,58 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,51-7,30 (m, 7H), 4,35-4,15 (m, 2H), 4,06 (d, J= 13,3 Hz, 1H), 3,73-3,47 (m, 5H), 3,40-3,30 (m, 1H), 1,23 (t, J= 7,1 Hz, 3H).
Los compuestos enumerados en la Tabla 6 siguiente se prepararon utilizando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 8A-1 utilizando los materiales de partida apropiados que están disponibles comercialmente, se prepararon utilizando preparaciones bien conocidas por los expertos en la técnica, o se prepararon de manera análoga a las rutas descritas anteriormente para otros intermedios. Los compuestos enumerados a continuación se aislaron en forma de sus correspondientes sales clorhidrato para ensayo.
TABLA 6
53 
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Ejemplo 9 Preparación de {3-[9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purin-6-il]-3-(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il}dime- tilamina (9A-1) 
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54 
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Se combinaron clorhidrato de 3-[9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purin-6-il]-3-(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-azabiciclo
[3,1,0]hex-6-ilamina 14A-5 (20 mg, 0,039 mmol), paraformaldehído (40 mg), metanol (0,75 ml) y ácido acético (13 \mul, 0,22 mmol) y se agitaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió cianoborohidruro de sodio (5 mg, 0,074 mmol) en ese momento y la mezcla de reacción se agitó durante 4 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante placa preparativa de TLC utilizando hexanos/dietilamina/metanol 7:3:0,1 como disolvente, proporcionando el compuesto del título 9A-1. Se trató una solución del material en cloruro de metileno con HCl 1 N en exceso en dietiléter, se agitó, se evaporó hasta sequedad y después se trituró en dietiléter, proporcionando la sal clorhidrato del compuesto 9A-1: EM IEP+ (M+1) 499,2.
Preparación de {3-[9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purin-6-il]-3-(1\alpha,5\alpha,6\beta)-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il}dime- tilamina (9A-2)
55
Se preparó {3-[9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purin-6-il]-3-(1\alpha,5\alpha-6\beta)-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il}dime-
tilamina utilizando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 9A-1. El compuesto se convirtió en la correspondiente sal clorhidrato para ensayo: EM IEP+ (M+1)= 499,2.
Ejemplo 10 Preparación de amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purin-6-il]-4-isopropilaminopiperidin-4-carboxílico (10A-1)
56
Se suspendieron 6-cloro-9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purina I-(1A-1)d (300 mg, 0,58 mmol) y amida del ácido 4-isopropilaminopiperidin-4-carboxílico (101 mg, 0,548 mmol) en etanol/cloruro de metileno (3 ml/1 ml). Se añadió trietilamina (0,16 ml, 1,1 mmol) a la suspensión y la mezcla se calentó a 60ºC hasta que la TLC determinó la terminación (3 h). La mezcla de reacción se repartió entre una solución saturada de NaHCO_{3} y cloruro de metileno. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró hasta sequedad. La base libre pura se aisló mediante cromatografía en gel de sílice utilizando 2-4% de metanol/cloruro de metileno como eluyente en gradiente, proporcionando el compuesto del título 10A-1. Se trató una solución del material en cloruro de metileno con HCl 1 N en exceso en dietiléter, se agitó, se evaporó hasta sequedad y después se trituró con dietiléter, proporcionando la sal clorhidrato del compuesto 10A-1 en forma de un sólido de color tostado (115 mg, 38%): EM IEP+ (M+1) 558,2; RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,40 (s, 1H), 7,60 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,51-7,44 (m, 3H), 7,33 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 5,20 (m m a, 2H), 3,87 (m a, 2H), 3,59 (septuplete, J= 6,6 Hz, 1H), 2,68 (d a, J= 13,7 Hz, 2H), 2,16 (ddd, J= 14,5, 10,4, 4,1 Hz, 2H), 1,39 (d, J= 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 11 Preparación de 9-(4-clorofenil)-8-(2-fluorofenil)-2-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-9H-purina (11A-1)
57
Se añadió una solución de 1-metilpiperazina (200 \mul) en etanol (0,8 ml) a 6-cloro-9-(4-clorofenil)-8-(2-fluorofenil)-2-metil-9H-purina I-(11A-1)c (24 mg, 0,06 mmol) y se dispuso en un aparato agitador a 60ºC durante 30 minutos. La reacción se cargó directamente en una placa para purificación preparativa de TLC utilizando 10% de metanol/acetato de etilo como disolvente, obteniéndose el compuesto del título deseado 11A-1: EM IEP+ (M+1) 465. Se trató una solución del material en cloruro de metileno/metanol con HCl 1 N en exceso en dietiléter, se agitó, se evaporó hasta sequedad y después se trituró con dietiléter, proporcionando la sal clorhidrato del compuesto 11A-1 (35 mg, cuantitativo): EM IEP+ (M+1) 437,2; RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,70-7,25 (m a, 7H), 7,09 (t, J= 9,1 Hz, 1H), 5,80 (s a, 2H), 3,74 (s a, 4H), 3,36 (s a, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,64 (s, 3H).
Los compuestos enumerados en la Tabla 8 siguiente se prepararon utilizando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 11A-1 utilizando los materiales de partida apropiados que están disponibles comercialmente, se prepararon utilizando preparaciones bien conocidas por los expertos en la técnica, o se prepararon de manera análoga a las rutas descritas anteriormente para otros intermedios. Los compuestos enumerados a continuación se aislaron inicialmente como bases libres y después se convirtieron generalmente en sus correspondientes sales clorhidrato para ensayo.
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TABLA 8
58
Ejemplo 12 Preparación de 9-(4-clorofenil)-8-(2-fluorofenil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-9H-purina (12A-1)
59
Se agitó una mezcla de 6-cloro-9-(4-clorofenil)-8-(2-fluorofenil)-9H-purina (preparada análogamente a I-(7A-80)c; 25 mg, 0,07 mmol) y 1-metilpiperazina (200 \mul) en etanol (1 ml) durante una noche a temperatura ambiente. El compuesto del título precipitado 12A-1 se recogió mediante filtración y se aclaró con éter (15 mg, 51%): EM IEP+ (M+1) 410: RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{2}Cl_{2}) \delta 8,27 (s, 1H), 7,63 (td, J= 7,3, 1,7 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,38 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,26 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,01 (t, J= 8,9 Hz, 1H), 4,34 (m a, 4H), 2,52 (t, J= 5,0 Hz, 4H), 2,30 (s, 3H). Se trató una solución del material en cloruro de metileno/metanol con HCl 1 N en exceso en dietiléter, se agitó, se evaporó hasta sequedad y después se trituró en dietiléter, proporcionando la sal clorhidrato del compuesto 12A-1.
Los compuestos enumerados en la Tabla 9 siguiente se prepararon utilizando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 12A-1 utilizando los materiales de partida apropiados que están disponibles comercialmente, se prepararon utilizando preparaciones bien conocidas por los expertos en la técnica, o se prepararon de manera análoga a las rutas descritas anteriormente para otros intermedios. Los compuestos enumerados a continuación se aislaron inicialmente en forma de sus bases libres y después se convirtieron generalmente en sus correspondientes sales clorhidrato para ensayo.
TABLA 9
60
Ejemplo 13 Preparación de 8-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-1-isopropil-1,3,8-triazaespiro[4,5]decan-4-ona (13A-1) 
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Se agitó una mezcla de 6-cloro-9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina I-(4A-7)c (19 mg, 0,052 mmol), 1-isopropil-1,3,8-triazaespiro[4,5]decan-4-ona (Janssen, P.A.J., documento US 3238216; 20 mg, 0,10 mmol) y trietilamina (11 \mul) en etanol (1 ml) durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después se purificó en una columna Biotage^{TM} Flash 12S utilizando 3% de metanol en cloruro de metileno como eluyente, proporcionando el compuesto del título 13A-1 (25 mg): EM IEP+ (M+1) 536,3; RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,22 (s, 1H), 7,59 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,46-7,35 (m, 5H), 7,29 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,25 (s m a, 4H), 3,15 (septuplete, J= 6,6 Hz, 1H), 2,00-1,83 (m, 4H), 1,07 (d, J= 6,6 Hz, 6H). Se trató una solución del material en cloruro de metileno/metanol con HCl 1 N en exceso en dietiléter, se agitó, se evaporó hasta sequedad y después se trituró en dietiléter, proporcionando la sal clorhidrato del compuesto 13A-1 (23 mg, 77%): RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,43 (s, 1H), 7,61 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,53-7,40 (m, 5H), 7,35 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 4,20 (s m a), 3,94 (septuplete, J= 6,6 Hz, 1H), 2,45 (m, 4H), 1,41 (d, J= 6,6 Hz, 6H).
Los compuestos enumerados en la Tabla 10 siguiente se prepararon utilizando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 13A-1 utilizando los materiales de partida apropiados que están disponibles comercialmente, se prepararon utilizando preparaciones bien conocidas por los expertos en la técnica, o se prepararon de manera análoga a las rutas descritas anteriormente para otros intermedios. Los compuestos enumerados a continuación se aislaron inicialmente en forma de la base libre y después se convirtieron generalmente en sus correspondientes sales clorhidrato para ensayo.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 10
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Ejemplo 14 Preparación del intermedio éster terc-butílico del ácido {3-[9-(4-clorofenil)-8-(2-fluorofenil)-9H-purin-6-il]-3-(1\alpha,5\alpha, 6\alpha)-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il}carbámico (I-(14A-1)a)
Se combinaron 6-cloro-9-(4-clorofenil)-8-(2-fluorofenil)-9H-purina I-(4A-7)c (83 mg, 0,22 mmol), éster terc-butílico del ácido (3-(1\alpha,5\alpha,6\beta)-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il)carbámico (preparado según los procedimientos descritos en Brighty, Katherine E., patente de EE.UU. nº 5.164.402; 87 mg, 0,44 mmol) y trietilamina (46 \mul, 0,33 mmol) en etanol (1 ml), y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después se purificó en una columna Biotage^{TM} Flash 12S utilizando 3% de metanol en cloruro de metileno como eluyente, proporcionando el compuesto del título I-(14A-1)a (117 mg, 99%): EM IQPA+ (M+1) 537,4; RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,19 (s, 1H), 7,59 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,50-7,35 (m, 5H), 7,27 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 4,75 (s a, 1H), 4,20 (s a, 1H), 4,03 (s a, 1H), 3,75 (s a, 1H), 2,24 (s, 1H), 1,89 (s a, 2H), 1,42 (s, 9H).
Preparación de sal clorhidrato de 3-[9-(4-clorofenil)-8-(2-fluorofenil)-9H-purin-6-il]-3-(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-azabiciclo[3,1,0]hex-6-ilamina (14A-1) 
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Se disolvió éster terc-butílico del ácido {3-[9-(4-clorofenil)-8-(2-fluorofenil)-9H-purin-6-il]-3-(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il}carbámico I-(14A-1)a en metanol (1 ml) y se añadió a la mezcla HCl 4 M en dioxano (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas y después se concentró y trituró con éter, proporcionando el compuesto del título 14A-1 (112 mg, cuantitativo): EM IEP+ (M+1) 437,1; RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,39 (s, 1H), 7,60 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,55-7,40 (m, 5H), 7,32 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 2,66 (s, 1H), 2,37 (s a, 2H).
Los compuestos enumerados en la Tabla 11 siguiente se prepararon utilizando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 14A-1 utilizando los materiales de partida apropiados que están disponibles comercialmente, se prepararon utilizando preparaciones bien conocidas por los expertos en la técnica, o se prepararon de manera análoga a las rutas descritas anteriormente para otros intermedios. Los compuestos enumerados a continuación se aislaron en forma de sus correspondientes sales clorhidrato para ensayo.
TABLA 11
65
Ejemplo 17 Preparación de 9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-6-pirrolidin-1-il-9H-purina (17A-1)
66
Se combinaron N-4-(4-clorofenil)-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-4,5-diamina I-(17A-1)a (25 mg, 0,086 mmol) y éster etílico del ácido 2-clorobenzoico (31 mg, 0,17 mmol) en ácido polifosfórico (1 ml) y se calentó a 150ºC hasta terminación (2 horas). La mezcla de reacción se diluyó con agua, se alcalinizó con una solución 6 M de NaOH y después se extrajo con cloruro de metileno. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El material bruto se purificó mediante TLC preparativa utilizando dos pasadas de 20% de acetato de etilo en cloruro de metileno como disolvente, proporcionando el compuesto del título 17A-1 (11 mg, 32%): EM IEP+ (M+1) 410,5; RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,44 (s, 1H), 7,51 (dd, J= 7,8 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,42-7,33 (m, 5H), 7,21 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 4,30 (s a, 2H), 3,88 (s a, 2H), 2,15-2,00 (m a, 4H). Se trató una solución del material en cloruro de metileno con HCl 1 N en exceso en dietiléter, se agitó, se evaporó hasta sequedad y después se trituró en dietiléter, proporcionando la sal clorhidrato del compuesto 17A-1 (12 mg, cuantitativo): EM IEP+ (M+1) 410,5.
Los compuestos enumerados en la Tabla 14 siguiente se prepararon utilizando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 17A-1 utilizando los materiales de partida apropiados que están disponibles comercialmente, se prepararon utilizando preparaciones bien conocidas por los expertos en la técnica, o se prepararon de manera análoga a las rutas descritas anteriormente para otros intermedios. Los compuestos enumerados a continuación se aislaron inicialmente en forma de la base libre y se convirtieron generalmente en su correspondiente sal clorhidrato para ensayo.
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TABLA 14
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Ejemplo 18 Preparación de 9-(4-clorofenil)-8-(2-fluorofenil)-6-pirrolidin-1-il-9H-purina (18A-1) 
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Se disolvieron ácido 2-fluorobenzoico (22 mg, 0,15 mmol) y N-4-(4-clorofenil)-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-4,5-diamina I-(17A-1)a (30 mg, 0,10 mmol) en dioxano (0,7 ml) y 50% de anhídrido cíclico del ácido propanofosfórico en acetato de etilo (0,3 ml). La mezcla resultante se agitó a 95ºC durante 48 horas. La reacción se enfrió y se diluyó hasta un volumen de 1,8 ml con agua para purificación. La purificación de la mezcla bruta se realizó mediante HPLC preparativa en fase inversa Gilson 215 con MSD de Hewlett Packard Series 1100 y DAD G1315A utilizando una columna Phenomenex Luna de 5 micrómetros C8(2) 250*21,2 mm. El eluyente en gradiente utilizado fue 0,1% de ácido fórmico en agua (A) y acetonitrilo (B) con ácido trifluoroacético como tampón: 0,04 min-80% de A, 20% de B; 20 min-20% de A, 80% de B; 25 min-100% de B. Las fracciones con el compuesto deseado se combinaron y se evaporaron hasta sequedad, proporcionando el compuesto del título 18A-1. El residuo se disolvió en metanol (1,5 ml) y se trató con HCl 4 M/dioxano (0,2 ml). La mezcla resultante se agitó a 40ºC durante 1 hora y después se secó en un flujo de nitrógeno a 30ºC durante 18 horas, obteniéndose la sal clorhidrato del compuesto en forma de un sólido 18A-1 (4,2 mg, 10%): EM IEP+ (M+1) 394,3; RMN de ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,36 (s, 1H), 7,72 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,51 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,40-7,33 (m, 3H), 7,14 (t, J= 9,3 Hz, 1H), 4,49 (s a, 2H), 3,84 (s a, 2H), 2,24 (s a, 4H).
Los compuestos enumerados en la Tabla 15 siguiente se prepararon utilizando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 18A-1 utilizando los materiales de partida apropiados que están disponibles comercialmente, se prepararon utilizando preparaciones bien conocidas por los expertos en la técnica, o se prepararon de manera análoga a las rutas descritas anteriormente para otros intermedios. Los compuestos enumerados a continuación se aislaron inicialmente en forma de la base libre y se convirtieron generalmente en su correspondiente sal clorhidrato para ensayo.
TABLA 15
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Ejemplo 20 Preparación de amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-4-etilaminopiperidin-4-carboxílico (20A-1) 
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Se añadió trietilamina (410 \mul, 2,94 mmol) a una solución naranja pálido de 6-cloro-9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina I-(4A-7)c (1,00 g, 2,66 mmol) en acetona (13 ml) a temperatura ambiente. Se añadió después una solución de amida del ácido 4-etilaminopiperidin-4-carboxílico I(7A-80)f en agua (1,5 ml), proporcionando una solución de reacción amarilla transparente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 días, la mezcla de reacción blanca turbia se diluyó con agua (11 ml). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, seguido de 1 hora a 0ºC, se recogió el precipitado en un embudo de vidrio sinterizado y se aclaró con acetona:H_{2}O 1:1 fría. El sólido se secó a vacío, proporcionando el compuesto del título 20A-1 en forma de un sólido incoloro (1,22 g, 90%): EM IEP+ (M+1) 510,2; RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,19 (s, 1H), 7,57 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 7,45-7,35 (m, 5H), 7,26 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 4,54 (s a, 2H), 4,24 (s a, 2H), 2,51 (c, J= 7,0 Hz, 2H), 2,12-2,06 (m, 2H), 1,76-1,72 (m, 2H), 1,10 (t, J= 7,0 Hz, 3H).
Se suspendió el sólido anterior (1,00 g, 1,96 mmol) en isopropanol (16 ml) seguido de la adición de THF (6 ml), proporcionando una solución transparente. A temperatura ambiente, se añadió HCl 2 M acuoso (1,3 ml, 2,6 mmol) durante 1 minuto y después se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, seguido de calentamiento a reflujo y agitación durante 16 horas. Después de enfriar, la mezcla se agitó en un baño de hielo durante 2 horas. Se recogió el precipitado incoloro en un embudo de vidrio sinterizado y se aclaró con isopropanol:H_{2}O 95:5 frío, se secó adicionalmente a vacío, proporcionando 20A-1, un sólido incoloro (0,86 g, 79%). Se suspendió una porción de este material (0,81 g, 1,48 mmol) en 15 ml de isopropanol:H_{2}O 95:5, después se calentó a reflujo y se agitó durante 17 horas. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas, después se recogió en un embudo de vidrio sinterizado medio y se aclaró con isopropanol:H_{2}O 95:5 a temperatura ambiente. Después del secado adicional a vacío, se obtuvo la sal clorhidrato del compuesto 20A-1 en forma de un sólido incoloro (0,72 g, 89%): EM IEP+ (M+1) 510,2; RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,31 (s, 1H), 7,60 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,51-7,40 (m, 5H), 7,29 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 4,78 (s a, 2H), 4,22 (s a, 2H), 3,07 (c, J= 7,0 Hz, 2H), 2,56-2,52 (m, 2H), 2,09-2,03 (m, 2H), 1,36 (t, J= 7,0 Hz, 3H). Se prepararon las sales bencenosulfonato y metanosulfonato de 20A-1 de forma análoga.
Ejemplo 21 Preparación del éster metílico del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-4-metilaminopiperidin-4-carboxílico (21A-1)
73
Se sellaron en un tubo amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-4-metilaminopiperidin-4-carboxílico 7A-87 (Ejemplo 164; 53 mg, 0,093 mmol) y Amberlyst 15 (0,8 g) en metanol (5 ml), y después se calentó a 60ºC durante 20 h. La resina se eliminó mediante filtración y se lavó con metanol/trietilamina 2:1 y después 10% de NH_{4}OH en metanol. Las fases orgánicas combinadas se concentraron y después se purificaron en una columna Biotage^{TM} Flash 12S utilizando 0-2-4% de metanol en cloruro de metileno como eluyente, proporcionando el compuesto del título 21A-1 en forma de un sólido marrón claro (26 mg, 55%): EM IEP+ (M+1) 511,1; RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{2}Cl_{2}) \delta 8,28 (s, 1H), 7,52 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,44-7,32 (m, 5H), 7,21 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 5,55 (s m a, 1H), 4,65 (s m a, 2H), 4,3 (s m a, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,07 (ddd, J= 13,7, 9,6, 3,7 Hz, 2H), 1,79 (dt, J= 13,7, 3,9 Hz, 2H).
Preparación de éster metílico del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-4-etilaminopiperidin-4-carboxílico (21A-2)
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Se preparó éster metílico del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-4-etilaminopiperidin-4-carboxílico utilizando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 21A-1. EM IQPA+ (M+1)= 525,3.
Ejemplo 22 Preparación de 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-4-isopropilaminopiperidin-4-carbonitrilo (22A-1)
75
Se enfrió a 0ºC una suspensión de 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]piperidin-4-ona 7A-96 (48 mg, 0,11 mmol) en metanol (0,4 ml) y después se trató con 2-propilamina (15 \mul, 0,15 mmol) y HCl acuoso concentrado. Después de agitar durante 5 minutos, se añadió una solución de cianuro de sodio (8,1 mg, 0,16 mmol) en agua (0,4 ml); la reacción heterogénea se calentó a temperatura ambiente y después se permitió agitar durante una noche. Se añadió después tetrahidrofurano (0,4 ml) para solubilizar todos los reactivos. Se añadieron cianuro de sodio (8 mg, 0,16 mmol) y 2-propilamina (3 gotas) adicionales y se agitó durante una noche. La reacción se filtró y después se concentró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título 22A-1 (27 mg, 48%) en forma de un sólido incoloro: EM IEP+ (M+1) 506,1; RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{2}Cl_{2}) \delta 8,32 (s, 1H), 7,52 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,45-7,33 (m, 5H), 7,21 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 5,50 (s m a, 2H), 3,88 (s m a, 2H), 3,18 (septuplete, J= 6,0 Hz, 1H), 2,16 (m, 2H), 1,82 (ddd, J= 13,3, 10,4, 3,7 Hz, 2H), 1,16 (d, J= 6,2 Hz, 6H).
Preparación de 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-4-etilaminopiperidin-4-carbonitrilo (22A-2)
76
Se preparó 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-4-etilaminopiperidin-4-carbonitrilo utilizando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 22A-1. EM IEP+ (M+1)= 492,1.
Ejemplo 23 Preparación del éster metílico del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-4-hidroxipiperidin-4-carboxílico (23A-1)
77
Se acoplaron cloro-9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina I-(4A-7)c (59 mg, 0,16 mmol) y ácido 4-hidroxipiperidin-4-carboxílico (22 mg, 0,14 mmol) mediante el procedimiento general del ejemplo 19. El producto bruto (EM IEP (M+1) 484) se disolvió en metanol/benceno 1:1 (0,6 ml) y después se trató con trimetilsilildiazometano (2 M en hexanos, 0,17 ml, 0,34 mmol). Después de agitar durante 1 hora, la reacción se concentró en una corriente de nitrógeno y después se purificó mediante TLC preparativa utilizando 4% de metanol en cloruro de metileno, proporcionando el compuesto del título 23A-1 (31 mg, 44%). Se trató una solución de éter/cloruro de metileno del material con HCl 1 M en exceso, se concentró en una corriente de nitrógeno y después se trituró con éter, proporcionando la sal clorhidrato del compuesto 23A-1 (27 mg, 36% global) en forma de un sólido de color tostado claro: EM IEP+ (M+1) 498,1; RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,38 (s, 1H), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,51-7,40 (m, 5H), 7,34 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 3,90 (s m a, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,25 (td, J= 13,1, 4,1 Hz, 2H), 1,97 (d a, J= 12,4 Hz, 2H).
Ejemplo 25 Preparación de sal clorhidrato de 8-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-1-isopropil-3-metil-1,3,8-triazaespiro[4,5]decan-4-ona (25A-1)
78
Se trató una suspensión de 8-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-1-isopropil-1,3,8-triazaespiro[4,5]decan-4-ona 13A-1 (86 mg, 0,16 mmol) y yoduro de metilo (2 M en MTBE, 16 \mul) en tetrahidrofurano/dimetilforma-
mida 1:1 (2 ml) con hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 12 mg, 0,3 mmol). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se extrajo de bicarbonato de sodio acuoso saturado con acetato de etilo, se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró (123 mg) y después se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando 4% de metanol, proporcionando el compuesto del título 25A-1 en forma de un aceite (87 mg, cuantitativo). Se trató una solución de cloruro de metileno del material con HCl 1 M en exceso, se concentró en una corriente de nitrógeno y después se trituró con éter, proporcionando la sal clorhidrato del compuesto 25A-1 (82 mg, 82% global) en forma de un sólido incoloro: EM IEP+ (M+1) 550,2; RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,34 (s, 1H), 7,60 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,51-7,39 (m, 5H), 7,31 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,14 (s a, 2H), 3,78 (s a, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,28 (s a, 4H), 1,32 (d, J= 6,2 Hz, 6H).
Ejemplo 26 Preparación de amida del ácido 4-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]piperazin-2-carboxílico (26A-1)
79
Se burbujeó NH_{3} a una velocidad moderada durante 15 minutos a una solución a 0ºC de éster etílico del ácido 4-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]piperazin-2-carboxílico 13A-9 (32 mg, 0,064 mmol) en metanol (4 ml). El recipiente se selló, se calentó a temperatura ambiente y se permitió agitar durante 4 días. La mezcla se concentró a presión reducida (123 mg) y después se purificó en una columna Biotage^{TM} Flash 12S utilizando 3-6% de metanol en cloruro de metileno como eluyente, proporcionando el compuesto del título 26A-1 (30 mg, cuantitativo). Se trató una solución en cloruro de metileno del material con HCl 1 M en exceso en éter, se concentró en una corriente de nitrógeno y después se trituró con éter, proporcionando la sal clorhidrato del compuesto 26A-1 en forma de un sólido blanquecino: EM IEP+ (M+1) 468,3; RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,47 (s, 1H), 7,64-7,61 (m, 1H), 7,53-7,36 (m, 5H), 7,35 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 5,52 (d a, J= 14,5 Hz, 2H), 4,28 (dd, J= 10,0, 3,7 Hz, 1H), 3,95-3,88 (m, 2H), 3,63 (dt, J= 12,9, 3,3 Hz, 1H), 3,44-3,39 (m, 1H).
Los compuestos enumerados en la Tabla 18 siguiente se prepararon utilizando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 26A-1 utilizando los materiales de partida apropiados que están disponibles comercialmente, se prepararon utilizando preparaciones bien conocidas por los expertos en la técnica, o se prepararon de manera análoga a las rutas descritas anteriormente para otros intermedios. Los compuestos enumerados a continuación se aislaron inicialmente en forma de base libre y después se convirtieron generalmente en su correspondiente sal clorhidrato para ensayo.
TABLA 18
80 
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Ejemplo 27 Preparación de 9-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-1-metil-4-oxa-1,9-diazaespiro[5,5]undecan-2-ona (27A-1) 
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81 
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Se añadió gota a gota cloruro de 2-cloroacetilo a una solución a 0ºC de {1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-4-metilaminopiperidin-4-il}metanol 24A-1 (44 mg, 0,091 mmol) y trietilamina en cloruro de metileno (1 ml), y se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente y agitar durante una noche. La mezcla se diluyó después a 3 ml con cloruro de metileno, se añadió NaOH acuoso al 50% (0,6 ml) y se continuó la agitación durante una noche. La reacción se extrajo de bicarbonato de sodio acuoso saturado con cloruro de metileno, se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró (123 mg), se concentró a presión reducida (123 mg) y después se purificó en una columna Biotage^{TM} Flash 12S utilizando 2,5-10% de metanol en cloruro de metileno con 0,5% de NH_{4}OH como eluyente, proporcionando el compuesto del título 27A-1 (15 mg, 32%). Se trató una solución de cloruro de metileno del material con HCl 1 M en exceso en éter, se concentró en una corriente de nitrógeno y después se trituró con éter, proporcionando la sal clorhidrato del compuesto 27A-1 en forma de un sólido blanquecino: EM IEP+ (M+1) 523,3; RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{2}Cl_{2}) \delta 8,32 (s, 1H), 7,53 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,45-7,33 (m, 5H), 7,22 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 5,55 (s m a, 2H), 4,18 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,19 (m a, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,14 (td, J= 13,3, 5,4 Hz, 2H), 1,88 (d a, J= 14,5 Hz, 2H).
Ejemplo 28 Preparación de éster metílico del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-3-hidroxiazetidin-3-carboxílico (28A-1) 
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82 
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Se añadió HCl (1 M en éter, 0,27 ml) a una solución a 0ºC de amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-3-hidroxiazetidin-3-carboxílico 13A-10 (83 mg, 0,18 mmol) en metanol (2 ml). Después de 15 minutos, la reacción se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante Chromatotron utilizando cloruro de metileno/metanol/NH_{4}OH 30:1:0,05 a 20:1:0,1 como eluyente (14 mg, 17%): EM IEP+ (M+1) 470,2; RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,25 (s, 1H), 7,61 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,48-7,39 (m, 5H), 7,30 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 29
Preparación de 1-{1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-4-fenilpiperidin-4-il}etanona (29A-1) 
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83 
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Se añadieron 1-(4-fenilpiperidin-4-il)etanona (48 mg, 0,2 mmol) y trietilamina (70 \mul, 0,5 mmol) a una solución de 6-cloro-9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina I-(4A-7)c (68 mg, 0,18 mmol) en cloruro de metileno/etanol 1:1 (2 ml). La mezcla se agitó durante una noche, se concentró a presión reducida y después se purificó en una columna Biotage^{TM} Flash 12S utilizando 5-10% de metanol en cloruro de metileno como eluyente, proporcionando el compuesto 29A-1 (77 mg, 78%).
Se trató una solución en metanol/cloruro de metileno 1:1 del material con HCl 1 M en exceso en éter, se concentró en una corriente de nitrógeno y después se trituró con éter, proporcionando la sal clorhidrato del compuesto 29A-1 (77 mg): EM IEP+ (M+1) 542,5; RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,35 (s, 1H), 7,60 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,51 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,46-7,40 (m, 9H), 7,34-7,29 (m, 3H), 2,70 (m a, 2H), 1,98 (m a, 2H).
Los compuestos enumerados en la Tabla 19 siguiente se prepararon utilizando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 29A-1 utilizando los materiales de partida apropiados que están disponibles comercialmente, se prepararon utilizando preparaciones bien conocidas por los expertos en la técnica, o se prepararon de manera análoga a las rutas descritas anteriormente para otros intermedios. Los compuestos enumerados a continuación se aislaron inicialmente en forma de la base libre y después se convirtieron generalmente en su correspondiente sal clorhidrato para ensayo.
TABLA 19
84
Ejemplo 32 Preparación de oxima de 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]piperidin-4-ona (32A-1)
85
Se agitó durante una noche a temperatura ambiente una mezcla de 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]piperidin-4-ona 7A-96 (75 mg, 0,17 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (11,9 mg, 0,17 mmol) en metanol (0,3 ml). La reacción se extrajo después de bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secaron las fases orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron, proporcionando el compuesto del título 32A-1 (75 mg, 97%) en forma de un sólido: EM IEP+ (M+1) 453,4; RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,49 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,70 (dd, J= 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,53-7,41 (m, 5H), 7,31 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 4,45-4,18 (s m a, 4H), 2,61 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 2,39 (t, J= 5,8 Hz, 2H).
Ensayos farmacológicos
La utilidad de los compuestos de la presente invención en la práctica de la presente invención puede evidenciarse mediante la actividad en al menos uno de los protocolos descritos a continuación en la presente memoria. Se utilizan los siguientes acrónimos en los protocolos descritos a continuación.
BSA -
seroalbúmina bovina
DMSO -
dimetilsulfóxido
EDTA -
ácido etilendiaminotetraacético
PBS -
solución salina tamponada con fosfato
EGTA -
ácido etilenglicol-bis(\beta-aminoetiléter)-N,N,N',N'-tetraacético
GDP -
difosfato de guanosina
sc -
subcutáneo
po -
oral
ip -
intraperitoneal
icv -
intracerebroventricular
iv -
intravenoso
\quad
[^{3}H]SR141716A - clorhidrato de N-(piperidin-1-il)-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida radiomarcada disponible de Amersham Biosciences, Piscataway, NJ.
\quad
[^{3}H]CP-55940 - 5-(1,1-dimetilheptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxipropil)-ciclohexil]fenol radiomarcado disponible de NEN Life Science Products, Boston, MA.
\quad
AM251 - N-(piperidin-1-il)-1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-yodofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida disponible de Tocris^{TM}, Ellisville, MO.
Todos los compuestos enumerados en la sección de ejemplos anterior se ensayaron en el ensayo de unión al receptor CB-1 siguiente. Los compuestos proporcionaron un intervalo de actividades de unión de 0,17 nM a 1 \muM, con la excepción del ejemplo 19A-1, que tenía una actividad de unión de 2,8 nM y el ejemplo 19A-2, que demostró una actividad de unión de 1,2 nM. Aquellos compuestos con una actividad < 20 nM se ensayaron después en el ensayo de unión a CB-1 GTP\gamma[^{35}S] y el ensayo de unión a CB-2 descritos a continuación en la sección de Ensayos de Unión Biológica. Los compuestos seleccionados se ensayaron después in vivo utilizando uno o más de los ensayos funcionales descritos en la sección de Ensayos Funcionales Biológicos siguiente.
Ensayos Biológicos in vitro
Se describen sistemas de bioensayo para determinar las propiedades de unión a CB-1 y CB-2 y la actividad farmacológica de los ligandos de receptor de cannabinoides por Roger G. Pertwee en "Pharmacology of Cannabinoid Receptor Ligands" Current Medicinal Chemistry, 6, 635-664 (1999) y en el documento WO 92/02640 (solicitud de patente de EE.UU. nº 07/564.075, presentada el 8 de agosto de 1990, incorporada a la presente memoria como referencia).
Los siguientes ensayos se diseñaron para detectar compuestos que inhiben la unión de [^{3}H] SR141716A (ligando selectivo de CB-1 radiomarcado) y [^{3}H] 5-(1,1-dimetilheptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxipropil)ciclohexil]fenol ([^{3}H] CP-55940; ligando de CB-1/CB-2 radiomarcado) a sus respectivos receptores.
Protocolo de unión al receptor CB-1 de la rata
Se cortaron en pedazos cerebros PelFreeze (disponibles en Pel Freeze Biologicals, Rogers, Arkansas) y se dispusieron en tampón de preparación de tejidos (Tris HCl 5 mM, pH= 7,4 y EDTA 2 mM), se sometieron a Polytron a alta velocidad y se mantuvieron en hielo durante 15 minutos. El homogeneizado se centrifugó después a 1.000 x g durante 5 minutos a 4ºC. El sobrenadante se recuperó y se centrifugó a 100.000 x g durante 1 hora a 4ºC. El sedimento se resuspendió después en 25 ml de TME (Tris 25 nM, pH= 7,4, MgCl_{2} 5 mM y EDTA 1 mM) por cerebro utilizado. Se realizó un ensayo de proteína y se añadieron 200 \mul de tejido por un total de 20 \mug al ensayo.
Los compuestos de ensayo se diluyeron en tampón de fármaco (0,5% de BSA, 10% de DMSO y TME) y después se añadieron 25 \mul a una placa de polipropileno de pocillos profundos. Se diluyó [^{3}H] SR141716A en un tampón de ligando (0,5% de BSA más TME) y se añadieron 25 \mul a la placa. Se utilizó un ensayo de proteína BCA para determinar la concentración de tejido apropiada y después se añadieron 200 \mul de tejido de cerebro de rata a la concentración apropiada a la placa. Las placas se cubrieron y se dispusieron en un incubador a 20ºC durante 60 minutos. Al final del periodo de incubación, se añadieron 250 \mul de tampón de parada (5% de BSA más TME) a la placa de reacción. Las placas se recogieron después mediante Skatron con placas de filtro GF/B preempapadas en BSA (5 mg/ml) más TME. Se lavó cada filtro dos veces. Los filtros se secaron durante una noche. Por la mañana, los filtros se contaron en un contador Wallac Betaplate^{TM} (disponible en PerkinElmer Life Sciences^{TM}, Boston, MA).
Protocolo de unión a receptor CB-1 humano
Se recogieron células de riñón embriónico humano 293 (HEK 293) transfectadas con ADNc de receptor CB-1 (obtenido de Dr. Debra Kendall, Universidad de Connecticut) en tampón de homogeneización (EDTA 10 mM, EGTA 10 mM, bicarbonato de sodio 10 mM, inhibidores de proteasa; pH= 7,4), y se homogeneizaron con un homogenerizador Dounce. El homogeneizado se centrifugó después a 1.000 x g durante 5 minutos a 4ºC. El sobrenadante se recuperó y se centrifugó a 25.000 x g durante 20 minutos a 4ºC. El sedimento se resuspendió después en 10 ml de tampón de homogeneización y se volvió a centrifugar a 25.000 x g durante 20 minutos a 4ºC. El sedimento final se resuspendió en 1 ml de TME (tampón Tris 25 mM (pH= 7,4) que contenía MgCl_{2} 5 mM y EDTA 1 mM). Se realizó un ensayo de proteína y se añadieron 200 \mul de tejido por un total de 20 \mug al ensayo.
Los compuestos de ensayo se diluyeron en tampón de fármaco (0,5% de BSA, 10% de DMSO y TME) y después se añadieron 25 \mul a una placa de polipropileno de pocillos profundos. Se diluyó [^{3}H] SR141716A en un tampón de ligando (0,5% de BSA más TME) y se añadieron 25 \mul a la placa. Las placas se cubrieron y se dispusieron en un incubador a 30ºC durante 60 minutos. Al final del periodo de incubación, se añadieron 250 \mul de tampón de parada (5% de BSA más TME) a la placa de reacción. Las placas se recogieron después mediante Skatron en placas de filtro GF/B preempapadas con BSA (5 mg/ml) más TME. Cada filtro se lavó dos veces. Los filtros se secaron durante una noche. Por la mañana, los filtros se contaron en un contador Wallac Betaplate^{TM} (disponible en PerkinElmer Life Sciences^{TM}, Boston, MA).
Protocolo de unión a receptor CB-2
Se recogieron células de ovario de hámster chino K1 (CHO-K1) transfectadas con ADNc de CB-2 (obtenido de Dr. Debra Kendall, Universidad de Connecticut) en tampón de preparación de tejido (tampón Tris-HCl 5 mM (pH= 7,4) que contiene EDTA 2 mM), se sometieron a Polytron a alta velocidad y se mantuvieron en hielo durante 15 minutos. El homogeneizado se centrifugó después a 1.000 x g durante 5 minutos a 4ºC. El sobrenadante se recuperó y se centrifugó a 100.000 x g durante 1 hora a 4ºC. El sedimento se resuspendió después en 25 ml de TME (tampón Tris 25 mM (pH= 7,4) que contenía MgCl_{2} 5 mM y EDTA 1 mM) por cerebro utilizado. Se realizó un ensayo de proteína y se añadieron 200 \mul de tejido por un total de 10 \mug al ensayo.
Los compuestos de ensayo se diluyeron en tampón de fármaco (0,5% de BSA, 10% de DMSO y 80,5% de TME) y después se añadieron 25 \mul a la placa de polipropileno de pocillos profundos. Se diluyó [^{3}H] CP-55940 en un tampón de ligando (0,5% de BSA y 99,5% de TME) y después se añadieron 25 \mul a cada pocillo a una concentración de 1 nM. Se utilizó un ensayo de proteína BCA para determinar la concentración de tejido apropiada y se añadieron 200 \mul de tejido a la concentración apropiada a la placa. Las placas se cubrieron y se dispusieron en un incubador a 30ºC durante 60 minutos. Al final del periodo de incubación, se añadieron 250 \mul de tampón de parada (5% de BSA más TME) a la placa de reacción. Las placas se recogieron después con formato Skatron en placas de filtro GF/B preempapadas en BSA (5 mg/ml) más TME. Cada filtro se lavó dos veces. Los filtros se secaron durante una noche. Los filtros se contaron después en el contador Wallac Betaplate^{TM}.
Ensayo de unión a GTP\gamma[^{35}S] en CB-1
Se prepararon membranas a partir de células CHO-K1 transfectadas de forma estable con ADNc de receptor CB-1 humano. Las membranas se prepararon a partir de células como se describe por Bass et al. en "Identification and characterization of novel somatostatin antagonists", Molecular Pharmacology, 50, 709-715 (1996). Los ensayos de unión a GTP\gamma[^{35}S] se realizaron en formato FlashPlate^{TM} de 96 pocillos por duplicado utilizando GTP\gamma[^{35}S] 100 pM y 10 \mug de membrana por pocillo en tampón de ensayo compuesto por Tris HCl 50 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 3 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 10 mM, EGTA 20 mM, NaCl 100 mM, GDP 30 \muM, seroalbúmina bovina al 0,1% y los siguientes inhibidores de proteasa: bacitracina 100 \mug/ml, benzamidina 100 \mug/ml, aprotinina 5 \mug/ml, leupeptina 5 \mug/ml. La mezcla de ensayo se incubó después con concentraciones crecientes de antagonista (10^{-10} M a 10^{-5} M) durante 10 minutos y se expuso al agonista de cannabinoides CP-55940 (10 \muM). Los ensayos se realizaron a 30ºC durante 1 hora. Las FlashPlate^{TM} se centrifugaron después a 2000 x g durante 10 minutos. Se cuantificó después la estimulación de la unión a GTP\gamma[^{35}S] utilizando un Wallac Microbeta. Los cálculos de CE_{50} se realizaron utilizando Prism^{TM} de GraphPad.
Se midió el agonismo inverso en ausencia de agonista.
Protocolo de ensayo funcional de CB-1 basado en FLIPR
Se utilizaron para este ensayo células CHO-K1 cotransfectadas con ADNc de receptor CB-1 humano (obtenido de Dr. Debra Kendall, Universidad de Connecticut) y la proteína G promiscua G16. Las células se sembraron 48 horas antes a 12500 células por pocillo en placas de ensayo negras transparentes de 384 pocillos recubiertas de colágeno. Las células se incubaron durante 1 hora con Fluo-4 AM 4 \muM (Molecular Probes) en DMEM (Gibco) que contenía probenicida 2,5 mM y ácido plurónico (0,04%). Las placas se lavaron después 3 veces con solución salina tamponada con HEPES (que contiene probenicida 2,5 mM) para eliminar el tinte en exceso. Después de 20 minutos, las placas se añadieron individualmente al FLIPR y los niveles de fluorescencia se controlaron continuamente durante un periodo de 80 segundos. Se realizaron adiciones de compuesto simultáneamente a los 384 pocillos después de 20 segundos de línea base. Los ensayos se realizaron por triplicado y se generaron curvas de concentración-respuesta de 6 puntos. Los compuestos antagonistas se expusieron posteriormente a WIN 55.212-2 3 \muM (agonista). Los datos se analizaron utilizando Graph Pad Prism.
Detección de agonistas inversos
Se utilizó el siguiente protocolo de ensayo de AMP cíclico utilizando células intactas para determinar la actividad agonista inversa.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Las células se sembraron en una placa de 96 pocillos a una densidad de siembra de 10.000-14.000 células por pocillo a una concentración de 100 \mul por pocillo. Las placas se incubaron durante 24 horas en un incubador a 37ºC. Los medios se eliminaron y se añadieron medios carentes de suero (100 \mul). Las placas se incubaron después durante 18 horas a 37ºC.
Se añadió medio exento de suero que contenía IBMX 1 mM a cada pocillo, seguido de 10 \mul de compuesto de ensayo (solución madre 1:10 (compuesto 25 mM en DMSO) en 50% de DMSO/PBS) diluido 10x en PBS con 0,1% de BSA. Después de incubar durante 20 minutos a 37ºC, se añadió forscolina 2 \muM y después se incubó durante 20 minutos adicionales a 37ºC. Los medios se eliminaron, se añadieron 100 \mul de HCl 0,01 N y después se incubó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se añadió el lisado celular (75 \mul) junto con 25 \mul de tampón de ensayo (suministrado por el kit de ensayo de AMPc FlashPlate^{TM} disponible en NEN Life Science Products, Boston, MA) a una Flashplate. Se añadieron patrones de AMPc y trazador de AMPc siguiendo el protocolo del kit. Se incubó después la Flashplate durante 18 horas a 4ºC. El contenido de los pocillos se aspiró y se contó en un contador de centelleo.
Ensayos biológicos in vivo
Se ha demostrado que los agonistas de cannabinoides tales como \Delta^{9}-tetrahidrocannabinol (\Delta^{9}-THC) y CP-55940 afectan a cuatro comportamientos característicos en ratones, colectivamente conocidos como la tétrada. Para una descripción de estos comportamientos véanse: Smith, P.B., et al., en "The pharmacological activity of anandamide, a putative endogenous cannabinoid, in mice", J. Pharmacol. Exp. Ther., 270(1), 219-227 (1994) y Wiley, J. et al. en "Discriminative stimulus effects of anandamide in rats", Eur. J. Pharmacol., 276(1-2), 49-54 (1995). La reversión de estas actividades en los ensayos de actividad locomotora, catalepsia, hipotermia y placa caliente descritos a continuación proporciona un examen para la actividad in vivo de antagonistas de CB-1.
Todos los datos se presentan como % de reversión del agonista solo utilizando la siguiente fórmula: (CP/agonista -
vehículo/agonista) / (vehículo/vehículo - vehículo/agonista). Los números negativos indican una potenciación de la actividad agonista o actividad no antagonista. Los números positivos indican una reversión de la actividad para ese ensayo particular.
Actividad locomotora
Se pretrataron ratones ICR macho (n= 6; 17-19 g; Charles River Laboratories, Inc., Wilmington, MA) con compuesto de ensayo (sc, po, ip o icv). Quince minutos después, los ratones se expusieron a CP-55940 (sc). Veinticinco minutos después de la inyección de agonista, los ratones se dispusieron en jaulas acrílicas transparentes (431,8 cm x 20,9 cm x 20,3 cm) que contenían virutas de madera limpias. Se permitió a los sujetos explorar los alrededores durante un total de aproximadamente 5 minutos y se registró la actividad mediante detectores de movimiento infrarrojos (disponibles en Coulborn Instruments^{TM}, Allentown, PA) que se dispusieron en la parte superior de las jaulas. Los datos se recogieron informáticamente y se expresaron como "unidades de movimiento".
Catalepsia
Se pretrataron ratones ICR macho (n= 6, 17-19 g a la llegada) con compuesto de ensayo (sc, po, ip o icv). Quince minutos después, los ratones se expusieron a CP-55940 (sc). Noventa minutos después de la inyección, los ratones se dispusieron en un anillo de acero de 6,5 cm unido a un soporte de anillo a una altura de aproximadamente 30,48 cm. El anillo se montó en una orientación horizontal y el ratón se suspendió en el hueco del anillo con las patas delanteras y traseras agarrando el perímetro. Se registró la duración en que el ratón permaneció completamente inmóvil (excepto por movimientos respiratorios) durante un periodo de 3 minutos.
Los datos se presentaron en forma de porcentaje de la tasa de inmovilidad. La tasa se calculó dividiendo el número de segundos que el ratón permanece inmóvil entre el tiempo total del periodo de observación y multiplicando el resultado por 100. Se calculó después el porcentaje de reversión del agonista.
Hipotermia
Se pretrataron ratones ICR macho (n= 5, 17-19 g a la llegada) con compuestos de ensayo (sc, po, ip o icv). Quince minutos después, los ratones se expusieron al agonista de cannabinoides CP-55940 (sc). Sesenta y cinco minutos después de la inyección de agonista, se tomaron las temperaturas corporales rectales. Esto se realizó insertando una pequeña sonda termostática aproximadamente 2-2,5 cm en el recto. Las temperaturas se registraron a la décima de grado más cercana.
Placa caliente
Se pretrataron ratones ICR macho (n= 7, 17-19 g a la llegada) con compuestos de ensayo (sc, po, ip o iv). Quince minutos después, se expusieron los ratones a un agonista de cannabinoides CP-55940 (sc). Cuarenta y cinco minutos más tarde, se ensayó en cada ratón la reversión de la analgesia utilizando un medidor de placa caliente estándar (Columbus Instruments). La placa caliente era de 25,4 cm x 25,4 cm x 1,91 cm, con una pared acrílica transparente alrededor. Se registró la latencia de golpeo, lamida o sacudida de las patas traseras o salto de la plataforma a la décima de segundo más cercana. El cronómetro se activó por el experimentador, y cada ensayo tenía un corte de 40 segundos. Los datos se presentaron en forma de porcentaje de reversión de la analgesia inducida por el agonista.
Ingesta de alimento
Se utilizó el siguiente examen para evaluar la eficacia de los compuestos de ensayo para inhibir la ingesta de alimento en ratas Sprague-Dawley después de una noche de ayuno.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron ratas macho Sprague-Dawley de Charles River Laboratories, Inc. (Wilmington, MA). Las ratas se albergaron individualmente y se alimentaron con pienso en polvo. Se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas y recibieron alimento y agua a voluntad. Los animales se aclimataron al animalario durante un periodo de una semana antes de realizar el ensayo. El ensayo se completó durante la porción iluminada del ciclo.
Para realizar el examen de eficacia de la ingesta de alimento, las ratas se transfirieron a jaulas de ensayo individuales sin alimento la tarde antes del ensayo, y las ratas se sometieron a ayuno durante la noche. Después de la noche de ayuno, se dosificó a las ratas la mañana siguiente el vehículo o compuestos de ensayo. Se dosificó un antagonista conocido (3 mg/kg) como control positivo, y un grupo de control recibió vehículo solo (sin compuesto). Los compuestos de ensayo se dosificaron a intervalos entre 0,1 y 100 mg/kg dependiendo del compuesto. El vehículo estándar era 0,5% (p/v) de metilcelulosa en agua y la vía de administración estándar era oral. Sin embargo, se utilizaron diferentes vehículos y vías de administración para acomodar diversos compuestos cuando fue necesario. Se proporcionó alimento a las ratas 30 minutos después de dosificar, y se inició el sistema de ingesta de alimento automatizado Oxymax (Columbus Instruments, Columbus, Ohio). Se registró continuamente la ingesta de alimento individual de las ratas a intervalos de 10 minutos durante un periodo de 2 horas. Cuando fue necesario, la ingesta de alimento se registró manualmente utilizando una balanza electrónica; el alimento se pesó cada 30 minutos después de proporcionar el alimento hasta cuatro horas después de proporcionar el alimento. Se determinó la eficacia del compuesto comparando el patrón de ingesta de alimento de ratas tratadas con compuesto con las tratadas con vehículo y control positivo estándar.
Ingesta de alcohol
El siguiente protocolo evalúa los efectos de la ingesta de alcohol en ratas hembra aficionadas al alcohol (P) (criadas en la Universidad de Indiana) con un extenso historial bebedor. Las siguientes referencias proporcionan descripciones detalladas de las ratas P: Li, T.-K., et al., "Indiana selection studies on alcohol related behaviors" en Development of Animal Models as Pharmacogenetic Tools (eds. McClearn C.E., Deitrich, R.A. y Erwin V.G.), Research Monograph 6, 171-192 (1981) NIAAA, ADAMHA, Rockville, MD; Lumeng, L., et al., "New strains of rats with alcohol preference and nonpreference" Alcohol And Aldehyde Metabolizing Systems, 3, Academic Press, Nueva York, 537-544 (1977); y Lumeng, L. et al. "Different sensitivities to ethanol in alcohol-preferring and -nonpreferring rats", Pharmacol. Biochem. Behav., 16, 125-130 (1982).
Se proporcionó a ratas hembra 2 horas de acceso a alcohol (10% v/v y agua, elección de 2 botellas) diariamente al inicio del ciclo de oscuridad. Las ratas se mantuvieron en un ciclo inverso para facilitar las interacciones del experimentador. Los animales se asignaron inicialmente a cuatro grupos igualados para la ingesta de alcohol: Grupo 1- vehículo (n= 8); Grupo 2 - control positivo (por ejemplo 5,6 mg/kg de AM251; n= 8); Grupo 3 - compuesto de ensayo a dosis baja (n= 8); y Grupo 4 - dosis alta de compuesto de ensayo (n= 8). Los compuestos de ensayo se mezclaron generalmente en un vehículo de 30% (p/v) de \beta-ciclodextrina en agua destilada a un volumen de 1-2 ml/kg. Las inyecciones de vehículo se administraron a los cuatro grupos durante los primeros dos días del experimento. Esto fue seguido por 2 días de inyecciones de fármaco (a los grupos apropiados) y un día final de inyecciones de vehículo. Los días de inyección de fármaco, los fármacos se administraron sc 30 minutos antes de un periodo de acceso al alcohol de 2 horas. Se midió la ingesta de alcohol para todos los animales durante el periodo de ensayo y se realizó una comparación entre animales tratados con fármaco y vehículo para determinar los efectos de los compuestos sobre el comportamiento de bebida de alcohol.
Se realizaron estudios de bebida adicionales utilizando ratones hembra C57Bl/6 (Charles River). Diversos estudios han mostrado que esta cepa de ratones consumirá fácilmente alcohol, requiriendo poca o ninguna manipulación (Middaugh et al., "Ethanol Consumption by C57BL/6 Mice: Influence of Gender and Procedural Variables" Alcohol, 17 (3), 175-183, 1999; Le et al., "Alcohol Consumption by C57BL/6, BALA/c, and DBA/2 Mice in a Limited Access Paradigm" Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 47, 375-378, 1994).
Para los propósitos de los inventores, se albergaron individualmente los ratones tras su llegada (17-19 g) y se les permitió acceso ilimitado a pienso para ratas en polvo, agua y una solución de alcohol al 10% (p/v). Después de 2-3 semanas de acceso ilimitado, se restringió el agua durante 20 horas y se restringió el alcohol a sólo 2 horas de acceso dia-
rio. Esto se realizó de manera que el periodo de acceso fuese las dos últimas horas de la parte oscura del ciclo de luz.
Una vez se estabilizó el comportamiento de bebida, empezó el ensayo. Los ratones se consideraron estables cuando el consumo medio de alcohol durante 3 días era \pm 20% de la media durante los 3 días. El día 1 del ensayo consistió en que todos los ratones recibieron inyección de vehículo (sc o ip). De 30 a 120 minutos después de la inyección, se dejó acceso a alcohol y agua. Se calculó el consumo de alcohol para ese día (g/kg) y los grupos se asignaron (n= 7-10) de modo que todos los grupos tuvieran una ingesta de alcohol equivalente. Los días 2 y 3, se inyectó a los ratones vehículo o compuesto de ensayo y se siguió el mismo protocolo que el día anterior. El día 4 fue de evacuación y no se administraron inyecciones. Los datos se analizaron utilizando medidas ANOVA repetidas. Se comparó el cambio en el consumo de agua o alcohol con el vehículo para cada día del ensayo. Los resultados positivos se interpretarían como que un compuesto era capaz de reducir significativamente el consumo de alcohol sin tener efecto sobre el agua.
Consumo de oxígeno Procedimientos
Se mide el consumo de oxígeno corporal total utilizando un calorímetro indirecto (Oxymax de Columbus Instruments, Columbus, OH) en ratas macho Sprague Dawley (si se utiliza otra cepa de rata o ratas hembra, se especificará). Se disponen las ratas (300-380 g de peso corporal) en las cámaras del calorímetro y las cámaras se disponen en monitores de actividad. Estos estudios se realizan durante el ciclo de luz. Antes de la medida del consumo de oxígeno, las ratas se alimentan con pienso estándar a voluntad. Durante la medida del consumo de oxígeno, no está disponible alimento. Se miden el consumo de oxígeno y la actividad ambulatoria basales pre-dosis cada 10 minutos durante 2,5 a 3 horas. Al final del periodo basal de pre-dosificación, las cámaras se abren y se administra a los animales una dosis única de compuesto (el intervalo de dosis habitual es de 0,001 a 10 mg/kg) mediante sonda esofágica oral (u otra vía de administración como se especifica, concretamente sc, ip, iv). Los fármacos se preparan en metilcelulosa, agua u otro vehículo especificado (los ejemplos incluyen PEG400, 30% de betaciclodextrano y propilenglicol). Se miden el consumo de oxígeno y la actividad ambulatoria cada 10 minutos durante 1-6 horas adicionales después de la dosificación.
El software del calorímetro Oxymax calcula el consumo de oxígeno (ml/kg/h) basado en el caudal de aire a través de las cámaras y la diferencia en el contenido de oxígeno en los puertos de entrada y salida. Los monitores de actividad tienen 15 rayos de luz infrarroja separados 2,54 cm de cada eje, la actividad ambulatoria se registra cuando se rompen dos rayos consecutivos y los resultados se registran como recuentos.
Se calcula el consumo de oxígeno en reposo, durante la pre- y postdosificación, promediando los valores de consumo de O_{2} de 10 minutos, excluyendo los periodos de alta actividad ambulatoria (recuento de actividad ambulatoria > 100) y excluyendo los 5 primeros valores del periodo de predosificación y el primer valor del periodo de postdosificación. Se reseña el cambio en el consumo de oxígeno como un porcentaje, y se calcula dividiendo el consumo de oxígeno en reposo durante la postdosificación entre el consumo de oxígeno durante la predosificación x 100. Los experimentos se realizarán típicamente con n= 4-6 ratas, y los resultados se reseñan como media \pm error típico de la media.
Interpretación
Un aumento del consumo de oxígeno de >10% se considera un resultado positivo. Históricamente, las ratas tratadas con vehículo no tienen cambios en el consumo de oxígeno respecto al valor basal previo a la dosis.

Claims (14)

1. Un compuesto de fórmula (I)
86
en la que
\quad
A es arilo opcionalmente sustituido;
\quad
B es arilo opcionalmente sustituido;
\quad
R^{1} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido con halo o alcoxi (C_{1}-C_{4});
\quad
R^{4} es
\quad
un grupo que tiene la fórmula (IA)
\vskip1.000000\baselineskip
87
\quad
en la que;
\quad
cada R^{4b} y R^{4b'} es independientemente hidrógeno, ciano, hidroxi, amino, H_{2}NC(O)-, o un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), aciloxi, acilo, alquil (C_{1}-C_{3})-O-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-C(O)-, (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}N-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{6})amino-, (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}ami- no-, cicloalquil (C_{3}-C_{6})amino-, acilamino-,
\quad
o R^{4b} o R^{4b'} tomado conjuntamente con R^{4e}, R^{4e'}, R^{4f} o R^{4f'} forman un enlace, un puente metileno o un puente etileno;
\quad
X es un enlace, -CH_{2}CH_{2}- o -C(R^{4c})(R^{4c'})-, siendo cada R^{4c} y R^{4c'} independientemente hidrógeno, ciano, hidroxi, amino, H_{2}NC(O)- o un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), aciloxi, acilo, alquil (C_{1}-C_{3})-O-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-C(O)-, (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}N-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{6})amino-, dialquil (C_{1}-C_{4})amino-, cicloalquil (C_{3}-C_{6})amino- y acilamino-,
\quad
o R^{4c} o R^{4c'} tomado conjuntamente con R^{4e}, R^{4e'},R^{4f} o R^{4f'} forman un enlace, un puente metileno o un puente etileno;
\quad
Y es oxígeno, azufre, -C(O)-, -C(=N-OH)- o -C(R^{4d})(R^{4d'})-, siendo cada R^{4d} y R^{4d'} independientemente hidrógeno, ciano, hidroxi, amino, H_{2}NC(O)-, o un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), aciloxi, acilo, alquil (C_{1}-C_{3})-O-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-C(O)-, (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}N-C(O)-, HO-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-, dialquil (C_{1}-C_{4})amino-, cicloalquil (C_{3}-C_{6})amino- y acilamino-,
\quad
o R^{4d} y R^{4d'} tomados conjuntamente forman un anillo heterocíclico parcial o totalmente saturado de 3 a 6 miembros, un anillo lactona de 5 ó 6 miembros o un anillo lactama de 4 a 6 miembros, estando opcionalmente sustituidos el citado anillo heterocíclico, el citado anillo lactona y el citado anillo lactama, y conteniendo opcionalmente el citado anillo lactona y el citado anillo lactama un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre, o
\quad
Y es -NR^{4d''}, siendo R^{4d''} un hidrógeno o un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{3})sulfonilo-, alquil (C_{1}-C_{3})aminosulfonilo-, dialquil (C_{1}-C_{3})aminosulfonilo-, acilo y alquil (C_{1}-C_{6})-O-C(O)-,
\quad
Z es un enlace, -CH_{2}CH_{2}- o -C(R^{4e})(R^{4e'})-, siendo cada R^{4e} y R^{4e'} independientemente hidrógeno, ciano, hidroxi, amino, H_{2}NC(O)- o un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), aciloxi, acilo, alquil (C_{1}-C_{3})-O-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-C(O)-, (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}N-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{6})amino-, dialquil (C_{1}-C_{4})amino-, cicloalquil (C_{3}-C_{6})amino- y acilamino-,
\quad
o R^{4e} o R^{4e'} tomado conjuntamente con R^{4b}, R^{4b'}, R^{4c} o R^{4c'} forma un enlace, un puente metileno o un puente etileno; y
\quad
cada R^{4f} y R^{4f'} es independientemente hidrógeno, ciano, hidroxi, amino, H_{2}NC(O)- o un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), aciloxi, acilo, alquil (C_{1}-C_{3})-O-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-C(O)-, (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}N-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{6})amino-, dialquil (C_{1}-C_{4})amino-, cicloalquil (C_{3}-C_{6})amino- y acilamino-,
\quad
o R^{4f} o R^{4f'} tomados conjuntamente con R^{4b}, R^{4b'}, R^{4c} o R^{4c'} forman un enlace, un puente metileno o un puente etileno;
\quad
con la condición de que (a) al menos uno de R^{4b}, R^{4b'}, R^{4c}, R^{4c'}, R^{4d}, R^{4d'}, R^{4d''}, R^{4e}, R^{4e'}, R^{4f} y R^{4f'} sea distinto de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o alquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido con halo; y (b) Y no sea oxígeno, azufre ni -NH- cuando X y Z son un enlace, -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-, y R^{4b}, R^{4b'}, R^{4f} y R^{4f'} son hidrógeno; o
\quad
en la que el término "arilo opcionalmente sustituido" se refiere a fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{3}, heteroarilo, heterociclo de 3 a 6 miembros, bromo, cloro, flúor, yodo, ciano, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, alquil C_{1}-C_{6} amino, di(alquil C_{1}-C_{3})amino o aminocarboxilato (es decir, alquilo C_{1}-C_{3}-O-C(O)-NH-);
\quad
en la que el término "acilo" se refiere a alcanoílo C_{1}-C_{6}, cicloalquil C_{3}-C_{6} carbonilo, carbonilo heterocíclico, aroílo y heteroaroílo;
\quad
en la que el término "heterocíclico" se refiere a un anillo de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de azufre, oxígeno o nitrógeno,
\quad
en la que un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{4}, cloro, fluoro, ciano, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{3}, ariloxi, amino, alquil C_{1}-C_{6} amino, dialquil C_{1}-C_{3} amino, aminocarboxilato (es decir, alquilo C_{1}-C_{3}-O-C(O)-NH-), o ceto (oxi);
\quad
en la que el término "heteroarilo" se refiere a restos aromáticos que contienen al menos un heteroátomo (seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno) en un sistema de anillo aromático de 5 a 10 miembros;
\quad
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{4} es un grupo que tiene la fórmula (IA)
88
en la que
\quad
cada R^{4b} y R^{4b'} es independientemente hidrógeno, H_{2}NC(O)- o un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), acilo, alquil (C_{1}-C_{3})-O-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-C(O)-, (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}N-C(O)-,
\quad
o R^{4b} o R^{4b'} tomado conjuntamente con R^{4e}, R^{4e'}, R^{4f} o R^{4f'} forma un enlace, un puente metileno o un puente etileno;
\global\parskip0.960000\baselineskip
\quad
X es un enlace, -CH_{2}CH_{2}- o -C(R^{4c})(R^{4c'}), siendo R^{4c} hidrógeno, ciano, hidroxi, amino, H_{2}NC(O)- o un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), aciloxi, acilo, alquil (C_{1}-C_{3})-O-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-C(O)-, (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}N-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{6})amino-, (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}amino-, cicloalquil (C_{3}-C_{6})amino- y acilamino-,
\quad
o R^{4c} tomado conjuntamente con R^{4e}, R^{4e'}, R^{4f} o R^{4f'} forma un enlace, un puente metileno o un puente etileno, y
\quad
R^{4c'} es hidrógeno, H_{2}NC(O)- o un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), acilo, alquil (C_{1}-C_{3})-O-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-C(O)- y (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}N-C(O)-,
\quad
o R^{4c'} tomado conjuntamente con R^{4e}, R^{4e'}, R^{4f} o R^{4f'} forma un enlace, un puente metileno o un puente etileno;
\quad
Y es oxígeno, azufre, -C(O)- o -C(R^{4d})(R^{4d'})-, siendo R^{4d} hidrógeno, ciano, hidroxi, amino, H_{2}NC(O)- o un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), aciloxi, acilo, alquil (C_{1}-C_{3})-O-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-C(O)-, (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}N-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{6})amino-, (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}amino-, cicloalquil (C_{3}-C_{6})amino- y acilamino-,
\quad
R^{4d'} es hidrógeno, H_{2}NC(O)- o un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), acilo, alquil (C_{1}-C_{3})-O-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-C(O)-, (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}N-C(O)-,
\quad
o R^{4d} y R^{4d'} tomados conjuntamente forman un anillo heterocíclico parcial o totalmente saturado de 3 a 6 miembros, un anillo lactona de 5 ó 6 miembros o un anillo lactama de 4 a 6 miembros, estando opcionalmente sustituidos el citado anillo heterocíclico, el citado anillo lactona y el citado anillo lactama, y conteniendo opcionalmente el citado anillo lactona y el citado anillo lactama un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre, o
\quad
Y es -NR^{4d''}-, en el que R^{4d''} es un hidrógeno o un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{3})sulfonilo-, alquil (C_{1}-C_{3})aminosulfonilo-, dialquil (C_{1}-C_{3})aminosulfonilo-, acilo y alquil (C_{1}-C_{6})-O-C(O)-,
\quad
Z es un enlace, -CH_{2}CH_{2}- o -C(R^{4e})(R^{4e'})-, siendo R^{4e} hidrógeno, ciano, hidroxi, amino, H_{2}NC(O)- o un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), aciloxi, acilo, alquil (C_{1}-C_{3})-O-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-C(O)-, (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}N-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{6})amino-, (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}amino-, cicloalquil (C_{3}-C_{6})amino- y acilamino-,
\quad
o R^{4e} tomado conjuntamente con R^{4b}, R^{4b'}, R^{4c} o R^{4c'} forma un enlace, un puente metileno o un puente etileno, y
\quad
R^{4e'} es hidrógeno, H_{2}NC(O)- o un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), acilo, alquil (C_{1}-C_{3})-O-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-C(O)- y (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}N-C(O)-,
\quad
o R^{4e'} tomado conjuntamente con R^{4b}, R^{4b'}, R^{4c} o R^{4c'} forma un enlace, un puente metileno o un puente etileno; y
\quad
cada R^{4f} y R^{4f'} es independientemente hidrógeno, H_{2}NC(O)- o un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), acilo, alquil (C_{1}-C_{3})-O-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-C(O)- y (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}N-C(O)-,
\quad
o R^{4f} o R^{4f'} tomado conjuntamente con R^{4b}, R^{4b'}, R^{4c} o R^{4c'} forma un enlace, un puente metileno o un puente etileno;
\quad
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
3. El compuesto de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que
\quad
X es -C(R^{4c})(R^{4c'})-, siendo cada R^{4c} y R^{4c'} independientemente hidrógeno, H_{2}NC(O)-, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4})-NH-C(O)- o (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}N-C(O)-,
\quad
o R^{4c} o R^{4c'} tomado conjuntamente con R^{4e}, R^{4e'}, R^{4f} o R^{4f'} forma un enlace, un puente metileno o un puente etileno;
\quad
Y es -NR^{4d''}-, siendo R^{4d''} un hidrógeno o un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{3})sulfonilo, alquil (C_{1}-C_{3})aminosulfonilo, dialquil (C_{1}-C_{3})aminosulfonilo, acilo y alquil (C_{1}-C_{6})-O-C(O)-,
\quad
Z es -C(R^{4e})(R^{4e'})-, siendo cada R^{4e} y R^{4e'} independientemente hidrógeno, H_{2}NC(O)-, un alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4})-NH-C(O)- o (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}N-C(O)-;
\quad
o R^{4e} o R^{4e'} tomado conjuntamente con R^{4b}, R^{4b'}, R^{4c} o R^{4c'} forma un enlace, un puente metileno o un puente etileno;
\quad
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
4. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que Y es -C(R^{4d})(R^{4d'})-, siendo R^{4d} hidrógeno, ciano, hidroxi, amino, H_{2}NC(O)- o un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), aciloxi, acilo, alquil (C_{1}-C_{3})-O-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-C(O)-, (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}N-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{6})amino-, (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}amino-, cicloalquil (C_{3}-C_{6})amino- y acilamino-,
\quad
R^{4d'} es hidrógeno, H_{2}NC(O)- o un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), acilo, alquil (C_{1}-C_{3})-O-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-C(O)- y (alquil (C_{1}-C_{4}))_{2}N-C(O)-,
\quad
o R^{4d} y R^{4d'} tomados conjuntamente forman un anillo heterocíclico parcial o totalmente saturado de 3 a 6 miembros, un anillo lactona de 5 a 6 miembros o un anillo lactama de 4 a 6 miembros, estando opcionalmente sustituidos el citado anillo heterocíclico, el citado anillo lactona y el citado anillo lactama y conteniendo opcionalmente el citado anillo lactona y el citado anillo lactama un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre;
\quad
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que
\quad
R^{4b}, R^{4b'}, R^{4f} y R^{4f'} son todos hidrógeno; y
\quad
R^{4d} y R^{4d'} tomados conjuntamente forman un anillo heterocíclico parcial o totalmente saturado de 3 a 6 miembros, un anillo lactona de 5 a 6 miembros o un anillo lactama de 4 a 6 miembros, estando opcionalmente sustituidos el citado anillo heterocíclico, el citado anillo lactona y el citado anillo lactama, y el citado anillo lactona o el citado anillo lactama contienen opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre;
\quad
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que cada A y B son independientemente un fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido con halo y ciano;
\quad
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
7. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del grupo constituido por:
metilamida del ácido 4-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-piperazin-2-carboxílico;
amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-3-etilaminoazetidin-3-carboxílico;
amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-3-isopropilaminoazetidin-3-carboxílico;
amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-fluorofenil)-9H-purin-6-il]-4-isopropilaminopiperidin-4-carboxílico;
amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-4-propilaminopiperidin-4-carboxílico;
amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purin-6-il]-4-propilaminopiperidin-4-carboxílico;
amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-fluorofenil)-9H-purin-6-il]-4-propilaminopiperidin-4-carboxílico;
amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-fluorofenil)-2-metil-9H-purin-6-il]-4-isopropilaminopiperidin-4-carboxílico;
amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-fluorofenil)-9H-purin-6-il]-4-etilaminopiperidin-4-carboxílico;
amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-4-isopropilaminopiperidin-4-carboxílico;
amida del ácido 4-amino-1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-piperidin-4-carboxílico;
amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purin-6-il]-4-metilaminopiperidin-4-carboxílico;
{3-[9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purin-6-il]-3-(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}-dimetilamina;
8-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-1-isopropil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona;
8-[9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purin-6-il]-1-isopropil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona;
9-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-1-metil-4-oxa-1,9-diazaespiro[5.5]decan-4-ona;
una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
\global\parskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto según la reivindicación 1, que es amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-4-etilaminopiperidin-4-carboxílico; una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, que es amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-4-etilaminopiperidin-4-carboxílico; la sal clorhidrato del mismo o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
10. Una composición farmacéutica que comprende (1) un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal; y (2) un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. La composición de la reivindicación 10, que comprende además al menos un agente farmacéutico adicional seleccionado de un agonista parcial de receptor de nicotina, un antagonista de opioides, un agente dopaminérgico, un agente para el ADHD o un agente antiobesidad.
12. Un compuesto de fórmula (1c/d)
89
en la que
\quad
cada A y B es independientemente un fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido con halo y ciano;
\quad
R^{1} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido con halo o alcoxi (C_{1}-C_{4}); y
\quad
R^{4} es hidroxi o halo.
13. Un compuesto de fórmula (1b)
90
en la que
\quad
cada A y B es independientemente un fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido con halo y ciano; y
\quad
R^{1} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido con halo o alcoxi (C_{1}-C_{4}).
14. El uso de un compuesto de Fórmula (I) según las reivindicaciones 1 a 9 en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad, afección o trastorno que está modulado por un antagonista de receptor de cannabinoides;
\quad
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
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