TWI327567B - Purine compounds and uses thereof - Google Patents

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TWI327567B TW092129337A TW92129337A TWI327567B TW I327567 B TWI327567 B TW I327567B TW 092129337 A TW092129337 A TW 092129337A TW 92129337 A TW92129337 A TW 92129337A TW I327567 B TWI327567 B TW I327567B
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Description

1327567 ⑴ 玖、發明說明 發明名領域 本發明係關於嘌呤化合物及在嘌呤化合物的合成中有 用的中間物。嘌呤化合物可充作類大麻酚受體配體，尤其 C B -]支體括抗劑使用。因此’本發明也關於在治療被類 大麻酚受體配體調員疾病，症狀及失調的場合中嘌呤化合 物的使用，包括所用的藥學組成物。 發明之背景 肥胖是一種主要的公眾健康問題，因爲肥胖使患病率 及相關的健康風險提高。肥胖及過重一般是以體重指數（ Β Μ I )被定義，該體重指數與總體脂肪有相互關係，並且 可評估相對的疾病風險。Β ΜI的計算方式如下：體重（公 斤）/ (身高（公尺））2。一般而言過重之定義爲ΒΜΙ 値25-29.9 kg /m2，肥胖之定義爲ΒΜΙ値30 kg / 見 ’例如，e.g·，National Heart, Lung，and Blood Institute， Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, 丁 he Evidence Report, Washington, DC: U. S. Department of Health and Human Services. NIH publication no.98-4083 (1 998” 肥胖的增加受到關心是因爲伴隨肥胖而來過多的健康 風險，包括冠心病，中風’高血壓，Π型糖尿病，異常脂 血症，睡眠呼吸暫停’膽囊疾病，抑鬱，特定類型的癌（ -4 - (2) 1327567 例如子宮內膜癌，乳癌，前列腺癌及結腸癌）。肥胖負面 的健康影響使其成爲在美國可預防性死亡的死因的第二位 ，並且在社會上有顯著的經濟及心理社會的效果。見 McGinnis M. Foege WH., "Actual Causes of Death in the United States,55 JAMA, 270， 2207-12 (1993)。
肥胖在目前被認爲是一種慢性病，彼需要處理來減低 其所伴隨的健康風險。儘管體重喪失是一個重要的處理成 果，然而肥胖管理的主要目標之一是改善心血管及代謝値 來降低與肥胖有關的發病率及死亡率。以下業已被證實： 體重減少5 · I 0 %可以實質地改善代謝値（比如血糖，血壓 及脂質濃度）。因此，吾人咸信：體重故意減少5 - ] 0%可 降低發病率及死亡率。
目前可取得的管理肥胖用的處方藥物一般藉由引起飽 足感或減少飲食中油脂吸收的方式來使體重減少。飽足感 乃藉由增加正腎上腺素，血淸素或兩者的聯會水平被達到 。舉例來說，血淸素受體亞類型]B，1D及2C及1-和2-腎上腺素能受體的激發乃藉由飽足感的調節來減少食物的 攝取。見 Bray GA，“The New Era of Drug Treatment. Pharmacologic Treatment of Obesity: Symposium
Overview,” Obes Res·，3 (suppl 4)，415s-7s (]995)。腎上 腺素能藥劑（例如二乙胺苯丙酮，苄甲苯丙胺，苯二甲嗎 啉，氯苯咪哚，及苯丁胺）透過促進兒茶酚胺的釋出因爲 調節中樞正腎上腺素及多巴胺受體而起作用。較早的腎上 腺素能體重喪失藥劑（例如苯丙胺，去氧麻黃鹼，及苯甲 -5- (3) (3)1327567 嗎啉），彼強烈地接合在多巴胺路徑中，已不再被推薦， 原因是彼之濫用的風險。被使用來調節食慾的兩種血淸素 能藥劑氟苯丙胺及地塞氟苯丙胺不再被取得來使用。 最近，CB I類大麻酚受體拮抗劑/逆轉催動劑業已被 建議作爲有潛力的食慾抑制劑。見：例如 A r η ο n e, Μ ·, e t a 1.. α Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by S R 1 4 1 7 1 6 5 an Antagonist of Central Cannabinoid (C B 1 ) Receptors,” Psychopharmacol, 132， 104-106 (1997);
Colombo, G ·， e t a】.？ “Appetite Suppression and Weight Loss after the Cannabinoid Antagonist SR]4]7]6:” Life Sci.5 6 3 5 PL] 1 3-PL1 ] 7 (1998); S i m i a n d 5 J.5 et a].; u S R 1 4 1 7 ] 6 5 a C B 1 Cannabinoid Receptor Antagonist, Selectively Reduces Sweet Food Intake in Marmose,” Behav. Pharmacol., 9，17 9-181 (] 998); and Chaperon, F.， et a 1.. “Involvement of Centra] Cannabinoid ( C B 1 ) Receptors in the Establishment of Place Conditioning in Rats，’，Psychopharmac〇]〇gy5 1 3 5, 324-332 (1998). For a review of cannabinoid CB1 and C B 2 receptor modulators, see Pert wee, R.G., “Cannabinoid Receptor Ligands: Clinical and Neuropharmaco logical Considerations. Relevant to Future Drug Discovery and Development:5’ Exp. Op i n. Invest. Drugs, 9 ( 7 ), 1 5 5 3 - 1 5 7 ] (2000)。 儘管硏究進行中，然而仍然存在更有效及安全的降低 或預防體重增加的治療的需求。 -6- (4) (4)1327567 •除了肥胖之外，還存在酒精濫用的治療的不被滿足的 需求.。在美國酒精中毒影響大約一千九拾萬男人及四佰四 拾萬女人。每年約十萬的死亡數業已被歸因於酒精濫用或 依賴》與酒精中毒有關的健康風險包括受損的運動肌控制 及決定’癌、肝病、生育缺陷' 心臟病、藥物/藥物相互 影響、胰腺炎及人際關係問題。硏究業已提出：內源的類 大麻酚緊張性在酒精攝取的控制場合中扮演重要的角色。 內源的CB】受體拮抗劑SR-M1716A業已被證實將在小鼠 及大鼠體內的隨意的酒精攝取加以中斷。見Arno n e,_M. et a 1., “Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptors,” Psych op harmacol， 1 3 2, 104-106.(1997). For review, see Hungund，B.L and B . S . B a s a v a r a j a pp a 5 “Are An a.d amide and Cannabinoid Receptors involved in Ethanol Tolerance? A Review of the Evidence，” Alcohol & Alcoholism. 3 5 (2) 1 26- 1 3 3, 2000。 目前酒精濫用或依賴的處理一般會患上不順從或潛在 的毒肝性；因此，有較有效的酒精濫用/依賴之處理的高 度不被滿足的需求。 發明之梗槪 本發明提供如式（I )之化合物，彼擔任類大麻酚受 體配體（尤其CB]受體拮抗劑） 1327567
B
R4 (0 其中 A是一種被任意取代的芳基或被任意取代的雜芳基（ A宜爲被取代的苯基，較宜爲被1至3個獨立選自下列取 代基所取代的苯基：鹵素（宜爲氯或氟），（Cl-C4)垸 氧基’ （C]-C/i)院基’被鹵素取代的（C|-c4) j：完基（宜 爲被第取代的院基）’及氛基，A最宜爲2 -氯代苯基，2_ 氟代苯基，2,4-二氯代苯基，2-氟代-心氯代苯基，2_氯 代-4 -氟代苯基，或2，4 -二氟代苯基）； B是一種被任意取代的芳基或被任意取代的雜芳基（ B宜爲被取代的苯基，較宜爲被]至3個獨立選自下列取 代基所取代的苯基：鹵素（宜爲氯或氟），院 氧基’ （C丨-Ο)烷基，被鹵素取代的（C,-C4)烷基（宜 爲被氟取代的烷基），及氰基，B最宜爲t氯代苯基或 4 -氟代苯基）； R1是氫，（Ci-c4)烷基，被鹵素取代的（c,-c4)烷 基’或（C1-C4)院氧基； R4是 (i ) 一種具有化學式（丨A)或（〗B)的基團 (6) 1327567
其中R4a是氣或（C1-C3)院基； R4b及 R4b’各自獨立地是氫，氰基，羥基，胺基，
H2NC(0)-，或選自下列的化學基團：（C「C6)烷基，（ C】-C6)烷氧基，醯氧基，醯基，烷基-0-(：(0)- ，（：CrG )烷基-NH-C(O)-， （ （ C】-C4 )烷基）2N-C(0)- ，（C1-C6)院基胺基-，（（C「C4)院基）2胺基-，（ c3-c6)環烷基胺基，醯基胺基，芳基（)烷基胺基 ，雜芳基烷基胺基，芳基，雜芳基，部份或完 全飽和的3至6員雜環，部份或完全飽和的3至8員碳環 ，其中該化學基團被任意取代，
或11415或R4b’與R4e，R4e’，尺4『或R4i’連接在一起形 成一個鍵，一個伸甲橋，或一個伸乙橋； X 是鍵，-CH2CH2-或- C(R4c) (R4e’）-，其中 R4c 及ΡΜε:各自獨立地是氫，氰基，羥基，胺基，H2NC(0)- ，或選自下列的化學基團：（C^C6 )烷基，（CVC6 )烷 氧基，醯基氧基，醯基，（<^-(：3)烷基- 0-C(0)-， （C】- C4 )烷基-NH-C(O)-， （ （ C,-C4 )烷基）2 ) N-C(O)-，（ C,-C6 )烷基胺基，二（CrQ )烷基胺基，（C3-C6 )環 烷基胺基，醯基胺基，芳基（C i · C4 )烷基胺基，雜芳基 (C,-C4 )烷基胺基，芳基=雜芳基=部份或完全飽和的 -9- (7) (7)1327567 3至6員雜環’部份或完全飽和的3至8員碳環，其中該 化學基團被任意取代， 或尺“或’與R〇, R4e’，R“或R4f，連接在、起形 成一個鍵’ 一個伸甲橋或—個伸乙橋； Y 是氧、硫，-C(0)-，-C ( =N-OH)-,或-c ( R4d) (R4d’）- ’其中及r^’各自獨立地是氫，氰基經基 ，胺基，H2NC(0)-，或選自下列的化學基團：（C丨_c6) 垸基’ （C1-C6)院氧基，醒基氧基’醯基，（c!-c3)烧 基·0-0(0)-，（C】-C4)烷基-NH-C(o)-’ （（c】.c4)院基 )2) N-C(O)-’ HO-NH·， （ （C,-C6)烷基胺基，二（c]· C4)烷基胺基，（C^C：6)環烷基胺基，醯基胺基，芳基 (C】-C4)院基肢基’雑方基（C】-C；4)院基胺基，芳基， 雜芳基，部份或完全飽和的3至6員雜環，部份或完全飽 和的3至8員碳環’其中該化學基團被任意取代， 或R4d及R4d’連接在一起形成部份或完全飽和的3至 6員雜環，5或6員內酯環’或4至6員內醯胺，其中該 雜環，內酯環及內醯胺環被任意取代，該內酯環及內醯胺 環任意含有額外的選自氧，氮或硫之中的雜原子，或 Y是-N-R4d”-’其中”是一個氫或選自下列的化學 基團：（C,-C6)烷基’ （C3-C6)環烷基’ （CrCs)烷 基磺醯基，（c「c3)院基胺基磺醯基，二（Crq )烷基 胺基磺醯基，醯基’ （Cl-C6)烷基- 0-C(0)-，芳基，雜 芳基，其中該化學基團被任意取代； Z 是一個鍵，_CH2CH2-，或-C(R“） （R4e:) 其 (8) (8)1327567 中 R4e及 R4e:各自獨立地是氫，氰基，羥基，胺基， H2NC(0)-，或選自下列的化學基團：（Ci-C6 )烷基，（ Ci-C6)院氧基：醒基氧基’醒基’（（C】-C3)院基-〇-C(0)-，（（ C,-C4 )烷基- NH-C (0)-，（（ CrC4 )烷基） 2N-C(0)-， （Cj-Cd烷基胺基，二（C】-C4)烷基胺基， (C3-C6 )環烷基胺基，醯基胺基，芳基（C,-C4 )烷基胺 基，雜芳基（C^h)烷基胺基，芳基，雜芳基，部份或 完全飽和的3至6員雜環，部份或完全飽和的3至8員碳 環，其中該化學基團被任意取代， 或R4e或R4e’與R4b，R4b’，R4e或R4e’連接在一起形 成鍵，伸甲橋，或伸乙橋； R〃及 R4f’各自獨立地是氫，氰基，羥基，胺基， H2NC(0)-，或選自下列的化學基團：（C】-C6)烷基，（ c,-c6 )烷氧基，醯基氧基，醯基，（c,-c3 )烷基-0-C(0)-， （ CrD 烷基-NH-C(O)-，（（ CrQ)烷基）21^- C(0)-， （C】-C6)烷基胺基，二（CrC^)烷基胺基，（ c3-c6)環烷基胺基，醯基胺基，芳基（)烷基胺基 ，雜芳基（CKC4)烷基胺基，芳基，雜芳基，部份或完 全飽和的3至6員雜環，部份或完全飽和的3至8員雜環 ，其中該化學基團被任意取代， 或或R4i’與R4b，R4b、R“，或連接在一起 形成鍵，伸甲橋或伸乙橋； 條件是：當R4是如式（]A )之基團時=則（a ) R4b ，R4b:，R4c，R4c:，R4d，R4d' R4d’，R4e，R4e’，R4f 及 -11 - 1327567 Ο)
Rf中的至少一個不是氫，（c , - C4 )烷基，或被鹵素取代 的（C丨-C4)烷基；（b)當 X及 Z是鍵，-CH2 -或-CH2CH2-，及 R4b，R4b' 及 氫時，Y 不是氧' 硫或-N Η -;或 (ϋ ) 一種具有化學式（1C)之基團 R5 4-0—e-R6 R7
(1C) 其中R5及R6各自獨立地是氫或（C】-C4)烷基，R7 是（C1-C4)院基-，被鹵素取代的（C1-C4)院基1 (c]_ c4)烷氧基烷基，（C】-C4)烷基胺基（ϋ4 )烷基，二（C】-C 4 )烷基胺基（C】-C 4 )烷基，或部份或 完全飽和的4至6員雜環，彼含有1至2個獨立地選自氧 、硫或氮的雜原子，
或R5及R6及R7連接在一起形成5或6員內酯，4至 6員內醯胺，或4至6員部份或完全飽和的雜環，彼含有 1至2個獨立地選自氧、硫或氮的雜原子，其中該內酯， 內醯胺及雜環被任意取代； 以及如式（])之化合物的藥學上可接受的鹽，該化 合物或該鹽的前藥，或該化合物，或鹽或前藥的溶劑化物 或水合物。 本發明之合宜化合物是一種如式（])之化合物，其 中R4是如式（]Α)之基團。}141)及R4b’各自獨立地是氫， H2NC(0)-，或選自下列的化學基團：（（：「(：6 )烷基，醯 -12 - (10)1327567 基，（C 1 - C: ((c,-c4 ) 全飽和的3 : ，其中該化i ，R4f ，或 R X是鍵 是氫，氰基 基團：(C ) 基，（c】-c: ((c,-c4) C 1 - C 4 )院基 ，芳基（c】_ 芳基，雜芳g 完全飽和的 或R4e與IV 橋，伸乙橋 團：（C 1 - C < C 1 - C 4 )院基 基，雜芳基 全飽和的3 ] R “’與 R“， 橋或伸乙橋 Y是氧 R4d是氫，養 ‘）烷基- O-C(o)-，（C| C4)烷基 _NH C(〇) ， 烷基）2N-c(o)…芳基，雜芳基’部份或完 g 6貝雜環’部份或完全飽和的3至8員碳環 擊基團被任意取代，或rU或R4b.與R4e，R4e’ 4f連接在一起形成鍵，伸甲橋，或伸乙橋； ，-CH2CH2-或- C(R“） 其中 R“ ’控基’肢基’ H2NC(0)-，或選自下列的化學 C6)烷基，（CVC6)烷氧基，醯基氧基’醯 )烷基- O- C(O)…（Ci_c4)烷基 NHC(〇)·， 院基）2N-c(o)-’ （ Ci-C6)烷基胺基，（（ )2胺基’ （C3-C6 )環烷基胺基，醯基胺基 C4 )院基胺基，雜芳基（Cl-c4 )烷基胺基， i ’部份或完全飽和的3至6員雜環，部份或 3至8員碳環’其中該化學基團被任意取代， le ’ R4e ，R4f或R4f’連接在—起形成鍵，伸甲 ’ R4t是氣’ H2：NC(〇)-，或選自下列的化學基 ，）院基，醯基，（CrCd 烷基- O- C(O)-，（ -NH-C(〇)_ ’ （ （ Cl.c4)烷基）2N-C(0)•，芳 ’部份或完全飽和的3至6員雜環，部份或完 巨8員碳環’其中該化學基團被任意取代，或 R4e ，R4f ’或R4f’連接在一起形成鍵，伸甲 硫 ’ -C(O)-，或-c ( R4d) ( R4d’）-，其中 基’羥基，胺基=H 2N C (0)-，或選自下列的
-13 - (11)1327567 化學基團 ，醯基， C(0)-， I '((C, 基胺基， 胺基，芳 部份或完 取代，R4 C,-C6 )每 烷基-NH· 芳基，部 的3至8 R4d’連接 或6員內 環及內醯 額外的選 Y是 (C]-C6) 醯基’（ 磺醯基’ ，其中該 Z是 是氫，氰 基團：（ :(c,-c6)烷基，（c,-c6)烷氧基醯基氧基 (C】-C3)烷基-0_C(0)·，（ C”C4)烷基·NH_ 〔（C|-c4)烷基）2N-C(0)-，（ C|-C6)烷基胺基 1 C4 ) i兀基）2胺基，（C^C6 )環烷基胺基醯 芳基（（VCO烷基胺基，雜芳基（Ci 烷基 基，雜芳基，部份或完全飽和的3至6員雜環， =飽和的3至8員碳環，其中該化學基團被任意 d是氫，H2NC(0)-，或選自下列的化學基團：〈 ^基，醯基，（C,-C3)烷基·〇<(〇) ，（c]c4) C(0)- ’ （ （ q-Cd 烷基）2N-C(〇) ’ 芳基雜 份或完全飽和的3帛6員雜環，部份或完全飽和 員碳環，其中該化學基團被任意取代，或R4d及 & —起形成部份或完全飽和的3至6 _雜環，5 酯環，或4至6員內醯胺環，其中該雜環，內酯 胺環被任意取ft，該內酯及內醯胺環任意地含有 自氧、硫或氮之中的雜原子’或 -NR -，其中R“是氫或選自下列的化學基團： 烷基，（（c3-c6)環烷基，（c, c3)烷基磺 C】-C3)烷基胺基磺醯基’二烷基胺基 醯基，（c】-c6)烷基-〇_c(〇卜，芳基，雜芳基 化學基團被任意取代； 鍵，-ch2ch2…或.c ( R4e) ( R4e’）_，其中 R4e 基，？f基，胺基，H2NC(〇)…或選自下列的化學 κ6)烷基，（c,-C6)烷氧基，醯基氧基，醯 (12) 1327567 基，烷基- O-C(O)-， （C,-C4)烷基- NH-C(O)-，
((C,-C4)烷基）2N-C(0)-， （Ci-Cj 烷基胺基，（（ Ci-G )烷基）2胺基，（C3-C6 )環烷基胺基，醯基胺基 ，芳基（)烷基胺基，雜芳基（)烷基胺基， 芳基，雜芳基，部份或完全飽和的3至6員雜環，部份或 完全飽和的3至8員碳環，其中該化學基團被任意取代， 或R “與R“'，R4b’，r“或連接在一起形成鍵，伸甲 橋，或伸乙橋，R4e’是氫，H2NC(0)·，或選自下列的化學 基團：（C】-C6)烷基，醯基，烷基-0-C(0)-， (C】-C4)烷基-NH-C(O)-， （（ CrCj 烷基）2N-C(0)-， 芳基，雜芳基，部份或完全飽和的3至6員雜環，部份或 完全飽和的3至8員碳環，其中該化學基團被任意取代， 或與R4b，R4b’，R“，或R“’連接在一起形成鍵，伸 甲橋，或伸乙橋；
R〃及R4f=各自獨立地是氫，H2NC(0)-，或選自下列 的化學基團：（C^-Ce)烷基，醯基，烷基- 0-C(0)-，（ Κ4)烷基-NH-C(O)-，（（ C^Ca)烷基）2N-C( Ο)-，芳基，雜芳基，部份或完全飽和的3至6員雜環 ，部份或完全飽和的3至8員碳環，該化學基團被任意取 代，或R4i或R4「與R4b，R4b’，，或R“’連接在一起 形成鍵，伸甲橋，或伸乙橋； 以及如式（])之化合物的藥學上可接受的鹽，該化 合物或該鹽的前藥，或該化合物，鹽或前藥的溶劑化物或 水合物。 -15 - (13) 1327567 R4b宜是氫’被任意取代的（Cl-C3 )烷基，或與R ，R4e’，R4f，R4f:連接在一起形成鍵，伸甲橋，或伸乙橋 ;R4,是氫，被任意取代的（Ο·。）烷基，或與R4e , ，R4 f，或R4 Γ連接在一起形成鍵’伸甲橋，伸乙橋；R 4 是氫，被任意取代的（C,-C3 )烷基，或R4b，R4b’，
或R4。’連接在一起形成鍵，伸甲橋，或伸乙橋；R4f’是氫 ，被任意取代的（C,-C3)烷基，或與R4b ’ R4b’，R4e ’或 R4c’連接在一起形成鍵，伸甲橋’或伸乙橋，R4b，R4b’ ’ R4f，及R4f’更宜是氫。 當 Y是-NR4d'時，R4<J”宜是氫或選自下列的化學基 團：（C,-C6 )烷基’ （C3-C6 )環烷基，（c,-c3 )烷基 磺醯基，（Ci-C3)院基胺基擴酿基，二（c「c3)垸基胺 基擴酿基’醯基’ （K6)院基- 〇_C(〇)-，芳基，及雜
芳基，其中該化學基團被任意取代（Rd”較宜是氫或選自 下列的化學基團：（CVC3 )垸基磺醯，（C]T3 )院基胺 基磺醢’ 一（C「c3 )烷基胺基磺醯，醯基’ （c^c6 )院 基-o-c(o)-,雜芳基，其中該化擧基團被任意取代（偏好 (C,-C3 )烷基磺醯，（G-Cs )烷基胺基磺醯’二（C”C3 )烷基肢基磺醯，醯基，（)烷基被】 至3個氟原子任思取代，該雑芳基被]至2個獨立選自下 列的取代基所任思取代：氧’氟，（c 1 - C3 )院氧基，（ CJ-C3)烷基，及被氟取代的院基）； X是(RK)…其中R “及R4C:各自獨立是 氫：h2k1C(o)…被任意取代的（Ci C6)烷基，（c】A) -16- (14) 1327567 烷基-NH-C(O)-，或（（Ci-Cj 烷基）2N-C(0)-，或 R4c 或與R4e，R4e、R4f或R4f’連接在一起形成鍵，伸甲 橋或伸乙橋；
Z是- C(R4e) (114£:)-，其中尺“及1^^各自獨立是 氫，H2NC(0)-，被任意取代的（C,-C6 )烷基，（) 烷基-NH-C(O)-，或（（（：,-(：4)烷基）2N-C(0)-，或 R4e 或R4e’與R4b，R4b’，R“或R“’連接在一起形成鍵，伸甲 橋或伸乙橋， 當 Y是- C(R4d) (R4d’）·時，R4d是氫，氰基，羥 基，胺基，H2NC(0)-，或選自下列的化學基團：（C「C6 )烷基，（C,-C6)烷氧基，醯基氧基，醯基，（CrD 烷基-O-C(o)-，（ C】-C4)烷基-NH-C(O)-， （ （ C,-C4)烷 基）2N-C(0)-， （C】-C6)烷基胺基，（（（^-(：4)烷基）2
胺基，（C3-C6)環烷基胺基，醯基胺基，芳基（C]-C4) 烷基胺基，雜芳基（)烷基胺基，芳基，雜芳基， 部份或完全飽和的3至6員雜環，部份或完全飽和的3至 8員碳環，其中該化學基團被任意取代（R4d宜是胺基， (C,-C6 )烷基胺基，二（（C「C4)烷基胺基，（C3-C6 )環烷基胺基，醯基胺基，芳基（CrG)烷基胺基，或 雜芳基（C,-C4 )烷基胺基，R4d較宜是胺基，（C^-Ce ) 烷基胺基，二（C】-C4 )烷基胺基，（C3-C6 )環烷基胺基 )， R4d’是氫，H2NC(0)-，或選自下列的化學基團：（ c.,-c6)烷基，醯基，（c,-c3)烷基- o-c(o)-， （c,-c4) -17 - (15) 1327567 烷基-NH-C(O)-’ （ （Ci-C4)烷基）2n-C(〇)、，芳其，雜 芳基’部份或完全飽和的3至6員雜環，部份或完全飽和 的3至8員碳環，其中該化學基團被任意取代（R4d.宜是 (c,-c6)院基，h2nc(o)-， （C|_C4)院基、nh c(〇) ， 或（（c,-c4 )烷基）2N-C(0)- ’或芳基，，r4<p較宜是 H2NC(0)- ’ （ C]-C4)院基-NH-C(〇)-，或（（c,-C4)院 基）2N-C(0)-)，
或尺4<1及R4d連接在〜起形成部份或完全飽和的3至 6員雜環，5至6員內酯環，或4或6員內酿胺環，其中 該雜環’內酯環及內醯胺環被任意取代，該內醋環及內醯 胺環任意地含有額外之選自氧、氮或硫的雜原子； X是鍵或- C(R4<：) (R4c’）-，其中及各自是 氫；Z是鍵或- C(R4e) 其中R “及各自是 氫。
另一個合宜的體系是〜種化合物，其中Y是_C(R4d )(R4d’）-，R4b ’ R“’，R4f，及 R4f:皆是氫；是氫， 羥基’胺基’或選自下列的化學基團：（C|_C6 )烷基， (C^-C6)烷氧基，醯基氧基，醯基，（Ci_c3) 烷基-O-c(o)-， （ c,-c6)烷基胺基，及二（Ci_c4)烷基胺基， 其中該化學基團被任意取代（R4 d宜是氫，經基，肢基’ 或選自下列的化學基團：（Ci_c6)烷氧基，醯基，（C,-C6)烷基胺基’及—（C,-C4)烷基胺基）；r4<)，是氫，或 選自下列的化學基團· （Κ6)烷基，芳基及雜芳基， 其中該化學基團被任意取代（RW宜是氫，或選自下列的 -18 - (16) (16)1327567 化學基團：（Ci-Ce )烷基及芳基，其中該化學基團被任 意取化）。在這個體系中，X宜是-C ( ） ( RAc，)- > 其中R“及R4「各獨立地是氫或被任意取代的（C,-C6)烷 基，或R〃或R〃’或R4e或R4〃連接在一起形成鍵，伸甲 橋或伸乙橋（尺“及R4e’宜是氫或R“或R“’與11“或R“’ 連接在一起形成鍵）；Z宜是-C ( R4e ) ( R4e’）-，其中 R4e及R4e'各自獨立地是氫或被任意取代的（C「C6 )烷基 ，或R4e或R4e’與R4e或R4e’連接在一起形成鍵，伸甲橋 或伸乙橋（R4e及R4e’宜是氫或R4e或R4e’與R“或R4e’連 接在一起形成鍵）。 又一個合宜的體系是一種化合物，其中 Y是-C ( R4 d )(R4d’）-，R4b，R4b’’ R4f，及 R4f’皆是氫；尺“及 R4d’ 連接在一起形成部份或完全飽和的3至6員雜環，5至6 員內酯環，或4至6員內醯胺環，其中該雜環，內酯環， 內醯胺環任意含有額外之選自氧、硫或氮的雜原子（R4d 及R4d’宜連接在一起形成5至6員內醯胺環，其中該內醯 胺環被任意取代及任意含有額外之選自氮.或氧的雜原子） 。在這個體系中，X宜是鍵，-CH2CH2-或-C (R4e) (R4£’ )-，其中R〃及各獨立是氫或被任意取代的（C「C6 )烷基，或R“或R4e’與尺“或R4e’連接在一起形成鍵， 仲甲橋或伸乙橋（X較宜是鍵或-C ( R4e ) ( R4e’）-，其 中R“及R“：各是氫）；Z宜是鍵，-CH2CH2·或- C(R4e) (R~)…其中11〃及R4e;各獨立是氫或被任意取代的（ G-CO烷基，或尺〃或R4e’與R〃或RK連接在一起形成 -19 - (17) 1327567 鍵，伸甲橋，或伸乙橋（Z較宜是鍵或-C ( R4e ) ( R4e’ )-，其中R4e及R4「各是氫）。 本發明之另一個合宜的體系是如式（】）之化合物， 其中R4如式（]B )之基團，其中R4a如上述，R4h是氫， 氰基，羥基，胺基，H2NC(0)-，或選自下列的化學基團： (C^C6)烷基，（C^-C6)烷氧基，醯基氧基，醯基，（ C]-C3)烷基-O-C(O)-， （ C,-C4)烷基-NH-C(O)-，（ C,-
C6 )烷基胺基，（（C,-C4 )烷基）2基，（C3-C6 )環烷 基胺基，醯基胺基，芳基（G-C4)烷基胺基，雜芳基（ C , - C 4 )烷基胺基，芳基，雜芳基，部份或完全飽和的3 至6員雜環，部份或完全飽和的3至8員碳環，其中該化 學基團被任意取代， R4b’是氫，H2NC(0)-，或選自下列的化學基團·_ ( 烷基，醯基，（C,-C3)烷基-0-C(0)-，（ CrCO 烷基-NH-C(O)-， （（G-CO烷基）2N-C(0)-，芳基，雜芳
基，部份或完全飽和的3至6員雜環，部份或完全飽和的 3至8員碳環，其中該化學基圑被任意取代， 或R4b或R4b’與R4e，R4e’，R4f或R4f’連接在一起形 成鍵，伸甲橋或伸乙橋； X 是鍵，-CH2CH2-或- C(R4c) (11“’）-’其中}1“ 是氫，氰基，羥基，胺基，h2nc(0)-，或選自下列的化學 基團：（CrCb)烷基，（c「c6)烷氧基，醯基氧基=醯 基=(CrC3)烷基-0-C(0)-，（C】-C4)烷基-NH-C(O)-， ((Ci-C4 )烷基）2N-C(0)，， （ Ci-Cfi )烷基胺基，（（ -20- (18) (18)1327567 K4)烷基）2胺基，（CyC6)環烷基胺基，醯基胺基 ，芳基（CVC4 )烷基胺基，雜芳基（c,-c4 )院基胺基， 芳基，雜芳基，部份或完全飽和的3至6員雜環，部丨分$ 完全飽和的3至8員碳環’其中該化學基團被任意取代， 或R 4 e與R4 e ’ R 4 f或R 4 f連接在一起形成鍵，伸甲橋或伸 乙橋，是氫，H2NC(0)-.或選自下列的化學基團：（ C】-C6)烷基，醯基，（c,-c3)烷基 _0-C(0)-，（ c,-c4 ) 烷基-NH-C(O)-’ （ （¢:,-(:4)烷基）2N-C(0)-，芳基，雜 芳基，部份或完全飽和的3至6員雜環’部份或完全飽和 的3至8員碳環，其中該化學基團被任意取代，或R4。’與 R4e，R4e’，R“或’連接在一起形成鍵’伸甲橋或伸乙 橋（X 宜是鍵，-CH2CH2-或- C(R“） （R“）-，其中 r4c 及R4e’各獨立地是氫或（C]-C6)烷基）； Y 是氧、硫，-C(O)-或- C(R4d) (R4d) 其中 R4d 是氫，氰基，羥基’胺.基’ H2NC(0)-，或選自下列的化學 基團：（CrD烷基，（K6)烷氧基’醯基氧基，醯 基，（CrCs)烷基- 0-C(0)-， （CrCd 院基-NH-c(o)-’ ((C, -C4 )烷基）2N-C(0)-， （ C〗-C6 )院基胺基’（（ Κ4)烷基）2胺基，（c3-c6)環烷基胺基’酿基胺基 ，芳基（C「C4 )烷基胺基，雜芳基（)院基胺基’ 芳基，雜芳基’部份或完全飽和的3至6員雜環’部份或 完全飽和的3至8員碳環，其中該化學基團被任意取代’ 是氫，H2NC(0)-，或選自下列的化學基團：（C)-C<i )烷基，醯基，（Ci-C3)烷基- 0-C(0)-’ （Cl-C4)院基· (19) (19)1327567 NH-C(O)-’ （ （C,-C4)烷基）2N-C(〇)_，芳基，雜芳基 ，部份或完全飽和的3至6員雜環，部份或完全飽和的3 至8員碳環，其中該化學基團被任意取代，或及 連接在一起形成部份或完全飽和的3至6員雜環，5或6 員內酯環，或4至6員內醯胺環，其中該雜環，內酯環及 內醯胺環被任意取代，該內酯環及內醯胺環任意含有額外 之選自氧、氮或硫的雜原子，或 Y是NR4d”-，其中R4d”是氫或選自下列的化學基團： (Ci-cj烷基，（c3_C6)環烷基，（C,_C3)烷基磺醯基，（c】-CO院基胺基磺醯基，二（Cl-C3)烷基胺基磺醯基，醯基， (C「C6)烷基- 〇-C(〇)-，芳基，雜芳基，其中該化學基團被 任意取代（Y宜是-NR“”-，其中R4d”是氫或選自下列的化 學基團：（C】-C6)烷基，（C3-C6)環烷基，（C丨-C3)烷基磺醯 ’（C^C3)烷基胺基磺醯，二（c,-C3)烷基胺基磺醯，醯基 ’烷基-0_c(〇)_，芳基及雜芳基，其中該化學基團 被任意取代）； Z^_，-CH2CH2·，或- C(R4e) (R4e’）-，其中 R4e 是鐘1 ’氣基，羥基，胺基，H2NC(0).·，或選自下列的化學 SB1: 烷基，（C,-C6)烷氧基，醯基氧基，醯 基 ’ （Cl-C3)烷基- 0- C(0)-，（CrC^)烷基-NH-C(O)-， ((C 卜h )烷基）2N-C(0)-， （ CrG )烷基胺基，（（ K4)烷基）2胺基，（c3-c6)環烷基胺基，醯基胺基 ’方基（cvc4)烷基胺基，雜芳基（（：】-(：4)烷基胺基， 力S :雜芳基，部份或完全飽和的3至6員雜環，部份或 (20) (20)1327567 完全飽和的3至8員碳環’其中該化學基團被任意取代， 或}^4。與R4b，R4b’，R4c或連接在一起形成鍵’伸甲 橋，或伸乙橋，R4^是氫’ H2NC(0)-，或選自下列的化學 基團：（C,-C6)烷基，醯基’ （Ci-Cs)烷基·0-(：(〇)… (C,-C4)烷基-NH-C(O)-，（ （C,-C4)烷基）N2.c(〇)-， 芳基’雜芳基，部份或完全飽和的3至6員雜環’部份或 完全飽和的3至8員碳環’其中k化學基團被任思取代， 或R“’與R4b，R4b’，R“或R〃’連接在一起形成鍵’伸甲 橋，或伸乙橋（Z宜是鍵…CH2CH2-或-c ( R4e ) ( )-，其中及R4。’各獨立地是氫或（c】-c6 )烷基）； R4f是氫，氰基，羥基，胺基’ H2NC(0)-，或選自下 列的化學基團：（K6)烷基’ （C丨·ί：6)烷氧基，酿基 氧基，醯基’（（：】，(：3)烷基-〇-〇(0)-，（（：,-(：4)燒基_ NH-C(〇)- ’ （ （ C,-C4)烷基）2N-C(〇)-， （ Cl-C6)院基 胺基’ （（C^-C4)烷基）2肢基’ （c3-c6)環烷基胺基 ’醢基胺基’芳基（CmQ)烷基胺基，雜芳基（ChC4) 院基胺基，芳基，雜芳基，部份或完全飽和的3至6員雜 環’部份或完全飽和的3至8員碳環，其中該化學基團被 任意取代； R4f’是氫，h2nc(o)·，或選自下列的化學基團：（c】· C6)烷基’醯基，（CrCa)烷基-0-C(〇)-，（c,-C4)院 基-NH-C(o)-， （（c,-c4)烷基）2N-C(0)·，芳基，雜芳基 1部份或完全飽和的3至6員雜環，部份或完全飽和的3 至S員碳環，其中該化學基團被任意取代， -23 - (21) 1327567 或尺“或RW與R4b，R4b’，R “，或連接在一起 形成鍵，伸甲橋或伸乙橋； 以及如式（〗）之化合物的藥學上可接受的鹽，該化 合物或該鹽的前藥，或如式（])之化合物，鹽或前藥的 溶劑化物或水合物。
本發明之又一個合宜的化合物是一種如式（I )之化 合物，其中R4是一種如式（]C )之基團，其中R5及R6 各獨立地是氫或（Κ4)烷基，R7是（C,-C4)烷基，被 鹵素取代的烷基，（C,-C4)烷氧基（Ci-G) 烷基，（CrCe)烷基胺基胺基=二（（：】-(：4) 烷基胺基（C,-C4 )胺基，或部份或完全飽和的4至6員 雜環，彼含有】至2個選自氧、硫或氮的雜原子，或R5 及R6或R5及R7連接在一起形成5至6員內酯，4至6員 內醯胺，或部份或完全飽和的4至6員雜環，彼含有]至 2個選自氧、硫或氮之中的雜原子，其中該內酯，內醯胺 及雜環被任意取代；該如式（])之化合物的藥學上可接 受的鹽，該化合物或鹽的前藥，或該化合物，鹽或前藥的 溶劑化物或水合物。R5及R6各是氫或（C,-C4 )烷基，R7 是（C]-C4)院基。 本發明之合宜的化合物包括：卜〔9- ( 4-氯代-苯基 )-8- (2 -氯代苯基）-9H·嘌呤-6-基〕-3-乙基胺基-吖丁 啶-3-羧酸醯胺；]-〔9- ( 4-氯代苯基）-8· ( 2-氯代苯基 )-9 Η -嘌呤-6 -基〕-3 -異丙基胺基-吖丁啶-3 -羧酸醯胺；]-{ ] - 〔 9 - ( 4 - 氯代 -苯基 ） - 8 - ( 2 - 氯 代苯基 ） - 9 Η - 嘌呤 - 6 - -24 - (22) 1327567 基〕-4-苯基哌啶-4-基}-乙酮；丨3- [ 9- ( 4-氯代苯基）· 8- (2:4-二氯代苯基）-91^-嘌呤-6-基〕-3-(]^£，5〇，6 α )-氮雜二環〔3_].0〕己-6-基丨-二甲基胺；6-(]-苄基 卩比略院-3-基氧基）-9- ( 4-氣代本基）-8- ( 2,4 -—氣代本 基）-9Η-嘌呤；9- ( 4-氯代苯基）-6-(卜環己基吖丁啶- 3- 基氧基）-8- ( 2,4-二氯代苯基）-9Η-嘌呤；6-叔丁氧基- 9- (4-氯代苯基）-8-(2,4-二氯代苯基）-9只-嘌呤；9-(
4- 氯代苯基）-8-( 2二氯代苯基）-6-異丙氧基- 9Η-嘌呤
;1 -〔 9- ( 4-氯代苯基）-8- ( 2,4-二氯代苯基）-9H-嘌呤-6-基〕丙基胺基哌啶-4-羧酸醯胺；1 -〔 9- ( 4-氯代苯基 )-8- ( 2-氟代苯基）-9H-嘌呤-6-基〕-4-丙基胺基呃啶-4-羧酸醯胺；I-〔9-(4 -氯代苯基）-8·(2 -氟代苯基）-2 -甲 基- 9Η-嘌呤-6-基〕-4-異丙基胺基哌啶-4-羧酸醯胺；1-〔 9- ( 4-氯代苯基）-8- ( 2-氯代苯基）-9Η-嘌呤-6-基〕-4-口比略院基-呢卩定-4-殘酸酿胺，1-〔 9- ( 4-氛代苯基）-8-(2-氯代苯基）-9Η-嘌呤-6-基〕-4-乙基胺基-哌啶-4-羧酸 醯胺；1-〔9-(4 -氯代苯基）-8-(2 -氯代苯基）-9Η -嘌 呤-6-基〕-4-異丙基胺基哌啶-4-羧酸醯胺；4-胺基- ]-〔9-(4-氯代苯基）-8- ( 2-氯代本基）-9H -嘿卩令-6-基〕-呢D疋-4 -羧酸醯胺；1 -〔 9 - ( 4 -氯代苯基）-8 - ( 2 : 4 -二氯代苯基 )-9 Η -嘌呤· 6 -基〕-4 -甲基胺基哌啶-4 -羧酸醯胺；]-〔9 -(4 -氯代苯基）-8- ( 2 -気代本基）-9Η -嘿卩令-6-基〕-4 -異 丙基胺基哌啶-4-羧酸醯胺；8-〔 9- Μ-氯代苯基）-8- ( 2-氯代苯基）-9 Η -嘌呤-6 -基〕·]-異丙基-]:3 : 8 -三氮雜螺〔 -25- (23) 1327567
4.5〕癸-4-酮；9-〔 9-(4-氯代苯基）-8-(2 -氯代苯基）-9H-嘌呤-6-基〕-甲基-4-氧雜-]，9-二氮雜螺〔5.5〕十一 碳-2-酮；8-〔9- (4 -氯代苯基）-8- (2:4 -二氯代苯基）-9H-嘌呤-6-基〕異丙基- ]，3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸-4-酮 ;]-〔9- (4 -氯代苯基）-8- ( 2 -氯代苯基）-9H -嘌呤-6-基 〕-4 - ( 4 -氟代苯基）-哌啶-4 -醇；：! -〔 9 - ( 4 -氯代苯基）· 8 - ( 2 - 氯 代苯基 ） - 9 Η - 嘌呤 - 6 - 基〕 - 4 - 苯基哌 啶 - 4 - 醇；4-苄基-1 -〔 9 - ( 4 -氯代-苯基）-8 - ( 2 -氯代苯基）-9 Η -嘌呤-6 -基〕-哌啶-4 -醇；4 -〔 9 - ( 4 -氯代·苯基）-8 - ( 2 -氯代苯 基）-9Η-嘌呤-6-基〕-哌嗪-2-羧酸甲基醯胺；9- ( 4-氯代 苯基）-8 - ( 2，4 -二氯代苯基）-6 - ( 4 -吡啶-2 -基-哌嗪·：!-基 )-9Η-嘌呤；及 9- (4-氯代苯基）-8-( 2，4-二氯代苯基 )-6 - ( 4 -嘧啶-2 -基-哌嗪-卜基）-9 Η -嘌呤；以及以上化合 物的藥學上可接受的鹽，或該化合物或鹽的溶劑化物或水 合物。
合宜的藥學上可接受的鹽類包括：鹽酸鹽，甲基磺酸 鹽及苯磺酸鹽。在若干情況下，吾人偏好游離鹼.。“游離 鹼”表示胺基基團，彼具有孤單的電子對。 本發明之另一個體系包括中間物（1 c/d )及（1 b )， 彼可用於本發明之化合物的合成：
B
(1c/d)
A -26 - (24) 1327567
其中A及B 各獨立地是被]至 個獨立選自下列基團之 中的取代基取# 的苯基：鹵素
Cj-C4)院氧基，（Cl· C4 )院基，被防i & , , Q素取代的（Cj-Ce)院基，氯基；R 是氣 (C 1 4 ) h基，被鹵素取代的（C , - C 4 )烷基，或（
Ci-C4)院氧基.4 避，R是羥基或鹵素；
(1b) 其中A及B各獨立地是被丨至3個獨立選自下列基團之 中的取代基取代的苯基：鹵素，（^幻烷氧基，（Cl. C4)院基’被鹵素取代的（C).C4；)烷基及氰基；Rl是氫 ’ （C , - C 4 )院基，被鹵素取代的（c, · C 4 )烷基，或（ C| -C4 )院氧基。 A及B宜各獨立地是被】至2個獨立選自下列基團之 中的取代基取代的苯基：氯，氟，（Cl-C4 )烷氧基，（ C1-C4)烷基，被氟取代的（c,-C4)烷基，氰基。A較宜 是2·氯代苯基，2 -氟代苯基，-二氯代苯基，2 -氟代- 4-氯代苯基’ 2 -氯代-氟代苯基，該2,4-二氟代苯基；B是 4 -氛代本基或4 -氨代苯基。 本發明之又一個體系包括一種藥學組成物，彼包含： (】）本發明之化合物，（2 )藥學上可接受的賦形藥，稀 釋劑或載體。該組成物宜包含一種治療上有效份量的本發 -27 - (25) 1327567 明之化合物。該組成物也可含有至少一種的額外的藥學上 的藥劑（在本說明書中所述的）。合宜的藥劑包括菸鹼受 體部份催動劑’類鴉片拮抗劑（例如納屈酮（naltrexone )及納美芬（nalmefene )) ’多巴胺能藥劑（例如，去 水嗎啡（apomorphine )) ’過動徵候群（A D H D )藥劑（ 例如 ’ Ritalin 丁M，Sti.atteraTM，C〇ncertaTM 及 AdderaIlTM) ’及抗肥胖藥劑（在下文中被描述）^ 本發明之又一個體系包括治療動物體內被類大麻酚受 體（尤其C Β ]受體）拮抗劑調員疾病，症狀或失調的方 法’該方法包含給需要這類治療的動物投服治療上有效份 量的如式（11 )之化合物（或彼之藥學組成物）。 Β
其中 Α是一種被任意取代的芳基或被任意取代的雜芳基； B是一種被任意取代的芳基或被任意取代的雜$ s ; Rl胃 氫，（C,-C4)烷基，被鹵素取代的（cvc4)燒基或（ C1-C4)院氧基； R4是 (i )—種具有化學式（]A)或（]b)的g匿j -28 - (26) (26)1327567
其中R4a是氫或（G-C3 )烷基； R4b及 R4b’各自獨立地是氫，氰基，羥基，胺基， H2NC(〇)-，或選自下列的化學基團：（（^-(：6 )烷基，（
CrD烷氧基，醯氧基，醯基，（c】-c3)烷基-o-c(o)- ，（C,-C4)烷基-NH-C(O)-， （ （C,-C4)烷基）2>]-(：(0)- ，（C ! - C 6 )烷基胺基-，（（C】-C 4 )烷基）2胺基-，（ c3-c6)環烷基胺基，醯基胺基，芳基（CrQ)烷基胺基 ，雜芳基烷基胺基，芳基，雜芳基，部份或完 全飽和的3至6員雜環，部份或完全飽和的3至8員碳環 ，其中該化學基團被任意取代， 或R4b或R4b’與R4e，R“’，尺“或R4f’連接在一起形 成一個鍵，一個伸甲橋，或一個伸乙橋； X 是鍵，-CH2CH2-或- C(R4c) (R4e’）-，其中 R4c 及 R4e’各自獨立地是氫，氰基，羥基，胺基，H2NC(0)- ，或選自下列的化學基團：（C「C6 )烷基，（（：「(：6 )烷 氧基，醯基氧基，醯基，（G-C3)烷基- 0-C(0)-， （C,- C4 )烷基-NH-C(O)-， （ （ C,-C4 )烷基）2 ) N-C(O)-，（ 烷基胺基，二烷基胺基，（C3-C6)環 烷基胺基，醯基胺基，芳基（CrG)烷基胺基，雜芳基 (C.-C,)烷基胺基，芳基=雜芳基··部份或完全飽和的 -29 - (27) 1327567 3至6員雜環，部份或完全飽和的3至8員碳環，其中該 化學基團被任意取代， 或1^或R“’與R4e，R4e’，R“或R4「連接在一起形 成一個鍵，一個伸甲橋或一個伸乙橋；
Y 是氧、硫，-C(0)-，或- C(R4d) (R4d’）-，其中 及 R4cr各自獨立地是氫，氰基，羥基，胺基， H2N C ( 0)-，或選自下列的化學基團：（C , - C 6 )烷基，（ Cj-Ce )烷氧基，醯基氧基，醯基，（CrCs )烷基-0-C(0)-，（C,-C4)烷基-NH-C(O)-， （ （C,-C4)烷基）2) N - C ( 0 ) -， （ （ C】-C 6 )烷基胺基，二（C ! - C 4 )烷基胺基 ，（c3-c6)環烷基胺基，醯基胺基，芳基（c「c4)烷基 胺基，雜芳基（C,-c4 )烷基胺基，芳基，雜芳基，部份 或完全飽和的3至6員雜環，部份或完全飽和的3至8員 碳環，其中該化學基團被任意取代，
或R4d及R4 連接在一起形成部份或完全飽和的3至 6員雜環，5或6員內酯環，或4至6員內醯胺，其中該 雜環，內酯環及內醯胺環被任意取代，該內酯環及內醯胺^ 環任意含有額外之選自氧、氮或硫的雜原子，或 Υ是-N-R“'，其中R4d”是一個氫或選自下列的化學 基團：（<：「(：6)烷基，（C3-C6)環烷基，（C】-C3)烷 基磺醯基，（H3 )烷基胺基磺醯基，二（C】-C3 )烷基 胺基磺醯基，醯基，（C,-C6 )烷基- 0-C(0)-，芳基，雜 芳基，其中該化學基團被任意取代； Z 是一個鍵…CH2CH2 …或-C(R4e) (R4e’）-，其 -30- (28) 1327567 中 R4e及 R4e’各自獨立地是氫，氰基，羥基，胺基， H2NC(0)-，或選自下列的化學基團：（C,-C6)烷基，（ 烷氧基，醯基氧基，醯基，（（CrCs)烷基-0-C(0)-，（（ Ci-Cq )烷基-NH-C (0)-，（（ C,-C4 )烷基） 2N-C(0)-， （ C,-C6 )烷基胺基，二（（^-(：4 )烷基胺基，
(C3-C6 )環烷基胺基，醯基胺基，芳基（G-C4 )烷基胺 基，雜芳基（C^-Ce)烷基胺基，芳基，雜芳基，部份或 完全飽和的3至6員雜環，部份或完全飽和的3至S員碳 環，其中該化學基團被任意取代， 或11“或R4e’與R4b，R4b’，R“或R“’連接在一起形 成鍵，伸甲橋，或伸乙橋； R4f及 R4f:各自獨立地是氫，氰基，羥基，胺基， H2NC(0)-，或選自下列的化學基團：烷基，（ Ci-Ce)烷氧基，醯基氧基，醯基，烷基-0-C(0)-， （C】-C4)烷基- NH-C(O)-， （ （Κ4)烷基）2N-
C(0)-， （CrCe)烷基胺基，二（CrC^)烷基胺基，（ C3-C6)環烷基胺基，醯基胺基，芳基（Κ4)烷基胺基 ，雜芳基（C, -C4 )烷基胺基，芳基，雜芳基，部份或完 全飽和的3至6員雜環，部份或完全飽和的3至8員雜環 ，其中該化學基團被任意取代， 或尺“或R4f’與R4b，R“’，，或R4e’連接在一起 形成鍵，伸甲橋或伸乙橋；或 (ii ) 一種具有化學式（]C)之基團 -31 - (29) 1327567
R
其中R及R各自獨立地是氫或（ΙΑ)烷基，r7 是（c,-c4)烷基-，被鹵素取代的（c,_c4)烷基，（ C4)院氧基（C!-C4)焼甚，广、 &基，（c,-c4 )烷基胺基（c)_c4 )烷基，二（h - C 4 )烷基胺基（ r 空肢垂（C 1 - C4 ) j:兀基，或部份或 完全飽和的4至6員雜環，袖a右，3。/rn ^ 彼3有1至2個獨立地選自氧 、硫或氮的雜原子， 或R5及R6及R7連掊弈—扣π # c + 按旺起形成5或6員內醋，4至 6員內醯胺，或4至6昌卹沿十士 & 貝口β份或元全飽和的雜環，彼含有 ]至2個獨立地選自氧 硫铈智 ' L $氮的雜原子，其中該內醋， 內醯胺及雜環被任意取代； (iii )—種胺基，彼被〜個 m 個以上的選自下列基團之中 的取代基取代：（C,-c8 )烧其 _ ^ λ 蚯基，方基（烷基，部 份或完全飽和的（C3_c8 )環户 u化烷基，羥基（C,-C6)烷基， (C】-C3)院氧基(C ] - c 6 )檢；a： 6〕k基’雑芳基（Cl-C3)烷基. ，部份或完全飽和的雜環；$ (Η 一種（C”C6)燒基，彼被-個以上的選自下 列基團之中的取代基任意取代：掷 /工盎’ （CrCe)烷氧基 ’胺基，（CrD烷基胺基，— —((c】-c6)院基）胺基 (C1-C3)院基碳醯’ （C)-c，、衫甘 焼基胺擴醯，醯基氧基， 完全或部份飽和的雜環，完全成加Μ 冗金或部份飽和的環烷基；以及 如式（π)之化合物的藥學上市 _ 丄可5受的鹽=該化合物或鹽 (30) 1327567 的前藥，或該化合物’鹽或前藥的溶劑化物或水合物。 被類大麻酚受體拮抗劑調員疾病，症狀及/或失調包 括.進食病（例如暴飮暴食，厭食症，貪食症），體重喪 失或控制（例如卡洛里或食物攝取減少及/或食欲抑制劑 )’肥胖’抑鬱，非典型抑鬱’雙相性情感障礙，精神病 ’精神分裂症’行爲性成癮，與報答有關的行爲之抑制（ 例如條件部位迴避’例如由古柯鹼及嗎啡誘發的條件部位 偏好的抑制）’物質濫用，加成障礙，衝動，酒精中毒（ 例如，酒精濫用’加成及/或依賴，包括禁慾，渴求減低 及酒精攝取的復發預防），菸草濫用（例如吸煙成癮，中 斷及4或依賴’包括渴求減低及吸煙的復發預防），癡默 (包括記憶喪失’阿茲海默氏症’老年癡默，血管性癡默 ’輕微識別損傷，與年齡有關的識別衰退，輕微神經識別 障礙）’雄性性機能障礙（例如勃起困難），癲癎發作障 礙’癲癎’胃腸障礙（例如胃腸自動能力或腸推進機能障 礙）’過動徵候群（ADHD )，帕金森氏症，及II型糖尿 病。在合宜的體系中，該方法被用於治療肥胖，ADHD， 酒精中毒及/或煙草濫用。 本發明之化合物可與其他的藥劑一起被投服。合宜的 藥劑包括菸鹼受體部份催動劑，類鴉片拮抗劑（例如納屈 酮（包括納屈酮貯積），安它布（ant abuse )及納美芬） ’多巴能藥劑（例如去水嗎啡），ADHD藥劑（例如哌醋 甲酯鹽酸鹽（例如，RitalinTM及ConcertaTM)，亞托摩 山丁（atomoxetine)(例如 StratteraTM)及苯丙胺（例如 -33- (31) (31)1327567
AdderanTM )及抗肥胖藥劑，如ap〇-B / ΜTP抑制劑， MCP-4催動劑，CCK-A催動劑，單胺再攝取抑制劑，類 交感神經藥，^ 3腎上腺素能受體催動劑，多巴胺受體催 勖劑，黑素細胞激活激素受體類似物，5-HT2C受體催動 劑’黑色素濃縮激素受體括抗劑，柔素（1 e p t i η )，柔素 類似物，柔素受體催動劑，甘丙素受體拮抗劑，脂肪酶抑 制劑’蛙皮素受體催動劑，神經肽-Υ受體拮抗劑，擬甲 狀腺藥，脫氫表雄酮或彼之類似物，糖皮質激素受體拮抗 劑，開胃藥受體拮抗劑，類高血糖素肽-】受體催動劑， 神經營養因子，與人刺鼠有關的蛋白質拮抗劑，瑞素（ ghr el in )受體拮抗劑，組織胺3受體拮抗劑或逆轉催動劑 ，及神經結構素U受體催動劑等。 綜合療法可以下列方式被投服（a )單一的藥學組成 物，彼包含：本發明之化合物，至少一種的在本說明書中 所描述的另外的藥劑及藥學上可接受的賦形藥，稀釋劑或 載體；或（b )二種分開的藥學組成物，彼包含（i )第 一種組成物，彼包含本發明之化合物及藥學上可接受的賦 形藥，稀釋劑或載體，（ϋ )第二種組成物，彼包含至少 一種的在本說明書中所描述的另外的藥劑及藥學上可接受 的賦形藥，稀釋劑或載體。藥學組成物可以同時或先後及 以任何次序的方式被投服。 本發明之又一個觀點包括供消耗者使用的藥學套件， 該套件可用來處理在動物體內被類大麻酚受體拮抗劑調員 疾病，症狀或障礙。該套件包含·· a )合適的劑量形式， -34 - (32) 1327567 彼包含本發明之化合物；b )使用者指示；彼描述使用劑 量形式處理被類大麻酚受體（尤其CB 1受體）拮抗劑調 員疾病，症狀或障礙的方法。 另一個體系包括一種藥學套件，彼包含：a )第一種 劑量形式’彼包含（i )本發明之化合物及（ϋ )藥學上 可接受的載體’賦形藥或稀釋劑；b )第二種劑量形式， 彼包含（i )在本說明書中所描述的另外的藥劑，（ϋ ) 藥學上可接受的載體’賦形藥或稀釋劑；c )容器。 · 定義 在本說明書所使用的“烷基》表示如通式Cl7H2n+1的烴 基團。烷基可以是直鏈或分枝的。茲舉例如下，“（C 1 - C 6 )烷基”表示一價的’直鏈或分枝的脂族基團，彼含有] 至6個碳原子例如’甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁 基，異丁基’另丁基’叔丁基，正戊基，I -甲基丁基，2_ 甲基丁基，3 -甲基丁基’新戊基，3,3_二甲基丙基，己基 · ’ 2 ·甲基戊基等）。同樣地’以下基團的烷基部份（即烷 基部位）有如上所述的定義··烷氧基’醯基（例如烷醯基 )，烷基胺基’二烷基胺基’及烷基硫代基團。當被指示 成‘‘被任意取代”'時’烷基或烷基部份可以是未被取代的或 是被一個以上的（通常1至3個取代基，除非是鹵素取代 基（如同全氣代或全氣代院基））獨立選自在下面的“被 取代”的定義中所列出的取代基之中的基團取代。“被鹵素 取K的ί兀基我不被一個以上的鹵素原子取代的院基（例 -35- (33) (33)1327567 如’氟代甲基，二氟代甲基，三氟代甲基，全氟代甲基等 )。當被取代時，烷基或烷基部份宜被1至3個氟取代基 取代’或被1或2個獨立選自下列基團之中的取代基取代 ·· (C>-C3)烷基，（C3-C6)環烷基，（C2-C3)烯基’ 芳基’雜芳基，3至6員雜環，氯代，氰基，羥基’（ 烷氧基，芳氧基，胺基，（（VC6)烷胺基，二（ C”C4 )烷胺基，胺基殘酸根絡（即（C]-C3 )烷基-〇-C(0)-NH-)，羥基（c2-C3 )烷胺基，或酮（氧基），較 ί扁好的1至3個氟基，或〗個選自下列基團之中的取代基 :(Ci-C3)烷基，（c3-c6)環烷基，（c6)芳基，6員 雜芳基’3至6員雜環，（（：，-(：3)烷氧基，（（：1-(：4)烷 胺基或二（C,-C2 )烷胺基。 ‘‘部份或完全飽和的碳環，，（也被稱爲“部份或完全飽 和的環院基”）表示非芳香環（被部份或完全氫化）及可 以單環’雙環或螺環形式存在。除非另外指示，否則碳環 通常是3至8員環（偏好3至6員環）。部份或完全飽和 的碳環（或環烷基）包括：環丙基，環丙烯基，環丁基， 環丁嫌基’環戊基，環戊烯基，環戊二烯基，環己基，環 己嫌基’環己二烯基，原冰片院基（二環〔2.21〕庚基 )’原冰片烯基，二環〔2 2 2〕辛基等。當被表示成‘‘被 任意取代”時’部份飽和或完全飽和的烷基環烷基可以是 未被取代的或是被一個以上的獨立選自下文所列之在“被 取代的定義中的基團之中的取代基取代的。被取代的碳 環也包括基團’其中碳環被稠合至苯環（例如茚滿基）。 -36- (34) 1327567 碳 接 2 環基團可利用在碳環：¾林：出a TUj 糸統中的碳原子中的任何一個被連 在μ實㈣部m被取代時，碳環基團宜被】或 個獨立選自下列基團之中的取代基㈣：（ci-c3)院 基，（c2-c3)烯基 C|_C6)次烷基，芳基，雜芳基，
j至6員雜環’氯代，氧代，氯基，經基，（c,. c 3 )院 氧基，芳氧基，胺基，（Cl_C6)院胺基，二（院 胺基，胺基羧酸根絡（即（C ,、C 3 )烷基_ 〇 _ C (〇 ) _ N H _ ), 羥基（C^C3 )烷基胺基，或酮（氧基），較偏好]或2 個獨立選自下列基團之中的取代基取代：（Ci_C2)炔基 ，3至6員雜環，氟代，（Ci_C3 )烷氧基，（C|-C4 )烷 胺基或—（C , - C2 )烷胺基。同樣地，基團（例如環烷基 院基’環院基胺基等）的環烷基部份有如上所述的定義。 “部份飽和或完全飽和的雜環，，（也被稱爲“部份飽和 或完全飽和的雜環，，）表示非芳香環（被部份或完全氫化
)及可以單環，雙環或螺環的形式存在β除非另有指示， 否則雜環通常是3至6員含有〗至3個（偏好1或2個） 獨立選自氧、硫或氮之中的雜原子的環。部份或完全飽和 的雜環包括：環氧基，氮丙啶基，四氫呋喃基，二氫呋喃 基’二氫吡啶基，吡咯烷基，Ν·甲基吡咯烷基，咪唑烷基 ，咪唑啉基，哌啶基，哌嗪基，D(±唑烷基，2 Η ·吡喃基， 4 Η -吼喃基，2 Η -色烯基，噁D秦基，嗎啉代，硫代嗎啉代， 四氫噻嗯基，四氫噻嗯基]:卜二氧化物等。當被表示成“ 被任意取代”時，部份或完全飽和的雜環基團可以是未被 取代的或被一個以上（一般是】至3個）的獨立選自下文 -37- (35) 1327567 所列之在“祕, 取取代，，的定義中的取代基取代的。被取代的雜 環包括：基_ 團’其中雜環被稠合至芳香或雜芳基環（例如 2,3-二氫苯v 迎吹喃基，2,3-二氫吲哚基’ 2,3-二氫苯並_ 吩基，9 3 〜 5〜氫苯並噻唑基等）》當被取代時，雜環宜被 1或 2個德< 掏α選自下列基團之中的取代基取代· ( CpC3 ) 院基 ， ( tc3-c6)環烷基，（c2-C4)烯基，芳基，雜芳 基3至6員雜環’氯代，氟代，氰基，羥基，（Cj.c )烷氧基，名& _ 3
方氧基，胺基，（c】-c6)烷胺基，二（Cl-C3 )院胺基，除 基殘酸根絡（即（C1-C3)院基）·〇-(3(〇)_ Ν Η -)，或 ,知 啊（氧基），較偏好1或2個獨立選自下列基 團之中的取什 '基取代· （Ci-C3)院基，（C3-C6)環院基 (C6)方基，6員雜芳基，3至6員雜環，或氟代。雜 環基團可利 J用在雑環系統中的環原子中的任何—個被連 在化學眚触 ^ ^ S或部份上。同樣地，基團（例如，被雜環取代 '基雜環羰基等）的任何一個雜環部份有如上所述的 定義。
方基或“芳香的碳環”表示芳香部份有單環（例如苯 基）或HI環（例如蔡’菌、’菲等）。典型的芳基是6至 /方香的碳環。當被表示成“被任意取代，，時，芳基可 '疋不被取代的或被—個以i (不超過3個）的獨立選自 下一万歹j之在被取代的定義中的取代基取代的。被取代 的^基_包括—系列的芳香部份（例如，聯苯基，聯三苯基 二、萘基等）。基被取代時，芳香部份宜被1或2個獨 互選自下列基團之中的取代基取代：（。·⑺烷基 -38 - (36) (36)丄 W567 c 2'c〇烧基，芳基，雜芳基，3至6員雜環，溴代，氯 代 、 氣代’硕代，氰基，經基，（C〗-C4)院氧基，方氧 胺基’ （c】-c6)烷胺基，二（Ci-C3)烷胺基，或胺 殘酸根絡（即（C, -C3 )烷基-0-C(0)-NH-)，較.偏好] 或 2 個獨立選自下列基團之中的取代基：（C^C4)烷基 氯代’氟代，氰基，羥基或（CrG)烷氧基。芳基可 M f香環系統中的碳原子中的任何一個被連接在化學 胃II或部份上。同樣地，芳醯或芳醯氧基（即（芳基）- e(C)h〇·)的芳基部份（即芳香的部份）有如上所述的定 義。 “雜芳基”或“雜芳香環”表示芳香部份，彼含有至少一 ί固的在5至I 〇員芳香環系統中的雜原子（例如，氧、硫 ’氮或彼之綜合），該芳香環系統如下：吡咯基，吡啶基 ’哦唑基，吲哚基，吲唑基，噻嗯基，呋喃基，苯並呋喃 基’噁唑基，咪唑基，四唑基，三嗪基，嘧啶基，吡嗪基 ’噻唑基，嘌呤基，苯並咪唑基，喹啉基，異喹啉基，苯 並噻吩基，苯並噁唑基等）。雜環部份可由單環或稠環系 統組成。典型的雜芳基單環是5至6員環，彼含有]至3 個獨立選自氧、硫和氮之中的雜原子，典型的雜芳基稠環 是9至10員環，彼含有]至4個獨立選自氧、硫和氮之 中的雜原子。當被表示成“被任意取代”時，雜芳基可以是 未被取代的或被—個以上（宜不超過3個）的獨立選自下 文所列之在“被取代”的定義中的取代基取代的。當被取代 時，雜芳香基團部份宜被]或2個獨立選自下列基團之中 -39- (37) 的取代基取代·· 院基，（c2_C3)燦基’芳基’ &’ 3至6貝雜胃’ μ ’ mft ’氟代，碘代，氯基 殘棊’ （C,-C4)烷氧基’芳氧基，胺基，（Kd院 胺基，二（Cl-C3)烷胺基，或胺基羧酸根絡（即（Ci C3 )院基-0-C(0)-NH-) ’較偏好】或2個獨立選自下列基 團之中的取代基：（C^C4)烷基，氯代，氟代，氰基， (c丨-c4)院氧基’ （C1-C4)院|女基或二（c〗-c2)焼胺
基。雜芳基可利用在芳香環系統中的原子中的任何一個被 連接至化學實體或部份’該芳香環系統如下：咪哩_卜基 ，咪唑-2-基，咪唑-4·基，咪唑-5-基，吡啶·2·基，吡啶_ 3-基，吡啶-4-基’吡啶-5-基’或吡啶-6·基）。同樣地， 雜芳醯（即（雜芳基）-C(0)-0 )中的雜芳基部份（即雜 芳杳基團部份）有如上所述的定義。
“醯基”表示烷基，部份或完全飽和的環烷基，部份或 完全飽和的雜環，芳基；及被雜芳基取代的羰基。醯基包 括：（C^Ce)院醯（例如甲醯，乙醯，丙醯，丁醯，戊 醯’己醯，叔丁基乙醯等）’ （C3-C6)環烷基羰基（例 如環丙基羰基，環丁基羰基，環戊基羰基，環己基羰基等 )，雜環基羰基（例如吡咯烷羰基，吡咯-2_酮-5-羰基， 哌啶基羰基，哌嗪基羰基，四氫呋喃基羰基等），芳醯（ 例如苯醯）及雜芳醯（例如噻吩-2-羰基，噻吩-3-羰基， 呋喃-2-羰基，呋喃-3-羰基，】H-吼咯基·2-羰基，]H-吡咯 基-3-羰基，苯並〔b〕噻吩基-2-羰基等）》此外，醯基中 的烷基，環烷基，雜環，芳基及雜芳基部份可以是在上文 -40- (38) 1327567 的個別的定義中所描述的基團中的任何一個。當被表示成 被任意取代，，時，醯基可以是未被取代的或是被一個以上 (—般是1至3個）的獨立選自在下文的“被取代，，的定義 中所列出的取代基取代，或醯基的烷基，環烷基，雜環， 方基及雜芳基部份分別被上文中所列出的合宜的及較合宜 的取代基的方式取代。 “被取代”特別想像及考慮在此藝中常見的一個以上的 取代基。然而，通常精於此藝的X 士會了解··取代基應該 被選擇才不會對化合物的藥理特性有不利的影響或藥劑有 不利的干擾。供在上文中所定義的基團中的任何一個用的 合適的取代基包括：（h-C6)烷基，（C^C：7)環烷基， (C2-C6)烯基，（Cl_C6)亞烷基，芳基，雜芳基，3至 6貝雜環，鹵素（例如氯，溴，碘及氟），氰基，羥基， (C”C6 )烷氧基，芳氧基，氫硫基，（Cl_c6 )烷硫代， 方硫代 > 胺基’單或二（C]_C6 )烷胺基’季銨鹽，胺基 (C丨_C6 )院氧基’胺基羧酸根絡（即（Cl_c6 )烷基·〇· C(0)-NH -) ’經基（C2_c6 )烷胺基，胺基（Ci_C6 )烷硫 代’氛基胺基’硝基，（C〗、C6 )胺基甲醯，酮（氧基） ’酿基’ （C^C：6)烷基- C〇2_，乙醇醯，胺基乙醯，肼基 ’脒基’胺磺醯，磺醯，亞磺醯，硫代（C]_C6 )烷基. c(0)- ’硫代（c^c：6)烷基-C〇2~，及以上基團的綜合。 的被取代的基團綜合（比如“被取代的芳基（Ci (：6 )烷基 )之中’芳基或院基可被取代，或芳基及烷基可被〜個 以上的（一般是】至3個，除了全鹵代取代基以外）取代 -41 - (39) (39)1327567 基取代。被芳基或雜芳基取代的碳環或雜環基團可以是稠 環（例如茚滿基，二氫苯並呋喃基，二氫吲哚基等）。 “齒素”表示氯，溴，碘或氟基團。 ‘‘溶劑化物”表示被化學式（I )或（η )表示的化合 物的分子複合物（包括彼之前藥及藥學上可接受的鹽）， 該化合物有一種以上的溶劑分子。溶劑分子在醫藥技藝中 常被使用，彼被認爲對接受者是無害的，例如水，乙醇等 。“水合物”表示複合物中的溶劑分子是水。 “藥學上可接受的”表示物質或組成物與其他的拚料（ 包含調和物）及/或被處理的哺乳動物必須在化學上及/ 或毒物學上能相容。 “保護基”或“ P g ”表示在與化合物上的其他官能基反應 時尙被用來阻礙或保護特定的官i能基上的取代基。“胺基 保護基”是一種與胺基連接的取基，彼將在化合物中的 胺基官能基阻礙或保護。合適的脸基保護基包括··乙醯， 三氟乙醯，叔丁氧羰基（BOC )，苄氧羰基（CBZ )及9-场基甲基氧基羰基（Fmoc)。同樣地，“經基保護基”表示 羥基上的取代基，其將羥基官能基阻礙或保護。合適的保 護基包括乙醯及甲矽烷基。“羧基保護基”表示羧基上的取 代基，其將羧基官能基阻礙或保護。常見的羧基保護基包 括：-CH2CH2S02Ph，氰基乙基，2·(三甲基甲矽烷基） 乙基，2-(三甲基甲矽烷基）乙氧基甲基，2-(對甲苯磺 醯）乙基，2-(對硝基苯基硫基）乙基，2-(二苯基膦基 )-乙基，硝基乙基等。對保護基的一般描述及其之使用 -42 - (40) 1327567 而 s ’ 見 T.W· Greene，Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, New Y〇rk5 1991。 “治療上有效份量”表示本發明之化合物的份量可（i )處理或預防特定的疾病，症狀或障礙，（ii)使特定的 疾病，症狀或障礙的一種以上的徵候減少，改善或消除， 或（iii )預防或延後在本說明書中的特定的疾病，症狀或 障礙的一種以上的徵候的開始。 “動物”表示：人（男人或女人），陪伴型動物（例如 犬’雜及馬）’食用動物’展示動物，水產動物，鳥類及 其他的相似的動物物種。“食用動物”表示食物來源動物， 例如牛，豬，羊及家禽。 “處理”包含預防性處理（即預防法）及減輕處理❶ “被類大麻酚受體調員”或“類大麻酚受體的調節作用，， 表示類大麻酚受體的活化或去活化。例如，配體可擔任催 動劑’部份催動劑，逆轉催動劑，拮抗劑，或部份拮抗劑 〇 “拮抗劑”包括完全拮抗劑及部份拮抗劑，以及逆轉催 動劑。 “CB-]受體”表示被G蛋白偶合的1型類大麻酌受體 〇 “本發明之化合物”（除非另外指定）表示如式（I ) 之化合物和比式（u )之化合物，彼之前藥，該化合物之 藥學上可接受的鹽類，及/或該化合物，鹽類及/或前藥 的水合物或溶劑化物，以及所有的立體異構物（包括非對 -43- (41) 1327567 映立體異構物及對掌異構物），互變異構體及同位素標記 的化合物。除非另外指定，否則“本發明之化合物，，不包括 中間物（]c/d )或（]b )。 發明之詳述 本發明之化合物可利用合成法被合成，該合成法包括 與在化學技藝中被人熟悉的合成法類似的方法，尤其由本 說明書中所含的說明的觀點來看。起始物一般可從商業上 取得’例如 Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI)或使用 精於此藝的人士所熟悉的方法快速製造（例如，利用在下 面的文獻中所描述的方法製造：Louis F. Fieser and Mary
Fieser, Reagents for Organic Synthesis，v_ 卜]9，Wiley,
New York ( 1 967 - 1 999 ed.),或 B e i 1 s t e i n s H a n d b u c h d e r o r g a n i s c h e n .C h e m i e , 4，Aufl. ed. Springer.Ver】ags Berlin, including supplements (also available via the Beilstein online database) ) ° 就示範的目的而言，在下文中所描述的反應計劃證實 合成本發明之化合物（包括關鍵中間物）的有潛力的方法 。就個別反應步驟的更詳細的描述而言，見下面的實施例 部份。精於此藝的人士將了解：其他的合成法被用於合成 本發明之化合物（包括本發明的中間物）。儘管特定的起 始物及試劑在反應計劃中被描繪及在下文中被討論，其他 的起始物及試劑可以被快速地取代，得各式各樣的衍生物 及/或反應條件。此外：由使闬精於此藝的人士所熟悉的 -44 - (42) 1327567 傳統化學的揭示來看，利用在下文中所描述的方法所製造 的化合物中的許多化合物可以進一步被修飾。 製造本發明之化合物，必需保護中間物的遠距離官能 基C例如一級胺或二級胺）。這類保護的需求將視遠距離 官能基的特性及製造方法的條件之不同而不同。合適的胺 基保護基（NH-Pg)包括：乙醯，三氟乙醯、叔丁氧羯基 (BOC)、苄氧羰基（CBz)及9-芴基亞甲基氧基羰基（ Fmoc)。這類保護的需求被精於此藝的人士輕易確定。 就保護基的一般描述及其之使用而言，T.W. Greene， Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991。 如式（I )及（D)之化合物可以使用在下面的文獻 中及在下面的反應計劃I中被描述的一般步驟被製造： R.J. Chorvat，et al. in J. Med. Chem, 42, 8 3 3 - 84 8 ( 1 999)
-45- (43)1327567 b-nh2
R1 N人N Ύ(:丨 H nh2 1(a)
⑴或⑼
反應計劃I 中間物〗（a)可利用下面的方式被製造：在提高的 溫度下使所需的胺基化合物（B-NH2 ’其中B如上述）與 4:6-二氯代-5-胺基嘧啶（取自 Sigma-Aldrich，St. Louis， MO )之回流的鹽類或乙氧基乙醇溶液起反應（A.
Miyashita et al. in Chem. Pharm. Bull.. 4 6, 3 90-3 99 (]9 98))。合適的胺基化合物（δ-ΝΗ2 )包括：化合物’ 其中 B是芳基（例如苯胺）或被取代的芳基（例如2 -氯 代苯胺，2 -氟代苯胺，2 : 4 -二氯代苯胺，2 -氟代·4 -氯代苯 -46 - (44) (44)1327567 胺，2-氯代-心氟代苯胺，2〆.二氟代苯胺，其他被取代的 芳基胺類）。4，6 -二氯代-5 -胺基嘧啶之其他的商業上可取 得的衍生物可被當作如式（I )或（Π )之化合物（其中 W不是氫’例如2 -甲基-4,6 -二氯代-5-胺基嘧啶及2 -乙 基·4,6 -二氯代-5-胺基嘧啶）的起始物使用。就夂6_二氯 代-5-胺基嘧啶衍生物之示範的文獻合成見：a. Albert et a]· in J. Chem. Soc·，3 8 3 2 ( 1 9 5 4) and W.E. Hymans in J. Heterocyc】. Chem·，13，]]4I (1976)。 中間物](a )可以使用精於此藝的人士所熟悉的傳 統化學被醯基化。例如中間物1 ( a )可在驗性溶劑（例 如吡啶）中與所需的芳醯或雜芳醯氣化物起反應得中間物 1(b)。另外’中間物1 ( a )可在反應惰性溶劑（例如 四氫呋喃，二氯甲烷’ N，N -二甲基乙醯胺）中與所需的 芳醯或雜芳醯氯化物起反應。添加合適的鹼（例如，三乙 胺’二異丙基乙胺）可幫助促進反應。合適的芳醯基氯化 物包括：苄醯氯’鄰氯代苄醯氯，鄰氟代苄醯氯，對氯代 苄醯氯’對氟代苄醯氯，2，4 -二氯代苄醯氯，2,4·二氟 苄醯氯等。 中間物1 ( b )可以縮合試劑使用在美國專利 4,728,644號（被倂入本說明書中以供參考）中所描述的 類似的步驟及條件處理被環化成6 ·氯代-嘿D令中間物](c )。在合宜的方法中，中間物](b )可以在適當的溶劑 (例如異丙醇’甲苯）中在弱酸（例如醋酸）或硫酸中被 回流’得羥基嘌呤中間物](d )，接著在氯氧化憐，甲 -47- (45) (45)1327567 苯之氯氧化磷及三乙胺溶液，或2，6 .二甲基吡啶之氯氧化 磷溶液中回流，得中間物1(c)。在另一個合宜的方法 中’ 1 ( b )在氯氧化磷中回流直接被轉化成1 ( c );合 適的潛溶劑（例如甲苯）及/或鹼（例如吡啶，三乙胺） 可被加入幫助縮合作用。 最後，R4基團可以利用將嘌呤環上第6位置的氯取 代的方式被插入。 就如式（I )及（Π )之化合物（其中R4是胺基） 而言，中間物1 ( c )與所需的胺（例如：被取代的或未 被取代的芳基（CrC4 )烷基胺，被取代的或未被取代的 2 ·茚滿基胺，被取代的或未被取代的環己胺，被取代的或 未被取代的環戊胺，被取代的或未被取代的原冰片烷基胺 ’羥基（)烷基胺’被取代的或未被取代的雜芳基 胺’雜芳基（CrC^)烷基胺，被取代的或未被取代的5 至6員雜環的胺（即上述的如式（〗a)之胺））。胺可擔 任溶劑或溶劑（例如乙醇，二氯甲烷等）可被加入幫助反 應物的溶解及/或溶劑可提供一種有適當的回流溫度的介 質使取代完全。反應可被加熱使製程加速。此外，合適的 鹼（例如三乙胺）可被用來使在製程中所產生的酸鈍化。 適當的胺基化合物可自商業上購買或使用精於此藝的人士 所熟悉的標準步驟被輕易製造。 上述的如式（I )之化合物（其中R4是一種一級胺 或二級胺）可以使用精於此藝的人士所熟悉的標準步驟被 烷基化，磺化及/或醯基得另外的衍生物（例如··烷基胺 (46) 1327567 ，二烷基胺，磺醯胺’醯胺’胺基甲酸鹽’尿素等）。 上述的如式（I)之化合物（其中R4是一種胺基酸） 可以在下面的文獻中所描述的方式被製造：A.M. Shalaby et a 1 · i n J · C h e m · R e s ·，丨 3 4 - 1 3 5 (】9 9 8 )。這些化合物利用 精於此藝的人士所熟悉的標準步驟被進一步地加工。
許多的如式（1 A )之胺化合物可自商業上取得或利 用精於此藝的人士所熟悉的方法被輕易製造。如式（I A )之胺化合物的示範性製造被舉例說明於下面的實施例之 中。如式（1 A )之4 ·胺基哌啶-4 -甲醯胺基團及如式（1 A )之4-胺基-4-氰基哌啶基團及彼之被苄基保護的先質在 下列文獻中被描述·· P.A.J· Janssen in US Patent No. 3,1 6 1,644. C . van d e W esteringh e t a 1. in J . Med. C h e m ., 7，6 1 9-623 ( 1 964), and K. A. Met w ally et al. in J. Med. Chem.，41, 5084-5093 (1998)，其中上述的4 -胺基是未被 取代的，被單取代的，被雙取代的，或是雜環的一部份。 有關的二環衍生物在下列文獻中被描述：K. Frohlich et al. in Tetrahedron, 54，13Π5-Ι3Ι 2 8 ( 1 998)及其中所包含 的參考資料。如式（1A)之螺形被取代哌啶在下列文獻
中被描述：P. A. J. Janssen in US Patent No. 3,155, 670, K.A. Metwally et a 1. in J· Med. C h e m . ，41， 5 0 84 - 5 0 93 ( 1 9 9 8 ), T. Toda e t a 1. in Bull. C h e m . S o c . Japan, 44, 3445-3450 (1 9 7】）: and W. Brandau and S . Samnick in WO 9522544。3.胺基吖丁啶-3-甲醯胺之製造在下歹0文獻中被 描述：Α·Ρ· Kozikow ski and Α.Η. Fauq in Sy nlett, 783-784 -49- (47) 1327567 (199〗）。合宜的如式（】A )之心烷基胺基哌啶-4_甲醜胺 基團之製造在下面的反應計劃Π中被描繪。
反應計劃II NH(院基)
2(c)
首先，4 -呢D定酮的胺基被保護得中間物2 ( a )。有用 的保護基是干基，呢陡酮及其之衍生物可從各式各樣的 來源中購買，例如 Interchem Corporation, Paramus，NJ 及 Sigma-Aldrich Co.，St· Louis, MO)。使呢 D定酮 2 ( a)與 所需的烷基胺及氰化鉀在鹽水/乙醇溶劑混合物中在約 10-3 0°C下起反應。以酸及水使氰基轉變成對應的胺。使 用供特定的保護基用的傳統方法去除保護基。例如，在鈀 /活性碳的存在下氫化使苄基保護基去除。
就如式（I )及（Π )之化合物（其中R4是胺基烷 基’烷基胺基烷基，或二烷基胺基烷基）而言，首先在中 間物](c )中的氯被氰基取代（例如在室溫下在對質子 呈惰性的溶劑（例如乙腈）中在1，4 -二氮雜二環〔2.2.2〕 辛烷（DABCO )中以氰化四丁基銨處理）^見Hocek5 et a】. Collect. Czech. Chem. Commun. 60，1 3 8 6 (]995)。使 用精於此藝的人士所熟悉的標準的還原法使氰基還原成烷 基胺（例如，在鈀/活性碳存在下以D】BAL或氫處理） 。使用標準還原性烷基化步驟使胺基被烷基取代。通常， 在約](TC至]下在3 A分子篩存在下在極性溶劑中以 -50- (48) 1327567 所需的酮或醛使胺起反應得Schiff鹼。典型來說，將等量 的或微過量的胺基化合物加入酮或醛中。適當的極性溶劑 包括：二氯甲烷，]，2-二氯乙烷，二甲亞硕，二甲基甲醯 胺，醇類（例如甲醇或乙醇），或彼之混合物。合宜的溶 劑是甲醇。在相同的反應容器中，先在約0 °C至I 0 °C下， 接著使溫度從約20°C加溫至40°C達30分鐘至2小時左右 在還原劑中使亞胺還原成二級胺。適當的還原劑包括：吡 啶·甲硼院錯合物及金屬硼氫化物（例如硼氣化鈉，三醋 酸硼氫化鈉及氰基硼氫化鈉）。適當的醛類或酮類包括： 伸甲醛，乙醛，丙酮，苯甲醛等。 另外，使用.下列文獻中的方法將胺基烷基插入： Hocek，et a】· in Tetrahedron, 5 3 (6 ) , 22 9 1 -23 02 ( 1 997)。 利用使中間物I ( c )與卜乙氧基乙烯基）三正丁錫在P d (PPh3 ) 4觸媒存在下起反應，接著在回流溫度下使用丙 酮及鹽酸混合物（或DMF/鹽酸混合物）加以水解得乙 醯化的嘌呤的方式使6·氯代嘌呤中間物1(c)轉變成6-乙醯嘌呤化合物。利用精於此藝的人士所熟悉的方法還原 胺化法使乙醯基團轉變成胺或被取代的胺。示範的方法·· 在室溫下在極性溶劑中使用所需的胺鹽（例如，氯化銨， 氯化甲基銨，氯化烯丙基銨，氯化環丙基銨，氯化環己基 胺，氯化二甲基銨，氯化苄基銨等）及還原劑（例如， NaBH4，；NaBH3CN或三醋酸硼氫化物）。見Abde卜Magid: et a】_，Org. Chem.5 6], 3 8 4 9-3 8 62 (] 996)，各式各樣的 在6·胺基嘌呤的還原胺化或6-乙醯嘌呤的還原胺化中被 -51 - (49) 1327567 使用的醛類，酮類及胺類。 就式（I )及（Π )之化合物（其中R4是未被取代 的或被取代的烷氧基）而言，中間物】（c )可在鹼（例 如叔丁醇鉀）及對質子呈惰性溶劑（例如，四氫呋喃）存 在下被所需的醇處理。適當醇類可以被購得或利用精於此 藝的人士所熟悉的方法被製造。 另外，如式（I )及（Π )之化合物（其中R4是被 羥基或烷氧基取代的烷基）可利用在下列文獻中所描述的 方法以所需的親電子劑將中間物](c )的氯基團取代予 以製造：Sugirnoto，et al·，in Tetrahedron Letters, 40, 2 139-21 40 ( 1 999)。在-78 °C下使6-氯代嘌呤中間物](c )在對質子呈惰性的溶劑（例如四氫呋喃）中與正丁基碲 基鋰（使正丁基鋰與碲起反應）起反應，接著加入所需的 親電子劑（例如乙醛’苯甲醛，^酮，甲基乙基酮等）， 接著加溫至室溫’得所需的羥基辦基衍生物。另外，使用 ί 在下列文獻中所描述的方法製造羥基衍生物：Leonard, et al，in J. Org. Chem.，44(25)，46 1 2-46 1 6 ( 1 979)。在-78°C 下使6-氯代嘌呤中間物〗（c)在與正丁基鋰起反應得碳 陰離子，接著與所需的親電子劑（例如酮或醛）起反應得 羥基烷基衍生物。 在另一個方法中’例如在下列文獻中所描述的方法可 以製造 6 -芳醯嘌呤化合物：？^7351^3，613丨5丨11(：1^111· Pharm. Bull, 46(3 0), 3 90·3 99 (] 99 8)。芳醯基團可以被還 原劑（如氫化鋁鋰）處理被還原成對應的二級醇。在適當 -52- (50) 1327567 的溶劑（例如四氫呋喃，乙醚）中以烷基金屬試f 基格利亞（GHgnard )試劑）處理得三級醇。最爷 原胺化法將胺插入（見上文）。 在上面的實施例中，使用精於此藝的人士所赛 準方法將所得的羥基烷基加以烷基化或醯化得所雷 基或醯基根絡（例如（烷基）-C(0)-0-，（芳基）-’（雜芳基）-C(0)-0-等）。另外，羥基可被其他的 合得各式各樣的取代基（例如胺磺醯，磺醯等）。 基基團可以相似的方式被修飾得醯胺類，磺醯胺類 R4基團可在下列時刻被連接至嘧啶部份：在 嘌呤之前或之後（如上述）。在下文的反應計劃m 環化成嘌呤之前將R4基團插入。 封（如烷 I，以還 悉的標 I的烷氧 C(0)-〇-I部份縮 胺基烷 等。 環化成 說明在 R1 N人N Η
1(a)
(丨)或⑼ 反應計劃丨丨丨 嘧啶中間物1 ( a )之氯基可被所需的親核劑 胺基化合物，醇等）取代得中間物3 ( a )。接著寸 (a )可被方基或雑芳基羧酸或衍生物（例如醯基 -53- (例如 間物3 氯，酯 (51) 1327567 等）縮合等嘌呤化合物（1 )。環化作用可使用在下列文 獻中被描述的方法被實現：Young，et al, in J. Med. Chem，33，2073-2080 (〗990)。例如，中間物 3(a)與苯 甲酸以聚磷酸爲溶劑被加熱至約]5 0 °C至〗7 0 °C達1小時 左右。另外，在脫水劑（例如丙烷膦酸環酐）及適當的溶 劑（例如二嚼烷）中二胺及芳基羧酸被加熱至1 00 °C左右 ，得所需的嘌呤（I )。 B基團可直接被連接至嘌呤部份，如同在下面的反應 計劃IV中被舉例說明的。
h2n R1 N^NH νη2 人 - R1 N^NH HN^O 4(a) 4(b) A R1 N^N V R1 ΚΙ'^^Ινί I ^=N >=N A 1(c) A 4(c)
反應計劃IV
中間物4(a)可被醯基氯醯基化。適當的酶基氣（ A-COC】）包括：化合物，其中A是芳基（例如苄醯氯） ’被取代的芳基（例如2-氯代苄醯氯，4·氯代苄醯氯其 他的被取代的芳基醯基氯），雜芳基，或被取代的雜芳基 。化合物4 (b)可使用在下列文獻中被描述的方法被脫 -54- (52) 1327567 水劑（如磷醯氯）轉變成中間物4 ( c ) ： H.C. Koppel in J. Org. Chem·，23，1457 (]958) and in J. Chem. Soc_, Perkin Trans. I，879 (1984)。B 基團（其中 B 是芳基，被 取代的芳基，雜芳基或被取代的雜芳基）可利用試劑（如 }^·Β(0Η)2，R】-Br 或 R】-I 及 Pd 觸媒（見 Y. Wan et al. in Synthesis, 1597-1600 (2002)，及其中所含的參考資料） 或酮觸媒（如醋酸銅或溴化銅（見 S. Ding et al. in Tetrahedron Lett·, 42，8751-8755 (200])5 A. Klapars et al. J. Am. Chem. Soc_ 123，7727-7729 (2001)，及其中所含的 參考資料）被插入。SNAr反應也可被用來插入電子不足 的雜環（見 M. Medebielle in New. J. Chem.，19，349 ( 1 995))。 精於此藝的人士所熟悉的傳統的分離及提純的方法及 /或技術可以被用來將本發明之化合物以及有關的各式各 樣的中間物單離。這類技術將被通於此藝的人士所熟悉， 並可包括：所有類型的層離法（高壓液相層離（HPLC ) ，管柱層離（使用一般的吸附劑（如矽膠）），及薄層層 離，晶析法，差式（例如液一液）萃提法。 本發明之化合物可被單離，或以本身或以其之藥學上 可接受的鹽，溶劑化物及/或水合物的形式被使用。“鹽 類”表示本發明之化合物的無機鹽和有機鹽，彼可經由離 子鍵被倂入分子中或成爲錯合物。這些鹽類可以在化合物 的最後的單離及提純期間被就位製造，或分別使化合物或 前藥與適當的有機或無機的酸或鹼起反應及將所得的鹽單 -55- (53) 1327567
離被製得。示範的鹽類包括：氫溴化物，氫氯化物，氫碘 化物’硫酸鹽’硫酸氫鹽，硝酸鹽，醋酸鹽，三氟醋酸鹽 ’草酸鹽’苯磺酸鹽，十六酸鹽，十六碳烯酸鹽，丙二酸 鹽’硬脂酸鹽，十二酸鹽，蘋果酸鹽，硼酸鹽，苯甲酸鹽 ，乳酸鹽，磷酸鹽’六氟磷酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽 ’甲酸鹽’檸檬酸鹽，順式丁烯二酸鹽，反式丁烯二酸鹽 ，丁二酸鹽，酒石酸鹽’萘酸鹽，甲磺酸鹽，葡庚糖酸鹽 ’乳糖醛酸鹽，十二烷基磺酸鹽等。合宜的本發明之化合 物之鹽類是甲磺酸鹽，苯磺酸鹽及鹽酸鹽。該鹽類可包括 :以鹼金屬及鹼土金屬（如鈉，鋰，鉀，鈣，鎂等）爲主 的陽離子’以及無毒的，銨，季銨及胺陽離子（包括但不 限於：錶，四甲銨，四乙銨，甲胺，二甲胺，三甲胺，三 乙胺，乙胺等）。見861'§6,6131_，11.?113]'111.5<：丨.，66，1-19 (1977)=
“前藥”表示化合物，彼在活體內轉變成如式（I )之 化合物或彼之藥學上可接受的鹽，水合物或溶劑化物。轉 變作用可藉由各種的機制發生，例如透過在血液中的水解 作用。前藥的使用的討論被描述於下：T· Higuchi and W.
Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems，” V〇I. 14 of the A. C. S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1 9 8 7 » 舉例來說，如果本發明之化合物含有—個孩酸官能基 的話，則前藥可以含有一種酯’該酯乃藉由以下列基團取 -56- (54) (54)1327567 代酸基團的氫!原子的方式被製造：（Ci-Cg)院基’ （C2·
Ci2)院醯氧甲基，院醯氧基）乙基（具有4至9個 碳原子），卜甲基-1-(院醯氧基）-乙基（具有5至]0個 碳原子），烷氧羰基氧基甲基（具有3至6個碳原子）， 卜（烷氧羰基氧基）乙基（具有4至7個碳原子，1-甲 基-】·（垸氧羯基氧基）乙基（具有5至8個碳原子）’ N-(烷氧羰基）胺基甲基（具有3至9個碳原子）’ 1-( N -烷氧羰基）胺基）乙基（具有4至個碳原子）’3-酞基’ 4-丁烯醯內酯基，丁內酯-4-基，二-N，N-(C]-C2 )烷基胺基（C2-C3 )烷基（如冷-二甲胺基乙基）’胺 基甲醯-(C1-C2)院基，N，N -二（C1-C2)院基胺基甲 醯·（ C广C 2 )烷基及哌啶基，吼咯烷基或嗎啉代（C 2 - C 3 )垸基。 同樣地，如果本發明之化合物含有一種醇官能基的話 ，則前藥可以藉由以下列基團取代醇基團的氫原子的方式 被製造：（K6)烷醯氧基甲基，1·( (Ci-Cfi)烷醯氧 基）乙基’ 1-甲基- ]-( (Ci-Ce)丨院醯氧基）乙基，（c】· C6)烷氧羰氧基甲基，N-(Ci-C6)烷氧羰基胺基甲基， 丁二醯’ （CrD烷醯，α -胺基（CVC4)烷醯，芳醯 基及<2·胺醯基，或α-胺基醯基-α-胺基酿基，其中每個 α·胺基醯基獨立選自下列基團之中：天然存在的L·胺基 酸，P(0)(0H)2，PWMCKCVCd烷基）2或葡基（半縮醛型 式的糖的羥基離開所產生的基團）。 如果本發明之化合物倂入一個胺基官能基的話，前藥 -57 - (55) 1327567 可以藉由以下列基團取代胺基團中的氫原子的方式被製造 :羰基，R0·羰基’ NRR’-羰基，其中R及R5各獨立地 是（C^-C^)烷基，（C3-C7)環烷基，苄基，或R-羰基 是一種天然的〇：-胺基醯基或天然的α -胺基醯基-天然的 α-胺基醯基，-C(0H)C(0)0Y’，其中 Υ，是 H， （（:，-(:6) 烷基或苄基，-C(OY〇)Y，其中 Υ〇是（Cl-C4)烷基，Y, 是（（^-(：6)烷基，羧基（C^Ce)烷基，胺基（CMC4) 烷基或單-N -或二-N，N- ( Ci-C6)烷基胺基烷基，-C(Y2)Y3，其中丫2是Η或甲基及Y3是單-N-二- N，N-( C 1 - C 6 )烷基胺基，嗎啉代，哌啶-1 -基或吡咯烷-丨_基。 本發明之化合物包括本發明的中間物可含有不對稱或 對掌的中心；因此，該化合物及中間物可以不同的立體異 構型式存在（例如對掌異構物及非對映立體異構物）。吾 人期望：本發明之中間物及化合物的所有的立體異構物型 式以及彼之混合物（包括外消旋混合物）形成本發明的一 部份。此外，本發明包含所有的幾何及位置異構物。例如 ’如果本發明之中間物或化合物倂入一個雙鍵或一個稠環 的話，順式及反式以及彼之混合物被包含在本發明範圍內 « 利用精於此藝的人士所熟悉的方法（例如層離法及/ 或分級晶析）根據非對映立體異構物混合物的物理化學差 異將該混合物分開成個別的非對應立體異構物。對掌異構 物可以利用下列方式被分開：與適當的旋光性化合物（例 如對掌性輔助劑，如對掌性醇或Mosher氏醯基氯）起反 -58- (56) 1327567 應將對掌混合物轉變成非對映立體異構物混合，將非對映 立體異構物分開，將個別的非對映立體異構物轉變（例如 水解）成對應的純的對掌異構物。同樣地，若干本發明之 化合物可以是阿托異構物（a t r 〇 p i s 〇 m e r )(例如，被取代 的聯芳基）及被認爲是本發明之一部份。對掌異構物也可 以利用對掌性HP LC管柱被分開。 本發明之化合物與藥學上可接受的溶劑（例如水，乙 醇）可以未被溶劑化的型式以及被溶劑化的型式存在，吾 人期望本發明包含未被溶劑化的型式及被溶劑化的型式。 本發明之化合物及中間物可以不同的互變異構物型式 存在，所有的互變異構物型式被包含在本發明的範圍內， “互變異構物”或“互變異構的型式”表示不同能量的結構異 構物，彼可經由低的能量屏障互變。例如，質子互變異構 物（也被稱爲質子移變的互變異構物）包括··經由質子遷 移的互變現象’例如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。質子 互變異構物的特例是一種咪D坐部份，其中氫會在環上的氮 原子之間遷移。價鍵互變異構物包括：特定鍵電子的再組 織化作用的互變現象。 本發明化合物也包含被同位素檩記的本發明之化合物 (包括中間物）’彼等於在本說明書中所描述的化合物， 只是一個以上的原子被具有原子量或質量數（不同於自然 中常見的原子量或質量）的原子取代。同位素的實例（可 以被倂入本發明之中間物或化合物）包括以下物質的同位 素：氫、δ灰 '氮、氧 '碟、硫.氟碘、氯，分別例如 (57) (57)1327567 2H、3H、 "C、 13C' MC、 13N、 15N、 150、 170、 18〇、31p 、32p ' 35S ' ]8F ' 丨 23j '丨 25】及 36C1。 若干本發明之被同位素標記的化合物（例如被3H及 14 C標記的化合物）可以在化合物及/或被作用物組織分 佈分析中使用。氚（即3H )及碳】4 (即Mc )因爲其之 容易製造及檢出的緣故尤其適合。再者，被較重的同位素 (如氘2H )取代可得特定的治療上的優點（該優點起因 於較大的代謝安定性（例如在活體內的半生期提高或劑量 需求降低），所以在特定情況下可以適合。正子發射型同 位素（如15〇、13n、1]c和18f )可用於正子發射斷層攝 影（PET )硏究以檢查被作用物受體佔據。被同位素標記 的本發明之化合物可以下列方式被製造：遵照類似在下面 的反應計劃及/或實施例中被描述的方式，以被同位素標 記的試劑代替非被同位素標記的試劑的方式。 本發明之化合物可用來治療被類大麻酚受體配體（例 如CB- 1受體拮抗劑）調員疾病，症狀及障礙；所以，本 發明的另一個體系是一種藥學組成物，其含有治療上有效 份量的本發明之化合物及藥學上可接受的賦形藥，稀釋劑 或載體。 典型的調和物利用下列方式被製造：將本發明之化合 物’載體’賦形藥或稀釋劑混合。適當的載體，稀釋劑及 /賦开彡藥被精於此藝的人士熟悉，彼包括：碳水化合物，蠟 ’水溶性及/或溶脹性聚合物，親水性或疏水性物質，明 膠’油類’溶劑，水等。被使用的特定的載體，稀釋劑或 •60- (58) (58)1327567 賦形藥將取決於本發明之化合物被使用的方式及目的。溶 劑通常根據精於技藝的人士熟可爲安全（GRAS)的溶劑 被選擇給哺乳動物投服。通常，安全的溶劑是無毒的水性 溶劑’如水及其他的無毒的溶劑（可溶於水或可與水混合 )。適當的水性溶劑包括：水，乙醇，丙二醇，聚乙二醇 (PEG400’ PEG300)等，及其之混合物》調和物也可能 包括··一種以上的緩衝劑’致安定劑，界面活性劑，潤濕 劑，潤滑劑，乳化劑，致懸浮劑，防腐劑，抗氧化劑，不 透明劑，滑動劑，處理助劑，著色劑，甜味劑，芳香劑， 調味劑，以及其他已知的添加物，彼可提供藥物（即本發 明之化合物或彼之藥學組成物）的高雅呈現或有助於製造 藥物（即藥劑）。 調和物可使用傳統的溶解及混合方法被製造。例如， 整個藥物（即本發明之化合物或化合物的被安定的型式（ 例如與環糊精衍生物或其他已知的錯合劑的錯合物））被 溶於適當的溶劑中（在上述的賦形劑中的一種以上的存在 下）。本發明之化合物一般被調和成藥學劑量型式提供可 輕易控制的劑量的藥物及給予患者高雅及可輕易掌握的藥 物。 所用的藥學組成物（或調和物）可以各式各樣的方式 被包裝，彼取決於被用來投服藥物的方法。通常，散佈的 包括以適當的型式把藥學調和物儲存在其中的容器。適當 的容器被精於此藝的人士熟悉’彼包括：瓶（塑膠及玻璃 )，小包，小玻璃瓶，塑膠袋’金屬筒等。容器也可包括 -61 - (59) 1327567 防開啓組裝，以防止不慎接近包裝的內容物。此外，容器 上有標籤描述容器的內容物β標籤也可包括適當的警告。 本發明更提供治療在動物體內的被類大麻酚受體拮抗 劑調員疾病，症狀及/或障礙的方法，該方法包括給需要 這類的治療的動物投服治療上有效份量的本發明之化合物 或藥學組成物，該藥學組成物含有本發明之化合物及藥學 上可接受的賦形藥，稀釋劑或載體。該方法對治療被類大 麻酚受體（尤其CBI受體）拮抗劑調員疾病，症狀和/ 或障礙特別有用。 初步的調查業已指示：以下的疾病，症狀和/或障礙 被類大麻酚受體拮抗劑調節：進食障礙（例如暴飲暴食， 厭食症貪食症），體重喪失或控制（例如卡洛里或食物攝 取的減少，及/或食慾抑制），肥胖，抑鬱，非典型抑鬱 ’雙相性情感障礙，精神病，精神分裂症，行爲性成癮， 與報答有關的行爲之抑制（例如條件部位迴避，例如由古 柯鹼及嗎啡誘發的條件部位偏好的抑制），物質濫用，加 成障礙，衝動，酒精中毒（例如酒精濫用，加成及/或依 賴，包括禁慾，渴求減低及酒精攝取的復發預防），菸草 濫用（例如吸煙成癮，中斷及/或依賴，包括渴求減低及 吸煙的復發預防），癡獣（包括記憶喪失，阿茲海默氏症 ’老年癡默，血管性癡獣，輕微識別損傷，與年齡有關的 識別衰退，輕微神經識別障礙），雄性機能障礙（例如勃 起障礙），癲癎發作障礙，癲癎，胃腸障礙（例如胃腸自 動能力或腸推進機能障礙），過動徵候群（ADHD )，帕 (60) 1327567 金森氏症，及Π型糖尿病。 於是’在本說明書中被 來治療被類大麻酚受體拮抗 以，本發明之化合物（包括 治療用藥物。 其他的類大麻酚受體拮 /或障礙包括：經前期徵候 ，恐慌障礙，焦慮症，創傷 獣性認知受損，非遺忘性溫 ，與衝動行爲有關的障礙（ 症/抑鬱症，執行機能改進 目中無人障礙），成人人格 人格），與衝動性行爲有關 態及自虐），衝動控制障礙 ，偷竊狂，縱火狂，病理性 行爲障礙，慢性疲勞徵候群 )，雌性性機能障礙，睡眠 孤癖，緘默症，神經變性運 系統損傷（例如創傷），中 性的中樞神經變性病（例如 例如血栓形成）及糖尿病。 本發明之化合物可以被 曰至 7,000mg/日不等。就 劑量爲0.0】mg/kg體重至 描述的本發明之化合物可被用 劑調員疾病，症狀或障礙。所 組成物及方法）可被用來製造 抗劑可以有效的疾病，症狀及 群或黃體晚期徵候群，偏頭痛 後徵候群，社會恐佈症，非癡 和認知受損，手術後認知衰退 如分裂性行爲障礙（例如焦慮 ，抽搐障礙，品行障礙及/或 障礙（例如雙重人格及反社會 的疾病（例如物質濫用，性變 (例如間歇性爆發性精神障礙 賭博及拔毛髮癖）），強迫性 ，雄性性機能障礙（例如早洩 障礙（例如睡眠呼吸暫停）， 動障礙，脊髓受損，中樞神經 風，神經變性病或毒性或感染 腦炎或腦膜炎），心血管病（ 投藥給患者，劑量爲0.7mg/ 大約70kg體重的成人而言， ]00mg/kg體重不等是足夠的 (61) 1327567 。然而，一般的劑量範圔的一些變化可視下列條件而定被 需要：被治療的患者的年齡及體重’投服的途徑’被投服 的特定化合物等。對特定患者而言的劑量範圍及最適劑量 的確定在普通熟悉此藝的人士之—（有本揭示的益處）的 能力之內是妥善的。以下也被提到：本發明之化合物可以 下列形式被使用：持續釋出’受控制釋出’延後釋出型調 和物，以上型式的調和物也被普通熟悉此藝的人士之—所 熟悉。 本發明之化合物也可與供治療在本說明書中被描述的 疾病，症狀及/或障礙用的其他的藥劑聯合被使用。所以 ，包括投服本發明之化合物及其他的藥劑在內的治療方法 也被提供。可以連同本發明之化合物被使用的適當的藥劑 包括：抗肥胖藥，如脫脂脂蛋白-B分泌物/微粒體甘油 三酯轉移蛋白apo-B/MTP)抑制劑，MCR-4催動劑，激 膽囊素-A ( CCK-A )催動劑，單胺再攝取抑制劑（如西伯 胺（sibutramine ))，類交感神經劑，/5 3腎上腺素能受 體催動劑，多巴I女受體催動劑（如漠隱亭（bromocriptine ))’黑素細胞激活激素受體類似物，5HT2c受體催動劑 ，黑色素濃縮激素受體拮抗劑，柔素（0B蛋白質），柔 素類似物’柔素受體催動劑，甘丙素拮抗劑，脂肪酶抑制 劑（如四氫脂肪素’即歐力司德（orlistat ))，食慾抑 制劑（如蛙皮素催動劑）’神經肽-Y受體挂抗劑，擬甲 狀腺藥’脫氫表雄酮或彼之類似物，糖皮質激素受體拮抗 劑或催動劑’開胃藥受體拮抗劑，類高血糖素肽_】受體 -64 - (62) 1327567 催動劑，神經營養因子（如AxokineTM，取自Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown. NY and Procter & Gamble Company. Cincinnati, OH)，與人剌鼠有關的蛋 白質（AGRP )抑制劑，瑞素（ghrelin )受體拮抗劑，組 織胺3受體拮抗劑或逆轉催動劑，神經結構素U受體催 動劑等。其他的抗肥胖藥（包括在下文中被陳述的合宜的 藥劑）是眾所周知的或是從本揭示的觀點來看普通熟悉此 藝的人士之一將輕易明白的。 特別偏好選自下列基團之中的抗肥胖藥··歐力司德（ orlistat ) ’ 西伯胺（s i b u t r a m i n e )，溴隱亭（ bromocriptine)，麻黃素，柔素及僞麻黃素。本發明之化 合物及綜合療法宜與運動及合理的飲食結合被投服。 示範的在本發明之綜合物，藥學組成物及方法中使用 的抗肥胖藥可以利用普通熟悉此藝的人士之一所知的方法 被製造’例如··西伯胺可以在美國專利4 9 9 2 9，6 2 9號中被 描述的方式被製造；溴隱亭可以在美國專利3,75 2,8 ]4及 3，752,888號中被描述的方式被製造；歐力司德可以在美 國專利 5,2 74，]43 ; 5,4 20,3 05 ; 5,54 0,9 1 7 及 5,64 3,8 74 號 中被描述的方式被製造。上述的美國專利皆被倂入本發明 中以供參考。 其他的可以與本發明之化合物綜合被投服的合適的藥 劑包括：治療菸草濫用的藥（例如菸鹼受體部份催動劑， 鹽駿丁胺苯丙酮（也被稱爲ZybanTM)及菸鹼替代療法） ，治療勃起機能障礙的藥（例如多巴胺能藥，如去水嗎啡 -65- (63) 1327567 )，ADHD 藥（例如 RitalinTM，StratteraTM，ConcertaTM& Addera]]™ )，治療酒精中毒的藥（例如類鴉片拮抗劑（ 例如納屈酮（也被稱爲ReViaTM)及納美芬（nalmefene) )，雙硫醒（disulfiram)(也被稱爲 AntabuseTM)，阿 康歐（acamprosate (也被稱爲CampraITM) ) ^此外，減
少酒精取消徵候的藥也可被共投服，例如苯並二氮雜罩， /5 -中斷劑，可樂定（c】onidine )，胺基甲醯氮雜箪，普 咖素（pregabalin )，力卩巴素（gabapentin )( NeUr〇ntinTM )。酒精中毒的治療宜與行爲療法結合被投 服’例如促動增進療法’認知行爲療法，交付自我幫助團 體（包括酒精匿名團體（AA )。 可用的其他的藥劑包括：抗高血壓藥；抗抑鬱藥（例 如氟苯氧丙胺鹽酸鹽（P r 〇 z a c τ M ));認知改進藥（例如多 納西（donepezil)鹽酸鹽（AirceptTM)及其他的乙醯膽 鹼酯酶抑制劑）；神經保護藥（例如曼定（memantine )
);抗精神病藥（例如埃拉冬（ziperasidone)(Ge〇d〇nTM)， 利普冬（risperidone)(RisperdalTM) ’ 及歐南品（〇ianzapine) (ZyprexaTM));胰島素及胰島素類似物（例如Lys pro胰 島素）’ G L P - ] (7 - j 7 )(膜島素品（i n s u ] i η 〇 t r 〇 p i η))及 GLP- 1 (7·36)·ΝΗ2 ;磺醯脲及其之類似物；氯磺丙脲，格 苯胺（gjibenclamide) ’甲苯磺丁脲，甲苯氮醯胺，乙醯 /、臨 fee ’ Glypizide® ’ 格美呢（g]imepiride)，蕊琳 (repag丨inide)，美叮定（meg】itinide);雙胍：二甲雙胍， 苯乙雙胍，丁雙胍；α 2 -拮抗劑及咪唑啉；咪格唑 -66- (64) 1327567
(midagjizole)，異格哚（isag】id〇]e)，德格哚（derig】ido】e) ’嗟安（idazoxan) ’ 伊安（efaroxan)，氣安（f】uparoxan); 其他的胰島素促分泌劑：啉利（丨inogHride)，A-4 I 66 :格 琼（glitaz.one):西格琼（cig 丨 itazone) ， Actos® (pioglitazone) ’ 英琼（englitazone)，托琼（troglitazone)， 噠琮（darglitazone)，Avandia®(BRL 49653);脂肪酸氧 化抑制劑：格舍（c 1 o m o x i r)，托舍（e t ο ηι o x i r) ; α -糖苔酶 抑制劑：阿卡斯（a c a r b o s e)，米托（m i g 1 i t ο 1)，艾米利（ emiglitate)，伏利波（voglibose)，MDL-25,637，卡利波 (camiglibose)，MDL-73,945; 催動劑；BRL 35]35， BRL 3 7 3 44，RO 16-8714，ICI 7114，CL 3 1 6,243 ;磷酸 二酯酶抑制劑：L- 3 8 6,3 9 8 ;脂質降低藥：.三氟胺基酯 (ben fluor ex):吩赢明（fenfluramine);釩酸鹽及釩錯合物（ 例如Naglivan®)及過氧釩錯合物·，糊精拮抗劑；高血糖素 拮抗劑；糖質新生抑制劑；生長抑素類似物；抗脂肪分解 藥：薛驗酸，阿西莫（acipimox); WAG 994，勃琳 (pram]intide)(SymIinTM)，AC 2993，奎啉（nateglinide)， 醛糖還原酶抑制劑（例如zopolrestat)，糖原磷酸化酶抑制 劑，山梨糖醇脫氫酶抑制劑，鈉一氫交換1型（NHE-1)抑 制劑及/或膽固醇生物合成抑制劑或膽固醇吸收抑制劑， 尤其HMG-CoA還原酶抑制劑，或HMG-CoA合成酶抑制 劑，或HMG-CoA還原酶或合成酶基因表現抑制劑，CETP 抑制劑，膽汁酸隔離劑，纖維酸鹽，A CAT抑制劑，角鯊 烯合成酶抑制劑：抗氧化劑或菸酸。本發明之化合物也可 -67- (65) 1327567 與天然存在的化合物（使血漿膽固醇水平降低）結合被投 服。這類天然存在的化合物常被稱爲“ n u t r a c e u t i c a I s ”，彼 包括蒜頭精，Η ο o d i a植物精，及薛酸。 另外的藥劑的劑量一般取決於許多的因子；該因子包 括：被處理的患者的健康，所需處理的程度，同時治療的 特性及類型，處理的頻率及所需效果的特性。通常另外的 藥劑的劑量範圍是每人每天約0.001mg/kg體重至i〇〇mg / kg體重，宜大約0· 1 mg/ kg至1 〇mg/ kg。然而，一般 的劑量範圍的一些變化可視下列條件而定被需要··被治療 的患者的年齡及體重，投服的途徑，被投服的抗肥胖藥等 。對特定患者而言劑量範圍及最適劑量.的確定在普通熟悉 此藝的人士之一（有本揭示的益處）的能力之內是妥善的。 依據本發明之方法，本發明之化合成或本發明之化合 物及至少一種的另外的藥劑的綜合物被投服至需要這類治 療的患者身上（宜以藥學組成物型式）。在本發明之綜合 物觀點中，本發明之化合物及至少一種的其他的藥劑（例 如抗肥胖藥，菸鹼受體部份催動劑，ADHD藥，多巴胺能 藥或類鴉片拮抗劑）可以下列形式被投服：分開投服或含 有該二種藥劑的組成物。吾人一般偏好口服。然而，如果 被治療的患者不能吞嚥，或口服是不需要的或受傷的話， 則腸胃外投服或皮膚轉導投服方式是適當的。 依據本發明之方法，當本發明之化合物及一種以上的 其他藥劑的綜合物被一起投服時，這類投服可以按先後順 序或同時投服，一般偏好同時投服。就先後投服而言，本 -68- (66) 1327567 發明之化合物及額外的藥劑可以任何次序被投服。一般偏 好口服。尤其偏好同時口服。當本發明之化合物及額外的 藥劑被先後投服時，可以相同的或不同的方法投服。 依據本發明之方法，本發明之化合物或本發明之化合 物及一種以上的其他的藥劑的綜合（被稱爲“綜合物”）宜 以藥學組成物形式被投服。於是，本發明之化合物或綜合 物可以下列方式投服同時或分開投服：口，直腸，皮膚轉 導，胃腸外（例如靜脈注射，肌內注射或皮下注射），腦 池內，陰道內’腹膜內，膀胱內，局部（例如粉，軟膏或 滴劑），或頰或鼻劑量型式。 適合胃腸外注射的組成物包括：藥學上可接受的無菌 的水性或非水性溶液，分散液，懸浮液或乳液，以及再組 成無菌的可注射性溶液或分散液的無菌粉末。適當的水性 及非水性載體或稀釋劑（包括溶劑及賦形藥）之實例包括 :水’乙醇，多元醇（丙二醇，聚乙二醇，甘油等），以 上的混合物’植物油（如橄欖油）及可注射性有機酯類（ 如油酸乙酯）。適當的流動性可以下列方式予以維持：使 用被覆（如卵磷脂），維持在分散液中的所需的粒徑，使 用界面活性劑。 這些組成物也可含有賦形藥，例如防腐劑，潤濕劑》 乳化劑及致分散劑》組成物的微生物污染的防止可以下列 方式達到：各種殺菌劑及殺黴菌劑，例如巴拉賓（ poraben )，氯代丁醇，酚，山梨酸等。吾人也希望包括 等張的藥劑，例如糖，氯化鈉等。可注射的藥學組成物的 (67) 1327567 延長吸收可利用以下方式被達成：使用可以延後吸收的藥 劑’例如單硬脂酸鋁及明膠。 供口服用的固體劑量型式包括··膠囊，藥銳，藥粉， 藥粒。其中，本發明之化合物或綜合物與至少—種的下列 成份被混合惰性的藥學賦形藥（或載體）（例如檸檬酸鈉 )或磷酸二鈣或（a )塡料或補充劑（例如澱粉，乳糖， 庶糖’甘露糖醇，矽酸等）；（b )粘合劑（例如甲基纖 維素’藻朊酸鹽，明膠’聚乙烯吡咯酮，蔗糖，金合歡膠 等）·’ （ c )稀釋劑（例如甘油）；（d )崩解劑（例如壞 脂-瓊脂’碳酸鈣，馬鈴薯或樹薯澱粉，藻朊酸，特定錯 合物矽酸鹽’碳酸鈉等）；（e )溶液遲緩劑（例如石蠟 等）；（f)吸收加速劑（例如季銨化合物等）；（g )潤 濕劑（例如十六烷醇’單硬脂酸甘油酯等）；（h )吸附劑（ 例如局嶺土，皂土等）；和/或（i )潤滑劑（例如滑石 ，硬脂酸鈣’硬脂酸鎂，聚乙二醇固體，十二烷基磺酸鈉 等）。在膠囊及藥錠場合中，劑量形式也可包括緩衝劑。 類似的固體組成物在軟式或硬式明膠膠囊中也可被當 成塡料’該膠囊使用如下的賦形劑：乳糖以及高分子量聚 乙二醇等》 固體劑量形式（如藥錠，糖衣片，膠囊，藥粒）可以 被覆及殻被製造，例如腸衣膜及其他的物質。彼也可含有 遮光劑，也可以由延後將本發明之化合物及/或其他的藥 劑釋出的組成物製成。可以被使用的包埋組成物的實例是 聚合物及蠟。藥物也可以是微胞型式（若需要），其中有 -70- (68) (68)1327567 一種以上的上述的賦形藥。 供口服用的液體劑量包括：藥學上可接受的乳液，溶 液，懸浮液，糖漿等。除了本發明之化合物或綜合物之外 ，液體劑量形式可含有在此藝中常用的惰性稀釋劑（如水 或其他溶劑），致溶解劑及乳化劑，例如乙醇，異丙醇， 碳酸乙酯，醋酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇， 1，3 - 丁二醇，二甲基甲醯胺，油（例如棉籽油，花生油， 玉米胚芽油，橄欖油，箆麻油，芝蔴油等），甘油，四氫 呋喃醇，聚乙二醇及山梨糖醇酐的脂肪酸酯或以上物質的 混合物等。 除了這些惰性稀釋劑之外，組成物也可包括：賦形藥 (如潤濕劑），乳化劑，致懸浮劑，甜味劑，芳香劑及香 料。 除了本發明之化合物或綜合物之外，懸浮液也可包含 致懸浮劑，例如乙醇化的異硬脂醯醇，聚氧乙烯山梨糖醇 及山梨糖醇酐酯，微晶纖維素，間氫氧化鋁，皂土，瓊脂 -瓊脂，黃蓍膠或以上物質的混合物等。 供直腸或陰道投服用的組成物宜包含栓劑，彼可利用 以下方式被製造··將本發明之化合物與適當的無刺激性賦 形藥或載體（如椰子油，聚乙二醇或栓劑蠟）混合，該栓 劑蠟在室溫下是固體但在體溫下（直腸或陰道內）會熔化 成液體而釋出活性成份。 供本發明之化合物及本發明之化合物及抗肥胖藥的綜 合物的局部投服用的劑量形式可包含：軟膏，粉劑，噴劑 -71 - (69) 1327567 及吸劑。將藥劑與藥學上可接受的載體及任何的防腐劑， 緩衝液或推進劑（若需要）在無菌條件下摻和。眼用調和 物’眼軟膏’粉劑或溶液也被包括在本發明之範圍之內。 以下的段落描述示範的調和物，劑量等（可用於非人 的動物）。本發明之化合物及本發明之化合物及抗肥胖藥 的綜合物的投服可以口服或非口服（例如注射）的方式。 本發明之化合物或本發明之化合物與抗肥胖藥的綜合 物的份量被投服以達到有效劑。通常，每日劑量是給動物 口服約 0.0]-]，000mg/kg 體重，宜約 〇.〇]-300mg/kg 體 重。 方便地’本發明之化合物（或綜合物）可在飲用水中 被攜帶，所以治療劑量的化合物在每日的供水中被攝取。 化合物可以直接被計量投至飮用水中，偏好以液體的形式 ’如水溶性濃體（如水溶性鹽之水溶液）。 方便地’本發明之化合物（或綜合物）也可以直接或 以動物食物補充劑的形式被加至食物中（也被稱爲預混體 或濃體）。在載體中的化合物的預混體或濃體較常被用於 食物單位。合適的載體是（若需要）液體或固體，例如水 ，各種的粉體（如紫花目蓿粉，大豆粉，棉籽油粉，亞麻 仁油粉，玉米粉及玉蜀黍穗粉，糖蜜，尿素，骨粉及礦物 混合物（常被用於家禽飼料中）。特別有效的載體是個別 的動物飼料（即飼料中的少部份）。載體促進化合物在細 碎的飼料中分佈均勻（預混體被摻和）。化合物宜被徹底 摻入預混體中，而後被接入飼料中《>在這方面，化合物可 -72- (70) (70)1327567 被分佈或溶於適當的油質賦形藥（如大豆油I玉米油，棉 籽油等），或揮發性有機溶劑中，接著與載體被摻和。吾 人將明白：在濃體中的化合物的比例可以被大幅變動，因 爲在細碎的飼料中的化合物的份量可以利用將適當比例的 預混體與飼料摻和得所需的化合物水平的方式被調整。 高效能濃度可被製造商與蛋白性載體（如大豆油粉及 其他如上述的粉）被摻和成濃縮的補充劑，彼可直接被饌 給動物。如此’動物消耗曰常的飮食。另外，這類濃縮的 補充劑可直接被加至飼料中得營養均衡的細碎飼料（含有 治療上有效水平的本發明之化合物）。混合物可以標準步 驟被徹底摻和（如在雙殼式摻和器內）確保其之均勻性。 如果補充劑被當成飼料的上部敷料的話，其也許有助 於確保橫越被敷料的飼料上部的化合物的均句性或分散性 〇 對增加瘦肉累積及改進瘦肉/油脂比率有效的飲用水 及飼料通常利用下列方式被製造：將本發明之化合物與足 量的動物飼料混合得在飼料或飲用水中的化合物的比例爲 大約 10·3 至 500ppm。 合宜的被加藥的豬，牛，綿羊及山羊飼料通常含有每 噸飼料大約]至4〇Og的本發明之化合物（或綜合物）， 最適的份量是大約50至300g /嚼飼料。 合宜的家禽及家庭寵物飼料經常含有大約]至4〇〇g ’偏好約]〇至4 00g本發明之化合物/噸飼料。 就尚腸外投服而g，本發明之化合物（或綜合物）可 (71) (71)1327567 以糊料或藥九的形式被製造，以及以植入物（常在頭皮或 耳朵皮膚底下）形式被投服以增加瘦肉累積及改進瘦肉/ 脂肪比値。 通常，腸胃外投服涉及注射足量的本發明之化合物（ 或綜合物），劑量是大約0·0]至20mg/kg/日。家禽， 豬’牛，綿羊，山羊及家庭寵物的合宜劑量是大約〇 . 〇 5 至]Omg/kg/ 日。 糊料調和物可以下列方式被製造：將藥物散佈在藥學 上可接受的油（如花生油，芝蔴油，玉米油等）中。 含有有效份量的本發明之化合物，藥學組成物或綜合 物的藥九可以下列方式被製造：將本發明之化合物或綜合 物與稀釋劑（如蠟）及潤滑劑（如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣） 摻合。 當然’吾人認爲：可將一顆以上的藥九給動物投服達 到所需的劑量水平’彼將提高瘦肉累積及改進瘦肉/脂肪 比値。此外’在治療期間植入物也可以被週期性地植入以 維持動物體內適當的藥物水平。 本發明有數個有利的獸醫特色。就希望增加寵物的瘦 肉及/或修飾不要的脂肪的寵物擁有者或獸醫而言，本發 明提供的方法可以幫助其實現希望。就家禽，牛及豬繁殖 者而言，使用本發明之方法可使動物的售價提高。 本發明之體系在下面的實施例中被舉例說明。然而， 吾人應了解：本發明之體系不限於這些實施例的特定細節 ’實施例的變體’或本說明書之觀點將被普通熟悉此藝的 -74 - (72) 1327567 人士之一所明白。 實施例 除非另外指示，否則起始物可取得自下列來源：
Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, WI), Lancaster
Synthesis, Inc. (Windham, N H), Acros Organics
(Fairla wn, N J), Maybri d ge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, England), Tyger Scientific (Princeton. NJ), and AstraZeneca Pharmaceuticals (London, England)。 泛用的實施步驟
NMR光譜乃在室溫下分別在400及5 00MHz的條 件下在 Varian UnityTM 400 或 500 (得自 Varian Inc·， Palo Alto, CA)上被記錄。化學位移被表示成百萬分之一 (<5 )，以殘留的溶劑作爲內部參考。尖峰形狀被表示成 :s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多 重峰；brs，寬的單峰；vbrs，非常寬的單峰；brm，寬 的多重峰；2S，二個單峰。在某些場合中只有代表的 4 NMR尖峰被提供。 質譜分析也可利用層離分離的RP-HPLC梯度法被得 到。分子量鑑定乃利用正負電子噴射離子化（ESI)掃描 模式被記錄。Waters/Micromass ESI/MS model ZMD 或 LCZ質譜儀（裝備Gilson 215液體控制系統及Hp ]]00 DAD )被用來進行實驗《 -75- (73) 1327567 在含有氯或溴離子的強度被描述的場合中，所f 度比値被觀察（含有35C1/ 37C]的離子大約3 : J， ”Br/ "Br的離子大約]:1 )，只有較低質量的離子 供。MS尖峰在所有的實施例中被報告 旋光度乃在 PerkinElmerTM 241旋光計（ PerkinElmer Inc·，Welles 丨 ey，MA，使用鈉 D 光線 = 5 8 9nm )，在指定的溫度下被報告成〔αs度， (c = g/]〇〇ml)及溶劑）上被確定。 管柱層離乃以BakerTM矽膠（40 # m ; J.T. B Phil】ipsburg，NJ )或 Si】ica Gel 50 ( EM Scienc Gibbstown，NJ)在玻璃管柱或在 BiotageTM管柱（ Inc·，She]ton，CT)中在低氮氣壓下被實施。基團層 使用 Chromat〇tronTM( Harrison Research)被實施。 關鍵中間物的製造 中間物6-氯代·Ν4_ (心氯代苯基）-嘧啶-必5·二胺（ 1 A- 1 ) a )之製造： ;的強 含有 •被提 得自 (λ 濃度 aker, es™, ISC, 離乃 1-(
使5 -胺基-二氯代嘧啶（5.00g，29mmo】）和 代本fef (4.7lg，36mmo】）懸浮於水（80 ”x£)及乙醇 m£)中。在室溫下加入濃鹽酸（】·2 ηι£，】4.5mm〇】） 著加溫至8 21。攪拌]9小時，接著冷卻至室溫，攪 -76- 4-氯 (12 ，接 ^ 60 (74) 1327567 小時。在燒結玻璃漏斗上收集到沈澱物，先後以水，己烷 沖洗。在真空下乾燥’得到非純白色固體狀的^ (1 A-1 ) a(7.38g> 98%) ： +ESI MS(M+1) 255.3； 'H NMR：( 4 00MHz >· CD3OD ) ： δ 7.87 ( s > 1H ) - 7.66 ( d > J = 8.7Hz’ 2H) ’ 7.30(d’ j = 8.7Hz，2H) 0 中間物2,4-二氯代-N·〔 4-氯代_6- ( 4_氯代苯基-胺基）> 嚼D定-5-基〕-苄醯胺（I-(ia-i) b)之製造：
使6·氯代- N4_(4 -氯代苯基）-嘧啶- 4,5 -二胺Ι-ΟΑ-
ΐ) a(34g’ i34mmol) 之吡啶 （150 nX) 溶液 冷卻至 〇°C ’加入2S4-二氯代苯甲醯氯（μ 4，i78mm〇l)。花—整 夜使反應升溫至周圍的溫度。以真空過濾方式收集到固體 沈源物’在高度真空下乾燥，得到無色固體狀的標題化合 物I - ( 1 A - ] ) b ( ] 4 g ’ 2 5 % )。在減低下使吡啶溶液濃縮 ’將殘渣與甲醇（500 硏磨，得額外的標題化合物（ 35g，60% ) ： +ES1 MS ( M+l ) 427.4 ;NMR :( 4 0 0MHz，DMS0-d6 ) : ό 】0.0 8 ( s，1 H ) ，9 · ] 6 ( s， 7.75
】H) ! 8.38 ( s > 1H ) ，7.97(d:J = 8.7Hz，]H) -77- (75) (75)1327567 (d，J = 2.0Hz，2H ) ，7.64-7.60 ( m，3H) ，7.40 ( d， J = 8 . 7Hz，2H)。 中間物 9- ( 4-氯代苯基）-8- ( 2,4-二氯代苯基）-9H-嘿 呤-6 -醇（I - ( 1 A - ] ) c )之製造：
l-(1A-1)c 將 2,4-二氯代〔 4-氯代-6- ( 4-氯代苯基胺基）-嘧 啶-5-基〕-苄醯胺 I-(lA-l) b(48g，O.llmmol)之醋酸 (I L )懸浮液加熱至回流達7小時。使反應混合物冷卻至 0 °C，以真空過濾方式收集到產物（無色針狀），先後以 醋酸，醋酸乙酯，乙醚沖洗該針狀固體。在高度真空下使 產物乾燥一整夜，得無色絨毛狀固體的標題化合物〗-( 1 A -1 ) c ( 3 2 g，7 3 % )。在減壓下使母液濃縮，以甲醇使 固體析出，得無色固體狀的額外的標題化合物（】6 g )= mp 314-315 〇C ; +ESI MS (M+l) 391.3;NMR:( 400MHz，CD3〇D ) ： o 8.06 ( s，]H ) ，7.6] ( d， J = 8.3Hz，1 H ) ，7.52 (d，J = 2.1Hz，1 H ) ，7.48-7.41 ( m，3H) ，7.31(d，J = 8.7Hz，2H) 〇 中間物6-氯代-9- ( 4-氯代苯基）-8- ( 2:4-二氯代·苯基） (76) 1327567 9H -嘌呤（I-(]A-1) d)之製造：
Ι-ΠΑ-Dd
將9- ( 4-氯代苯基）-8- ( 2S4-二氯代苯基）-9H-嘌 呤-6-醇 I-(lA-l) c(6.5g，17mmol)之磷醯氯（3 溶液加熱至回流達一整夜。在減壓下使反應混合物濃縮， 使殘渣溶於三氯甲院中，將溶液倒在冰上。將有機層分開 ，以飽和碳酸氫鈉水溶液沖洗；使有機相複合，在硫酸鈉 上乾燥，過濾，在減壓下濃縮。使殘渣溶於1 : 1二氯甲 烷/乙醚（200 d )中，過濾將殘留的起始物去除。將有 機層濃縮，得黃色泡沫狀的標·題化合物I· ( 1 A-1 ) d ( 5.8 g > 8 5%) : +ESI MS ( M+1 ) 411.4； 'H NMR：(
400MHz > DMSO-d6 ) ： <5 8.8 3 ( s > 1H ) ，7.79-7.75 ( m > 2H ) > 7.6 3 - 7.5 8 ( m > 1H ) ，7_56 (d，J = 8_7Hz，2H) > 7.42 ( d 5 J = 6.7 H z > 2 H )。 中間物2 _氯代-N -〔 4 -氯代-6 - ( 4 -氯代苯基胺基）·嘧啶· 5·基〕-苄醯胺（]-(4A-7) a)之製造： (77) 1327567
使6-氯代-N4- ( 4-氯代苯基）-嘧啶- 4,5-二胺1-(!六-1) a(1.00g，3.92mmol)溶於 N，N -二甲基乙醯胺（6m£ )中，得透明的棕色溶液。冷卻至5 °C，花1分鐘以上將 純的 2 -氯代苯甲醯氯（0.80g，4.34 mmol)加入。將溶液 加溫至室溫，攪伴4小時。加入水（1 5 )使白色沈源 生成。在室溫下花3 0分鐘攪拌該混合物，以真空過濾方 式收集到沈澱物，先後以水，己烷沖洗。在真空中乾燥固 體，得無色固體狀的 1-( 4A-7 ) a ( 1 .27g，82% )： + APCI MS ( M+l ) 3 9 3.1 ； 'HNMR ( 400MHz > DMSO-d6 ) ¢5 10.02 ( s > 1 H ) > 9.11 ( s > 1 H ) ，8.40(s，lH)，
7.93 (dd，J = 7.4 > ].6Hz，]H) ，7.66-7.40 (m，7H)。 中間物9-(4-氯代苯基）-8-(2-氯代苯基）-91^-嘌呤-6-醇（I- ( 4A-7 ) b )之製造：
N^N
-80 - (78) 1327567
在室溫下將純硫酸（4 ] Ο #】，7 · 4 m m ο ])加入2 -氯 代-N-〔 4-氯代-6· ( 4-氯代苯基胺基）-嘧啶-5 ·基〕-苄醯 胺 I-(4A-7) a(].〇〇g，2.54mmo〇 之異丙醇（20 2) 懸浮液中。使反應混合物回流8小時，冷卻至室溫，攪拌 ]6小時。加入水（2 0 4 )至不均勻溶液中促進產物沈澱 。在室溫下攪拌]小時，在燒結玻璃漏斗上收集到固體， 先後以水，己烷沖洗。在減壓下使產物乾燥’得無色固體 狀的 I-(4A-7) b(0.72g，8 0%) : 'H NMR ： ( 400MHz ，DMSO-d6 ) : (5 ] 2.57 ( s ’ 1 H ) ’ 8.08 ( d，J = 4. 1 Hz ，1H) > 7.66 ( dd > J = 7.4 > 1 ,2Hz > 1 H ) ，7.51-7.4] (m ，5H ) ，7.3 3 - 7.2 9 ( m，2H )。 中間物 6-氯代-9- ( 4·氯代苯基）-8- ( 2-氯代苯基）·9Η-嘌呤（1-4Α-7) c)之製造： Ν^Ν
使 9- ( 4 -氯代苯基）-8- ( 2 -氯代苯基）-9Η -嘌呤- 6- 醇（1-4Α-7) b) ( 2.4 9 g > 6.97mmol)懸浮於甲苯（50ηΐ£ )中。在室溫下先後加入三乙胺（].〇7 J，7.68mmol) ，磷醯氯（720//1，7_72mniol)。使反應混合物加溫至回 流，攪拌2 3小時’得透明橙色溶液。使反應混合物冷卻 至室溫，在減壓下濃縮，以異丙醇（5 0 d )稀釋，在減 -81 - (79) 1327567 壓下濃縮’直到很多量的沈澱物從溶液中析出。在冰浴中 使濃縮的懸浮液冷卻’攪拌2小時。在燒結玻璃漏斗上收 集到沈薇物’以冷的異丙醇沖洗，在真空中乾燥，得非純 白色的固體 I- (4A-7) c (2_]3g，82%) ： +ESI MS ( M+]
)375.1 ;NMR_(4〇〇]yiHz，DMSO-d6) <5 8.84 (s，1H )’ 7.76 (dd’ J = 7.46 > 1.2Hz，】H) ，7.5 8 -7.40 ( m > 7H 中間物6 -氯代-N心（4 -氯代苯基）-2 -甲基-嘧啶-4，5 -二胺 之製造：
(I- ( 7 A-80 )
CI
在水（1_5 m£)及ίο: 1乙醇/鹽酸（0.24”』）中使 4,6 -二氯代·2 -甲基嘧啶-5-基胺（100mg，0.56m mol)及 4 -氯代苯基胺（86mg，0.68mmol)複合，加熱至回流達 6 小時。冷卻，加入水。以過濾方式收集到產物，在高速真 空下乾燥’得褐色固體狀的所需的化合物I- ( 7A-80) a ( 173mg)，不須提純即被使用：+ESI MS (M+〗）269.2。 中間物N-〔 4·氯代-6- ( 4-氯代苯基胺基）-2-甲基嘧啶- 5-基〕-2-氟代苄醯氯（i-(7A-80) b)之製造： -82 - (80) 1327567
將2 -氧代苯甲酸氯（9 3 μ I，0 · 7 8 m m 〇丨）加入6 -氯代-\4-(4-氯代苯基）-2-甲基嘧啶-4,5-二胺I- ( 7A-80) a ( 1 7 3 m g )及吡啶（1 „£ )中，在室溫下攪拌7小時。此時 反應不完全’故加入2-氟代-苯甲醯氯（1.5當量），在室 溫下持續攪拌一整夜。使反應混合物在醋酸乙酯及飽和碳 酸氫鈉溶液之間分佈。使有機層複合，以硫酸鈉乾燥，過 濾，濃縮乾，得所需的粗製產物I-(7A-80) b(0.25g) ：+ESI MS ( M+ 1 ) 391.2。 中間物6_氯代·9· ( 氯代苯基）-8- ( 2-氟代苯基）·2_甲 基- 9H-嘌呤（I-(7A-80) c)之製造：
以50%丙烷磷酸環酐（PPAA )之醋酸乙酯（〇.6 J ) 溶液處理N-〔 氯代-6- ( 4 -氯代苯基胺基）-2 -甲基嘧啶- 5-基〕-2-氟代苄醯氯I-(7A-S0) b(0.25g)之二噁烷（6 -83- (81) 1327567 2)溶液’加熱至回流達〜整夜。吾人確定：產物是所需 的產物及羥基化合物（替代氯原子）的混合物。在減壓下 濃縮，在回流中的磷醯氯（6 2)中加熱一整夜。使反應 混合物濃縮乾’以醋&乙醋稀釋，倒在冰上。加入飽和碳 酸氫鈉溶液’攪拌該混合物。將有機層分開，以鹽水沖洗 ，以硫酸鈉乾燥’過濾’濃縮乾燥。以TLC製備平板（ 使用5 %甲醇/二氯甲烷當溶劑）提純粗製的產物，得固 體狀的所需化合物卜（7A-80) c(88mg，42%)，來自 4,6 -二氯代-2-異丙基-嘧啶-5-基胺）：+ESI MS(M+1) 373.2 ;NMR ( 400MHz，CDC]3) «5 7.8 0- 6.90 ( m > 8H ) ，2.76 ( s，3H )。 中間物卜苄基· 4 -乙基胺基哌啶-4 -腈I - ( 7 A - 8 0 ) d之製造
l-(7A-80)d 將乙胺鹽酸鹽（2.69g，32.3mmol)之水（3 ηι£)溶 液加入被冰浴冷卻時4-N-干基哌啶酮（5.69g，29.5mmol )之乙醇（4·2 d)溶液中，將反應中的溫度保持在]〇〇c 以下。花分鐘將氰化鉀（2.04g，3l.3mmo丨）之水（7
)溶液加入反應溶液中，將反應中的溫度保持在】〇 〇C 以下。將反應混合物加溫至室溫，攪拌】8小時。將異丙 醇（】0 )加入反應混合物中，得兩層：無色的含水層 -84 - (82) 1327567 在下層，有機層在上層。將有機層分開，與水（3 0 J ) 攪拌30分鐘。將有機層分開（橙色的有機層在下層）， 以二氯甲烷（30 4)使橙色的油體稀釋。以鹽水沖洗有 機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，在真空中濃縮，得橙色油體 的 i-(7A-80) d ( 6.05g > 8 4% ) ： +APCI MS ( M + l ) 244.2 ； 'H NMR ( 400MHz > CD2C12) 5 7.32 ( d ’ J = 4.lHz，4H) ，7.29-7.23 (m’lH) ，3_54(s，2H) ’
2.81-2.76 ( m > 2H) ，2.7 5 ( q，J = 7 · 1 H z，2 H ) > 2.35- 2.29 ( m，2H) > 2.01-1.98 ( m > 2H ) > 1 .74- 1.68 ( m > 2H ) ，1 . 1 4 ( t，J = 7_ 1 Hz，3H )。 中間物]-苄基-4-乙基胺基哌啶-4-羧酸醯胺卜（7A-80)e )之製造：
以硫酸（1.8 ，33mm 〇1 )滴狀加入在冰浴中被冷卻 的卜苄基·4 -乙基胺基哌啶-4-腈 I- ( 7A-80) d ( 0.58g， 2.38mmol)之二氯甲烷（2d)溶液，保持內部溫度在20 °C以下。加溫至室溫，攪拌1 9小時。停止攪拌，將稠的 淡橙色硫酸下層液分開，在冰浴中冷卻，以濃氫氧化銨小 心地使反應鈍化=保持內部溫度在5 5 °C以下。以二氯甲 烷萃取含水層（2 X ] 0 m£ )，以鹽水（2 0 J )沖洗經複 -85- (83) 1327567 合的有機層，以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，得淡橙色油 體狀的I- ( 7A-80 ) e，彼在靜置時固化成桃色固體（ 〇.54g · 8 7% ) ： +APCI MS ( M+l ) 262.2;NMR( 400MHz，CD2C12 ) 5 7.34-7.30 (m-4H) > 7.29-7.21( m，IH) > 7 . 1 6 ( b r s > 1 H ) 1 3 .4 8 ( s > 2H ) > 2.7 1-2.68 (m，2H) > 2.47 ( q - J = 7.0Hz > 2H ) ，2.17-2.02 (m， 4H) > ] .62 - 1 .5 8 ( m - 2H ) - 1 .4 1 ( br s > 1 H ) > 1 .09 ( t ，J = 7.0Hz，3H )。 中間物心乙基胺基哌啶-4-羧酸醯胺（I- ( 7A-80 ) f )之製 造：
將20%氫氧化鈀/活性碳（5〇%水；I 48g )加入.卜 苄基-4-乙基胺基哌啶-4-羧酸醯胺ι·(7Α-80) e(7_39g， 28.3mm〇I)之甲醇（100 μ)溶液中。將混合物放置在 Parr®搖盪器上，在室溫下還原—整夜（5 〇p Si H2)。以 Celite0墊過濾混合物，濃縮成無色固體（4.84g，定量） :+APCI MS ( M+l ) 1 72.2 ; >h NMR ( 400MHz，CD2C】2 )ο 2.89 ( ddd - J=12.9 - 8.7 . 3.3Hz> 2H) > 2.75 ( ddd ’ J = 12.9’ 6.6’ 3_7Hz，2H)，2.45 (q，J = 7.2Hz，2H) ’】.95 ( ddd : J=]3.7 ’ 8.3，3 7Hz，2H) ，].55 ( ddd， -86- (84) 1327567 .1 = 13.7 > 6.6，3_3Hz，2H) ，1.08 (t，J = 7.]Hz，3H )。 中間物4-氯代-N-〔 4-氯代-6- ( 4-氯代苯基胺基）-嘧啶-5-基〕-2-氟代苄醯胺（I-(7A-91) a)之製造：
使6 -氯代-N 4 - ( 4 -氯代苯基）-嘧啶-4，5 -二胺1-(1八-])a ( 6.6 g，2 6 m m ο 1 )之 D 比 D定（3 0 )溶液冷卻成 0 °C，
加入 4-氯代-2-氟代苯甲醯氯（5g，26mniol )。將反應混 合物加溫至周遭的溫度一整夜。以乙醇（5 0 ,„£)稀釋不 均勻的反應混合物，過濾收集所得的固體。在甲苯中將固 體攪拌，在減壓下去除殘留的甲苯。使固體在乙醚中形成 漿料，過濾收集得 I- ( 7A-91 ) a ( 8.3g，78% ) ： +APCI MS ( M+l ) 409.0 ； 1H NMR ( 400MHz = CD3OD ) 5 1 0.60 ( s > 1 H ) > 10.10 (s> 1H) ，9.19(s，lH) > 8.74 (t > J = 8 . 1 Hz > 1 H ) > 8.4 6- 8.4 0 ( m > 3H ) ，8.28(dd， J = 8.7，2.1Hz，]H) ，8.20(d，J = 8.7Hz，2H)。 中間物6-氯代-8- ( 4 -氯代-2-氟代苯基）-9- ( 4-氯代-苯基 )-9H-嘌呤（]-7A-9] ) b )之製造： -87 - (85) 丄 / / I今h
Cl
將4 -氯代-N 5-基〕-2-氟代〜 氯代-6- ( 4·氯代苯基胺基）-嘧啶. 」 代卞醯脸丨/ 碟醯氯（100 4)料、（7Α·9Ι) 3 ( 8_3g ’ 2〇職〇1)之 色反應混合物變成：浮液加熱至回流。經2小時以上淡棕 句句。回流3小時’使反應混合物冷卻 ，在減壓下濃縮，褐扯桃^遞 持枯性油體。以醋酸乙酯稀釋殘渣將混 合物倒在冰/碳酸氫鈉水溶液上。將有機層分開，以鹽水 沖洗，以硫酸鈉乾燥’濃縮。以乙醚使其晶析，得非純白 色固體狀的產物卜（7 Α ·9 1 ) b ( 5 · 8 g ’ 7 3 % ) .: + E s 1 M s (Μ + 1 ) 3 9 3 , 〇 ; 1 Η N M R ( 4 Ο Ο Μ Η z ’ D M S Ο - d 6 ) (5 8.8] (s，]Η) , 7.72 ( t > J = 8. 1 Hz > 1 Η ) > 7.60-7.5 5 ( m > 3Η ) ，7.50-7.42 ( m ’ 3H)。 中間物 苯甲基.3-異丙基胺基吖丁啶·3-腈I-(7A-106 )a)之製造：
-88- (86) (86)1327567 先將異丙胺（1_26 m£ ’ 14.8mmol)加入，後將濃鹽 酸（]_ 2 3 ，1 4 · 8 m m 〇】）滴入被冰浴冷卻的]-二苯甲基 吖丁啶 _3_ 酮（3.20g’ 13,5mmol)之乙醇（1〇〇 j)溶液 中。攪拌1 5分鐘’花7分鐘加入氰化鈉（〇. 7 2 7 g， ]4.8mmo】）之水（3〇 d )溶液中。使反應混合物升溫至 室溫，攪拌一整夜。在真空中將混合物濃縮成一半的體積 ，以醋酸乙酯萃取在飽和的碳酸氫鈉水溶液中的物質。以 鹽水沖洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，在真空中 濃縮，得油體（3.. 1 7g ) ’彼被h NMR及LCMS判斷爲2 :]的偕醇腈：酮。在室溫下先後以異丙胺（2.3 ， 27 mmol)，醋酸（1.6 d，27mmo】）處理殘渣之甲醇（17 2 )溶液。攪拌 30分鐘，加入氰化鈉固體（3 3 0mg， 6.7-mmol )，將混合物加熱至回流達一整夜。.在真空中濃 縮，使殘渣分佈於醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液之中。 以鹽水沖洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，在真空 中濃縮，得黑色泡沫體的Ι-(7Α·106) a(3.41g，83%) :(3.4]g，83%) :+APCIMS(M+l) 306.4 ;】HNMR( 400MHz > CD2C12) <5 7·45·7.42 (m，4H) ，7.31-7.18 ( m，6H) > 4.42 ( s > 1 H ) ，3.68(d，J = 8.3Hz，2H)，
3.11 (七重峰，J = 6.2Hz，1 H ) > 3.07 ( d > J = 8.3Hz > 2H )，].0] ( d，J = 6.2Hz，6H ) » 中間物】-二苯甲基-3-異丙基胺基吖丁啶-3-羧酸醯胺1-( 7A- 1 06 ) b )之製造： -89 - (87) 1327567
以硫酸（5 · 9 5 J，1 ] ] m m ο ])滴入處理卜二苯甲基-3 -異丙基胺基吖丁啶-3 -腈（I- ( 7A-106 ) a ; 3.40g，
】1 . 1 m m ο I )之二氯甲烷（2 5 J )溶液。加溫至室溫，攪 拌一整夜，在冰浴中冷卻，以濃氫氧化銨小心地鈍化成 pH 1 1。以二氯甲烷萃取，以硫酸鈉乾燥複合的有機層， 在真空中濃縮，得粗製的泡沫體（3.3g )，在BiotgeTM Flash 40M管柱（使用0-2%甲醇之二氯甲烷當洗提液）上 提純，得棕色固體狀標題化合物（I- ( 7 A-106 ) b ( 2.32 g ：6 4%) ： +ESI MS ( M+l ) 3 24.4 ； 1H NMR( 400MHz， CD3〇D ) (5 7.4 0 ( d > J = 7.5Hz，4H ) ，7.24 ( t > J = 7.5Hz
，4H ) ，7.15 ( t，J = 7.1Hz，2H ) ，4.46 ( s，1 H )， 3.53 ( d，J = 8.7Hz，2H) ，3.06 ( d，J = 8.7Hz > 2H )， 2.90 (七重峰，J = 6.4Hz，1 H ) ，0.97 ( d，J = 6.6Hz，6H 中間物3-異丙基胺基吖丁啶-3-羧酸醯胺鹽酸鹽（I- ( 7A-]〇6) c)之製造： -90- (88)1327567
NH
nh2
•2HCI l-(7A-106)c
先後將1M鹽酸之乙醚（]4.8 4，14.8mmol)，水（ 10 d )加入卜二苯甲基-3-異丙基胺基吖丁啶-3 ·羧酸醯胺 (I-(7A-]06) b; 2.28g，7.05mmo])之甲醇（100 m£) 溶液中。加入20%氫氧化鈀/活性碳（60%水；1 .43g )， 將混合物放置在Parr®搖盪器上，在室溫下還原一整夜（ 50psi H2)。以Celite®墊過濾，在真空中濃縮。在真空中 先後以甲苯（2x )，乙腈（2x )及甲醇將殘渣濃縮，得褐 色固體的 I-(7A-106)c(1.59g，98%) ： +APCI MS ( M+l ) 15 8.1 ； 1H NMR ( 400MHz > CD3OD) δ 4.71 (d， J= 1 3 .3 Hz > 2H ) ，4.60 (d， J=13.3Hz，2H) ， 3.49(七 重峰，J = 6.6Hz，1H ) ，1.34 (d，J = 6.6Hz > 6H )。
中間物】-二苯甲基-3-苄基胺基吖丁啶-3-腈（I- ( 1 3 A-9 ) a)之製造：
-91 - (89) 1327567 在室溫下先後將苄基胺（].6 ，] 5nim〇】）’醋酸（ 0.8 8 ，1 5 m m ο 1 )加入 1 ·二苯甲基吖丁啶-3 -酮（3 · 3 g， ]4mmo丨）之甲醇（35m£)溶液中。攪拌45分鐘，花2分 鐘分次加入氰化鈉固體（〇 . 7 6 g，1 5 m m ο 1 )，加熱至回流 達一整夜。使含有沈殿物的反應混合物冷卻，在室溫下攪 拌。真空過濾得固體，以少量冷的甲醇沖洗，在真空中乾 燥’得固體 I-(】3A-9)a(3_56g’72%) : +APCI MS ( M+ 1 ) 3 5 4.4 ； ] H NMR (400MHz’ CD3OD) δ 7.40 (d， J = 7.5Hz，4Η) ，7.35 ( d，J = 7.5H2，2H ) ，7.31-7.20 ( m，7H) ，7.l6(t，J = 7:3Hz’2H) .4.44( s’ 1H) ’ 3.76 ( s，2 H ) ’ 3.48 ( d，.J = 8.3Hz ’ 2 H ) ’ 3.05 ( d ’ J = 8.3Hz，2H )。 中間物1-二苯甲基-3-苄基胺基吖丁啶-3-羧酸醒胺（I-( 1 3 A-9 ) b )之製造：
以硫酸（8.1 2，〇.]5rn〇】）滴入處理在冰浴中被冷卻 的]-二苯甲基-3-苄基胺基吖丁啶-3-腈卜（】3A-9)a( 3.45g，9.76nim〇】）之二氯甲烷（55 4)溶液中°升溫至 -92- (90) (90)1327567 室溫，攪拌一整夜’在冰浴中冷卻’以澹氫氧化錢小心地 鈍化成pH 1 0。以二氯甲烷萃取，以鹽水沖洗複合的有機 層，以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，得掠色固體。將固體 與己烷/乙醚硏磨，得淡褐色固體，真空過據收集固體， 以己烷沖洗，在真空中乾燥，得I- ( 13A-9 ) b ( 3.34g， 92%) : +ESI MS ( M + l ) 3 72.4 ; 'H NMR ( 4 00MHz， CD3OD ) <5 7.4 1 ( d > J = 7.5 Hz，4H ) ，7.35 ( ^， J=7.5Hz> 2H) > 7.31-7.22 (m> 7H) > 7. ] 6 ( t > J = 7.7Hz ，2H) ，4.50(s，lH) ，3.60(s，2H) ，3.48(d， J = 8 . 3 H z 5 2 H ) ’ 3.16( d > J = 8.3 H z 5 2 H )。 中間物]-二苯甲基- 3-(干基乙基胺基）-Dy 丁 d定-3-殘酸醯 胺鹽酸鹽（I - ( 1 3 A - 9 ) c )之製造：
以醋酸（2.4，n£ ’ 41mmo])，醋酸鈉（6.8g，82mmol )及乙醛（]·8 m£，41mmoI)處理在冰浴中被冷卻的】·二 本甲基-3 -干基胺基卩丫丁 D定-3·殘酸醒胺I- ( ]3A-9) b ( 3 _ 0 6 g，8 · 2 4 m m ο】）之甲醇（8 0 )懸浮液。攪拌】〇分 鐘，分次加入 NaCNBH3(6.24 „£，9_9mmo】）。搜拌 45 -93- (91) 1327567 分鐘’升溫至室溫’攪拌一整夜。在真空中濃縮，使殘渣 分佈在碳酸氫鈉水溶液與醋酸乙酯之中，以鹽水沖洗複合 的有機層，以硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，得粗製的產物 (3 .8 g ) : +APCI MS ( M + 1) 400.5;】H NMR ( 400MHz， C D 2 C 12 ) δ 7_4 卜 7.37(m’6H) ，7.29-7.22 (m，6H) > 7.20-7. 1 2 ( m > 3H ) > 4.44 ( s - ] H ) > 3.74 ( s > 2H ) ，3.47(d，J = 8.3Hz，2H) ，3_I2(d，J = 8_3Hz，2H)，
2.56 ( q > .T = 7.2Hz > 2H ) ，0.85 (t，J = 7_lHz，3H)。 花5分.鐘將1 M氯化氫之乙醚（2】d )溶液滴入游離 鹼之甲醇（7 5，《£ )溶液中加以提純。攪拌2 0分鐘，在減 壓下濃縮，加入甲醇（2x )及乙醇濃縮。使殘渣在異丙醇 (3 d )中懸浮，徐徐加入乙醚（5 0 )。攪拌4 5分鐘 ，真空過濾使固體單離，以乙醚沖洗，在真空中乾燥，得 I- ( 13A-9) c(4.4g，定量）：+APCI MS (M+1) 400.5 ； 'Η NMR ( 400MHz > CD3OD ) <5 7.5 5 - 7 · 2 5 ( br m，1 5 Η )
> 5.76 ( br s > 1H ) ，4.21(brs，4H) ，3.93(vbrs， 2H ) ，1.02 ( br s > 3 H )。 中間物]-二苯甲基-3-乙基胺基吖丁啶-3-腈（1-( 〗3A-9) d)之製造： -94 - (92) 1327567
在室溫下先後將乙胺鹽酸鹽（4.2g，52mmol )及醋酸 (3.0m£，52mmol)加入 1-二苯甲基卩丫 丁 D定-3-酮（9.5g.’ 40mmol )之甲醇（30 ）混合物中。攪拌]5分鐘，力口入 氫化鉀固體（3 · 4 g，5 2 ni m ο 1 )，在 6 0 °C下加熱該均勻混 合物一整夜。冷卻，在真空中濃縮。使殘渣分佈於飽和碳 酸氫鈉水溶液與醋酸乙酯之中，以鹽水沖洗複合的有機層 ，以硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，得無色固體1-(13 A-9)d (1 1 ,7g > 定量）：+ES MS(M+1) 292.2； 'H NMR( 40 0MHz ，CD3OD ) δ 7.42 ( d，J = 7.5Hz，4H ) ，7.26 ( t ’
J = 7.5Hz，4H) ，7.17(t，J = 7.3Hz，2H) ，4.47(s，lH
)，3.54 ( d，J = 8.3Hz > 2H ) ，3.25 ( d，J = 8.3Hz，2H ) ，2.61 (s，J = 7.2Hz，2H )，】.]](t，J = 7.3Hz > 3H )。 中間物]-二苯甲基· 3 -乙基胺基吖丁啶-3 -羧酸醯胺（I -( I3A-9 ) e )之製造： -95 - (93)1327567
以 硫 酸（22 ，〇.4mmo 1 )滴入在 冰浴 中 恨 劇 烈 攪 拌 的 1 -二苯甲基-3-乙基胺基i ]丫丁 [ 丨定 -3· 1 3 A- •9 ； )d ；11· 7g，40mmol) 之二氯甲 院( 1 5 0 0 升 溫 至 室溫 ，攪拌一整夜， 在冰浴中 冷卻 以 錢 小 心 地 鈍化至 pH 1 1。真空 過濾收集 所形 成 的 固 體 〇 以 二氯.E P烷萃取含水的 混合物， 以鹽 水 沖 有 機 層 5 以硫酸鈉乾燥，在真 空中濃縮 ’得 固 體 乙 酯 ( 15 0 m L ) 中攪拌複合的 固體1小 時， 真 空 得 固 體 1 -(1 3 A-9 ) e ( 9.2g > 7 4%) ：+ES i MS 3 1 0. 2 ； ] H NMR ( 400MHz ，cd3od )(5 7 . ]=7 . 1 Η z > 4H ) ，7.25 ( t ， J = 7·5Ηζ， 4H ) ， 7 J = 7.5H Z 5 2H ) ，4.49 ( s，1 Η [)> 3.44 (d > J =8 ) J 3 . 1 J (d， J = 8.3Hz > 2H ) ，2.47 ( q，J: =7 • 1 l· 1 1 0 (t > J = 7.3Hz 3H )。 冷卻的被 腈（I-( d )溶液 濃氫氧化 非純白色 洗複合的 。在醋酸 過濾收集 (M+1 ) 4 1 ( d ， .I 6 ( t， • 3Hz，2H z，2H ) -(13A-9 中間物3 -乙基胺基吖丁啶-3 ·羧酸醯胺鹽酸鹽（I )f之製造： -96- (94) (94)1327567
l-(13A-9)f 將20%氫氧化鈀/活性碳（30%水；0.1 3g )加入卜 二苯甲基-3-(苄基乙基胺基）-吖丁啶-3 ·羧酸醯胺鹽酸鹽 (I - ( 1 3 A - 9 ) c ; 0.6 6 g，i . 4 m m ο 1 )之苧醇（2 5 «£ )溶液 中。將該混合物放置在Parr®搖盪器上，在室溫下還原一 整夜（4 5 p s i Η 2 )。以甲醇（2 0 0 )稀釋該混合物，在 0.45 濾盤上過濾，濃縮成固體。將固體與乙醚硏磨 ，真空過濾收集固體，以乙醚沖洗，在真空中乾燥，得I-(13A-9) f ( 2 9 8mg > 9 8%) ： +APCI MS ( M+1 ) 144.1 ； 】H NMR ( 400MHz，CD2C12 ) δ 4.56 ( s，4H ) ，3.00 ( q，J = 7.2Hz，2H) ，1.3 6 ( t > J = 7.1 Hz > 3H)。 另外，在〇 °C下將1 -二苯甲基-3 -乙基胺基吖丁啶-3 · 羧酸醯胺（I-(2A-lg; 9.2g，30mmol)之甲醇（150m£) 溶液加入1M氯化氫之乙醚（75 4，75mmol)溶液中。 在真空中去除乙醚將混合物濃縮至2/3體積，將甲醇加入 使體積150mL。再重複上述步驟—次。加入2〇%氫氧化鈀 /活性碳（50°/。水；2.3g) ’將混合物放置在Parr®搖盪器 上，在室溫下還原一整夜（45psi H2)。以甲醇（350 )稀釋’以Cehte0過濾’以甲醇沖洗。在〇 45"ηι濾盤 上過據甲醇部份’在減壓下濃縮。得白色殘澄，將殘渣與 乙酸硏磨’真空過濾收集’以乙酸沖洗，在真空中乾燥， 得褐色固體 I - ( ] 3 A - 9 ) f ( 6 3 g，9 ] % )。 -97- (95) 1327567 中間物〗-〔9-(4-氯代苯基）-8-(2,4-二氯代苯基）-9^ 嘌呤-6-基〕-乙酮（I-(]5A-】）a)之製造：
l-(15A-1)a 將6 -氯代-9- ( 4 -氯代苯基）-8- ( 2,4 -二氯代苯基）-9H-嘌呤卜（]A-]) d) ( 202mg，〇.49mmol)及四（三苯 膦）鈀（〇)(60mg’ 〇_〇49mmol)之二甲基甲醯胺（15 j )溶液脫氣’加入三丁基-(1-乙氧基乙烯基）-錫烷（ 250；ul’〇.74mmo])。加熱至100°C直到被TLC顯示反應 完全。加入2 : 1的水/濃鹽酸（1 .5 d )溶液，持續加熱 1小時。以醋酸乙酯稀釋，以水沖洗。使有機層複合，以 硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮成乾的。以TLC製備平板（使 用3 0%醋酸乙酯/己烷當溶劑）提純該粗製的物質’得所 需的產物 I-(]5A-l)a(50mg，25%) :+ESlMS(M+] )4]7.3;NMR( 400MHz，CDCh) <5 9.”（s，】H) ，7.5 8 9 ( d > J = 8.7Hz > 1H) ，7.43 -7.3 0 ( m > 4H ) ’ 7·2 1 (d，J = 8.7Hz，2H ) ，2.92 ( s，3H )。 中間物9 - ( 4 -氯代苯基）-8 - ( 2 ; 4 ·二氯代苯基）-9H -曝 呤-6·腈（I- ( ] 6A-1 ) a )之製造： -98- (96) 1327567
N^N
l-(16A-1)a 以乙腈（5 m£ )使6-氯代-9- ( 4-氯代苯基） 二氯代苯基）-9H -嘌呤 I- ( 1A-I) d ( 200mg )溶解，在 〇 °C下攪拌。將氰化四丁基銨（ 0.98m mol)及 1,4 -二氮雜-二環〔2.2_2〕辛烷（ )力□入，在〇 °C下持續攪拌3小時。在 縮，以快速層離法（使用3 0%醋酸乙酯/己烷洗 ，得所需的產物I- ( 16A-1 ) a ( 215mg，定量 MS ( M+l ) 400.2 ； 1H NMR ( 400MHz，CDC13 ) (s，1 Η ) ，7.57 ( d，J = 8.7Hz > 1 H ) ，7.45-7. 4H ) ，7·2 ] ( d，J = 8.7Hz，2H )。 中間物C-〔 9- ( 4-氯代苯基）-8- ( 2,4-二氯代苯 嘌呤-6-基〕甲胺（I-(]6A-]) b)之製造： -8- ( 2,4-0.4 9 in m ο 1 2 3 6 m g， 1 7 3 m g， 減壓下濃 提）提純 )：+ESI (5 9.09 3 9 ( m， 基）-9H-
N^N
l-(16A-1)b 使 9- ( 4-氯代苯基）-8· ( 2:4-二氯代苯基 )-9H-嘌 -99- (97) (97)1327567 D 令-6-腈 I-(16A-1) a(]l〇mg，0.27mmol)溶解於二氯甲 烷（Ο · 9 d )溶液中，將溶液冷卻至-7 8 °C。將氫化二異丁 基銘（1M’以—氯甲院爲溶劑；590//1，0_59nimol)滴 入反應混合物中，在-7 8 °C下持續攪拌直到TL C指示起始 物業已被消耗。加入甲醇（1 〇〇以1 )使反應鈍化，將冷卻 浴去除。以1Μ鹽酸萃取有機層，使含水層複合。以氫氧 化納使含水層呈鹼性’以醋酸乙酯萃取。使有機層複合， 以硫酸鈉乾燥’過濾，蒸發成乾的，得(】6Α_ I ) b : + ESI MS(M + I) 404.4 ； 1H NMR ( 400MHz > CD3OD ) 〇 8.92 ( s ’ 1H) ’ 7.69 ( d，J = 8.3Hz，]H) ，7.57 ( d， J= 1.7Hz - 1 H ) > 7.5 3 - 7.43 ( m > 3H ) ，7.36 ( d， J=8.3Hz’2H) ，4.40(S，2H)。 中間物N 4 · ( 4 -氯代苯基）-6 _吡咯烷·〗-基-嘧啶· 4，5 _二胺 (I-(〗7A-1) a)之製造：
使6 -氯代- N4- ( 4 -氯代苯基）-嘧啶·4,5 -二胺1-(1八-】）a(]l4mg，045mm〇i)及吡咯烷』，過量）複合 ’在1 〇〇 °c下加熱攪拌2小時。以飽和碳酸氫鈉溶液使反 應混合物稀釋，以醋酸乙酯萃取。使有機層複合，以硫酸 納乾燥’過濾’蒸發成乾的，得橙棕色固體的所需的化合 -100- (98) (98)1327567 物 I-(17A·]) a(131mg，定量）：+ESI MS(M + I) 29 0.3 ； 'H NMR ( 5 0 0MHz - CD3OD) δ 7.85 ( s > 1 H )， 7.45 ( d，J = 8.8Hz，2H) ，7.26 ( d - J = 8.8Hz > 2H)， 3.63 (m5 4H) * 1 .9 6 ( m > 4 H )。 中間物2·二苯甲基-5-苄基- 2,5,7 -三氮雜環〔3.4〕辛- 6-烯-8-酮（Ι·(29Α·6) a)之製造··
卜(29A-fi、a 使Ν’ N -二甲基甲醯胺二甲醛（16m丨，dmmo丨）與 卜二苯甲基-3 -苄基胺基吖丁啶_3_羧酸醯胺（1_ ( 13α·9) b; 3.03g’ 8.16mmol)複合，加熱至回流。經過4小時， 使懸浮液冷卻’使懸浮液分佈於飽和碳酸氫鈉水溶液與醋 酸乙酯之中。以硫酸鈉使複合的萃提物乾燥，在真空中濃 縮，成粗製的固體（3.50g)。在BiotageTM Flash 40M管 柱上使用0-3%甲醇之二氯甲烷溶液洗提提純該殘渣，得 淡黃色固體的卜（29六-6)3(].92£，62%):+£5 1^( M+] ) 3 82.3 ；】H NMR ( 400MHz > CD3OD) δ 8.66 ( s， 1H ) ，7.59 ( d ’ J = 7.]Hz，2H) ，7.49-7·]] ( m，13H) ，5.]2(s，2H) ’4.44(s，]H) ，3.3](d，J = 9_6Hz， -101 - (99) 1327567 2H ) ，3.20 ( d，J = 9.6Hz，2H )。 (I- ( 29A-6 中間物2,5,7·三氮雜螺〔3·4〕辛-8-酮鹽酸鹽 )b)之製造：
將過量的】Μ氯化氫之乙醚（10 J)溶ί 苯甲基-5-〒基-2,5,7-三氮雜螺〔3.4〕辛-6-烯 2 9 A - 6 ) a; 】.83g，4.8 0mm ο ])之甲醇 / 二氣 。攪拌】〇分鐘，在真空中去除溶劑，使所得 於甲醇（50 中。加入20%氧氧化鈀/活性 ；1-lg)，將該混合物放在Pur®搖盪器上， 原22小時（50psi H2)。在0.45//M碟上過 物，在真空中濃縮，得膠質固體。將該固體與 得褐色固體的 I- (29A-6) b ( 450mg，47%)·: (M+ 1 ) 1 27_9 ;NMR ( 400MHz，CD3OD ) ，2H ) > 4.41-4.33 ( m - 4H)。 中間物]-二苯甲基-3-甲基胺基吖丁啶-3-腈（I a)之製造： 皮加入2 -二 -8-酮（卜（ 甲烷溶液中. 的鹽酸鹽溶 碳（50%水 在室溫下還 爐反應混合 甲醇硏磨， +APCI MS δ 4.51( s -(29A-7 ) -102- (100) (100)1327567
l-(29A-7)a 在室溫下先後將甲胺鹽酸鹽（〗.21g，l8.0mmol)， 醋酸（1.03 J，18.0mmo])加入 1-二苯甲基吖丁啶-3 -酮 (2 . 1 3 g，8.9 8 m m ο 1 )之甲醇（]7 ）溶液中。攪拌5分 鐘，加入氰化鉀固體（].17g，]8.0mmol )，將混合物加 熱至6 0 °C達1 9小時。冷卻，真空過濾收集固體=以甲醇 沖洗，在真空中乾燥，得無色固體的I- ( 29A-7 ) a ( 2.50g，定量.）：+ES MS ( M+ 1 ) 2 78.3 ；】H NMR ( 40 0 MHz，CD2Ch) δ 7.43 ( d，J = 7.5Hz，4H ) ，7.29 ( t > J = 7.5Hz > 4H ) ，7.23(t，J = 7.3Hz，2H) > 4.45 ( s >
1H ) ，3.55(d，J = 7.5Hz，2H) ，3.15(d，J = 7.]Hz，2H )，2.40 ( s = 3H )。 中間物二苯甲基-3-甲基胺基吖丁啶羧酸酿胺（I-( 29A-7 ) b )之製造：
l-(29A-7)b -103 - (101) 1327567
以硫酸（4·〇 4，76mmol)滴入處理被冰浴冷卻的被 劇烈攪拌的1-二苯甲基-3-甲基胺基吖丁啶-3-腈（卜（ 29A-7) a; 2.10g，7.57mmol)之二氯甲烷（25 m£)溶液 中。升溫至室溫，攪拌一整夜，以冰浴冷卻，以濃氫氧化 銨小心地鈍化至pH 1 1 »以二氯甲烷萃取，以硫酸鈉使複 合的有機層乾燥，在真空中濃縮，得非純白色固體的Ι·( 29A-7 ) b ( l_2g，5 4% ) ： +ES MS ( M+l ) 296.3 ； *H NMR ( 400MHz > CD3〇D.) δ 7.4 1 ( d，J = 7.5Hz，4H)， 7.2 5 ( t，J = 7.5Hz > 4H ) ，7.16 ( t，J = 7.1Hz，2H)， 4.4 8 ( s，1 H ) > -3.41.( d > ·Τ = 8.7Ηζ，2H) ，3.09 ( d， J = 8.7Hz > 2H ) > 2.24 ( s > 3H )。 中間物2-二苯甲基-5-甲基-2,5,7-三氮雜環〔3.4〕辛- 6-烯-8-酮（I-(29A-7)c)之製造：
將N，N -二甲基甲醯胺二甲醛（1.8„£，8.3mmol)與 卜二苯甲基-3-甲基胺基吖丁啶·3·羧酸醯胺（I-(29A-7)b ; 1 53mg > 0.52mm〇])複合，加熱至回流。經過3小時，冷 卻，使懸浮液分佈於飽和碳酸氫鈉水溶液及醋酸乙酯之中 。以硫酸鈉使複合的萃提物乾燥，在真空中濃縮，得固體 -104 - (102) 1327567 I- ( 29A-7) c ( 152mg，9 6%) : +ES MS ( M+ 1 ) 3 06.3 ； 'H NMR ( 400MHz > CD3〇D) δ 8.42 ( s > 1 H ) ^ 7.47 ( d ，J = 7.5Hz，4H) ，7.27(t，J = 7.5Hz，4H) ，7.17(t， J = 7.5Hz，2H) > 4.57 ( s > 1H ) > 3.5 8 ( s > 3 H ) > 3.55 (d，J= 1 0.0Hz - 2H ) ’ 3.34 (d，J = 1 0.0Hz > 2H )。 中間物5 -甲基- 2,5,7 -三氮雜螺〔3·4〕辛·8 -酮鹽酸鹽（1-(29Α-7 ) d )之製造：
H29A^}d 將1M氯化氫之乙醚（]3m£)溶液加入2_二苯甲基_ 5-甲基-2,5,7-二氮雜螺〔3.4〕辛-6-稀-8-酮（1-(29六-7) c 18 9mg ’ 0.6 19mmo])之甲醇（3〇 j )溶液中。加入 2 〇 %氫氧化鈀/活性碳（5 0 %水；9 5 m g )，將混合物放置 在Parr®搖盪器上，在室溫下還原5小時（5〇psi I)。 以0.4 5 //Μ碟過濾，在真空中濃縮，得固體。將乙醚與 固體硏磨’得非純白色固體的】·（ 29Α·7 ) d ( Ubg， 94%) . +APCI MS(M+i) ]42.〇； >H NMR( 400MHz> CD3〇D) 〇 4.38(d’J=12〇Hz，2H)，417(s 2H) ’ 4.]3 ( d，J=]2.5HZ ’ 2H)，2.71 ( s，3H)。 實施例] 105 - (103) 1327567 9- ( 4-氯代苯基）-8- ( 2，4-二氯代苯基）-6-異丙氧基- 9Η· 嘌呤（1 A -1 )之製造：
1A-1 使鈉（7mg，0.3mm〇])溶於異丙醇（1 m〇中，加入 6-氯代-9- ( 4-氯代苯基）-8- ( 2,4-二氯代苯基）-9H-嘌呤 I* ( 1A-1 ) d ( 30mg 5 0.0 7mmol)。在室溫下攪拌一整夜 ，蒸發成乾的，使殘渣分佈於醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水 溶液之中。使有機層複合，以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮成 乾的。在TLC製備平板上以4%甲醇/二氯甲烷當溶劑提 純殘渣得標題化合物]A-1。以過量的1N氯化氫之乙醚溶 液處理]A_ 1之二氯甲烷溶液，攪拌，蒸發成乾的，將殘 渣與乙醚硏磨得化合物]A-Ι之鹽酸鹽（8mg，26%): + ESI MS ( M+ 1 ) 4 3 3.4 ； 'H NMR ( 4 00MHz > CD3〇D) δ 8.50 ( s，1 H ) ，7.64 ( d，J = 8.3Hz，1H ) ，7.55 ( d， J=1.7Hz，1 H ) ，7.49-7.4 5 ( 3 H ) ，7.34 ( d，J = 9.1 Hz， 2H ) ，5.73 (七重峰，J = 6.2Hz，1H ) ，1.48 ( d， J = 6.2Hz > 6H )。 在下面的表]中被列出的化合物乃使用下列方式被製 造：利用類似上述的化合物]A 的合成法的方法（彼利 用商業上可取得的適當的起始物），利用精於此藝的人士 -106 - (104) 1327567 所熟悉的製造法，或利用類似上述的其他中間物的方法製 造法。下面被列出的化合物在開始時被單離成游離鹼，接 著被轉變成其之供試驗用的對應的鹽酸鹽。 表1
CI
實施例 編號 Ar -OR MS (M+H)+ 1A-2 2,4-二氣代苯基 -OMe 405.4 1A-3 2,4-二氛代苯基 -OEt 419.6 1A-4 2,4-二氯代苯基 -Ο-π-Pr 433.4 1A-5 2,4-二氯代苯基 -O-n-Bu 447.0
實施例2 6-叔丁氧基-9-(4-氯代苯基）-8-(2,4-二氯代苯基）-州-嘌呤（2 A -1 )之製造：
-107 - (105) (105)1327567 使6-氯代·9· ( 4-氯代苯基）-8- ( 2S4-二氯代苯基）· 9H-嘌呤 I-(lA-l) d，叔 丁醇鉀（20mg，0_15mmo])及 四氫呋喃（]m£)複合，在周圍的溫度下攪拌一整夜。濃 縮成乾的，使殘渣分佈於醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液 之中。使有機層複合，以硫酸鈉乾燥，過濾，蒸發成乾的 。在製造性TLC平板上以4%甲醇/二氯甲烷當溶劑提純 殘渣，得黃色油體的標題化合物2A-〗： +ESI MS(M+]) 447.5 ； 'Η NMR ( 400MHz > CD3OD ) <5 8.48 ( s ，1 H )， 7.64 ( d，J = 8 · 3 H z， 】H ) ，7.55 ( d，J =2 · 1 H z ，1 H )， 7.49-7 .4 4 ( m，3 H ) ，7.34 (d，J = 9 . 1 H z ，2H ) > 1 .77 ( s ，9H )。 實施例3 6-(卜二苯甲基吖丁啶-3-基氧基）-9· (4-氯代苯基）-8-(2,4-二氯代苯基）-9H-嘌呤（3A-〗）之製造：
3A-1 將叔丁醇鉀（24mg，0.22 mmol)加入6-氯代- 9_(4· 氯代苯基）-8-(2,4 -二氯代苯基）-9Η -嘌呤】-(]A·]) d (30mg，0.073m mol)及】-二苯甲基 d、/ 丁 0定-3-醇（53mg -108- (106) (106)1327567 > 0.2 2m m〇l )之四氫呋喃（]m£)溶液中》在周圍的溫度 下將複合的試劑攪拌一整夜。濃縮成乾的，使殘渣分佈於 醋酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之中》使有機層複合，以 硫酸鈉乾燥，過濾，蒸發成乾的。在製備性TLC平板上 以4 %甲醇/二氯甲烷當溶劑提純殘渣，得黃色油體的標 題化合物3 A · 1。以過量的1 N氯化氫之乙醚溶液處理3 A -1之二氯甲烷溶液，攪拌，蒸發成乾的，將殘渣與乙醚硏 磨，得 3 A-]的鹽酸鹽（1 4mg，3 1 % ) : +ESI MS ( M+ 1 ) 61 2.2 ; 1 H NMR ( 400MHz，CD3OD ) ό 8.51 ( s，1 Η )， 7.65-7.30 (m，17H)，5.85-5.77 (brm，2H)，4.75-4.60 ( br m > 2 H ) ，4.5 5 - 4 _ 3 0 ( br m，2 H ) 〇 在下面的表2中被列出的化合物乃使用下列方式被製 造：利用類似上述的化合物3 A _]的合成法的方法（彼使 用商業上可取得的適當的起始物），利用精於此藝的人士 所熟悉的製造法，或利用類似上述的其他中間物的方法的 製造法。下面被列出的化合物在開始時被單離成游離鹼， 接著被轉變成其之供試驗用的對應的鹽酸鹽。 -109 - (107)1327567 表2
N^N
〇，R
Ar 實施例 編號 Ar -OR MS (M+H) + 3A=2 2,4-二氣代苯基 488.4 3A-3 2,4-二氣代苯基 Me Me 544.4 -110- (108)1327567 實施例 編號 Ar -OR MS (M+H) + 3A-4 2,4_二氯代苯基 502.4 3A-5 2,4-二氯代苯基 Me 488.4 3A-6 2,4-二氯代苯基 488.4 3A-7 2,4-二氯代苯基 474.0 3A-8 2,4-二氯代苯基 550.2 3A-9 2,4-二氛代苯基 'P人 502.4 3A-10 2,4-二氯代苯基 r〇 528.0 3A-11 2,4-二氯代苯基 514.8 -111 - (109) 1327567 實施例4 9-(4-氯代苯基）-8-(2，4-二氯代苯基）-6-(四氫呋喃-2-基甲氧基）-9H-嘌呤（4A-])之製造：
在二甲基甲醯胺（5 ）中使9- ( 4-氯代苯基）-8-(
2,4-二氯代苯基）-911-卩票哈-6-醇〗-(1八-1)(；(10〇111邑， 0.255 m mol) ，2 -溴代甲醇-四氫呋喃（42mg，0_255mmol )及碳酸鉋（83mg，0.26mmo])複合，加熱至l〇〇°C過夜 。以醋酸乙酯稀釋，以鹽水沖洗。以硫酸鈉乾燥有機層， 過濾，蒸發成乾的。在製造性TLC平板上以75%醋酸乙 酯/己烷當溶劑提純殘渣，得標題化合物4A-1 ( 20mg， 16%) ； 'Η NMR ( 400MHz « CD3〇D) ： δ 8.52 (s， 1H )，7.64 ( d，J = 8.3Hz，1H ) ，7.49 ( d，J = 2.1Hz，1H ) ’ 7.50-7.44 ( m，3H ) ，7.34 ( d，J = 8.7Hz，2H ) ，4.68 (d，J = 5.0Hz，2H ) ，4.39 ( m，1H) ，3 · 91 ( iri，1 H ) 5 3.79 ( m > 1 H ) > 2.2 0- 1.8 3 ( m > 4H )。以 4M 氯化氫 /二噁烷處理4A-]之二氯甲烷溶液，蒸發成乾的，高度 真空乾燥，得化合物4A-]的鹽酸鹽：+APCI MS(M+1) 475.2。 在下面的表3中被列出的化合物乃使用下列方式被製 -112 - (110) (110)1327567 造：利用類似上述的化合物4Α· 1的合成法的方法（彼使 用商業上可取得的適當的起始物），利用精於此藝的人士 所熟悉的製造法，或利用類似上述的其他中間物的製造法 。下面被列出的化合物在開始時被單離成游離鹼，接著被 轉變成其之供試驗用的對應的鹽酸鹽。 表3
實施例 編號 Ar -OR MS (M+H) + 4Α-2 2,4-二氛代苯基 ^v° 475.1 4Α-3 2,4-二氯代苯基 \〇^^OMe 449.1 4Α-4 2,4-二氯代苯基 477.2 4Α-5 2,4-二氯代苯基 489.2 4Α-6 2,4-二氯代苯基 OMe ^O^OMe 493.2 4Α-7 2-氯代苯基 -OEt 385.2 4Α-8 2-氯代苯基 -OMe 371.2 4Α-9 2-氯代苯基 乂。一/f F 439.2 -113- (111) 1327567 實施例5 2,2,2-三氟 9- ( 4-氯代苯基）-8- ( 2,4-二氯代苯基）-6-( 代-乙氧基）-9H-嘌呤（5A-1)之製造：
N公N
CI〆 5A-1 在室溫下將叔丁醇鉀（1Μ之THF溶液； 0 · 7 3 m m ο I )及2,2，2 -三氟乙醇（2 W )攪拌，加 9- ( 4-氯代苯基）-8- ( 2,4-二氯代苯基）-91 1 A -1 ) d ( 1 0 0 m g，0 · 2 4 m m ο 1 )。在室溫下攪拌 水鈍化，以三氯甲烷稀釋。以鹽水沖洗有機層， 乾燥，過濾，在減壓下濃縮。在製備性 TLC 20%醋酸乙酯/己烷當溶劑提純殘渣，得標題化 (20mg，17%) : +APCI MS ( M + 1 ) 4 73.1 ； ] Η 4 00MHz，CD3〇D ) ： (5 8.5 8 ( s，1 Η ) ，7.64 ，7.57 (d，] Η ) ，7.50-7.4 1 ( m > 3Η ) >7.36 ，5.23 ( q，2Η )。 實施例6 9- ( 4-氯代苯基）-8· ( 2,4-二氯代苯基）-9H-〕-環己胺（6A-])之製造： 0.7 3. JL > 入6 ·氯代-嘌呤 I-( 3日，以 以硫酸鈉 平板上以 合物5A-I NMR :( (d > 1 Η ) (d ， 2H) 嘌呤-6 -基 -114 - (112) (112)1327567
6A-1 在乙醇（〇·5 d)中使6 -氯代-9- (4·氯代苯基）-8-(2,4 -二氯代苯基）-9H -嘌呤 I- ( 1A-I) d ( 30mg， 0.07m mol)及環己胺（0.3 複合，在60 °C下加熱30 分鐘。在氮氣流下濃縮，使殘渣分佈於醋酸乙酯及飽和碳 酸氫鈉溶液之中。使有機層複合，以硫酸鈉乾燥，過濾， 蒸發成乾的，以製備性TLC使用25%醋酸乙酯/己烷當 溶劑）提純，得標題化合物6 A-1。以過量的1 N氯化氫之 乙醚溶液處理6A- 1之二氯甲烷溶液，攪拌，蒸發成乾的 ，將殘渣與乙醚硏磨，得固體狀化合物6Α_1·的鹽酸鹽（ 9.8mg ， 5 7% ) ： +ESI MS ( M+l ) 472.6 ;】H NMR :( 500MHz > CD3〇D ) : δ 8.40 ( s ， 1 H ) . ， 7 · 6 6 - 7.6 0 ( m ，2H ) ，7.38-7.35 ( m，3H) ，7.53-7.50 ( d，J = 8.8Hz， 2H ) ，3.90 ( br m 1 H ) ，2.12 ( br d > J= 1 1 . 9H z > 2 H ) ，1 .94 ( br d，J=]3.0Hz，2H ) ，1.78 ( br d，J = 】4.5Hz， 1H ) > 1 .62- 1 .23 ( m > 5H )。 在下面的表4中被列出的化合物乃使用下列方式被製 造：利用類似上述的化合物6A-1的合成法的方法（彼使 用商業上可取得的適當的起始物），利用精於此藝的人士 所熟悉的製造法，或利用類似上述的其他中間物的方法的 -115- (113) 1327567 製造法。下面被列出的化合物在開始時被單離成游離鹼， 接著被轉變成其之供試驗用的對應的的鹽酸鹽。 表4 R1
實施例 編號 Ar R1 -NRR! MS (M+H) + 6A-2 2,4-二氯代苯基 -H Ό 458.5 6A-3 2,4-二氯代苯基 -H 460.5 6A-4 2,4-二氯代苯基 -H I Η 446.5 6A-5 2,4-二氯代苯基 -H 446.5 6A-6 2,4-二氯代苯基 -H 〇、 Me 473.6 實施例7 ]-〔9-(4-氯代苯基）-8-(2,4-二氯代苯基）-914-嘌呤-6-基〕-哌啶-4-羧酸乙酯（7A-])之製造： -116- (114) 1327567
N^N
7A-1 在乙醇（1 m£)中使6 -氯代-9 - ( 4 -氯代苯基）-8 -( 2,4-二氯代苯基）-9H-嘌呤 I- ( 1A-1 ) d ( 30mg， Ο . 0 7m m ο 1 )，呢陡-4 -较酸乙醋（34mg，0.22m mol)及三 乙胺（20μ1，0.29mmol)複合，在70°C下加熱2小時。 在氮氣流下濃縮，使殘渣分佈於醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉 溶液之中。使有機層複合，以碳酸鈉乾燥，過濾，蒸發成 乾的，以製備性TLC (使用4%甲醇/二氯甲烷當溶劑） 提純，得標題化合物7 A-1。以過量的1 N氯化氫之乙醚溶 液處理7A-I之二氯甲烷溶液，攪拌，蒸發成乾的，得固 體狀化合物 7A-1的鹽酸鹽（24mg，65%) :+ESIMS( M+l ) 530.1 ； 'H NMR (400MHz，CD3OD) <5 8.35 (s，
2H ) ，7.60 ( d > J = 8.3Hz > 1 H ) ，7.56 ( d，J = 2.lHz > 1H )，7.50-7.45 ( m，3H ) ，7.34 ( d，J = 8.7Hz，2H )， 4.1 5 ( q > J = 7. 1 Hz * 2H ) ，3.68(vbrs，2H) ，2.85(m ，]H) > 2.1 6 ( m > 2 H ) ，1.89(m，2H) ，1.25(t， J = 7.1 Hz > 3H )。 在下面的表5中被列出的化合物乃使用下列方式被製 造：利用類似上述的化合物7A-]的合成法的方法（彼使 用商業上可取得的適當的起始物），利用精於此藝的人士 -117 - (115) (115)1327567 所熟悉的製法’或利用類似上述的其他中間物的方法的製 造法。下面被列出的化合物在開始時被單離成游離鹼，接 著被轉變成其之供試驗用的對應的鹽酸鹽°
實施例 編號 Ar R1 -NRR’ MS (M+H) + 7A-2 2,4-二氯代苯基 -H X^^〇Me I Η 462.0 7A-3 2,4-二氯代苯基 -H I Me 457.1 -118 - (116)1327567 實施例 編號 Ar R1 -NRR* MS (Μ+Η) + 7A-4 2,4-二氯代苯基 -H Η 〇 502.5 7A-5 2,4-二氣代苯基 -H ΟγΟΒ Ό 530.4 7A-6 2,4-二氯代苯基 -H Ό I Η 484.4 7A-7 2,4-二氯代苯基 -H Η Ο 490.8 7A-8 2,4-二氣代苯基 -H I Η 432.0 7A-9 2,4-二氯代苯基 -H ^Ν-γ〇Μβ Η 0 462.0 7A-10 2,4-二氯代苯基 -H ^N^Y〇Me Η 0 504.8 7A-11 2,4-二氯代苯基 -H Η 460.0 7A-12 2,4-二氯代苯基 -H ΧνΛ~ 446.0
-119 - (117)1327567 實施例 編號 Ar R1 -NRR* MS (Μ+Η) + 7A-13 2, ‘二氯代苯基 -H 515.2 7A-14 2,4-二氯代苯基 -H Ά I Η 444.0 7A-15 2,4-二氯代苯基 -H 〇 444.6 7A-16 2,4-二氛代苯基 -H I Η 460.0 7A-17 2,4-二氯代苯基 -H I Η 474.4 7A-18 2,4-二氯代苯基 -H X η 430.0 7A-19 2,4-二氛代苯基 -H 〇Nv^OMe "V 504.4 7A-20 2,4-二氯代苯基 -H 、^y0Me Η 0 476.0 7A-21 2,4-二氯代苯基 -H 446.0 -120- (118)1327567 實施例 編號 Ar R1 -NRR* MS (Μ+Η) + 7A-22 2,4-二氯代苯基 -H A 488.8 7A-23 2,4-二氯代苯基 -H Me Me 472.4 7A-24 2,4-二氯代苯基 -H Η 0 461.5 7A-25 2,4-二氯代苯基 -H Ό I Η 474.4 7A-26 2,4-二氛代苯基 -H Η 517.2 7A-27 2,4-二氯代苯基 -H I Η 503.2 7A-28 2,4-二氯代苯基 -H Me Ό 517.2 7A-29 2,4-二氯代苯基 -H I Η 489.6 -121 - (119)1327567 實施例 編號 Ar R1 -NRR' MS (Μ+Η) + 7A-30 2,4-二氛代苯基 -H 487.2 7A-31 2,4-二氯代苯基 -H I Η 475.2 7A-32 2,4-二氣代苯基 -H Ά 513.2 7A-33 2,4-二氯代苯基 -H ^ 丫 丫 517.2 7A-34 2,4-二氯代苯基 -H r 503.2 7A-35 2,4-二氛代苯基 -H 499.6 7A-36 2,4-二氯代苯基 -H I Η 499.2 7A-37 2,4-二氛代苯基 -H 487.2 7A-38 2,4-二氯代苯基 -H 485.2 -122 - (120)1327567 實施例 編號 Ar R1 -NRR# MS (M+H) + 7A-39 2,4-二氯代苯基 -H X 0 549.2 7A-40 2,4-二氣代苯基 -H 537.2 7A-41 2,4-二氛代苯基 -H 536.4 7A-42 2,4-二氯代苯基 -H V_/N- 487.2 7A-43 2,4-二氯代苯基 -H Me 1 Η 461.9 7A-44 2,4-二氯代苯基 -H x 广 1 Me 503.2 7A-45 2,4-二氯代苯基 -H 515.2 7A-46 2,4-二氛代苯基 -H Me i Me 487.2
-123- (121)1327567 實施例 編號 Ar R1 -NRR’ MS (M+H) + 7A-47 2,4-二氯代苯基 -Η \-Me 1 Me 487.2 7A-48 2,4-二氯代苯基 -Η Oh 501.2 7A-49 2,4-二氯代苯基 -Η 515.2 7A-50 2,4-二氯代苯基 -Η 1 H 501.2 7A-51 2,4-二氯代苯基 -Η Me '〜、e 1 Me 475.2 7A-52 2,4-二氯代苯基 -Η H 549.2 7A-53 2,4-二氯代苯基 -Η 0 527.1 -124 - (122)1327567 實施例 編號 Ar R1 -NRR’ MS (M+H) + 7A-54 2,4-二氯代苯基 -H XN产丫他 V又 Me 487.4 7A-55 2,4-二氯代苯基 -H 乂 〇 I Me 487.5 7A-56 2,4-二氯代苯基 -H Me Vo 494.0 7A-57 2,4-二氣代苯基 -H Η 506.4 7A-58 2,4-二氯代苯基 -H Ί Η S-^ 486.4 7A-59 2,4-二氣代苯基 -H Me Me 508.0 7A-60 2,4-二氣代苯基 -H 、n〇 480.9 7A-61 2,4-二氯代苯基 -H Me 512.4 7A-62 2,4-二氣代苯基 -H Xn^^Q 1 b H 500.4 -125- (123)1327567 實施例 編號 Ar R1 -NRFT MS (M+H) + 7A-63 2,4-二氯代苯基 -H V0^ 0 566.0 7A-64 2,4-二氯代苯基 -H Vo 470.0 7A-65 2,4-二氯代苯基 -H I Η 512.4 7A-66 2,4-二氯代苯基 -H xoo 506.4 7A-67 2,4-二氣代苯基 -H I H 473.6 7A-68 2,4-二氯代苯基 -H TO 509.5 7A-69 2,4-二氯代苯基 -H I H 495.9 7A-70 2,4-二氯代苯基 -H ^ u 481.2
-126 - (124)1327567 實施例 編號 Ar R1 -NRR’ MS (M+H) + 7A-71 2,4-二氯代苯基 -H 481.9 7A-72 二氯代苯基 -H 495.1 7A-73 2,4-二氛代苯基 -H 'π〇 481.2 7A-74 2,4-二氯代苯基 -H k 523.2 7A-75 2,4-二氯代苯基 -H /N、 1 H 495.3 7A-76 2,4-二氯代苯基. -H b >No 535.2 7A-77 2,4-二氯代苯基 -H o Ό 535.2 7A-78 2,4-二氯代苯基 -H xoo 507.6
-127 - (125)1327567 實施例 編號 Ar R1 -NRR5 MS (Μ+Η) + 7A-79 2,4-二氯代苯基 -H Me Vo 495.9 7A-80 2-氟代苯基 -ch3 Ν > υ Η、〆 \ Η r ，Ν、 ^〇Η 508.3 7A-81 2,4-二氯代苯基 -Η Ο〜-Η Η 530.1 7A-82 2,4-二氯代苯基 -Η Me Ο Η 544.1 7A-83 2,4-二氛代苯基 -Η k/ ,ί ，ν、η Η 558.1 7A-84 2-氟代苯基 -Η % ηΛ 480.2 -128- (126)1327567 實施例 編號 Ar R1 -NRR' MS (M+H) + 7A-85 2_氟代苯基 -H Η一 N Η Η 494.2 7A-86 2-氟代苯基 -H / H〇 H H 508.2 7A-87 2-氯代苯基 -H ΗΛ 496.1 7A-88 2-氯代苯基 -H X八 Me rj^^N、Me H-N \ H 510.2 7A-89 2-氯代苯基 -H ηΆ \ H 524.2 7A-90 2-氯代苯基 -H "ce H-N 、 H 536.2
-129- (127)1327567
Ar R1 -NRR' MS (Μ+Η) + 7A-91 4-氯代-2-氟代苯基 -H 〇〜-Η Η 514.1 7A-92 4-氯代-2-氟代苯基 -H 0Ν'Μβ Ο^Ν-Η Η 528.1 7A-93 4-氯代-2-氟代苯基 -H k>N^ ο^ν-η Η 542.1 7A-94 2,4-二氯代苯基 -H Η、/0 \ Η 544.2 7A-95 2-鎮代苯基 -H Q ΗΥ Η Η / /Ν ^0 494.1 7A-96 2-氯代苯基 -H ^Λ〇 438.1 7A-97 2,4-二氯代苯基 -H 、八 0 Ίν Η 570.1 -130 - (128)1327567
-131 - (129)1327567 實施例 編號 Ar R1 -NRR' MS (Μ+Η) + 7A-103 2-氟代苯基 -H H、V \ Η ρ rN' 〔。Η 548.3 7A-104 4-氯代-2-氟代苯基 -H η、ν- \ h ρ 卜、 ^〇Η 582.2 7A-105 4-氯代-2-氟代苯基 -H ϋ H、r/ \ Η 528.2 7A-106 2-氯代苯基 -H χ \ Η Η' 〇 496.1 7A-107 2-氯代苯基 -H 〇c^ Η、/。 \ Η 572.2
-132 - (130) (130)1327567 實施例 編號 Ar R1 -NRR5 MS (M+H) + 7A-108 2-氯代苯基 -Η ' 八Ί /H I 、H H h〜n \ H 482.2 7A-109 2-氟代苯基 -ch3 N 、Ί 厂 H H \ H 522.3 實施例8 中間物 4-〔 9- ( 4-氯代苯基）-8- ( 2,4-二氯代苯基）-9H-嘌呤-6-基〕·哌嗪-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-'乙酯（I- ( 8A-1 )a )之製造： 在乙醇（1 · 5 2 )中使 6 -氯代-9 - ( 4 -氯代苯基）-8 -(2 -氯代苯基）-9H -嘌呤 Ι-(4Α·7) c(I03mg，0.27mmol )，哌嘵·1，3-二羧酸卜叔丁酯3-乙酯（Chin，C.K.F. and Griffith，D.A.，EP 1 004 5 8 3 A2; 156mg，0.60mmol)及三 乙肢（95/zI，0.68mmo])複合，在 60 °C下加熱直到以 TLC確定完全（3天）。在減壓下濃縮，在Bi〇tageTM Flash ]2M管柱（以20至30 %醋酸乙酯之己烷溶液洗提） 提純，得標題化合物 I- ( 8A-] ) a ( 78mg，48% ) ： +ES1 MS ( M + 1 ) 597.3 ;NMR ( 400MHz，CD3OD) ο 8.2 9 8 ( br s = ] H ) ，7.57(brs，]H) ，7.48-7.25 (m， -133 - (131) 1327567 7H ) > 5.60 ( v br s - 1 Η ) ，4.67(d，J=]3_7Hz，lH) ’ 4.23-4.05 ( br m > 3H) > 3.43-3.00 (br m - 2H) 1.46 ( s，9H ) ，1.22 ( t，J = 7. 1 Hz，3H )。 ]-〔9- ( 4-氯代苯基）-8- ( 2-氯代苯基）-9H-嘌呤-6-基 〕-哌嗪-2-羧酸乙酯鹽酸鹽（8A-1)之製造：
使 4-〔 9- (4-氯代苯基）-8- (2-氯代苯基）-9H-嘌 呤-6-基〕-哌嗪-1,3-二羧酸叔丁酯I- ( 8A-】）a溶於4M 氯化氫之二噁烷溶液（0.54)中。經過30分鐘，在減壓 下使該不均勻的反應混合物濃縮，將殘渣與乙醚硏磨，得 標題化合物 8Α· 1 ( 38mg，定量）：+ESI MS ( M+1 ) 497.2 ；NMR ( 400MHz，CD3OD) 5 8.43 ( s，1H )， 7.58 ( d > J = 7.5Hz > 1 H ) > 7.51-7.30 (m' 7H) > 4.35- 4.15 ( m > 2H ) ，4.06 ( d > J = ]3.3Hz，1H ) ，3.73-3.47 (
m，5 H) > 3.4 0-3.3 0 ( m > 1 H ) ，l_23(t，J = 7.IHz，3H )° 在下面的表6中被列出的化合物乃使用下列方式被製 造：利用類似上述的化合物8A-]的合成法的方法（彼使 用商業上可取得的適當的起始物），利用精於此藝的人士 所熟悉的製造法，或利用類似上述的其他中間物的方法的 -134 - (132) 1327567 製造法。下面被列出的化合物在開始時被單離成游離鹼， 接著被轉變成其之供試驗用的對應的鹽酸鹽。
CI
NRR.
實施例 編號 Ar R1 -NRR5 MS (M+H) + 8A-2 2,4-二氯代苯基 -H 473.3 8A-3 2,4-二氯代苯基 -H ΜΗ 471.2 8A-4 2,4-二氯代苯基 -H 485.3 8A-5 2,4-二氯代苯基 -H 'α 459.3 8A-6 2,4-二氯代苯基 -H Η 乂 Ν 〜、e 447.3
實施例9 { 3·〔 9- ( 4-氯代苯基）-8- ( 2:4-二氯代苯基）-9H-嘌呤- -135- (133) (133)1327567 6-基〕-3- (Ια, 5α，6α )-氮雜二環〔3.]_0〕己-6-基 } •二甲胺（9A-1 )之製造：
使 3-〔9-(4-氯代苯基）-8-(2,4-二氯代苯基）-9H-嘌卩令-6-基〕-3-(Iα，5α，6α)-氮雜二環〔3.1_0〕己-6-基鹽酸鹽 I4A-5(20mg，0_Q39mmol) ’ 對甲醛（40mg )，甲醇（0.75 1n£)及醋酸（13/z]，0.22mmol)複合， 在室溫下攪拌 30分鐘，加入氰基硼氫化鈉（5mg， 0.074mm〇])，在室溫下攪拌4日。以飽滿碳酸氫鈉溶液 稀釋，以醋酸乙酯萃取。使有機層複合，以硫酸鈉乾燥， 過濾，蒸發成乾的。以TLC製備性平板（使用7 : 3 : 0. 1 己烷/二乙胺/甲醇洗提）提純，得標題化合物9 A- 1。 以過量的1N氯化氫之乙醚溶液處理9A-I之二氯甲烷溶 液，攪拌，蒸發成乾的，將殘渣與乙醚硏磨，得化合物 9A-1 的鹽酸鹽：+ESIMS(M+]) 499.2。 {3-〔 9-(4-氯代苯基）-8-(2,4-二氯代苯基）-9^嘌呤-6-基〕-3-(]α, 5α，6召）-氮雜二環〔3.].0〕己-6-基 }-二甲胺（9Α-2 )之製造： -136- (134) 1327567
{ 3-〔 9- ( 4-氯代苯基）-8- ( 2,4-二氯代苯基） 嘌呤-6-基〕-3- (1α，5α, 6々）-氮雜二環〔3.1.0 6-基}-二甲胺乃使用類似上述的化合物9Α-Ι的合届 製造法被製造。9Α- I被轉變成其之供試驗用的對崩 酸鹽：+ESIMS (M+1) = 499.2。 實施例1 〇 1-〔9-(4-氯代苯基）-8-(2,4-二氯代苯基）-91^-嘌 基〕-4-異丙基胺基哌啶-4-羧酸醯胺（]0Α·])之製造 -9H- 〕己-法的 的鹽
Dp - 6 - Ν今Ν
10Α-1 使6-氯代-9- (4-氯代苯基）-8-(2,4-二氯代苯 9H-嘌呤 I- ( 1A-1) d ( 300mg，0.58mmo])及 4-異 p 基-哌啶-4 -羧酸醯胺（]0 ] m g，0 · 5 4 8 m m ο 1 )懸浮於乙 二氯甲烷（3 / ] d )中。加入三乙胺（0.】6 1 .1 m m 〇 1 )=加熱至6 0 °C直到被TLC確定完全（3 / 基）-ί基胺 醇/ m£ ， 1時） -137 - 1327567 (135) 。使混合物分佈於飽和碳酸氫鈉溶液及二氯甲烷之中。以 硫酸鈉使有機層乾燥，過濾，濃縮成乾的。以矽膠層離法 (使用2-4%甲醇/二氯甲烷梯度洗提）將純的游離鹼單 離，得標題化合物〗0A-1。以過量的1N氯化氫之乙醚溶 液處理10A-1之二氯甲烷溶液，攪拌，蒸發成乾的，將殘 渣與乙醚硏磨，得褐色固體狀化合物10A-1的鹽酸鹽（ 115m g，3 8% ) : +ESI MS ( M+] ) 5 58.2 ； *H NMR ( 400MHz，CD3〇D ) <5 8.4 0 ( s，1H ) ，7.60 ( d，
J=8.3Kz > 1H ) ，7.56 ( d，J = 2.1 Hz > 1H ) ，7.5 1-7.44 ( m > 3H ) ，7.33(d，J = 8.7Hz，2H) > 5.20 ( v br m > 2H ).3.87 ( br m - 2H ) ，3.59(七重峰，J = 6.6Hz，1H) ，2.68 ( br d，J= 1 3.7Hz，2H ) ，2.16 ( ddd，J=14.5， 1 0.4 > 4 . 1 Hz > 2H ) » 1 .39 ( d - J = 6.6Hz > 6H )。 實施例1 l 9- (4-氯代苯基）-8-(2-氯代苯基）-2-甲基- 6-(4-甲基-哌嗪-卜基）-9H-嘌呤（1 1A-1 )之製造：
將1-甲基哌嗪（200 /i丨）之乙醇（0.8 d )溶液加入 6-氯代-9- (4-氯代苯基）-8- (2-氟代苯基）-2-甲基- 9H- -138 - (136) (136)1327567
曝哈 I-(llA-l) c(24mg，0.06mmol)中，在 60°C 下在 搖盪器上放置30分鐘。以TLC製備性平板（使用]〇。/。甲 醇/醋酸乙酯當溶劑）提純，得標題化合物1 ] A-l : +ESI MS (Μ+1) 465。以過量的]1^氯化氫之乙醚溶液處理 Π A -1之二氯甲烷/甲醇溶液，攪拌，蒸發成乾的，將殘 渣與乙醚硏磨，得化合物〗1 A-1的鹽酸鹽（35mg，定量 )：+ESI MS ( M+ 1 ) 437.2 ； 'H NMR ( 400MHz，CD3OD )<5 7.70-7.25 ( br m > 7H) > 7.09 ( t - J = 9.1Hz > 1H) ，5.80(brs，2H) ，3.74(brs，4H) ，3.36(brs，2H )，2.99 ( s，3H ) ，2.64 ( s，3H )。 在下面的表8中被列出的化合物乃使用下列方式被製 造：利用類似上述的化合物8A-1的合成法的方法（彼使 用商業上可取得的適當的起始物），利用精於此藝的人士 所熟悉.的製造法，或利用類似上述的其他中間物的方法的 製造法。下面被列出的化合物在開始時被單離成游離鹼’ 接著被轉變成其之供試驗用的對應的鹽酸鹽。 •139- (137) 1327567
實施例 編號 Ar R1 -NRR! MS (M+H) + 11A-2 2-氯代苯基 -H Me Me H H HO^ 499.1 11A-3 2-氟代苯基 -CH2C(CH3)3 Me 493.4 11A-4 2-氟代苯基 •ch(ch3)2 465.3 11A-5 2-氟代苯基 -CH2CH2CH3 436.3 11A-6 2-氟代苯基 -ch(ch3)2 436.3 11A-7 2-氟代苯基 -ch2c(ch3)3 464.3 11A-8 2-氟代苯基 -ch3 408.2
實施例]2 9 - ( 4 -氯代苯基）-8 - ( 2 -氟代苯基）-6 - ( 4 -甲基哌嗉-]-基）-9 Η -嘌呤（]2A_])之製造： -140- (138) 1327567
N今N
在室溫下將6-氯代-9- (l氯代苯基）-8-(2-氟代苯 基）-9H-嘌呤（以類似I- ( 7A-80 ) c的方式被製造； 25mg > 0.07mmol)及 1-甲基-呢 D秦（ 200# I)之乙醇（1 2 )混合物攪拌一整夜。過濾收集標題化合物1 2 A- I，以 乙醚沖洗（15mg， 51%) ： +ESI MS ( M+l) 41〇 ； Ή NMR ( 400MHz > CD2C12) 5 8.27 ( s > 1H ) ，7.63 ( td ，J = 7.3，1.7Hz，1 H ) ，7.45 ( m，1H) ，7.38 ( d， J = 8.7Hz，2H) ，7.26 ( t，J = 7.5Hz，1 H ) ，7.22 ( d， J = 8.7Hz， 2H ) ，7.01 (t，J = 8.9Hz，1H) ，4.34 ( br m，4H) >
2.52 (t> J = 5.0Hz> 4H) ，2.30( s，3H)。以過量的 IN 氯化氫之乙醚溶液處理12A-1之二氯甲烷/甲醇溶液，攪 拌，蒸發成乾的，將殘渣與乙醚硏磨，得化合物I2A-1的 鹽酸鹽。 在下面的表9中被列出的化合物乃使用下列方式被製 造：利用類似上述的化合物12A-1的合成法的方法（彼使 用商業上可取得的適當的起始物），利用精於此藝的人士 所熟悉的製造法，或利用類似上述的其他中間物的方法的 製造法《下面被列出的化合物在開始時被單離成游離鹼， 接著被轉變成其之供試驗用的對應的鹽酸鹽。 (139) 1327567
實施例 編號 Ar R1 -NRRS MS (Μ+Η) + 12A-2 2-氟代苯基 -H 410.2 12A-3 2-氟代苯基 -H 408.1 12A-4 2-氯代苯基 -H 426.1 12A-5 2-氯代苯基 -H 439.1 12A-6 2-氯代苯基 -H "Ο 424.1 12A-7 2-氯代苯基 -H Η Ο 443.1 12A-8 2-氯代苯基 -H Η >Ν〜ώ、Η k/0H 443.1
-142 - (140) 1327567 實施例]3 8- [ 9- ( 4-氯代苯基）-8· ( 2-氯代苯基）-9H-嘌呤-6-基 〕-1·異丙基- I，3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸-4-酮（】3A-])之 製造：
N"^N
在室溫下將6 -氯代-9- ( 4-氯代苯基）-8- ( 2-氯代苯 基）-9H -嘌呤 I· ( 4A-7) c (】9mg，0.052mmol) ’ 卜異丙 基·]，3,8·三氮雜螺〔4.5〕癸-4 -酮（Janssen, P.A.J., US 3238216; 20mg，O.lOmmol)及三乙胺（11 "丨）之乙醇（ 1 d )溶液的混合物攪拌一整夜。在減壓.下濃縮’在 8;〇13§61"1^?13511128的管柱（使用3%甲醇之一氯甲院-溶 液洗提）上提純，得標題化合物13A-l(25mg):十ESI MS (M+l) 536.3 ;】HNMR( 400MHz，CD3〇D) 5 8.2 2 (s，1H) ，7.59 ( d，J = 7.5Hz，1 H ) - 7.4 6- 7.3 5 ( m 5H ) ，7.29 ( d，J = 8.7Hz，2H ) ，4.27 ( s，2H ) > 4.2 5 (v br s，4H) ，3.]5(七重峰，J = 6.6Hz，1H) ，2.00-
].83 ( m > 4H ) ，].07(d，J = 6.6Hz，6H)。以過量的]N 氯化氫之乙醚溶液處理13A-]之二氯甲烷/甲醇溶液，攪 拌，蒸發成乾的，將殘渣與乙醚硏磨，得化合物]3A-] E勺 鹽酸鹽（23mg，77%) ： 'H NMR( 400MHz> CD3OD) 〇 8-43 ( s > 1H ) ，7.6】（（3，1 = 7·5ΗΖ，]Η) > 7.5 3 - 7.4 0 ( m -143 - (141) 1327567 ，5H ) ，7.35 (d，J = 8.7Hz，2H ) ，4.20 ( v b 3.94 (七重峰，J = 6.6Hz，]H) ，2.45 ( m，4H) ά > J = 6.6 H z 1 6 H )。 在下面的表]〇中被列出的化合物乃使用下歹 製造：利用類似上述的化合物13A-1的合成法的j 使用商業上可取得的適當的起始物），利用精於it 士所熟悉的製造法’或利用類似上述的其他中間制 的製造法。下面被列出的化合物在開始時被單離届 ，接著被轉變成其之供試驗用的對應的鹽酸鹽。 r s ) > > 1.4]( 方式被 法（彼 藝的人 的方法 游離驗 -144 - (142) 1327567 表10 R1
At 實施例 編號 Ar R1 -NRR* MS (Μ+Η) + 13A-2 2-氟代苯基 -H H-N \ Η 508.3 13A-3 2-氟代苯基 -H Η-Ν Η 534.3 13A-4 2-氟代苯基 -H Ν-Η 520.3 13A-5 2-氯代苯基 -H 八 524.3 -145- (143) 1327567 實施例 編號 Ar R1 -NRR’ MS (Μ+Η) + 13A-6 2-氯代苯基 -H h~n \ Η 550.3 13A-7 2-氯代苯基 -H ^^八 Η ,~, η—ν.η 564.2 13A-8 2-氯代苯基 •H 0 Η 497.1 13A-9 2-氯代苯基 -H η λ- l__i_N \Λ η 〇 482.4 13A-10 2-氯代苯基 -H Ν—| ^~Ι—ΟΗ Η' ° 455.3
實施例]4 中間物丨3-〔 9- ( 4-氯代苯基）-8- ( 2-氯代苯基）-9H-嘌 玲-6·基〕-3-( 1(2: 5ο:: 6α )-氮雜—環〔3.1.0〕己- 6-基} ·胺基甲酸叔丁酯I-(MA-l) a)之製造： 在乙醇（】m£)中使6-氯代-9- (4-氯代苯基）-8-( 2-氟，代苯基）-9H-嘌卩令 I- ( 4A-7) c ( 83mg = 0.22mmol) -146 - (144) 1327567 ’ （3-(】ct，5α ’6/5 )-気雜二環〔3·ι·〇〕己 基甲酸叔丁醋（利用在Brighty，Katherine E.， N〇. 5，164,4〇2中被描述的方法被製造；87mg， )，二乙胺（46y】，〇.33mmol)複合，携拌_ 減壓下濃縮，在Bi〇tageTM Flash 12S管柱上（ 醇之一氯甲院溶液洗提）提純，得標題化合物 )a ( 1 1 7m g > 99%) ： +APCI MS ( M+l ) 53 7.4 (400MHz，CD3〇D ) δ 8.19 ( s > 1 H )，’ j = 7.5Hz ’ 1H) « 7.50-7.35 ( m > 5H) ， 7 j = 8.7Hz > 2H ) ' 4.75 ( br s > 1 H ) ，4.20 ( br 4.03 (br s> 1H) ，3 _ 7 5 ( b r s，1 H ) > 2.24( 】.89 ( br s，2H ) ，1 .42 ( s，9H )。 3-〔9-(4-氯代苯基）-8-(2-氟代苯基）-把-〕-3-(1α，5α，6α )-氮雜二環〔3.1.0〕己-6 鹽（1 4A-1 )之製造： •6-基}-胺 U S Patent '〇 . 4 4 m m 〇 1 •整夜。在 使用3 °/。甲 I - ( 1 4 A - 1 ；'H NMR 7_59 ( d， .27 ( d， s，1 Η )， s，1 Η )， 嘌呤-6-基 -基胺鹽酸
使{3·〔9-(4·氯代苯基）-8·(2-氟代苯3 呤-6-基〕-3-(]α，5α:，6α ) •氮雜二環〔3·: 基}-胺基甲酸叔丁酯I-(]4A-I) a溶於甲醇（ ，加入4 Μ氯化氫之二噁烷（])溶液。攪拌 )-9H-嘿 ·〇〕己-6- ])中 5小時， -147 - (145) 1327567 濃縮，將殘渣與乙醚硏磨，得標題化合物]4Α·Ι ( 1 12mg ，定量）：+ESI MS ( M+ 1 ) 43 7.1 ； 'Η NMR ( 4 00MHz 1 CD3OD ) δ 8.39 (s，lH) ，7.60(d，J = 7‘5Hz，]H)， 7.55-7.40 (m，5H) ，7.32 (d，J = 8.7Hz，2H).，2.66 ( s ，1H) > 2.37 ( br s 1 2H)。
在下面的表11中被列出的化合物乃使用下列方式被 製造：利用類似上述的化合物I 4 A- 1的合成法的方法（彼 使用商業上可取得的適當的起始物），利用精於此藝的人 士所熟悉的製造法，或利用類似上述的其他中間物的方法 的製造法。下面被列出的化合.物在開始時被單離成其之供 試驗用的對應的鹽酸鹽。
-148 (146) 1327567 表]]
實施例 編號 Ar R1 -NRR’ MS (Μ+Η) + 14A-2 2-氯代苯基 -H ^ Η 之 \ Η Η 437.1 14A-3 2-氣代苯基 -H . Η Η Η 421.1 14A-4 2-戴代苯基 -H '~r^N - \ Η Η 421.1 14A-5 2,4-二氯代苯基 -H Ά 471.3
實施例1 5 {卜〔9- (4-氯代苯基）-8- (2,4-二氯代苯基）-911- 嘌呤-6-基〕-乙基}-異丙胺（]5A-1)之製造：
-149- (147) 1327567 在室溫下將]-〔9-(4-氯代苯基）-8_(14_二氯代苯 基）-9H -嘌呤-6-基〕-乙酮]_ ( i5A_】）a ( ]6mg， 0.038mniol)及異丙胺（6.5/zl，ο·” — ·】）之二氯甲烷 (0.3 J )溶液攪拌’加入異丙醇鈦（34/i 1，〇 n4mm〇I )。攪拌3小時’先後加入甲醇（〇 . 5 ηι£ )，硼氫化鈉（5 m g) ◊以LC/MS確定完全，接著以TLC製備性平板使用]〇% 甲醇/二氯甲烷’]%氫氧化銨當溶劑）提純，得標題化 合物15A-1。以過量的1N氯化氫之乙醚溶液處理〗5A-1 之二氯甲烷溶液，攪拌，蒸發成乾的，將殘渣與乙醚硏磨 ，得化合物〗5厶-]的鹽酸鹽（5.9«^):+£511^(]^+1)460.5 ;1H NMR ( 500MHz，CD3OD ) δ 9.08 ( s - 1Η ) - 7.77 (d，J = 8.3Hz，1 Η ) ，7.64 ( s，1 Η ) ，7 · 5 9 - 7.4 8 ( m，
3H ) ，7.4 1 (d，J = 8.8Hz > 2H ) ，5.38 (q，J = 6.2Hz，1H )，3.45 (七重峰，J = 6.5Hz，1 H ) > 1.84 ( d，J = 6.7Hz ，3H ) ，1.43 ( d > J = 6.7Hz > 3H ) ，1.4 1 ( d > J = 6.2Hz > 3H ) 〇 9 · ( 4 ·氯代苯基）-8 - ( 2，4 -二氯代苯基）-6 - ( 1 -哌啶-1 -基-乙基）-9H-嘌呤（15A-2)之製造：
15^2 -150- (148) (148)1327567 9- ( 4-氯代苯基）-8- ( 2，4·二氯代苯基）-6- ( 1-哌 陡-]-基-乙基）-9H·嘌呤乃使用類似上述的化合物15A_] 的合成法所描述的方法被製造。該化合物被轉變成其之供 試驗用的鹽酸鹽：+ESIMS(M+I) 486_5。 實施例1 6 〔9- ( 4-氯代苯基）-8- ( 2,4-二氯代苯基）-9H-嘌呤-6-基 甲基〕·環己胺（16A-.1 )之製造：
使C-〔9-(4-氯代苯基）-8-(2,4·二氯代苯基）_9H- 嘌哈-6-基〕-甲胺I-(]6A-l)b(19mg，0·047mmol)溶 於甲醇（1 中’加入環己嗣（〗滴）。在室溫下攪拌 0 · 5小時，加入氰化硼氫化鈉（5 m g )，持續攪拌直到反 應完全（2小時）。濃縮，以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，以 醋酸乙酯萃取。使有機層複合，以硫酸鈉乾燥，過濾，以 5 °/。甲醇之醋酸乙酯當溶劑，得標題化合物1 6 A -1。使殘渣 溶於二氯甲烷中，以2M氯化氫之乙醚溶液處理.，得所需 的鹽酸鹽。加入乙醚使產物沈澱。倒掉過量的乙醚，在高 度真空上使結晶乾燥，得化合物]6 A -]的鹽酸鹽（6.8 m g ，3 0%) ： +ESI MS ( M+l ) 486.6; ’H NMR( 500MHz， CD3〇D ) 0 9.07 (s， ]H) ， 7.7] (d， J = 8.8Hz，】H)， -151 - (149) 1327567
7.64 ( d，J = 2.1Hz，1 H ) ，7.56 ( dd > J = 8.8，2.1Hz，]H )> 7.52 ( d > J = 8.8Hz > 2H) ，7_40(d，J = 8.8Hz，2H) > 4.94 ( s - 2H ) ，3.35 ( m，1H ) ，2.28 ( br d， J = 12.4Hz > 2H ) ，1.96 ( br d · J= 1 3 .5Hz > 2H ) ，1.78( brd，J=I3.0Hz，】H) ，1.60-1.20 (m’ 5H) » 在下面的表13中被列出的化合物乃使用下列方式被 製造：利用類似上述的化合物】6 A - 1的合成法的方法（彼 使用商業上可取得的適當的起始物），利用精於此藝的人 士所熟悉的製造法’或利用類似上述的其他中間物的方法 的製造法。下面被列出的化合物在開始時被單離成游離鹼 ，接著被轉變成其之供試驗用的對應的鹽酸鹽。 -152- (150)1327567 表1 3
N^N
實施例 編號 R1 -NRR5 MS (M+H) + 16A-2 -H Η γΝ 丫 446.5 16A-3 -H ’Ό 488.5 16A-4 -H Η 474,6 16A-5 -H X 460.5 實施例1 7 9- ( 4-氯代苯基）-8- ( 2-氯代苯基）-6-吡咯烷基-9H 嘌呤（1 7 A-])之製造：
N^N
17A-1 -153 - (151) (151)1327567 在聚磷酸（1 4)中使Ν·4-(4-氯代苯基）-6-吡咯 烷-I-基-嘧啶-4,5 -二胺 I- ( ]7A·】）a ( 25mg，0.086mmol )及2-氯代苯甲酸乙酯（3]mg，O.]7mmol)複合，加熱 至1 50°C直到反應完全（2小時）。以水稀釋，以6M氫 氧化鈉溶液鹼化，以二氯甲烷萃取。使有機層複合，以硫 酸鈉乾燥，過濾，濃縮成乾的。以製備性TLC (使用雙流 式2 0%醋酸乙酯之二氯甲烷溶液洗提）提純，得標題化合 物 17A-1 (llmg，32%) : +ESI MS ( M+1 ) 410.5 ； 'Η NMR ( 5 00MHz > CDC13 ) δ 8.44 ( s，1H ) ，7.51 ( dd， J = 7.8，2.1Hz，IH) ，7.42- 7.3 3 ( m，5H) ，7.21 ( d， J = 8.8Hz，2H) ，4.30(brs，2H) ，3.88(brs，2H)， 2.15-2.00 (br m，4H)。以過量的IN氯化氫之乙醚溶液 處理17A-1之二氯甲烷溶液，攪拌，蒸發成乾的，將殘渣 與乙醚研磨，得化合物】7A-1的鹽酸鹽（12mg，定量） ：+ESI MS ( M+1 ) 4 10.5。 在下面的表14中被列出的化合物乃使用下列方式被 製造：利用類似上述的化合物17A-1的合成法的方法（彼 使用商業上可取得的適當的起始物），利用精於此藝的人 士所熟悉的製造法’或利用類似上述的其他中間物的方法 的製造法。下面被列出的化合物在開始時被單離成游離鹼 ，接著被轉變成其之供試驗用的對應的鹽酸鹽。 -154 - (152)1327567 表14 Cl
ο 實施例 編號 Ar MS (M+H) + 17A-2 3-氯代苯基 410.5 17A-3 4-氡代苯基 410.5 實施例1 8 9· ( 4 -氣代苯基）-8- ( 2 -氣代本基）-6-D比略院-1-基- 9Η-嘌呤（1 8A-1 )之製造：
使2-氟代苯甲酸（22mg，0.15mmol)及N4-(4-氣代 苯基）-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4,5-二胺1-(17八-1)3( 3〇mg，〇.10mm〇i)溶於二噁烷（〇.7ml)及 50%丙烷磷酸 環酐之醋酸乙酯（〇.3ml)中。在95 °C下搖盪48小時。冷 卻，以水稀釋成1 . 8 m 1以供提純。以逆相式製備性G i 1 s ο η 215 HPLC (具有 Hewlett Packard Series I100MSD)及 G 1 3 1 5 A DAD (使用 Luna 5 微米 C 8 (2) 2 5 0 x 2 1 .2 mm Phenomenex管柱）提純。以0.1%甲酸之水溶液（A )及 乙腈（B)行梯度洗提，（以三氟醋酸當緩衝液）：〇.〇4 •155- (153) (153)1327567 分鐘 _ 8 〇 % A，2 Ο % B ; 2 0 分鐘—2 Ο % A，8 Ο % B ; 2 5 分 鐘一 1 〇〇% 0 °使級份及所需的化合物複合’蒸發成乾的 ，得化合物]8A-1。使殘渣溶於甲醇中，以4M 氛化a /二噁烷（〇_2ml )處理。在4〇°C下搖盪]小時， 在3 0。(：下的氣氣•淀L中$ 1 8 4、時胃燥’得固胃$ <匕合物 UAd 的鹽酸鹽（4.2mg，10%) ： +ESI MS ( M+ 1 ) 3 94.3 •NMR ^ 500MHz 1 C D 3 0 D ) δ 8.36 ( s 1 1 H ) ，7.72 (t，j = 7.8Hz，1H ) ，7.59 ( m，1H ) ，7.51 ( d， J = 8.8Hz，2H ) ’ 7.40-7.33 (m· 3H) > 7.14 (t> J = 9.3Hz ，1H) ，4.49(brs，2H) ，3.84(brs，2H) > 2.24 ( br s，4 H )。 在下面的表15中被列出的化合物乃使用下列方式被 製造：利用類似上述的化合物18A-1的合成法的方法（彼 使用商業上可取得的適當的起始物），利用精於此藝的人 士所熟悉的製造法，或利用類似上述的其他中間物的方法 的製造法》下面被列出的化合物在開始時被單離成游離鹼 ，接著被轉變成其之供試驗用的對應的鹽酸鹽。 表]5
-156- (154)1327567 實施例 編號 Ar MS (Μ+Η) + 18A-2 2-氰基苯基 401.2 18A-3 3-氰基苯基 401.2 18A-4 3-氟代苯基 394.2 18A-5 2,4-二甲氧基苯基 436.2 18A-6 4-三氟代甲基苯基 444.2 18A-7 4-氯代-2-甲氧基苯基 440.2 18A-8 2-乙氧基苯基 420.2 18A-9 3,4-二氟代苯基 412.2 18A-1Q 3-甲氧基苯基 406.2 18A-11 4·異丙氧基苯基 434.2 18A-12 2-甲氧基苯基 406.2 18A-13 3-氯代-4-氟代苯基 428.0 18A-14 3-氟代-2-甲基苯基 408.2 18A-15 4-二氟代甲氧基苯基 442.2 18A-16 4-氯代-2-氟代苯基 428.0 18A-17 3-二氣代甲氧基苯基 442.2 18A-18 苯基 376.2 18A-19 2,3-二氟代苯基 412.2 18A-20 2,4-二氟代苯基 412.2 18A-21 2-氯代苯基-4-氟代苯基 428.0 18A-22 3-氯代苯基-2_-氟代苯基 428.0 18A-23 4 380.4 18A-24 dcl 416.4 18A-25 451.4 Cl 18A-26 Ον 378.9 18A-27 396.7
-157 - (155)1327567 實施例 編號 Ar MS (M+H) + 18A-28 Cl 416.7 18A-29 380.9 18A-30 ·|λΑ* 382.0 18A-31 418.2 18A-32 436.2 18A-33 >V 394.2 18A-34 448.2 18A-35 396.2 18A-36 A Cl 446.0
-158- (156) (156)1327567 實施例 編號 Ar MS (M+H) + 18A-37 F 445.2 18A-38 — 00 418.2 18A-39 377.2 18A-40 391.2 18A-41 & 382.0 18A-42 Ο" 377.2 18A-43 cc 411.0 18A-44 JO" cr 411.0 18A-45 Cl 411.0 18A-46 391.2 實施例1 9 卜〔9- ( 4-氯代苯基）-8· ( 2-氯代苯基）-9H-嘌呤-6-基胺 基〕-環戊烷羧酸鉀鹽（]9A-])之製造： -159 - (157) 1327567
在水中（lml )使 1_胺基環戊烷羧酸（36mg， 〇.28mmo])及硫酸鈉（15mg，〇.14mmol).複合。加入 6-氯代-9- ( 4-氯代-苯基）-8- ( 2-氯代苯基）·9Η-嘌呤.1-( 4Α-7) c ( 57.5mg > 0.137mmol)，加熱至回流達一整夜。 以1M鹽酸稀釋，過濾收集所得的固體，在高度真空下乾 燥’得2: 1的產物：起始的嘌呤（49mg)。使殘渣溶於 二氯甲烷（1 .5ml )中，以三甲基甲矽酸鉀（21 mg )處理 。加入乙醚至徐徐攪拌的混合物中，沈澱物產生。過濾使 固體單離，以I: 1的二氯甲烷/乙醚沖洗，在高度真空 下乾燥，得標題化石物 19A-1 (28mg，44%) ： +ESI MS
(M + l) 468.1 ；NMR (400MHz，CD3OD) <5 8.21 ( s ’1H) ，7.60(dd，J = 7.5，1.7Hz，lH) ，7.50-7.35 (m ，5H) ，7.29 ( d，J = 8.7Hz > 2H ) ，2.42-2.33 ( br m > 2H ) ，2.26-2.17 (brm，2H) ，].8 7(brs，4H)。 胺基-]-〔9- ( 4-氯代苯基）-8- ( 2-氯代苯基）-9H·嘌 昤-6-基〕-哌啶-4·羧酸鉀鹽（19A-2)之製造： -160- (158) 1327567
N今N
4·胺基-]·〔 9- ( 4·氯代苯基）-8- ( 2-氯代苯基）-9H-嘌呤-6-基〕哌啶-4-羧酸乃使用類似上述的化合物〗9A-1 的合成法的方法被製造。+ESI MS (M+1) =483.1。 實施例2 0 卜〔9- ( 4-氯代苯基）-8· ( 2-氯代苯基）-9H-嘌呤-6-基 〕-4-乙基胺基哌啶-4·羧酸醯胺（20A-1)之製造
在室溫下將三乙胺（410V1，294mm〇I)加入淡橙色 的6-氯代-9-(4-氯代苯基）-8-(2-氯代苯基）-9H-嘌呤 卜（4A-7) c ( l.〇〇g’ 2.66mmol)之丙酮（I3xnl)溶液中 。加入4-乙基胺基-哌啶·4·羧酸醯胺卜（7六-80) f之水（ ]5ml)溶液’得淸澄的黃色溶液°在室溫下擅梓3曰’ 以氷（Π m丨）稀釋混濁的白色混合物。在室溫下攪拌]小 時，接著在0°C下攪拌I小時’在多孔玻璃漏斗上收集沈 薇物，以冷的】：]的丙酮：水沖洗。在真空中將固體乾 -161 - (159) 1327567 燥’得無色固體狀的標題化合物20A-1 ( 1 .22g，90% )： + ESI MS(M+1) 510.2； 'H NMR( 400MHz> CD3〇D) δ 819 ( s ’ 1H) ’ 7.57 ( d，J = 7.0Hz，]H) > 7.4 5-7.3 5 ( m ，5H) > 7.26 ( d - J = 8.7Hz > 2H ) » 4.54 ( br s > 2H )， 4.24 (br s’ 2H ) ，2.5 1 (q，J = 7.0Hz，2H) ，2.12-2.06 (m，2H) > 1 .7 6- 1.72 ( m > 2H ) > 1 . 1 0 ( t > J = 7.0Hz > 3H )。
使上述的固體（l.OOg，].96mmol)懸浮在異丙醇（ ]6m】）中，加入 ΤΗ F ( 6ml )，得透明的溶液。在室溫下 花1分鐘加入2M鹽酸（l_3ml，2.6mmoI)，在室溫下攪 拌1小時，加熱至回流，攪拌1 6小時。冷卻，在冰浴中
攪拌2小 時。在多孔玻璃漏 斗上收集無色的沈 澱物，以 冷 的 95 : 5 的異丙醇： 水沖洗 ，在真空中乾燥， 得無色固 體 20A-1 ( 0.86g，79% )。使 2 0A- 1 ( 0.8 1 g，1 . 4 8 m m ο 1 ) 懸 浮在1 5 m : 1 的 95 : 5 的異丙 醇：水中，加熱至 回流，攪 拌 1 7小時。 冷卻至室溫，攪拌2小時，在多孔 玻璃漏斗 上 收集固體 ，以 95 : 5 的異丙 醇：水沖洗。在真 空中乾燥 9 得無色固 體化合物 20A-1 的鹽酸鹽（0.72g >89 % ) ： + ESI MS (Μ + 1 ) 5 1 0.2 ； 'H NMR ( 400MHz > CD3OD) δ 8.31 ( s， 1 Η ) ，7.60 ( d，J = 7·4Ηζ，] Η ) ，7 .51-7.40 ( m ，5H )， 7.29 ( d > J f = 8.7Hz ，2Η ) ，4.78 ( br s，2H ) 5 4.22 ( br s，2H )， 3.07 ( q ，J = 7.0Hz，2H ) > 2.56-2. 52 (m，2 Η : )，2·09·2 .03 ( m ，2H ) ，] .36 ( t : ，J = 7.0Hz > 3H) 。20A-]的苯磺酸鹽及甲烷磺酸鹽乃以類似的方式被 -162- (160) 1327567 製造。 實施例2 1 1-〔 9- ( 4-氯代苯基）-8- ( 2-氯代苯基）-9H-嘌呤-6-基 〕-4-甲基胺基哌啶-4·羧酸甲酯（21A-])之製造：
將】-〔9- (4-氯代苯基）-8-(2-氯代苯基）-9Η-嘌 呤-6-基〕-4_甲基-胺基哌啶-4-羧酸醯胺 7Α-87(實施例 164; 53mg，0.093mmoI)及 Amberlyst 15(0.8g)之甲醇 (5ml )溶液密封在玻管中，加熱至60 °C達20小時。過 濾去除樹脂，先後以2 : 1的甲醇/三乙胺，1 〇%氫氧化 銨之甲醇溶液沖洗。使複合的有機層濃縮，在BiotageTM Flash 12S管柱上（使用0-2-4 %的甲醇之二氯甲烷溶液洗 提）提純，得淡棕色固體的標題化合物21( 2 6mg， 5 5% ) ： +ESI MS ( M+l ) 5]1·】；'H NMR( 400MHz’ CD2C12) (5 8.28 (s，]H) ，7.52(d’J = 8.3Hz，IH)， 7.44-7.32 (m，5H) > 7.21 (d1 J = 8.7Hz> 2H) > 5.55 (v brs，lH) ，4.65(vbrs，2H) ，4.13(vbrs’2H) ’ 3.71 ( s > 3H ) ，2.28 ( s，3H) ’ 2.0 7 ( d d d ’ J = ] 3 · 7， 9.6，3.7Hz，2H) ，].79(dt，J=]3·7’ 3 9Hz’ 2H)。 -163 - (161) 1327567 1-〔 9- ( 4-氯代苯基）-8- ( 2-氯代苯基）-9H-嘌呤-6-基 〕-4-乙基胺基哌啶-4-羧酸甲酯（2]A-2)之製造：
N^N
1-〔 9- ( 4 -氯代苯基）-8- ( 2 -氯代苯基）-9H -嘌呤- 6-基〕-4-乙基胺基-哌啶-4·羧酸甲酯乃使用類似上述的化合 物 21 A-]的合成法的方法被製造。+APCI MS ( M+1 ) =525.3 ° 實施例2 2 1-〔 9- ( 4-氯代苯基）-8- ( 2-氯代苯基）-9H-嘌呤-6-基 〕-4-異丙基胺基哌啶-4-腈（22A-1)之製造：
N^N
22A-1 使卜〔9-(4-氯代苯基）-8-(2-氯代苯基）-9H-嘌 玲-6-基〕-呢卩定-4-酮 7A-96 ( 48mg，O.llmmol)之甲醇（ 0.4m])懸浮液冷卻至（TC ，先後以 2-丙胺（]5 //】， 0.15mm〇])，濃鹽酸處理。攪拌5分鐘，加入氰化鈉（ 8.]mg，O.]6mmol)之水（0.4m〇溶液；力□溫至室溫，攪 -164 - (162) (162)1327567 拌一整夜。加入四氫呋喃（〇 . 4 m l )使所有的反應物溶解 。加入氰化鈉（8mg，0_]6mmol)及2-.丙胺（3滴），攪 拌一整夜。過濾，在減壓下濃縮，得無色固體的標題化合 物 22A-1 ( 2 7mg > 48%) : +ES1 MS (M+1) 506.1 ; NMR ( 400MHz - CD2C12) ά 8.32 ( s > 1 H ) ，7.52 ( d， J = 7.9Hz，1H ) ，7.45 -7.3 3 ( m，5H ) ，7.21 ( d，
J=8.7Hz，2H) ，5.50 ( v br s，2H ) ，3.8 8 ( v br s，2H )，3.18(七重峰，J = 6.0Hz，lH) > 2.1 6 ( m - 2H ) ’ 1.82 ( ddd，J=13.3，10.4，3.7Hz，2H ) ’ 1.16 ( d， J = 6.2Hz，6H )。 〔 9- ( 4 -氯代苯基）·8· ( 2 -氯代苯基）-9H -嘌呤-6-基 〕-4-乙基胺基哌啶-4-腈（22 A· 2)之製造：
卜〔9-(4-氯代苯基）-8-(2-氯代苯基）-9}^-嘌哈-6- 基〕-4 -乙基胺基-哌啶-4 -腈乃使用類似上述的化合物 2 2A-I的合成法的方法被製造。+ESI MS (M+I) 492·]。 實施例2 3 卜〔9- ( 4 -氯代苯基）-8· ( 2 -氯代苯基）-9H -嘌啥-6-基 -165- (163) (163)1327567 〕-4-羥基哌啶-4-羧酸甲酯（23a ])之製造：
以實施例1 9的方法使氯代_ 9 _ ( 4氯代苯基）· 8 _ ( 2 _ 氯代苯基）-9H-嘌呤 I· ( 4Α_7) ε ( 59n)g，0_16mni〇n 及 4-羥基-哌啶-4-羧酸（22mg，0l4mm〇I)偶合。使產物（ ESI MS(M+I) 484)溶於 1 的甲醇 / 苯（〇6mi)中
，以三甲基甲矽烷基重氮甲烷（2M之己烷溶液，0.17ml ，0.3 4mmol )處理。攪拌1小時，在氮氣流下濃縮，以製 備性TLC (使用4%甲醇/二氯甲烷洗提）提純，得標題 化合物23A-1 ( 3 lmg，44% )。以過量的1M氯化氫之乙 醚溶液處理23 A-1之乙醚/二氯甲烷溶液，在氮氣流下濃 縮，將殘渣與乙醚硏磨，得淡褐色固體的化合物23 A-1的 鹽酸鹽（27mg，3 6% ) : +ESI MS ( M+ 1 ) 498.1;】H NMR ( 400MHz > CD3〇D ) δ 8.38 ( s ’ 1 H ) ，7.62-7.59 (m > 1 H ) > 7.5 1 -7.40 ( m > 5H ) ，7.34 ( d，J = 8.7Hz’ 2H ) ，3.90(vbrs，2H) > 3.75 ( s > 3H ) ，2.25(td’ J = 13.I，4. 1 Hz > 2H ) ，1.97(brd’ J=12.4Hz’ 2H)。 實施例2 4 { 1-〔 9- ( 4 -氯代苯基）-8- ( 2 -氣代本基）·9Η -嘿吟-6-基 〕-4-甲基胺基哌啶-4-基丨-甲醇（24Α_])之製造： -166- (164) (164)1327567
在〇 °C下以氫化二異丁基銘（1M之四氫峡喃溶液，’ 0_94m!)處理1- [ 9- ( 4-氯代苯基）-8- ( 2-氯代苯基）-9H-嘌呤-6-基〕-4 -甲基胺基哌啶-4-羧酸甲酯 2ΙΑ·1( 91mg，0.18mmol)之四氫呋喃（1.5ml)溶液，加溫至室 溫，攪拌一整夜。以0.6M氫氧化鈉（25ml )鈍化，以醋 酸乙酯萃取，以硫酸鈉乾燥，濃縮（80mg )，在 BiotageTM Flash 12M管柱（使用 5-10%甲醇及0.5%氫氧 化銨之二氯甲烷溶液洗提）上提純，得標題化合物24 A· 1 (48mg > 5 5% ) ： +ESI MS ( M+l ) 4 8 3.1 ； 1H NMR ( 400MHz，CD2C12 ) δ 8.28 ( s - 1H ) ，7.52 ( d， ·Τ = 8·3Ηζ， 1H) ，7.44-7.32 ( m，5H) ，7.2] ( d， J = 8.7 H z » 2 H ) ，4.67 ( v b r s，2 H ) ，3.98 ( b r s > 2 H ) > 3.40 ( s > 2H ) > 2.3 1 ( s > 3H ) ，].72 (dt，J=14.1， 4.6Hz，2H ) ，]·62 (ddd，J=]4.1，9.6，4.2Hz，2H)。 實施例2 5 8-〔 9- ( 4-氯代苯基）-8- ( 2-氯代苯基）-9H-嘌呤·6-基 〕-]-異丙基-3-甲基-1,358-三氮雜螺〔4.5〕癸·4-酮鹽酸（ 25Α-Ι )之製造： -167 - (165) (165)1327567
25A-1 以氯化納（60%分散在礦物油中，]2mg，0.3mmol) 處理8-〔 9- ( 4 -氯代苯基）-8- ( 2·氯代苯基）-9H -嘌昤-6-基〕-卜異丙基-]，3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸-4-酮13A-1 ( 86mg，〇· 1 6mmol )及甲基碘（2M 之 MTBE 溶液，16μ1 )之1 : 1的四氫呋喃/二甲基甲醯胺（2m〇懸浮液。攪 拌2小時，使混合物分佈於飽和碳酸氫鈉水溶液與醋酸乙 酯之中，以硫酸鈉乾燥，濃縮（123mg )，以快速層離法 (使用4%甲醇）提純，得油體狀標題化合物25A-I ( 87mg，定量）。以過量的 1M氯化氫之乙醚溶液處理 25A-]之二氯甲烷溶液，在氮氣流下濃縮，將殘渣與乙醚 硏磨，得無色固體狀化合物25A-1的鹽酸鹽（82mg，82% ):+ESI MS ( M+ 1 ) 5 5 0.2 ;NMR ( 400MHz，CD3OD )5 8_34 ( s，1H) ，7.60 ( d，J = 7.9Hz，1 H ) ，7.5 1-
7.3 9 ( m > 5H ) ，7.31(d，J = 8.3Hz，2H) ，4.76(s，2H
)，4.14(brs，2H) ，3.78(brs，]H) ，2.96(s，3H )，2.28(brs，4H) ，].32(d，J = 6- 2Hz，6H)。 實施例2 6 4-〔 9- ( 4 -氯代苯基）-8- ( 2 -氣代苯基）-9H -嘿啼-6 -基 〕-哌嗪-2-羧酸醯胺（26A-1 )之製造： -168 - (166) 1327567 ο
NK 以氮氣（15分鐘）氣泡通過0°C的4·〔9·(4-氯代苯 基）-8- (2-氯代苯基）·9Η-嘌呤-6-基〕-呃嗪-2-羧酸乙酯 13Α-9 ( 32mg > 0.064mm〇])之甲醇（4ml)溶液。密封該 容器，加溫至室溫，攪拌4日。在減壓下濃縮（123 mg) ，在BiotageTM Flash 12S管柱（使用3·6%的甲醇之二氯 甲烷溶液洗提）上提純，得標題化合物26Α-] ( 30mg，定 量）。以過量的1M氯化氫之乙醚溶液處理2 6A-1之二氯 甲烷溶液，在氮氣流下濃縮，將殘渣與乙醚硏磨，得非純 白色固體狀化合物 26A-1的鹽酸鹽。+ESI MS ( M+1 ) 468.3;】HNMR(400MHz，CD3OD)(5 8.4 7 ( s > 1 Η )， 7.64-7.61 ( m，ΙΗ ) ，7.5 3 - 7.3 6 ( m，5Η ) ，7.35 ( d， J=8.7Hz，2H) > 5.52 ( br d > J=14.5Hz > 2H ) · 4.28 ( dd ’ J=I 0.0，3.7Hz，1H ) > 3.95-3.8 8 ( m > 2H ) > 3.63 ( dt ，J=12.9，3.3Hz，1H) ，3.44-3.39 (m，1H)。 在下面的表〗8中被列出的化合物乃使用下列方式被 製造：利用類似上述的化合物26A-]的合成法的方法（彼 使用商業上可取得的適當的起始物）’利用精於此藝的人 士所熟悉的製造法，或利用類似上述的其他中間物的方法 的製造法。下面被列出的化合物在開始時被單離成游離鹼 ’接著被轉變成其之供試驗用的對應的鹽酸鹽。 -169- (167) 1327567 表I 8 R1
實施例 編號 Ar R1 -NRR* MS (Μ+Η) + 26Α-2 2-氯代苯基 -H Η、/0 \ Me 524 26Α-3 2-氯代苯基 -H 0 482 實施例2 7 9-〔9-(4-氯代苯基）-8-(2-氯代苯基）^-嘌呤-6-基 〕_〗-甲基-4-氧雜-1,9-二氮雜螺〔5.5〕-I-碳-2-酮（27A-1 )之製造：
N^N
27 A-1 在0°C下將2-氯代-乙醯氯滴入{]-〔9-(4·氯代苯基 )-8- ( 2-氯代苯基）-9Η-嘌呤-6-基〕-4-甲基胺基哌啶- 4- -170- (168) 1327567
基}-甲醇24A-] (44m g，0.091m mol)及三乙胺之二氯甲 烷（1ml)溶液中，加溫至室溫，攪拌一整夜。以二氯甲 烷稀釋至3ml，力□入50 %氫氧化鈉水溶液（0.6ml)，攪 拌一整夜。使混合物分佈於飽和碳酸氫鈉溶液及二氯甲烷 之中，以硫酸鈉乾燥，濃縮（]23mg)，在減壓下濃縮（ 12311^)，在以〇13£61^?丨3511125管柱（使用2.5-10%甲 醇之二氯甲烷溶液（0.5%氫氧化銨）洗提）上提純，得標 題化合物27A-l(15mg，32%)。以過量的IM氯化氫之 乙醚溶液處理27A-1之二氯甲烷溶液，在氮氣流下濃縮， 將殘渣與乙醚硏磨，得非純白色固體狀化合物27 A-1的鹽 酸鹽：+ESI MS ( M+ ] ) 523.3 ； *Η NMR ( 400MHz > CD2C12) δ 8.32 ( s - 1 H ) ，7.53(d，J = 7.9Hz，lH)， 7.45 - 7.3 3 ( m > 5H ) > 7.22 ( d > J = 8.7Hz > 2H ) > 5.55 ( v brs，2H) - 4.1 8 ( s > 2H ) ，4‘01(s，2H) · 3.19 ( br m’2H) ，2.85(s，3H) ，2.14(td，J=13.3，5.4Hz，
2H) > 1.88 ( br d > J=14.5Hz - 2H)。 實施例2 8 ]-〔9-(4-氯代苯基）-8-(2-氯代苯基）-9}1-嘌呤-6-基 〕-3-羥基吖丁啶-3-羧酸甲酯（28A-1 )之製造：
-171 - (169) (169)1327567 在〇°C下將鹽酸（]M之乙醚溶液，0.27ml)加入卜 〔9-(4-氯代苯基）-8-(2-氯代苯基）-9}^-嘌呤-6-基〕-3 -經基 D丫丁陡·3-殘酸醒胺 I3A-10(83mg，〇.]8mmo】）之 甲醇（2ml )溶液中。經過1 5分鐘，在減壓下濃縮。以層 離法（使用30: 1: 0.05至20:〗：0.1的二氯甲烷/甲 醇/氣氧化錢洗提）提純（14mg，17%) : +ESI MS( M+1) 4 7 0-2 ;NMR ( 400MHz，CD3OD) δ 8.25 ( s， 1H ) , 7-61 ( d > J = 7.5Hz > 1H ) ，7.48-7.39 (m，5H)， 7.30 ( d 5 J = 8.7Hz » 2H ) ，3.83(s，3H)。 實施例2 9 卜丨丨_〔 9- ( 4·氯代苯基）-8· ( 2·氯代苯基）-9H-嘌呤- 6-基〕-4-苯基哌啶·4·基}-乙酮（29A-1)之製造：
將 1-(4·苯基呢 D定-4-基）-乙酮（48mg，0.2mmol) 及三乙胺（70M 1 ’ 〇.5mmo】）加入6 -氯代(4 -氣代苯 基）·8-(2·氯代苯基）-9H -嘌呤 I-(4A-7) c(68mg， 0.18 mm 〇])之1 : 1的二氯甲烷/乙醇（2ml)溶液中。攪 拌一整夜’在減壓下濃縮，在BiotageTM Flash 12S管柱 (使用5-10%甲醇之二氯甲烷溶液洗提）上提純，得標題 化合物 2 9 A - ] ( 7 7 m g，7 8 % )。 • 172 - (170) 1327567 以過量的1M氯化氫之乙醚溶液處理29A·】之]:1 的甲醇/二氯甲烷溶液，在氮氣流下濃縮，將殘渣與乙醚 研磨，得化合物 29A-]的鹽酸鹽（77mg) ： +ESI MS ( M+l ) 5 42.5 ；NMR ( 400MHz，CD3OD) 〇 8.35 ( s， 1H ) ，7.60 (d，J = 8.7Hz > 1 H ) ，7.5 1 (t，J = 7.8Hz > 1H )，7.46-7.40 ( m，9H ) ，7 · 3 4 - 7 · 2 9 ( m，3 H ) > 2.70 ( br m，2H ) ，] · 9 8 ( br m，2H )。
在下面的表19中被列出的化合物乃使用下列方式被 製造：利用類似上述的化合物29Α· 1的合成法的方法（彼 使用商業上可取得的適當的起始物），利用精於此藝的人 士所熟悉的製造法，或利用類似上述的其他中間物的方法 的製造法。下面被列出的化合物在開始時被單離成游離鹼 ，接著被轉變成其之供試驗用的對應的鹽酸鹽。 表19
NRR· 實施例 編號 Ar R1 -NRR* MS (M+H) + 29A-2 2-氯代苯基 -H 516 -173- (171) 1327567 (171)
實施例 編號 Ar R1 -NRR* MS (M+H) + 29A-3 2-氯代苯基 -H FX) 534 29A-4 2-氯代苯基 -H F 534 29A-5 2-氯代苯基 -H 530 29A-6 2-氯代苯基 Η 9：> 466.1 29A-7 2-氯代苯基 Η X 480.1 29A-8 2-氯代苯基 Η H 1 532.4 -174 - (172) 1327567 實施例3 Ο 3·〔 9- ( 4-氯代苯基）-8- ( 2-氯代苯基）-9Η-嘌呤-6-基 〕-6-嗎啉-4-基-3-氮雜二環ί 3.].0〕己烷-6-羧酸醯胺（ 30Α- 1 )之製造： Ν^Ν
在200 °C下將3-〔 9-(4-氯代苯基）-8-(2-氯代苯基 )-9H -嘌呤-6·基〕-6 -嗎啉-4 -基-3 -氮雜二環〔3.1.0〕己 院-6-腈 29A-8(28mg，〇.〇52mmol)之濃硫酸（0.6ml) 浪合物加熱2小時。冷卻至室溫’攪拌一整夜’在冰浴中 冷卻，以5 Μ氫氧化鈉水溶液小心地鈍化至Ρ Η 1】。以醋 酸乙酯萃取，以鹽水沖洗複合的有機層’以硫酸鎂乾燥’ 在真空中濃縮。在BiotageTM Flash 12S管柱（使用0-6% 甲醇之二氯甲烷溶液洗提）上提純’將產物與二氯甲烷/ 己烷硏磨，得標題化合物30A-1 ( 24mg ’ 83% ) : +ESI MS ( M + 1 ) 5 5 0.4 ;NMR ( 400MHz ’ CD2C12 ) <5 8.27 (s , 1 H ) > 7.52-7.49 (m> 1H) ，7.44-7.32 (m，5H)
，7.20 ( d，J = 8.7Hz，2H ) ，5.54 ( s，1 H ) ，5.47 ( s ’ 1H) > 5.03 ( d ♦ J=12.0Hz » 1H) > 4.37 ( d > J=12.0Hz > ]H) ，3.97 ( br d > J = 9.]Hz，1H) ’ 3.68-3.55 ( m > 5H ).2.73 -2.63 ( m > 4H ) . 2.01 ( br s > 1 H ) > 1.96 ( br s ，1 H )。 -175- (173) 1327567 實施例3 1 ( 4-氯代苯基）-8· ( 2-氯代苯基）·6-異丙氧基- 9H-嘌 呤（3] Α-])之製造：
尸Ν 31Α-1 在二甲基甲醯胺（0.7ml)中使9-(心氯代苯基）-8-(2 -氯代苯基）-9H -嘌呤·6 -醇 I- ( 4Α-7) b ; 50mg， 0 . 1 4 m m ο 1 ) ，2·碗代两院（26mg，0.15mmol)及碳酸絶 (50mg，0.15mmol)複合，攪祥一整夜。力□入 2-峨代丙 院（]3mg，0.76mmol)及碳酸絶（25mg，0_76mmol) » 攪祥一日。以乙醚稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水沖 洗。以硫酸鈉乾燥有機層，蒸發成乾的，在 BiotageTM Flash ]2S管柱（使用0-70%醋酸乙酯之己烷溶液洗提） 上提純，得標題化合物31A-1 (34mg，56%) ； 'H NMR ： + ESI MS ( M+l ) 399.4 ； ( 400MHz，CD2C12) <5 8.51 ( s ，1H) ，7.56 ( dd，J = 7.5，1·7Ηζ，1H) ，7.47-7.34 ( m ，5H) ，7.23 (d，J = 9.]Hz，2H) ，5.71 (七重峰， J = 6.2Hz > 1 H ) ，1.50 ( d > J = 6.2Hz > 6H )。 在下面的表20中被列出的化合物乃使用下列方式被 製造：利用類似上述的化合物3 1A-1的合成法的方法（彼 使用商業上可取得的適當的起始物），利用精於此藝的人 士所熟悉的製造法，或利用類似上述的其他中間物的方法 -176- (174)1327567 的製造法。 表20
N今N
實施例 編號 Ar X -OR MS (M+H) + 31A-2 2-氯代苯基 cf3 -OEt 419.2 31A-3 4-氯代苯基 cf3 -OEt 419.2 31A-4 2-甲基苯基 cf3 -OEt 399.3 31A-5 3-氯代苯基 Cl -OEt 385.2 31A-6 4-氯代苯基 Cl -OEt 385.2 31A-7 2-甲基苯基 Cl -OEt 365.4 31A-8 2-氯代苯基 cf3 -OiPr 433.3 31A-S 4-氯代苯基 cf3 -OiPr 433.4 31A-10 2-甲基苯基 cf3 -OiPr 413.4 31A-11 4-氯代苯基 Cl -OiPr 399.4 31A-12 2-甲基苯基 Cl -OiPr 379.4 31A-13 2-氯代苯基 cf3 -OCH2CF3 473.4 31A-14 3-氯代苯基 cf3 -och2cf3 473.4 31A-15 4-氯代苯基 cf3 -OCH2CF3 473.4 31A-16 2-甲基苯基 cf3 -OCH2CF3 453.4 31A-17 3-氯代苯基 Cl -OCH2CF3 439.3 31A-18 2-甲基苯基 Cl -OCH2CF3 419.1
-177 - (175) (175)1327567 實施例3 2 ]·〔9- ( 4-氯代苯基）-8- ( 2-氯代苯基）-9H-嘌呤-6-基 〕·哌啶-4 -酮肟（3 2 A -1 ):
在室溫下將〔9- (4·氯代苯基）-8- (2 -氯代苯基 )-9H-曝 D令-6-基〕-呢 D定-4-嗣 7A-96 ( 75mg > 0.17mm〇]) 及羥基胺鹽酸鹽（11.9mg，〇.17mmol)之甲醇（〇.3ml) 溶液的混合物攪拌一整夜》以飽和碳酸氫鈉水溶液萃取反 應混合物，以硫酸鈉使複合的有機層乾燥，濃縮，得到固 體標題化合物 32A-l(75mg，97%) :+ESI MS(M+]) 453.4 ;】H NMR ( 400MHz，DMSO-d6 ) <5 10.49 ( s，1H )，8.28 ( s * 1H ) ，7.70 ( dd，J = 7.7，1.5Hz，1H)， 7.53-7.41 (m> 5H) > 7.31 (d> J = 8.7Hz> 2H) > 4.45- 4.1 8 ( v br s，4H ) ，2.6 1 ( t，J = 6.0Hz，2H ) ，2.39 ( t ，J = 5.8Hz，2H )。 藥理試驗 在本發明之實作中的本發明之化合物的使用可以被在 下文中所描述的實驗方案中的至少一個活力證實。以下的 頭字語在下面所描述的實驗方案中被使用。 BSA—牛血淸白蛋白 -178- (176) 1327567 DMSO —二甲亞硕 EDTA—乙二胺四醋酸 PBS—被磷酸鹽飽和的鹽溶液 EGTA—乙二醇-二（召-胺基乙醚）Ν,Ν,Ν^Ν’-四醋酸 GDP—鳥甙二磷酸鹽 sc—皮下的 po— 口服的
ip—腹膜內的 i c v —腦室內的 i v —靜脈內的 〔3H〕SR141716A—被放射性同位素標記的N-(哌 啶-卜基）-5- ( 4·氯代苯基）-1- ( 2,4-二氯代苯基）-4·甲 基-ΙΗ-Dlt α坐-3-甲醯胺鹽酸鹽，得自 Amersham Biosciences, Piscataway, NJ 〇
〔3H〕CP-5 5 940—被放射性同位素標記的5-(],]-二 甲基庚基）-2-〔 5-羥基-2- ( 3-羥基丙基）-環己基〕-酚， 得自 NEN Life Science Products, Boston，MA 〇 八1^251-^!-(哌啶-卜基）-1-(2,4-二氯代苯基）-5-( 4-碘代苯基）_4·甲基-1 Η-吡唑-3-甲醯胺，得自 TocrisTM, Ellisville，M0。 在上面的實施例部份中被列出的所有化合物乃在下面 的CB-1受體結合分析中被試驗。該化合物顯示自0.] 7nM 至1//M的範圍的結合活性，唯以下除外：實施例19A-1 (彼有2·8ηΜ的結合活性）：實施例19Α-2(彼有】·2ηΜ -179 - (177) 1327567 的結合活性）。那些活性小於20nM的化合物乃在下面的 生物結合分析部份中所描述的在CB-] GTP 7 〔 35S〕結合 分析及在CB-2結合分析中被試驗。被選擇的化合物乃在 使用下面的生物機能分析部份中所描述的機能分析中的一 種以上的分析的活體內被試驗。 玻管內的生物分析 供確定類大麻酚受體配體的CB-I及CB-2結合性質 及藥理活性用的生物分析在下面文獻中被描述：Roger G. Pert wee in “Pharmacology of Cannabinoi d Receptor Ligands” Current Medicinal Chemistry, 6, 63 5-664 (] 999) 及 WO 92/02 640 ( U.S. Application No. 07/564,075 filed August 8，1 990，以上被倂入本說明書中以供參考）。 下面的分析之設計是用來偵測化合物，該化合物會抑 制〔3H〕SR 1 4 I 7 I 6A (選擇性的被放射性同位素標記的 CB-1配體）及〔3Η〕5·(〗，1-二甲基庚基）-2-〔5·羥基-2-(3-羥基丙基）-環己基〕-酚（〔31〇0?-5594 0;被放 射性同位素標記的CB·〗/ CB-2配體）對其之受體的結合 大鼠CB-1受體結合實驗方案
Pe] Freeze 大腦（取自 Pel Freeze BioIogicaJs, Rogers, Arkansas)被切開，放置於組織製劑緩衝液中（ 5mM 丁 ris HC]，ρΗ = 7·4 及 2mM EDTA )，在高速下施以 -180- (178) (178)1327567
寶力沖（polytron)，在冰上保存]5分鐘。在4°C下在 10〇〇g下將均等質旋轉5分鐘。收集上澄液，在4°C下在 1 00,000g下離心]小時。對每個被使用的大腦以TME ( 25ml) ( 25nM Tris，ρΗ = 7·4，5mM MgCI2 及 ImM EDTA )使之懸浮。實施蛋白質分析，將200 // I組織（總重20 # g )加入。 在藥物緩衝液（0.5% BSA，] 〇°/。DMSO TME )中使試 驗化合物稀釋，將2 5 μ 1加入深井聚丙烯培養板中。在配 體緩衝液（0.5% BSA + TME)中使〔3H〕SR141716A 稀釋 ，將25 /ζ 1加入平板中。利用BC Α蛋白質分析來確定合 適的組織濃度，將合適濃度的大鼠大腦組織（200 1 )加 入平板中》將平板加蓋，放置在2(TC下的培養器中60分 鐘。在培養週期結束時，將終止培養的緩衝液（5% BSA + TME ) 2 5 0 // 1加入反應平板中。利用Skatron將該培 養平板收集至GF/B濾墊上，該濾墊預先被BSA(5mg/ ml )及TME所浸泡。將每片濾紙沖洗2次。將濾紙乾燥 —整夜。在早上在 WaUac BetapUteTM計數器（購得自 PerkinElmer Life Sciences7' Boston, MA)上將據紙計數 人CB-1受體結合實驗方案 在均質化的緩衝液（10mM EDTA，]0mM EGTA， ]0mM碳酸氫鈉，蛋白酶抑制劑；pH = 7.4)中被CB-]受 體 cDNA (購得自 Dr. Debra Kenda】】，University of -181 - (179) (179)1327567
Connecticut)轉移感染的人胚胎腎293 ( HEK293)細胞 被收集，以Dounce均質器加以均質化。在下在]〇〇〇g 下將均等質旋轉5分鐘。收集上澄液，在4°C下在 25，000g下離心20分鐘。使小九懸浮於均質化緩衝液（ 10m】）中，在4°C下在25,000g下旋轉20分鐘。使最終的 小九懸浮於lml TME(25mM Tris緩衝液（ρΗ = 7·4)，含 有5mM氯化鎂及lmM ED ΤΑ)中。實施蛋白質分析，加 入2 0 0仁1組織（2 0 // g )。 使試驗化合物在藥物緩衝液（0.5% BSA，10% DMSO 及TME )中稀釋，將25 #1加入深井聚丙烯培養板中。在 配體緩衝液（5% BSA + TME)中使〔3H〕SR141716A稀釋 ，將25//1加入平板中。將平板加蓋，在30°C下放置在培 養器中6 0分鐘。在培養週期結束時，將終止培養的緩衝 液（5% BSA + TME ) 2 5 0 // 1加入反應平板中。利用 Skatron將該培養平板收集至GF/B濾墊上，該濾墊預先 被BSA^mg/”』）及TME浸泡。將每片濾紙沖洗2次 。將據紙乾;feg —整夜。在早上在WaUac BetapIateTM計數 器（購得自 PerkinElmer Life Sciences7"' Boston，ΜΑ) 上將濾紙計數。 CB-2受體結合實驗方案 被 CB-2 cDNA (購得自 Or. Debra Kendall，
University of Connecticut)轉移感染的中國倉鼠卵巢-κΐ (CHO-K])細胞被收集在組織製備緩衝液（Tris- -182- (180) (180)1327567 HC1緩衝液（ρΗ = 7·4 )，含有2mM EDTA )中，高速寶力 沖，在冰上保存]5分鐘。在4°C下在1000g下將均等質 旋轉5分鐘。收集上澄液，在4°C下在1 00,000g下離心】 小時.。對每個被使用的大腦以TME ( 25ml ) ( 25mM Tris 緩衝液（ρΗ = 7·4)，含有5mM氯化鎂及ImM EDTA )使 之懸浮。實施蛋白質分析，加入200 // 1組織（I 0 μ g )。 使試驗化合物在藥物緩衝液（〇 . 5 % B S A，I 0 % D M S Ο 及8 0.5% TME)中稀釋，將25#丨加入深井聚丙烯培養板 中。將配體緩衝液（0.5% BSA + 99.5% TME )中使〔3H〕 SR141716A稀釋，將25yl加入平板中（濃度InM)。利 用BCA蛋白質分析來確定合適的組織濃度，將200 # 1組 織加入平板中。將平板加蓋，在30 °C下放置在培養器中 60分鐘。在培養週期結束時，將2 5 0 a I終止培養的緩衝 液（5°/。BSA + TME )加入反應平板中。利用 Skatron將平 板收集至GF/B濾墊上，該濾墊預先被BSAOmg/d) 及TME浸泡。將每片濾紙沖洗2次。將濾紙乾燥一整夜 。在Wallac BetaplateTM計數器上將濾紙計數。 GB-] GTP r〔 35S〕結合分析 薄膜乃以被人CB-1受體cDNA穩定轉移感染的CHO-K]細胞製造》薄膜之製造如下所述：Bass et ai，in **Identification and characterization of novel somatostatin antagonists,55 Molecular Pharmacology. 5 0 5 709- 7 1 5 (1996)。GTP 〔 35S〕結合分析乃在下面被實施：二份的 -183- (181) (181)1327567 96 井閃板（FlashPlateTM)，每個井使用 ΙΟΟρΜ GTPr 〔 35S〕及10/ig薄膜，分析緩衝液之組成如下：50mM Tris HC1，pH 7_4，3mM 氯化鎂，pH 7.4，】0mM 氯化鎂， 2〇111]^£0丁八，]0〇1111^氯化鈉，30/2^00?，0.1%牛血淸 蛋白及下列蛋白酶抑制劑：100 A g/ ml桿菌肽，100 // g /ml苯脒，5/ig/ml抑肽酶，亮胺酸胃素（ leupeptin )。以濃度漸增的拮抗劑（1 0 · " Μ至I 0 ·5 Μ )培 養分析混合物1 〇分鐘，以類大麻酚催動劑CP-5 5 940 ( I 0 V Μ )激發。在30°C下實施分析1小時。在200g下將 F】ashPlateTM 離心 10 分鐘。使用 Wallac Micropeta 將 GTP 7 〔 35S〕結合的激發加以定量化。藉由圖墊法（
Graphpad)利用 PrismTM 來計算 EC50。 逆轉性催動作用乃在缺乏催動劑之下被量測。 CB-1 FLIPR爲主的機能分析實驗方案 被人 CB_1 受體 cDNA (得自 Dr. Debra Kendall, University of Connecticut)共轉移感染的 CHO-K1 細胞及 雜交的G·蛋白質GI6被用於此分析。在每個井]2500個 細胞下，在被膠原被覆的384井黑色淸澄分析培養板中培 養48小時。以4 β M Fluo-4 AM (分子探針）之DMEM ( Gibco)(含有 2.5mM 羧苯磺胺及 pluronic acid(0.04°/〇 ))溶液將細胞培養1小時。以被HEPES緩衝的鹽溶液 (含有羧苯磺胺；2·5πιΜ )沖洗平板3次去除過多的染料 。經過20分鐘，將平板個別加入FLIPR中，以80秒的 -184 - (182) 1327567 週期持續監測螢光水平。在2 0秒的基線之後將化合物同 時加入3 8 4個井中。作3份分析，作出6點濃度一反應曲 線。以3 a M WIN 5 5, 2 12-2 (催動劑）實質地激發拮抗劑 。使用圖墊法（Graphpad)利用prismTM來分析數據。 偵測逆轉性催動劑
下面的環狀AMP分析實驗方案（使用完整的細胞） 被用來確定逆轉性催動劑活力。 以每個井1〇,00 0- 1 4,00〇個細胞的密度將細胞放在86 井平板中（濃度]00#1/井）。在37°C的培養器中將平 板培養24小時。去除培養基，加入缺乏血淸（〗〇〇 # 1 ) 的培養基。在3 7 °C下培養1 8小時。 缺乏血淸的培養基（含有ImM IB MX)被加入每個井 中，接著加入以0 _ 1 % B S A稀釋1 0倍的試驗化合物（1 0 μ 1 ) (1: ]〇的母液（25mM化合物之DMSO溶液）：
50% DMSO/PBS)之PBS溶液。在37°C下培養20分鐘 ，加入Forsko]in(2/zM)，在37 °C下培養20分鐘。去 除培養基，加入〇.〇]N鹽酸（100从1)，在室溫下培養20 分鐘。溶胞產物（75 y】）連同分析緩衝液（25 I )(在 FlashPlateTM cAMP 分析套件（得自 NEN Life Science Products Boston, ΜΑ)中被提供）被加入 FlashPlate 中。 cAMP標準物及cAMP示踪物遵照套件的實驗方案被加入 。在4 °C下培養】8小時。將井中的內容物抽吸，在閃爍 型計數器中被計數。 -185- (183) 1327567 活體內的生物分析 類大麻酚催動劑（如△ 9·四氫大麻酚（△ 9-thc及 CP- 5 5 94 0 )業已被證實其在小鼠體內影響4個特徵性行爲 (被統稱爲四聯體（Tetrad ))。對這些行爲的描述，見 Smith, P.B., et al. in *' The pharmacological activity of anandamide, a putative endogenous cannabinoid, in mice.” J. Pharmacol. Exp. Ther.5 2 7 0 ( 1 )， 2 1 9-227 (1 994) and
Wiley, J., et a 1. in ‘‘Discriminative stimulus effects of anandamide in rats，’’ Eu r. J. Pharmacol., 2 7 6 (1-2)，4 9-54 (1995)。在運動活力，僵住症，低體溫症，熱平板分析中 這些活力的逆轉提供CB-1拮抗劑的活體內的活力的篩選 〇 所有的資料被表示成來自單獨的催動劑的逆轉百分率 :(CP /催動劑-賦形藥/催動劑）/(賦形藥/賦形 藥-賦形藥/催動劑）。負數指示催動劑活力或非拮抗劑 活力的潛力。正數指示個別試驗的活力的逆轉。 運動活力 雄性 ICR 小鼠（n = 6 ; 1 7-] 9g，Charles River
Laboratories，Inc.，Wilmington, MA)預先被試驗化合物 (皮下（sc) ，口服（ρ〇)，腹膜內（ip)或腦室內（icv )處理。經過】5分鐘’以C P - 5 5 9 4 0 ( s c )激發小鼠。注 射催動劑經過2 5分鐘，將小鼠放在透明的壓克力籠中（ -186 - (184) (184)1327567 4 3 1.8cm x 2 Ο . 9cm x20.3cm，籠中放置乾淨的木屑）。 使小鼠暴露在環境中約5分鐘，利用被放置在籠子上方的 紅外線運動偵測器（得自 Coulbourn Instruments1·' Allentown，PA)記錄活力。資料被電腦收集乃被表示成‘‘ 運動單位”。 僵住症 雄性ICR小鼠（n = 6 ;在到達時17-1 9g )被試驗化合 物預先處理（sc，po，ip或icv)。經過15分鐘後，以 CP-5 5 94 0 ( sc )激發小鼠。在注射經過90分鐘後，將小 鼠放置在6.5公分的鋼環上（在環架上約12英吋的高度 )。以水平向裝置鋼環，將小鼠懸吊在鋼環的縫中，使前 後腳掌扣在鋼環的周邊》小鼠完全靜止（呼吸動作除外） 的時間以3分鐘週期的方式被記錄。 數據被表示成靜止百分率。該靜止百分率的計算如下 :將小鼠靜止的秒數除以觀察的總時間，其値乘以]0 0。 接著計算來自催動劑的逆轉百分率。 低體溫症 雄性ICR小鼠（n = 5 ;在到達時】7d9g)被試驗化合 物預先處理（sc，po，ip或icv )。經過15分鐘後，以類 大麻酚催動劑CP-5 5 94 〇(sc)激發小鼠。在注射經過65 分鐘後，量取肛溫。肛溫的量取乃藉由將小型自動調溫的 探針插入直腸的2-2.5公分深處。溫度被記錄至接近〇.] -187- (185) 1327567
熱平板 雄性I c R小鼠（n.= 7，在到達時〗7 - 1 9 g )被試驗化合 物預先處理（S C，ρ 〇，i p或i c V )。經過]5分鐘後，小鼠 被類大麻酚催動劑CP- 5 5 94 0 ( sc)激發》經過45分鐘， 使用標準的熱平板計（Columbus Instruments)測試每隻 小鼠的痛覺缺失的逆轉。熱平板係〗〇 " χίο” X 〇 · 7 5 ”， 被透明的壓克力壁圍繞。踢，舐，輕彈後腳掌或從平板上 躍起的潛伏期被記錄至接近Q.1秒。計時器被實驗者啓動 ，每項試驗有4 0秒的中斷《數據被表示成催動劑所誘發 的痛覺缺失的逆轉百分率。 食物攝取 下面的篩選檢查被用來評估在禁食一整夜之後在 Sprague-Dawley大鼠體內抑制食物攝取用的試驗化合物的 效力。 雄性 Sprague-Dawley 大鼠係得自 Charles River Laboratories, Inc. ( Wilmington，ΜΑ)。大鼠被個別圈養 ，並且被餵食粉狀的食物。使大鼠保持在〗2小時光/暗 週期，隨意攝取食物及水。在被試驗之前使大鼠適應飼養 場所一週。在光週期部份使試驗完成。 在試驗之前的下午將大鼠移至個別的試驗籠中，不給 予食物，禁食一整夜。經過一整夜的禁食之後，在次曰早 -188- (186) (186)1327567 上投給賦形藥或試驗化合物。投服已知的拮抗劑（3mg/ kg )當作正控制，而對照組則只接受賦形藥（無試驗化合 物）。視試驗化合物而定給予〇 . 1-1 〇 〇 m g / k g的試驗化合 物。標準的賦形藥係〇 . 5 % ( w / v )甲基纖維素之水溶液 ，標準的投服途徑是口服。然而，視需要使用不同的賦形 藥及投服途徑來供應不同的化合物。在投藥經過3 0分鐘 後，起動 Oxymax 自動鎖食系統（Columbus Instruments, Columbus, Ohio)給予食物。在2個小時之內以10分鐘 的間隔連續記錄每隻大鼠的食物攝取。視需要使用電子標 度以手動記錄食物攝取，給食之後每3 0分鐘至4小時稱 重食物。比較被試驗化合物處理的大鼠及被賦形藥處理的 大鼠及標準的正控制的大鼠的食物攝取圖式來確定試驗化 合物的效力。 酒精攝取 下面的實驗方案評估在酒精偏好（P)的雌性大鼠（ 在印地安那大學生育的）體內的酒精攝取的效果，該大鼠 有廣泛的飲酒史。酒精偏好（P)大鼠之參考資料的詳細 說明被提供於下：Li, T.-K·，et a]·，“Indiana selection studies on alcohol related behaviors’’ in Development of Animal Models as Pharmacogenetic Tools ( eds McClearn C . E., Deitrich R. A . and Erwin V . G . ) . Research
Monograph 6. 1 7 1 - 1 92 ( 1 98 1 ) NIA A A, ADAMHA,
Rockville. MD; Lumeng, L, et a].. **New strains of rats -189- (187) 1327567 with alcohol preference and nonpreference” A]coho】 And Aldehyde Metabolizing Systems, 3, Academic Press, New York, 5 3 7-5 44 ( 1 97 7); and Lumeng, L, et al.，“Different sensitivities to ethanol i η alcohol-preferring and -nonpreferring rats,” Pharmacol, Biochem Behav·，16, 125-130 (1982)。 在暗週期開始時每日給予雌性大鼠2小時的酒精溶液 (1 0% v/ V )及水，2瓶任其選擇。使大鼠保持於逆轉的 週期中促進實驗人員的互動。一開始大鼠被平分成4組接 受酒精攝取：第一組一賦形藥；第 2組_正控制（例如 5_6mg/kg AM251; n = 8):第3組—低劑量試驗化合物 (n = 8):第4組一高劑量試驗化合物（n = 8) »通常將試 驗化合物及賦形藥（30% ( w/ v )召-環葡聚糖之蒸餾水 溶液）混合，劑量爲l-2m]/kg。在實驗的最初2日內所 有的群組被注射賦形藥。接著的2日給予藥劑注射（給合 適的群組），最後一日給予賦形藥注射。在藥劑注射的曰 子，在2小時酒精攝取之前以皮下注射藥劑30分鐘。在 試驗期間量測所有的大鼠的酒精攝取，將被藥物及被賦形 藥處理的大鼠作比較來確定在飮酒行爲上試驗化合物的效 果。 額外的飮酒硏究的實施係利用雌性C57BL/ 6小鼠（ Charles River)。數個硏究業已證實：C57BL/6小鼠會 快速消耗酒精’其需少許操縱或不需操縱（Middaugh et al., “Ethanol Consumption by C57BL/6 Mice: Influence of -190- (188) 1327567
Gender and Procedural Variables5, Alcohol, 17(3), 175- 183, 1 9 9 9; L e e t a 1., “Alcohol Consumption by C 5 7 B L/ 6 ; BALA/c, and DBA/2 Mice in a Limited Access Paradigm” Pharmacology Biochemisrty and Behavior, 47, 3 7 5 -3 7 8, 1 994 )。 就我們的目標而言，到達時的小鼠（1 7· 1 9g )被個別 圈養，給予不限制的粉狀大鼠食物，水及1 0% ( w/ v ) 酒精溶液。經過2-3週，每日限水20小時，限酒精溶液 2小時。此措施的執行期間係在光週期的黑暗部份的最後 2個小時。 —旦飲酒行爲穩定，試驗即開始。當3日平均酒精消 耗是3日全部的平均酒消耗的 ± 2 0 %時，吾人認爲小鼠 是穩定的。第一日的試驗係小鼠全部接受賦形藥注射（s c 或忭）。在注射後的30至]20分鐘時給予酒精溶液及水 。第1日的酒精消耗被計算（g/ kg )，小鼠被分配成7-]〇隻一組，所以所有的群組有不確定的酒精攝取。在第2 日及第3日以賦形藥或試驗化合物注射小鼠，遵照第1日 的實驗方案β第4日停止實施，不施以注射。數據的分析 乃使用重複式測量的 AN OVA。將水或酒精消耗的變化與 試驗每天的賦形藥作比較。正面的結果被解釋成試驗化合 物可以顯著地降低酒精消耗，然而對水則沒有效果。 氧氣消耗 方法： -191 - (189) 1327567
在雄性Sprague Dawley大鼠（如果另一種大鼠或雌 性大鼠被使用的話，將會被指明）體內的全身氧氣消耗的 量測係使用間接的熱量計 （Ο X y m a X， Columbus Instruments, Columbus, OH)。將大鼠（體重 300-380g) 放置於熱量計室內，將熱量計室放置於活力監視器中。這 些硏究的實施乃在光週期期間。在氧氣消耗的量測之前， 大鼠被隨意餵食標準的食物。在量測氧氣消耗期間，不給 予食物。在2.5至3個小時之內每1 0分鐘量測投藥前的 基礎氧氣消耗及走動活力。在投藥則的基礎量測結束時， 打開熱量計室，以管灌食法給大鼠投服一劑試驗化合物（ 0.001至10mg/kg)(或被指定的其他投服途徑，即SC ，ip，iv )。藥劑的製作乃在甲基纖維素，水或其他的被 指定的賦形藥中（例如PEG400，30% 冷-環葡聚糖及丙 二醇）。在投藥後的1-6個小時內每]0分鐘量測氧氣消 耗及走動活力。
Oxymax熱量計軟體計算出以空氣流過熱量計室的流 率及在出入口處的氧含量的差異爲基礎的氧氣消耗。活力 監視器有1 5條紅外線光束，該光束在各軸上相距]英吋 ，在二條連續的光束被打斷時走動活力被記錄，結果係以 計數方式被記錄。 在投藥的前後期間休息氧氣消耗的計算係將1 0分鐘 氧氣消耗値加以平均，排除高走動活力期間（走動活力計 數>100)及投藥前期間的最先的5個値及投藥後的第一個 値。氧氣消耗的變化被報告成百分率形式，其之計算乃將 -192 - (190) 1327567 投藥後的休息氧氣消耗除以投藥前的氧氣消耗 X ] 00 °實 驗的實施一般是以4·6隻大鼠’其之結果是平均値+//_標 準平均誤差（SEM )。 解釋： 氧氣消耗的增加被認爲是正面的結果。以歷史 的觀點來看，在來自投藥前的基礎的氧氣消耗方面，被賦 形藥處理的大鼠沒有變化。 -193-

Claims (1)

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拾、申請專利範圍 附件3A : 第92 1 293 3 7號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國99年4月30日修正 1.一種式（I)之化合物， B
其中 A是經1至3個各自獨立地選自鹵素、（CkQ)烷氧 基、（)垸基、經鹵素取代的（)烷基、和氰 基之取代基所取代的苯基； B是經1至3個各自獨立地選自鹵素、（)烷 氧基、（CrD烷基、經鹵素取代的（Ci-Ce)烷基、和 氰基之取代基所取代的苯基； R1是氫、烷基、被鹵素取代的（Ci-C#)烷 基、或（C1-C4)院氧基； R4是 (i )式（IA )或（IB )的基團 1327567
其中R4a是氫或（G-C3 )烷基； R4b是氫、任意取代的（)烷基、或與 R4e、 R4e’、R4f、或R4f’一起形成鍵、伸甲基橋、或伸乙基橋； R4b’是氫、任意取代的（CrG )烷基、或與R4e、 R4e’、R4f、或R4f’一起形成鍵、伸甲基橋、或伸乙基橋； X 是鍵、-CH2CH2-或-C(R4c) (R4e’）-，其中 R4c 及R4e’各自獨立地是氫、氰基、羥基、胺基、H2NC(0)-、或選自下列的化學基團：（1-(：6 )烷基、（6-C6 )烷 氧基、醯基氧基、醯基、烷基- 0-C(〇)-、 （C,- C4)烷基-NH-C(O)-、（ （C,-C4)烷基）2N-C(0)-、（C,- C6 )烷基胺基、二（C, -C4 )烷基胺基、和醯基胺基，其 中該化學基團被任意取代， 或R4e或R4e’與R4e、R4e’、R4f或R4f’連接在一起形 成鍵、伸甲基橋或伸乙基橋； Y 是氧、硫、-C(0)-、-C(=N-OH)-、或-C(R4d) (R4d’）-，其中R4d及R4d’各自獨立地是氫、氰基、羥基 、胺基、H2NC(0)-、或選自下列的化學基團：（C^-Ce ) 烷基、烷氧基、醯基氧基、醯基、（Κ3)烷 基-0-C(0)-、（CrC^)烷基-NH-C(O)-、（（¢:,-(:4)烷基 )2N-C(0)-、（ )烷基胺基、二（（^-(：4 )烷基胺基 -2- 1327567 、（c3-c6)環烷基胺基、醯基胺基、芳基、雜芳基、部 份或完全飽和的3至6員雜環、部份或完全飽和的3至8 員碳環，其中該化學基團被任意取代， 或R4d與R4d’連接在一起形成部份或完全飽和的3至 6員雜環、5或6員內酯環、或4至6員內醯胺環，其中 該雜環、內酯環及內醯胺環被任意取代，該內酯環及內醯 胺環任意含有額外之選自氧、氮或硫的雜原子，或 Y是-N-R4d’’-，其中R4d”是氫或選自下列的化學基團 :(CrCe)烷基、（C3-C6)環烷基、芳基、和雜芳基， 其中該化學基團被任意取代； Z 是鍵、-CH2CH2-、或- C(R4e) (R4e，）·，其中 R4e 及R4e各自獨立地是氫、氰基、羥基、胺基、H2NC(0)-、 或選自下列的化學基團：（Cl-C6)烷基、（C丨-C6)烷氧 基、醯基氧基、醯基、烷基- o-c(o)-' (Ci-CU )垸基-NH-C(O)-、（（c,-c4)烷基）2N-C(〇)-、（Ci-Ce )院基胺基、二（C^-C4)烷基胺基、和醯基胺基，其中 該化學基團被任意取代， 或R4e或R4e’與、R4b’、R4C或R4C’連接在—起形 成鍵、伸甲基橋、或伸乙基橋：及 R4f是氫、任意取代的（C丨-C3)烷基、或與R/b、 R4b、r4c、或r4c’一起形成鍵、伸甲基橋、或伸乙基橋； 及 R4f是氫、任意取代的（d-Cs )烷基、或與R4b、 R4b、R4e、或R4e’一起形成鍵、伸甲基橋、或伸乙基橋； 1327567 先決條件是：當 R4b、R4b’、R4c、R4c R4是式 Ια )之基團時，貝ij ( 、R4 R4d’、R4d”、
a ) R4f 及R4f’中的至少一個不是氫、 取代的（Ci-C* )烷基；及（b CH2CH2-且 R4b、R4b’、R4f 及 或-NH-;或 (C]-C4)院基、或被鹵素 駑X及Z是鍵、-ch2-或-R4f’是氫時，Y不是氧、硫 (ϋ )式（1C)之基團
其中R5及R6各自獨立她 也免氫或（C!-C4)烷基’及 R7是（Ci-C4)院基-、被肉奉仏 系取代的（CrC* )烷基、（ C^-CU)烷氧基（Ci-Ca)烷基、$ 磲部份或完全飽和的4至 6員雜環（彼含有1至2個猶，i 地選自氧、硫或氮之雜原
子）， ~起形成5或6員內酯 份或完全飽和的雜環彳 或氮之雜原子），其φ 或R5與R6或R5與R7連接在 、4至6員內醯胺、或4至6負1 彼含有1至2個獨立地選自氧、μ ^ 硫 該內酯、內醯胺及雜環被任意&_^ 及其藥學上可接受的鹽。 合物，其中 R4是式 2 ·如申請專利範圍第1項之化 ΙΑ )之基團 -4- 叫7567 -^|λλ R4bl4f^T >R4b， z、'/X (IA) 其中
R4b是氫、任意取代的（G-C3 )烷基、或與R4e、 R4e、R4f、或R4f’一起形成鍵、伸甲基橋、或伸乙基橋； R4b’是氫、任意取代的（Crq )烷基、或與R4e ' R e ' R4f、或R4f’一起形成鍵、伸甲基橋、或伸乙基橋； X 是鍵、-CH2CH2-或- C(R4c) (R4c’）-，其中 r4c 疋氣、氰基、羥基 '胺基、H2NC(0)-、或選自下列的化學 _· (c丨-C6)烷基、（C丨-c6)烷氧基、醯基氧基、醯 基、 ' (q-C^)烷基-〇.c(0)-、（（^-(^4)烷基-NH-C(O)-、 ((Ci-C4)烷基）2N-C(0)-、（Ci-Ce)烷基胺基、（（ Q
1_(：4 )院基）2胺基、和醯基胺基，其中該化學基團被任 意取代， 或R4e與R4e ' R4e’、R4f或R4f’連接在—起形成鍵、 伸甲基橋、伸乙基橋，及 R4c是氫 ' h2nc(o)-、或選自下列的化學基團：（ c 】-c 6 )院基 '酿基 ' (c 丨 _ c 3 )烷基 _ 〇 _ c (〇 ) _、（ c ^ · c 4 ) 院基-NH-C(O)-、和（（Ci_C4 )烷基）2N_c(〇)·，其中該 化學基團被任意取&， 或尺4<：與114'1^’、尺〇、或11^’連接在一起形成鍵 、伸甲基橋或伸乙基橋； 1327567 γ 是氧、硫、-c(0)·、或-c ( R4d) ( R4d ) ’ R4d是氫、氰基、羥基、胺基' H2NC(0)- '或選自下 化學基團：（Cl-C6)烷基、（Cl_C6)烷氧基、醯基 、酿基、（Ci-C3)院基-0-C(0)-、 （Cl_C4)院基 C(0)·、（烷基）2N-C(0)-、（Cl_C6)烷基 、（（Ci-C*)烷基）2胺基、（C3-C6)環院基胺基 基胺基、芳基、雜芳基、部份或完全飽和的3至6員 φ 、和部份或完全飽和的3至8員碳環’其中該化學基 任意取代，及 R4d’是氫、H2NC(〇)-、或選自下列的化學基團 Ci-C6)烷基、醯基、院基- 〇-C(0)-、（C!· 院基-NH-C(O)-、（（Ci_C4)院基）2N-C(0)-、芳基 芳基、部份或完全飽和的3至6貝雜環、和部份或完 和的3至8員碳環，其中該化學基團被任意取代， 或114<1與R4d’連接在一起形成部份或完全飽和的 φ 6員雜環、5或6員內酯環、或4至6員內醯胺環， 該雜環、內酯環及內醯胺環被任意取代，該內酯環及 胺環任意地含有額外之選自氧、氮或硫的雜原子，或 Y是-NR4d -，其中R4d”是氫或選自下列的化學基 (C,-C6)烷基、（C3-C6)環烷基、芳基、和雜芳基 中該化學基團被任意取代； Z 是鍵、_CH2CH2-、或 _C ( R“） （ R4e’），其中 是氫、氰基、經基、胺基、H2NC(0)-、或選自下列的 基團：（C^-Q)院基、（Cl-C6)烷氧基、醯基氧基 其中 列的 氧基 -NH- 胺基 、醯 雜環 團被 ：( c4) 、雜 全飽 3至 其中 內醯 團： ，其 R4e 化學 、醯 -6 - 叫7567 、（CrCO 烷基 _0_c(0)·、（C|_C4)烷基-NH-C(0)-' ((C|-C4 )烷基）2N-C(0)-、（ C^-Ce )烷基胺基、（（ c )院基）2胺基、和醯基胺基，其中該化學基團被任 意取代， 或1^與R4b、R4b’、尺4。或r4。’連接在一起形成鍵、 伸甲基橋、或伸乙基橋，及
R4e’是氫' h2nc(o)-、或選自下列的化學基團：（ C|-C6)烷基、醯基、（Cl_c3)烷基 _0_c(0)·、（Ci-C4) 院基-NH-C(O)-、和（；（Cl_c4)烷基）2N-C(0)-，其中該 化學基團被任意取代， 或尺“’與R“、R4b’、r4。，或R4e’連接在一起形成鍵 、伸甲基橋' 或伸乙基橋；及 R4f是氫、任意取代的（Cl-C3 )烷基、或與R4b、 R4b’、R4e、或R4e’一起形成鍵、伸甲基橋、或伸乙基橋； 及
R4f’是氫、任意取代的（)烷基、或與R4b、 R4b’、R4e、或R4e’一起形成鍵、伸甲基橋、或伸乙基橋； 及其藥學上可接受的鹽。 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4是式（ IB )之基團
(旧) 1327567 其中R4a、R4b、R4b’、R4f、和R4f’是如申請專利範圍第1 項所定義； X 是鍵、-CH2CH2-或-C ( R4c ) ( R4C’）-，其中 R4c 是氫、氰基、經基 '胺基、H2NC(0)-、或選自下列的化學 基團：（C!-C6)院基、（Ci_C6)烷氧基、醯基氧基、醯 基、（G-C3)烷基- 〇_C(〇)-、（Ci_C4)烷基-NH-C(O)-、 ((C,-C4)烷基）2N-C(0)-、（Cl-C6)烷基胺基、（（ φ Cl-C4)烷基）2胺基' 和醯基胺基’其中該化學基團被任 意取代， 或R4。與Rh、R4e’、R4f或R4f’連接在一起形成鍵、 伸甲基橋或伸乙基橋；及 R4c’是氫、H2NC(0)-、或選自下列的化學基團：（ Ci-C6)院基、醯基、（C1-C3)垸基-0-C(0)-、（Ci-C4) 烷基-NH-C(O)-、和（（U-C4)烷基）2N-C(0)-’ 其中該 化學基團被任意取代’ φ 或R4。’與R4e、R4e’、R4f或R4f’連接在一起形成鍵、 伸甲基橋或伸乙基橋； Y 是氧、硫、-C(0)-、或-C ( R4d ) ( R4d’）-，其中 R4d是氫、氰基、羥基、胺基、H2NC(0)-、或選自下列的 化學基團：（Ci-Ce)烷基、烷氧基、醯基氧基 、醯基、（Cl-C3 )烷基·〇-(：(0)-、（ Q-CU )烷基-NH-C(O)-' ( (Ci-Cj 烷基）2N-C(0)-、（Ci-Ce)垸基胺基 ' ((Ci-C*)烷基）2胺基、（C3-C6)環院基胺基、醯 基胺基、芳基 '雜芳基、部份或完全飽和的3至6員雜環 -8 - 1327567 、和部份或完全飽和的3至8員碳環，其中該化學基團被 任意取代，及 R4d ’是氫、H2NC(〇)-、或選自下列的化學基團：（ Cl_C6)烷基、醯基、（C1_C3)烷基- 0-C(0)_、（Ci-C4) 垸基-NH-C(O)-、（ （C】-C4)垸基）2N-C(〇)_、芳基、雜 芳基、部份或完全飽和的3至6員雜環、和部份或完全飽 和的3至8員碳環，其中該.基團被任意取代， 或114<|與R4d連接在一起形成部份或完全飽和的3至 6員雜環、5或6員內醋環、或4至6員內醜胺環，其中 該雜環、內酯環及內醯胺環被任意取代，該內醋環及內醯 胺環任意地含有額外之選自氧 '氮或硫的雜原子， Y是-NR4d’’-，其中R4d”是氫或選自下列的化學基團： (Ci-C6)院基、（C3-C6)環院基、芳基、和雜芳基，其 中該化學基團被任意取代； Z 是鍵、-CH2CH2· ' 或-c ( R4e ) ( R“’）_，其中 R4e 是氫、氰基、羥基、胺基、H2NC (0)- '或選自下列的化學 基團：（Ci-C6)烷基、（Cl_c6)烷氧基、醯基氧基、醯 基、（CkCO 烷基- O-C(O)-、（CrCO 烷基-NH-C(o)-、 ((CVCU)烷基）2N-C(0)-、（C〗-C6)烷基胺基、（（ C!-C4)烷基）2胺基、和醯基胺基，其中該化學基團被任 意取代， 或R4e與R4b、R4b’、或R4C’連接在—起形成鍵、 伸甲基橋、或伸乙基橋，及 R4e’是氫' h2nc(0)_、或選自下列的化學基團：（ 1327567 Cj-Ce)烷基、醯基、（Cl_C3)烷基 _〇_c(〇)_' (Cl-c4) 烷基-NH-C(O)-、和（（Cl_C4)烷基）2N_c(〇)_，其中該 基團被任意取代， 或R4e’與R4b、R4b’、R4c、或R4e’連接在一起形成鍵 、伸甲基橋、或伸乙基橋； 及其藥學上可接受的鹽。 4.如申請專利範圍第1、2或3項之化合物，其中 X是-C ( R4c) ( R4。’）-，其中R“及r4C’各自獨立是 氫、H2NC(0)-、任意取代的（C^-Ce)烷基、（CrD烷 基-NH-C(O)-、或（（CrD 烷基）2N-C(0)-， 或或H4e’與R4e、R4e’、R4f或R4f’連接在—起形 成鍵、伸甲基橋或伸乙基橋； Y是-NR4d’’- ’其中R4d”是氫或選自下列的化學基團： (CrCe)烷基、（C3-C6)環烷基、芳基、及雜芳基，其 中該化學基團被任意取代， Z是-C ( R4e) ( R4e’）-，其中R“及R“’各自獨立是 氫、H2NC(0)-、任意取代的（¢:,-(:6)烷基、（Ci-C*)烷 基-NH-C(O)-、或（（CMC4)烷基）2N-C(0)-， 或R4e或R4e’與R4b、R4b’、r“、或r4。’連接在—起 形成鍵、伸甲基橋或伸乙基橋； 以及該化合物的藥學上可接受的鹽。 5 ·如申請專利範圍第1、2或3項的化合物，其中 Y是-C ( R4d) ( R4d’）-，其中R4d是氫、氰基、羥 基、胺基' H2NC(0)-、或選自下列的化學基團：（d-b -10- 1327567 )烷基、（Ci-Ce)烷氧基、醯基氧基、醯基、（（^-(：3) 烷基-O-C(O)-、（（:，-(:4)烷基-NH-C(O)-、（（Ci-Ci)烷 基）2N-C(0)-、（（:,-(:6)烷基胺基、（（CrCO 烷基） 2胺基、（C3-C6 )環烷基胺基、醯基胺基、芳基、雜芳基 、部份或完全飽和的3至6員雜環、和部份或完全飽和的 3至8員碳環，其中該化學基團被任意取代， R4d’是氫、H2NC(0)-、或選自下列的化學基團：（ Ci-Ce )烷基、醯基、（（^-(：3 )烷基-O-C(O)-、（) # 烷基-NH-C(O)-、（ （Ci-C^)烷基）2N-C(0)-、芳基、雜 芳基、部份或完全飽和的3至6員雜環、和部份或完全飽 和的3至8員碳環，其中該化學基團被任意取代， 或rM與R4d’連接在—起形成部份或完全飽和的3至 6員雜環、5至6員內酯環、或4或6員內醯胺環，其中 該雜環、內酯環及內醯胺環被任意取代，該內酯環及內醯 胺環任意地含有額外之選自氧、氮或硫的雜原子； 以及該化合物的藥學上可接受的鹽。 ® 6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中 R4b、R4b’、R4f、及 R4f’皆是氫； 尺4(1與R4d’連接在一起形成部份或完全飽和的3至6 員雜環、5至6員內酯環、或4至6員內醯胺環，其中該 雜環、內酯環及內酸胺環被任意取代，該內酯環及內醯胺 環任意地含有額外之選自氧、氮或硫的雜原子； 以及該化合物的藥學上可接受的鹽。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4是式（ -11 - 1327567 1C)之基團 R5 -f-o—Ar6 V (1C) 其中R5及R6各獨立地是氫或（CrD烷基，及R7 是（C丨-C4)烷基、被鹵素取代的（C丨-C4)烷基、（C!-C4)烷氧基（CrG)烷基、或部份或完全飽和的4至6 #員雜環（彼含有1至2個選自氧、硫或氮的雜原子），或 R5與R6或R5與R7連接在一起形成5至6員內酯、4 至6員內醯胺、或部份或完全飽和的4至6員雜環（彼含 有1至2個選自氧、硫或氮的雜原子），其中該內酯、內 醯胺及雜環被任意取代； 及其藥學上可接受的鹽。 8.如申請專利範圍第1項之化合物，其中A及B各自 獨立地爲一經1至3個獨立選自鹵素、烷氧基 ® 、（ )烷基、經鹵素取代的（C^C4 )烷基及氰基之 取代基所取代的苯基； 以及該化合物的藥學上可接受的鹽。 9 . 一種化合物，其係選自下列： 9- ( 4 -氣苯基）-8- ( 2,4 - 一 氣本基）-6- ( 4 -口 比11 疋-2_ 基-哌嗪-1-基）-9H-嘌呤； 9- ( 4-氯苯基）-8- ( 2,4-二氯苯基）-6- ( 4-嘧啶-2-基-哌嗪-1 -基）-9 Η -嘌呤； 4-〔 9- ( 4-氯苯基）-8- ( 2-氯苯基）-9Η-嘌呤-6-基 -12- 1327567 〕-哌嗪-2-羧酸甲基醯胺； 1-〔 9- ( 4-氯苯基）-8- ( 2-氯苯基）-9H-嘌呤-6-基 〕-3-乙基胺基-吖丁啶-3-羧酸醯胺； 1-〔9-(4-氯苯基）-8-(2-氯苯基）-91嘌呤-6-基 〕-3-異丙基胺基-吖丁啶-3-羧酸醯胺； 1-〔9-(4-氯苯基）-8-(2-氟苯基）-2-甲基-9}1-嘌 呤-6-基〕-4-異丙基胺基哌啶-4-羧酸醯胺；
1-〔 9- ( 4 -氛本基）-8- ( 2 -氣苯基）-9H -嘿哈-6-基 〕-4-丙基胺基哌啶-4-羧酸醯胺； 1-〔9-(4 -氣本基）-8- ( 2,4 - 一 氣本基）-9H -嘿哈-6_ 基〕-4-丙基胺基哌啶-4-羧酸醯胺； 1-〔 9· ( 4-氯苯基）-8- ( 2-氟苯基）-9H-嘌呤-6-基 〕-4-丙基胺基哌啶-4-羧酸醯胺； 卜〔9-(4-氯苯基）-8-(2-氟苯基）-2-甲基-911-嘌 呤-6-基〕-4-異丙基胺基哌啶-4-羧酸醯胺；
1-〔 9- ( 4 -氣本基）-8- ( 2 -氣苯基）-9H -嘿哈-6 -某 〕-4-吡咯烷-1-基-哌啶-4-羧酸醯胺； 1-〔9-(4-氯苯基）-8-(2-氯苯基）-911-嘌呤-6-基 〕-4-乙基胺基-哌啶-4-羧酸醯胺； 1-〔 9- ( 4 -氛本基）-8- ( 2 -氣本基）-9H -嘿哈-6-基 〕-4-異丙基胺基哌啶-4-羧酸醯胺； 4-胺基-1-〔 9- ( 4-氯苯基）-8- ( 2-氯苯基）-9H-嘌 呤-6-基〕-哌啶-4-羧酸醯胺； 1-〔9-(4-氯苯基）-8-(2,4-二氯苯基）-9H-嘌呤-6- -13- 1327567 基〕-4-甲基胺基哌啶-4-羧酸醯胺； 1-{1-〔 9-(4-氯苯基）-8-(2-氯苯基）-9H-嘌呤- 6-基〕苯基呢Π疋-4-基}-乙嗣， 3- { 〔 9-(4-氯苯基）-8-(2，4-二氯苯基）-91嘌呤- 6-基〕-3-(1α ，5α ，6α )-氮雜雙環〔3.1.0〕己-6-基 }-二甲基胺： 1-〔 9- ( 4 -氣本基）-8- ( 2 -每本基）-9Η -嚷玲-6-基 φ 〕-4- ( 4-氟苯基）哌啶-4-醇； 1-〔 9- ( 4 -氯本基）-8- ( 2 -氣本基）-9Η -嘿哈-6 -基 〕-4 -苯基哌啶-4 -醇； 4- 苄基-1-〔 9- ( 4-氯苯基）-8- ( 2-氯苯基）-9Η-嘌 卩令-6-基〕-呢卩疋-4-醇， 8-〔9-(4-氯苯基）-8-(2-氯苯基）-9Η-嘌呤-6-基 〕-1-異丙基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸-4-酮； 8- 〔 9- (4 -氛本基）-8- ( 2,4·—氛本基）-9H -嗓哈-6_ #基〕-1-異丙基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸-4-酮； 9- 〔9-(4-氯苯基）-8-(2-氯苯基）-911-嘌呤-6-基 〕-1_甲基-4-氧雜-1,9-二氮雜螺〔5.5〕十一碳-2-嗣； 6-(1-苄基吡咯烷-3-基氧基）-9- (4-氯苯基）-8-( 2,4-二氯苯基）-911-嘌呤； 9- ( 4 -氣苯基）-6- ( 1-環己基卩丫丁 Π疋-3-基氧基）-8· (2,4-二氯苯基）-911-嘌呤； 6-叔丁氧基-9-(4-氯苯基）-8-(2,4-二氯苯基）-911- 嘌呤； -14- 1327567 9- ( 4-氯苯基）-8- ( 2,4-二氯苯基）_6_異丙氧基- 9H-嘌呤； 以及以上的化合物的藥學上可接受的鹽。
10. 一種用於治療體重降低、肥胖、暴食症、抑鬱、 非典型抑鬱、雙相性情感障礙、精神病、精神分裂、行爲 成瘾、獎賞相關行爲的抑制、酒精中毒、煙草濫用、癡呆 症、注意力不足障礙、巴金森氏症 '發炎、胃腸道障礙、 及第Π型糖尿病之藥學組成物，其包含（〇 —種如申請 專利範圍第1至9項中任一項之化合物或該化合物的藥學 上可接受的鹽；及（2) —種藥學上可接受的賦形藥、稀 釋劑或載體。 1 1 .如申請專利範圍第1 0項之藥學組成物，其進一步 包含：至少一種額外之選自下列的藥劑：菸鹼受體部份催 動劑、類鴉片拮抗劑、多巴胺能藥、注意力不足過動症（ ADHD )藥或抗肥胖藥。
1 2.—種式（1 c/d )之化合物， B
其中 A是2-氯苯基、2-氟苯基、2,4-二氯苯基、2-氟-4-氯 本基、2 -氯-4-氣苯基、或2,4 -—銳苯基； B是4 -氯苯基或4 -氣本基， -15- 1327567 R1是氫、（C,-C4)烷基、被鹵素取代的（Κ4)烷 基、或（C1-C4)院氧基；及 R4是經基或鹵素。 1 3 ·—種式（1 b )之化合物，
b、B
Cl HN
Ο (1b) 其中 A是2-氯苯基、2-氣苯基、2，4 - 一氛苯基、2 -氣-4-氯 苯基、2-氯-4-氟苯基、或2,4-二氟苯基； B是4-氯苯基或4-氟苯基；及 R1是氫、（CrD烷基、被鹵素取代的（Ci-Q)烷 基、或（)烷氧基。
1 4. 一種式（Π )之化合物於製造供治療被類大麻酚 受體拮抗劑調節的疾病、症狀或障礙用的藥物之用途， B
其中 A和B分別各自獨立地爲經取代的苯基； -16- 1327567 R1是氫、（c丨-c4)烷基 基或（C1-C4)院氧基； R4 是下列（i ) 、（ Π )、 (i )式（ΙΑ )或（IB ) 、被鹵素取代的（)烷 (iii)或（iv)之基團： 的基團
(旧)
其中R4a是氫或（Ci-Cs )烷基； R4b是氫、任意取代的（)烷基、或與R4e、 R4e’、R4f、或R4f’一起形成鍵、伸甲基橋、或伸乙基橋； R4b’是氫、任意取代的（CrG )烷基、或與R4e、 R4e’、R4f、或R4f’一起形成鍵、伸甲基橋、或伸乙基橋；
X 是鍵、-CH2CH2-或- C(R4e) (R4C’）-，其中 R4c 及R4e’各自獨立地是氫、氰基、羥基、胺基、H2NC(0)-、或選自下列的化學基團：（CrD烷基、（CrCe)烷 氧基、醯基氧基、醯基、烷基- O-C(O)… （C,- C4)烷基-NH-C(O)-、（（C^-CJ 烷基）2N-C(0)-、（C,-C6)烷基胺基 '二（CrQ)烷基胺基、和醯基胺基，其 中該化學基團被任意取代， 或尺“或R4e’與R4e、R4e’、尺"或R4f’連接在一起形 成鍵、伸甲基橋或伸乙基橋； Y 是氧、硫、-C(0)-、或- C(R4d) (R4d’）-，其中 R4d及 R4d’各自獨立地是氫、氰基、羥基、胺基、 -17- 1327567 H2NC(0)-、或選自下列的化學基團：（Ci-C6)院基、（ <：1-<：6)烷氧基、醯基氧基、醯基、（匚丨-(：3)烷基-〇-C(0)-、（C1-C4)院基-NH-C(O)-、（（C1-C4)院基）21^-C(O)-、（ C^-Ce )烷基胺基、二（C〗-C4 )烷基胺基、（ C3-C6).環烷基胺基、醯基胺基、芳基、雜芳基、部份或 完全飽和的3至6員雜環 '和部份或完全飽和的3至8員 碳環，其中該化學基團被任意取代， 或1^4£1與R4d連接在一起形成部份或完全飽和的3至 6員雜環、5或6員內醋環、或4至6員內醯胺環，其中 該雜環、內酯環及內醯胺環被任意取代，該內酯環及內醯 胺環任意含有額外之選自氧、氮或硫的雜原子，或 Y是-N-R _ ’其中R4d是氫或選自下列的化學基團 :烷基、（C3-C6)環烷基、芳基、和雜芳基， 其中該化學基團被任意取代； 其中R‘ (R Z 是鍵、-ch2ch2-、或-C ( R4e 及R4e’各自獨立地是氫、氰基、淫基、胺基、H2nc(〇)-、 或選自下列的化學基團：（C,_r > ^ ^ 、)烷基、（)烷氧 基、醯基氧基、醯基、（c,-c, Ί岭 、h L3 )烷基-0-C(0)-、（ C^-CU )烷基-NH-C(O)-、（（ C丨.c ) 院基）2N-C(〇)-、（ C,-C6 )烷基胺基、二（C丨-C4 )烷甚 k基fe:基、和醯基胺基，其中 該化學基團被任意取代， R4e或R4e’連接在一起形 或 R4e 或 R4e’與 R4b、R4b，、 Ci-c3)烷基、或與R4b、 成鍵、伸甲基橋 '或伸乙基橋：及 R4f是氫、任意取代的 -18- 1327567 R4b’、R4C、或R4e’一起形成鍵 '伸甲基橋、或伸乙基橋； 及 R4f’是氫、任意取代的（Ci-Cs )烷基 '或與R4b、 R4b’、R4。、或R4c’一起形成鍵、伸甲基橋、或伸乙基橋； (ϋ )式（1C)之基團 R5 4-0—^-R6 V (1C) 其中尺5及r6各自獨立地是氫或（Ci-C4)院基，及 R7是（G-C4 )烷基-、被鹵素取代的（Cl-c4 )院基' ( Ci-C4)烷氧基（q-CU)烷基、或部份或完全飽和的4至 6員雜環（彼含有1至2個獨立地選自氧、硫或氮的雜原 子）， 或R5與R6或R連接在一起形成5或6員內醋、4至 6員內醯胺、或4至6員部份或完全飽和的雜環（彼含有 1至2個獨立地選自氧、硫或氮的雜原子），其中該內醋 、內醯胺及雜環被任意取代； (iii)胺基，彼被〜或多個選自下列的取代基所取代 :(Q-C8)烷基、芳基（Cl_C4)烷基 '部份或完全飽和 ，的（c3-c8)環烷基、羥基（Ci-C6)烷基、（Ci-C3)烷 氧基（q-C6)烷基、雜芳基（Cl_C3)烷基、及完全或部 份飽和的雜環；或 (IV ) ( CrC6 )烷基，彼被一或多個選自下列的取 代基所取代：羥基、（ci-c6)烷氧基、胺基、（Cl_c6) -19- 1327567 烷基胺基、二（（CrD烷基）胺基（CrD 基、醯基氧基、完全或部份飽和的雜環、和完全 和的環烷基； 及其藥學上可接受的鹽。 15. —種化合物，其係爲卜〔9-(4-氯苯基） 苯基）-9H-嘌呤-6-基〕-4-乙基胺基哌啶-4-羧酸酿 藥學上可接受的鹽；或該鹽的水合物。 16. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中 酸鹽、甲磺酸鹽或苯磺酸鹽。 烷基磺醯 或部份飽 -8 - ( 2 -氣 胺；或其 該鹽是鹽
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