JP2006517220A - カンナビノイド受容体リガンド及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はカンナビノイド受容体リガンド、特にCB1受容体アンタゴニストとしてのピラゾロ[1,5−a]ピリミヂン化合物、及びカンナビノイド受容体アンタゴニストにより調節される疾患、状態及び/又は障害を治療するためのその使用に関する。
肥満は、その増大する有病率及び関連する健康危険性のために主要な公衆衛生の関心である。肥満及び過体重は一般的にボディマスインデックス(BMI)により定義され、それは総体脂肪に関連し、及び関連する疾患の危険性を見積もる。BMIは2乗したメートル身長で割ったキログラム体重(kg/m2)により計算される。過体重は典型的に25〜29.9kg/m2のBMIとして定義され、及び肥満は典型的に30kg/m2のBMIとして定義される。例えば、National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, Washington, DC:U.S. Department of Health and Human Services, NIH publication no. 98−4083(1998)を参照のこと。
本発明はカンナビノイド受容体リガンド(特に、CB1受容体アンタゴニスト)としてはたらく式(I)の化合物:
R0は場合により置換されるヘテロアリール又は置換されるアリールである(好ましくは、R0は置換されるフェニル、より好ましくはハロ(好ましくは、クロロ又はフルオロ)、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル、ハロ−置換(C1−C4)アルキル(好ましくは、フルオロ−置換アルキル)、及びシアノから成る群から独立に選ばれる1〜3の置換基で置換されるフェニルであり、最も好ましくは、R0は2−クロロフェニル、2−フルオロフェニル、2,4−ヂクロロフェニル、2−フルオロ−4−クロロフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル又は2,4−ヂフルオロフェニルである);
R1は場合により置換されるヘテロアリール又は置換されるアリールである(好ましくは、R1は置換されるフェニル、より好ましくはハロ(好ましくは、クロロ又はフルオロ)、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル、ハロ−置換(C1−C4)アルキル(好ましくはフルオロ−置換アルキル)、及びシアノから成る群から独立に選ばれる1〜3の置換基で置換されるフェニルであり、最も好ましくは、R1は4−クロロフェニル又は4−フルオロフェニルである);
R2及びR3はそれぞれ独立に水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、ハロ−置換(C1−C4)アルキル又は(C1−C4)アルコキシである;
R4は
(i)式(IA)又は式(IB):
R4B及びR4b’はそれぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)−又は(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1−C3)アルキル−O−C(O)−、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−、(C1−C4)アルキル)2N−C(O)−、(C1−C6)アルキルアミノ−、((C1−C4)アルキル)2アミノ−、(C3−C6)シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール(C1−C4)アルキルアミノ−、ヘテロアリール(C1−C4)アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、部分的に又は完全に飽和の3〜6員のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は1以上の置換基で場合により置換される
又はR4e、R4e’、R4f又はR4f’と共に取られるR4b又はR4b’のいずれかは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する;
Yは酸素、硫黄、−C(O)−又は−C(R4d)(R4d’)−であり、ここで、R4d及びR4d’はそれぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)−又は(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1−C3)アルキル−O−C(O)−、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−、((C1−C4)アルキル)2N−C(O)−、(C1−C6)アルキルアミノ−、ヂ(C1−C4)アルキルアミノ−、(C3−C6)シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール(C1−C4)アルキルアミノ−、ヘテロアリール(C1−C4)アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、部分的に又は完全に飽和の3〜6員のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の3〜6員の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は1以上の置換基で場合により置換される
Yは−NR4d’’−であり、ここで、R4d’’は水素又は(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C3)アルキルスルフォニル−、(C1−C3)アルキルアミノスルフォニル−、ヂ(C1−C3)アルキルアミノスルフォニル−、アシル、(C1−C6)アルキル−O−C(O)−、アリール、及びヘテロアリールから成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は1以上の置換基で場合により置換される;
Zは結合、−CH2CH2−又は−C(R4e)(R4e’)−であり、ここで、R4e及びR4e’はそれぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)−又は(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1−C3)アルキル−O−C(O)−、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−、((C1−C4)アルキル)2N−C(O)−、(C1−C6)アルキルアミノ−、ヂ(C1−C4)アルキルアミノ−、(C3−C6)シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール(C1−C4)アルキルアミノ−、ヘテロアリール(C1−C4)アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、部分的に又は完全に飽和の3〜6員のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の3〜6員の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は1以上の置換基で場合により置換される
R4f及びR4f’はそれぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)−又は(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1−C3)アルキル−O−C(O)−、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−、((C1−C4)アルキル)2N−C(O)−、(C1−C6)アルキルアミノ−、ヂ(C1−C4)アルキルアミノ−、(C3−C6)シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール(C1−C4)アルキルアミノ−、ヘテロアリール(C1−C4)アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、部分的に又は完全に飽和の3〜6員のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の3〜6員の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は1以上の置換基で場合により置換される
又はR4b、R4b’、R4c又はR4c’と共に取られるR4f又はR4f’のいずれかは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する}を有する基;
(ii)−O−R5、ここで、R3と共に取られるR5は追加の酸素を場合により含む5−〜6−員の部分的に飽和のヘテロ環状環又は5−員のヘテロアリールを形成し、上記ヘテロ環状環及び上記ヘテロアリールは1以上の置換基で場合により置換される
である};
その医薬として許容される塩、上記化合物若しくは上記塩のプロドラッグ又は上記化合物、上記塩若しくは上記プロドラッグの溶媒和物若しくは水和物を提供する。
R0a、R0b、R1a、及びR1bはそれぞれ独立にハロ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル、ハロ−置換(C1−C4)アルキル又はシアノである;
n及びmはそれぞれ独立に0、1又は2である;
R2及びR3はそれぞれ独立に水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、ハロ−置換(C1−C4)アルキル又は(C1−C4)アルコキシである;
R4は
(i)式(IA)又は式(IB):
R4b及びR4b’はそれぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)−又は(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1−C3)アルキル−O−C(O)−、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−、(C1−C4)アルキル)2N−C(O)−、(C1−C6)アルキルアミノ−、((C1−C4)アルキル)2アミノ−、(C3−C6)シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール(C1−C4)アルキルアミノ−、ヘテロアリール(C1−C4)アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は1以上の置換基で場合により置換される
Xは結合、−CH2CH2−又は−C(R4c)(R4c’)であり、ここで、R4c及びR4c’はそれぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)−又は(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1−C3)アルキル−O−C(O)−、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−、((C1−C4)アルキル)2N−C(O)−、(C1−C6)アルキルアミノ−、ヂ(C1−C4)アルキルアミノ−、(C3−C6)シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール(C1−C4)アルキルアミノ−、ヘテロアリール(C1−C4)アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び3〜6員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は1以上の置換基で場合により置換される
又はR4e、R4e’、R4f又はR4f’と共に取られるR4c又はR4c’のいずれかは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する;
Yは−NR4d’’−であり、ここで、R4d’’は水素又は(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C3)アルキルスルフォニル−、(C1−C3)アルキルアミノスルフォニル−、ヂ(C1−C3)アルキルアミノスルフォニル−、アシル、(C1−C6)アルキル−O−C(O)−、アリール、及びヘテロアリールから成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は1以上の置換基で場合により置換される;
R4f及びR4f’はそれぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)−又は(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1−C3)アルキル−O−C(O)−、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−、((C1−C4)アルキル)2N−C(O)−、(C1−C6)アルキルアミノ−、ヂ(C1−C4)アルキルアミノ−、(C3−C6)シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール(C1−C4)アルキルアミノ−、ヘテロアリール(C1−C4)アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び3〜6員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は1以上の置換基で場合により置換される
又はR4b、R4b’、R4c又はR4c’と共に取られるR4f又はR4f’のいずれかは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する}を有する基;
又は共に取られるR5及びR6又はR5及びR7は5〜6員のラクトン、4〜6員のラクタム又は酸素、硫黄又は窒素から独立に選ばれる1〜2のヘテロ原子を含む4〜6員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環を形成し、ここで、前記ラクトン、前記ラクタム及び前記へテロ環は1以上の置換基で場合により置換される
又はR3と共に取られるR5、R6又はR7は5−〜6−員の部分的に飽和のヘテロ環状環又は5−〜6−員のヘテロアリールを形成し、ここで、前記ヘテロ環状環及び前記ヘテロアリールは追加の酸素を場合により含み、及び1以上の置換基で場合により置換される}を有する基;
(iv)ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、アミノ、(C1−C6)アルキルアミノ、ヂ((C1−C6)アルキル)アミノ(C1−C3)アルキルスルフォニル、(C1−C3)アルキルスルファミル、ヂ((C1−C3)アルキル)スルファミル、アシルオキシ、完全に又は部分的に飽和のヘテロ環、及び完全に又は部分的に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれるそれに結合される少なくとも1の化学基を有する(C1−C6)アルキル基、ここで、前記化学基は1以上の置換基で場合により置換される;又は
である};
その医薬として許容される塩又は上記化合物若しくは上記塩の溶媒和物若しくは水和物が提供される。
Zは結合、−CH2CH2−又は−C(R4e)(R4e’)−であり、ここで、R4eは水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)−又は(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1−C3)アルキル−O−C(O)−、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−、(C1−C4)アルキル)2N−C(O)−、(C1−C6)アルキルアミノ−、((C1−C4)アルキル)2アミノ−、(C3−C6)シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール(C1−C4)アルキルアミノ−、ヘテロアリール(C1−C4)アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、部分的に又は完全に飽和の3〜6員のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は場合により置換される又はR4b、R4b’、R4c又はR4c’と共に取られるR4eは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する、及びR4e’は水素、H2NC(O)−又は(C1−C6)アルキル、アシル、(C1−C3)アルキル−O−C(O)−、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−、(C1−C4)アルキル)2N−C(O)−、アリール、ヘテロアリール、部分的に又は完全に飽和の3〜6員のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は場合により置換される又はR4b、R4b’、R4c又はR4c’と共に取られるR4e’は結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する;及び
Xは−C(R4c)(R4c’)−であり、ここで、R4c及びR4c’はそれぞれ独立に水素、H2NC(O)−、場合により置換される(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−又は((C1−C4)アルキル)2N−C(O)−である又はR4e、R4e’、R4f又はR4f’と共に取られるR4c又はR4c’のいずれかは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する;及び
Zは−C(R4e)(R4e’)−であり、ここで、R4e及びR4e’はそれぞれ独立に水素、H2NC(O)−、場合により置換される(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−又は((C1−C4)アルキル)2N−C(O)−である又はR4b、R4b’、R4c又はR4c’と共に取られるR4e又はR4e’のいずれかは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する。
R4d’は水素、H2NC(O)−又は(C1−C6)アルキル、アシル、(C1−C3)アルキル−O−C(O)−、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−、(C1−C4)アルキル)2N−C(O)−、アリール、ヘテロアリール、部分的に又は完全に飽和の3〜6員のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は場合により置換される(好ましくは、R4d’は(C1−C6)アルキル、H2NC(O)−、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−又は((C1−C4)アルキル)2N−C(O)−又はアリールであり、より好ましくは、R4d’はH2NC(O)−、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−又は((C1−C4)アルキル)2N−C(O)−である)
又は共に取られるR4d及びR4d’は部分的に又は完全に飽和の、3〜6員のヘテロ環状環、5〜6員のラクトン環又は4〜6員のラクタム環を形成し、ここで、上記ヘテロ環状環、上記ラクトン環及び上記ラクタム環は場合により置換される、及び上記ラクトン環及び上記ラクタム環は酸素、窒素又は硫黄から選ばれる追加のヘテロ原子を場合により含む;
Xは結合又は−C(R4c)(R4c’)−であり、ここで、R4c及びR4c’はそれぞれ水素である;及びZは結合又は−C(R4e)(R4e’)−であり、ここで、R4e及びR4e’はそれぞれ水素である。
又はR4e、R4e’、R4f又はR4f’と共に取られるR4b又はR4b’は結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する;
又はR4b、R4b’、R4c又はR4c’と共に取られるR4f又はR4f’は結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する、式(I)又は(II)の化合物;その医薬として許容される塩、上記化合物若しくは上記塩のプロドラッグ又は上記化合物、上記塩若しくは上記プロドラッグの溶媒和物若しくは水和物である。
本明細書中で使用されるとき、上記用語「アルキル」は一般式CnH2n+1の炭化水素ラヂカルをいう。上記アルカンラヂカルは直鎖又は有枝鎖でありうる。例えば、上記用語「(C1−C6)アルキル」は1〜6の炭素原子を含む一価の、直鎖の又は有枝鎖の脂肪族基(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、ネオペンチル、3,3−ヂメチルプロピル、ヘキシル、2−メチルペンチル等)をいう。同様に、アルコキシ、アシル(例えば、アルカノイル)、アルキルアミノ、ヂアルキルアミノ、及びアルキルチオ基のアルキル部分(すなわち、アルキル基)は上記と同じ定義を有する。「場合により置換される」と示されるとき、上記アルカンラヂカル又はアルキル基は置換されない又は「置換される」についての定義において以下に列挙される置換基の群から独立に選ばれる1以上の置換基(ペルクロロ又はペルフルオロアルキルの如きハロゲン置換基の場合を除いては、一般的に、1〜3の置換基)で置換されうる。
上記用語「アンタゴニスト」は完全アンタゴニスト及び部分アンタゴニスト、並びにインヴァースアゴニストを含む。
上記用語「本発明に係る化合物」は(別段の定めなき限り)式(I)及び式(II)の化合物、そのプロドラッグ、上記化合物及び/又はプロドラッグの医薬として許容される塩、及び上記化合物、塩、及び/又はプロドラッグの水和物又は溶媒和物、並びに全ての(ヂアステレオアイソマー及びエナンチオマーを含む)立体異性体、互変異性体及び同位体標識化合物をいう。
本発明はカンナビノイド受容体アンタゴニストにより調節される疾患、状態及び/又は障害の治療において有用な化合物及びその医薬調剤を提供する。
同様の型の固体組成物はまたラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコール等の如き賦形剤を用いた、軟らかい又は硬い充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用されうる。
本発明に係る化合物又は本発明に係る化合物の抗肥満剤との組み合わせの量は有効な用量が受容されるように投与される。一般的に、動物に経口で投与される毎日の用量は約0.01〜約1,000mg/体重kg、好ましくは約0.01〜約300mg/体重kgである。
好ましい投薬されるブタ、ウシ、ヒツジ及びヤギ食餌は一般的に食餌1トン当たり約1〜約400グラムの本発明に係る化合物(又は組み合わせ)を含み、これらの動物のための最適量は通常食餌1トン当たり約50〜約300グラムである。
有効な量の本発明に係る化合物、医薬組成物又は組み合わせを含むペレットは本発明に係る化合物又は組み合わせを炭素蝋、カムバ蝋等の如き希釈剤と混合することにより調製されることができ、及びステアリン酸マグネシウム又はカルシウムの如き潤滑剤はペレット化プロセスを改善するために添加されうる。
別段の定めなき限り、出発物質は一般的にAldrich Chemicals Co.(Milwaukee, WI)、Lancaster Synthesis, Inc.(Windham, NH)、Acros Organics(Fairlawn, NJ)、Maybridge Chemical Company, Ltd.(Cornwall, England)、Tyger Scientific(Princeton, NJ)、及びAstraZeneca Pharmaceuticals(London, England)の如き商業的な源から入手可能である。
NMRスペクトルをVarian Unity(商標)400又は500(Varian Inc., Palo Alto, CAから入手可能)上で、それぞれ、400及び500MHz 1Hで室温で記録した。化学シフトを内部リファレンスとしての残留の溶媒に比較した100万当たりの部分(δ)で表す。ピーク形を以下のように示す:s、一重項;d、二重項;t、三重項;q、四重項;m、多重項;br s、広い一重項;v br s、非常に広い一重項;br m、広い多重項;2s、2の一重項。いくつかの場合には、代表的な1H NMRピークのみが与えられる。
塩素又は臭素を含むイオンの強度が示される場合、予想される強度の割合が観察され(35Cl/37Clを含むイオンについて約3:1及び79Br/81Brを含むイオンについて1:1)、及びより低いマスイオンのみが与えられる。MSピークは全ての実施例について報告される。
中間体5−(2−クロロフェニル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン(I−1A−1a)の調製
中間体1−[2−(2−クロロフェニル)−3−ヨードピラゾロ[1,5−a]ピリミヂン−7−イル]−4−エチルアミノピペリヂン−4−カルボン酸アミド(I−1A−1h)の調製:
メタノール(2ml)中の1−[3−(4−クロロフェニル)−2−(2−クロロフェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミヂン−7−イル]−4−エチルアミノピペリヂン−4−カルボン酸アミド(1A−1;62mg、0.12mmol)の溶液にヂエチルエーテル(0.30ml)中の1M HClを添加した。5分間攪拌後、上記反応をin vacuoで濃縮させ、及びその後エタノール(4滴)及び過剰のヂエチルエーテルから粉砕した。上記固体沈殿物を真空ろ過により単離し、エーテルで洗浄し、及びその後in vacuoで乾燥させ、1A−1の塩酸塩を薄黄色固体(46mg、66%)として得た:
中間体1−[2−(2−クロロフェニル)−3−ヨードピラゾロ[1,5−a]ピリミヂン−7−イル]−3−エチルアミノアゼチヂン−3−カルボン酸アミド(I−2A−1a)の調製:
メタノール中の1−[3−(4−クロロフェニル)−2−(2−クロロフェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミヂン−7−イル]−3−エチルアミノアゼチヂン−3−カルボン酸アミドの懸濁物にヂエチルエーテル中の過剰の2M HClを添加した。5分間攪拌後、上記反応をin vacuoで濃縮させ、黄色固体を得た。上記固体(46mg)の一部を95:5 イソプロピルアルコール/水(1ml)中で1時間攪拌した。上記母液をピペットにより除去し、及び上記プロセスを再び繰り返した。上記固体をその後MTBE(1ml)中で追加の1時間攪拌し、その後上記溶媒をピペットにより除去した。上記単離された固体をその後in vacuoで乾燥させ、2A−1の塩酸塩をオフホワイトの固体(30mg、65%)として得た:
1−[3−(4−クロロフェニル)−2−(2−クロロフェニル)−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミヂン−7−イル]−4−エチルアミノピペリヂン−4−カルボン酸アミド(3A−1)の調製:
1−[3−(4−クロロフェニル)−2−(2−クロロフェニル)−5,6−ヂメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミヂン−7−イル]−3−エチルアミノアゼチヂン−3−カルボン酸アミド(4A−1)の調製:
塩化メチレン(0.6ml)及びメタノール(0.1ml)中の1−[3−(4−クロロフェニル)−2−(2−クロロフェニル)−5,6−ヂメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミヂン−7−イル]−3−エチルアミノアゼチヂン−3−カルボン酸アミド(4A−1:35mg、0.068mmol)の溶液にヂエチルエーテル(0.076ml)中の1M HClを添加した。20分間攪拌後、上記反応をin vacuoで濃縮させ、その後ヂイソプロピルエーテルから粉砕し、4A−1の塩酸塩(38mg、計量可能)をオフホワイトの固体として得た:
4−[3−(4−クロロフェニル)−2−(2−クロロフェニル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミヂン−7−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸第三−ブチルエステル(5A−1)の調製:
3−[3−(4−クロロフェニル)−2−(2−クロロフェニル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミヂン−7−イル]−3−(1α,5α,6α)−アザバイシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イルアミン塩酸塩(6A−1)の調製:
1−{4−[3−(4−クロロフェニル)−2−(2−クロロフェニル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミヂン−7−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン(7A−1)の調製:
3−(4−クロロフェニル)−2−(2−クロロフェニル)−7−イソプロポキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミヂン(8A−1)の調製:
7−(1−第三−ブチルアゼチヂン−3−イルオキシ)−3−(4−クロロフェニル)−2−(2−クロロフェニル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミヂン(9A−1)の調製:
3−[3−(4−クロロフェニル)−2−(2−クロロフェニル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミヂン−7−イル]−6−モルフォリン−4−イル−3−(1α,5α,6α)−アザバイシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸アミド(10A−1)の調製:
3−(4−クロロフェニル)−2−(2−クロロフェニル)−7−エトキシピラゾロ[1,5−a]ピリミヂン(11A−1)の調製:
3−(4−クロロフェニル)−2−(2−クロロフェニル)−7−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミヂン(12A−1)の調製:
7−アリルオキシ−3−(4−クロロフェニル)−2−(2−クロロフェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミヂン(13A−1)の調製:
3,7−ビス−(4−クロロフェニル)−2−(2−クロロフェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミヂン(14A−1)の調製:
2−(2−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−7−ヨードメチル−6,7−ヂヒドロ−8−オキサ−1,4,8b−トリアザ−アス−インダセン(15A−1)の調製:
6−ブロモ−5−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−2−(2−クロロフェニル)−7−エトキシピラゾロ[1,5−a]ピリミヂン(16A−1)及び5−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−2−(2−クロロフェニル)−7−エトキシピラゾロ[1,5−a]ピリミヂン(16A−2)の調製:
6−ブロモ−3−(4−クロロフェニル)−2−(2−クロロフェニル)−7−エトキシピラゾロ[1,5−a]ピリミヂン(17A−1)の調製:
本発明の実施における本発明に係る化合物の利用性は本明細書中以下に示されるプロトコルの少なくとも1における活性により証明されうる。以下の頭字語は以下に示されるプロトコルにおいて使用される。
BSA−ウシ血清アルブミン
DMSO−ヂメチルスルフォキシド
EDTA−エチレンヂアミン四酢酸
PBS−リン酸緩衝塩水
EGTA−エチレングリコール−ビス(β−アミノエチルエーテル)N,N,N’,N’−四酢酸
GDP−グアノシン二リン酸
sc−皮下
po−経口
ip−腹腔内
icv−脳室内
iv−静脈内
[3H]SR141716A−Amersham Biosciences, Piscataway, NJから入手可能な放射性標識塩酸N−(ピペリヂン−1−イル)−5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ヂクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド。
[3H]CP−55940−NEN Life Science Products, Boston, MAから入手可能な放射性標識5−(1,1−ヂメチルヘプチル)−2−[5−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシプロピル)−シクロヘキシル]−フェノール。
AM251−Tocris(商標), Ellisville, MOから入手可能なN−(ピペリヂン−1−イル)−1−(2,4−ヂクロロフェニル)−5−(4−ヨードフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド。
カンナビノイド受容体リガンドのCB−1及びCB−2結合特性及び薬理学的活性を決定するためのバイオアッセイ系は“Pharmacology of Cannabinoid Receptor Ligands” Current Medicinal Chemistry, 6, 635−664(1999)中及びWO 92/02640(本明細書中に援用する、1990年8月8日出願の米国出願第07/564,075号)中でRoger G. Pertweeにより示される。
以下の分析は[3H]SR141716A(選択的放射性標識CB−1リガンド)及び[3H]5−(1,1−ヂメチルヘプチル)−2−[5−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシプロピル)−シクロヘキシル]−フェノール([3H]CP−55940;放射性標識CB−1/CB−2リガンド)のそれらのそれぞれの受容体への結合を阻害する化合物を検出するために設計された。
PelFreeze脳(Pel Freeze Biologicals, Rogers, Arkansasから入手可能)を切り分け、及び組織調製緩衝液(5mM TrisHCl、pH=7.4及び2mM EDTA)中に入れ、高速でポリトロンにかけ、及び氷上で15分間保った。上記ホモジェネートをその後1,000×gで5分間4℃でスピンした。上記上清を回復し、及び100,000×Gで1時間4℃で遠心分離した。上記ペレットをその後使用された脳当たり25mlのTME(25nM Tris、pH=7.4、5mM MgCl2、及び1mM EDTA)中に再懸濁した。タンパク質分析を行い、及び総計20μgになる200μlの組織を上記分析に添加した。
CB−1受容体cDNA(Dr.Debra Kendall, University of Connecticutから得られた)でトランスフェクトしたヒト胎児腎臓293(HEK293)細胞をホモジェナイゼーション緩衝液(10mM EDTA、10mM EGTA、10mM Na Bicarbonate、プロテアーゼ阻害剤;pH=7.4)中に回収し、及びDounce Homogenizerでホモジェナイズした。上記ホモジェネートをその後1,000×gで5分間4℃でスピンした。上記上清を回復し、及び25,000×Gで20分間4℃で遠心分離した。上記ペレットをその後10mlのホモジェナイゼーション緩衝液中に再懸濁し、及び25,000×Gで20分間4℃で再スピンした。上記最終ペレットを1mlのTME(5mM MgCl2及び1mM EDTAを含む25mM Tris緩衝液(pH=7.4))中に再懸濁した。タンパク質分析を行い、及び総計20μgになる200μlの組織を上記分析に添加した。
CB−2 cDNA(Dr. Debra Kendall, University of Connecticutから得られた)でトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣−K1(CHO−K1)細胞を組織調製緩衝液(2mM EDTAを含む5mM Tris−HCl緩衝液(pH=7.4))中に回収し、高速でポリトロンにかけ、及び氷上で15分間保った。上記ホモジェネートをその後1,000×gで5分間4℃でスピンした。上記上清を回復し、及び100,000×Gで1時間4℃で遠心分離した。上記ペレットをその後使用される脳当たり25mlのTME(5mM MgCl2及び1mM EDTAを含む25mM Tris緩衝液(pH=7.4))中に再懸濁した。タンパク質分析を行い、及び総計10μgになる200μlの組織を上記分析に添加した。
膜をヒトCB−1受容体cDNAで安定的にトランスフェクトしたCHO−K1細胞から調製した。膜を“Identification and characterization of novel somatostatin antagonists,” Molecular Pharmacology, 50, 709−715(1996)中でBass et alにより示されるように細胞から調製した。GTPγ[35S]結合分析を50mM Tris HCl、pH7.4、3mM MgCl2、pH7.4、10mM MgCl2、20mM EGTA、100mM NaCl、30μM GDP、0.1%ウシ血清アルブミン及び以下のプロテアーゼ阻害剤:100μg/mlバシトラシン、100μg/mlベンザミヂン、5μg/mlアプロチニン、5μg/mlロイペプチンから成る分析緩衝液中で1ウェル当たり100pM GTPγ[35S]及び10μg膜を用いて96ウェルFlashPlate(商標)フォーマット中で二重で行った。上記分析混合物をその後増大する濃度のアンタゴニスト(10-10M〜10-5M)と共に10分間インキュベートし、及びカンナビノイドアゴニストCP−55940(10μM)でチャレンジした。分析を30℃で1時間行った。上記FlashPlates(商標)をその後2000×gで10分間遠心分離した。GTPγ[35S]結合の刺激をその後Wallac Microbetaを用いて計測した。EC50計算をGraphpadによるPrism(商標)を用いて行った。
インヴァースアゴニズムをアゴニストの不存在下で計測した。
ヒトCB−1受容体cDNA(Dr. Debra Kendall, University of Connecticutから得られた)及び乱雑なG−タンパク質G16で共トランスフェクトしたCHO−K1細胞をこの分析のために使用した。細胞をコラーゲンでコーティングした384ウェルブラッククリア分析プレート上に1ウェル当たり12500細胞であらかじめ48時間置いた。細胞を2.5mMプロベニシド及びプルロン酸(0.04%)を含むDMEM(Gibco)中の4μM Fluo−4 AM(Molecular Probes)と共に1時間インキュベートした。上記プレートをその後HEPES緩衝塩水(プロベニシド;2.5mMを含む)で3回洗浄し、過剰の色素を除去した。20分後、上記プレートを個々にFLIPRに添加し、及び蛍光値を80秒間にわたり連続してモニターした。化合物添加を20秒間の基礎値の後、全ての384ウェルに同時に行った。分析を三重で行い、及び6点濃度−応答曲線を作出した。アンタゴニスト化合物を3μM WIN55,212−2(アゴニスト)で続いてチャレンジした。データをGraph Pad Prismを用いて分析した。
インタクトの細胞を用いた以下の環状−AMP分析プロトコルをインヴァースアゴニスト活性を決定するために使用した。
細胞を1ウェル当たり100μlの濃度で1ウェル当たり10,000〜14,000細胞のプレーティング濃度で96ウェルプレートにまいた。上記プレートを37℃のインキュベーター中で24時間インキュベートした。上記培地を除去し、及び培地を欠く血清(100μl)を添加した。上記プレートをその後37℃で18時間インキュベートした。
Tetradとして集合的に知られる、Δ9−テトラヒドロカンナビノール(Δ9−THC)及びCP−55940の如きカンナビノイドアゴニストはマウスにおいて4の特徴的な行動に影響することが示されている。これらの行動の記述については:Smith, P. B., et al. in “The pharmacological activity of anandamide, a putative endogenous cannabinoid, in mice,” J. Pharmacol. Exp. Ther., 270(1),219−227(1994)及びWiley, J., et al. in “Discriminative stimulus effects of anandamide in rats,” Eur. J. Pharmacol., 276(1−2), 49−54(1995)を参照のこと。以下に示される運動活性、カタレプシー、低体温、及びホットプレート分析におけるこれらの活性の反転はCB−1アンタゴニストのin vivo活性についてのスクリーンを提供する。
雄ICRマウス(n=6;17〜19g、Charles River Laboratories, Inc., Wilmington, MA)を試験化合物(sc、po、ip又はicv)で事前処置した。15分後、上記マウスをCP−55940(sc)でチャレンジした。上記アゴニスト注入の25分後、上記マウスをクリーンな木くずを含む透明アクリルケージ(431.8cm×20.9cm×20.3cm)内に入れた。上記被検体が総計約5分間環境を探査することを許容し、及び活動を上記ケージの上部に置いた赤外線運動検出器(Coulbourn Instruments(商標), Allentown, PAから入手可能)により記録した。上記データをコンピュータ収集し、及び「動き単位」として表した。
雄ICRマウス(n=6;到着の際17〜19g)を試験化合物(sc、po、ip又はicv)で事前処置した。15分後、上記マウスをCP−55940(sc)でチャレンジした。注入90分後、上記マウスを約12インチの高さでリングスタンドに取り付けられた6.5cmスチールリング上に置いた。上記リングを水平方向にのせ、及び上記マウスを前及び後肢で外辺部をつかませて上記リングの間隙内に吊った。上記マウスが完全に静止した(呼吸の動きを除いて)ままになった期間を3分間にわたり記録した。
上記データをパーセント静止等級として表した。上記等級を上記マウスが静止したままになった秒数を観察期間の総計時間で割り、及び上記結果に100をかけることにより計算した。アゴニストからのパーセント回復をその後計算した。
雄ICRマウス(n=5;到着の際17〜19g)を試験化合物(sc、po、ip又はicv)で事前処置した。15分後、マウスをカンナビノイドアゴニストCP−55940(sc)でチャレンジした。アゴニスト注入の65分後、直腸体温を取った。これを小さなサーモスタットプローブ約2〜2.5cmを直腸に挿入することにより行った。温度を少数第一位の度数まで記録した。
雄ICRマウス(n=7;到着の際17〜19g)を試験化合物(sc、po、ip又はiv)で事前処置した。15分後、マウスをカンナビノイドアゴニストCP−55940(sc)でチャレンジした。45分後、それぞれのマウスを標準のホットプレートメーター(Columbus Instruments)を用いて無痛の回復について試験した。上記ホットプレートは周りの透明アクリル壁を伴って10”×10”×0.75”であった。後肢を蹴る、なめる又ははたく又はプラットフォームからジャンプする潜伏期を小数第一位の秒数まで記録した。タイマーを実験者が作動し、及びそれぞれの試験は40秒の分離を有した。データをアゴニスト誘導無痛のパーセント回復として表した。
以下のスクリーンを一晩の絶食後のSprague−Dawleyラットにおいて食物摂取を阻害することについての試験化合物の有効性を評価するために使用した。
雄Sprague−DawleyラットをCharles River Laboratories, Inc.(Wilmington, MA)から得た。上記ラットを個別に飼い、及び粉末化食餌を給餌した。それらは12時間明/暗周期で維持され、及び食餌及び水を制約なしに受けた。上記動物を試験が行われる前1週間ヴィヴァリウムに慣れさせた。試験を周期の明部分の間に完了した。
以下のプロトコルは長い飲歴を有するアルコール嗜好(P)雌ラット(Indiana Universityで繁殖された)におけるアルコール摂取の効果を評価する。以下の引用文献はPラットの詳細な説明を提供する:Li, T.−K., et al., “Indiana selection studies on alcohol related behaviors” in Development of Animal Models as Pharmacogenetic Tools(eds McClearn C. E., Deitrich R. A. and Erwin V. G.), Research Monograph 6, 171−192(1981)NIAAA、ADAMHA、Rockville、MD;Lumeng, L, et al., “New strains of rats with alcohol preference and nonpreference” Alcohol And Aldehyde Metabolizing Systems, 3, Academic Press, New York, 537−544(1977);及びLumeng, L, et al., “Different sensitivities to ethanol in alcohol−preferring and −nonpreferring rats,” Pharmacol. Biochem Behav., 16, 125−130(1982)。
方法:
体全体の酸素消費を雄Sprague Dawleyラット(他のラット系統又は雌ラットが使用される場合、それは明記されるであろう)において間接的なカロリメーター(Columbus Instruments, Columbus, OHからのOxymax)を用いて計測する。ラット(300〜380g体重)をカロリメーターチャンバー内に入れ、及び上記チャンバーを活動モニター内に入れる。これらの研究を明周期の間に行う。酸素消費の計測前に、上記ラットに制約なしに標準の食餌を供給する。酸素消費の計測中、食餌は入手可能でない。基礎投与前酸素消費及び歩行活動を2.5〜3時間、10分毎に計測する。基礎投与前期間の終わりに、上記チャンバーを開け、及び上記動物に経口胃管栄養(又は明記される他の投与経路、すなわち、sc、ip、iv)により単一の用量の化合物を投与する(通常の投与量範囲は0.001〜10mg/kgである)。試験化合物をメチルセルロース、水又は他の明記される媒体(例はPEG400、30%ベータ−サイクロデキストラン及びプロピレングリコールを含む)中に調製する。酸素消費及び歩行活動を投与後追加の1〜6時間、10分毎に計測する。
>10%の酸素消費における増大は正の結果と考えられる。歴史的に、媒体処置ラットは投与前基礎からの酸素消費における変化を有しない。
Claims (17)
- 式(I)の化合物:
R0は場合により置換されるアリール又は場合により置換されるヘテロアリールである;
R1は場合により置換されるアリール又は場合により置換されるヘテロアリールである;
R2及びR3はそれぞれ独立に水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、ハロ−置換(C1−C4)アルキル又は(C1−C4)アルコキシである;
R4は
(i)式(IA)又は式(IB):
R4b及びR4b’はそれぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)−又は(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1−C3)アルキル−O−C(O)−、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−、(C1−C4)アルキル)2N−C(O)−、(C1−C6)アルキルアミノ−、((C1−C4)アルキル)2アミノ−、(C3−C6)シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール(C1−C4)アルキルアミノ−、ヘテロアリール(C1−C4)アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は1以上の置換基で場合により置換される
又はR4e、R4e’、R4f又はR4f’と共に取られるR4b又はR4b’のいずれかは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する;
Xは結合、−CH2CH2−又は−C(R4c)(R4c’)−であり、ここで、R4c及びR4c’はそれぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)−又は(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1−C3)アルキル−O−C(O)−、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−、((C1−C4)アルキル)2N−C(O)−、(C1−C6)アルキルアミノ−、ヂ(C1−C4)アルキルアミノ−、(C3−C6)シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール(C1−C4)アルキルアミノ−、ヘテロアリール(C1−C4)アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び3〜6員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は1以上の置換基で場合により置換される
又はR4e、R4e’、R4f又はR4f’と共に取られるR4c又はR4c’は結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する;
Yは酸素、硫黄、−C(O)−又は−C(R4d)(R4d’)−であり、ここで、R4d及びR4d’はそれぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)−又は(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1−C3)アルキル−O−C(O)−、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−、((C1−C4)アルキル)2N−C(O)−、(C1−C6)アルキルアミノ−、ヂ(C1−C4)アルキルアミノ−、(C3−C6)シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール(C1−C4)アルキルアミノ−、ヘテロアリール(C1−C4)アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び3〜6員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は1以上の置換基で場合により置換される
又は共に取られるR4d及びR4d’は3〜6員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環、3〜6員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環状環、5〜6員のラクトン環又は4〜6員のラクタム環を形成し、ここで、前記炭素環状環、前記へテロ環状環、前記ラクトン環及び前記ラクタム環は1以上の置換基で場合により置換され、及び前記ラクトン環及び前記ラクタム環は酸素、窒素又は硫黄から選ばれる追加のヘテロ原子を場合により含む又は
Yは−NR4d’’−であり、ここで、R4d’’は水素又は(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C3)アルキルスルフォニル−、(C1−C3)アルキルアミノスルフォニル−、ヂ(C1−C3)アルキルアミノスルフォニル−、アシル、(C1−C6)アルキル−O−C(O)−、アリール、及びヘテロアリールから成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は1以上の置換基で場合により置換される;
Zは結合、−CH2CH2−又は−C(R4e)(R4e’)−であり、ここで、R4e及びR4e’はそれぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)−又は(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1−C3)アルキル−O−C(O)−、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−、((C1−C4)アルキル)2N−C(O)−、(C1−C6)アルキルアミノ−、ヂ(C1−C4)アルキルアミノ−、(C3−C6)シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール(C1−C4)アルキルアミノ−、ヘテロアリール(C1−C4)アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び3〜6員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は1以上の置換基で場合により置換される
又はR4b、R4b’、R4c又はR4c’と共に取られるR4e又はR4e’のいずれかは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する;及び
R4f及びR4f’はそれぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)−又は(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1−C3)アルキル−O−C(O)−、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−、((C1−C4)アルキル)2N−C(O)−、(C1−C6)アルキルアミノ−、ヂ(C1−C4)アルキルアミノ−、(C3−C6)シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール(C1−C4)アルキルアミノ−、ヘテロアリール(C1−C4)アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び3〜6員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は1以上の置換基で場合により置換される
又はR4b、R4b’、R4c又はR4c’と共に取られるR4f又はR4f’のいずれかは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する}を有する基;又は
(ii)−O−R5、ここで、R3と共に取られるR5は追加の酸素を場合により含む5−〜6−員の部分的に飽和のヘテロ環状環又は5−員のヘテロアリールを形成し、前記ヘテロ環状環及び前記ヘテロアリールは1以上の置換基で場合により置換される
である};
その医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物。 - 式(II)の化合物:
R0a、R0b、R1a、及びR1bはそれぞれ独立にハロ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル、ハロ−置換(C1−C4)アルキル又はシアノである;
n及びmはそれぞれ独立に0、1又は2である;
R2及びR3はそれぞれ独立に水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、ハロ−置換(C1−C4)アルキル又は(C1−C4)アルコキシである;
R4は
(i)式(IA)又は式(IB):
R4b及びR4b’はそれぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)−又は(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1−C3)アルキル−O−C(O)−、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−、(C1−C4)アルキル)2N−C(O)−、(C1−C6)アルキルアミノ−、((C1−C4)アルキル)2アミノ−、(C3−C6)シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール(C1−C4)アルキルアミノ−、ヘテロアリール(C1−C4)アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は1以上の置換基で場合により置換される
又はR4e、R4e’、R4f又はR4f’と共に取られるR4b又はR4b’のいずれかは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する;
Xは結合、−CH2CH2−又は−C(R4c)(R4c’)−であり、ここで、R4c及びR4c’はそれぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)−又は(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1−C3)アルキル−O−C(O)−、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−、((C1−C4)アルキル)2N−C(O)−、(C1−C6)アルキルアミノ−、ヂ(C1−C4)アルキルアミノ−、(C3−C6)シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール(C1−C4)アルキルアミノ−、ヘテロアリール(C1−C4)アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び3〜6員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は1以上の置換基で場合により置換される
又はR4e、R4e’、R4f又はR4f’と共に取られるR4c又はR4c’のいずれかは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する;
Yは酸素、硫黄、−C(O)−又は−C(R4d)(R4d’)−であり、ここで、R4d及びR4d’はそれぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)−又は(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1−C3)アルキル−O−C(O)−、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−、((C1−C4)アルキル)2N−C(O)−、(C1−C6)アルキルアミノ−、ヂ(C1−C4)アルキルアミノ−、(C3−C6)シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール(C1−C4)アルキルアミノ−、ヘテロアリール(C1−C4)アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び3〜6員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は1以上の置換基で場合により置換される
又は共に取られるR4d及びR4d’は3〜6員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環、3〜6員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環状環、5〜6員のラクトン環又は4〜6員のラクタム環を形成し、ここで、前記炭素環状環、前記へテロ環状環、前記ラクトン環及び前記ラクタム環は1以上の置換基で場合により置換される、及び前記ラクトン環及び前記ラクタム環は酸素、窒素又は硫黄から選ばれる追加のヘテロ原子を場合により含む又は
Yは−NR4d’’−であり、ここで、R4d’’は水素又は(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C3)アルキルスルフォニル−、(C1−C3)アルキルアミノスルフォニル−、ヂ(C1−C3)アルキルアミノスルフォニル−、アシル、(C1−C6)アルキル−O−C(O)−、アリール、及びヘテロアリールから成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は1以上の置換基で場合により置換される;
Zは結合、−CH2CH2−又は−C(R4e)(R4e’)−であり、ここで、R4e及びR4e’はそれぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)−又は(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1−C3)アルキル−O−C(O)−、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−、((C1−C4)アルキル)2N−C(O)−、(C1−C6)アルキルアミノ−、ヂ(C1−C4)アルキルアミノ−、(C3−C6)シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール(C1−C4)アルキルアミノ−、ヘテロアリール(C1−C4)アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び3〜6員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は1以上の置換基で場合により置換される
又はR4b、R4b’、R4c又はR4c’と共に取られるR4e又はR4e’のいずれかは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する;及び
R4f及びR4f’はそれぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)−又は(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1−C3)アルキル−O−C(O)−、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−、((C1−C4)アルキル)2N−C(O)−、(C1−C6)アルキルアミノ−、ヂ(C1−C4)アルキルアミノ−、(C3−C6)シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール(C1−C4)アルキルアミノ−、ヘテロアリール(C1−C4)アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び3〜6員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は1以上の置換基で場合により置換される
又はR4b、R4b’、R4c又はR4c’と共に取られるR4f又はR4f’のいずれかは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する}を有する基;
(ii)式(IC):
又は共に取られるR5及びR6又はR5及びR7は5〜6員のラクトン、4〜6員のラクタム又は酸素、硫黄又は窒素から独立に選ばれる1〜2のヘテロ原子を含む4〜6員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環を形成し、ここで、前記ラクトン、前記ラクタム及び前記へテロ環は1以上の置換基で場合により置換される
又はR3と共に取られるR5、R6又はR7は5−〜6−員の部分的に飽和のヘテロ環状環又は5−〜6−員のヘテロアリールを形成し、ここで、前記ヘテロ環状環及び前記ヘテロアリールは追加の酸素を場合により含み、及び1以上の置換基で場合により置換される}を有する基;
(iii)(C1−C8)アルキル、アリール(C1−C4)アルキル、3〜8員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヘテロアリール(C1−C3)アルキル、及び完全に又は部分的に飽和のヘテロ環から成る群から選ばれる、それに結合される少なくとも1の化学基を有するアミノ基、ここで、前記化学基は1以上の置換基で場合により置換される;
(iv)ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、アミノ、(C1−C6)アルキルアミノ、ヂ((C1−C6)アルキル)アミノ(C1−C3)アルキルスルフォニル、(C1−C3)アルキルスルファミル、ヂ((C1−C3)アルキル)スルファミル、アシルオキシ、完全に又は部分的に飽和のヘテロ環、及び完全に又は部分的に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる、それに結合される少なくとも1の化学基を有する(C1−C6)アルキル基、ここで、前記化学基は1以上の置換基で場合により置換される;又は
(v)場合により置換されるアリール又は場合により置換されるヘテロアリール
である};
その医薬として許容される塩又は上記化合物若しくは上記塩の溶媒和物若しくは水和物。 - R4は式(IA):
R4b及びR4b’はそれぞれ独立に水素、H2NC(O)−又は(C1−C6)アルキル、アシル、(C1−C3)アルキル−O−C(O)−、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−、(C1−C4)アルキル)2N−C(O)−、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は1以上の置換基で場合により置換される
又はR4e、R4e’、R4f又はR4f’と共に取られるR4b又はR4b’は結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する;
Xは結合、−CH2CH2−又は−C(R4c)(R4c’)−であり、ここで、R4cは水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)−又は(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1−C3)アルキル−O−C(O)−、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−、(C1−C4)アルキル)2N−C(O)−、(C1−C6)アルキルアミノ−、((C1−C4)アルキル)2アミノ−、(C3−C6)シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール(C1−C4)アルキルアミノ−、ヘテロアリール(C1−C4)アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は1以上の置換基で場合により置換される
又はR4e、R4e’、R4f又はR4f’と共に取られるR4cは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する、及び
R4c’は水素、H2NC(O)−又は(C1−C6)アルキル、アシル、(C1−C3)アルキル−O−C(O)−、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−、(C1−C4)アルキル)2N−C(O)−、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は1以上の置換基で場合により置換される
又はR4e、R4e’、R4f又はR4f’と共に取られるR4c’は結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する;
Yは酸素、硫黄、−C(O)−又は−C(R4d)(R4d’)−であり、ここで、R4dは水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)−又は(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1−C3)アルキル−O−C(O)−、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−、(C1−C4)アルキル)2N−C(O)−、(C1−C6)アルキルアミノ−、((C1−C4)アルキル)2アミノ−、(C3−C6)シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール(C1−C4)アルキルアミノ−、ヘテロアリール(C1−C4)アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は1以上の置換基で場合により置換される、及び
R4d’は水素、H2NC(O)−又は(C1−C6)アルキル、アシル、(C1−C3)アルキル−O−C(O)−、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−、(C1−C4)アルキル)2N−C(O)−、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は1以上の置換基で場合により置換される
又は共に取られるR4d及びR4d’は3〜6員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環、3〜6員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環状環、5〜6員のラクトン環又は4〜6員のラクタム環を形成し、ここで、前記炭素環状環、前記へテロ環状環、前記ラクトン環及び前記ラクタム環は1以上の置換基で場合により置換される、及び前記ラクトン環及び前記ラクタム環は酸素、窒素又は硫黄から選ばれる追加のヘテロ原子を場合により含む又は
Yは−NR4d’’−であり、ここで、R4d’’は水素又は(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C3)アルキルスルフォニル−、(C1−C3)アルキルアミノスルフォニル−、ヂ(C1−C3)アルキルアミノスルフォニル−、アシル、(C1−C6)アルキル−O−C(O)−、アリール、及びヘテロアリールから成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は1以上の置換基で場合により置換される;
Zは結合、−CH2CH2−又は−C(R4e)(R4e’)−であり、ここで、R4eは水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)−又は(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1−C3)アルキル−O−C(O)−、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−、(C1−C4)アルキル)2N−C(O)−、(C1−C6)アルキルアミノ−、((C1−C4)アルキル)2アミノ−、(C3−C6)シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール(C1−C4)アルキルアミノ−、ヘテロアリール(C1−C4)アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は1以上の置換基で場合により置換される
又はR4b、R4b’、R4c又はR4c’と共に取られるR4eは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する、及び
R4e’は水素、H2NC(O)−又は(C1−C6)アルキル、アシル、(C1−C3)アルキル−O−C(O)−、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−、(C1−C4)アルキル)2N−C(O)−、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は1以上の置換基で場合により置換される
又はR4b、R4b’、R4c又はR4c’と共に取られるR4e’は結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する;及び
R4f及びR4f’はそれぞれ独立に水素、H2NC(O)−又は(C1−C6)アルキル、アシル、(C1−C3)アルキル−O−C(O)−、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−、(C1−C4)アルキル)2N−C(O)−、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は1以上の置換基で場合により置換される
又はR4b、R4b’、R4c又はR4c’と共に取られるR4f又はR4f’は結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する}
を有する基である、請求項1又は2に記載の化合物;その医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物。 - R4は式(IB):
R4bは水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)−又は(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1−C3)アルキル−O−C(O)−、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−、(C1−C4)アルキル)2N−C(O)−、(C1−C6)アルキルアミノ−、((C1−C4)アルキル)2アミノ−、(C3−C6)シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール(C1−C4)アルキルアミノ−、ヘテロアリール(C1−C4)アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は1以上の置換基で場合により置換される、
R4b’は水素、H2NC(O)−又は(C1−C6)アルキル、アシル、(C1−C3)アルキル−O−C(O)−、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−、(C1−C4)アルキル)2N−C(O)−、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は1以上の置換基で場合により置換される
又はR4e、R4e’、R4f又はR4f’と共に取られるR4b又はR4b’は結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する;
Xは結合、−CH2CH2−又は−C(R4c)(R4c’)−であり、ここで、R4cは水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)−又は(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1−C3)アルキル−O−C(O)−、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−、(C1−C4)アルキル)2N−C(O)−、(C1−C6)アルキルアミノ−、((C1−C4)アルキル)2アミノ−、(C3−C6)シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール(C1−C4)アルキルアミノ−、ヘテロアリール(C1−C4)アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は1以上の置換基で場合により置換される
又はR4e、R4e’、R4f又はR4f’と共に取られるR4cは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する、及び
R4c’は水素、H2NC(O)−又は(C1−C6)アルキル、アシル、(C1−C3)アルキル−O−C(O)−、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−、(C1−C4)アルキル)2N−C(O)−、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は1以上の置換基で場合により置換される
又はR4e、R4e’、R4f又はR4f’と共に取られるR4c’は結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する;
Yは酸素、硫黄、−C(O)−又は−C(R4d)(R4d’)−であり、ここで、R4dは水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)−又は(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1−C3)アルキル−O−C(O)−、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−、(C1−C4)アルキル)2N−C(O)−、(C1−C6)アルキルアミノ−、((C1−C4)アルキル)2アミノ−、(C3−C6)シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール(C1−C4)アルキルアミノ−、ヘテロアリール(C1−C4)アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は1以上の置換基で場合により置換される、及び
R4d’は水素、H2NC(O)−又は(C1−C6)アルキル、アシル、(C1−C3)アルキル−O−C(O)−、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−、(C1−C4)アルキル)2N−C(O)−、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は1以上の置換基で場合により置換される
又は共に取られるR4d及びR4d’は3〜6員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環、3〜6員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環状環、5〜6員のラクトン環又は4〜6員のラクタム環を形成し、ここで、前記炭素環状環、前記へテロ環状環、前記ラクトン環及び前記ラクタム環は1以上の置換基で場合により置換される、及び前記ラクトン環及び前記ラクタム環は酸素、窒素又は硫黄から選ばれる追加のヘテロ原子を場合により含む;
Yは−NR4d’’−であり、ここで、R4d’’は水素又は(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C3)アルキルスルフォニル−、(C1−C3)アルキルアミノスルフォニル−、ヂ(C1−C3)アルキルアミノスルフォニル−、アシル、(C1−C6)アルキル−O−C(O)−、アリール、及びヘテロアリールから成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は1以上の置換基で場合により置換される;
Zは結合、−CH2CH2−又は−C(R4e)(R4e’)−であり、ここで、R4eは水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)−又は(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1−C3)アルキル−O−C(O)−、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−、(C1−C4)アルキル)2N−C(O)−、(C1−C6)アルキルアミノ−、((C1−C4)アルキル)2アミノ−、(C3−C6)シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール(C1−C4)アルキルアミノ−、ヘテロアリール(C1−C4)アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環状環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は1以上の置換基で場合により置換される
又はR4b、R4b’、R4c又はR4c’と共に取られるR4eは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する、及び
R4e’は水素、H2NC(O)−又は(C1−C6)アルキル、アシル、(C1−C3)アルキル−O−C(O)−、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−、(C1−C4)アルキル)2N−C(O)−、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は1以上の置換基で場合により置換される
又はR4b、R4b’、R4c又はR4c’と共に取られるR4e’は結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する;
R4fは水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)−又は(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1−C3)アルキル−O−C(O)−、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−、(C1−C4)アルキル)2N−C(O)−、(C1−C6)アルキルアミノ−、((C1−C4)アルキル)2アミノ−、(C3−C6)シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール(C1−C4)アルキルアミノ−、ヘテロアリール(C1−C4)アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は1以上の置換基で場合により置換される;及び
R4f’は水素、H2NC(O)−又は(C1−C6)アルキル、アシル、(C1−C3)アルキル−O−C(O)−、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−、(C1−C4)アルキル)2N−C(O)−、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は1以上の置換基で場合により置換される
又はR4b、R4b’、R4c又はR4c’と共に取られるR4f又はR4f’は結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する}
の基である、請求項1又は2に記載の化合物;その医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物。 - R0及びR1はそれぞれ独立に置換されるフェニルである;
R4bは水素、場合により置換される(C1−C3)アルキルである又はR4e、R4e’、R4f又はR4f’と共に取られ、結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する;
R4b’は水素、場合により置換される(C1−C3)アルキルである又はR4e、R4e’、R4f又はR4f’と共に取られ、結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する;
R4fは水素、場合により置換される(C1−C3)アルキルである又はR4b、R4b’、R4c又はR4c’と共に取られ、結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する;及び
R4f’は水素、場合により置換される(C1−C3)アルキルである又はR4b、R4b’、R4c又はR4c’と共に取られ、結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する、請求項3又は4に記載の化合物;その医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物。 - Xは−C(R4c)(R4c’)−であり、ここで、R4c及びR4c’はそれぞれ独立に水素、H2NC(O)−又は(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−又は((C1−C4)アルキル)2N−C(O)−から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は1以上の置換基で場合により置換される
又はR4e、R4e’、R4f又はR4f’と共に取られるR4c又はR4c’のいずれかは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する;
Yは−NR4d’’−であり、ここで、R4d’’は水素又は(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C3)アルキルスルフォニル−、(C1−C3)アルキルアミノスルフォニル、ヂ(C1−C3)アルキルアミノスルフォニル、アシル、(C1−C6)アルキル−O−C(O)−、アリール、及びヘテロアリールから成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は1以上の置換基で場合により置換される;
Zは−C(R4e)(R4e’)−であり、ここで、R4e及びR4e’はそれぞれ独立に水素、H2NC(O)−又は(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−又は((C1−C4)アルキル)2N−C(O)−から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は1以上の置換基で場合により置換される
又はR4b、R4b’、R4c又はR4c’と共に取られるR4e又はR4e’のいずれかは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する、請求項5に記載の化合物;その医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物。 - Yは−C(R4d)(R4d’)−であり、ここで、R4dは水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)−又は(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1−C3)アルキル−O−C(O)−、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−、(C1−C4)アルキル)2N−C(O)−、(C1−C6)アルキルアミノ−、((C1−C4)アルキル)2アミノ−、(C3−C6)シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール(C1−C4)アルキルアミノ−、ヘテロアリール(C1−C4)アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は1以上の置換基で場合により置換される、
R4d’は水素、H2NC(O)−又は(C1−C6)アルキル、アシル、(C1−C3)アルキル−O−C(O)−、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−、(C1−C4)アルキル)2N−C(O)−、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は場合により置換される
又は共に取られるR4d及びR4d’は3〜6員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環、3〜6員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環状環、5〜6員のラクトン環又は4〜6員のラクタム環を形成し、ここで、前記炭素環状環、前記へテロ環状環、前記ラクトン環及び前記ラクタム環は1以上の置換基で場合により置換される、及び前記ラクトン環及び前記ラクタム環は酸素、窒素又は硫黄から選ばれる追加のヘテロ原子を場合により含む、請求項5に記載の化合物;その医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物。 - R4b、R4b’、R4f、及びR4f’は全て水素である;
R4dはアミノ、(C1−C6)アルキルアミノ、ヂ(C1−C4)アルキルアミノ、(C3−C6)シクロアルキルアミノ、アシルアミノ、アリール(C1−C4)アルキルアミノ−、ヘテロアリール(C1−C4)アルキルアミノ−である;及び
R4d’は(C1−C6)アルキル、H2NC(O)−、(C1−C4)アルキル−NH−C(O)−又は((C1−C4)アルキル)2N−C(O)−又はアリールである、請求項7に記載の化合物;その医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物。 - R4b、R4b’、R4f、及びR4f’は全て水素である;
R4dは水素、ヒドロキシ、アミノ又は(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1−C3)アルキル−O−C(O)−、(C1−C6)アルキルアミノ−、及びヂ(C1−C4)アルキルアミノ−から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は1以上の置換基で場合により置換される;及び
R4d’は水素又は(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロアリールから成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は1以上の置換基で場合により置換される、請求項7に記載の化合物;その医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物。 - R4b、R4b’、R4f、及びR4f’は全て水素である;及び
共に取られるR4d及びR4d’は3〜6員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環、3〜6員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環状環、5〜6員のラクトン環又は4〜6員のラクタム環を形成し、ここで、前記炭素環状環、前記へテロ環状環、前記ラクトン環及び前記ラクタム環は1以上の置換基で場合により置換される、及び前記ラクトン環又は前記ラクタム環は酸素、窒素又は硫黄から選ばれる追加のヘテロ原子を場合により含む、請求項7に記載の化合物;その医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物。 - R4は−O−R5であり、ここで、R3と共に取られるR5は5−〜6−員の部分的に飽和のヘテロ環状環又は5−〜6−員のヘテロアリールを形成し、前記ヘテロ環状環及び前記ヘテロアリールは追加の酸素を場合により含み、及び1以上の置換基で場合により置換される、請求項1に記載の化合物;その医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物。
- R4は式(IC):
又は共に取られるR5及びR6又はR5及びR7は5〜6員のラクトン、4〜6員のラクタム又は酸素、硫黄又は窒素から独立に選ばれる1〜2のヘテロ原子を含む4〜6員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環を形成し、ここで、前記ラクトン、前記ラクタム及び前記へテロ環は1以上の置換基で場合により置換される
又はR3と共に取られるR5、R6又はR7は5−〜6−員の部分的に飽和のヘテロ環状環又は5−〜6−員のヘテロアリールを形成し、ここで、前記ヘテロ環状環及び前記ヘテロアリールは追加の酸素を場合により含み、及び1以上の置換基で場合により置換される}
を有する基である、請求項2に記載の化合物;その医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物。 - R4は(C1−C6)アルキル、アリール(C1−C4)アルキル、3〜8員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヘテロアリール(C1−C3)アルキル、及び部分的に又は完全に飽和のヘテロ環から成る群から選ばれる、それに結合される少なくとも1の化学基を有するアミノ基であり、ここで、前記化学基は1以上の置換基で場合により置換される、請求項2に記載の化合物;その医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物。
- R4はヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、アミノ、(C1−C6)アルキルアミノ、ヂ((C1−C6)アルキル)アミノ(C1−C3)アルキルスルフォニル、(C1−C3)アルキルスルファミル、ヂ((C1−C3)アルキル)スルファミル、アシルオキシ、部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる、それに結合される少なくとも1の化学基を有する(C1−C6)アルキル基であり、ここで、前記化学基は1以上の置換基で場合により置換される、請求項2に記載の化合物;その医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物。
- (1)前記請求項のいずれか1に記載の化合物、前記化合物の医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物;及び(2)医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体;及び(3)場合により少なくとも1の追加の医薬剤を含む医薬組成物。
- 動物におけるカンナビノイド受容体アンタゴニストにより調節される疾患、状態又は障害の治療方法であって、上記治療の必要のある動物に治療的に有効な量の請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14に記載の化合物;それらの医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物を投与するステップを含む方法。
- カンナビノイド受容体アンタゴニストにより調節される疾患、状態又は障害の治療のための医薬の製造における請求項1〜14に記載の化合物のいずれか1の使用。
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