CN111388477B - 2-苯基吡唑[1,5-a]嘧啶类化合物作为肿瘤耐药逆转剂的应用 - Google Patents
2-苯基吡唑[1,5-a]嘧啶类化合物作为肿瘤耐药逆转剂的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明具体涉及2‑苯基吡唑[1,5‑a]嘧啶类化合物作为肿瘤耐药逆转剂的应用。本发明针对癌症化疗耐药问题，提供了对ABCG2具有抑制效果的化合物，用于改善肿瘤细胞耐药程度。经本发明研究得到了一系列2‑苯基吡唑[1,5‑a]嘧啶类化合物，能够使耐药型肿瘤细胞中ABCG2处在静息态，阻断底物的泵出，逆转肿瘤的耐药性，并且治疗剂量安全无毒性。基于该研究结果，上述化合物能够与其他ABCG2耐药相关抗肿瘤药物联合治疗，具有良好的临床用药意义。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种2-苯基吡唑[1,5-a]嘧啶类化合物，及包含所述化合物的药物组合物作为肿瘤耐药逆转剂的应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
许多因肿瘤而死亡的病人都与肿瘤细胞的抗药性有关，尤其是多药抗药性(multidrug resistance,MDR)。MDR是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生抗药性的同时，对结构及作用机理不同的其他抗肿瘤药物产生了交叉抗药性。也就是说，MDR肿瘤病人不仅对已用的化疗方案无效，对其他化疗方案可能也无效，病人预后差。因此，MDR是化疗失败的主要原因，也是化疗领域急需解决的主要难题。
MDR的形成机制复杂，其中ABC药物转运泵的过表达是介导MDR的主要原因。结构上，ABC转运泵为跨膜糖蛋白；功能上，ABC转运泵如乳腺癌耐药蛋白(ABCG2)，P-糖蛋白(P-gp)和多药耐药蛋白1(MRP1)等将抗肿瘤药物从细胞内泵至胞外，使抗肿瘤药物于细胞内积累减少，从而产生抗药性。因此，开发MDR逆转剂，与传统抗癌药物联合应用，恢复MDR细胞对传统抗癌药物的敏感性被认为是克服MDR的主要策略。
ABCG2属于ABC转运蛋白超家族G亚族的第二位成员，由Doyle等从阿霉素抗性的MCF-7乳腺癌细胞株MCF-7/AdrVP中首先克隆得到的。ABCG2不仅与乳腺癌的分期，转移和预后有直接临床相关性，还与弥漫性大B细胞淋巴瘤、急性髓细胞性白血病和非小细胞肺癌等癌症患者的生存率和治疗反应有明确的联系。ABCG2的转运底物广泛而复杂，包括喜树碱类似物伊立替康和托泊替康，酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼，伊马替尼和厄洛替尼，蒽环霉素类的阿霉素和柔红霉素等。同时许多抗HIV病毒药物，抗风湿药，免疫抑制剂和抗生素也是ABCG2底物。因此，阻断ABCG2外排作用在耐药性肿瘤的治疗中具有十分重要的意义。
发明内容
为了获得新型的ABCG2抑制剂，本发明在抑制ABCG2的作用机制研究基础上，通过分子模拟方法建立了一个新的抑制ABCG2理论模型，并依据该模型采用基于分子对接的虚拟筛选和三维相似性筛选并结合体外活性评价等，发现了2-苯基吡唑[1,5-a]嘧啶类化合物能够靶向ABCG2，起到抑制作用，提高肿瘤细胞对药物的敏感性，有望应用于治疗耐药性肿瘤。
本发明第一方面，提供一种化合物，其选自下述化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物作为肿瘤耐药逆转剂的应用。
发明人经过广泛深入的研究，通过分子模拟方法与实验验证相结合的方式，首次发现2分子的2-苯基吡唑[1,5-a]嘧啶可同时与耐药性肿瘤细胞的ABCG2结合后，使ABCG2始终处在静息态，阻断底物的泵出，逆转肿瘤的耐药性。本发明证实，2-苯基吡唑[1,5-a]嘧啶类化合物，优选为第一方面所记载的化合物，能够抑制ABCG2的活性，减少抗癌药物的泵出，恢复耐药性肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性，促进耐药性细胞的死亡，此外，细胞毒性实验也证实了在治疗剂量下的2-苯基吡唑[1,5-a]嘧啶类药物用于治疗相关肿瘤时，也无明显的毒性。上述结果表明，2-苯基吡唑[1,5-a]嘧啶类物质能够逆转肿瘤细胞耐药的程度，对于肿瘤及耐药性肿瘤具有辅助治疗作用。
基于上述研究结果，本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包括第一方面所述化合物、所述化合物的药用盐、溶剂化物、水合物中的一种或几种，及药用载体。
基于本发明的研究结果，上述化合物对于肿瘤细胞中ABCG2具有抑制效果，能够增加肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性，降低化疗药物的用药剂量。基于本领域的常规研究思路可以推断，上述化合物可与抗肿瘤药物、及其他与ABCG2相关的辅助治疗药物联合使用，降低化疗药物用量，提高治疗效果的同时降低化疗的副作用。
本发明第三方面，提供第一方面所述化合物或第二方面所述药物组合物在制备抗肿瘤药剂中的应用。
本发明第四方面，提供一种肿瘤治疗方法，所述治疗方法包括采用第一方面所述化合物或第二方面所述药物组合物进行治疗。
以上一个或多个技术方案的有益效果是：
1.本发明研究通过体外细胞实验证实了上述化合物治疗剂量远低于最小毒性剂量，使用安全。
2.本发明针对ABCG2的构型设计并筛选得到上述2-苯基吡唑[1,5-a]嘧啶类化合物，目的在于抑制肿瘤细胞中ABCG2的表达，实现耐药肿瘤细胞的逆转效果。实验结果证明上述化合物用于耐药细胞株之后，切实提高了肿瘤细胞对药物的敏感性，逆转了细胞耐药程度。
3.目前已经报道与ABCG2耐药相关的肿瘤包括非小细胞肺癌，弥漫性大B细胞淋巴瘤、急性髓细胞性白血病等。基于本发明研究结果，可相应的开发上述化合物与上述疾病治疗药物的联合应用治疗方法，对于临床用药具有良好的指导意义。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为a1所示化合物与ABCG2的相互作用示意图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
正如背景技术所介绍的，针对现有技术中存在的不足，为了解决如上的技术问题，本发明提出了2-苯基吡唑[1,5-a]嘧啶类化合物作为肿瘤耐药逆转剂的应用。
本发明第一方面，提供一种化合物，其选自下述化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物作为肿瘤耐药逆转剂的应用。
优选的，所述肿瘤耐药逆转剂为转运泵抑制剂。
进一步优选的，所述转运泵抑制剂为耐药蛋白(ABCG2)转运抑制剂。
进一步优选的，所述肿瘤耐药的药物为米托蒽醌或阿霉素。
本发明第二方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包括第一方面所述化合物、所述化合物的药用盐、溶剂化物、水合物中的一种或几种，及药用载体。
优选的，所述药物组合物中还包括用于治疗或辅助治疗肿瘤的药物。
优选的，所述治疗或辅助治疗肿瘤的药物包括但不限于喜树碱类似物、酪氨酸激酶抑制剂、蒽环霉素类药物、抗HIV病毒药物，抗风湿药，免疫抑制剂及抗生素。
更为优选的，所述治疗肿瘤的药物为ABCG2耐药相关药物。
在一些实施方式中，所述药物组合物和至少一种抗肿瘤药物分别以独立的剂型组合成组合产品，如套装药品(kit of part)。
优选的，所述药物组合物包括但不限于口服剂型、胃肠外给药剂型、外用剂型和直肠给药剂型。
在一些实施方式中，所述药物组合物可以是口服的片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓释制剂、溶液和悬浮液，用于胃肠外注射的无菌溶液、悬浮液或乳液，用于外用的软膏或乳膏，或者用于直肠给药的栓剂。
本发明第三方面，提供第一方面所述化合物或第二方面所述药物组合物在制备抗肿瘤药剂中的应用。
本发明第四方面，提供一种肿瘤治疗方法，所述治疗方法包括采用第一方面所述化合物或第二方面所述药物组合物进行治疗。
优选的，所述肿瘤为耐药型肿瘤疾病，进一步的，包括但不限于耐药型乳腺癌、耐药型非小细胞肺癌、耐药型弥漫性大B细胞淋巴瘤、耐药型急性髓细胞性白血病。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
实施例1计算机药物筛选
(1)ABCG2蛋白三维结构的获取、分析和处理；
在蛋白数据库(https://www.rcsb.org/)中获得乳腺癌耐药蛋白ABCG2的三维结构(PDB code:5NJ3)。使用AUTODOCK tools软件包进行准备，首先对蛋白进行加氢，并删除蛋白中的水分子，然后在ff99sb力场条件下对蛋白进行能量优化和最小化。
(2)构建及处理对接用小分子配体库；
建立对接小分子配体库；小分子结构在商业化化合物库ChemBridge,Chemdiv数据库中获取，使用Openbabel软件对配体进行2D转3D，结构优化以及格式转换等预处理。
(3)构建虚拟筛选系统；
使用AUTODOCK tools软件生成格点盒子文件。
(4)用步骤(3)的计算机筛选系统对步骤(2)中的小分子配体库进行筛选；
将准备的小分子配体与靶蛋白进行对接，首先使用AUTODOCK vina软件进行初筛，并选取打分前10％的化合物用S P(standard precision)模式进行复筛，然后根据打分选取前10％的化合物用XP(extra precision)模式进行精筛，保留最后打分前30％的化合物(230个)，然后对这些分子进行聚类，最后根据打分、配体的结合构象对化合物进行挑选，与实施例2同样方法筛选出具有ABCG2抑制活性的苗头化合物(1a)。
(5)相似性检索
基于命中的先导化合物骨架进行相似性检索
(http://www.swisssimilarity.ch/)，搜索到160个化合物a1的类似物，使用AUTODOCK vina进行分子对接复筛，确定15个化合物,与实施例2同样方法测出这些化合物的IC50，发现有12个类似物的IC50小于300nM(表1所示)。
实施例2生物活性测试
细胞培养：H460/MX20(ABCG2高表达非小细胞肺癌耐药细胞株)培养在含10％胎牛血清和1％青-链霉素的DMEM培养基中培养，细胞维持在37℃的含5％CO2的潮湿培养箱中。
细胞毒性测试：使用MTT比色细胞增殖测定法确定体外细胞模型中的药物敏感性。准备单细胞悬液，并以每孔3000–8000的密度接种在96孔板上，分别加入一系列浓度的待测化合物。然后将细胞置于37℃，5％CO2的培养箱中48小时。将20μL 0.5％MTT加入每个孔中，再孵育4小时。然后除去上清液，并将150μLDMSO添加到每个孔中以溶解MTT晶体。用酶标仪在540nm处检测吸光度，测定基本无毒性剂量。
耐药逆转活性测试：准备单细胞悬液，并以每孔3000–8000的密度接种在96孔板上，加入细胞毒性测定的最大无毒性剂量的待测化合物，ko143(2.5μmol/L)为阳性对照药，孵育1h后，加入一系列不同浓度的抗癌药物(米托蒽醌)，然后共孵育68小时。将20μL0.5％MTT加入每个孔中，再孵育4小时。然后除去上清液，并将150μL DMSO添加到每个孔中以溶解MTT晶体。用酶标仪在540nm处检测吸光度，并通过Bliss方法计算最大抑制浓度(IC50)的一半。按公式(1)计算2-苯基吡唑[1,5-a]嘧啶类化合物的耐药逆转倍数(RF)。活性结果如表1所示。
表1 2-苯基吡唑[1,5-a]嘧啶类化合物的耐药逆转活性
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.2-苯基吡唑[1,5-a]嘧啶类化合物在制备肺癌耐药逆转剂中的应用，其特征在于，所述化合物选自下述化合物或其药用盐，所耐药物为米托蒽醌
2.如权利要求1所述应用，其特征在于，所述耐药逆转剂为转运泵抑制剂。
3.如权利要求2所述应用，其特征在于，所述转运泵抑制剂为耐药蛋白转运抑制剂。
4.如权利要求1所述应用，其特征在于，所述应用以药物组合物的形式，所述药物组合物包括权利要求1-3任一项所述化合物、所述化合物的药用盐中的一种或几种，及药用载体。
5.如权利要求4所述应用，其特征在于，所述药物组合物中还包括用于治疗或辅助治疗肿瘤的药物。
6.如权利要求5所述应用，其特征在于，所述治疗或辅助治疗肿瘤的药物包括喜树碱类似物、酪氨酸激酶抑制剂、蒽环霉素类药物、抗HIV病毒药物，抗风湿药，免疫抑制剂及抗生素。
7.如权利要求4所述应用，其特征在于，所述药物组合物包括口服剂型、胃肠外给药剂型、外用剂型和直肠给药剂型。
8.如权利要求7所述应用，其特征在于，所述药物组合物可以是口服的片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓释制剂、溶液和悬浮液，用于胃肠外注射的无菌溶液、悬浮液或乳液，用于外用的软膏或乳膏，或者用于直肠给药的栓剂。
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