DE60316012T2 - Purinderivate und ihre verwendung als liganden des cannabinoid rezeptors - Google Patents

Purinderivate und ihre verwendung als liganden des cannabinoid rezeptors Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Purinverbindungen und Zwischenprodukte, die bei der Synthese der Purinverbindungen nützlich sind. Die Purinverbindungen sind als Cannabinoidrezeptorliganden, insbesondere als CB-1-Rezeptorantagonisten nützlich. Im Ergebnis betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung der Purinverbindungen zum Behandeln von Krankheiten, Zuständen und Störungen, die durch Cannabinoidrezeptorliganden moduliert werden, einschließlich pharmazeutischer Zusammensetzungen für solche Verwendung.
  • HINTERGRUND
  • Fettsucht ist ein grundsätzliches Gesundheitsproblem aufgrund ihrer zunehmenden Dominanz und damit verbundenen Gesundheitsrisiken. Fettsucht und Übergewicht werden im Allgemeinen durch den Bodymassindex (BMI) definiert, der mit dem Gesamtkörperfett korreliert und das relative Risiko für eine Erkrankung einschätzt. Der BMI wird durch Gewicht in kg, geteilt durch Höhe in Quadratmetern (kg/m2), berechnet. Übergewicht wird typischerweise als ein BMI von 25–29,9 kg/m2 definiert und Fettsucht wird typischerweise als ein BMI von 30 kg/m2 definiert. Siehe z.B. National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines an the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, Washington, D.C.: U.S. Department of Health and Human Services, NIH-Veröffentlichung Nr. 98-4083 (1998).
  • Der Anstieg in der Fettsucht ist besorgniserregend, wegen der starken Gesundheitsrisiken, die mit Fettsucht verbunden sind, einschließlich koronarer Herzkrankheit, Schlag anfall, Bluthochdruck, Diabetes mellitus Typ 2, Dyslipidämie, Schlafapnoe, Osteoarthritis, Gallenblasenkrankheit, Depression und bestimmten Krebsformen (z.B. Endometrial, Brust, Prostata und Darm). Die negativen Gesundheitsfolgen von Fettsucht machen sie zur zweiten führenden verhinderbaren Todesursache in den Vereinigten Staaten und übertragen auf die Gesellschaft eine wesentliche wirtschaftliche und psychosoziale Wirkung. Siehe McGinnis M., Foege W.H., "Actual Causes of Death in the United States", JAMA, 270, 2207-12 (1993).
  • Die Fettsucht wird nun als eine chronische, behandlungsbedürftige Krankheit erkannt, wobei die mit ihr verbundenen Gesundheitsrisiken zu vermindern sind. Obwohl Gewichtsverlust ein wichtiges Behandlungsergebnis ist, ist eines der Hauptziele der Fettsuchthandhabung die Verbesserung der cardiovaskulären und metabolischen Werte, um die Fettsuchtbedingte Morbidität und Mortalität zu vermindern. Es wurde gezeigt, dass 5 bis 10 Verlust an Körpergewicht die metabolischen Werte, wie Blutglukose-, Blutdruck und Lipidkonzentrationen wesentlich verbessern können. Folglich wird angenommen, dass eine 5- bis 10 %ige vorgesehene Verminderung im Körpergewicht die Morbidität und Mortalität vermindern kann.
  • Gegenwärtig vermindern verfügbare verschreibbare Arzneistoffe zum Handhaben von Fettsucht im Allgemeinen das Gewicht durch Einführen von Sättigung oder Absenken der Nahrungsfettabsorption. Die Sättigung wird durch ansteigende synaptische Spiegel an Norepinephrin, Serotonin oder beiden erreicht. Zum Beispiel senkt die Stimulierung von Serotoninrezeptoruntertypen 1B, 1D und 2C und 1- und 2-adrenergen Rezeptoren die Nahrungsaufnahme durch Regulieren der Sättigung. Siehe Bray G.A., "The New Era of Drug Treatment. Pharmacolo gic Treatment of Obesity: Symposium Overview", Obes Res., 3 (Suppl. 4), 415s-7s (1995). Adrenerge Mittel (z.B. Diethylpropion, Benzphetamin, Phendimetrazin, Mazindol und Phentermin) wirken durch Modulieren der zentralen Norepinephrin- und Dopaminrezeptoren über die Förderung von Brenzcatechinamin freisetzung. Ältere adrenerge Gewichtsverlustarzneistoffe (z.B. Amphetamin, Methamphetamin und Phenmetrazin), die stark in Dopaminwege eingreifen, sind aufgrund des Risikos ihres Missbrauchs nicht mehr empfehlenswert. Fenfluramin und Dexfenfluramin, beide serotonerge Mittel, die zum Regulieren des Appetits verwendet werden, sind nicht mehr zur Anwendung verfügbar.
  • Seit kurzem wurden CB-1-Cannabinoidrezeptorantagonisten/Inversagonisten als potenzielle Appetitzügler vorgeschlagen. Siehe z.B. Arnone, M., et al., "Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptors", Psychopharmacol., 132, 104–106 (1997); Colombo, G., et al., "Appetite Suppression and Weight Loss after the Cannabinoid Antagonist SR141716", Life Sci., 63, PL113-PL117 (1998); Simiand, J., et al., "SR141716, a CB1 Cannabinoid Receptor Antagonist, Selectively Reduces Sweet Food Intake in Marmose", Behav. Pharmacol., 9, 179–181 (1998), und Chaperon, F., et al., "Involvement of Central Cannabinoid (CB1) Receptors in the Establishment of Place Conditioning in Rats", Psychopharmacology, 135, 324–332 (1998). Für eine Übersicht von Cannabinoid-CB1- und CB2-Rezeptormodulatoren, siehe Pertwee, R.G., "Cannabinoid Receptor Ligands: Clinical and Neuropharmacological Considerations, Relevant to Future Drug Discovery and Development", Exp. Opin. Invest. Drugs, 9 (7), 1553–1571 (2000).
  • Obwohl Untersuchungen laufen, gibt es noch einen Bedarf für eine wirkungsvollere und sichere therapeutische Behandlung zum Vermindern oder Verhindern von Gewichtszunahme.
  • Zusätzlich zur Fettsucht gibt es auch einen unerfüllten Bedarf für die Behandlung von Alkoholsucht. Alkoholismus beeinträchtigt ungefähr 10,9 Millionen Menschen und 4,4 Millionen Frauen in den Vereinigten Staaten. Ungefähr 100 000 Tode pro Jahr wurden der Alkoholsucht oder -abhängigkeit zugeschrieben. Gesundheitsrisikos, die mit Alkoholismus verbunden sind, schließen beeinträchtigte motorische Kontrolle und Entschlussfassung, Krebs, Leberkrankheit, Geburtsdefekte, Herzkrankheit, Arzneistoff/Arzneistoff-Wechselwirkungen, Pankreatitis und zwischenmenschliche Probleme ein. Studien haben vorgeschlagen, dass der endogene Cannabinoid-Tonus eine kritische Rolle bei der Kontrolle von Ethanolaufnahme spielt. Von dem endogenen CB1-Rezeptorantagonisten SR-141716A wurde gezeigt, dass er die willentliche Ethanolaufnahme bei Ratten und Mäusen blockiert. Siehe Arnone, M., et al., "Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptors", Psychopharmacol, 132, 104–106 (1997). Für eine Übersicht siehe Hungund, B.L. und B.S. Basavarajappa, "Are Anadamide and Cannabinoid Receptors involved in Ethanol Tolerance? A Review of the Evidence", Alcohol & Alcoholism. 35 (2) 126–133, 2000.
  • Gegenwärtige Behandlungen von Alkoholsucht oder -abhängigkeit leiden im Allgemeinen an der Nichtbefolgung oder potenziellen Hepatotoxizität; deshalb gibt es einen hohen unerfüllten Bedarf für wirksamere Behandlung von Alkoholsucht/-abhängigkeit.
  • KURZDARSTELLUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel (I) bereit, die als Cannabinoidrezeptorliganden wirken (insbesondere CB1-Rezeptorantagonisten)
    Figure 00040001
    worin
    A ein gegebenenfalls substituiertes Aryl (vorzugsweise ist A ein substituiertes Phenyl, bevorzugter ein Phenyl, substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen (vorzugsweise Chlor oder Fluor), (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl, Halogen-substituiertem (C1-C4)-Alkyl (vorzugsweise Fluor-substituiertem Alkyl) und Cyano darstellt, besonders bevorzugt stellt A 2-Chlor- Phenyl, 2-Fluorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2-Fluor-4-chlorphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl oder 2,4-Difluorphenyl dar);
    B ein gegebenenfalls substituiertes Aryl (vorzugsweise ist B ein substituiertes Phenyl, bevorzugter ein Phenyl, substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen (vorzugsweise Chlor oder Fluor), (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl, Halogen-substituiertem (C1-C4)-Alkyl (vorzugsweise Fluor-substituiertem Alkyl) und Cyano darstellt, besonders bevorzugt stellt B 4-Chlorphenyl oder 4-Fluorphenyl dar);
    R1 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Halogen-substituiertes (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy darstellt (vorzugsweise ist R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Halogen-substituiertes Methyl oder Ethyl oder (C1-C4)-Alkoxy; besonders bevorzugt ist R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Fluor-substituiertes Methyl oder Ethyl oder (C1-C4)-Alkoxy; besonders bevorzugt ist R1 Wasserstoff, Methyl oder Fluor-substituiertes Methyl);
    R4 eine Gruppe mit der Formel (IA)
    Figure 00050001
    darstellt,
    worin
    R4b und R4b' jeweils unabhängig Wasserstoff, Cyano, Hydroxy, Amino, H2NC(O)- oder eine chemische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Acyloxy, Acyl, (C1-C3)-Alkyl-O-C(O)-, (C1-C4)-Alkyl-NH-C(O)-, ((C1-C4)-Alkyl)2N-C(O)-, (C1-C6)-Alkylamino-, ((C1-C4)-Alkyl)2amino-, (C3-C6)-Cycloalkylamino-, Acylamino-, darstellen, oder R4b oder R4b' zusammengenommen mit R4e, R4e', R4f oder R4f' eine Bindung, eine Methylenbrücke oder eine Ethylenbrücke bilden;
    X eine Bindung, -CH2CH2- oder -C(R4c)(R4c')- darstellt, worin R4c und R4c' jeweils unabhängig Wasserstoff, Cyano, Hydroxy, Amino, H2NC(O)- oder eine chemische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Acyloxy, Acyl, (C1-C3)-Alkyl-O-C(O)-, (C1-C4)-Alkyl-NH-C(O)-, ((C1-C4)-Alkyl)2N-C(O)-, (C1-C6)-Alkylamino-, Di(C1-C4)-alkylamino-, (C3-C6)-Cycloalkylamino- und Acylamino-, darstellen, oder R4c oder R4c' zusammengenommen mit R4e, R4e', R4f oder R4f' eine Bindung, eine Methylenbrücke oder eine Ethylenbrücke bilden;
    Y Sauerstoff, Schwefel, -C(O)-, -C(=N-OH)- oder -C(R4d)(R4d')- darstellt, worin R4d und R4d' jeweils unabhängig Wasserstoff, Cyano, Hydroxy, Amino, H2NC(O)- oder eine chemische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Acyloxy, Acyl, (C1-C3)-Alkyl-O-C(O)-, (C1-C4)-Alkyl-NH-C(O)-, ((C1-C4)-Alkyl)2N-C(O)-, HO-NH-, (C1-C6)-Alkylamino-, Di-(C1-C4)-alkylamino-, (C3-C6)-Cycloalkylamino- und Acylamino-, darstellen,
    oder R4d und R4d' zusammengenommen einen teilweise oder vollständig gesättigten, 3- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, einen 5- oder 6-gliedrigen Lactonring oder einen 4- bis 6-gliedrigen Lactamring bilden, wobei der heterocyclische Ring, der Lactonring und der Lactamring gegebenenfalls substituiert sind und der Lactonring und der Lactamring gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, enthalten, oder
    Y -NR4d'' darstellt, worin R4d'' eine Wasserstoff- oder eine chemische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C3)-Alkylsulfonyl-, (C1-C3)-Alkylaminosulfonyl-, Di(C1-C3)-alkylaminosulfonyl-, Acyl- und (C1-C6)-Alkyl-O-C(O)-, darstellt,
    Z eine Bindung, -CH2CH2- oder -C(R4e)(R4e')- darstellt, worin R4e und R4e' jeweils unabhängig Wasserstoff, Cyano, Hydroxy, Amino, H2NC(O)- oder eine chemische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Acyloxy, Acyl, (C1-C3)-Alkyl-O-C(O)-, (C1-C4)-Alkyl-NH-C(O)-, ((C1-C4)-Alkyl)2N-C(O)-, (C1-C6)-Alkylamino-, Di(C1-C4)- alkylamino-, (C3-C6)-Cycloalkylamino- und Acylamino-, darstellen,
    oder R4e oder R4e' zusammengenommen mit R4b, R4b', R4c oder R4c' eine Bindung, eine Methylenbrücke oder eine Ethylenbrücke bilden; und
    R4f und R4f' jeweils unabhängig Wasserstoff, Cyano, Hydroxy, Amino, H2NC(O)- oder eine chemische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Acyloxy, Acyl, (C1-C3)-Alkyl-O-C(O)-, (C1-C4)-Alkyl-NH-C(O)-, ((C1-C4)-Alkyl)2N-C(O)-, (C1-C6)-Alkylamino-, Di(C1-C4)-alkylamino-, (C3-C6)-Cycloalkylamino- und Acylamino-, darstellen,
    oder R4f oder R4f' zusammengenommen mit R4b, R4b', R4c oder R4c' eine Bindung, eine Methylenbrücke oder eine Ethylenbrücke bilden;
    mit der Maßgabe, dass (a) mindestens einer von R4b, R4b', R4c, R4c', R4d, R4d', R4d'', R4e, R4e', R4f und R4f' von Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, oder Halogen-substituiertem (C1-C4)-Alkyl verschieden ist; und (b) Y nicht Sauerstoff, Schwefel oder -NH- darstellt, wenn X und Z eine Bindung, -CH2- oder -CH2CH2-darstellen, und R4b, R4b', R4f und R4f' Wasserstoff darstellen;
    wobei sich der Begriff „gegebenenfalls substituiertes Aryl" auf Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus (C1-C4)-Alkyl, (C2-C3)-Alkenyl, Heteroaryl, 3- bis 6-gliedrigem Heterocyclus, Brom, Chlor, Fluor, Jod, Cyano, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di(C1-C3)-alkylamino, oder Aminocarboxylat (d.h. (C1-C3)-Alkyl-O-C(O)-NH-), bezieht;
    wobei sich der Begriff „Acyl" auf (C1-C6)-Alkanoyl, (C3-C6)-Cycloalkylcarbonyl, heterocyclisches Carbonyl, Aroyl und Heteroaroyl bezieht;
    wobei sich der Begriff „heterocyclisch" auf einen 3- bis 6-gliedrigen Ring, der 1 bis 3 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, enthält, bezieht;
    wobei ein gegebenenfalls substituierter heterocycli scher Ring unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus (C1-C3)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C2-C4)-Alkenyl, Chlor, Fluor, Cyano, Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy, Aryloxy, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di(C1-C3)-alkylamino, Aminocarboxylat (d.h. (C1-C3)-Alkyl-O-C(O)-NH-) oder Keto(oxy), substituiert sein kann;
    wobei sich der Begriff „Heteroaryl" auf aromatische Einheiten bezieht, die mindestens ein Heteroatom (ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) innerhalb eines 5- bis 10-gliedrigen aromatischen Ringsystems enthalten;
    ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein Solvat oder Hydrat der Verbindung oder des Salzes.
  • Eine bevorzugte Verbindung der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I), worin R4 eine Gruppe der Formel (IA) darstellt, worin vorzugsweise R4b und R4b' jeweils unabhängig Wasserstoff, H2NC(O)- oder eine chemische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, Acyl, (C1-C3)-Alkyl-O-C(O)-, (C1-C4)-Alkyl-NH-C(O)- und ((C1-C4)-Alkyl)2N-C(O)-, darstellen,
    oder R4b oder R4b' zusammengenommen mit R4e, R4e', R4f oder R4f' eine Bindung, eine Methylenbrücke oder eine Ethylenbrücke bilden;
    X eine Bindung, -CH2CH2- oder -C(R4c)(R4c')_ darstellt, worin R4c Wasserstoff, Cyano, Hydroxy, Amino, H2NC(O)-, oder eine chemische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Acyloxy, Acyl, (C1-C3)Alkyl-O-C(O)-, (C1-C4)-Alkyl-NH-C(O)-, ((C1-C4)-Alkyl)2N-C(O)-, (C1-C6)-Alkylamino-, ((C1-C4)-Alkyl)2amino-, (C3-C6)-Cycloalkylamino- und Acylamino-, darstellt,
    oder R4c zusammengenommen mit R4e, R4e', R4f oder R4f' eine Bindung, eine Methylenbrücke oder eine Ethylenbrücke bildet, und
    R4c' Wasserstoff, H2NC(O)- oder eine chemische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, Acyl, (C1-C3)-Alkyl-O-C(O)-, (C1-C4)-Alkyl-NH-C(O)- und ((C1-C4)-Alkyl)2N-C(O)-, darstellt,
    oder R4c' zusammengenommen mit R4e, R4e', R4f oder R4f eine Bindung, eine Methylenbrücke oder eine Ethylenbrücke bildet;
    Y Sauerstoff, Schwefel, -C(O)- oder -C(R4d)(R4d')- darstellt, worin R4d Wasserstoff, Cyano, Hydroxy, Amino, H2NC(O)- oder eine chemische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Acyloxy, Acyl, (C1-C3)-Alkyl-O-C(O)-, (C1-C4)-Alkyl-NH-C(O)-, ((C1-C4)-Alkyl)2N-C(O)-, (C1-C6)-Alkylamino-, ((C1-C4)-Alkyl)2amino-, (C3-C6)-Cycloalkylamino- und Acylamino-, darstellt,
    R4d' Wasserstoff, H2NC(O)- oder eine chemische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, Acyl, (C1-C3)-Alkyl-O-C(O)-, (C1-C4)-Alkyl-NH-C(O)-, (C1-C4)-Alkyl)2N-C(O)-, darstellt,
    oder R4d und R4d' zusammengenommen einen teilweise oder vollständig gesättigten, 3- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, einen 5- oder 6-gliedrigen Lactonring, oder einen 4- bis 6-gliedrigen Lactamring bilden, wobei der heterocyclische Ring, der Lactonring und der Lactamring gegebenenfalls substituiert sind und der Lactonring und der Lactamring gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, enthalten, oder
    Y -NR4d'' darstellt, worin R4'' eine Wasserstoff- oder eine chemische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C3)-Alkylsulfonyl-, (C1-C3)-Alkylaminosulfonyl-, Di(C1-C3)-alkylaminosulfonyl-, Acyl und (C1-C6)-Alkyl-O-C(O)-, darstellt,
    Z eine Bindung, -CH2CH2- oder -C(R4e)(R4e')- darstellt, worin R4e Wasserstoff, Cyano, Hydroxy, Amino, H2NC(O)- oder eine chemische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Acyloxy, Acyl, (C1-C3)-Alkyl-O-C(O)-, (C1-C4)-Alkyl-NH-C(O)-, ((C1-C4)-Alkyl)2N-C(O)-, (C1-C6)-Alkylamino-, ((C1-C4)-Alkyl)2amino-, (C3-C6)-Cycloalkylamino- und Acylamino-, darstellt,
    oder R4e zusammengenommen mit R4b, R4b', R4c oder R4c' eine Bindung, eine Methylenbrücke oder eine Ethylenbrücke bildet, und
    R4e' Wasserstoff, H2NC(O)- oder eine chemische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, Acyl, (C1-C3)-Alkyl-O-C(O)-, (C1-C4)-Alkyl-NH-C(O)- und ((C1-C4)-Alkyl)2N-C(O)-, darstellt,
    oder R4e' zusammengenommen mit R4b, R4b', R4c oder R4c' eine Bindung, eine Methylenbrücke oder eine Ethylenbrücke bildet, und
    R4f und R4f' jeweils unabhängig Wasserstoff, H2NC(O)- oder eine chemische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, Acyl, (C1-C3)-Alkyl-O-C(O)-, (C1-C4)-Alkyl-NH-C(O)- und ((C1-C4)-Alkyl)2N-C(O)-, darstellen,
    oder R4f oder R4f' zusammengenommen mit R4b, R4b', R4c oder R4c' eine Bindung, eine Methylenbrücke oder eine Ethylenbrücke bildet;
    ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein Solvat oder Hydrat der Verbindung oder des Salzes.
  • Vorzugsweise ist R4b Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl oder zusammengenommen mit R4e, R4e', R4f oder R4f' bildet es eine Bindung, eine Methylenbrücke oder eine Ethylenbrücke; R4b' ist Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl oder zusammengenommen mit R4e, R4e', R4f oder R4f' bildet es eine Bindung einer Methylenbrücke oder eine Ethylenbrücke; R4f ist Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl oder zusammengenommen mit R4b, R4b', R4c oder R4c' bildet es eine Bindung, eine Methylenbrücke oder eine Ethylenbrücke, und R ist Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl oder zusammengenommen mit R4b, R4b', R4c oder R4c' bildet es eine Bindung, eine Methylenbrücke oder eine Ethylenbrücke oder auch bevorzugter sind R4b, R4b', R4f und R4f' alle Wasserstoff.
  • Wenn Y -NR4d ''- darstellt, dann ist R4d'' vorzugsweise Wasserstoff oder eine chemische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C3)-Alkylsulfonyl, (C1-C3)-Alkylaminosulfonyl, Di(C1-C3)-alkylaminosulfonyl, Acyl, (C1-C6)-Alkyl-O-C(O)- (bevorzugter ist R4d'' ein Wasserstoff oder eine chemische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C3)-Alkylsulfonyl, (C1-C3)-Alkyl aminosulfonyl, Di(C1-C3)-alkylaminosulfonyl, Acyl, (C1-C6)-Alkyl-O-C(O)-);
    X ist -C(R4c)(R4c')-, worin R4c und R4c' jeweils unabhängig Wasserstoff, H2NC(O)-, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkyl-NH-C(O)- oder ((C1-C4)-Alkyl)2N-C(O)- darstellen oder R4c oder R4c' zusammengenommen mit R4e, R4e', R4f oder R4f' eine Bindung, eine Methylenbrücke oder eine Ethylenbrücke bilden, und
    Z ist -C(R4e)(R4e')-, worin R4e und R4e' jeweils unabhängig Wasserstoff, H2NC(O)-, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkyl-NH-C(O)- oder ((C1-C4)-Alkyl)2N-C(O)- darstellt oder R4e oder R4e' zusammen mit R4b, R4b', R4c oder R4c' eine Bindung, eine Methylenbrücke oder eine Ethylenbrücke bilden.
  • Wenn Y -C(R4d)(R4d')- darstellt, dann ist R4d Wasserstoff, Cyano, Hydroxy, Amino, H2NC(O)- oder eine chemische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Acyloxy, Acyl, (C1-C3)-Alkyl-O-C(O)-, (C1-C4)-Alkyl-NH-C(O)-, (C1-C4)-Alkyl)2N-C(O)-, (C1-C6)-Alkylamino-, ((C1-C4)-Alkyl)2-amino-, (C3-C6)-Cycloalkylamino-, Acylamino(vorzugsweise ist R4d Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di(C1-C4)-alkylamino, (C3-C6)-Cycloalkylamino, Acylamino, bevorzugter ist R4d Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di(C1-C4)-alkylamino, (C3-C6)-Cycloalkylamino), und
    R4d' ist Wasserstoff, H2NC(O)- oder eine chemische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, Acyl, (C1-C3)-Alkyl-O-C(O)-, (C1-C4)-Alkyl-NH-C(O)-, (C1-C4)-Alkyl)2N-C(O)- (vorzugsweise ist R4d' (C1-C6)-Alkyl, H2NC(O)-, (C1-C4)-Alkyl-NH-C(O)- oder ((C1-C4)Alkyl)2N-C(O)-, bevorzugter ist R4d' H2NC(O)-, (C1-C4)-Alkyl-NH-C(O)- oder ((C1-C4)-Alkyl)2N-C(O)-);
    oder R4d und R4d' zusammengenommen einen teilweise oder vollständig gesättigten 3- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, einen 5- bis 6-gliedrigen Lactonring oder einen 4- bis 6-gliedrigen Lactamring bilden, worin der heterocyclische Ring, der Lactonring und der Lactamring gegebenenfalls substituiert sind und der Lactonring und der Lactamring gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus Sauer stoff, Stickstoff oder Schwefel, enthalten;
    X eine Bindung oder -C(R4c)(R4c')- darstellt, worin R4c und R4c' jeweils Wasserstoff darstellen und Z eine Bindung oder -C(R4e)(R4e')- darstellt, worin R4e und R4e' jeweils Wasserstoff darstellen.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform ist eine Verbindung, worin Y -C(R4d)(R4d')_ darstellt, R4b, R4b', R4f und R4f' alle Wasserstoff darstellen, R4d Wasserstoff, Hydroxy, Amino oder eine chemische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Acyloxy, Acyl, (C1-C3)-Alkyl-O-C(O)-, (C1-C6)-Alkylamino- und Di(C1-C4)alkylamino-, darstellt (vorzugsweise ist R4d Wasserstoff, Hydroxy, Amino oder eine chemische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkoxy, Acyl, (C1-C6)-Alkylamino- und Di(C1-C4)-alkylamino-) und R4d' Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl darstellt) (vorzugsweise ist R4d' Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl). In dieser Ausführungsform ist X vorzugsweise -C(R4c)(R4c')-, worin R4c und R4c' jeweils unabhängig Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl darstellen oder R4c oder R4c' zusammengenommen mit R4e oder R4e' eine Bindung, eine Methylenbrücke oder eine Ethylenbrücke darstellt (vorzugsweise sind R4c und R4c' jeweils Wasserstoff oder R4c oder R zusammengenommen mit R4e oder R4e' bilden eine Bindung) und Z ist vorzugsweise -C(R4e)(R4e')-, worin R4e und R4e' jeweils unabhängig Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl darstellen oder R4e oder R4e' zusammengenommen mit R4c oder R4c' eine Bindung, eine Methylenbrücke oder eine Ethylenbrücke (vorzugsweise sind R4e und R4e' Wasserstoff oder R4e oder R4e' zusammengenommen mit R4c oder R4c' bilden eine Bindung) bildet.
  • In einer noch weiteren Ausführungsform ist eine Verbindung, worin Y -C(R4d)(R4d')- darstellt, R4b, R4b', R4f und R4f' alle Wasserstoff darstellen und R4d und R4d' zusammengenommen einen teilweise oder vollständig gesättigten 3- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, einen 5- bis 6-gliedrigen Lactonring oder einen 4- bis 6-gliedrigen Lactamring bilden, wobei der heterocyclische Ring, der Lactonring und der Lactam ring gegebenenfalls substituiert sind und der Lactonring oder der Lactamring gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, enthält (vorzugsweise bilden R4d und R4d' zusammen einen 5- bis 6-gliedrigen Lactamring, worin der Lactamring gegebenenfalls substituiert ist und gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff oder Sauerstoff, enthält). In dieser Ausführungsform ist X vorzugsweise eine Bindung, -CH2CH2- oder -C(R4c)(R4c')-, worin R4c und R4c' jeweils unabhängig Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl darstellen oder R4c oder R4c' zusammengenommen mit R4e oder R4e' bilden eine Bindung, eine Methylenbrücke oder eine Ethylenbrücke (bevorzugt ist X eine Bindung oder -C(R4c)(R4c')-, worin R4c und R4c' jeweils Wasserstoff darstellen); und Z vorzugsweise eine Bindung, -CH2CH2-oder -C(R4e)(R4e')- darstellt, worin R4e und R4e' jeweils unabhängig Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl darstellen oder R4e oder R4e' zusammengenommen mit R4c oder R4c' eine Bindung, eine Methylenbrücke oder eine Ethylenbrücke (bevorzugter ist Z eine Bindung oder -C(R4e)(R4e')-, worin R4e und R4e' jeweils Wasserstoff darstellen) bildet.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen ein:
    4-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]piperazin-2-carbonsäuremethylamid;
    1-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-3-ethylaminoazetidin-3-carbonsäureamid;
    1-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-3-isopropylaminoazetidin-3-carbonsäureamid;
    1-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-fluorphenyl)-9H-purin-6-yl]-4-isopropylaminoazetidin-3-carbonsäureamid;
    1-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-4-propylaminopiperidin-4-carbonsäureamid;
    1-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2,4-dichlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-4-propylaminopiperidin-4-carbonsäureamid;
    1-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-fluorphenyl)-9H-purin-6-yl]-4-propylaminopiperidin-4-carbonsäureamid;
    1-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-fluorphenyl)-2-methyl-9H-purin-6-yl]-4-isopropylaminopiperidin-4-carbonsäureamid;
    1-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-4-ethylaminopiperidin-4-carbonsäureamid;
    1-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-4-isopropylaminopiperidin-4-carbonsäureamid;
    4-Amino-1-[9-(4-chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]piperidin-4-carbonsäureamid;
    1-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2,4-dichlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-4methylaminopiperidin-4-carbonsäureamid;
    {3-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2,4-dichlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-3-(1a,5a,6a)-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl}dimethylamin;
    8-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-1-isopropyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on;
    8-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2,4-dichlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-1-isopropyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on und
    9-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-1-methyl-4-oxa-1,9-diazaspiro[5.5]undecan-2-on;
    ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein Solvat oder Hydrat von der Verbindung oder dem Salz.
  • Bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Salze schließen Hydrochlorid-, Mesylat- oder Besylatsalze ein. In einigen Fällen ist die freie Base bevorzugt. „Freie Base" bezieht sich auf eine Aminogruppe mit einem einsamen Elektronenpaar.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung schließt Zwischenprodukte (1c/d) und (1b) ein, die bei der Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen verwendbar sind:
    Figure 00140001
    worin A und B jeweils unabhängig ein Phenyl, substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl, Halogen-substituiertem (C1-C4)-Alkyl und Cyano, darstellen; R1 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Halogen-substituiertes (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy darstellt und R4 Hydroxy oder Halogen darstellt, und
    Figure 00150001
    worin A und B jeweils unabhängig ein Phenyl, substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl, Halogen-substituiertem (C1-C4)-Alkyl und Cyano, darstellen und R1 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Halogen-substituiertes (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy darstellt.
  • Vorzugsweise sind A und B jeweils unabhängig ein Phenol, substituiert mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl, Fluor-substituiertem (C1-C4)-Alkyl und Cyano. Bevorzugter ist A 2-Chlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2-Fluor-4-chlorphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl oder 2,4-Difluorphenyl und B ist 4-Chlorphenyl oder 4-Fluorphenyl.
  • Eine noch weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung schließt eine pharmazeutische Zusammensetzung ein, umfassend (1) eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und (2) einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, ein Verdünnungsmittel oder einen Träger. Vorzugsweise umfasst die Zusammensetzung eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung. Die Zusammensetzung kann auch mindestens ein zusätzliches pharmazeutisches Mittel (hierin beschrieben) enthalten. Bevorzugte Mittel schließen Nikotinrezeptorteilagonisten, Opiodantagonisten (z.B. Naltrexon und Nalmefen), dopaminerge Mittel (z.B. Apomorphin), Mittel gegen Aufmerksamkeitsmangelaktivitätsstörung (ADD/ADHD) (z.B. RitalinTM, StratteraTM, ConcertaTM und AdderallTM) und Antifettsuchtmittel (hierin nachstehend beschrieben) ein.
  • Krankheiten, Zustände und/oder Störungen, moduliert durch Cannabinoidrezeptorantagonisten, schließen Essstörungen (z.B. Binge-Essstörung, Anorexie und Bulimie), Gewichtsverlust oder -steuerung (z.B. Reduktion in der Kalorien- und Nahrungsaufnahme und/oder Appetitzügelung), Fettsucht, Depression, atypische Depression, bipolare Störungen, Psychosen, Schizophrenie, Verhaltenssüchte, Unterdrückung des Belohnungs-bedingten Verhaltens (z.B. Conditioned-Place-Avoidance, wie Unterdückung von Kokain- und Morphin-induzierter Conditioned-Place-Präferenz), Substanzmissbrauch, Suchtstörungen, Impulsivität, Alkoholismus (z.B. Alkoholmissbrauch, Abhängigkeitssucht und/oder Abhängigkeit, einschließlich Behandlung auf Abstinenz, Verminderung des Verlangens und Rückfallverhinderung von Alkoholaufnahme), Tabakmissbrauch (z.B. Rauchsucht, Einstellung und/oder Abhängigkeit, einschließlich Behandlung für Verlangensverminderung und Rückfallverhinderung von Tabakrauchen), Demenz (einschließlich Gedächtnisverlust, Alzheimer-Krankheit, Altersdemenz, vaskuläre Demenz, milde kognitive Beeinträchtigung, altersbedingte kognitive Abnahme und milde neurokognitive Störung), sexuelle Dysfunktion bei Männern (z.B. Erektionsschwierigkeit), Krampfanfallsstörungen, Epilepsie, gastrointestinale Störungen (z.B. Dysfunktion der gastrointestinalen Motilität oder Intestinal-Propulsion), Aufmerksamkeitsdefizitaktivitätsstörung (ADHD), Parkinson-Krankheit und Diabetes Typ II ein. In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung die Behandlung von Fettsucht, ADHD, Alkoholismus und/oder Tabakmissbrauch.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Kombination mit anderen pharmazeutischen Mitteln verabreicht werden. Bevorzugte pharmazeutische Mittel schließen Nikotinrezeptorteilagonisten, Opioidantagonisten (z.B. Naltrexon (einschließlich Naltrexondepot), Antabus und Nalmefen), dopami nerge Mittel (z.B. Apomorphin), ADHD-Mittel (z.B. Methylphenidat-Hydrochlorid (z.B. RitalinTM und ConcertaTM), Atomoxetin (z.B., StratteraTM) und Amphetamine (z.B. AdderallTM)) und Antifettsuchtmittel, wie apo-B/MTP-Inhibitoren, MCR-4-Agonisten, CCK-A-Agonisten, Monoaminwiederaufnahmeinhibitoren, sympathomimetrische Mittel, β3-adrenerge Rezeptoragonisten, Dopaminrezeptoragonisten, Melanocyt-stimulierende Hormonrezeptoranaloge, 5-HT2c-Rezeptorantagonisten, Melanin-konzentrierende Hormonrezeptorantagonisten, Leptin, Leptinanaloge, Leptinrezeptoragonisten, Galaninrezeptorantagonisten, Lipaseinhibitoren, Bombesinrezeptorantagonisten, Neuropeptid-Y-Rezeptorantagonisten, thyromimetische Mittel, Dehydroepiandrosteron oder Analoge davon, Glucocorticoidrezeptorantagonisten, Orexinrezeptorantagonisten, Glucagon, wie Peptid-1-Rezeptoragonisten, ciliäre neurotrophe Faktoren, Human-Agouti-betreffende Protein-Antagonisten, Ghrelinrezeptorantagonisten, Histamin-3-Rezeptorantagonisten oder Inversagonisten und Neuromedin-U-Rezeptoragonisten und dergleichen ein.
  • Die Kombinationstherapie kann als (a) eine einzelne pharmazeutische Zusammensetzung, die als eine Verbindung der vorliegenden Erfindung mindestens ein zusätzliches darin beschriebenes pharmazeutisches Mittel und einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst, oder (b) zwei getrennte pharmazeutische Zusammensetzungen, die (i) eine erste Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch verträglichen Träger, und (ii) eine zweite Zusammensetzung, umfassend mindestens ein zusätzliches darin beschriebenes pharmazeutisches Mittel und einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst, verabreicht werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können gleichzeitig oder nacheinander in beliebiger Reihenfolge verabreicht werden.
  • Ein noch weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung schließt ein pharmazeutisches Kit zur Verwendung durch einen Verbraucher, um Krankheiten, Zustände oder Störungen, die durch Cannabinoidrezeptorantagonisten bei einem Lebewesen moduliert werden, ein. Das Kit umfasst a) eine geeignete Dosierungsform, umfassend eine Verbindung der vorliegenden Erfindung, und b) Anweisungen, die ein Verfahren zur Anwendung der Dosierungsform beschreiben, um Krankheiten, Zustände oder Störungen zu behandeln, die durch Cannabinoidrezeptor (insbesondere den CB-1-Rezeptor)-Antagonisten moduliert werden.
  • Eine weitere Ausführungsform schließt ein pharmazeutisches Kit ein, umfassend: a) eine erste Dosierungsform, umfassend (i) eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und (ii) einen pharmazeutisch verträglichen Träger, einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel, b) eine zweite Dosierungsform, umfassend (i) ein zusätzliches darin beschriebenes pharmazeutisches Mittel und (ii) einen pharmazeutisch verträglichen Träger, Exzipienten oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel, und c) einen Behälter.
  • Definitionen
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "Alkyl" auf einen Kohlenwasserstoffrest der allgemeinen Formel CnH2n+1. Der Alkanrest kann gerade oder verzweigt sein. Zum Beispiel bezieht sich der Begriff "(C1-C5)-Alkyl" auf eine einwertige gerade oder verzweigte aliphatische Gruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält (z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, Neopentyl, 3,3-Dimethylpropyl, Hexyl, 2-Methylpentyl und dergleichen). In ähnlicher Weise hat der Alkylteil (d.h. Alkyleinheit) von der Alkoxy-, Acyl- (z.B. Alkanoyl-), Alkylamino- und Alkylthiogruppe die gleiche Definition wie vorstehend. „Halogensubstituiertes Alkyl" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist (z.B. Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Perfluorethyl und dergleichen).
  • Der Begriff „Cycloalkyl" bezieht sich auf nicht aromatische Ringe, die als ein einzelner Ring, bicyclischer Ring oder ein Spiralring vorliegen können. Sofern nicht anders ausgewiesen, ist der Cycloalkylring im Allgemeinen ein 3- bis 8-gliedriger Ring (vorzugsweise 3- bis 6-gliedriger Ring). Zum Beispiel schließen Cycloalkylringe Gruppen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Norbornyl (Bicyclo[2.2.1]heptyl), Bicyclo[2.2.2]octyl und dergleichen, ein. Die Cycloalkylgruppe kann an die chemische Entität (Entity) oder Einheit (Moiety) durch eines der Kohlenstoffatome innerhalb des carbocyclischen Ringsystems gebunden sein. In ähnlicher Weise hat jeder Cycloalkylteil einer Gruppe (z.B. Cycloalkylalkyl, Cycloalkylamino usw.) die gleiche Definition wie vorstehend.
  • Der Begriff „teilweise gesättigter oder vollständig gesättigter heterocyclischer Ring" (auch als „teilweise gesättigter oder vollständig gesättigter Heterocyclus" bezeichnet) bezieht sich auf nicht aromatische Ringe, die entweder teilweise oder vollständig hydriert sind und als ein einzelner Ring, bicyclischer Ring oder ein Spiralring vorliegen können. Sofern nicht anders ausgewiesen, ist der heterocyclische Ring im Allgemeinen ein drei- bis sechsgliedriger Ring, der 1 bis 3 Heteroatome (vorzugsweise 1 oder 2 Heteroatome), unabhängig ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, enthält. Teilweise gesättigte oder vollständig gesättigte heterocyclische Ringe schließen Gruppen, wie Epoxy, Aziridinyl, Tetrahydrofuranyl, Dihydrofuranyl, Dihydropyridinyl, Pyrrolidinyl, N-Methylpyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrazolidinyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, 2H-Chromenyl, Oxazinyl, Morpholino, Thiomorpholino, Tetrahydrothienyl, Tetrahydrothienyl 1,1-Dioxid und dergleichen, ein. Wenn als „gegebenenfalls substituiert" angezeigt, kann die teilweise gesättigte oder voll ständig gesättigte Heterocyclusgruppe unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten (typischerweise einem bis drei Substituenten), unabhängig ausgewählt aus der Gruppe von vorstehend in der Definition für „substituiert" angeführten Substituenten, substituiert sein. Ein substituierter heterocyclischer Ring schließt Gruppen ein, worin der heterocyclische Ring an einen Aryl- oder Heteroarylring (z.B. 2,3-Dihydrobenzofuranyl, 2,3-Dihydroindolyl, 2, 3-Dihydrobenzothiophenyl, 2,3-Dihydrobenzothiazolyl usw.) kondensiert ist. Wenn substituiert, ist die Heterocyclusgruppe vorzugsweise mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus (C1-C3)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C2-C4)-Alkenyl, Chlor, Fluor, Cyano, Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy, Aryloxy, Amino, (C1-C6)Alkylamino, Di-(C1-C3)-alkylamino, Aminocarboxylat (d.h. (C1-C3)-Alkyl-O-C(O)-NH-) oder Keto(oxy) und bevorzugter mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus (C1-C3)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Fluor, substituiert. Die heterocyclische Gruppe kann an die chemische Entität (Entity) oder Einheit (Moiety) durch jedes von den Ringatomen mit dem heterocyclischen Ringsystem gebunden sein. In ähnlicher Weise hat jeder Heterocyclusteil von einer Gruppe (z.B. Heterocyclus-substituiertes Alkyl, Heterocycluscarbonyl usw.) die gleichen Definitionen wie vorstehend.
  • Der Begriff "Aryl" oder "aromatischer carbocyclischer Ring" bezieht sich auf aromatische Einheiten mit einem einzelnen (z.B. Phenyl) oder einem kondensierten Ringsystem (z.B. Naphthalin, Anthracen, Phenanthren usw.). Eine typische Arylgruppe ist ein 6- bis 10-gliedriger aromatischer carbocyclischer Ring(e). Wenn als „gegebenenfalls substituiert" angezeigt, können die Arylgruppen unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten (vorzugsweise nicht mehr als 3 Substituenten), unabhängig ausgewählt aus der Gruppe von vorstehend in der Definition für „substituiert" angeführten Substituenten, substituiert sein. Die substituierten Arylgruppen schließen eine Kette von aromatischen Einheiten (z.B. Biphenyl, Terphenyl, Phenylnaphthalyl usw.) ein. Wenn substi tuiert, sind die aromatischen Einheiten vorzugsweise mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus (C1-C4)-Alkyl, (C2-C3)-Alkenyl, Heteroaryl, 3- bis 6-gliedrigem Heterocyclus, Brom, Chlor, Fluor, Jod, Cyano, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Aryloxy, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di-(C1-C3)alkyl-amino oder Aminocarboxylat (d.h. (C1-C3)-Alkyl-O-C(O)-NH-) und bevorzugter 1 oder 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus (C1-C4)-Alkyl, Chlor, Fluor, Cyano, Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy, substituiert. Die Arylgruppe kann an die chemische Entität (Entity) oder Einheit (Moiety) durch eines von den Kohlenstoffatomen innerhalb des aromatischen Ringsystems gebunden sein. In ähnlicher Weise hat der Arylteil (d.h. aromatische Einheit) von einem Aroyl oder Aroyloxy (d.h. (Aryl)-C(O)-O-) die gleiche Definition wie vorstehend.
  • Der Begriff „Heteroaryl" oder „heteroaromatischer Ring" bezieht sich auf aromatische Einheiten, die mindestens ein Heteroatom (z.B. Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder Kombinationen davon) mit einem 5- bis 10-gliedrigen aromatischen Ringsystem (z.B. Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Indolyl, Indazolyl, Thienyl, Furanyl, Benzofuranyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Triazinyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Purinyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl usw.) enthalten. Die heteroaromatische Einheit kann aus einem einzelnen oder kondensierten Ringsystem bestehen. Ein typischer einzelner Heteroarylring ist ein 5- bis 6-gliedriger Ring, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, und ein typisches kondensiertes Heteroarylringsystem ist ein 9- bis 10-gliedriges Ringsystem, das 1 bis 4 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält. Die Heteroarylgruppe kann an die chemische Entität (Entity) oder Einheit (Moiety) durch jedes von den Atomen innerhalb des aromatischen Ringsystems gebunden sein (z.B. Imidazol-1-yl, Imidazol-2-yl, Imidazol-4-yl, Imidazol-5-yl, Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid-4-yl, Pyrid-5-yl oder Pyrid-6-yl). In ähnlicher Weise hat der Heteroarylteil (d.h. heteroaromatische Einheit) von einem Heteroaryl (d.h. (Heteroaryl)-C(O)-O-) die gleiche Definition wie vorstehend.
  • Der Begriff „Acyl" bezieht sich auf Alkyl, teilweise gesättigtes oder vollständig gesättigtes Cycloalkyl, teilweise gesättigten oder vollständig gesättigten Heterocyclus, Aryl und Heteroaryl-substituierte Carbonylgruppen. Zum Beispiel schließt Acyl Gruppen, wie (C1-C6)-Alkanoyl (z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Caproyl, t-Butylacetyl usw.), (C3-C6)-Cycloalkylcarbonyl (z.B. Cyclopropylcarbonyl, Cyclobutylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl usw.), heterocyclisches Carbonyl (z.B. Pyrrolidinylcarbonyl, Pyrrolid-2-on-5-carbonyl, Piperidinylcarbonyl, Piperazinylcarbonyl, Tetrahydrofuranylcarbonyl usw.), Aroyl (z.B. Benzoyl) und Heteroaroyl (z.B. Thiophenyl-2-carbonyl, Thiophenyl-3-carbonyl, Furanyl-2-carbonyl, Furanyl-3-carbonyl, 1H-Pyrroyl-2-carbonyl, 1H-Pyrroyl-3-carbonyl, Benzo[b]thiophenyl-2-carbonyl usw.) ein. Zusätzlich kann der Alkyl-, Cycloalkyl-, Heterocyclus-, Aryl- und Heteroarylteil der Acylgruppe jede von den in den entsprechenden Definitionen vorstehend beschriebenen Gruppen sein.
  • Der Begriff „substituiert" sieht vor und berücksichtigt eine oder mehrere Substitutionen, die auf dem Fachgebiet üblich sind. Jedoch ist es für den Fachmann allgemein verständlich, dass die Substituenten ausgewählt werden sollten, um die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindung nicht negativ zu beeinflussen oder negativ mit der Verwendung des Medikaments in Wechselwirkung zu treten. Geeignete Substituenten für die heterocyclische Gruppe und die vorstehend definierte Arylgruppe schließen (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkylidenyl, Halogen (z.B. Chlor, Brom, Jod und Fluor), Cyano, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Aryloxy, Sulfhydryl (Mercapto), (C1-C6)-Alkylthio, Arylthio, Amino, Mono- oder Di-(C1-C6)alkylamino, quaternäre Ammoniumsalze, Amino(C1-C6)alkoxy, Aminocarboxylat (d.h. (C1-C6)-Alkyl-O-C(O)-NH-), Hydroxy (C2-C6)alkylamino, Amino(C1-C6)alkylthio, Cyanoamino, Nitro, (C1-C6)-Carbamyl, Keto(oxo), Acyl,(C1-C6)-Alkyl- CO2-, Glycolyl, Glycyl, Hydrazinn, Guanyl, Sulfamyl, Sulfonyl, Sulfinyl, Thio(C1-C6)alkyl-C(O)-, Thio(C1-C6)alkyl-CO2- und Kombinationen davon ein. Eine Aryl- oder Heteroaryl-substituierte carbocyclische oder heterocyclische Gruppe kann ein kondensierter Ring (z.B. Indanyl, Dihydrobenzofuranyl, Dihydroindolyl usw.) sein.
  • Der Begriff „Halogen" bezieht sich auf eine Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodgruppe.
  • Der Begriff „Solvat" bezieht sich auf einen Molekülkomplex einer durch die Formel (I) wiedergegebenen Verbindung (einschließlich pharmazeutisch verträgliche Salze davon) mit einem oder mehreren Lösungsmittelmolekülen. Solche Lösungsmittelmoleküle sind jene, die üblicherweise auf dem pharmazeutischen Fachgebiet verwendet werden, die dafür bekannt sind, dass sie für den Rezipienten unschädlich sind, z.B. Wasser, Ethanol und dergleichen. Der Begriff „Hydrat" bezieht sich auf den Komplex, wenn das Lösungsmittelmolekül Wasser ist.
  • Die Wortgruppe „pharmazeutisch verträglich" weist aus, dass die Substanz oder Zusammensetzung chemisch und/oder toxikologisch mit den anderen Bestandteilen, die eine Formulierung umfassen, und/oder dem damit zu behandelnden Säuger verträglich sein müssen.
  • Der Begriff „Schutzgruppe" oder „PG" bezieht sich auf einen Substituenten, der üblicherweise angewendet wird, um eine bestimmte Funktionalität während des Umsetzens von anderen funktionellen Gruppen an der Verbindung zu blockieren oder zu schützen. Zum Beispiel ist eine „Aminoschutzgruppe" ein Substituent, der an eine Aminogruppe gebunden ist, die die Aminofunktionalität in der Verbindung blockiert oder schützt. Geeignete Aminoschutzgruppen schließen Acetyl, Trifluoracetyl, t-Butoxycarbonyl (BOC), Benzyloxycarbonyl (CBz) und 9-Fluorenylmethylenoxycarbonyl (Fmoc) ein. In ähnlicher Weise bezieht sich eine „Hydroxyschutzgruppe" auf einen Substituenten von einer Hydroxygruppe, die die Hydroxyfunktionalität blockiert oder schützt. Geeignete Schutzgrup pen schließen Acetyl und Silyl ein. Eine „Carboxyschutzgruppe" bezieht sich auf einen Substituenten der Carboxygruppe, der die Carboxyfunktionalität blockiert oder schützt. Übliche Carboxyschutzgruppen schließen -CH2CH2SO2Ph, Cyanoethyl, 2-(Trimethylsilyl)ethyl, 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl, 2-(p-Toluolsulfonyl)ethyl, 2-(p-Nitrophenylsulfenyl)ethyl, 2-(Diphenylphosphino)ethyl, Nitroethyl und dergleichen ein. Für eine allgemeine Beschreibung von Schutzgruppen und deren Verwendung siehe T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
  • Die Wortgruppe „therapeutisch wirksame Menge" bezieht sich auf eine Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, die (i) die bestimmte Krankheit, Zustand oder Störung behandelt oder verhindert, (ii) ein oder mehrere Symptome der bestimmten Krankheit, Zustand oder Störung abschwächt, mildert oder entfernt, oder (iii) den Beginn von einem oder mehreren Symptomen der bestimmten Krankheit, Zustand oder Störung, die hierin beschrieben ist, verhindert oder verzögert.
  • Der Begriff „Lebewesen" bezieht sich auf Menschen (männlich oder weiblich), Begleittiere (z.B. Hunde, Katzen und Pferde), Tiere als Nahrungsquelle, Zootiere, Seetiere, Vögel und andere ähnliche Tierspezies. „Essbare Tiere" bezieht sich auf Tiere als Nahrungsquelle, wie Kühne, Schweine, Schafe und Geflügel.
  • Die Begriffe „behandeln", „behandelt" oder „Behandlung" umfassen sowohl präventive, d.h. prophylaktische, als auch palliative Behandlung.
  • Die Begriffe „moduliert durch einen Cannabinoidrezeptor" oder „Modulation von einem Cannabinoidrezeptor" beziehen sich auf die Aktivierung oder Desaktivierung von einem Cannabinoidrezeptor. Zum Beispiel kann ein Ligand als ein Agonist, Teilagonist, Umkehragonist, Antagonist oder Teilantagonist wirken.
  • Der Begriff „Antagonist" schließt sowohl vollständige Antagonisten als auch Teilantagonisten sowie Umkehrantagonisten ein.
  • Der Begriff "CB-1-Rezeptor" bezieht sich auf den G-Protein-gekuppelten Typ 1 Cannabinoidrezeptor.
  • Der Begriff „Verbindungen der vorliegenden Erfindung" (sofern nicht anders ausgewiesen) bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen und Hydrate oder Solvate der Verbindungen oder Salze sowie alle Stereoisomeren (einschließlich Diastereoisomeren und Enantiomeren), Tautomeren und optisch markierte Verbindungen. Sofern nicht anders ausgewiesen, schließt der Begriff „Verbindungen der vorliegenden Erfindung" nicht Zwischenprodukte (1c/d) oder (1b) ein.
  • BESCHREIBUNG IM EINZELNEN
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Synthesewege synthetisiert werden, die Verfahren analog zu jenen, die auf dem chemischen Fachgebiet gut bekannt sind, insbesondere im Lichte der darin enthaltenen Beschreibung, einschließen. Die Ausgangsmaterialien sind im Allgemeinen aus kommerziellen Quellen, wie Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.), verfügbar oder werden leicht unter Verwendung von dem Fachmann gut bekannten Verfahren hergestellt (z.B. hergestellt durch Verfahren, die im Allgemeinen in Louis F. Fieser und Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1–19, Wiley, New York (1967–1999 Hrsg.), oder Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4. Aufl., Hrsg. Springer-Verlag, Berlin, einschließlich Ergänzungen (auch verfügbar über die Beilstein-Onlinedatenbank)).
  • Für Erläuterungszwecke zeigen die nachstehend angeführten Reaktionsschemata potenzielle Wege zum Synthetisieren der erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich Schlüsselzwischenprodukte. Für eine genauere Beschreibung der einzelnen Reaktionsschritte siehe den Abschnitt Beispiele nachstehend. Der Fachmann wird einschätzen, dass die anderen Synthesewege verwendet werden können, um die erfindungsgemäßen Verbindungen zu synthetisieren (einschließlich die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte). Obwohl spezielle Ausgangsmaterialien und Reagenzien in den Schemata und nachstehenden Erörterungen angeführt sind, können andere Ausgangsmaterialien und Reagenzien leicht ersetzt werden, um eine Vielzahl von Derivaten und/oder Reaktionsbedingungen bereitzustellen. Zusätzlich können viele der durch die nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen im Lichte dieser Offenbarung unter Verwendung von herkömmlichen, dem Fachmann gut bekannten Verfahren weiter modifiziert werden.
  • Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann der Schutz von mittelbarer Funktionalität (z.B. primäres oder sekundäres Amin) von Zwischenprodukten notwendig sein. Der Bedarf für solchen Schutz wird in Abhängigkeit von der Beschaffenheit der mittelbaren Funktionalität und den Bedingungen für die Herstellungsverfahren variieren. Geeignete Aminoschutzgruppen (NH-Pg) schließen Acetyl, Trifluoracetyl, t-Butoxycarbonyl (BOG), Benzyloxycarbonyl (CBz) und 9-Fluorenylmethylenoxycarbonyl (Fmoc) ein. Der Bedarf für solchen Schutz wird leicht durch den Fachmann bestimmt. Für eine allgemeine Beschreibung von Schutzgruppen und deren Verwendung siehe T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können unter Verwendung von allgemeinen Verfahren, beschrieben von R.J. Chorvat, et al. in J. Med. Chem., 42, 833–848 (1999) und nachstehend in Schema I angegeben, hergestellt werden.
  • Figure 00270001
  • Zwischenprodukt 1(a) kann durch Umsetzen der gewünschten Aminoverbindung (B-NH2, worin B wie vorstehend definiert ist) mit 4,6-Dichlor-5-aminopyrimidin (erhältlich von Sigma-Aldrich, St. Louis, Mo.) in unter Rückfluss erhitzter Salzsäure (A. Miyashita et al. in Chem. Pharm. Bull., 46, 390–399 (1998)) oder Ethoxyethanol bei erhöhten Temperaturen hergestellt werden. Geeignete Aminoverbindungen (B-NH2) schließen jene Verbindungen ein, worin B Aryl (z.B. Anilin) oder substituiertes Aryl (z.B. 2-Chloranilin, 2-Fluoranilin, 2,4-Dichloranilin, 2-Fluor-4-chloranilin, 2-Chlor-4-fluoranilin, 2,4-Difluoranilin und andere substituierte Arylamine) darstellt. Andere kommerziell erhältliche Derivate von 4,6- Dichlor-5-aminopyrimidin können als Ausgangsmaterial für jene Verbindungen der Formel (I) oder (II) verwendet werden, worin R1 von Wasserstoff verschieden ist (z.B. 2-Methyl-4,o-dichlor-5-aminopyrimidin und 2-Ethyl-4,6-dichlor-5-aminopyrimidin). Für repräsentative Literatursynthesen von 4,6-Dichlor-5-aminopyrimidinderivaten siehe: A. Albert et al. in J. Chem. Soc., 3832 (1954) und W.E. Hymans in J. Heterocycl. Chem., 13, 1141 (1976).
  • Zwischenprodukt 1(a) kann dann unter Verwendung von dem Fachmann gut bekannter üblicher Chemie acyliert werden. Zum Beispiel kann Zwischenprodukt 1(a) mit dem gewünschten Aroyl- oder Heteroaroylchlorid in einem basischen Lösungsmittel (z.B. Pyridin) umgesetzt werden, um Zwischenprodukt 1(b) herzustellen. Alternativ kann Zwischenprodukt 1(a) mit dem gewünschten Aroyl- oder Heteroaroylchlorid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, N,N-Dimethylacetamid) umgesetzt werden. Die Zugabe einer geeigneten Base (z.B. Triethylamin, Diisopropylethylamin) kann helfen, die Reaktion zu erleichtern. Geeignete Aroylchloride schließen Benzoylchlorid, o-Chlorbenzoylchlorid, o-Fluorbenzoylchlorid, p-Chlorbenzoylchlorid, p-Fluorbenzoylchlorid, 2,4-Dichlorbenzoylchlorid, 2,4-Difluorbenzoylchlorid und dergleichen ein.
  • Zwischenprodukt 1(b) kann dann zu dem 6-Chlorpurinzwischenprodukt 1(c) durch Behandlung mit einem Kondensationsmittel unter Verwendung von analogen Verfahren und Bedingungen, die in US-Patent Nr. 47 28 644 beschrieben wurden, hierin durch Hinweis einbezogen, cyclisiert werden. In einem bevorzugten Verfahren kann das Zwischenprodukt 1(b) in einer schwachen Säure (z.B. Essigsäure) oder Schwefelsäure in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Isopropylalkohol, Toluol) unter Rückfluss erhitzt werden, um das Hydroxypurinzwischenprodukt 1(d) bereitzustellen, gefolgt von Erhitzen unter Rückfluss in Phosphoroxychlorid, Toluol in Gegenwart von Phosphoroxychlorid und Triethylamin oder 2,6-Lutidin in Phosphoroxychlorid, um Zwischenprodukt 1(c) zu ergeben. In einem wei teren bevorzugten Verfahren kann 1(b) direkt zu 1(c) durch Erhitzen unter Rückfluss in Phosphoroxychlorid umgewandelt werden, ein geeignetes Co-Lösungsmittel (z.B. Toluol), und/oder Base (z.B. Pyridin, Triethylamin) kann zur Unterstützung bei der Kondensation zugesetzt werden.
  • Schließlich kann die Gruppe R4 durch Ersetzen des Chlorids an dem Purinring an der 6-Position eingeführt werden.
  • Für Verbindungen der Formel (I), worin R4 eine Aminogruppe darstellt, wird Zwischenprodukt 1(c) im Allgemeinen mit dem gewünschten Amin (z.B. substituiertem oder unsubstituiertem Aryl(C1-C4)alkylamin, substituiertem oder unsubstituiertem 2-Indanylamin, substituiertem oder unsubstituiertem Cyclohexylamin, substituiertem oder unsubstituiertem Cyclopentylamin, substituiertem oder unsubstituiertem Norboranylamin, Hydroxy(C1-C6)alkylamin, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroarylamin, Heteroaryl(C1-C3)alkylamin und substituiertem oder unsubstituiertem 5- bis 6-gliedrigem heterocyclischem Amin (d.h. Amin der vorstehend definierten Formel (Ia)) gerührt.
  • Das Amin kann als das Lösungsmittel wirken oder ein Lösungsmittel (z.B. Ethanol, Methylenchlorid usw.) kann zum Unterstützen der Solubilisierung der Recktanten zugesetzt werden und/oder ein Medium mit der geeigneten Rückflusstemperatur bereitstellen, um die Substitution zu vervollständigen. Die Reaktion kann zum Beschleunigen des Verfahrens erhitzt werden. Zusätzlich kann eine geeignete Base, wie Triethylamin, angewendet werden, um die in dem Verfahren erzeugte Säure zu stoppen. Geeignete Aminoverbindungen können entweder kommerziell bezogen oder leicht hergestellt werden unter Verwendung von dem Fachmann gut bekannten Standardverfahren.
  • Verbindungen der vorstehenden Formel (I), worin R4 ein primäres oder sekundäres Amin darstellt, können alkyliert, sulfoniert und/oder acyliert werden, um zusätzliche Derivate (z.B. Alkylamine, Dialkylamine, Sulfonamide, Amide, Carbamate, Harnstoffe usw.) unter Verwendung von dem Fachmann gut bekannten Standardverfahren bereitzustellen.
  • Verbindungen der vorstehenden Formel (I), worin R4 eine Aminosäure darstellt, können, wie von A.M. Shalaby et al. in J. Chem. Res., 134–135 (1998), beschrieben, hergestellt werden. Diese Materialien können zu Amiden und Estern unter Verwendung von dem Fachmann gut bekannten Standardverfahren weiter verarbeitet werden.
  • Zahlreiche Aminverbindungen der Formel (IA) sind aus kommerziellen Quellen erhältlich oder können durch bekannte Verfahren dem Fachmann leicht zugänglich sein. Repräsentative Zubereitungen von Aminverbindungen der Formel (IA) werden in den nachstehenden Beispielen erläutert. Die Herstellung von 4-Aminopiperidin-4-carboxamidgruppen der Formel (IA) und 4-Amino-4-cyanopiperidingruppen der Formel (IA) und deren Benzyl-geschützte Vorstufen werden von P.R.J. Janssen in US-Patent Nr. 3 161 644 , C. van de Westeringh et al. in J. Med. Chem., 7, 619–623 (1964), und K.A. Metwally et al. in J. Med. Chem., 41, 5084–5093 (1998), worin die vorstehenden 4-Aminogruppen unsubstituiert, monosubstituiert, disubstituiert sind oder Teil eines heterocyclischen Rings sind, beschrieben. Verwandte bicyclische Derivate werden von K. Fröhlich et al. in Tetrahedron, 54, 13115–13128 (1998) und darin enthaltenen Literaturhinweisen beschrieben. Spiro-substituierte Piperidine der Formel (IA) werden von P.A.J. Janssen in US-Patent Nr. 3 155 670 , K. A. Metwally et al. in J. Med Chem., 41, 5084–5093 (1998), T. Toda et al. in Bull. Chem. Soc. Japan, 44, 3445–3450 (1971), und W. Brandau und S. Samnick in WO 9522544 beschrieben. Die Herstellung von 3-Aminoazetidin-3-carboxamid wird von A.P. Kozikowski und A.H. Fauq in Synlett, 783–784 (1991) beschrieben. Die Herstellung von bevorzugten 4-Alkylaminopiperidin-4-carboxamidgruppen der Formel (IA) wird nachstehend in Schema II beschrieben.
  • Figure 00310001
  • Die Aminogruppe von 4-Piperidinon wird zuerst geschützt, um Zwischenprodukt 2(a) bereitzustellen. Eine verwendbare Schutzgruppe ist Benzyl. 4-Piperidinon und Derivate davon können kommerziell von einer Vielzahl von Quellen (z.B. Interchem Corporation, Paramus, N.J. und Sigma-Aldrich Co., St. Louis, Mo.) bezogen werden. Piperidinon 2(a) wird dann mit dem gewünschten Alkylamin und Kaliumcyanid in einem wässrigen HCl/Ethanol-Lösungsmittelgemisch bei etwa 0 bis 30°C umgesetzt. Die Cyanogruppe wird zu dem entsprechenden Amid mit Säure und Wasser umgewandelt. Die Schutzgruppe wird dann unter Verwendung herkömmlicher Verfahren für die besondere angewendete Schutzgruppe entfernt. Zum Beispiel kann eine Benzylschutzgruppe durch Hydrierung in Gegenwart von Pd/C entfernt werden.
  • Für Verbindungen der Formel (I), worin R4 eine Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe darstellt, kann das Chlor in Zwischenprodukt 1(c) zuerst mit einer Cyanogruppe (z.B. unter Behandeln mit Tetrabutylammoniumcyanid in Gegenwart von 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) in einem aprotischen Lösungsmittel (z.B. Acetonitril) bei Raumtemperatur) ersetzt werden. Siehe z.B. Hocek et al. Collect. Czech. Chem. Commun. 60, 1386 (1995). Das Cyano kann dann zu dem Alkylamin unter Verwendung von Standardreduktionsverfahren, die dem Fachmann gut bekannt sind (beispielsweise Behandeln mit DIBAL oder Wasserstoff in Gegenwart von Pd/C), reduziert werden. Die Aminogruppe kann dann unter Verwendung von reduktiven Standardalkylierungsverfahren alkyliert werden. Im Allgemeinen wird eine Schiff'sche Base durch Umsetzen des Amins mit dem gewünschten Keton oder Aldehyd in einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 10°C bis etwa 140°C für etwa 2 bis etwa 24 Stunden in Gegenwart von 3 Angström-Molekularsieben gebildet. Typischerweise wird ein Äquivalent oder ein leichter Überschuss der Aminoverbindung zu dem Keton oder Aldehyd gegeben. Geeignete polare Lösungsmittel schließen Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Alkohole (z.B. Methanol oder Ethanol) oder Gemische davon ein. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Methanol. In dem gleichen Gefäß kann das Imin dann zu dem sekundären Amin in Gegenwart eines Reduktionsmittels bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 10°C reduziert und dann auf eine Temperatur von etwa 20°C bis etwa 40°C für etwa 30 Minuten bis etwa 2 Stunden erwärmt werden. Geeignete Reduktionsmittel schließen Pyridinpurankomplex und Metallborhydride, wie Natriumborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid und Natriumcyanoborhydrid, ein. Geeignete Aldehyde oder Ketone schließen Paraformaldehyd, Acetaldehyd, Aceton, Benzaldehyd und dergleichen ein.
  • Alternativ kann die Aminoalkylgruppe unter Verwendung der von Hocek, et al. in Tetrahedron, 53(6), 2291–2302 (1997), beschriebenen Verfahren eingeführt werden. Das 6-Chlorpurinzwischenprodukt 1(c) wird zu der 6-Acetylpurinverbindung durch Umsetzen von Zwischenprodukt 1(c) mit (1-Ethoxyvinyl)tri-n-butylzinn unter Pd(PPh3)4-Katalyse, gefolgt von Hydrolyse unter Verwendung eines Gemisches von Aceton und wässriger HCl (oder DMF/wässrige HCl-Gemisch) bei Rückflusstemperaturen umgewandelt, um das acetylierte Purin zu ergeben. Die Acetylgruppe wird dann leicht zu einem Amin oder substituierten Amin durch reduktive Aminierung umgewandelt, ein Verfahren, das dem Fachmann gut bekannt ist. Ein beispielhaftes Verfahren wendet das gewünschte Aminsalz (z.B. Ammoniumchlorid, Methylammoniumchlorid, Allylammoniumchlorid, Cyclopropylammoniumchlorid, Cyclohexylammoniumchlorid, Dimethylammoniumchlorid, Benzylammoniumchlorid usw.) und ein Reduktionsmittel (z.B. NaBH4, NaBH3CN oder Triacetoxyborhydrid) in einem polaren Lösungsmittel bei Raumtemperatur an. Siehe Abdel-Magid, et al., J. Org. Chem., 61, 3849–3862 (1996), für eine breite Vielzahl von Aldehyden, Ketonen und Aminen, die in entweder der reduktiven Alkylierung von dem 6-Aminopurin oder der reduktiven Aminierung des 6-Acetylpurins verwendet werden kann.
  • Für jene Verbindungen der Formel (I), worin R4 eine unsubstituierte oder substituierte Alkoxygruppe darstellt, kann Zwischenprodukt 1(c) mit dem gewünschten Alkohol in Gegenwart einer Base (z.B. Kalium-t-butoxid) oder einem aprotischen Lösungsmittel (z.B. THF) behandelt werden. Geeignete Alkohole können entweder kommerziell bezogen oder unter Verwendung von dem Fachmann gut bekannten Standardverfahren leicht hergestellt werden.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel (I), worin R4 eine Hydroxy- oder Alkoxy-substituierte Alkylgruppe darstellt, durch Ersetzen der Chlorgruppe von Zwischenprodukt 1(c) gegen das gewünschte Elektrophil unter Verwendung von Verfahren, beschrieben von Sugimoto et al., in Tetrahedron Letters, 40, 2139–2140 (1999), hergestellt werden. Das 6-Chlorpurinzwischenprodukt 1(c) wird mit Lithium-n-butantellurolat (Tellurium umgesetzt mit n-Butyllithium) in einem aprotischen Lösungsmittel (z.B. THF) bei –78°C umgesetzt, gefolgt von der Zugabe des gewünschten Elektrophils (z.B. Acetaldehyd, Benzaldehyd, Aceton, Methylethylketon usw.) und dann auf Raumtemperatur erwärmt, um das gewünschte Hydroxyalkylderivat zu bilden. Alternativ kann das Hydroxyderivat unter Verwendung der von Leonard, et al., in J. Org. Chem., 44 (25), 4612–4616 (1979), beschriebenen Verfahren gebildet werden. Das 6-Chlorpurinzwischenprodukt 1(c) wird mit n-Butyllithium behandelt, um das Carbanion bei –78°C zu bilden, gefolgt von Reaktion mit dem gewünschten Elektrophil (z.B. Keton oder Aldehyd), um das Hydroxyalkylderivat zu bilden.
  • In einem weiteren Versuch kann eine 6-Aroylpurinverbindung durch Verfahren, beschrieben von Miyashita, et al. in Chem. Pharm. Bull, 46(30), 390–399 (1998), hergestellt werden. Die Aroylgruppe kann dann zu dem entsprechenden sekundären Alkohol durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, reduziert werden. Der tertiäre Alkohol kann nach Behandlung mit einem Alkylmetallreagenz, wie einem Alkyl-Grignard-Reagenz, in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran, Diethylether) erhalten werden. Schließlich könnte ein Amin durch reduktive Aminierung eingeführt werden (siehe vorstehend).
  • In den vorstehenden Beispielen kann die erhaltene Hydroxyalkylgruppe dann alkyliert oder acyliert werden, um das gewünschte Alkoxy oder Acylat (z.B. (Alkyl)-C(O)-O-, (Aryl)-C(O)-O-, (Heteroaryl)-C(O)-O- usw.) unter Verwendung von dem Fachmann gut bekannten Standardverfahren zu bilden. Alternativ kann die Hydroxygruppe mit anderen Einheiten kondensiert werden, um eine Vielzahl von Substituenten (z.B. Sulfamyl, Sulfonyl usw.) bereitzustellen. Eine Aminoalkylgruppe könnte in einer ähnlichen Weise modifiziert werden, um Amide, Sulfoamide usw. zu ergeben.
  • Die Gruppe R4 kann an die Pyrimidineinheit entweder nach (wie vorstehend beschrieben) oder vor der Cyclisierung zu dem Purin gebunden sein. Nachstehende Schemata III erläutert die Einführung der Gruppe R4 vor der Cyclisierung zu dem Purin.
  • Figure 00340001
  • Die Chlorgruppe des Pyrimidinzwischenprodukts 1(a) kann mit dem gewünschten Nucleophil (z.B. Aminoverbindung, Alkohol usw.) ersetzt sein, um Zwischenprodukt 3(a) zu bilden. Zwischenprodukt 3(a) kann dann mit einer Aryl- oder Heteroarylcarbonsäure-Derivat (z.B. Säurechlorid, Ester usw.) kondensiert werden, um Purinverbindung (I) zu ergeben. Die Cyclisierung kann unter Verwendung der von Young, et al. in J. Med. Chem, 33, 2073–2080 (1990), beschriebenen Verfahren ausgeführt werden. Zum Beispiel wird Zwischenprodukt 3(a) mit Benzoesäure in Gegenwart von Polyphosphorsäure (PPA) auf eine Temperatur von etwa 150°C bis etwa 170°C für etwa 1 Stunde erhitzt. Alternativ kann das gewünschte Purin (I) erhalten werden, nachdem das Diamin oder die Arylcarbonsäure auf eine Temperatur von etwa 100°C in Gegenwart eines Entwässerungsmittels (z.B. cyclisches Propanphosphonsäure-Anhydrid) in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Dioxan) erhitzt werden.
  • Die Gruppe B kann, wie nachstehend in Schema IV erläutert, direkt an die Purineinheit gebunden sein.
  • Figure 00350001
  • Zwischenprodukt 4(a) kann zuerst mit einem Säurechlorid acyliert werden. Geeignete Säurechloride (A-COCl) schließen die Verbindungen ein, worin A Aryl (z.B. Benzoylchlorid), substituiertes Aryl (z.B. 2-Chlorbenzoylchlorid, 4-Chlorbenzoylchlorid und andere substituierte Arylsäurechloride), Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl darstellt. Verbindung 4(b) kann zu Zwischenprodukt 4(c) unter Verwendung von Entwässerungsmitteln, wie POCl3, unter Verwendung von Verfahren, beschrieben in H.C. Koppel in J. Org. Chem., 23, 1457 (1958) und in J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 879 (1984), umgewandelt werden. Die Gruppe B, worin B Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl darstellt, kann dann unter Verwendung von Reagenzien, wie R1-B(OH)2 , R1-Br oder R1-I, und Pd-Katalysatoren (siehe Y. Wan et al. in Synthesis, 1597–1600 (2002) und darin enthaltene Literaturhinweise) oder Kupfer(II)-Katalysatoren, wie Kupfer(II)-acetat oder Kupfer(II)-bromid (siehe S. Ding et al. in Tetrahedron Lett., 42, 8751–8755 (2001), A. Klapars et al. J. Am. Chem. Soc. 123, 7727–7729 (2001) und darin enthaltene Literaturhinweise), eingeführt werden. Die SNAr-Reaktion kann auch zum Einführen von Elektronenmangelheterocyclen verwendbar sein (siehe M. Medebielle in New. J. Chem., 19, 349 (1995)).
  • Herkömmliche Verfahren und/oder Techniken zur Abtrennung und Reinigung, die dem Durchschnittsfachmann bekannt sind, können verwendet werden, um die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die verschiedenen darauf bezogenen Zwischenprodukte zu isolieren. Solche Techniken sind dem Durchschnittsfachmann gut bekannt und können z.B. alle Arten von Chromatographie (Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC), Säulenchromatographie unter Verwendung von üblichen Adsorbentien, wie Kieselgel, und Dünnschichtchromatographie), Umkristallisation und Diffential- (d.h. flüssig-flüssig) Extraktionstechniken einschließen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können isoliert und an sich oder in Form von ihrem pharmazeutisch verträglichen Salz, Solvat und/oder Hydrat verwendet werden. Der Begriff „Salze" bezieht sich auf anorganische und organische Salze von einer erfindungsgemäßen Verbindung, die in das Molekül über eine ionische Bindung oder als ein Komplex eingearbeitet sein können. Diese Salze können in situ während der Endisolierung und Reinigung einer Verbindung oder getrennt unter Umsetzen der Verbindung oder Prodrug mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure oder Base und Isolieren des so gebildeten Salzes hergestellt werden. Repräsentative Salze schließen die Hydrobromid-, Hydrochlorid-, Hydrojodid-, Sulfat-, Bisulfat-, Nitrat-, Acetat-, Trifluoracetat-, Oxalat-, Besylat-, Palmitat-, Pamoat-, Malonat-, Stearat-, Laurat-, Malat-, Borat-, Benzoat-, Lactat-, Phosphat-, Hexafluorphosphat-, Benzolsulfonat-, Tosylat-, Formiat-, Citrat-, Maleat-, Fumarat-, Succinat-, Tartrat-, Naphthylat-, Mesylat-, Glucoheptonat-, Lactobionat- und Laurylsulfonatsalze und dergleichen ein. Bevorzugte Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind das Mesylat-, Besylat- und Hydrochloridsalz. Die Salze können Kationen, basierend auf den Alkali- und Erdalkalimetallsalzen, wie Natrium, Lithium, Kalium, Calcium, Magnesium und dergleichen, sowie nicht toxischem Ammonium-, quaternären Ammonium- und Aminkationen einschließlich, jedoch nicht darauf begrenzt, Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Ethylamin und dergleichen, einschließen. Siehe z.B. Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1–19 (1977).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen (einschließlich der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte) können asymmetrische oder chirale Zentren enthalten; deshalb können die Verbindungen und Zwischenprodukte in verschiedenen stereoisomeren Formen (z.B. Enantiomere und Diastereoisomere) vorliegen. Es ist vorgesehen, dass alle stereoisomeren Formen der Zwischenprodukte und Verbindungen der vorliegenden Erfindung sowie Gemische davon, einschließlich racemischer Gemische, einen Teil der vorliegenden Erfindung bilden. Zusätzlich umfasst die vorliegende Erfindung alle geometrischen und Positionsisomeren. Zum Beispiel, wenn ein Zwischenprodukt oder Verbindung der vorliegenden Erfindung eine Doppelbindung oder einen kondensierten Ring einbezieht, werden sowohl die cis- als auch trans-Formen sowie Gemische davon vom Umfang der Erfindung umfasst.
  • Diastereoisomerengemische können in deren einzelne Diastereomere auf der Grundlage von ihren physikalischchemischen Unterschieden durch dem Fachmann gut bekannte Verfahren, wie Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, getrennt werden. Enantiomere können durch Umwandeln des Enantiomerengemisches in ein Diastereomerengemisch durch Reaktion mit einer geeigneten optisch aktiven Verbindung (z.B. chiraler Hilfsstoff, wie ein chiraler Alkohol oder Mosher's-Säurechlorid), Abtrennen der Diastereoisomeren und Umwandeln (z.B. Hydrolysieren) der einzelnen Diastereoisomeren in die entsprechenden reinen Enantiomeren abgetrennt werden. Auch können einige der erfindungsgemäßen Verbindungen Atropisomere (z.B. substituierte Biaryle) sein und werden als Teil dieser Erfindung betrachtet. Enantiomere können auch durch Verwendung einer chiralen HPLC-Säule getrennt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in unsolvatisierten sowie solvatisierten Formen mit pharmazeutisch verträglichen Lösungsmitteln, wie Wasser, Ethanol und dergleichen, vorliegen und es ist vorgesehen, dass die Erfindung sowohl solvatisierte als auch unsolvatisierte Formen umfasst.
  • Es ist ebenfalls möglich, dass die Zwischenprodukte und erfindungsgemäßen Verbindungen in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen können, und alle solche Formen werden durch den Umfang der Erfindung umfasst. Der Begriff „Tautomer" oder „tautomere Form" bezieht sich auf Strukturisomeren von verschiedenen Energien, die über eine Niedrigenergiebarriere umwandelbar sind. Zum Beispiel schließen Protonentautomere (auch bekannt als prototrope Tautomere) Untereinander-Umwandlungen über Migration eines Protons, wie Keto-Enol- und Imin-Enamin-Isomerisierungen, ein. Ein spezielles Beispiel eines Protonentautomers ist eine Imidazoleinheit, worin der Wasserstoff zwischen den Ringstickstoffen wandern kann. Valenztautomere schließen Untereinander-Umwandlungen durch Reorganisation von einigen der Bindungselektronen ein.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst Isotopen-markierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung (einschließlich Zwischenprodukte, die mit den darin angeführten identisch sind, außer der Tatsache, dass nur ein oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommasse oder Massenzahl ersetzt sind, die sich von der Atommasse oder Massenzahl, die gewöhnlich in der Natur vorliegt, unterscheiden. Beispiele für Isotope, die in die Zwischenprodukte oder erfindungsgemäßen Verbindungen eingebaut werden können, schließen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Jod und Chlor, wie 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I, 125I bzw. 36Cl, ein.
  • Bestimmte Isotopen-markierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung (z.B. jene, markiert mit 3H und 14C) sind in Verbindungs- und/oder Substratgewebeverteilungsassays nützlich. Tritiierte (d.h. 3H) und Kohlenstoff-14 (d.h., 14C)-Isotope sind für ihre Leichtigkeit der Herstellung und Nachweisbarkeit besonders bevorzugt. Weiterhin kann Substitution mit schwereren Isotopen, wie Deuterium (d.h. 2H), bestimmte therapeutische Vorteile, die sich aus größerer metabolischer Stabilität ergeben (z.B. erhöhte In-vitro-Halbwertszeit oder verminderte Dosierungserfordernisse), liefern und können folglich unter bestimmten Umständen bevorzugt sein. Positronen emittierende Isotope, wie 15O, 13N, 11C und 18F, sind für Positronen-Emissionstomographie (PET)-Studien verwendbar, um Substratrezeptorbelegungsdichte zu prüfen. Isotopen-markierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung können im Allgemeinen durch nachstehende Verfahren, die analog zu jenen, die in den Schemata und/oder in den Beispielen hierin nachstehend offenbart wurden, durch Substituierten eines Isotopen-markierten Reagenz gegen ein nicht Isotopen-markiertes Reagenz hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind für das Behandeln von Krankheiten, Zuständen und Störungen, moduliert durch Cannabinoidrezeptorliganden (z.B. CB-1-Rezeptorantagonisten) verwendbar; deshalb ist eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Eine typische Formulierung wird durch Vermischen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und eines Trägers, Verdünnungsmittels oder Exzipient hergestellt. Geeignete Träger, Verdünnungsmittel und Exzipienten sind dem Fachmann gut bekannt und schließen Materialien, wie Kohlenhydrate, Wachse, in Wasser lösliche und/oder quellbare Polymere, hydrophile oder hydrophobe Materialien, Gelatine, Öle, Lösungsmittel, Wasser und dergleichen ein. Der jeweilige angewendete Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipient wird von dem Mittel und Zweck, für den die erfindungsgemäße Verbindung angewendet werden soll, abhängen. Lösungsmittel werden im Allgemeinen basierend auf Lösungsmitteln, die durch den Fachmann als sicher erkannt werden (GRAS), um bei einem Säuger angewendet zu werden, ausgewählt. Im Allgemeinen sind sichere Lösungsmittel nicht toxische wässrige Lösungsmittel, wie Wasser, und andere nicht toxische Lösungsmittel, die in Wasser löslich oder damit mischbar sind. Geeignete wässrige Lösungsmittel schließen Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Polyethylenglycole (z.B. PEG400, PEG300) usw. und Gemische davon ein. Die Formulierungen können auch einen oder mehrere Puffer, Stabilisierungsmittel, Tenside, Benetzungsmittel, Gleitmittel, Emulgatoren, suspendierende Mittel, Konservierungsmittel, Antioxidantien, opazifierende Mittel, Gleitmittel (Glidants), Verarbeitungshilfen, Färbemittel, Süßungsmittel, parfümierende Mittel, Geschmacksmittel und andere bekannte Additive, um eine elegante Darreichung des Arzneistoffs (d.h. eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon) bereitzustellen oder bei der Herstellung des pharmazeutischen Produkts (d.h. Medikament) zu helfen.
  • Die Formulierungen können unter Verwendung von herkömmlichen Auflösungs- und Mischverfahren hergestellt werden. Zum Beispiel wird die Masse von Arzneistoffsubstanz (d.h. Verbindung der vorliegenden Erfindung oder stabilisierte Form der Verbindung (z.B. Komplex mit einem Cyclodextrinderivat oder anderem bekannten Komplexierungsmittel)) in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart von einem oder mehreren der vorstehend beschriebenen Exzipienten gelöst. Die erfindungsgemäße Verbindung wird typischerweise zu pharmazeutischen Dosierungsformen formuliert, um eine leicht steuerbare Dosierung des Arzneistoffs bereitzustellen und den Patienten mit einem eleganten und leicht handhabbaren Produkt auszustatten.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung (oder Formulierung) zur Anwendung kann in einer Vielzahl von Wegen in Abhängigkeit von dem zur Verabreichung des Arzneistoffs verwendeten Verfahren verpackt werden. Im Allgemeinen schließt ein Gegenstand zur Verteilung einen Behälter mit der abgeschiedenen pharmazeutischen Formulierung in einer geeigneten Form darin ein. Geeignete Behälter sind dem Fachmann gut bekannt und schließen Materialien, wie Flaschen (Kunststoff und Glas), Säckchen, Ampullen, Kunststoffbeutel, Metallzylinder und dergleichen ein. Der Behälter kann auch eine gegen Manipulation sichere Anordnung einschließen, um unbedachten Zugang zu dem Inhalt der Verpackung zu verhindern. Zusätzlich hat der Behälter ein Etikett darauf angeordnet, das den Inhalt des Behälters beschreibt. Das Etikett kann auch geeignete Warnungen einschließen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft das Behandeln von Krankheiten, Zuständen und/oder Störungen, moduliert durch Cannabinoidrezeptorantagonisten in einem Lebewesen, das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch verträglichen Träger, an ein Lebewesen bei Bedarf von solcher Behandlung einschließt. Die Erfindung betrifft insbesondere das Behandeln von Krankheiten, Zuständen und/oder Störungen, moduliert durch Cannabinoidrezeptor (insbesondere CB-1-Rezeptor)-Antagonisten.
  • Vorangehende Untersuchungen haben angezeigt, dass die nachstehenden Krankheiten, Zustände und/oder Störungen durch Cannabinoidrezeptorantagonisten moduliert werden: Essstörungen (z.B. Binge-Essstörung, Anorexie und Bulimie), Gewichtsverlust oder -steuerung (z.B. Reduktion in der Kalorien- oder Nahrungsaufnahme und/oder Appetitszügelung), Fettsucht, Depression, atypische Depression, bipolare Störungen, Psychosen, Schizophrenie, Verhaltenssüchte, Unterdrückung des Belohnungs-bedingten Verhaltens (z.B. Conditioned-Place Avoidance, wie Unterdückung von Kokain- und Morphin-induzierter Conditioned-Place-Präferenz), Substanzmissbrauch, Suchtstörungen, Impulsivität, Alkoholismus (z.B. Alkoholmissbrauch, -sucht und/oder -abhängigkeit, einschließlich Behandlung für Abstinenz, Sehnsucht nach Verminderung und Rückfallverhinderung der Alkoholaufnahme), Tabakmissbrauch (z.B. Rauchsucht, Einstellung und/oder Abhängigkeit, einschließlich Behandlung für Verlangensverminderung und Rückfallverhinderung von Tabakrauchen), Demenz (einschließlich Gedächtnisverlust, Alzheimer-Krankheit, Altersdemenz, vaskuläre Demenz, milde kognitive Beeinträchtigung, altersbedingter kognitive Abnahme und milde neurokognitive Störung), sexuelle Dysfunktion bei Männern (z.B. Erektionsschwierigkeit), Anfallsstörungen, Epilepsie, gastrointestinale Störungen (z.B. Dysfunktion der gastrointestinalen Motilität oder Intestinalpropulsion), Aufmerksamkeitsdefizitsaktivitätsstörung (ADHD), Parkinson-Krankheit und Diabetes Typ II.
  • Folglich sind die hierin beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen beim Behandeln von Krankheiten, Zuständen oder Störungen, die durch Cannabinoidrezeptorantagonisten moduliert werden, verwendbar. Folglich können die erfindungsgemäßen Verbindungen (einschließlich der hierin verwendeten Zusammensetzungen und Verfahren) bei der Herstellung eines Medikaments für die hierin beschriebenen therapeutischen Anwendungen verwendet werden.
  • Andere Krankheiten, Zustände und/oder Störungen, für die Cannabinoidrezeptorantagonisten wirksam sein können, schließen ein: prämenstruelles Syndrom oder spätes Lutealpha sensyndrom, Migräne, Panikstörung, Angstzustand, posttraumatisches Syndrom, soziale Phobie, kognitive Beeinträchtigung bei nicht dementen Individuen, nicht amnestische milde kognitive Beeinträchtigung, postoperative kognitive Neigung, Störungen, verbunden mit impulsivem Verhalten (wie unterbrechende Verhaltensstörungen (z.B. Angstzustand/Depression, exekutive Funktionsverbesserung, Tic-Störungen, Störungen des Sozialverhaltens und/oder entgegengesetzte provokative Störung), Erwachsenenpersönlichkeitsstörungen (z.B. Borderlinepersönlichkeitsstörung und antisoziale Persönlichkeitsstörung), Krankheiten verbunden mit impulsivem Verhalten (z.B. Substanzmissbrauch, Paraphilias und Selbstverstümmelung) und Impulssteuerungsstörung (z.B. unterbrechende explosive Störung, Kleptomanie, Pyromanie, pathologische Spielleidenschaft und Haarzupfkrankheit)), obsessive compulsive Störung, chronisches Ermüdungssyndrom, sexuale Dysfunktion bei Männern (z.B. vorzeitige Ejakulation), sexuelle Dysfunktion bei Frauen, Schlafstörungen (z.B. Schlafapnoe), Autismus, Mutismus, neurodegenerative Bewegungsstörungen, Wirbelsäulenschädigung, Schädigung des zentralen Nervensystems (z.B. Trauma), Schlaganfall, neurodegenerative Krankheiten oder toxische oder infektive ZNS-Krankheiten (z.B. Enzephalitis oder Meningitis), cardiovaskuläre Störungen (z.B. Thrombose) und Diabetes.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können an einen Patienten bei Dosierungsspiegeln in dem Bereich von etwa 0,7 mg bis etwa 7000 mg/Tag verabreicht werden. Für einen erwachsenen Menschen mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg ist eine Dosierung in dem Bereich von etwa 0,01 mg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht typischerweise ausreichend. Jedoch kann etwas Variabilität in dem allgemeinen Dosierungsbereich in Abhängigkeit von dem Alter und Gewicht des zu behandelnden Patienten, dem vorgesehenen Verabreichungsweg, der besonderen zu verabreichenden Verbindung und dergleichen erforderlich sein. Die Bestimmung der Dosierungsbereiche und optimale Dosierungen für einen einzelnen Patienten liegen innerhalb der Fähigkeit des Fachmanns, der von der vorliegenden Offenbarung profitiert. Es wird auch angemerkt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in depotgesteuerten Freisetzungs- und verzögerten Freisetzungsformulierungen verwendet werden können, die auch dem Durchschnittsfachmann gut bekannt sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Verbindung mit anderen pharmazeutischen Mitteln für die Behandlung von hierin beschriebenen Krankheiten, Zuständen und/oder Störungen verwendet werden. Deshalb werden Verfahren zur Behandlung, die das Verabreichen der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit anderen pharmazeutischen Mitteln einschließen, auch bereitgestellt. Geeignete pharmazeutische Mittel, die in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, schließen Antifettsuchtmittel, wie Apolipoprotein-B-Sekretions-/mikrosomales Triglyceridtransferprotein (apo-B/MTP)-Inhibitoren, MCR-4-Agonisten, Cholecystokinin A (CCK-A)-Agonisten, Monoamin Wiederaufnahmeinhibitoren (wie Sibutramin), sympathomimetrische Mittel, β3-adrenerge Rezeptoragonisten, Dopaminrezeptoragonisten (wie Bromocriptin), Melanozyten-stimulierende Hormonrezeptoranaloge, 5HT2c-Rezeptoragonisten, Melanin-konzentrierende Hormonantagonisten, Leptin (das OB-Protein), Leptinanaloge, Leptinrezeptoragonisten, Galaninantagonisten, Lipaseinhibitoren (wie Tetrahydrolipstatin, d.h. Orlistat), anorektische Mittel (wie ein Bombesinagonist), Neuropeptid-Y-Rezeptorantagonisten, thyromimetrische Mittel, Dehydroepiandrosteron oder ein Analoges davon, Glucocorticoidrezeptoragonisten oder -antagonisten, Orexinrezeptorantagonisten, Glucagonartige Peptid-1-Rezeptoragonisten, ciliäre neurotrophe Faktoren (wie AxokinTM, erhältlich von Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, N.Y. und Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH), Human-Agouti-betreffende Protein (AGRP)-Inhibitoren, Ghrelin-Rezeptorantagonisten, Histamin-3-Rezeptorantagonisten oder inverse Agonisten, Neuromedin-U-Rezeptoragonisten und dergleichen, ein. Andere Antifettsuchtmittel, einschließlich der bevorzugten hierin nachstehend angeführten Mittel, sind gut bekannt oder werden im Lichte der vorliegenden Offenba rung dem Durchschnittsfachmann leicht deutlich.
  • Besonders bevorzugt sind Antifettsuchtmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Orlistat, Sibutramin, Bromocriptin, Ephedrin, Leptin und Pseudoephedrin. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen und Kombinationstherapien in Verbindung mit körperlichem Training und einer vernünftigen Nahrung verabreicht.
  • Repräsentative Antifettsuchtmittel zur Verwendung in den Kombinationen, pharmazeutischen Kombinationen und Verfahren der Erfindung können unter Verwendung von dem Durchschnittsfachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, z.B. kann Sibutramin, wie in US-Patent Nr. 4 929 629 beschrieben, hergestellt werden; Bromocriptin kann, wie in US-Patent Nr. 3 752 814 und 3 752 888 beschrieben, hergestellt werden und Orlistat kann, wie in US-Patent Nr. 5 274 143 , 5 420 305 , 5 540 917 und 5 643 874 beschrieben, hergestellt werden. Alle von den vorstehend angeführten US-Patenten sind hierin durch diesen Hinweis einbezogen.
  • Andere geeignete pharmazeutische Mittel, die in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht werden können, schließen zum Behandeln von Tabaksucht (z.B. Nikotinrezeptorteilagonisten, Bupropionhypochlorid (auch bekannt unter dem Handelsnamen ZybanTM) und Nikotinersatztherapien), Mittel zum Behandeln von erektiler Dysfunktion (z.B. dopaminerge Mittel, wie Apomorphin), ADD/ADHD-Mittel (z.B. RitalinTM, StratteraTM, ConcertaTM und AdderallTM) und Mittel zum Behandeln von Alkoholismus, wie Opioidantagonisten (z.B. Naltrexon (auch bekannt unter dem Handelsnamen ReViaTM) und Nalmefene), Disulfiram (auch bekannt unter dem Handelsnamen AntabuseTM) und Acamprosat (auch bekannt unter dem Handelsnamen CampralTM)) ein. Zusätzlich können Mittel zur Verminderung von Alkoholentzugssymptomen auch gemeinsam verabreicht werden, wie Benzodiazepine, Betablocker, Clonidin, Carbamazepin, Pregabalin und Gabapentin (NeurontinTM). Die Behandlung von Alkoholismus wird vorzugsweise in Kombination mit Verhal tenstherapie, einschließlich solcher Komponenten, wie Motivierungsverstärkungstherapie, kognitive Verhaltenstherapie und Überweisung zu Selbsthilfegruppen, einschließlich Anonyme Alkoholiker (AA), verabreicht.
  • Andere pharmazeutische Mittel, die verwendbar sein können, schließen antihypertensive Mittel, Antidepressantien (z.B. Fluoxetin-Hydrochlorid (ProzacTM); kognitive Verbesserungsmittel (z.B. Donepezil-Hydrochlorid (AirceptTM) und andere Acetylcholinesteraseinhibitoren); neuroprotektive Mittel (z.B. Memantin); antipsychotische Medikationen (z.B. Ziprasidon (GeodonTM), Risperidon (RisperdalTM) und Olanzapin (ZyprexaTM); Insulin und Insulinanaloge (z.B. LysPro-Insulin); GLP-1 (7-37) (Insulinotropin) und GLP-1 (7-36)-NH2; Sulfonylharnstoffe und Analoge davon: Chlorpropamid, Glibeclamid, Tolbutamid, Tolazamid, Acetohexamid, Glypizid®, Glimepirid, Repaglinid, Meglitinide; Biguanide: Mefformin, Phenformin, Buformin; α2-Antagonisten und Imidazoline: Midaglizol, Isaglidol, Deriglidol, Idazoxan, Efaroxan, Fluparoxan; andere Insulinsekretagogen: Linogliride, A-4166; Glitazone: Ciglitazone, Actos® (Pioglitazone), Englitazone, Troglitazone, Darglitazone, Avandia® (BRL49653); Fettsäureoxidationsinhibitoren: Clomoxir, Etomoxir; α-Glucosidaseinhibitoren: Acarbose, Miglitol, Emiglitate, Voglibose, MDL-25637, Camiglibose, MDL-73945; β-Agonisten: BRL 35135, BRL 37344, RO 16-8714, ICI D7114, CL 316243; Phosphodiesteraseinhibitoren: L-386398; lipidsenkende Mittel: Benfluorex: Fenfluramin; Vanadat- und Vanadiumkomplexe (z.B. Naglivan®) und Peroxovanadiumkomplexe; Amylinantagonisten; Glucagonantagonisten; Gluconeogeneseinhibitoren; Somatostatinanaloge; antilipolytische Mittel: Nikotinsäure, Acipimox, WAG 994, Pramlintide (SymlinTM), AC 2993, Nateglinid, Aldosereduktaseinhibitoren (z.B. Zopolrestat), Glycogenphosphorylaseinhibitoren, Sorbitdehydrogenaseinhibitoren, Natriumhydrogenaustauscher-Typ 1 (NHE-1)-Inhibitoren und/oder Cholesterinbiosyntheseinhibitoren oder Cholesterin absorptionsinhibitoren, insbesondere ein HMG-CoA-Synthaseinhibitor oder ein HMG-CoA-Reduktaseinhibitor oder ein HMG-CoA-Reduktase- oder -Synthasegenexpressionsinhibitor, ein CETP-Inhibitor, ein Gallensäuremaskierungsmittel, ein Fibrat, ein ACAT-Inhibitor, ein Squalensynthetaseinhibitor, ein Antioxidant oder Niacin ein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit einer natürlich vorkommenden Verbindung, die zum Absenken von Plasmacholesterinspiegeln wirken, verabreicht werden. Solche natürlich vorkommenden Verbindungen werden üblicherweise Nutrazeutika genannt und schließen zum Beispiel Knoblauchextrakt, Hoodia-Pflanzenextrakte und Nicain ein.
  • Die Dosierung von dem zusätzlichen pharmazeutischen Mittel ist im Allgemeinen von einer Vielzahl von Faktoren abhängig, einschließlich der Gesundheit des zu behandelnden Patienten, dem Ausmaß der erwünschten Behandlung und der Beschaffenheit und Art von Konkurrenztherapie, falls überhaupt, und der Häufigkeit von Behandlung und Beschaffenheit der erwünschten Wirkung. Im Allgemeinen liegt der Dosierungsbereich von dem zusätzlichen pharmazeutischen Mittel in dem Bereich von etwa 0,001 mg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht des Individuums pro Tag, vorzugsweise etwa 0,1 mg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht des Individuums pro Tag. Jedoch etwas Variabilität kann in dem allgemeinen Dosierungsbereich in Abhängigkeit von dem Alter und Gewicht des zu behandelnden Patienten, dem vorgesehenen Verabreichungsweg, dem besonderen zu verabreichenden Antifettsuchtmittel und dergleichen auch erforderlich sein. Die Bestimmung der Dosierungsbereiche und optimale Dosierungen für einen einzelnen Patienten sind ebenfalls innerhalb der Fähigkeit des Durchschnittsfachmanns, der von der vorliegenden Offenbarung profitiert.
  • Gemäß den erfindungsgemäßen Verfahren wird eine erfindungsgemäße Verbindung oder eine Kombination von einer erfindungsgemäßen Verbindung und mindestens einem zusätzlichen pharmazeutischen Mittel an einen Patienten bei Bedarf solcher Behandlung vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusam mensetzung verabreicht. In dem Kombinationsaspekt der Erfindung kann die erfindungsgemäße Verbindung und mindestens ein anderes pharmazeutisches Mittel (z.B. Antifettsuchtmittel, Nikotinrezeptorteilagonist, ADHD-Mittel, dopaminerges Mittel oder Opiodantagonist) entweder getrennt oder in der pharmazeutischen Zusammensetzung, die beide umfasst, verabreicht werden. Es ist im Allgemeinen bevorzugt, dass solche Verabreichung oral ist. Jedoch, wenn der zu behandelnde Patient nicht schlucken kann oder orale Verabreichung anders beeinträchtigt oder unerwünscht ist, kann parenterale oder transdermale Verabreichung geeignet sein.
  • Gemäß den erfindungsgemäßen Verfahren, wenn eine Kombination von einer erfindungsgemäßen Verbindung und mindestens einem weiteren pharmazeutischen Mittel zusammen verabreicht werden, kann solche Verabreichung zeitlich nacheinander oder gleichzeitig erfolgen, wobei gleichzeitig im Allgemeinen das bevorzugte Verfahren ist. Für nacheinander erfolgende Verabreichung kann eine erfindungsgemäße Verbindung und das zusätzliche pharmazeutische Mittel in beliebiger Reihenfolge verabreicht werden. Es ist im Allgemeinen bevorzugt, dass solche Verabreichung oral erfolgt. Es ist besonders bevorzugt, dass solche Verabreichung oral und gleichzeitig erfolgt. Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung und das zusätzliche pharmazeutische Mittel nacheinander verabreicht werden, kann die Verabreichung von jedem durch die gleichen oder verschiedene Verfahren erfolgen.
  • Gemäß den erfindungsgemäßen Verfahren werden eine erfindungsgemäße Verbindung oder eine Kombination von einer erfindungsgemäßen Verbindung und mindestens einem zusätzlichen pharmazeutischen Mittel (hierin als eine „Kombination" bezeichnet) vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht. Folglich kann eine erfindungsgemäße Verbindung oder eine Kombination getrennt oder zusammen in beliebiger herkömmlicher oraler, rektaler, transdermaler, parenteraler (z.B. intravenöser, intramuskulärer oder subkutaner), intrazisternaler, intravaginaler, intraperitonealer, intravesikaler, lokaler (z.B. Pulver, Salbe oder Tropfen) oder bukkaler oder nasaler Dosierungsform an einen Patienten verabreicht werden.
  • Die zur parenteralen Injektion geeigneten Zusammensetzungen schließen im Allgemeinen pharmazeutisch verträgliche sterile wässrige oder nicht wässrige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen und sterile Pulver für den Wiederaufbau zu sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen ein. Beispiele für geeignete wässrige und nicht wässrige Träger oder Verdünnungsmittel (einschließlich Lösungsmittel und Träger) schließen Wasser, Ethanol, Polyole (Propylenglycol, Polyethylenglycol, Glycerin und dergleichen), geeignete Gemische davon, Pflanzenöle (wie Olivenöl) und injizierbare organische Ester, wie Ölsäureethylester, ein. Geeignete Fluidität kann z.B. durch die Verwendung von einer Beschichtung, wie Lecithin, durch das Halten der erforderlichen Teilchengröße in dem Fall von Dispersionen und durch die Verwendung von Tensiden gehalten werden.
  • Diese Zusammensetzungen können auch Exzipienten, wie konservierende, benetzende, emulgierende und dispergierende Mittel enthalten. Die Prävention von Mikroorganismenkontamination der Zusammensetzungen kann innerhalb verschiedener antibakterieller und antifungaler Mittel, z.B. Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure und dergleichen, ausgeführt werden. Es kann auch erwünscht sein, isotonische Mittel, z.B. Zucker, Natriumchlorid und dergleichen, einzuschließen. Längere Absorption von injizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen kann durch Anwendung von Mitteln hervorgebracht werden, die die Absorption verzögern können, z.B. Aluminiummonostearat und Gelatine.
  • Feste Dosierungsformen zur oralen Verabreichung schließen Kapseln, Tabletten, Pulver und Granulate ein. In solchen festen Dosierungsformen wird eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eine Kombination mit mindestens einem inerten üblicherweise pharmazeutischen Exzipienten (oder Träger), wie Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat, oder (a) Füllstoffen oder Extendern (z.B. Stärken, Lactose, Saccharose, Mannit, Kieselsäure und dergleichen); (b) Bindemitteln (z.B. Carboxymethylcellulose, Alginaten, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Akazia und dergleichen); (c) Feuchthaltemitteln (z.B. Glycerin und dergleichen); (d) Zerfallsmitteln (z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmten Komplexsilikaten, Natriumcarbonat und dergleichen); (e) Lösungsverzögerern (z.B. Paraffin und dergleichen); (f) Absorptionsbeschleunigern (z.B. quaternären Ammoniumverbindungen und dergleichen); (g) Benetzungsmitteln (z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat und dergleichen); (h) Adsorptionsmitteln (z.B. Kaolin, Bentonit und dergleichen) und/oder (i) Gleitmitteln (z.B. Talkum, Calciumstearat, Magnesiumstearat, festen Polyethylenglykolen, Natriumlaurylsulfat und dergleichen) vermengt. Im Fall von Kapseln und Tabletten können die Dosierungsformen auch Puffermittel umfassen.
  • Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in gefüllten weichen oder harten Gelatinekapseln unter Verwendung solcher Exzipienten, wie Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykolen mit hohem Molekulargewicht und dergleichen, verwendet werden.
  • Feste Dosierungsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln und Granulate können mit Beschichtungen und Schalen, wie enterischen Beschichtungen und anderen, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind, hergestellt werden. Sie können auch opazifierende Mittel enthalten und können auch von solcher Zusammensetzung sein, dass sie die erfindungsgemäße Verbindung und/oder das zusätzliche pharmazeutische Mittel in einer verzögerten Weise freisetzen. Beispiele zum Einbetten von Zusammensetzungen, die verwendet werden können, sind polymere Substanzen und Wachse. Der Arzneistoff kann auch in mikroeingekapselter Form, falls geeignet, mit einem oder mehreren der vorstehend erwähnten Exzipienten vorliegen.
  • Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung schließen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere ein. Zusätzlich zu der erfindungsgemäßen Verbindung oder der Kombination kann die flüssige Dosierungsform inerte Verdünnungsmittel, die üblicherweise auf dem Fachgebiet verwendet werden, wie Wasser oder andere Lösungsmittel, solubilisierende Mittel und Emulgatoren, wie z.B. Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Essigsäureethylester, Benzylalkohol, Benzoesäurebenzylester, Propylenglylol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle (z.B. Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl, Sesamsamenöl und dergleichen), Glycerin, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester von Sorbitan oder Gemischen von diesen Substanzen und dergleichen enthalten.
  • Neben solchen inerten Verdünnungsmitteln kann die Zusammensetzung auch Exzipienten, wie Benetzungsmittel, emulgierende und suspendierende Mittel, Süßungs-, Geschmack- und parfümierende Mittel, einschließen.
  • Suspensionen können zusätzlich zu der erfindungsgemäßen Verbindung oder der Kombination weiterhin suspendierende Mittel, z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragacanth oder Gemische von diesen Substanzen und dergleichen, umfassen.
  • Zusammensetzungen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung umfassen vorzugsweise Suppositorien, die durch Vermischen einer erfindungsgemäßen Verbindung oder einer Kombination mit geeigneten nicht reizenden Exzipienten oder Trägern, wie Kakaobutter, Polyethylenglykol oder einem Suppositorienwachs, die bei gewöhnlicher Raumtemperatur fest sind, jedoch bei Körpertemperatur flüssig werden und deshalb in dem Rektum- oder Vaginalhohlraum schmelzen, wobei die Wirkkomponente(n) freigesetzt wird/werden, hergestellt werden können.
  • Dosierungsformen zur örtlichen Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und Kombinationen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Antifettsuchtmitteln können Salben, Pulver, Sprays und Inhalationsmittel umfassen. Die Arzneistoffe können unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und beliebigen Konservierungsstoffen, Puffern oder Treibmitteln, die erforderlich sein können, angemischt werden. Ophthalmische Formulierungen, Augensalben, Pulver und Lösungen sind auch vorgesehen, in den Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen zu sein.
  • Die nachstehenden Absätze beschreiben beispielhafte Formulierungen, Dosierungen usw., die für nicht menschliche Lebewesen verwendbar sind. Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und Kombinationen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Antifettsuchtmitteln können oral oder nicht oral (z.B. durch Injektion) bewirkt werden.
  • Eine Menge der erfindungsgemäßen Verbindung oder Kombination einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einem Antifettsuchtmittel wird derart verabreicht, dass eine wirksame Dosis erreicht wird. Im Allgemeinen liegt eine tägliche Dosis, die oral an ein Lebewesen verabreicht wird, zwischen etwa 0,01 und etwa 1000 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise etwa 0,01 und etwa 300 mg/kg Körpergewicht.
  • Zweckmäßigerweise kann eine erfindungsgemäße Verbindung (oder Kombination) in dem Trinkwasser getragen werden, sodass eine therapeutische Dosierung der Verbindung mit der täglichen Wasserzuführung aufgenommen wird. Die Verbindung kann direkt in das Trinkwasser, vorzugsweise in Form eines flüssigen in Wasser löslichen Konzentrats (wie einer wässrigen Lösung von einem in Wasser löslichen Salz), abgemessen werden.
  • Zweckmäßigerweise kann die erfindungsgemäße Verbindung (oder Kombination) auch direkt zu dem Futter als solche oder in Form einer tierischen Futterergänzung, ebenfalls als ein Prämix oder Konzentrat bezeichnet, gegeben werden. Ein Prämix oder Konzentrat der Verbindung in einem Träger wird üblicherweise für den Einschluss des Mittels in das Futter angewendet. Geeignete Träger sind flüssig oder fest, wie erwünscht, wie Wasser, verschiedene Mehle, wie Luzerne-Mehl, Sojabohnenmehl, Baumwollsamenölmehl, Leinsamenölmehl, Maiskolbenmehl und Maismehl, Melassen, Harnstoff, Knochenmehl und Mineralgemische, wie üblicherweise bei Geflügelfutter angewendet. Ein besonders wirksamer Träger ist das entsprechende Tierfutter selbst, d.h. ein geringer Teil von solchem Futter. Der Träger erleichtert die gleichförmige Verteilung der Verbindung in dem fertigen Futter, mit dem das Prämix vermischt wird. Vorzugsweise wird die Verbindung sorgfältig in das Prämix und anschließend das Futter gemischt. In dieser Hinsicht kann die Verbindung in einem geeigneten öligen Träger, wie Sojabohnenöl, Maisöl, Baumwollsamenöl und dergleichen, oder in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel dispergiert oder gelöst und dann mit dem Träger vermischt werden. Es wird eingeschätzt, dass die Anteile der Verbindung in dem Konzentrat zur breiten Variation in der Lage sind, da die Menge der Verbindung in dem fertigen Futter durch Vermischen des geeigneten Anteils von Prämix mit dem Futter eingestellt werden kann, um den gewünschten Anteil der Verbindung zu erhalten.
  • Sehr starke Konzentrationen können durch den Futterhersteller mit proteinartigem Träger, wie Sojabohnenölmehl und anderen Mehlen, wie vorstehend beschrieben, angemischt werden, um konzentrierte Ergänzungen herzustellen, die zum direkten Füttern an Tiere geeignet sind. In solchen Fällen wird den Tieren erlaubt, die übliche Nahrung zu verbrauchen. Alternativ können solche konzentrierten Ergänzungen direkt zu dem Futter gegeben werden, um ein nahrungsmäßig ausgeglichenes fertiges Futter, das einen therapeutisch wirksamen Spiegel einer erfindungsgemäßen Verbindung enthält, herzustellen. Die Gemische werden durch Standardverfahren, wie in einem Doppelschalenmischer zum Sichern von Homogenität, sorgfältig vermischt.
  • Wenn die Ergänzung als Kopfdüngung für das Futter verwendet wird, hilft es gleichfalls, die Gleichförmigkeit der Verteilung der Verbindung über das Obere des umhüllten Futters zu sichern.
  • Trinkwasser und Futter, die zum Erhöhen von Mager fleischansatz und zum Verbessern des Verhältnisses von magerem Fleisch zu Fett wirksam sind, werden im Allgemeinen durch Vermischen einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einer ausreichenden Menge an Tierfutter hergestellt, um etwa 10–3 bis etwa 500 ppm der Verbindung in dem Futter oder Wasser bereitzustellen.
  • Das bevorzugte medizinisch behandelte Schwein-, Rind-, Schaf- und Ziegenfutter enthält im Allgemeinen etwa 1 bis etwa 400 g einer erfindungsgemäßen Verbindung (oder Kombination) pro Tonne Futter, wobei die optimale Menge für diese Tiere gewöhnlich etwa 50 bis etwa 300 g/Tonne Futter ist.
  • Die bevorzugten Geflügel- und Haustierfutter enthalten gewöhnlich etwa 1 bis etwa 400 g und vorzugsweise etwa 10 bis etwa 400 g einer erfindungsgemäßen Verbindung (oder Kombination) pro Tonne Futter.
  • Zur parenteralen Verabreichung an Tiere können die erfindungsgemäßen Verbindungen (oder Kombination) in Form einer Paste oder Pellet zubereitet werden und als ein Implantat, gewöhnlich unter der Haut am Kopf oder Ohr des Tieres, indem eine Erhöhung des Magerfleischansatzes und Verbesserung im Verhältnis von magerem Fleisch zu Fett erzielt werden soll, verabreicht werden.
  • Im Allgemeinen beinhaltet parenterale Verabreichung Injektion einer ausreichenden Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung (oder Kombination), um das Tier mit etwa 0,01 bis etwa 20 mg/kg/Tag Körpergewicht an Arzneistoff zu versehen. Die bevorzugte Dosierung für Geflügel, Schwein, Rind, Schaf, Ziegen und Haustiere liegt in dem Bereich von etwa 0,05 bis etwa 10 mg/kg/Tag Körpergewicht Arzneistoff.
  • Pastenformulierungen können durch Dispergieren des Arzneistoffs in einem pharmazeutisch verträglichen Öl, wie Erdnussöl, Sesamöl, Maisöl oder dergleichen, hergestellt werden.
  • Pellets, die eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, pharmazeutischen Zusammensetzung oder Kom bination enthalten, können durch Anmischen einer erfindungsgemäßen Verbindung oder Kombination mit einem Verdünnungsmittel, wie Carbowachs, Carnaubawachs und dergleichen, hergestellt werden und ein Gleitmittel, wie Magnesium- oder Calciumstearat, können zugesetzt werden, um das Pelletierungsverfahren zu verbessern.
  • Es wird natürlich erkannt, dass mehr als ein Pellet an ein Tier verabreicht werden kann, um den gewünschten Dosisspiegel zu erreichen, der eine Erhöhung in der fettarmen Fleischabscheidung und Verbesserung in dem erwünschten Verhältnis von fettarmem Fleisch zu Fett bereitstellen wird. Jedoch können Implantate auch periodisch während des Tierbehandlungszeitraums hergestellt werden, um den geeigneten Arzneistoffspiegel in dem Tierkörper zu halten.
  • Die vorliegende Erfindung hat einige vorteilhafte veterinäre Merkmale. Für den Haustierhalter oder Tierarzt, der die Fettfreiheit zu erhöhen und/oder unerwünschtes Fett von den Haustieren abzutrainieren wünscht, stellt die vorliegende Erfindung die Mittel bereit, durch die dies ausgeführt wird. Für Geflügel-, Rind- und Schweinezüchter ergibt die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens fettfreiere Tiere, die höhere Verkaufspreise bei der Fleischindustrie erzielen.
  • Die erfindungsgemäßen Ausführungsformen werden durch die nachstehenden Beispiele erläutert. Es ist jedoch selbstverständlich, dass die erfindungsgemäßen Ausführungsformen nicht auf die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele begrenzt sind, da andere Variationen davon bekannt werden oder im Lichte der vorliegenden Offenbarung dem Durchschnittsfachmann deutlich werden.
  • BEISPIELE
  • Sofern nicht anders ausgewiesen, sind die Ausgangsmaterialien im Allgemeinen aus kommerziellen Quellen, wie Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, WI), Lancaster Synthesis, Inc. (Windham, NH), Acros Organics (Fairlawn, NJ), Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, England), Tyger Scientific (Princeton, NJ), und AstraZeneca Pharmaceuticals (London, England), erhältlich.
  • Allgemeine experimentelle Verfahren
  • NMR-Spektren wurden an einem Varian UnityTM 400 oder 500 (erhältlich von Varian Inc., Palo Alto, CA) bei Raumtemperatur bei 400 bzw. 500 MHz 1H aufgezeichnet. Chemische Verschiebungen werden in Parts per million (δ) bezüglich des Restlösungsmittels als inneren Bezug ausgedrückt. Die Peakformen werden wie nachstehend bezeichnet: s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett; br s, breites Singulett; v br s, sehr breites Singulett; br m, breites Multiplett; 2 s, zwei Singuletts. In einigen Fällen werden nur repräsentativ 1H NMR-Peaks angegeben.
  • Die Massenspektren wurden durch direkte Fließanalyse unter Verwendung von chemischer Ionisierung bei positivem und negativem Atmosphärendruck (APcI) in Scanmodi aufgezeichnet. Ein Waters APcI/MS-Modell ZMD-Massenspektrometer, ausgestattet mit Gilson 215 Flüssigkeitshandhabungssystem, wurde zum Ausführen der Versuche verwendet.
  • Massenspektrometrieanalyse wurde auch von RP-HPLC-Gradientenverfahren zur chromatographischen Trennung erhalten. Molekulargewichtsidentifizierung wurde durch positive und negative Elektrosprayionisation (ESI) in Scanmodi aufgezeichnet. Ein Waters/Micromassen ESI/MS-Modell ZMD- oder LCZ-Massenspektrometer, ausgestattet mit Gilson 215-Flüssigkeitshandhabungssystem und HP 1100 DAD, wurde zum Ausführen der Versuche verwendet.
  • Wenn die Intensität von Chlor oder Brom enthaltenden Ionen beschrieben wird, wurde das erwartete Intensitätsverhältnis beobachtet (ungefähr 3 : 1 für 35Cl/37Cl-enthaltende Ionen und 1 : 1 für 79Br/81Br-enthaltende Ionen) und nur das niedere Massen-Ion ist angegeben. MS-Peaks werden für alle Beispiele angegeben.
  • Optische Drehungen wurden an einem PerkinElmerTM-241-Polarimeter (erhältlich von Perkin Elmer Inc., Wellesley, MA) unter Verwendung der Natrium-D-Linie (λ = 589 nm) bei der angezeigten Temperatur bestimmt und werden wie nachstehend [α]D temp, Konzentration (c = g/100 ml) und Lösungsmittel angegeben.
  • Säulenchromatographie wurde mit entweder BakerTM-Kieselgel (40 μm; J.T. Baker, Phillipsburg, NJ) oder Silica Gel 50 (EM SciencesTM, Gibbstown, NJ) in Glassäulen oder in BiotageTM-Säulen (ISC, Inc., Shelton, CT) unter niedrigem Stickstoffdruck ausgeführt. Radialchromatographie wurde. unter Verwendung von ChromatotronTM (Harrison Research) ausgeführt.
  • Herstellung von Schlüsselzwischenprodukten
  • Herstellung von Zwischenprodukt 6-Chlor-N4-(4-chlorphenyl)pyrimidin-4,5-diamin (I-(1A-1)a):
    Figure 00570001
  • 5-Amino-4,6-dichlorpyrimidin (5,00 g, 29 mMol) und 4-Chloranilin (4,71 g, 36 mMol) wurden in 80 ml H2O und 12 ml Ethanol suspendiert. Konzentrierte HCl (1,2 ml, 14,5 mMol) wurde bei Raumtemperatur zugegeben, gefolgt von Erwärmen der Reaktion auf 82°C. Nach Rühren für 19 Stunden wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt und 60 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde auf einem Sinterglastrichter gesammelt und mit Wasser gespült, gefolgt von Hexanen. Nach Trocknen unter Vakuum wurde I-(1A-1)a als ein weißlicher Feststoff (7,38 g, 98 %) erhalten : +ESI MS (M + 1) 255,3; 1H NMR: (400 MHz, CD3OD): δ 7,87 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 2 H).
  • Herstellung von Zwischenprodukt 2,4-Dichlor-N-[4-chlor-6-(4-chlorphenylamino)pyrimidin-5-yl]benzamid (I-(1A-1)b):
    Figure 00580001
  • 6-Chlor-N4- (4-chlorphenyl)pyrimidin-4,5-diamin I-(1A-1)a (34 g, 134 mMol) in Pyridin (150 ml) wurde auf 0°C gekühlt und es wurde zu 2,4-Dichlorbenzoylchlorid (25 ml, 178 mMol) gegeben. Die Reaktion wurde über Nacht auf Umgebungstemperatur erwärmen lassen. Der feste Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration gesammelt und unter Hochvakuum getrocknet, um die Titelverbindung I-(1A-1)b als einen farblosen Feststoff (14 g, 25 %) zu ergeben. Die Pyridinlösung wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und dann mit Methanol (500 ml) verrieben, um zusätzliches Material (35 g, 60 %) bereitzustellen: +ESI MS (M + 1) 427,4; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,08 (s, 1 H), 9,16 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 2,0 Hz, 2 H), 7,64-7,60 (m, 3 H), 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 2 H). Herstellung von Zwischenprodukt 9-(4-Chlorphenyl)-8-(2,4-dichlorphenyl)-9H-purin-6-ol (I-(1A-1)c):
    Figure 00580002
  • Eine Suspension von 2,4-Dichlor-N-[4-chlor-6-(4-chlorphenylamino)pyrimidin-5-yl]benzamid I-(1A-1)b (48 g, 0,11 Mol) in Essigsäure (1 l) wurde 7 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt, das Produkt (farblose Nadeln) wurde durch Vakuumfiltration gesammelt und der Feststoff wurde mit zusätzlicher Essigsäure, Essigsäureethylester und dann Ether gewaschen. Das Produkt wurde über Nacht unter Hochvakuum getrocknet, um die Titelverbindung I-(1A-1)c (32 g, 73 %) als einen farblosen, flockigen Feststoff bereitzustellen. Die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Feststoff aus Methanol kristallisiert, um zusätzliches Material (16 g) als einen farblosen Feststoff bereitzustellen: Fp. 314–315°C; +ESI MS (M + 1) 391,3; 1H NMR: (400 MHz, CD3OD): δ 8,06 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,48-7,41 (m, 3 H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 2 H). Herstellung von Zwischenprodukt 6-Chlor-9-(4-chlorphenyl)-8-(2,4-dichlorphenyl)-9H-purin (I-(1A-1)d):
    Figure 00590001
  • 9-(4-Chlorphenyl)-8-(2,4-dichlorphenyl)-9H-purin-6-ol I-(1A-1)c (6,5 g, 17 mMol) wurde in POCl3 (3 ml) über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und auf Eis gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit gesättigter wässriger NaHCO3 gewaschen; die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in 1 : 1 Methylenchlorid/Diethylether (200 ml) aufgenommen und wurde dann filtriert, um das restliche Ausgangsmaterial zu entfernen. Die Aufkonzentrierung der organischen Schicht ergab die Titelverbindung I-(1A-1) d als einen gelben Schaum (5,8 g, 85 %) : +ESI MS (M + 1) 411,4; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,83 (s, 1 H), 7,79-7,75 (m, 2 H), 7,63-7,58 (m, 1 H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,42 (d, J = 6,7 Hz, 2 H). Herstellung von Zwischenprodukt 2-Chlor-N-[4-chlor-6-(4-chlorphenylamino)pyrimidin-5-yl]-benzamid (I-(4A-7)a):
    Figure 00600001
  • 6-Chlor-N4-(4-chlorphenyl)-pyrimidin-4,5-diamin I-(1A-1)a (1,00 g, 3,92 mMol) wurde in 6 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst unter Gewinnung einer klaren braunen Lösung. Nach Kühlen auf 5°C wurde reines 2-Chlorbenzoylchlorid (0,80 g, 4,34 mMol) innerhalb 1 Minute zugegeben. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 4 Stunden gerührt. Zugabe von Wasser (15 ml) veranlasste weißen Niederschlag, aus der Lösung zu kommen. Das Gemisch wurde für weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde der Niederschlag durch Vakuumfiltration gesammelt unter Spülen mit H2O und dann Hexanen. Der Feststoff wurde weiterhin unter Vakuum getrocknet unter Gewinnung von I-(4A-7)a als einen farblosen Feststoff (1,27 g, 82 %): +APCI MS (M + 1) 393,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,02 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 7,93 (dd, J = 7,4, 1,6 Hz, 1 H), 7,66-7,40 (m, 7 H). Herstellung von Zwischenprodukt 9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-ol (I-(4A-7)b):
    Figure 00610001
  • Zu einer Suspension von 2-Chlor-N-[4-chlor-6-(4-chlorphenylamino)pyrimidin-5-yl]benzamid I-(4A-7)a (1,00 g, 2,54 mMol) in Isopropanol (20 ml) wurde reine H2SO4 (410 μl, 7,4 mMol) bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktion wurde 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gefolgt von Kühlen auf Raumtemperatur und Rühren für 16 h. Zu der heterogenen Lösung wurden 20 ml Wasser gegeben, um weitere Produktausfällung zu fördern. Nach Rühren für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur wurde der Feststoff auf einem Sinterglastrichter gesammelt, unter Spülen mit Wasser, gefolgt von Hexanen. Das Produkt wurde unter vermindertem Druck weiter gereinigt, um I-(4R-7)b als einen farblosen Feststoff (0,72 g, 80 %) zu ergeben: 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,57 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 4,1 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 7, 4, 1,2 Hz, 1 H), 7,51-7,41 (m, 5 H), 7,33-7,29 (m, 2 H). Herstellung von Zwischenprodukt 6-Chlor-9-(4-chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin I-(4A-7)c):
    Figure 00610002
  • 9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-ol I-(4A-7)b (2,49 g, 6,97 mMol) wurde in 50 ml Toluol suspendiert. Triethylamin (1,07 ml, 7,68 mMol) wurde zugegeben, gefolgt von POCl3 (720 μl, 7,72 mMol) bei Raumtemperatur. Die Reakti on wurde unter Rückfluss erwärmt und 23 Stunden gerührt, um eine klare orange Lösung zu ergeben. Nach Kühlen der Reaktion auf Raumtemperatur wurde sie unter vermindertem Druck aufkonzentriert, mit Isopropanol (50 ml) verdünnt und dann unter vermindertem Druck weiter aufkonzentriert, bis eine ausgiebige Menge Niederschlag aus der Lösung kam. Die aufkonzentrierte Suspension wurde in einem Eisbad gekühlt und 2 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde auf einem Sinterglastrichter gesammelt und mit kaltem Isopropanol gespült, um nach Trocknen im Vakuum I-(4A-7)c als einen weißlichen Feststoff (2,13 g, 82 %) bereitzustellen: +ESI MS (M + 1) 375,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,84 (s, 1 H), 7,76 (dd, J = 7,46, 1,2 Hz, 1 H), 7,58-7,40 (m, 7 H) Herstellung von Zwischenprodukt 6-Chlor-N4-(4-chlorphenyl)-2-methylpyrimidin-4,5-diamin (I-(7A-80)a):
    Figure 00620001
  • 4,6-Dichlor-2methylpyrimidin-5-ylamin (100 mg, 0,56 mMol) und 4-Chlorphenylamin (86 mg, 0,68 mMol) wurden in H2O (1,5 ml) und 10 : 1 Ethanol/HCl (0,24 ml) vereinigt und 6 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und H2O wurde dazugegeben. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt und am Hochvakuum getrocknet, um die gewünschte Verbindung I-(7A-80)a als einen braunen Feststoff (173 mg) zu ergeben, der als Rohstoff ausgeführt wurde: +ESI MS (M + 1) 269,2. Herstellung von Zwischenprodukt N-[4-Chlor-6-(4-chlorphenylamino)-2-methylpyrimidin-5-yl]-2-fluorbenzamid (I-(7R-80)b):
    Figure 00630001
  • 2-Fluorbenzoylchlorid (93 μl, 0,78 mMol) wurde zu 6-Chlor-N4-(4-chlorphenyl)-2-methylpyrimidin-4,5-diamin I-(7A-80)a (173 mg) und Pyridin (1 ml) gegeben und 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion war zu diesem Zeitpunkt unvollständig, sodass weitere 1,5 Äquivalente 2-Fluorbenzoylchlorid zu dem Reaktionsgemisch gegeben wurden und das Rühren über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt wurde. Die Reaktion wurde von gesättigter NaHCO3-Lösung in Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (Na2SO4), filtriert und zur Trockne aufkonzentriert, um das gewünschte Rohprodukt I-(7A-80)b (0,25 g) bereitzustellen: +ESI MS (M + 1) 391,2. Herstellung von Zwischenprodukt 6-Chlor-9-(4-chlorphenyl)-8-(2-fluorphenyl)-2-methyl-9H-purin (I-(7A-80)c):
    Figure 00630002
  • Eine Lösung von N-[4-Chlor-6-(4-chlorphenylamino)-2-methylpyrimidin-5-yl]-2-fluorbenzamid I-(7A-80)b (0,25 g) in Dioxan (6 ml) wurde mit 50 %igem cyclischen Propanphosphorsäureanhydrid (PPM) in Essigsäureethylester (0,6 ml) behandelt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Es wurde bestimmt, dass das Produkt ein Gemisch des gewünschten Produkts und der Hydroxyverbindung (Ersatz des Chloratoms) war. Die Reaktion wurde deshalb unter vermindertem Druck aufkonzentriert und über Nacht in POCl3 (6 ml) unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne aufkonzentriert, mit Essigsäureethylester verdünnt und auf Eis gegossen. Gesättigte NaHCO3-Lösung wurde nun zugegeben und das Gemisch gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und zur Trockne aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde über präparativer DC-Platte unter Verwendung von 5 %igem Methanol/Methylenchlorid als Lösungsmittel gereinigt, um die gewünschte Verbindung I-(7A-80)c (88 mg, 42 % von 4,6-Dichlor-2-isopropylpyrimidin-5-ylamin). als einen Feststoff zu erhalten: +ESI MS (M + 1) 373,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,80-6,90 (m, 8 H), 2,76 (s, 3 H).
  • Herstellung von Zwischenprodukt 1-Benzyl-4-ethylaminopiperidin-4-carbonitril (I-(7A-80)d):
    Figure 00640001
  • Zu einer Lösung von 4-N-Benzylpiperidon (5,69 g, 29,5 mMol) in Ethanol (4,2 ml), gekühlt in einem Eisbad, wurde Ethylamin-Hydrochlorid (2,69 g, 32,3 mMol) in Wasser (3 ml) unter Halten der Innentemperatur der Reaktion unter 10°C gegeben. Eine Lösung von KCN (2,04 g, 31,3 mMol) in Wasser (7 ml) wurde zu der Reaktionslösung innerhalb 10 Minuten unter Halten der Innentemperatur unter 10°C gegeben. Die Reaktion wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt und 18 h gerührt. Isopropanol (10 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, um zwei verschiedene Schichten zu ergeben: die untere farblose wässrige Schicht und eine orange organische obere Schicht. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser (30 ml) 30 Minuten gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt (orange organische Schicht nun die Bodenschicht) und das orange Öl wurde in CH2Cl2 (30 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung von I-(7A-80)d als ein oranges Öl (6,05 g, 84 %): +APCI MS (M + 1) 244,2; 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7,32 (d, J = 4,1 Hz, 4 H), 7,29-7,23 (m, 1 H), 3,54 (s, 2 H), 2,81-2,76 (m, 2 H), 2,75 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,35-2,29 (m, 2 H), 2,01-1,98 (m, 2 H), 1,74-1,68 (m, 2 H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3 H). Herstellung von Zwischenprodukt 1-Benzyl-4-ethylaminopiperidin-4-carbonsäureamid (I-(7A-80)e):
    Figure 00650001
  • Eine Lösung von 1-Benzyl-4-ethylaminopiperidin-4-carbonitril I-(7A-80) d (0,58 g, 2,38 mMol) in Methylenchlorid (2 ml), gekühlt in einem Eisbad, wurde mit H2SO4 (1,8 ml, 33 mMol) tropfenweise unter Halten der Innentemperatur unter 20°C behandelt. Die Reaktion wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt und 19 h gerührt. Nachdem das Rühren unterbrochen wurde, wurde die dicke schwach-orange H2SO4-Bodenschicht abgetrennt, in einem Eisbad gekühlt und dann vorsichtig mit konzentrierter NH4OH unter Halten der Innentemperatur unter 55°C gestoppt. Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid (2 × 10 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und dann im Vakuum aufkonzentriert unter Bereitstellung von I-(7A-80)e als ein schwach-oranges Öl, das beim Stehen zu einem pfirsichfarbenen Feststoff verfestigte (0,54 g, 87 %): +APCI MS (M + 1) 262,2; 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7,34-7,30 (m, 4 H), 7,29-7,21 (m, 1 H), 7,16 (br s, 1 H), 3,48 (s, 2 H), 2,71-2,68 (m, 2 H), 2,47 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,17-2,02 (m, 4 H), 1,62-1,58 (m, 2 H), 1,41 (br s, 1 H), 1,09 (t, J = 7,0 Hz, 3 H). Herstellung von Zwischenprodukt 4-Ethylaminopiperidin-4-carbonsäureamid (I-(7A-80)f):
    Figure 00660001
  • Zu einer Lösung von 1-Benzyl-4-ethylaminopiperidin-4-carbonsäureamid I-(7A-80)e (7,39 g, 28,3 mMol) in Methanol (100 ml) wurde 20 %iges Pd(OH)2 auf Kohlenstoff (50 % Wasser; 1,48 g) gegeben. Das Gemisch wurde auf einen Parr®-Schüttler gestellt und wurde über Nacht bei Raumtemperatur reduziert (50 psi H2). Das Gemisch wurde durch eine Lage Celite® filtriert und dann zu einem farblosen Feststoff aufkonzentriert (4,84 g, quantitativ): +APCI MS (M + 1) 172,2; 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 2,89 (ddd, J = 12,9, 8,7, 3,3 Hz, 2 H), 2,75 (ddd, J = 12,9, 6,6, 3,7 Hz, 2 H), 2,45 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,95 (ddd, J = 13,7, 8,3, 3,7 Hz, 2 H), 1,55 (ddd, J = 13,7, 6,6, 3,3 Hz, 2 H), 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3 H). Herstellung von Zwischenprodukt 4-Chlor-N-[4-chlor-6-(4-chlorphenylamino)pyrimidin-5-yl]-2-fluorbenzamid (I-(7A-91)a):
    Figure 00660002
  • 6-Chlor-N4-(4-chlorphenyl)pyrimidin-4,5-diamin I-(1A-1)a (6,6 g, 26 mMol) in Pyridin (30 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dazu wurde 4-Chlor-2-fluorbenzoylchlorid (5 g, 26 mMol) gegeben. Die Reaktion wurde dann über Nacht auf Umgebungstem peratur erwärmen lassen. Die heterogene Reaktion wurde mit Ethanol (50 ml) verdünnt und der erhaltene Feststoff durch Filtration gesammelt. Die Feststoffe wurden in Toluol aufgeschlämmt, welches dann unter vermindertem Druck entfernt wurde, unter Entfernung von restlichem Ethanol. Der Feststoff wurde in Diethylether aufgeschlämmt und dann durch Filtration gesammelt, um I-(7A-91)a (8,3 g, 78 %) zu ergeben: +APCI MS (M + 1) 409,0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10,60 (s, 1 H), 10,10 (s, 1 H), 9,19 (s, 1 H), 8,74 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,46-8,40 (m, 3 H), 8,28 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 2 H). Herstellung von Zwischenprodukt 6-Chlor-8-(4-chlor-2-fluorphenyl)-9-(4-chlorphenyl)-9H-purin (I-(7A-91)b):
    Figure 00670001
  • Eine Suspension von 4-Chlor-N-[4-chlor-6-(4-chlorphenylamino)pyrimidin-5-yl]-2-fluorbenzamid I-(7A-91)a (8,3 g, 20 mMol) in POCl3 (100 ml) wurde unter Rückfluss erhitzt. Die hellbraune Reaktion wurde innerhalb 2 Stunden homogen. Nach Erhitzen unter Rückfluss für 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um ein viskoses Öl zu ergeben. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und über Eis/wässriges Natriumbicarbonat gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert. Kristallisation aus Diethylether lieferte Produkt I-(7A-91)b (5,8 g, 73 %) als einen weißlichen Feststoff: +ESI MS (M + 1) 393,0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,81 (s, 1 H), 7,72 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,60-7,55 (m, 3 H), 7,50-7,42 (m, 3 H). Herstellung von Zwischenprodukt 1-Benzhydryl-3-isopropylaminoazetidin-3-carbonitril (I-(7A-106)a):
    Figure 00680001
  • Zu einer Lösung von 1-Benzhydrylazetidin-3-on (3,20 g, 13,5 mMol) in Ethanol (100 ml), gekühlt in einem Eisbad, wurde Isopropylamin (1,26 ml, 14,8 mMol), gefolgt von tropfenweiser Zugabe von konzentrierter wässriger HCl (1,23 ml, 14,8 mMol) gegeben. Nach Rühren für 15 Minuten wurde eine Lösung von NaCN (0,727 g, 14,8 mMol) in Wasser (30 ml) zu dem Reaktionsgemisch innerhalb 7 Minuten gegeben. Die Reaktion wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Nach Aufkonzentrierung der Reaktion auf ein halbes Volumen im Vakuum wurde sie von gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, um ein Öl (3,17 g) zu ergeben, das 2 : 1 Cyanhydrin zu Keton war, eingeschätzt durch 1H NMR und LCMS. Eine Lösung des Rückstands in Methanol (17 ml) wurde mit Isopropylamin (2,3 mMol, 27 mMol) und dann Essigsäure (1,6 ml, 27 mMol) bei Raumtemperatur behandelt. Nach Rühren für 30 Minuten wurde festes NaCN (330 mg, 6,7 mMol) zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde im Vakuum aufkonzentriert und dann von gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, um I-(7A-106)a als einen dunklen Schaum (3,41 g, 83 %) zu ergeben: +APCI MS (M + 1) 306,4; 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7,45-7,42 (m, 4 H), 7,31-7,18 (m, 6 H), 4,42 (s, 1 H), 3,68 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 3,11 (Septuplett, J = 6,2 Hz, 1 H), 3,07 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 1,01 (d, J = 6,2 Hz, 6 H). Herstellung von Zwischenprodukt 1-Benzhydryl-3-isopropylaminoazetidin-3-carbonsäureamid (I-(7A-106)b):
    Figure 00690001
  • Eine Lösung von 1-Benzhydryl-3-isopropylaminoazetidin-3-carbonitril (I-(7A-106)a; 3,40 g, 11,1 mMol) in Methylenchlorid (25 ml), gekühlt in einem Eisbad, wurde tropfenweise mit H2SO4 (5,95 ml, 111 mMol) behandelt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen und über Nacht gerührt wurde, wurde es in einem Eisbad gekühlt und dann vorsichtig mit konzentrierter NH4OH auf pH 11 gestoppt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und dann im Vakuum aufkonzentriert unter Bereitstellung eines rohen Schaums (3,3 g), der dann an einer BiotageTM-Flash 40M-Säule unter Verwendung von 0 bis 2 % Methanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt wurde, um die Titelverbindung I-(7A-106)b (2,32 g, 64 %) als einen braunen Feststoff zu ergeben: +ESI MS (M + 1) 324,4; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,40 (d, J = 7,5 Hz, 4 H), 7,24 (t, J = 7,5 Hz, 4 H), 7,15 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,46 (s, 1 H), 3,53 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 3,06 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 2,90 (Septuplett, J = 6,4 Hz, 1 H), 0,97 (d, 3 = 6,6 Hz, 6 H). Herstellung von Zwischenprodukt 3-Isopropylaminoazetidin-3-carbonsäureamid-Hydrochloridsalz (I-(7A-106)c):
    Figure 00700001
  • Zu einer Lösung von 1-Benzhydryl-3-isopropylaminoazetidin-3-carbonsäureamid (I-(7A-106)b; 2,28 g, 7,05 mMol) in Methanol (100 ml) wurde 1 M HCl in Ether (14,8 ml, 14,8 mMol) und dann Wasser (10 ml) gegeben. Nach der Zugabe von 20 % Pd(OH)2 auf Kohlenstoff (60 % Wasser; 1,43 g) wurde das Gemisch auf einen Parr®-Schüttler gegeben und dann bei Raumtemperatur über Nacht reduziert (50 psi H2). Das Gemisch wurde durch eine Lage Celite® filtriert und dann im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde dann im Vakuum von Toluol (2 ×), Acetonitril (2 ×) und dann Methanol aufkonzentriert, um I-(7A-106)c (1,59 g, 98 %) als einen braunen Feststoff zu ergeben: +APCI MS (M + 1) 158,1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4,71 (d, J = 13,3 Hz, 2 H), 4,60 (d, J = 13,3 Hz, 2 H), 3,49 (Septuplett, J = 6,6 Hz, 1 H), 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 6 H). Herstellung von Zwischenprodukt 1-Benzhydryl-3-benzylaminoazetidin-3-carbonitril (I-(13A-9)a):
    Figure 00700002
  • Zu einer Lösung von 1-Benzhydrylazetidin-3-on (3,3 g, 14 mMol) in Methanol (35 ml) wurde Benzylamin (1,6 ml, 15 mMol) und dann Essigsäure (0,88 ml, 15 mMol) bei Raumtempera tur gegeben. Nach Rühren für 45 Minuten wurde festes NaCN (0,76 g, 15 mMol) in Portionen über 2 Minuten zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktion, die nun einen Niederschlag enthielt, wurde gekühlt und dann bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde durch Vakuumfiltration gesammelt, mit einem kleinen Volumen kaltem Methanol gespült und dann im Vakuum getrocknet unter Gewinnung von I-(13A-9)a als einen Feststoff (3,56 g, 72 %): +APCI MS (M + 1) 354,4; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,40 (d, J = 7,5 Hz, 4 H), 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,31-7,20 (m, 7 H), 7,16 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 4,44 (s, 1 H), 3,76 (s, 2 H), 3,48 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 3,05 (d, J = 8,3 Hz, 2 H). Herstellung von Zwischenprodukt 1-Benzhydryl-3-benzylaminoazetidin-3-carbonsäureamid (I-(13A-9)b):
    Figure 00710001
  • Eine Lösung von 1-Benzhydryl-3-benzylaminoazetidin-3-carbonitril I-(13A-9)a (3,45 g, 9,76 mMol) in Methylenchlorid (55 ml), gekühlt in einem Eisbad, wurde tropfenweise mit H2SO4 (8,1 ml, 0,15 Mol) behandelt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen und über Nacht gerührt wurde, wurde es in einem Eisbad gekühlt und dann vorsichtig mit konzentrierter NH4OH auf pH 10 gestoppt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert und dann wurden die vereinigten organischen Schichten mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum aufkonzentriert, um einen braunen Feststoff bereitzustellen. Verreibung dieses Materials mit Hexanen/Diethylether lieferte einen hellbraunen Feststoff, der durch Vakuumfiltration gesammelt, mit wei teren Hexanen gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde, um I(13A-9)b (3,34 g, 92 %) zu ergeben: +ESI MS (M + 1) 372,4; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,41 (d, J = 7,5 Hz, 4 H), 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,31-7,22 (m, 7 H), 7,16 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 4,50 (s, 1 H), 3,60 (s, 2 H), 3,48 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 3,16 (d, J = 8,3 Hz, 2 H). Herstellung von Zwischenprodukt 1-Benzhydryl-3-(benzylethylamino)azetidin-3-carbonsäureamid-Hydrochloridsalz (I-(13A-9)c):
    Figure 00720001
  • Eine Suspension von 1-Benzhydryl-3-benzylaminoazetidin-3-carbonsäureamid I-(13A-9)b (3,06 g, 8,24 mMol) in Methanol (80 ml), gekühlt in einem Eisbad, wurde mit Essigsäure (2,4 ml, 41 mMol), Natriumacetat (6,8 g, 82 mMol) und Acetaldehyd (1,8 ml, 41 mMol) behandelt. Nach Rühren für 10 Minuten wurde portionsweise NaCNBH3 (6,24 mg, 9,9 mMol) zugegeben. Nach Rühren für 45 Minuten wurde das Gemisch dann auf Raumtemperatur erwärmen lassen und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand dann aus gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und dann im Vakuum aufkonzentriert, um das Rohprodukt (3,8 g) bereitzustellen: +APCI MS (M + 1) 400,5; 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7,41-7,37 (m, 6 H), 7,29-7,22 (m, 6 H), 7,20-7,12 (m, 3 H), 4,44 (s, 1 H), 3,74 (s, 2 H), 3,47 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 3,12 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 2,56 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 0,85 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
  • Zur Reinigung wurde eine Lösung der freien Base in Methanol (75 ml) mit 1 M HCl in Diethylether (21 ml) tropfenweise über 5 Minuten behandelt. Nach Rühren für 20 Minuten wurde das Gemisch unter vermindertem Druck aufkonzentriert, gefolgt von Aufkonzentrierung aus weiterem Methanol (2×) und dann Ethanol. Der Rückstand wurde dann in Isopropanol (3 ml) suspendiert und gerührt, während Diethylether (50 ml) langsam zugegeben wurde. Nach Rühren für 45 Minuten wurden die Feststoffe dann durch Vakuumfiltration isoliert, wurden mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, um I-(13A-9)c (4,4 g, quantitativ) bereitzustellen: +APCI MS (M + 1) 400,5; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,55-7,25 (br m, 15 H), 5,76 (br s, 1 H), 4,21 (br s, 4 H), 3,93 (v br s, 2 H), 1,02 (br s, 3 H). Herstellung von Zwischenprodukt 1-Benzhydryl-3-ethylaminoazetidin-3-carbonitril (I-(13A-9)d):
    Figure 00730001
  • Zu einem Gemisch von 1-Benzhydrylazetidin-3-on (9,5 g, 40 mMol) in Methanol (30 ml) wurde Ethylamin-Hydrochlorid (4,2 g, 52 mMol) und dann Essigsäure (3,0 ml, 52 mMol) bei Raumtemperatur gegeben. Nach Rühren für 15 Minuten wurde feste KCN (3,4 g, 52 mMol) zugegeben und das homogene Gemisch wurde über Nacht auf 60°C erhitzt. Die Reaktion wurde gekühlt und dann im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde dann von gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und dann im Vakuum aufkonzentriert, um I-(13A-9)d als einen farblosen Feststoff (11,7 g, quantitativ) bereitzustellen: +ES MS (M + 1) 292,2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 4 H), 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 4 H), 7,17 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 4,47 (s, 1 H), 3,54 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 3,25 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 2,61 (s, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,11 (t, J = 7,3 Hz, 3 H). Herstellung von Zwischenprodukt 1-Benzhydryl-3-ethylaminoazetidin-3-carbonsäureamid (I-(13A-9)e):
    Figure 00740001
  • Eine heftig gerührte Lösung von 1-Benzhydryl-3-ethylaminoazetidin-3-carbonitril (I-(13A-9)d; 11,7 g, 40 mMol) in Methylenchlorid (150 ml), gekühlt in einem Eisbad, wurde tropfenweise mit H2SO4 (22 ml, 0,4 Mol) behandelt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen und über Nacht gerührt wurde, wurde es in einem Eisbad gekühlt und dann vorsichtig mit konzentrierter NH4OH auf pH 11 gestoppt. Die während des Stoppens gebildeten weißlichen Feststoffe wurden durch Vakuumfiltration gesammelt. Das wässrige Gemisch wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und dann im Vakuum aufkonzentriert, um weitere Feststoffe bereitzustellen. Die vereinigten Feststoffe wurden für 1 Stunde in Essigsäureethylester (150 ml) gerührt und dann durch Vakuumfiltration gesammelt, um I-(13A-9)e (9,2 g, 74 %) als einen Feststoff zu ergeben: +ES MS (M + 1) 310,2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,41 (d, J = 7,1 Hz, 4 H), 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 4 H), 7,16 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 4,49 (s, 1 H), 3,44 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 3,11 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 2,47 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,10 (t, J = 7,3 Hz, 3 H). Herstellung von Zwischenprodukt 3-Ethylaminoazetidin-3-carbonsäureamid-Hydrochloridsalz (I-(13A-9)f):
    Figure 00750001
  • Zu einer Lösung von 1-Benzhydryl-3-(benzylethylamino) azetidin-3-carbonsäureamid-Hydrochloridsalz (I-(13A-9)c; 0,66 g, 1,4 mMol) in Methanol (25 ml) wurde 20 %iges Pd (OH) 2 auf Kohlenstoff (30 % Wasser; 0,13 g) gegeben. Das Gemisch wurde auf einen Parr®-Schüttler gegeben und dann bei Raumtemperatur über Nacht reduziert (45 psi H2). Das Gemisch wurde mit Methanol (200 ml) verdünnt, durch eine 0,45-μm-Filterscheibe filtriert und dann zu einem Feststoff aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus Diethylether verrieben, durch Vakuumfiltration gesammelt, mit Ether gewaschen und dann im Vakuum getrocknet unter Bereitstellung von I-(13A-9)f (298 mg, 98 %): +APCI MS (M + 1) 144,1; 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 4,56 (s, 4 H), 3,00 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
  • Alternativ wurde eine Lösung von 1-Benzhydryl-3-ethylaminoazetidin-3-carbonsäureamid (I-2A-1a; 9,2 g, 30 mMol) in Methanol (150 ml) bei 0°C mit 1 M HCl in Ether (75 ml, 75 mMol) versetzt. Das Gemisch wurde zu 2/3 Volumen aufkonzentriert, um Ether im Vakuum zu entfernen und dann wurde Methanol zugegeben, um das Reaktionsvolumen auf 150 ml zu bringen. Dies wurde ein zweites Mal wiederholt. Nach der Zugabe von 20 % Pd(OH)2 auf Kohlenstoff (50 % Wasser; 2,3 g) wurde das Gemisch auf einen Parr®-Schüttler gegeben und dann bei Raumtemperatur über Nacht (45 psi H2) reduziert. Das Gemisch wurde mit Methanol (350 ml) verdünnt, durch Celite® filtriert unter Spülen mit weiterem Methanol. Die Methanolfraktionen wurden durch eine 0,45-μm-Filterscheibe filtriert und dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um einen fes ten Rückstand zu ergeben, der aus Diethylether verrieben wurde, durch Vakuumfiltration gesammelt, mit Ether gewaschen und dann im Vakuum getrocknet unter Bereitstellung von I-(13A-9)f (6,3 g, 91 %) als einen braunen Feststoff. Herstellung von Zwischenprodukt 1-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2,4-dichlorphenyl)-9H-purin-6-yl]ethanon (I-(15A-1)a):
    Figure 00760001
  • Eine Lösung von 6-Chlor-9-(4-chlorphenyl)-8-(2,4-dichlorphenyl)-9H-purin I-(1A-1)d (202 mg, 0,49 mMol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (60 mg, 0,049 mMol) in Dimethylformamid (1,5 ml) wurde entgast und sie wurde zu Tributyl-(1-ethoxyvinyl)stannan (250 μl, 0,74 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 100°C erhitzt, bis es, wie durch DC gezeigt, vollständig war. Eine Lösung von 2 : 1 H2O/konz. HCl (1,5 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Erhitzen für 1 Stunde fortgesetzt. Die Reaktion wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (Na2SO4), filtriert und zur Trockne aufkonzentriert. Das Rohmaterial wurde über präparative DC-Platte unter Verwendung von 30 % Essigsäureethylester/Hexanen als dem Lösungsmittel gereinigt unter Bereitstellung des gewünschten Produkts I-(15A-1)a (50 mg, 25 %): +ESI MS (M + 1) 417,3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,11 (s, 1 H), 7,58 9 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,43-7,30 (m, 4 H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 2,92 (s, 3 H). Herstellung von Zwischenprodukt 9-(4-Chlorphenyl)-8-(2,4-dichlorphenyl)-9H-purin-6-carbonitril (I-(16A-1)a):
    Figure 00770001
  • 6-Chlor-9-(4-chlorphenyl)-8-(2,4-dichlorphenyl)-9H-purin I-(1A-1) d (200 mg, 0,49 mMol) wurde in Acetonitril (5 ml) gelöst und bei 0°C gerührt. Tetrabutylammoniumcyanid (236 mg, 0,98 mMol) und 1, 4-Diaza-bicyclo [2.2.2] octan (173 mg, 1,5 mMol) wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Rühren wurde 3 Stunden bei 0°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und dann durch Flashchromatographie unter Verwendung von 30 Essigsäureethylester/Hexanen als dem Elutionsmittel gereinigt, um das gewünschte Produkt I-(16A-1)a (215 mg, quantitativ) zu erhalten: +ESI MS (M + 1) 400,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,09 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,45-7,39 (m, 4 H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 2 H). Herstellung von Zwischenprodukt C-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2,4-dichlorphenyl)-9H-purin-6-yl]methylamin (I-(16A-1)b):
    Figure 00770002
  • 9-(4-Chlorphenyl)-8-(2,4-dichlorphenyl)-9H-purin-6-carbonitril I-(16A-1)a (110 mg, 0,27 mMol) wurde in Methylenchlorid (0,9 ml) gelöst und die Lösung auf –78°C gekühlt. Diisobutylaluminiumhydrid (1 M in Methylenchlorid; 590 μl, 0,59 mMol) wurde tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Rühren bei –78°C fortgesetzt, bis DC anzeigte, dass das Ausgangsmaterial verbraucht wurde. Methanol (100 μl) wurde zu dem Gemisch gegeben, um die Reaktion zu stoppen, und das Kühlbad wurde entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester aus 1 M HCl extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 1 M HCl zurückextrahiert und die wässrigen Schichten vereinigt. Die wässrigen Schichten wurden dann auf einen basischen pH-Wert mit Natriumhydroxid gebracht und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (Na2SO4), filtriert und zur Trockne eingedampft unter Bereitstellung der gewünschten Verbindung I-(16A-1)b: +ESI MS (M + 1) 404,4; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,92 (s, 1 H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,53-7,43 (m, 3 H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 4,40 (s, 2 H). Herstellung von Zwischenprodukt N4-(4-Chlorphenyl)-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-4,5-diamin (I-(17A-1)a):
    Figure 00780001
  • 6-Chlor-N4-(4-chlorphenyl)-pyrimidin-4,5-diamin I-(1A-1)a (114 mg, 0,45 mMol) und Pyrrolidin (1 ml, Überschuss) wurden vereinigt und unter Rühren für 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (Na2SO4), filtriert und zur Trockne eingedampft, um die gewünschte Verbindung I-(17A-1)a (131 mg, quantitativ) als einen orange-braunen Feststoff zu ergeben: +ESI MS (M + 1) 290,3; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7,85 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,63 (m, 4 H), 1,96 (m, 4 H). Herstellung von Zwischenprodukt 2-Benzhydryl-5-benzyl-2,5,7-triazaspiro[3,4]oct-6-en-8-on (I-(29A-6)a):
    Figure 00790001
  • N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (16 ml, 121 mMol) wurde mit 1-Benzhydryl-3-benzylaminoazetidin-3-carbonsäureamid (I-(13A-9)b; 3,03 g, 8,16 mMol) vereinigt und unter Rückfluss erhitzt. Nach 4 Stunden wurde die Suspension gekühlt und aus gesättigter wässriger NaHCO3 mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum aufkonzentriert zu dem rohen Feststoff (3,50 g). Reinigung des Rückstands an einer BiotageTM-Flash 40M-Säule unter Verwendung von 0–3 % Methanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel lieferte I-(29A-6)a als einen gelblichen Feststoff (1,92 g, 62 %): +ES MS (M + 1) 382,3; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,66 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 7,1 Hz, 2 H), 7,49-7,11 (m, 13 H), 5,12 (s, 2 H), 4,44 (s, 1 H), 3,31 (d, J = 9,6 Hz, 2 H), 3,20 (d, J = 9,6 Hz, 2 H). Herstellung von Zwischenprodukt 2,5,7-Triazaspiro[3.4]octan-8-on-Hydrochloridsalz (I-(29A-6)b):
    Figure 00790002
  • Zu einer Lösung von 2-Benzhydryl-5-benzyl-2,5,7-triazaspiro[3.4]oct-6-en-8-on (I-(29A-6)a; 1,83 g, 4,80 mMol) in Methanol/Methylenchlorid wurde überschüssige 1 M HCl in Diethylether (10 ml) gegeben. Nach Rühren für 10 Minuten wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das erhaltene Hydrochloridsalz in Methanol (50 ml) gelöst. Nach der Zugabe von 20 %igem Pd(OH)2 auf Kohlenstoff (50 % Wasser; 1,1 g) wurde das Gemisch auf einen Parr®-Schüttler gegeben und dann bei Raumtemperatur für 22 Stunden reduziert (50 psi H2). Die Reaktion wurde durch eine 0,45-μM-Scheibe filtriert und dann im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung eines gummiartigen Feststoffs. Dieses Material wurde aus Methanol verrieben unter Bereitstellung von I-(29A-6)b (450 mg, 47 %) als einen braunen Feststoff: +APCI MS (M + 1) 127,9; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4,51 (s, 2 H), 4,41-4,33 (m, 4 H). Herstellung von Zwischenprodukt 1-Benzhydryl-3-methylaminoazetidin-3-carbonitril (I-(29A-7)a):
    Figure 00800001
  • Zu einer Lösung von 1-Benzhydrylazetidin-3-on (2,13 g, 8,98 mMol) in Methanol (17 ml) wurde Methylamin-Hydrochlorid (1,21 g, 18,0 mMol) und dann Essigsäure (1,03 ml, 18,0 mMol) bei Raumtemperatur gegeben. Nach Rühren für 5 Minuten wurde festes KCN (1,17 g, 18,0 mMol) zugegeben und das Gemisch wurde 19 Stunden auf 60°C erhitzt. Die Reaktion wurde gekühlt, das feste Produkt wurde durch Vakuumfiltration gesammelt, mit Methanol gespült und dann im Vakuum getrocknet unter Bereitstellung von I-(29A-7)a als einen farblosen Feststoff (2,50 g, quantitativ) : +ES MS (M + 1) 278,3; 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7,43 (d, J = 7,5 Hz, 4 H), 7,29 (t, J = 7,5 Hz, 4 H), 7,23 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 4,45 (s, 1 H), 3,55 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,15 (d, 3 = 7,1 Hz, 2 H), 2,40 (s, 3 H). Herstellung von Zwischenprodukt 1-Benzhydryl-3-methylaminoazetidin-3-carbonsäureamid (I-(29A-7)b):
    Figure 00810001
  • Eine heftig gerührte Lösung von 1-Benzhydryl-3-methylaminoazetidin-3-carbonitril (I-(29A-7)a; 2,10 g, 7,57 mMol) in Methylenchlorid (25 ml), gekühlt in einem Eisbad, wurde mit H2SO4 (4,0 ml, 76 mMol) tropfenweise behandelt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen und über Nacht gerührt wurde, wurde es in einem Eisbad gekühlt und dann vorsichtig mit konzentrierter NH4OH auf pH 11 gestoppt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und dann im Vakuum aufkonzentriert unter Bereitstellung von I-(29A-7)b (1,2 g, 54 %) als einen weißlichen Feststoff: +ES MS (M + 1) 296,3; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,41 (d, J = 7,5 Hz, 4 H), 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 4 H), 7,16 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,48 (s, 1 H), 3,41 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 3,09 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 2,24 (s, 3 H). Herstellung von Zwischenprodukt 2-Benzhydryl-5-methyl-2,5,7-triazaspiro[3,4]oct-6-en-8-on (I-(29A-7)c):
    Figure 00810002
  • N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (1,1 ml, 8,3 mMol) wurde mit 1-Benzhydryl-3-methylaminoazetidin-3-carbonsäureamid (I-(29A-7)b; 153 mg, 0,52 mMol) vereinigt und unter Rückfluss erhitzt. Nach 3 Stunden wurde die Suspension gekühlt und aus gesättigter wässriger NaHCO3 mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum aufkonzentriert unter Bereitstellung von I-(29A-7)c als einen Feststoff (152 mg, 96 %): +ES MS (M + 1) 306,3; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,42 (s, 1 H), 7,47 (d, J = 7,5 Hz, 4 H), 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 4 H), 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 4,57 (s, 1 H), 3,58 (s, 3 H), 3,55 (d, J = 10,0 Hz, 2 H), 3,34 (d, J = 10,0 Hz, 2 H). Herstellung von Zwischenprodukt 5-Methyl-2,5,7-triazaspiro[3,4]octan-8-on-Hydrochloridsalz (I-(29A-7)d):
    Figure 00820001
  • Zu einer Lösung von 2-Benzhydryl-5-methyl-2,5,7-triazaspiro[3,4]oct-6-en-8-on (I-(29A-7)c; 189 mg, 0,619 mMol) in Methanol (30 ml) wurde 1 M HCl in Diethylether (1,3 ml) gegeben. Nach Zugabe von 20 % Pd(OH)2 auf Kohlenstoff (50 % Wasser; 95 mg) wurde das Gemisch auf einen Parr®-Schüttler gegeben und dann 5 Stunden bei Raumtemperatur reduziert (50 psi H2). Die Reaktion wurde durch eine 0,45-μM-Scheibe filtriert und dann im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung eines Feststoffs. Verreibung aus Diethylether lieferte I-(29A-7)d (124 mg, 94 %) als einen weißlichen Feststoff: +APCI MS (M + 1) 142,0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4,38 (d, J = 12,0 Hz, 2 H), 4,17 (s, 2 H), 4,13 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 2,71 (s, 3 H).
  • Repräsentatives Beispiel 6
  • Herstellung von 9-[4-Chlorphenyl)-8-(2,4-dichlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-cyclohexylamin (6A-1):
    Figure 00830001
  • 6-Chlor-9-(4-chlorphenyl)-8-(2,4-dichlorphenyl)-9H-purin I-(1A-1)d (30 mg, 0,07 mMol) und Cyclohexylamin (0,3 ml) wurden in Ethanol (0,5 ml) vereinigt und 30 Minuten auf 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter einem Strom von N2 aufkonzentriert und dann in Essigsäureethylester aus gesättigter NaHCO3-Lösung extrahiert. Die wässrigen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (Na2SO4), filtriert, zur Trockne eingedampft und dann durch präparative DC unter Verwendung von 25 % Essigsäureethylester/Hexanen als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung 6A-1 zu erhalten. Eine Lösung des Materials in Methylenchlorid wurde mit überschüssiger 1 N HCl in Diethylether behandelt, gerührt, zur Trockne eingedampft und dann mit Diethylether verrieben unter Bereitstellung des Hydrochloridsalzes von Verbindung 6A-1 (9,8 mg, 57 %) als einen Feststoff: +ESI MS (M + 1) 472,6; 1H NMR: (500 MHz, CD3OD): δ 8,40 (s, 1 H), 7,66-7,60 (m, 2 H), 7,38-7,35 (m, 3 H), 7,53-7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,90 (br m, 1 H), 2,12 (br d, J = 11,9 Hz, 2 H), 1,94 (br d, J = 13,0 Hz, 2 H), 1,78 (br d, J = 14,5 Hz, 1 H), 1,62-1,23 (m, 5 H).
  • Die nachstehend in Tabelle 4 aufgelisteten Verbindungen wurden unter Verwendung von Verfahren, die analog zu jenen, die für die Synthese von Verbindung 6A-1 beschrieben wurden, unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien, die kommerziell erhältlich sind, hergestellt unter Verwendung von dem Fachmann gut bekannten Herstellungen, hergestellt oder in einer Weise analog zu den vorstehend für andere Zwischenprodukte beschriebenen Wegen hergestellt. Die nachste hend aufgelisteten Verbindungen wurden anfänglich als die freie Base isoliert und dann im Allgemeinen zu deren entsprechendem Hydrochloridsalz zum Testen umgewandelt. Tabelle 4
    Figure 00840001
  • Beispiel 7
  • Herstellung von 1-[9-(4-Chlor-phenyl)-8-(2,4-dichlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-piperidin-4-carbonsäureethylester (7A-1).
    Figure 00840002
  • 6-Chlor-9-(4-chlorphenyl)-8-(2,4-dichlorphenyl)-9H-purin I-(1A-1)d (30 mg, 0,07 mMol), Piperidin-4-carbonsäureethylester (34 mg, 0,22 mMol) und Triethylamin (20 μl, 0,29 mMol) wurden in Ethanol (1 ml) vereinigt und 2 Stunden auf 70°C er hitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter einem Strom von N2 aufkonzentriert und dann in Essigsäureethylester aus gesättigter NaHCO3-Lösung extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (Na2SO4), filtriert, zur Trockne eingedampft und dann durch präparative DC unter Verwendung von 4 % Methanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung 7A-1 zu erhalten. Eine Lösung des Materials in Methylenchlorid wurde mit überschüssiger 1 N HCl in Diethylether behandelt, gerührt und zur Trockne eingedampft, um das Hydrochloridsalz von Verbindung 7A-1 (24 mg, 65 %) als einen Feststoff bereitzustellen: +ESI MS (M + 1) 530,1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,35 (s, 2 H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,50-7,45 (m, 3 H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,68 (v br s, 2 H), 2,85 (m, 1 H), 2,16 (m, 2 H), 1,89 (m, 2 H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
  • Die nachstehend in Tabelle 5 aufgelisteten Verbindungen wurden unter Verwendung von Verfahren analog zu jenen vorstehend für die Synthese von Verbindung 7A-1 unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien, die kommerziell erhältlich sind, hergestellt unter Verwendung von dem Fachmann gut bekannten Herstellungen, hergestellt oder in einer Weise analog zu den vorstehend für andere Zwischenprodukte beschriebenen Wegen hergestellt. Die nachstehend aufgelisteten Verbindungen wurden anfänglich als die freie Base isoliert und dann im Allgemeinen zu deren entsprechendem Hydrochloridsalz zum Testen umgewandelt.
  • Tabelle 5
    Figure 00850001
  • Figure 00860001
  • Figure 00870001
  • Figure 00880001
  • Figure 00890001
  • Figure 00900001
  • Figure 00910001
  • Beispiel 8
  • Herstellung von Zwischenprodukt 4-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-tert-butylester-3-ethylester (I-(8R-1)a):
  • 6-Chlor-9-(4-chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin I-(4R-7)c (103 mg, 0,27 mMol), Piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-tert-butylester-3-ethylester (Chiu, C.K.-F. und Griffith, D.R., EP 10 04 583 A2 ; 156 mg, 0,60 mMol) und Triethylamin (95 μl, 0,68 mMol) wurden in Ethanol (1,5 ml) vereinigt und bis zur Vollständigkeit laut DC (3 Tage) auf 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und dann an einer BiotageTM-Flash-12M-Säule unter Verwendung von 20 bis 30 % Essigsäureethylester in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung I-(8R-1)a (78 mg, 48 %) bereitzustellen: +ESI MS (M + 1) 597,3; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,298 (br s, 1 H), 7,57 (br s, 1 H), 7,48-7,25 (m, 7 H), 5,60 (v br s, 1 H), 4,67 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 4,23-4,05 (br m, 3 H), 3,43-3,00 (br m, 2 H), 1,46 (s, 9 H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3 H). Herstellung von 1-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-piperazin-2-carbonsäureethylester-Hydrochloridsalz (8A-1):
    Figure 00920001
  • 4-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]piperazin-1,3-dicarbonsäure-tert-butylester I-(8A-1)a wurde in 4 M HCl in Dioxan (0,5 ml) gelöst. Nach 30 Minuten wurde die nun heterogene Reaktion unter vermindertem Druck aufkonzentriert und dann aus Ether verrieben unter Bereitstellung der Titelverbindung 8A-1 (38 mg, quantitativ): +ESI MS (M + 1) 497,2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,43 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,51-7,30 (m, 7 H), 4,35-4,15 (m, 2 H), 4,06 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 3,73-3,47 (m, 5 H), 3,40-3,30 (m, 1 H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
  • Die nachstehend in Tabelle 6 aufgelisteten Verbindungen wurden unter Verwendung von Verfahren analog zu jenen, die vorstehend für die Synthese von Verbindung 8A-1 beschrieben wurden, unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien, die kommerziell verfügbar sind, hergestellt unter Verwendung von dem Fachmann gut bekannten Verfahren, hergestellt oder in einer Weise analog zu den vorstehend für andere Zwischenprodukte beschriebenen Wegen hergestellt. Die nachstehend aufgelisteten Verbindungen wurden zu deren entsprechendem Hydrochloridsalz zum Testen isoliert.
  • Tabelle 6
    Figure 00930001
  • Beispiel 9
  • Herstellung von {3-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2,4-dichlorphenyl)-9H-purin-o-yl]-3-(1α,5α,6α)-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl)dimethylamin (9A-1):
    Figure 00930002
  • 3-[9-(4-Chlor-phenyl)-8-(2,4-dichlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-3-(1α,5α,6α)-azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylamin-Hydrochlorid 14A-5 (20 mg, 0,039 mMol), Paraformaldehyd (40 mg), Methanol (0,75 ml) und Essigsäure (13 μl, 0,22 mMol) wurden vereinigt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Natriumcyanoborhydrid (5 mg, 0,074 mMol) wurde zu diesem Zeitpunkt zugegeben und das Reaktionsgemisch 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (Na2SO4), filtriert und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde über präparative DC-Platte unter Verwendung von 7 : 3 : 0,1 Hexanen/Diethylamin/Methanol als dem Lösungsmittel gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung 9A-1. Eine Lösung des Materials in Methylenchlorid wurde mit überschüssiger 1 N HCl in Diethylether behandelt, gerührt, zur Trockne eingedampft und dann in Diethylether verrieben unter Bereitstellung des Hydrochloridsalzes von Verbindung 9A-1: +ESI MS (M + 1) 499,2. Herstellung von {3-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2,4-dichlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-3-(1α,5α,6β)-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl}dimethylamin (9A-2):
    Figure 00940001
  • {3-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2,4-dichlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-3-(1α,5α,6β)-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl}-dimethylamin wurde unter Verwendung von analog zu jenen vorstehend für die Synthese von Verbindung 9A-1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Verbindung wurde in das entsprechende Hydrochloridsalz zum Testen umgewandelt: +ESI MS (M + 1) = 499,2.
  • Beispiel 10
  • Herstellung von 1-19-(4-Chlorphenyl)-8-(2,4-dichlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-4-isopropylaminopiperidin-4-carbonsäureamid (10A-1) :
    Figure 00950001
  • 6-Chlor-9-(4-chlorphenyl)-8-(2,4-dichlorphenyl)-9H-purin I-(1A-1)d (300 mg, 0,58 mMol) und 4-Isopropylamino-piperidin-4-carbonsäureamid (101 mg, 0,548 mMol) wurden in Ethanol/Methylenchlorid (3 ml/1 ml) suspendiert. Triethylamin (0,16 ml, 1,1 mMol) wurde zu der Suspension gegeben und das Gemisch wurde auf 60°C erhitzt, bis DC Vollständigkeit bestimmte (3 h). Das Reaktionsgemisch wurde zwischen gesättigter NaHCO3-Lösung und Methylenchlorid verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und zur Trockne aufkonzentriert. Die reine freie Base wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 2–4 % Methanol/Methylenchlorid als das Gradientenelutionsmittel isoliert unter Bereitstellung der Titelverbindung 10A-1. Eine Lösung von dem Material in Methylenchlorid wurde mit überschüssiger 1 N HCl in Diethylether behandelt, gerührt, zur Trockne eingedampft und dann in Diethylether verrieben unter Bereitstellung des Hydrochloridsalzes von Verbindung 10A-1 als einen braunen Feststoff (115 mg, 38 %): +ESI MS (M + 1) 558,2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,40 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,51-7,44 (m, 3 H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 5,20 (v br m, 2 H), 3,87 (br m, 2 H), 3,59 (Septuplett, J = 6,6 Hz, 1 H), 2,68 (br d, J = 13,7 Hz, 2 H), 2,16 (ddd, J = 14,5, 10,4, 4,1 Hz, 2 H), 1,39 (d, J = 6,6 Hz, 6 H).
  • Beispiel 11
  • Herstellung von 9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-fluorphenyl)-2-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-9H-purin (11A-1):
    Figure 00960001
  • Eine Lösung von 1-Methylpiperazin (200 μl) in Ethanol (0,8 ml) wurde zu 6-Chlor-9-(4-chlorphenyl)-8-(2-fluorphenyl)-2-methyl-9H-purin I-(11A-1)c (24 mg, 0,06 mMol) gegeben und auf eine Schüttelapparatur bei 60°C für 30 Minuten gegeben. Die Reaktion wurde direkt auf einer präparativen DC-Platte zur Reinigung unter Verwendung von 10 % Methanol/Essigsäureethylester als dem Lösungsmittel beladen, um die gewünschte Titelverbindung 11A-1 zu erhalten: +ESI MS (M + 1) 465. Eine Lösung des Materials in Methylenchlorid/Methanol wurde mit überschüssiger 1 N HCl in Diethylether behandelt, gerührt, zur Trockne eingedampft und dann in Diethylether verrieben unter Bereitstellung des Hydrochloridsalzes von Verbindung 11A-1 (35 mg, quantitativ) : +ESI MS (M + 1) 437,2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,70-7,25 (br m, 7 H), 7,09 (t, J = 9,1 Hz, 1 H), 5,80 (br s, 2 H), 3,74 (br s, 4 H), 3,36 (br s, 2 H), 2,99 (s, 3 H), 2,64 (s, 3 H).
  • Die nachstehend in Tabelle 8 aufgelisteten Verbindungen wurden unter Verwendung von Verfahren analog zu jenen, die vorstehend für die Synthese von Verbindung 11A-1 beschrieben wurden, unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien, die kommerziell verfügbar sind, hergestellt unter Verwendung von dem Fachmann gut bekannten Verfahren, hergestellt oder in einer Weise analog zu den vorstehend für andere Zwischenprodukte beschriebenen Wegen hergestellt. Die nachstehend aufgelisteten Verbindungen wurden anfänglich als die freie Base isoliert und dann im Allgemeinen zu deren ent sprechendem Hydrochloridsalz zum Testen umgewandelt. Tabelle 8
    Figure 00970001
  • Beispiel 12
  • Herstellung von 9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-fluorphenyl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-9H-purin (12A-1):
    Figure 00980001
  • Ein Gemisch von 6-Chlor-9-(4-chlorphenyl)-8-(2-fluorphenyl)-9H-purin (hergestellt analog zu I-(7A-80)c; 25 mg, 0,07 mMol) und 1-Methylpiperazin (200 μl) in Ethanol (1 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallene Titelverbindung 12A-1 wurde durch Filtration gesammelt und mit Ether gespült (15 mg, 51 %): +ESI MS (M + 1) 410; 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8,27 (s, 1 H), 7,63 (td, J = 7,3, 1,7 Hz, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,01 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,34 (br m, 4 H), 2,52 (t, J = 5,0 Hz, 4 H), 2,30 (s, 3 H). Eine Lösung des Materials in Methylenchlorid/Methanol wurde mit überschüssigem 1 N HCl in Diethylether behandelt, gerührt, zur Trockne eingedampft und dann in Diethylether verrieben unter Bereitstellung des Hydrochloridsalzes von Verbindung 12A-1.
  • Die nachstehend in Tabelle 9 aufgelisteten Verbindungen wurden unter Verwendung von Verfahren analog zu jenen, die vorstehend für die Synthese von Verbindung 12A-1 beschrieben wurden, unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien, die kommerziell verfügbar sind, hergestellt unter Verwendung von dem Fachmann gut bekannten Verfahren, hergestellt oder in einer Weise analog zu den vorstehend für andere Zwischenprodukte beschriebenen Wegen hergestellt. Die nachstehend aufgelisteten Verbindungen wurden anfänglich als die freie Base isoliert und dann im Allgemeinen zu deren entsprechendem Hydrochloridsalz zum Testen umgewandelt. Tabelle 9
    Figure 00990001
  • Beispiel 13
  • Herstellung von 8-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-1-isopropyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on (13A-1):
    Figure 00990002
  • Ein Gemisch von 6-Chlor-9-(4-chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin I-(4A-7)c (19 mg, 0,052 mMol), 1-Isopropyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on (Janssen, P.A.J., US 3 238 216 ; 20 mg, 10 mMol) und Triethylamin (11 μl) in Ethanol (1 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und dann an einer BiotageTM-Flash-12S-Säule unter Verwendung von 3 % Methanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung 13A-1 (25 mg): +ESI MS (M + 1) 536,3; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,22 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,46-7,35 (m, 5 H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 4,27 (s, 2 H), 4,25 (v br s, 4 H), 3,15 (Septuplett, J = 6,6 Hz, 1 H), 2,00-1,83 (m, 4 H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 6 H). Eine Lösung des Materials in Methylenchlorid/ Methanol wurde mit überschüssiger 1 N HCl in Diethylether behandelt, gerührt, zur Trockne eingedampft und dann in Diethylether verrieben unter Bereitstellung des Hydrochloridsalzes von Verbindung 13A-1 (23 mg, 77 %): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,43 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,53-7,40 (m, 5 H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 4,20 (v br s), 3,94 (Septuplett, J = 6,6 Hz, 1 H), 2,45 (m, 4 H), 1,41 (d, J = 6,6 Hz, 6 H).
  • Die nachstehend in Tabelle 10 aufgelisteten Verbindungen wurden unter Verwendung von Verfahren analog zu jenen, die vorstehend für die Synthese von Verbindung 13A-1 beschrieben wurden, unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien, die kommerziell verfügbar sind, hergestellt unter Verwendung von dem Fachmann gut bekannten Verfahren, hergestellt oder in einer Weise analog zu den vorstehend für andere Zwischenprodukte beschriebenen Wegen hergestellt. Die nachstehend aufgelisteten Verbindungen wurden anfänglich als die freie Base isoliert und dann im Allgemeinen zu deren entsprechendem Hydrochloridsalz zum Testen umgewandelt. Tabelle 10
    Figure 01010001
    Figure 01020001
  • Beispiel 14
  • Herstellung von Zwischenprodukt {3-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-fluorphenyl)-9H-purin-6-yl]-3-(1α,5α,6α)-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl}carbamidsäure-tert-butylester (I-(14A-1)a):
  • 6-Chlor-9-(4-chlorphenyl)-8-(2-fluorphenyl)-9H-purin I-(4A-7)c (83 mg, 0,22 mMol), (3-(1α,5α,6β)-Azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl)carbamidsäure-tert-butylester (hergestellt unter Verwendung der Verfahren, beschrieben in Brighty, Katherine E., US-Patent Nr. 5 164 402 ; 87 mg, 0,44 mMol) und Triethylamin (46 μl, 0,33 mMol) wurden in Ethanol (1 ml) vereinigt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und dann an einer BiotageTM-Flash-12S-Säule unter Verwendung von 3 % Methanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung I-(14A-1)a (117 mg, 99 %): +APCI MS (M + 1) 537,4; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,19 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,50-7,35 (m, 5 H), 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 4,75 (br s, 1 H), 4,20 (br s, 1 H), 4,03 (br s, 1 H), 3,75 (br s, 1 H), 2,24 (s, 1 H), 1,89 (br s, 2 H), 1,42 (s, 9 H). Herstellung von 3-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-fluorphenyl)-9H-purin-6-yl]-3-(1α,5α,6α)azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylamin-Hydrochloridsalz (14A-1):
    Figure 01030001
  • 3-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-fluorphenyl)-9H-purin-6-yl]-3-(1α,5α,6α)azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl}carbamidsäure-tert-butylester I-(14A-1)a wurde in Methanol (1 ml) gelöst und zu dem Gemisch wurde 4 M HCl in Dioxan (1 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden gerührt und dann aufkonzentriert und in Ether verrieben unter Bereitstellung der Titelverbindung 14A-1 (112 mg, quantitativ): +ESI MS (M + 1) 437,1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,39 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,55-7,40 (m, 5 H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 2,66 (s, 1 H), 2,37 (br s, 2 H).
  • Die nachstehend in Tabelle 11 aufgelisteten Verbindungen wurden unter Verwendung von Verfahren analog zu jenen, die vorstehend für die Synthese von Verbindung 14A-1 beschrieben wurden, unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien, die kommerziell verfügbar sind, hergestellt unter Verwendung von dem Fachmann gut bekannten Verfahren, hergestellt oder in einer Weise analog zu den vorstehend für andere Zwischenprodukte beschriebenen Wegen hergestellt. Die nachstehend aufgelisteten Verbindungen wurden als deren entsprechendes Hydrochloridsalz zum Testen isoliert.
  • Tabelle 11
    Figure 01040001
  • Beispiel 17
  • Herstellung von 9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-6-pyrrolidin-1-yl-9H-purin (17A-1)
    Figure 01040002
  • N-4-(4-Chlorphenyl)-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-4,5-diamin I-(17A-1)a (25 mg, 0,086 mMol) und 2-Chlorbenzoesäureethylester (31 mg, 0,17 mMol) wurden in Polyphosphorsäure (1 ml) vereinigt und bis zur Vollständigkeit auf 150°C erhitzt (2 Stunden). Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit 6 M NaOH-Lösung basisch gemacht und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (Na2SO4), filtriert und zur Trockne aufkonzentriert. Das Rohmaterial wurde durch präparative DC unter Verwendung von 2 Durchgängen von 20 % Essigsäureethylester in Methylenchlorid als Lösungsmittel gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung 17A-1 (11 mg, 32 %): +ESI MS (M + 1) 410,5; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,44 (s, 1 H), 7,51 (dd, J = 7,8, 2,1 Hz, 1 H), 7,42-7,33 (m, 5 H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,30 (br s, 2 H), 3,88 (br s, 2 H), 2,15-2,00 (br m, 4 H). Eine Lösung des Materials in Methylenchlorid wurde mit überschüssiger 1 N HCl in Diethylether behandelt, gerührt, zur Trockne eingedampft und dann in Diethylether verrieben unter Bereitstellung des Hydrochloridsalzes von Verbindung 17A-1 (12 mg, quantitativ): +ESI MS (M + 1) 410,5.
  • Die nachstehend in Tabelle 14 aufgelisteten Verbindungen wurden unter Verwendung von Verfahren analog zu jenen, die vorstehend für die Synthese von Verbindung 17A-1 beschrieben wurden, unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien, die kommerziell verfügbar sind, hergestellt unter Verwendung von dem Fachmann gut bekannten Verfahren, hergestellt oder in einer Weise analog zu den vorstehend für andere Zwischenprodukte beschriebenen Wegen hergestellt. Die nachstehend aufgelisteten Verbindungen wurden anfänglich als die freie Base isoliert und dann im Allgemeinen zu dem entsprechenden Hydrochloridsalz zum Testen umgewandelt. Tabelle 14
    Figure 01060001
  • Beispiel 18
  • Herstellung von 9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-fluorphenyl)-6-pyrrolidin-1-yl-9H-purin (18A-1):
    Figure 01060002
  • 2-Fluorbenzoesäure (22 mg, 0,15 mMol) und N4-(4-Chlorphenyl)-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-4,5-diamin I-(17A-1)a (30 mg, 0,10 mMol) wurden in Dioxan (0,7 ml) und 50 %igem cyclischen Propanphosphorsäureanhydrid in Essigsäureethylester (0,3 ml) gelöst. Das erhaltene Gemisch wurde für 48 h bei 95°C geschüttelt. Die Reaktion wurde gekühlt und auf ein Volumen von 1,8 ml mit Wasser zur Reinigung verdünnt. Die Reinigung des Rohprodukts wurde durch präparative Umkehrphasen Gilson 215 HPLC mit den Hewlett Packard Series 1100MSD und G1315A DAD unter Verwendung einer Luna 5 Mikron C8(2) 250 × 21,2 mm Phenomenex-Säule ausgeführt. Das angewendete Gradientenelutionsmittel war 0,1 % Ameisensäure in Wasser (A) und Acetonitril (B) mit Trifluoressigsäure als ein Puffer: 0,04 min. –80 % A, 20 % B; 20 min. –20 % A, 80 % B; 25. min. –100 % B. Die Fraktionen mit der gewünschten Verbindung wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft, um die Titelverbindung 18A-1 zu ergeben. Der Rückstand wurde in Methanol (1,5 ml) gelöst und mit 4 M HCl/Dioxan (0,2 ml) behandelt. Das er haltene Gemisch wurde 1 Stunde bei 40°C geschüttelt, dann in einem Stickstoffstrom bei 30°C innerhalb 18 Stunden getrocknet, um das Hydrochloridsalz von der Verbindung als einen Feststoff 18A-1 (4,2 mg, 10 %) zu erhalten: +ESI MS (M + 1) 394,3; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,36 (s, 1 H), 7,72 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,59 (m, 1 H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,40-7,33 (m, 3 H), 7,14 (t, J = 9,3 Hz, 1 H), 4,49 (br s, 2 H), 3,84 (br s, 2 H), 2,24 (br s, 4 H).
  • Die nachstehend in Tabelle 15 aufgelisteten Verbindungen wurden unter Verwendung von Verfahren analog zu jenen, die vorstehend für die Synthese von Verbindung 18A-1 beschrieben wurden, unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien, die kommerziell verfügbar sind, hergestellt unter Verwendung von dem Fachmann gut bekannten Verfahren, hergestellt oder in einer Weise analog zu den vorstehend für andere Zwischenprodukte beschriebenen Wegen hergestellt. Die nachstehend aufgelisteten Verbindungen wurden anfänglich als die freie Base isoliert und dann im Allgemeinen zu dem entsprechenden Hydrochloridsalz zum Testen umgewandelt.
  • Tabelle 15
    Figure 01080001
  • Beispiel 20
  • Herstellung von 1-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl)-4-ethylaminopiperidin-4-carbonsäureamid (20A-1):
    Figure 01080002
  • Zu einer schwach-orangen Lösung von 6-Chlor-9-(4-chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin I-(4A-7)c (1,00 g, 2,66 mMol) in Aceton (13 ml) bei Raumtemperatur wurde Triethylamin (410 μl, 2,94 mMol) gegeben. Eine Lösung von 4-Ethylaminopiperidin-4-carbonsäureamid I-(7A-80)f in Wasser (1,5 ml) wurde dann zugegeben, um eine klare gelbe Reaktionslösung zu ergeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 3 Tage wurde das trübe weiße Reaktionsgemisch mit Wasser (11 ml) verdünnt.
  • Nach Rühren für 1 Stunde bei Raumtemperatur, gefolgt von einer Stunde bei 0°C wurde der Niederschlag auf einem Sinterglastrichter gesammelt und mit kaltem Aceton : H2O 1 : 1 gespült. Der Feststoff wurde im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung 20A-1 als einen farblosen Feststoff (1,22 g, 90 %) zu ergeben: +ESI MS (M + 1) 510,2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,19 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,45-7,35 (m, 5 H), 7,26 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 4,54 (br s, 2 H), 4,24 (br s, 2 H), 2,51 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,12-2,06 (m, 2 H), 1,76-1,72 (m, 2 H) 1,10 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).
  • Der vorstehende Feststoff (1,00 g, 1,96 mMol) wurde in Isopropanol (16 ml) suspendiert, gefolgt von der Zugabe von THF (6 ml), um eine klare Lösung zu ergeben. Während auf Raumtemperatur, wurde wässrige 2 M HCl (1,3 ml, 2,6 mMol) innerhalb 1 Minute zugegeben und dann bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, gefolgt von Erhitzen unter Rückfluss und Rühren für 16 Stunden. Nach Kühlen wurde das Gemisch in einem Eisbad 2 Stunden gerührt. Der farblose Niederschlag wurde auf einem Sinterglastrichter gesammelt und mit kaltem Isopropanol : H2O 95 : 5 gespült, im Vakuum weiter getrocknet unter Bereitstellung von 20A-1 als farblosen Feststoff (0,86 g, 79 %). Ein Teil von diesem Material (0,81 g, 1,48 mMol) wurde in 15 ml Isopropanol : H2O 95 : 5 suspendiert, dann unter Rückfluss erhitzt und 17 h gerührt. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur gekühlt, 2 Stunden gerührt, dann auf einem mittleren Sinterglastrichter gesammelt und mit Isopropanol : H2O 95 : 5 bei Raumtemperatur gespült. Nach weiterem Trocknen im Vakuum wurde das Hydrochloridsalz von Verbindung 20A-1 als ein farbloser Feststoff (0,72 g, 89 %) erhalten: +ESI MS (M + 1) 510,2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,31 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,51-7,40 (m, 5 H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 4,78 (br s, 2 H), 4,22 (br s, 2 H), 3,07 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,56-2,52 (m, 2 H), 2,09-2,03 (m, 2 H), 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3 H). Die Benzolsulfonat- und Methansulfonatsalze von 20A-1 wurden in einer analogen Weise hergestellt.
  • Beispiel 21
  • Herstellung von 1-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-4-methylaminopiperidin-4-carbonsäuremethylester (21A-1):
    Figure 01100001
  • 1-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-4-methylaminopiperidin-4-carbonsäureamid 7A-87 (Beispiel 164; 53 mg, 0,093 mMol) und Amberlyst 15 (0,8 g) in Methanol (5 ml) wurden in einem Rohr verschlossen und dann für 20 h auf 60°C erhitzt. Das Harz wurde durch Filtration entfernt und mit Methanol/Triethylamin 2 : 1 und dann 10 %igem NH4OH in Methanol gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden aufkonzentriert und dann an einer BiotageTM-Flash 12S-Säule unter Verwendung von 0–2–4 % Methanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung 21A-1 als einen hellbraunen Feststoff (26 mg, 55 %) zu ergeben: +ESI MS (M + 1) 511,1; 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8,28 (s, 1 H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,44-7,32 (m, 5 H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 5,55 (v br s, 1 H), 4,65 (v br s, 2 H), 4,13 (v br s, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 2,07 (ddd, J = 13,7, 9,6, 3,7 Hz, 2 H), 1,79 (dt, J = 13,7, 3,9 Hz, 2 H). Herstellung von 1-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-4-ethylaminopiperidin-4-carbonsäuremethylester (21A-2):
    Figure 01100002
  • 1-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-4-ethylaminopiperidin-4-carbonsäuremethylester wurde unter Verwendung von Verfahren, die zu jenen vorstehend für die Synthese von Verbindung 21A-1 beschriebenen analog sind, hergestellt. +APCI MS (M + 1) = 525,3.
  • Beispiel 22
  • Herstellung von 1-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-4-isopropylaminopiperidin-4-carbonitril (22A-1):
    Figure 01110001
  • Eine Suspension von 1-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-piperidin-4-on 7A-96 (48 mg, 0,11 mMol) in Methanol (0,4 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit 2-Propylamin (15 μl, 0,15 mMol) und konzentrierter wässriger HCl behandelt. Nach Rühren für 5 Minuten wurde eine Lösung von Natriumcyanid (8,1 mg, 0,16 mMol) in Wasser (0,4 ml) zugegeben; die heterogene Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann über Nacht rühren lassen. Tetrahydrofuran (0,4 ml) wurde dann zum Solubilisieren aller Recktanten zugegeben. Weiteres Natriumcyanid (8 mg, 0,16 mMol) und 2-Propylamin (3 Tropfen) wurden zugegeben und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde filtriert und dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert unter Gewinnung der Titelverbindung 22A-1 (27 mg, 48 %) als einen farblosen Feststoff: +ESI MS (M + 1) 506,1; 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8,32 (s, 1 H), 7,52 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,45-7,33 (m, 5 H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 5,50 (v br s, 2 H), 3,88 (v br s, 2 H), 3,18 (Septuplett, J = 6,0 Hz, 1 H), 2,16 (m, 2 H), 1,82 (ddd, J = 13,3, 10,4, 3,7 Hz, 2 H), 1,16 (d, J = 6,2 Hz, 6 H). Herstellung von 1-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-4-ethylaminopiperidin-4-carbonitril (22A-2):
    Figure 01120001
  • 1-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-4-ethylaminopiperidin-4-carbonitril wurde unter Verwendung von analog zu jenen vorstehend für die Synthese von Verbindung 22A-1 beschriebenen Verfahren hergestellt. +ESI MS (M + 1) = 492,1.
  • Beispiel 23
  • Herstellung von 1-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-4-hydroxypiperidin-4-carbonsäuremethylester (23A-1):
    Figure 01120002
  • Chlor-9-(4-chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin I-(4A-7)c (59 mg, 0,16 mMol) und 4-Hydroxypiperidin-4-carbonsäure (22 mg, 0,14 mMol) wurden durch das allgemeine Verfahren von Beispiel 19 gekuppelt. Das Rohprodukt (ESI MS (M + 1) 484) wurde in Methanol/Benzol 1 : 1 (0,6 ml) gelöst und dann mit Trimethylsilyldiazomethan (2 M in Hexanen, 0,17 ml, 0,34 mMol) behandelt. Nach Rühren für eine Stunde wurde die Reaktion unter einem Stickstoffstrom aufkonzentriert und dann durch präparative DC unter Verwendung von 4 % Methanol in Methylenchlorid gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung 23A-I (31 mg, 44 %). Eine Ether/Methylenchlorid-Lösung des Materials wurde mit überschüssigem 1 M HCl in Ether behandelt, unter einem Stickstoffstrom aufkonzentriert und dann aus Ether verrieben unter Gewinnung des Hydrochloridsalzes von Verbindung 23A-1 (27 mg, 36 % gesamt) als einen hellbraunen Feststoff: +ESI MS (M + 1) 498,1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,38 (s, 1 H), 7,62-7,59 (m, 1 H), 7,51-7,40 (m, 5 H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 3,90 (v br s, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 2,25 (td, J = 13,1, 4,1 Hz, 2 H), 1,97 (br d, J = 12,4 Hz, 2 H).
  • Beispiel 25
  • Herstellung von 8-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-1-isopropyl-3-methyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Hydrochloridsalz (25A-1):
    Figure 01130001
  • Eine Suspension von 8-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-1-isopropyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on 13A-1 (86 mg, 0,16 mMol) und Methyljodid (2 M in MTBE, 16 μl) in Tetrahydrofuran/Dimethylformamid 1 : 1 (2 ml) wurde mit Natriumhydrid (60 %ige Dispersion in Öl, 12 mg, 0,3 mMol) behandelt. Nach Rühren für 2 Stunden wurde das Gemisch aus gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat mit Essigsäureethylester extrahiert, getrocknet (Na2SO4), aufkonzentriert (123 mg) und dann durch Flashchromatographie unter Verwendung von 4 % Methanol gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung 25A-1 als ein Öl (87 mg, quantitativ). Eine Methylenchlorid-Lösung des Materials wurde mit überschüssigem 1 M HCl in Ether behandelt, unter einem Stickstoffstrom aufkonzentriert und dann aus Ether verrieben unter Gewinnung des Hydrochloridsalzes von Verbindung 25A-1 (82 mg, 82 % gesamt) als einen farblosen Feststoff: +ESI MS (M + 1) 550,2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,34 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,51-7,39 (m, 5 H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 4,76 (s, 2 H), 4,14 (br s, 2 H), 3,78 (br s, 1 H), 2,96 (s, 3 H), 2,28 (br s, 4 H), 1,32 (d, J = 6,2 Hz, 6 H).
  • Beispiel 26
  • Herstellung von 4-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-pinerazin-2-carbonsäureamid (26A-1):
    Figure 01140001
  • Zu einer Lösung von 0°C von 4-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-piperazin-2-carbonsäureethylester 13A-9 (32 mg, 0,064 mMol) in Methanol (4 ml) wurde NH3 mit einer mittleren Geschwindigkeit für 15 Minuten eingeleitet. Das Gefäß wurde verschlossen, auf Raumtemperatur erwärmt und 4 Tage rühren lassen. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert (123 mg) und dann an einer BiotageTM-Flash 12S-Säule unter Verwendung von 3-6 Methanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung 26A-1 (30 mg, quantitativ). Eine Methylenchlorid-Lösung des Materials wurde mit überschüssiger 1 M HCl in Ether behandelt, unter einem Stickstoffstrom aufkonzentriert und dann aus Ether verrieben unter Gewinnung des Hydrochloridsalzes von Verbindung 26A-1 als einen weißlichen Feststoff: +ESI MS (M + 1) 468,3; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,47 (s, 1 H), 7,64-7,61 (m, 1 H), 7,53-7,36 (m, 5 H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 5,52 (br d, J = 14,5 Hz, 2 H), 4,28 (dd, J = 10,0, 3,7 Hz, 1 H), 3,95-3,88 (m, 2 H), 3,63 (dt, J = 12,9, 3,3 Hz, 1 H), 3,44-3,39 (m, 1 H).
  • Die nachstehend in Tabelle 18 aufgelisteten Verbindungen wurden unter Verwendung von Verfahren analog zu jenen, die vorstehend für die Synthese von Verbindung 26A-1 beschrieben wurden, unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien, die kommerziell verfügbar sind, hergestellt unter Verwendung von dem Fachmann gut bekannten Verfahren, hergestellt oder in einer Weise analog zu den vorstehend für andere Zwischenprodukte beschriebenen Wegen hergestellt. Die nachstehend aufgelisteten Verbindungen wurden anfänglich als die freie Base isoliert und dann im Allgemeinen zu dem entsprechenden Hydrochloridsalz zum Testen umgewandelt. Tabelle 18
    Figure 01150001
  • Beispiel 27
  • Herstellung von 9-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-1-methyl-4-oxa-1,9-diazaspiro[5,5]undecan-2-on (27A-1)
    Figure 01150002
  • Zu einer Lösung von 0°C von {1-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-4-methylaminopiperidin-4-yl}-methanol 24A-1 (44 mg, 0,091 mMol) und Triethylamin in Methylen chlorid (1 ml) wurde tropfenweise 2-Chloracetylchlorid gegeben und die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht rühren lassen. Das Gemisch wurde dann auf 3 ml Methylenchlorid verdünnt, 50 %ige wässrige NaOH (0,6 ml) wurde zugegeben und das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Die Reaktion wurde aus gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat in Methylenchlorid extrahiert, getrocknet (Na2SO4), aufkonzentriert (123 mg), unter vermindertem Druck aufkonzentriert (123 mg) und dann an einer BiotageTM-Flash 12S-Säule unter Verwendung von 2,5–10 % Methanol in Methylenchlorid mit 0,5 % NH4OH als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung 27A-1 (15 mg, 32 %) zu ergeben. Eine Methylenchlorid-Lösung des Materials wurde mit überschüssiger 1 M HCl in Ether behandelt, unter einem Stickstoffstrom aufkonzentriert und dann aus Ether verrieben unter Gewinnung des Hydrochloridsalzes von Verbindung 27A-1 als einen weißlichen Feststoff: +ESI MS (M + 1) 523,3; 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8,32 (s, 1 H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,45-7,33 (m, 5 H), 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 5,55 (v br s, 2 H), 4,18 (s, 2 H), 4,01 (s, 2 H), 3,19 (br m, 2 H), 2,85 (s, 3 H), 2,14 (td, J = 13,3, 5,4 Hz, 2 H), 1,88 (br d, J = 14,5 Hz, 2 H).
  • Beispiel 28
  • Herstellung von 1-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-3-hydroxyazatidin-3-carbonsäuremethylester (28A-1):
    Figure 01160001
  • Zu einer Lösung von 0°C von 1-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-3-hydroxyazetidin-3-carbonsäureamid 13A-10 (83 mg, 0,18 mMol) in Methanol (2 ml) wurde HCl (1 M in Ether, 0,27 ml) gegeben. Nach 15 Minuten wurde die Reaktion unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Chromatotron unter Verwendung von Methylenchlorid /Methanol/NH4OH von 30 : 1 : 0,5 bis 20 : 1 : 0,1 als Elutionsmittel (14 mg, 17 %) gereinigt: +ESI MS (M + 1) 470,2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,25 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,48-7,39 (m, 5 H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 3,83 (s, 3 H).
  • Bezugsbeispiel 29
  • Herstellung von 1-{1-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-4-phenylpiperidin-4-yl}ethanon (29A-1)
    Figure 01170001
  • Zu einer Lösung von 6-Chlor-9-(4-chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin I-(4A-7)c (68 mg, 0,18 mMol) in Methylenchlorid/Ethanol 1 : 1 (2 ml) wurde 1-(4-Phenylpiperidin-4-yl)ethanon (48 mg, 0,2 mMol) und Triethylamin (70 μl, 0,5 mMol) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, unter vermindertem Druck aufkonzentriert und dann an einer BiotageTMFlash 12S-Säule unter Verwendung von 5–10 % Methanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung 29A-1 (77 mg, 78 %) zu ergeben.
  • Eine Methanol/Methylenchlorid-Lösung 1 : 1 des Materials wurde mit einem Überschuss von 1 M HCl in Ether behandelt, unter einem Stickstoffstrom aufkonzentriert und dann aus Ether verrieben unter Gewinnung des Hydrochloridsalzes von Verbindung 29A-1 (77 mg): +ESI MS (M + 1) 542,5; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,35 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,51 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,46-7,40 (m, 9 H), 7,34-7,29 (m, 3 H), 2,70 (br m, 2 H), 1,98 (br m, 2 H).
  • Die nachstehend in Tabelle 19 aufgelisteten Verbin dungen wurden unter Verwendung von Verfahren analog zu jenen, die vorstehend für die Synthese von Verbindung 29A-1 beschrieben wurden, unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien, die kommerziell verfügbar sind, hergestellt unter Verwendung von dem Fachmann gut bekannten Verfahren, hergestellt oder in einer Weise analog zu den vorstehend für andere Zwischenprodukte beschriebenen Wegen hergestellt. Die nachstehend aufgelisteten Verbindungen wurden anfänglich als die freie Base isoliert und dann im Allgemeinen zu deren entsprechendem Hydrochloridsalz zum Testen umgewandelt. Tabelle 19
    Figure 01180001
  • Beispiel 32
  • Herstellung von 1-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-piperidin-4-onoxim (32A-1):
    Figure 01180002
  • Ein Gemisch von 1-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-piperidin-4-on 7A-96 (75 mg, 0,17 mMol) und Hydroxylamin-Hydrochlorid (11,9 mg, 0,17 mMol) in Methanol (0,3 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde dann aus gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert, die vereinigten Schichten wurden getrocknet Na2SO4) und aufkonzentriert unter Bereitstellung der Titelverbindung 32A-1 (75 mg, 97 %) als einen Feststoff: +ESI MS (M + 1) 453,4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,49 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,70 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1 H), 7,53-7,41 (m, 5 H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 4,45-4,18 (v br s, 4 H), 2,61 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,39 (t, J = 5,8 Hz, 2 H).
  • Pharmakologisches Testen
  • Die Verwendbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung kann durch die Aktivität in mindestens einer der nachstehend beschriebenen Protokollen verdeutlicht werden. Die nachstehenden Akronyme werden in den nachstehend beschriebenen Protokollen verwendet.
    • BSA
    – Rinderserumalbumin
    DMSO
    – Dimethylsulfoxid
    EDTA
    – Ethylendiamintetraessigsäure
    PBS
    – Phosphat-gepufferte Salzlösung
    EGTA
    – Ethylenglycolbis(β-aminoethylether)-N,N,N',N'-tetraessigsäure
    GDP
    – Guanosindiphosphat
    sc
    – subkutan
    po
    – oral
    ip
    – intraperitoneal
    icv
    – intracerebroventrikulär
    iv
    – intravenös [3H] SR141716A – radiomarkiertes N-(Piperidin-1-yl)-5-(4-chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-4-methyl-1H-pyrazol-3-carboxamid-Hydrochlorid, erhältlich von Amersham Biosciences, Piscataway, NJ [3H]CP-55940 – radiomarkiertes 5-(1,1-Dimethylheptyl)-2-[5-hydroxy-2-(3-hydroxypropyl)-cyclohexyl]-phenol, erhältlich von NEN Life Science Products, Boston, MA AM251 – N-(Piperidin-1-yl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-5-(4-jodphenyl)-4-methyl-1H-pyrazol-3-carboxamid, erhältlich von TocrisTM, Ellisville, MO
  • Alle von den im Beispielabschnitt vorstehend angeführten Verbindungen wurden in dem nachstehenden CB-1-Rezeptorbindungsassay getestet. Die Verbindungen lieferten einen Bereich von Bindungsaktivitäten von 0,17 nM bis 1 μM mit der Ausnahme von Beispiel 19A-1, das eine Bindungsaktivität von 2,8 nM hatte, und Beispiel 19A-2, das eine Bindungsaktivität von 1,2 nM zeigte. Die Verbindungen mit einer Aktivität < 20 nM wurden in dem CB-1-GTPγ[35S]-Bindungsassay und dem CB-2-Bindungsassay, das nachstehend in dem Abschnitt Biologisches Bindungsassay beschrieben wird, getestet. Ausgewählte Verbindungen wurden dann in vivo unter Verwendung von einem oder mehreren der funktionellen Assays, die in dem nachstehenden Abschnitt Biologische Funktionsassays beschrieben wurden, getestet.
  • Biologische In-vitro-Assays
  • Bioassaysysteme zum Bestimmen der CB-1- und CB-2-Bindungseigenschaften und pharmakologischen Aktivität von Cannabinoidrezeptorliganden werden von Roger G. Pertwee in "Pharmacology of Cannabinoid Receptor Ligands", Current Medicinal Chemistry, 6, 635–664 (1999) und in WO 92/02640 ( US-Anmelde-Nr. 07/564075 , eingereicht am 8. August 1990, hierin durch Hinweis einbezogen) beschrieben.
  • Die nachstehenden Assays wurden aufgebaut, um Verbindungen nachzuweisen, die das Binden von [3H]SR141716A (selektiv radiomarkierte CB-1-Ligand) und [3H]5-(1,1-Dimethylheptyl)-2-[5-hydroxy-2-(3-hydroxypropyl)cyclohexyl]phenol([3H]CP-55940; radiomarkierter CB-1/CB-2-Ligand) zu ihren entsprechenden Rezeptoren inhibieren.
  • Ratten-CB-1-Rezeptorbindungsprotokoll
  • Pel-Freeze-Hirne (erhältlich von Pel Freeze Biologicals, Rogers, Arkansas) wurden aufgeschnitten und in Gewebszubereitungspuffer (5 mM Tris HCl, pH = 7,4 und 2 mM EDTA) gelegt, polytroniert mit hoher Geschwindigkeit und für 15 Minuten auf Eis gehalten. Das Homogenisat wurde dann bei 1000 × g für 5 Minuten bei 4°C geschleudert, der Überstand wurde entfernt und bei 100000 × g für eine Stunde bei 4°C zentrifugiert. Das Pellet wurde dann in 25 ml TME (25 nM Tris, pH = 7,4, 5 mM MgCl2 und 1 mM EDTA) pro verwendetem Hirn resuspendiert. Ein Proteinassay wurde ausgeführt und 200 μl Gewebe, insgesamt 20 μg, wurden zu dem Assay gegeben.
  • Die Testverbindungen wurden in Arzneistoffpuffer (0,5 % BSA, 10 % DMSO und TME) verdünnt und dann wurden 25 μl zu einer Deep-Well-Polypropylenplatte gegeben. [3H]SR141716A wurde in einem Ligandenpuffer (0,5 % BSA plus TME) verdünnt und 25 μl wurden zu der Platte gegeben. Ein BCA-Proteinassay wurde verwendet, um die geeignete Gewebskonzentration zu bestimmen, und dann wurden 200 μl Rattenhirngewebe bei der geeigneten Konzentration zu der Platte gegeben. Die Platten wurden bedeckt und in einem Inkubator bei 20°C für 60 Minuten angeordnet. Am Ende des Inkubationszeitraums wurden 250 μl Stopp-Puffer (5 % BSA plus TME) zu der Reaktionsplatte gegeben. Die Platten wurden dann von Skatron auf GF/B-Filtermatten, vorgesaugt in BSA (5 mg/ml) plus TME, geerntet. Jedes Filter wurde zweimal gewaschen. Die Filter wurden über Nacht getrocknet.
  • Am Morgen wurden die Filter an einem Wallac-BetaplattenTM-Zähler (erhältlich von Perkin Elmer Life SciencesTM, Boston, MA) gezählt.
  • Human-CB-1-Rezeptorbindungsprotokoll
  • Embryonische Humanniere 293 (HEK 293)-Zellen, transfiziert mit der CB-1-Rezeptor-cDNA (erhalten von Dr. Debra Kendall, University of Connecticut), wurden in Homogenisierungspuffer (10 mM EDTA, 10 mM EGTA, 10 mM Na-Bicarbonat, Proteaseinhibitoren; pH = 7,4) geerntet und mit einem Dounce-Homogenisator homogenisiert. Das Homogenisat wurde dann bei 1000 × g für 5 Minuten bei 4°C geschleudert. Der Überstand wurde entfernt und bei 25000 × G für 20 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Das Pellet wurde dann 10 ml Homogenisierungspuffer suspendiert und erneut bei 25000 G für 20 Minuten bei 4°C geschleudert. Das fertige Pellet wurde in 1 ml TME (25 mM Tris-Puffer (pH = 7,4), enthaltend 5 mM MgCl2 und 1 mM EDTA) re-suspendiert. Ein Proteinassay wurde ausgeführt und 200 μl Gewebe, insgesamt 20 μg, wurden zu dem Assay gegeben.
  • Die Testverbindungen wurden in Arzneistoffpuffer (0,5 % BSA, 10 % DMSO und TME) verdünnt und dann wurden 25 μl zu einer Deep-Well-Polypropylenplatte gegeben. [3H]SR141716A wurden in einem Ligandenpuffer (0,5 % BSA plus TME) verdünnt und 25 μl wurden zu der Platte gegeben. Die Platten wurden bedeckt und bei 30°C für 60 Minuten in einen Inkubator gegeben. Am Ende des Inkubationszeitraums wurden 250 μl Stopppuffer (5 % BSA plus TME) zu der Reaktionsplatte gegeben. Die Platten wurden dann durch Skatron auf GF/B-Filtermatten, vorgesogen in BSA (5 mg/ml) plus TME, geerntet. Jeder Filter wurde zweimal gewaschen, die Filter wurden über Nacht getrocknet. Am Morgen wurden die Filter auf einem Wallac BetaplattenTM-Zähler (erhältlich von Perkin Elmer Life SciencesTM, Boston, MA) gezählt.
  • CB-2-Rezeptorbindungsprotokoll
  • Chinesische Hamsterovarien-K1 (CHO-K1)-Zellen, transfiziert mit CB-2-cDNA (erhalten von Dr. Debra Kendall, University of Connecticut), wurden in Gewebszubereitungspuffer (5 mM Tris-HCl-Puffer (pH = 7,4), enthaltend 2 mM EDTA) geerntet, bei hoher Geschwindigkeit polytroniert und für 15 Minuten auf Eis gehalten. Das Homogenisat wurde dann bei 1000 × G für 5 Minuten bei 4°C geschleudert. Der Überstand wurde gewonnen und bei 100000 × G für eine Stunde bei 4°C zentrifugiert. Das Pellet wurde dann in 25 ml TME (25 mM Tris-Puffer (pH = 7,4), enthaltend 5 mM MgCl2 und 1 mM EDTA) pro verwen detem Hirn re-suspendiert. Ein Proteinassay wurde ausgeführt und 200 μl Gewebe, insgesamt 10 μg, wurden zu dem Assay gegeben.
  • Die Testverbindungen wurden in ein Arzneistoffpuffer (0,5 % BSA, 10 % DMSO und 80,5 % TME) verdünnt und dann wurden 25 μl zu der Deep-Well-Polypropylenplatte gegeben. [3H]CP-55940 wurde als ein Ligandpuffer verdünnt (0,5 % BSA und 99,5 % TME) und dann 25 μl zu jeder Vertiefung bei einer Konzentration von 1 nM gegeben. Ein BCA-Proteinassay wurde verwendet, um die geeignete Gewebskonzentration zu bestimmen, und 200 μl Gewebe bei der geeigneten Konzentration wurden zu der Platte gegeben. Die Platten wurden abgedeckt und in einem Inkubator bei 30°C für 60 Minuten angeordnet. Am Ende der Zeit des Inkubationszeitraums wurden 250 μl Stopppuffer (5 % BSA plus TME) zu der Reaktionsplatte gegeben. Die Platten wurden dann durch Skatron-Format auf GF/B-Filtermatten, vorgesogen in BSA (5 mg/ml) plus TME, geerntet. Jeder Filter wurde zweimal gewaschen. Die Filter wurden über Nacht getrocknet. Die Filter wurden dann auf dem Wallac-BetaplattenTM-Zähler gezählt.
  • CB-I-GTPγ[35S]-Bindungsassay
  • Membranen wurden aus CHO-K1-Zellen, stabil transfiziert mit der Human-CB-1-Rezeptor-cDNA, hergestellt. Membranen wurden aus Zellen, wie von Bass et al., in "Identification and characterization of novel somatostatin antagonists", Molecular Pharmacology, 50, 709–715 (1996), beschrieben, hergestellt. GTPγ[35S]-Bindungsassays wurden in einem 96-Vertiefungs-FlashPlattenTM-Format in zweifacher Ausführung unter Verwendung von 100 pM GTPγ[35S] und 10 μg Membran pro Well in Assaypuffer, zusammengesetzt aus 50 mM Tris HCl, pH 7,4, 3 mM MgCl2, pH 7,4, 10 mM MgCl2, 20 mM EGTA, 100 mM NaCl, 30 μM GDP, 0,1 % Rinderserumalbumin und den nachstehenden Proteaseinhibitoren: 100 μg/ml Bacitracin, 100 μg/ml Benzamidin, 5 μg/ml Aprotinin, 5 μg/ml Leupeptin, ausgeführt. Das Assayge misch wurde dann mit ansteigenden Konzentrationen von Antagonist (10–10 M bis 10–5 M) für 10 Minuten inkubiert und dann mit dem Cannabinoidagonisten CP-55940 (10 μM) exponiert. Die Assays wurden bei 30°C für eine Stunde ausgeführt. Die FlashPlatesTM wurden dann bei 2000 × g für 10 Minuten zentrifugiert. Stimulierung von GTPγ[35S]-Binden wurde dann unter Verwendung eines Wallac Microbeta quantifiziert, EC50-Berechnungen wurden unter Verwendung von PrismTM von Graphpad ausgeführt.
  • Inversagonismus wurde in Abwesenheit von Agonist gemessen.
  • CB-I-FLIPR-basierendes funktionelles Assayprotokoll
  • CHO-K1-Zellen, co-transfiziert mit der Human-CB-1-Rezeptor-cDNA (erhalten von Dr. Debra Kendall, University of Connecticut), und dem gemischten G-Protein G16 wurden für dieses Assay verwendet. Die Zellen wurden 48 Stunden vorher bei 12500 Zellen/Well auf Collagen-beschichteten 384-Wellblack-clear-Assayplatten plattiert. Die Zellen wurden für eine Stunde bei 4 μM Fluo-4 AM (Molecular Probes) in DMEM (Gibco), enthaltend 2,5 mM Probenicid und Pluronicsäure (0,04 %), inkubiert. Die Platten wurden dann dreimal mit HEPES-gepufferter Salzlösung (enthaltend Probenicid; 2,5 mM) zur Entfernung von überschüssigem Farbstoff gewaschen. Nach 20 Minuten wurden die Platten einzeln zu dem FLIPR gegeben und Fluoreszenzspiegel wurden kontinuierlich über einen Zeitraum von 80 Sekunden verfolgt. Verbindungszugaben wurden gleichzeitig zu allen 384 Wells nach 20 Sekunden Grundlinie gemacht. Die Assays wurden in dreifacher Ausführung gemacht und 6-Punkt-Konzentrationsreaktionskurven erzeugt. Antagonistenverbindungen wurden anschließend mit 3 μM WIN 55212-2 (Agonist) exponiert. Die Daten wurden unter Verwendung von Graph Pad Prism analysiert.
  • Nachweis von Inversagonisten
  • Das nachstehende cyclische AMP-Assayprotokoll unter Verwendung von intakten Zellen wurde verwendet, um Inversagonistenaktivität zu bestimmen.
  • Die Zellen wurden in einer 96-Well-Platte bei einer Plattierungsdichte von 10000 bis 14000 Zellen pro Well bei einer Konzentration von 100 μl/Well plattiert. Die Platten wurden 24 Stunden in einem 37°C-Inkubator inkubiert. Die Medien wurden entfernt und Medienmangelserum (100 μl) wurde zugegeben. Die Platten wurden dann 18 Stunden bei 37°C inkubiert.
  • Serumfreies Medium, enthaltend 1 mM IBMX, wurden zu jeder Vertiefung gegeben, gefolgt von 10 μl Testverbindung (1 : 10-Stammlösung (25-mM-Verbindung in DMSO) in 50 % DMSO/PBS), verdünnt 10fach in PBS mit 0,1 % BSA. Nach Inkubieren für 20 Minuten bei 37°C wurde 2 μM Forskolin zugegeben und dann für weitere 20 Minuten bei 37°C inkubiert. Die Medien wurden entfernt, 100 μl von 0,01 N HCl wurden zugegeben und dann 20 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Zelllysate (75 μl) zusammen mit 25 μl Assaypuffer (ergänzt in FlashPlateTM- cAMP-Assaykit, erhältlich von NEN Life Science Products Boston, MA) in einer Flashplate. cAMP-Standards und cAMP-Tracer wurden nach dem Kit-Protokoll zugegeben. Die Flashplate wurde dann für 18 Stunden bei 4°C inkubiert. Der Gehalt der Wells wurde belüftet und in einem Szintillationszähler gezählt.
  • Biologische In-vivo-Assays
  • Cannabinoidagonisten, wie Δ9-Tetrahydrocannabinol (Δ9-THC) und CP-55940, wurden gezeigt, dass sie vier Eigenschaftsverhalten bei Mäusen, insgesamt bekannt als das Tetrad, beeinflussen. Für eine Beschreibung von diesem Verhalten siehe: Smith, P.B., et al. in „The pharmacological activity of anandamid, a putative endogenous cannabinoid, in mice", J. Pharmacol. Exp. Ther., 270(1), 219–227 (1994), und Wiley, J. et al. in "Discriminative stimulus effects of anandamid in rats", Eur. J. Pharmacol., 276(1-2), 49–54 (1995).
  • Die Umkehrung dieser Aktivitäten in der lokomotorischen Aktivität, Katalepsie, Hypothermie und Heißplattenassays, die nachstehend beschrieben wurden, liefert ein Screen für In-vivo-Aktivität von CB-1-Antagonisten.
  • Alle Daten werden als Prozent Umkehrung von Agonist allein unter Verwendung der nachstehenden Formel wiedergegeben: (CP/Agonist – Träger/Agonist)/(Träger/Träger – Träger/Agonist). Negative Zahlen weisen eine Potenzierung der Agonistenaktivität oder Nichtantagonistenaktivität aus. Positive Zahlen weisen eine Umkehrung von Aktivität für den besonderen Test aus.
  • Lokomotorische Aktivität
  • Männliche ICR-Mäuse (n = 6; 17–19 g, Charles River Laboratories, Inc., Wilmington, MA) wurden mit Testverbindung (sc, po, ip oder icv) vorbehandelt. 15 Minuten später wurden die Mäuse mit CP-55940 (sc) exponiert. 25 Minuten nach der Agonisteninjektion wurden die Mäuse in klaren Acrylkäfigen (431,8 cm 20,9 cm 20,3 cm), enthaltend saubere Holzwolle, angeordnet. Die Subjekte wurden der Umgebung für insgesamt etwa 5 Minuten ausgesetzt und die Aktivität wurde durch Infrarotbewegungsdetektoren (erhältlich von Coulbourn InstrumentsTM, Allentown, PA) aufgezeichnet, die auf das Obere der Käfige gelegt wurden. Die Daten wurden computergesammelt und als „Bewegungseinheiten" ausgedrückt.
  • Katalepsie
  • Männliche ICR-Mäuse (n = 6; 17–19 g bei Ankunft) wurden mit Testverbindung (sc, po, ip oder icv) vorbehandelt. 15 Minuten später wurden die Mäuse mit CP-55940 (sc) exponiert. 90 Minuten nach Injektion wurden die Mäuse auf einen 6,5-cm-Stahlring, befestigt an einem Ringständer bei einer Höhe von etwa 12 Inch, gegeben. Der Ring wurde in einer horizontalen Orientierung befestigt und die Maus wurde in dem Spalt des Rings mit Vorder- und Hinterpfoten, die den Umkreis ergriffen, suspendiert. Die Dauer, die die Maus vollständig bewe gungslos bleibt (ausgenommen für Atmungsbewegungen), wurde über einen 3-Minuten-Zeitraum angezeigt.
  • Die Daten wurden als Prozent Immobilitätseinstufung wiedergegeben. Die Einstufung wurde durch Teilen der Anzahl an Sekunden, wo die Maus bewegungslos bleibt, durch die Gesamtanzahl des Beobachtungszeitraums und Multiplizieren des Ergebnisses mit 100 berechnet. Ein Prozent Umkehrung von dem Agonisten wurde dann berechnet.
  • Hypothermie
  • Männliche ICR-Mäuse (n = 5; 17–19 g bei Ankunft) wurden mit Testverbindungen (sc, po, ip oder icv) vorbehandelt. 15 Minuten später wurden die Mäuse mit Cannabinoidagonisten CP-55940 (Sc) exponiert. 65 Minuten nach Agonisteninjektion wurden rektale Körpertemperaturen genommen. Dies wurde durch Einschieben einer kleinen Thermostatsonde ungefähr 2 bis 2,5 cm in das Rektum ausgeführt.
  • Die Temperaturen wurden zum nächsten Zehntel Grad aufgezeichnet.
  • Heiße Platte
  • Männliche ICR-Mäuse (n = 7; 17–19 g bei Ankunft) wurden mit den Testverbindungen (sc, po, ip oder iv) vorbehandelt. 15 Minuten später wurden die Mäuse mit einem Cannabinoidagonisten CP-55940 (sc) exponiert. 45 Minuten später wurde jede Maus für Entfernung von Analgesie unter Verwendung von Standard-heißen Platten-Messgerät (Columbus Instruments) getestet. Die heiße Platte war 10'' × 10'' × 0,75'' mit einer Umgebung von klarer Acrylwand. Die Latenz zum Kick, Lecken oder Schlagen von Hinterpfote oder Springen von der Plattform wurde zu den nächsten 10 von einer Sekunde aufgezeichnet. Der Timer wurde vom Versuchsausführenden aktiviert und jeder Test hatte einen 40-Sekunden-Cutoff. Die Daten wurden als ein Prozent Umkehrung von der Agonisten-eingeleiteten Analgesie dargereicht.
  • Nahrungsaufnahme
  • Das nachstehende Screen wurde verwendet, um die Wirksamkeit der Testverbindung zum Inhibieren von Nahrungsaufnahme in Sprague-Dawley-Ratten nach einer Nacht fasten zu bewerten.
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten wurden von Charles River Laboratories, Inc. (Wilmington, MA) erhalten. Die Ratten wurden einzeln gehalten und mit pulverförmigem Futter gefuttert. Sie wurden bei einem 12-Stunden-Hell-Dunkel-Zyklus gehalten und erhielten Nahrung und Wasser nach Belieben. Die Tiere wurden zu dem Vivarium für einen Zeitraum von einer Woche, bevor das Testen durchgeführt wurde, akklimatisieren lassen. Das Testen wurde während der Helligkeitsphase des Zyklus beendet.
  • Um das Nahrungsaufnahmewirksamkeitsscreen durchzuführen, wurden die Ratten zu den einzelnen Testkäfigen ohne Nahrung den Nachmittag vor dem Testen überführt und die Ratten wurden über Nacht fasten lassen. Nach dem Fasten über Nacht wurden die Ratten am folgenden Morgen mit Vehikel oder Testverbindung dosiert. Ein bekannter Antagonist wurde als eine positive Kontrolle dosiert (3 mg/kg), und eine Kontrollgruppe empfing Träger allein (keine Verbindung). Die Testverbindungen wurden bei Bereichen zwischen 0,1 und 100 mg/kg in Abhängigkeit von der Verbindung dosiert. Der Standardträger war 0,5 (Gewicht/Volumen) Methylcellulose in Wasser und der Standardverabreichungsweg war oral. Jedoch wurden verschiedene Träger und Wege zur Verabreichung verwendet, um verschiedene Verbindungen, falls erforderlich, unterzubringen. Nahrung wurde für die Ratten 30 Minuten nach Dosierung bereitgestellt und das Oxymax-automatisierte Nahrungsaufnahmesystem (Columbus Instruments, Columbus, OH) wurde gestartet. Einzelne Rattennahrungsaufnahme wurde kontinuierlich bei 10-Minuten-Intervallen für einen Zeitraum von 2 Stunden aufgezeichnet. Falls erforderlich, wurde Nahrungsaufnahme manuell unter Verwendung einer elektrischen Skale aufgezeichnet. Nahrung wurde alle 30 Minuten, nachdem Nahrung bereitgestellt wurde, für 4 Stunden, nachdem Nahrung bereitgestellt wurde, gewogen. Die Verbindungswirksamkeit wurde durch Vergleichen des Nahrungsaufnahmemusters von verbindungsbehandelten Ratten zu Träger und der positiven Standardkontrolle bestimmt.
  • Alkoholaufnahme
  • Die nachstehenden Protokollbewertungen der Effekte von Alkoholaufnahme in Alkohol bevorzugen (P) weibliche Ratten (gezüchtet bei der Indiana University) mit einer ausgedehnten Trinkgeschichte. Die nachstehenden Literaturstellen stellen detaillierte Beschreibungen von P-Ratten bereit: Li, T.-K., et al., „Indiana selection studies an alcohol related behaviors" in Development of Animal Models as Pharmacogenetic Tools (Hrsg. McClearn C.E., Deitrich R.A. und Erwin V.G.), Research Monograph 6, 171–192 (1981) NIAAA, ADAMHA, Rockville, MD; Lumeng, L. et al., „New strains of rats with alcohol preference and nonpreference", Alkohol and Aldehyde Metabolizing Systems, 3, Academic Press, New York, 537–544 (1977); und Lumeng, L. et al., „Different sensitivities to ethanol in alcohol-preferring and -nonpreferring rats", Pharmacol, Biochem Behav., 16, 125–130 (1982).
  • Weiblichen Ratten wurde 2 Stunden Zugang zu Alkohol (10 % Volumen/Volumen und Wasser, 2 Flaschen zur Auswahl) täglich beim Beginn des Dunkel-Zyklus gegeben. Die Ratten wurden bei einem Umkehr-Zyklus zur Erleichterung der Versuchswechselwirkung gehalten. Die Tiere wurden anfänglich 4 Gruppen zugeordnet, die für die Alkoholaufnahme verantwortlich sind: Gruppe 1 – Träger (n = 8); Gruppe 2 – positive Kontrolle (z.B. 5,6 mg/kg AM251; n = 8) ; Gruppe 3 – Niedrig-Dosis-Testverbindung (n = 8) und Gruppe 4 – Hochdosistestverbindung (n = 8). Die Testverbindungen wurden im Allgemeinen in einem Träger von 30 % (Gewicht/Volumen) β-Cyclodextrin in destilliertem Wasser bei einem Volumen von 1–2 ml/kg vermischt. Trägerinjektionen wurden allen Gruppen für die ersten zwei Tage des Versuchs gegeben. Dem folgen 2 Tage Arzneistoffinjektionen (für die geeigneten Gruppen) und ein Schlusstag der Trägerinjektionen. An den Arzneistoffinjektionstagen wurden Arzneistoffe subkutan 30 Minuten vor einem Zwei-Stunden-Alkoholzugangszeitraum gegeben. Die Alkoholaufnahme wurde während des Testzeitraums gemessen und ein Vergleich wurde zwischen Arzneistoff- und Träger-behandelten Tieren gemacht, um die Wirkungen der Verbindungen auf Alkoholtrinkverhalten zu bestimmen.
  • Zusätzliche Trinkstudien wurden unter Verwendung von weiblichen C57BI/6-Mäusen (Charles River) ausgeführt. Verschiedene Studien haben gezeigt, dass dieser Stamm von Mäusen leicht Alkohol mit wenig oder ohne erforderliche Manipulation verbrauchen wird (Middaugh et al., „Ethanol Consumption by C57BL U6 Mice: Influence of Gender and Procedural Variables", Alcohol, 17 (3), 175–183,1999; Le et al., „Alcohol Consumption by C57BL/6, BALA/c, and DBA/2 Mice in a Limited Access Paradigm", Pharmacology Biochemistry and Behavior, 47, 375–378, 1994).
  • Für unsere Zwecke wurden nach Erreichen (17–19 g) Mäuse individuell gehalten und unbegrenztem Zugang zu pulverförmigem Rattenfutter, Wasser und einer 10 %igen (Gewicht/Volumen) Alkohollösung gegeben. Nach 2 bis 3 Wochen unbegrenztem Zugang wurde Wasser für 20 Stunden eingeschränkt und Alkohol wurde nur auf 2 Stunden täglichen Zugang beschränkt. Dies wurde in einer Weise ausgeführt, dass der Zugangszeitraum die letzten 2 Stunden des dunklen Teils von dem Helligkeits-Zyklus waren.
  • War das Trinkverhalten einmal stabilisiert, begann das Testen. Die Mäuse wurden als stabil betrachtet, wenn der mittlere Alkoholverbrauch für 3 Tage ± 20 % des Durchschnitts für alle 3 Tage war. Tag 1 des Tests bestand aus allen Mäusen, die Trägerinjektion (sc oder ip) erhielten. 30 bis 120 Minuten nach Injektionszugang wurde Zugang zu Alkohol und Wasser gegeben. Alkoholverbrauch für den Tag wurde berechnet (g/kg) und die Gruppen wurden zugeordnet (n = 7–10), sodass alle Gruppen äquivokale Alkoholaufnahme hatten. An Tag 2 und 3 wurde Mäusen Träger oder Testverbindung injiziert und dem gleichen Protokoll wie dem vorstehenden Tag wurde gefolgt. Tag 4 wurde ausgewaschen und keine Injektionen wurden gegeben. Die Daten wurden unter Verwendung von wiederholten Messungen ANOVA analysiert. Der Wasser- oder Alkoholverbrauch wurde verglichen mit Träger für jeden Tag des Tests. Positive Ergebnisse würden als eine Verbindung interpretiert, die in der Lage war, signifikant Alkoholverbrauch ohne eine Wirkung auf Wasser zu vermindern.
  • Sauerstoffverbrauch
  • Verfahren:
  • Der Ganzkörpersauerstoffverbrauch wird unter Verwendung eines indirekten Kalorimeters (Oxymax von Columbus Instruments, Columbus, OH) in männlichen Sprague-Dawley-Ratten (falls ein anderer Rattenstamm oder weibliche Ratten verwendet werden, wird es ausgewiesen sein) gemessen. Ratten (300–380 g Körpergewicht) wurden in die Kalorimeterkammern gelegt und die Kammern wurden in Aktivitätsmonitoren angeordnet. Diese Studien werden während des Hell-Zyklus ausgeführt. Vor der Messung von Sauerstoffverbrauch wurde den Ratten nach Belieben Standardfutter zugeführt. Während der Messung von Sauerstoffverbrauch ist Nahrung nicht verfügbar. Basalvordosissauerstoffverbrauch und ambulatorische Aktivität wurden alle 10 Minuten für 2,5 bis 3 Stunden gemessen. Am Ende des basalen Vordosierungszeitraums werden die Kammern geöffnet und den Tieren wird eine einzelne Dosis der Verbindung verabreicht (der gewöhnliche Dosisbereich ist 0,001 bis 10 mg/kg) durch orale Gabe (oder anderen Verabreichungsweg wie ausgewiesen, d.h. sc, ip, iv). Arzneistoffe werden in Methylcellulose, Wasser oder anderem ausgewiesenen Träger hergestellt (Beispiele schließen PEG400, 30 % β-Cyclodextran und Propylenglykol ein). Der Sauerstoffverbrauch und ambulatorische Aktivität werden alle 10 Minuten für zusätzlich 1 bis 6 Stunden nach Dosieren gemessen.
  • Die Oxymax-Kalorimeter-Software berechnet den Sauerstoffverbrauch (ml/kg/h), bezogen auf die Fließrate von Luft durch die Kammern und den Unterschied im Sauerstoffgehalt und Auslassports. Die Aktivitätsmonitore haben 15 Infrarotlichtstrahlen, beabstandet ein Inch von jeder Achse, ambulatorische Aktivität wird aufgezeichnet, wenn zwei aufeinanderfolgende Strahlen gebrochen werden, und die Ergebnisse werden als Zählungen aufgezählt.
  • Ruhender Sauerstoffverbrauch während Vor- und Nachdosieren wird durch Mittelwertbilden von 10-O2-Verbrauchswerten, Ausschließen von Perioden von hoher ambulatorischer Aktivität (ambulatorische Aktivitätszählung > 100) und Ausschließen der ersten fünf Werte des Vordosiszeitraums und des ersten Werts von dem Nachdosiszeitraum berechnet. Die Änderung im Sauerstoffverbrauch wird als Prozent berichtet und wird durch Teilen des Nachdosierungsruhesauerstoffverbrauchs durch den Vordosissauerstoffverbrauch × 100 berechnet. Versuche erfolgten typischerweise mit entweder 4 bis 6 Ratten und die Ergebnisse werden als Mittelwert ± SEM mitgeteilt.
  • Interpretation:
  • Eine Erhöhung im Sauerstoffverbrauch von > 10 % wird als ein positives Ergebnis betrachtet. Historisch haben trägerbehandelte Ratten keine Änderung beim Sauerstoffverbrauch hinsichtlich des Vordosis-Grundwerts.

Claims (14)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 01330001
    worin A ein gegebenenfalls substituiertes Aryl darstellt; B ein gegebenenfalls substituiertes Aryl darstellt; R1 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Halogen-substituiertes (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy darstellt; R4 eine Gruppe mit der Formel (IA)
    Figure 01330002
    darstellt, worin R4b und R4b' jeweils unabhängig Wasserstoff, Cyano, Hydroxy, Amino, H2NC(O)- oder eine chemische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Acyloxy, Acyl, (C1-C3)-Alkyl-O-C(O)-, (C1-C4)-Alkyl-NH-C(O)-, ((C1-C4)-Alkyl)2N-C(O)-, (C1-C6)-Alkylamino-, ((C1-C4)-Alkyl)2amino-, (C3-C6)-Cycloalkylamino-, Acylamino-, darstellen, oder R4b oder R4b' zusammengenommen mit R4e, R4e', R4f oder R4f' eine Bindung, eine Methylenbrücke oder eine Ethylenbrücke bilden; X eine Bindung, -CH2CH2- oder -C(R4c)(R4c')- darstellt, worin R4c und R4c' jeweils unabhängig Wasserstoff, Cyano, Hydroxy, Amino, H2NC(O)- oder eine chemische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Acyloxy, Acyl, (C1-C3)-Alkyl-O-C(O)-, (C1-C4)-Alkyl-NH-C(O)-, ((C1-C4)-Alkyl)2N-C(O)-, (C1-C6)-Alkylamino-, Di(C1-C4)-alkylamino-, (C3-C6)-Cycloalkylamino- und Acylamino-, darstellen, oder R4c oder R4c' zusammengenommen mit R4e, R4e', R4f oder R4f' eine Bindung, eine Methylenbrücke oder eine Ethylenbrücke bilden; Y Sauerstoff, Schwefel, -C(O)-, -C(=N-OH)- oder -C(R4d)(R4d')- darstellt, worin R4d und R4d' unabhängig Wasserstoff, Cyano, Hydroxy, Amino, H2NC(O)- oder eine chemische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Acyloxy, Acyl, (C1-C3)-Alkyl-O-C(O)-, (C1-C4)-Alkyl-NH-C(O)-, ((C1-C4)-Alkyl)2N-C(O)-, HO-NH-, (C1-C6)-Alkylamino-, Di(C1-C4)-alkylamino-, (C3-C6)-Cycloalkylamino- und Acylamino-, darstellen, oder R4d und R4d' zusammengenommen einen teilweise oder vollständig gesättigten, 3- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, einen 5- oder 6-gliedrigen Lactonring oder einen 4- bis 6-gliedrigen Lactamring bilden, wobei der heterocyclische Ring, der Lactonring und der Lactamring gegebenenfalls substituiert sind und der Lactonring und der Lactamring gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, enthalten, oder Y -NR4d'' darstellt, worin R4d'' Wasserstoff oder eine chemische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C3)-Alkylsulfonyl-, (C1-C3)-Alkylaminosulfonyl-, Di(C1-C3) alkylaminosulfonyl-, Acyl- und (C1-C6)-Alkyl-O-C(O)-, darstellt, Z eine Bindung, -CH2CH2- oder -C(R4e)(R4e')- darstellt, worin R4e und R4e' jeweils unabhängig Wasserstoff, Cyano, Hydroxy, Amino, H2NC(O)- oder eine chemische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Acyloxy, Acyl, (C1-C3)-Alkyl-O-C(O)-, (C1-C4)-Alkyl-NH-C(O)-, ((C1-C4)-Alkyl)2N-C(O)-, (C1-C6)-Alkylamino-, Di(C1-C4)-alkylamino-, (C3-C6)-Cycloalkylamino- und Acylamino-, darstellen, oder R4e oder R4e' zusammengenommen mit R4b, R4b', R4c oder R4c' eine Bindung, eine Methylenbrücke oder eine Ethylenbrücke bilden; und R4f und R4f' jeweils unabhängig Wasserstoff, Cyano, Hydroxy, Amino, H2NC(O)- oder eine chemische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Acyloxy, Acyl, (C1-C3)-Alkyl-O-C(O)-, (C1-C4)-Alkyl-NH-C(O)-, ((C1-C4)-Alkyl)2N-C(O)-, (C1-C6)-Alkylamino-, Di(C1-C4)-alkylamino-, (C3-C6)-Cycloalkylamino- und Acylamino-, darstellen, oder R4f oder R4f' zusammengenommen mit R4b, R4b', R4c oder R4c' eine Bindung, eine Methylenbrücke oder eine Ethylenbrücke bilden; mit der Maßgabe, dass (a) mindestens einer von R4b, R4b', R4c, R4c', R4d, R4d', R4d'', R4e, R4e', R4f und R4f' von Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, oder Halogen-substituiertem (C1-C4)-Alkyl verschieden ist; und (b) Y nicht Sauerstoff, Schwefel oder -NH- darstellt, wenn X und Z eine Bindung, -CH2- oder -CH2CH2- darstellen, und R4b, R4b', R4f und R4f' Wasserstoff darstellen; wobei sich der Begriff „gegebenenfalls substituiertes Aryl" auf Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus (C1-C4)Alkyl, (C2-C3)-Alkenyl, Heteroaryl, 3- bis 6-gliedrigem Heterocyclus, Brom, Chlor, Fluor, Jod, Cya no, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di(C1-C3)-alkylamino, oder Aminocarboxylat (d.h. (C1-C3)-Alkyl-O-C(O)-NH-), bezieht; wobei sich der Begriff „Acyl" auf (C1-C6)-Alkanoyl, (C3-C6)-Cycloalkylcarbonyl, heterocyclisches Carbonyl, Aroyl und Heteroaroyl bezieht; wobei sich der Begriff „heterocyclisch" auf einen 3- bis 6-gliedrigen Ring, der 1 bis 3 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, enthält, bezieht; wobei ein gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Ring unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus (C1-C3)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C2-C4)-Alkenyl, Chlor, Fluor, Cyano, Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy, Aryloxy, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di(C1-C3)-alkylamino, Aminocarboxylat (d.h. (C1-C3)-Alkyl-O-C(O)-NH-) oder Keto(oxy), substituiert sein kann; wobei sich der Begriff „Heteroaryl" auf aromatische Einheiten bezieht, die mindestens ein Heteroatom (ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) innerhalb eines 5- bis 10-gliedrigen aromatischen Ringsystems enthalten; ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein Solvat oder Hydrat der Verbindung oder des Salzes.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R4 eine Gruppe mit der Formel (IA)
    Figure 01360001
    darstellt, worin R4b und R4b' jeweils unabhängig Wasserstoff, H2NC(O)- oder eine chemische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, Acyl, (C1-C3)-Alkyl-O-C(O)-, (C1-C4)-Alkyl-NH-C(O)- und ((C1-C4)-Alkyl)2N-C(O)-, darstellen, oder R4b oder R4b' zusammengenommen mit R4e, R4e', R4f oder R4f' eine Bindung, eine Methylenbrücke oder eine Ethylenbrücke bilden; X eine Bindung, -CH2CH2- oder -C(R4c)(R4c')- darstellt, worin R4c Wasserstoff, Cyano, Hydroxy, Amino, H2NC(O)-, oder eine chemische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Acyloxy, Acyl, (C1-C3)-Alkyl-O-C(O)-, (C1-C4)-Alkyl-NH-C(O)-, ((C1-C4)-Alkyl)2N-C(O)-, (C1-C6)-Alkylamino-, ((C1-C4)Alkyl)2amino-, (C3-C6)-Cycloalkylamino- und Acylamino-, darstellt, oder R4c zusammengenommen mit R4e, R4e', R4f oder R4f' eine Bindung, eine Methylenbrücke oder eine Ethylenbrücke bildet, und R4c' Wasserstoff, H2NC(O)- oder eine chemische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, Acyl, (C1-C3)-Alkyl-O-C(O)-, (C1-C4)-Alkyl-NH-C(O)- und ((C1-C4)-Alkyl)2N-C(O)-, darstellt, oder R4c' zusammengenommen mit R4e, R4e', R4f oder R4f' eine Bindung, eine Methylenbrücke oder eine Ethylenbrücke bildet; Y Sauerstoff, Schwefel, -C(O)- oder -C(R4d)(R4d')- darstellt, worin R4d Wasserstoff, Cyano, Hydroxy, Amino, H2NC(O)- oder eine chemische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Acyloxy, Acyl, (C1-C3)-Alkyl-O-C(O)-, (C1-C4)-Alkyl-NH-C(O)-, ((C1-C4)-Alkyl)2N-C (O)-, (C1-C6)-Alkylamino-, ((C1-C4)-Alkyl)2amino-, (C3-C6)-Cycloalkylamino- und Acylami no-, darstellt, R4d' Wasserstoff, H2NC(O)- oder eine chemische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, Acyl, (C1-C3)-Alkyl-O-C(O)-, (C1-C4)-Alkyl-NH-C(O)-, ((C1-C4)-Alkyl)2N-C(O)-, darstellt, oder R4d und R4d' zusammengenommen einen teilweise oder vollständig gesättigten, 3- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, einen 5- oder 6-gliedrigen Lactonring, oder einen 4- bis 6-gliedrigen Lactamring bilden, wobei der heterocyclische Ring, der Lactonring und der Lactamring gegebenenfalls substituiert sind und der Lactonring und der Lactamring gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, enthalten, oder Y -NR4d''- darstellt, worin R4d'' eine Wasserstoff- oder eine chemische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C3)-Alkylsulfonyl-, (C1-C3)-Alkylaminosulfonyl-, Di(C1-C3)-alkylaminosulfonyl-, Acyl und (C1-C6)-Alkyl-O-C(O)-, darstellt, Z eine Bindung, -CH2CH2- oder -C(R4e)(R4e') darstellt, worin R4e Wasserstoff, Cyano, Hydroxy, Amino, H2NC(O)- oder eine chemische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Acyloxy, Acyl, (C1-C3)-Alkyl-O-C(O)-, (C1-C4)-Alkyl-NH-C(O)-, ((C1-C4)-Alkyl)2N-C(O)-, (C1-C6)-Alkylamino-, ((C1-C4)-Alkyl)2amino-, (C3-C6)-Cycloalkylamino- und Acylamino-, darstellt, oder R4e zusammengenommen mit R4b, R4b', R4c oder R4c' eine Bindung, eine Methylenbrücke oder eine Ethylenbrücke bildet, und R4e' Wasserstoff, H2NC(O)- oder eine chemische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, Acyl, (C1-C3)-Alkyl-O-C(O)-, (C1-C4)-Alkyl-NH-C(O)- und ((C1-C4)-Alkyl)2N-C(O)-, darstellt, oder R4e' zusammengenommen mit R4b, R4b', R4c oder R4c' eine Bindung, eine Methylenbrücke oder eine Ethylenbrücke bildet, und R4f und R4f' jeweils unabhängig Wasserstoff, H2NC(O)- oder eine chemische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, Acyl, (C1-C3)-Alkyl-O-C(O)-, (C1-C4)-Alkyl-NH-C(O)- und ((C1-C4)-Alkyl)2N-C(O)-, darstellen, oder R4f oder R4f' zusammengenommen mit R4b, R4b', R4c oder R4c' eine Bindung, eine Methylenbrücke oder eine Ethylenbrücke bildet; ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein Solvat oder Hydrat der Verbindung oder des Salzes.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin X -C(R4c)(R4c')- darstellt, worin R4c und R4c' jeweils unabhängig Wasserstoff, H2NC(O)-, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkyl-NH-C(O)- oder ((C1-C4)-Alkyl)2N-C(O)- darstellen, oder R4c oder R4c' zusammengenommen mit R4e, R4e', R4f oder R4f' eine Bindung, eine Methylenbrücke oder eine Ethylenbrücke bilden; Y -NR4d''- darstellt, R4d'' eine Wasserstoff- oder eine chemische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C3)-Alkylsulfonyl, (C1-C3)-Alkylaminosulfonyl, Di(C1-C3)-alkylaminosulfonyl, Acyl und (C1-C6)-Alkyl-O-C(O)-, darstellt, Z -C(R4e)(R4e')- darstellt, worin R4e und R4e' jeweils unabhängig Wasserstoff, H2NC(O)-, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkyl-NH-C(O)- oder ((C1-C4)-Alkyl)2N-C(O)- darstellen, oder R4e oder R4e' zusammengenommen mit R4b, R4b', R4c oder R4c' eine Bindung, eine Methylenbrücke oder eine Ethylenbrücke bilden, ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein Solvat oder Hydrat der Verbindung oder des Salzes.
  4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin Y -C(R4d)(R4d')- darstellt, worin R4d Wasserstoff, Cyano, Hydroxy, Amino, H2NC(O)- oder eine chemische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Acyloxy, Acyl, (C1-C3)-Alkyl-O-C(O)-, (C1-C4)-Alkyl-NH-C(O)-, ((C1-C4)-Alkyl)2N-C(O)-, (C1-C6)-Alkylamino-, ((C1-C4)-Alkyl)2amino-, (C3-C6)-Cycloalkylamino- und Acylamino-, darstellt, R4d' Wasserstoff, H2NC(O)- oder eine chemische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, Acyl, (C1-C3)-Alkyl-O-C(O)-, (C1-C4)-Alkyl-NH-C(O)- und ((C1-C4)-Alkyl)2N-C(O)-, darstellt, oder R4d und R4d' zusammengenommen einen teilweise oder vollständig gesättigten, 3- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, einen 5- oder 6-gliedrigen Lactonring, oder einen 4- bis 6-gliedrigen Lactamring bilden, wobei der heterocyclische Ring, der Lactonring und der Lactamring gegebenenfalls substituiert sind und der Lactonring und der Lactamring gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, enthalten; ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein Solvat oder Hydrat der Verbindung oder des Salzes.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R4b, R4b', R4f und R4f' alle Wasserstoff darstellen; und R4d und R4d' zusammengenommen einen teilweise oder vollständig gesättigten, 3- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, einen 5- oder 6-gliedrigen Lactonring, oder einen 4- bis 6-gliedrigen Lactamring bilden, wobei der heterocyclische Ring, der Lactonring und der Lactamring gegebenenfalls substituiert sind und der Lactonring und der Lactamring gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, enthalten; ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein Solvat oder Hydrat der Verbindung oder des Salzes.
  6. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin A und B jeweils unabhängig ein Phenyl, substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl, Halogen-substituiertem (C1-C4)-Alkyl und Cyano, darstellen; ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein Solvat oder Hydrat der Verbindung oder des Salzes.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 4-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-piperazin-2-carbonsäuremethylamid; 1-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-3-ethylaminoazetidin-3-carbonsäureamid; 1-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-3-isopropylaminoazetidin-3-carbonsäureamid; 1-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-fluorphenyl)-9H-purin-6-yl]-4-isopropylaminopiperidin-4-carbonsäureamid; 1-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-4-propylaminopiperidin-4-carbonsäureamid; 1-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2,4-dichlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-4-propylaminopiperidin-4-carbonsäureamid; 1-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-fluorphenyl)-9H-purin-6-yl]-4-propylaminopiperidin-4-carbonsäureamid; 1-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-fluorphenyl)-2-methyl-9H-purin-6-yl]-4-isopropylaminopiperidin-4-carbonsäureamid; 1-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-4-ethylaminopiperidin-4-carbonsäureamid; 1-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-4-isopropylaminopiperidin-4-carbonsäureamid; 4-Amino-1-[9-(4-chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-piperidin-4-carbonsäureamid; 1-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2,4-dichlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-4methylaminopiperidin-4-carbonsäureamid; [3-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2,4-dichlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-3-(1α,5α,6α)-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl}-dimethylamin; 8-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-1-isopropyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on; 8-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2,4-dichlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-1-isopropyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on; und 9-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-1-methyl-4-oxa-1,9-diazaspiro[5.5]undecan-2-on; ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein Solvat oder Hydrat der Verbindung oder des Salzes.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-4-ethylaminopiperidin-4-carbonsäureamid; ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein Solvat oder Hydrat oder der Verbindung oder des Salzes.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[9-(4-Chlorphenyl)-8-(2-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl]-4-ethylaminopiperidin-4-carbonsäureamid; das Hydrochloridsalz davon oder ein Solvat oder Hydrat der Verbindung oder des Salzes.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend (1) eine Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung oder ein Solvat oder Hydrat der Verbindung oder des Salzes; und (2) einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, weiterhin umfassend mindestens ein zusätzliches pharmazeutisches Mittel, ausgewählt aus einem Nikotin-Rezeptor-Teilagonisten, einem Opioidantagonisten, einem dopaminergen Mittel, einem ADHD-Mittel oder einem Anti-Fettsucht-Mittel.
  12. Verbindung der Formel (1c/d)
    Figure 01430001
    worin A und B jeweils unabhängig ein Phenyl, substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl, Halogen-substituiertem (C1-C4)-Alkyl und Cyano, darstellen; R1 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Halogen-substituiertes (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy darstellt; und R4 Hydroxy oder Halogen darstellt.
  13. Verbindung der Formel (1b)
    Figure 01430002
    worin A und B jeweils unabhängig ein Phenyl, substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl, Halogen-substituiertem (C1-C4)-Alkyl und Cyano, darstellen; und R1 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Halogen-substituiertes (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy darstellt.
  14. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 9 bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln einer Krankheit, eines Zustands oder einer Störung, die durch einen Cannabinoid-Rezeptor-Antagonisten moduliert wird; ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein Solvat oder Hydrat der Verbindung oder des Salzes.
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