PT1558615E - Compostos de purina e sua utilização como ligandos de receptores de canabinódes - Google Patents

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Description

1
DESCRIÇÃO "COMPOSTOS DE PURINA E SUA UTILIZAÇÃO COMO LIGANDOS DE RECEPTORES DE CANABINÓIDES" A presente invenção diz respeito a compostos de purina e a intermediários úteis para a síntese dos compostos de purina. Os compostos de purina são úteis como ligandos de receptores de canabinóides, em particular como antagonistas dos receptores CB-1. Em consequência, a presente invenção também diz respeito à utilização dos compostos de purina para o tratamento de doenças, estados patológicos e distúrbios modulados por ligandos dos receptores de canabinóides, incluindo as composições farmacêuticas para tal fim.
ANTECEDENTES A obesidade é um problema de saúde pública considerável, devido à sua prevalência crescente e aos riscos para a saúde que lhe estão associados. De um modo geral, a obesidade e o excesso de peso são definidos pelo índice de massa corporal (IMC), o qual está correlacionado com a gordura corporal total e proporciona uma estimativa do risco relativo de doença. 0 IMC é calculado dividindo o peso em quilogramas pela altura em metros quadrados (kg/m2) . De uma forma típica, o excesso de peso é definido por um IMC entre 25 e 29,9 kg/m2 e a obesidade é definida por um IMC de 30 kg/m2. Veja-se, v.g., 'National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinicai Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report', Washington, DC: 2
Departamento Norte-americano de Saúde e Serviços Sociais, publicação n° 98-4083 (1998) do NIH. O aumento da obesidade é preocupante devido aos excessivos riscos de saúde que lhe estão associados, incluindo doença cardíaca coronária, apoplexias, hipertensão, diabetes mellitus de tipo 2, dislipidemia, apneia do sono, osteoartrite, doenças da vesícula biliar, depressão e determinadas formas de cancro (v.g., do endométrio, da mama, da próstata e do cólon) . As consequências negativas da obesidade sobre a saúde fazem com que se classifique em segundo lugar na lista das principais causas de morte evitável nos Estados Unidos da América e têm efeitos económicos e psicossociais significativos na sociedade. Veja-se McGinnis M., Foege W.H., "Actual Causes of Death in the United States", JAMA, 270, 2207-12 (1993) .
Actualmente, a obesidade é considerada uma doença crónica que necessita de tratamento para se reduzir os riscos para a saúde que lhe estão associados. Embora a perda de peso seja um resultado importante do tratamento, um dos principais objectivos do controlo da obesidade é a melhoria dos níveis cardiovasculares e metabólicos, para assim reduzir a morbidade e a mortalidade associadas à obesidade. Foi já demonstrado que uma perda de massa corporal entre 5% e 10% pode melhorar significativamente os valores metabólicos, tais como a glicose sanguínea, a pressão sanguínea e as concentrações lipídicas. Por este motivo, admite-se que uma redução intencional entre 5% e 10% da massa corporal pode reduzir a morbidade e a mortalidade. 3
De um modo geral, os fármacos actualmente disponíveis que são prescritos para controlar a obesidade fazem diminuir o peso por indução de saciedade ou por redução da absorção de gordura na dieta. A saciedade é obtida através do aumento dos níveis sinápticos de norepinefrina, serotonina ou das duas substâncias. Por exemplo, a estimulação dos subtipos 1B, 1D e 2C de receptores de serotonina e dos receptores adrenérgicos 1 e 2 faz diminuir o consumo de alimentos através da regulação da saciedade. Veja-se, Bray G.A., "The New Era of Drug Treatment. Pharmacologic Treatment of Obesity: Symposium OverView", Obes. Res., 3 (supl. 4), 415s-7s (1995). Os agentes adrenérgicos (v.g., dietilpropiona, benzfetamina, fendimetrazina, mazindol e fentermina) actuam por modulação dos receptores centrais de norepinefrina e dopamina, promovendo a libertação de ofcatecolaminas. Os fármacos adrenérgicos para perda de peso mais antigos (v.g., anfetamina, metanfetamina e fenmetrazina), que estão fortemente comprometidos com os circuitos da dopamina, já não são recomendados devido ao risco de abuso de tais substâncias. A fenfluramina e a dexfenfluramina, dois agentes serotonérgicos utilizados para regular o apetite, já não se encontram disponíveis para utilização.
Mais recentemente, foi sugerido que os antagonistas/ agonistas inversos dos receptores de canabinóides CB1 poderiam ser potenciais supressores de apetite. Veja-se, v.g., Arnone, M., et al., "Selective Inhibition of Sucrose and Etanol Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptors", Psychopharmacol., 132, 104-106 (1997); Colombo, G., et al., "Appetite Suppression and Weight Loss after the Cannabinoid Antagonist SR141716", 4
Life Sei., 63, PL113-PL117 (1998); Simiand, J., et ai., "SR141716, a CB1 Cannabinoid Receptor Antagonist, Selectively Reduces Sweet Food intake in Marmose", Behav. Pharmacol., 9, 179-181 (1998), e Chaperon, F., et al.r "Involvement of Central Cannabinoid (CB1) Receptors in the Establishment of Place Conditioning in Rats", Psychopharmacology, 135, 324-332 (1998) . Para uma descrição sobre moduladores dos receptores CBl e CB2 de canabinóides veja-se Pertwee, R.G., "Cannabinoid receptor ligands: Clinicai and Neuropharmacological Considerations, Relevant to Future Drug Discovery and Development", Exp. Opin. Invest. Drugs, 9 (7), 1553-1571 (2000).
Embora a pesquisa esteja em curso, continua a ser necessário um tratamento terapêutico seguro e mais eficaz para reduzir ou evitar o aumento de peso.
Para além da obesidade, também é necessário um tratamento para o alcoolismo. O alcoolismo afecta aproximadamente 10,9 milhões de homens e 4,4 milhões de mulheres nos Estados Unidos da América. Cerca de 100 000 mortes por ano têm sido atribuídas ao abuso ou à dependência de álcool. Os riscos para a saúde associados ao alcoolismo compreendem um controlo motor e uma capacidade de decisão deficientes, cancro, doença hepática, malformações congénitas, doença cardíaca, interaeções de tipo fármaco/fármaco, pancreatite e problemas de relacionamento interpessoal. Foram efectuados estudos que sugeriram que o carácter endógeno dos canabinóides desempenha uma função crítica na regulação do consumo de etanol. Foi já demonstrado que o antagonista SR-141716A dos receptores CBl endógenos bloqueia o consumo voluntário de etanol em ratos e murganhos. Veja-se, Arnone, M., et al., 5 "Selective Inhibition of Sucrose and Etanol Intake by 3^41716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptors", Psychopharmacol., 132, 104-106 (1997). Para uma descrição, veja-se Hungund, B.L. e Basavarajappa, B.S., "Are Anadamide and Cannabinoid Receptors involved in Etanol
Tolerance? A Review of the Evidence?", Alcohol & Alcoholism., 35(2), 126-133, 2000. De um modo geral, os tratamentos actualmente existentes para o abuso ou a dependência de álcool têm o problema do incumprimento ou da potencial hepatotoxicidade; sendo assim, há uma grande necessidade de um tratamento mais eficaz para o abuso/dependência de álcool.
DESCRIÇÃO ABREVIADA A presente invenção proporciona compostos de fórmula estrutural (I) que actuam como ligandos de receptores de canabinóides (em particular, antagonistas dos receptores CB1)
m em que o símbolo A representa um grupo arilo facultativamente substituído ou um grupo heteroarilo facultativamente substituído (de preferência, o símbolo A representa um grupo fenilo substituído, mais preferencialmente um grupo fenilo substituído com um a três substituintes seleccionados independentemente entre o conjunto 6 constituído por átomos de halogénio (de preferência, cloro ou flúor), alcoxi (C1-C4) e grupos alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) halogenado (de preferência, alquilo substituído com átomos de flúor) e ciano, muito mais preferencialmente o símbolo A representa um grupo 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2,4- diclorofenilo, 2-flúor-4-clorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo ou 2,4-difluorofenilo); o símbolo B representa um grupo arilo facultativamente substituído ou um grupo heteroarilo facultativamente substituído (de preferência, o símbolo B representa um grupo fenilo substituído, mais preferencialmente um grupo fenilo substituído com um a três substituintes seleccionados independentemente entre o conjunto constituído por átomos de halogénio (de preferência, cloro ou flúor) e grupos alcoxi (C1-C4), alquilo (C1-C4), alquilo(C1-C4) halogenado (de preferência, alquilo substituído com átomos de flúor) e ciano e muito mais preferencialmente o símbolo B representa um grupo 4-clorofenilo ou 4-fluorofenilo); o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) halogenado ou alcoxi(C1-C4) (de preferência, o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, metilo ou etilo halogenado ou alcoxi (C1-C4); mais preferencialmente, o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, metilo ou etilo substituído com átomos de flúor ou alcoxi(C1-C4); muito mais preferencialmente, o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou metilo substituído com átomos de flúor); 7 o símbolo R4 representa um grupo de fórmula estrutural (IA)
(IA) em que: cada um dos símbolos R4b e R4iy representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo ciano, hidroxi, amino, H2NC(0)- ou um radical químico seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-Cê) , aciloxi, acilo, alquil (C4-C3) -0-C (0) -, alquil (C1-C4) -NH-C (0) -, (alquil (C1-C4) ) 2N-C (0) -, alquil (Ci-C6) -amino-, (alquil (C1-C4) ) 2-amino-, cicloalquil (C3-C6) -amino- ou acilamino-, ou os substituintes R4b e R4b’, considerados em conjunto com 0 substituinte R4e, R4e', R4f ou R4f', formam uma ligação, uma ponte metileno ou uma ponte etileno; o símbolo X representa uma ligação ou um grupo -CH2CH2- ou -C (R4c) (R4c )-, em que cada um dos símbolos R4c e R4c' representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo ciano, hidroxi, amino, H2NC(0)- ou um radical químico seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo (Ci-C6), alcoxi (C2-C6) , aciloxi, acilo, alquil (C1-C3)-0-C(0)-, alquil (C1-C4) -NH-C (0) -, (alquil (C1-C4) ) 2N-C (0) -, alquil (Ci-C6) -amino-, (alquil (C1-C4) ) 2-amino-, cicloalquil(C3-C6)-amino- ou acilamino-, ou os substituintes R4c e R40', considerados em conjunto com o substituinte R4e, R4e', R4f ou R4f’, formam uma ligação, uma ponte metileno ou uma ponte etileno; o símbolo Y representa um átomo de oxigénio ou enxofre ou um grupo -C(0)-, -C(=N-OH)- ou C(R4c1) (R4c1' ) —, em que cada um dos símbolos R4d e R4d' representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo ciano, hidroxi, amino, H2NC(0)- ou um radical químico seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-Cê) , aciloxi, acilo, alquil (C1-C3) -0-C(0)alquil (C1-C4) -NH-C(O)-, (alquil (C1-C4) )2N-C(0)-, alquil (Ci-C6) -amino-, (alquil (C1-C4) ) 2-amino-, cicloalquil(C3-C6) -amino- ou acilamino-, ou os substituintes R4d e R4<r, considerados em conjunto, formam um anel heterocíclico com 3 a 6 membros, parcialmente saturado ou totalmente saturado, um anel lactona com 5 ou 6 membros ou um anel lactama com 4 a 6 membros, em que 0 referido anel heterocíclico, o referido anel lactona e o referido anel lactama são facultativamente substituídos e 0 referido anel lactona e o referido anel lactama contêm facultativamente um heteroátomo suplementar seleccionado entre átomos de oxigénio, azoto e enxofre, ou 0 símbolo Y representa um grupo -NR4d'em que 0 símbolo R4cr’ representa um átomo de hidrogénio ou um radical químico seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo (Ci-Cê) , cicloalquil (C3-C6), alquil (C1-C3) -sulfonilo, alquil (C1-C3) - 9 aminossulfonilo, dialquil(C1-C3)-aminossulfonilo, acilo e alquil (Ci-C6)-0-C (0)-, o símbolo Z representa uma ligação ou um grupo -CH2CH2- ou -C(R4e) (R4e’)-, em que cada um dos símbolos R4e e R4e' representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo ciano, hidroxi, amino, H2NC (0)- ou um radical químico seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo(Ci-C6) , alcoxi(Cq-Ce) , aciloxi, acilo, alquil (C1-C3) -0-C (0) alquil (C1-C4) -NH-C (0) (alquil (C1-C4) ) 2N-C (0) alquil (Ci-Cê) -amino-, (alquil (C1-C4) ) 2-amino-, cicloalquil(C3-C6)-amino- ou acilamino-, ou os substituintes R4e e R4e’, considerados em conjunto com o substituinte R4b, R4b/, R4c ou R4c<, formam uma ligação, uma ponte metileno ou uma ponte etileno; cada um dos símbolos R4f e R4f' representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo ciano, hidroxi, amino, H2NC(0)- ou um radical químico seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo (Ci-C6), alcoxi (Ci-C6) , aciloxi, acilo, alquil (C1-C3) -0-C (0) -, alquil (C1-C4) -NH-C (0) -, (alquil (C1-C4)) 2N-C (0) -, alquil (Ci-C6) -amino-, (alquil (C1-C4)) 2-amino-, cicloalquil (C3-C6) -amino- ou acilamino-, ou os substituintes R4f e R4f’, considerados em conjunto com o substituinte R4b, R4)y, R4c ou R40', formam uma ligação, uma ponte metileno ou uma ponte etileno; desde que (a) pelo menos um dos símbolos R4b, R4b/, R4c, r4C', R4d^ R4d' f R4e, R4e', ^4f e R4f' não represente um 10 átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (C1-C4) ou um grupo alquilo (C1-C4) halogenado e (b) o símbolo Y não represente um átomo de oxigénio ou enxofre ou um grupo NH, quando os símbolos X e Z representam uma ligação, um grupo -CH2- ou um grupo -CH2CH2- e os símbolos R4b, R4b', R4f e R4f- representam átomos de hidrogénio; em que a expressão "grupo arilo facultativamente substituído" designa um grupo fenilo facultativamente substituído com um ou vários substituintes seleccionados independentemente entre átomos de bromo, cloro, flúor ou iodo e grupos alquilo (C1-C4) , alcenilo(C2-C3), heteroarilo, heterociclo com 3 a 6 membros, ciano, hidroxi, alcoxi(C1-C4), amino, alquil (Ci-C6)-amino, di-alquil (C1-C3) -amino ou aminocarboxilato (isto é, alquil(C1-C3)-0-C (0)-NH-); em que 0 termo "acilo" designa um grupo alcanoílo(Ci— C6) , cicloalquil(C3-C6)-carbonilo, carbonilo heterocíclico, aroílo e heteroaroílo; em que o termo "heterocíclico" designa um anel com 3 a 6 membros que contém entre 1 e 3 heteroátomos seleccionados independentemente entre átomos de enxofre, oxigénio ou azoto; em que um anel heterocíclico facultativamente substituído pode ser insubstituído ou substituído com um ou vários substituintes seleccionados independentemente entre átomos de cloro ou flúor e grupos alquilo (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C6), alcenilo(C2-C4), ciano, hidroxi, alcoxi (C1-C3) , ariloxi, amino, alquil (Ci-Cê) -amino, di-alquil (C1-C3) -amino, aminocarboxilato (isto é, alquil (C1-C3)-0-C (0) -NH-) ou ceto (oxi); 11 em que o termo "heteroarilo" designa radicais aromáticos que contêm pelo menos um heteroátomo (seleccionado entre átomos de oxigénio, enxofre ou azoto) dentro de um sistema de anéis aromáticos com 5 a 10 membros; um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato ou hidrato de tal composto ou de tal sal.
Um composto preferido de acordo com a presente invenção é um composto de fórmula estrutural (I), em que o símbolo R4 representa um grupo de fórmula estrutural (IA), em que, de preferência, cada um dos grupos R4b e R4b representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo H2NC(O)- ou um radical químico seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo(Ci-Cê), acilo, alquil(Ci-C3) —O—C (O) —, alquil (C1-C4)-NH-C (O) - e (alquil (C1-C4)) 2N-C (O) - r ou os substituintes R4b e R4iy, considerados em conjunto com o substituinte R4e, R4e , R4f ou R4fí, formam uma ligação, uma ponte metileno ou uma ponte etileno; o símbolo X representa uma ligação ou um grupo -CH2CH2- ou -C(R4c) (R4c,)~, em que cada um dos símbolos R4c e R4<y representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo ciano, hidroxi, amino, H2NC(0)- ou um radical químico seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo (Ci-C6) , alcoxi(Ci-C6), aciloxi, acilo, alquil (C1-C3) -O-C(0)-, alquil (C1-C4) -NH-C (0) -, (alquil (C1-C4) ) 2N-C (0) -, alquil (Ci-C6) -amino-, (alquil (C1-C4) ) 2-amino-, cicloalquil(C3—Ce)-amino- e acilamino-, 12 ou o substituinte R4c, considerado em conjunto com o substituinte R4e, R4®', R4f ou R4f’, forma uma ligação, uma ponte metileno ou uma ponte etileno e o simbolo R40' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo H2NC (0)- ou um radical químico seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo(Ci-C6) , acilo, alquil (Ci-C3)-0-C (0)alquil (C1-C4)-NH-C (0) -e (alquil (C1-C4) ) 2N-C (0) ou o substituinte R4c', considerado em conjunto com o substituinte R4e, R4®', R4f ou R4f', forma uma ligação, uma ponte metileno ou uma ponte etileno; o símbolo Y representa um átomo de oxigénio ou enxofre ou um grupo —C (0) — ou -C(R4d) (R4cr)-, em que o símbolo R4d representa um átomo de hidrogénio ou um grupo ciano, hidroxi, amino, H2NC(0)- ou um radical químico seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo (Ci-C6), alcoxi (Ci-Cê) , aciloxi, acilo, alquil (C1-C3) -0-C (0) -, alquil (C1-C4) -NH-C (0) -, (alquil (C1-C4) ) 2N-C (0) -, alquil (Ci-C6) -amino-, (alquil (C1-C4)) 2-amino-, cicloalquil (C3-C6) -amino- e acilamino-, o símbolo R411’ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo H2NC(0)- ou um radical químico seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo(Ci-C6) , acilo, alquil (C1-C3)-0-C (0)-, alquil (C1-C4) -NH-C (0) -e (alquil (C1-C4) ) 2N-C (0)-, ou os substituintes R4d e R4d', considerados em conjunto, formam um anel heterocíclico com 3 a 6 membros, parcialmente saturado ou totalmente saturado, um anel lactona com 5 ou 6 membros ou um anel lactama com 4 a 6 membros, em que o referido 13 anel heterocíclico, o referido anel lactona e o referido anel lactama são facultativamente substituídos e o referido anel lactona e o referido anel lactama contêm facultativamente um heteroátomo suplementar seleccionado entre átomos de oxigénio, azoto e enxofre, ou o símbolo Y representa um grupo -NR4díem que o símbolo R4'1” representa um átomo de hidrogénio ou um radical químico seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo (Ci-Cê) , cicloalquilo (C3-C6) , alquil (C1-C3) -sulfonilo, alquil (C1-C3) - aminossulfonilo, dialquil(C1-C3)-aminossulfonilo, acilo e alquil (Ci-Cê)-0-C (0)-, o símbolo Z representa uma ligação ou um grupo -CH2CH2- ou -C(R4e) (R4e’)-, em que o símbolo R4e representa um átomo de hidrogénio ou um grupo ciano, hidroxi, amino, H2NC(0)- ou um radical químico seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo (Ci—Cõ) , alcoxi (Ci-C6), aciloxi, acilo, alquil (C1-C3) -0-C(0)-, alquil (C1-C4) -NH-C(0)-, (alquil (C1-C4) ) 2N-C (0) -, alquil (Ci-C6) -amino-, (alquil (C1-C4) ) 2-amino-, cicloalquil (C3-C6) -amino- e acilamino-, ou o substituinte R4e, considerado em conjunto com o substituinte R4b, R4b', R4c ou R40’, forma uma ligação, uma ponte metileno ou uma ponte etileno e o símbolo R4e" representa um átomo de hidrogénio ou um grupo H2NC(0)- ou um radical químico seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo(Ci-C6) , acilo, alquil (C1-C3)-0-C (0)-, alquil (C1-C4)-NH-C (0) -e (alquil (C1-C4) ) 2N-C (0)-, 14 ou o substituinte Rie', considerado em conjunto com o substituinte R4b, R4iy, R4g ou R4c’, forma uma ligação, uma ponte metileno ou uma ponte etileno e cada um dos simbolos R4f e R4f representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo H2NC(0) - ou um radical químico seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo(Ci-C6), acilo, alquil (C1-C3) -0-C (0)alquil (C1-C4)-NH-C(O)- e (alquil (C1-C4) ) 2N-C (0) ou os substituintes R4f e R4fr, considerados em conjunto com o substituinte R4b, R4t/, R4c ou R4c’, formam uma ligação, uma ponte metileno ou uma ponte etileno; um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato ou hidrato de tal composto ou de tal sal.
De preferência, o símbolo R4b representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C1-C3) ou então, considerado em conjunto com R4e, R4®', R4f ou R4f’, forma uma ligação, uma ponte metileno ou uma ponte etileno; o símbolo R4iy representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(Ci— C3) ou então, considerado em conjunto com R4e, R4e', R4f ou R4f’, forma uma ligação, uma ponte metileno ou uma ponte etileno; o símbolo R4f representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-C3) ou então, considerado em conjunto com R4b, R4iy, R4c ou R4c’, forma uma ligação, uma ponte metileno ou uma ponte etileno; o símbolo R4f’ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-C3) ou então, considerado em conjunto com R4b, Rib', R4c ou R4c’, forma uma ligação, uma ponte metileno ou uma ponte etileno e ainda mais preferencialmente todos os símbolos R4b, R4b’, R4f e R4f’ representam átomos de hidrogénio. 15
No caso de o símbolo Y representar um grupo -NR4cr', então o símbolo R4d’’ representa preferencialmente um átomo de hidrogénio ou um radical químico seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo (Ci-C6) , cicloalquil (C3-C6) , alquil(C1-C3)-sulfonilo, alquil(C1-C3)-aminossulfonilo, dialquil(C1-C3)-aminossulfonilo, acilo e alquil (Ci-C6) -0-C (0) — (mais preferencialmente, o símbolo R4^' representa um átomo de hidrogénio ou um radical químico seleccionado entre o conjunto constituído por alquil(C1-C3)-sulfonilo, alquil (C1-C3) -aminossulfonilo, dialquil (C1-C3) - aminossulfonilo, acilo e alquil (Ci-Cê)-0-C (0)-); o símbolo X representa um grupo -C(R4c) (R40’), em que cada um dos símbolos R4c e R4c’ representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo H2NC(0)-, alquilo (Ci-C6) , alquil (C1-C4)-NH-C (0) - ou (alquil (C1-C4) ) 2N-C (0) - ou os substituintes R4g e R40', considerados em conjunto com o substituinte R4e, R4e', R4f ou R4f’, formam uma ligação, uma ponte metileno ou uma ponte etileno e o símbolo Z representa um grupo -C(R4e) (R4ed), em que cada um dos símbolos R4e e R4e' representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo H2NC(0)-, alquilo (Ci-C6) , alquil (C1-C4)-NH-C (0) - ou (alquil (C1-C4) ) 2N-C (0) - ou os substituintes R4e e R4ed, considerados em conjunto com o substituinte R4b, R4iy, R4c ou R40', formam uma ligação, uma ponte metileno ou uma ponte etileno.
No caso de o símbolo Y representar um grupo C (R4cl) (R4<r)-, então o símbolo R4cl representa um átomo de hidrogénio ou um grupo ciano, hidroxi, amino, H2NC (0)- ou um radical químico seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo (Ci—Ce) , alcoxi (Ci-Cê) , aciloxi, alquil (C1-C4) -NH-C(0)-, acilo, alquil (C1-C3)-0-C(0)-, 16 (alquil (C1-C4) ) 2N-C (0)alquil (Ci-C6) -amino-, (alquil(Ci-C4) ) 2-amino-, cicloalquil (C3-C6) -amino- ou acilamino- (de preferência, o símbolo R4d representa um grupo amino, alquil (Ci-C6) -amino-, dialquil (C1-C4) -amino-, cicloalquil (C3-C6) -amino- ou acilamino- e mais preferencialmente o símbolo R4cl representa um grupo amino, alquil (Ci-C6)-amino-, dialquil (C1-C4) -amino- ou cicloalquil (C3-C6)-amino- e o símbolo R4<r representa um átomo de hidrogénio ou um grupo H2NC(0)- ou um radical químico seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo(Ci-C6) , acilo, alquil(Ci— C3)-0-C(0)-, alquil (C1-C4)-NH-C (0) - ou (alquil (C1-C4) ) 2N-C(0)- (de preferência, o símbolo R4d’ representa um grupo alquilo (Ci-C6) , H2NC(0)-, alquil (C1-C4)-NH-C (0) - ou (alquil(C1-C4) ) 2N-C(0)- e mais preferencialmente o símbolo R4c1 representa um grupo H2NC(0)-, alquil (C1-C4) -NH-C (0) - ou (alquil (C1-C4) )2N-C(0)-, ou então os substituintes R4d e R4d’, considerados em conjunto, formam um anel heterocíclico com 3 a 6 membros, parcialmente saturado ou totalmente saturado, um anel lactona com 5 ou 6 membros ou um anel lactama com 4 a 6 membros, em que o referido anel heterocíclico, o referido anel lactona e 0 referido anel lactama são facultativamente substituídos e o referido anel lactona e o referido anel lactama contêm facultativamente um heteroátomo suplementar seleccionado entre átomos de oxigénio, azoto e enxofre, ou o símbolo X representa uma ligação ou um grupo -C(R4c) (R40’), em que cada um dos símbolos R4c e R4c' representa um átomo de hidrogénio, e o símbolo Z representa uma ligação ou um grupo -C(R4e) (R4e'), em que cada um dos símbolos R4e e R4®' representa um átomo de hidrogénio. 17
Constitui uma outra variante preferida um composto em que o símbolo Y representa um grupo -C (R4d) (R4d’)-, todos os símbolos R4b, R4b', R4f e R4f< representam átomos de hidrogénio; o símbolo R4d representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi ou amino ou um radical químico seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo(Ci— C6), alcoxi (Ci-C6), aciloxi, acilo, alquil (C1-C3) -0-C (0) alquil (Ci-Cê) -amino- e dialquil (C1-C4) -amino- (de preferência, o símbolo R4d representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi ou amino ou um grupo hidroxi ou amino ou um radical químico seleccionado entre o conjunto constituído por alcoxi(Ci—C6), acilo, alquil(Ci-Ce) -amino- e dialquil (C1-C4) -amino-) e o símbolo R4cr representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(Ci-
Ce) (de preferência, o símbolo R4d’ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C1-C6)) . De acordo com esta variante, de preferência o símbolo X representa um grupo C(R4c) (R4cí), em que cada um dos símbolos R4c e R4c' representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-Cê) ou os substituintes R4c e R40', considerados em conjunto com o substituinte R4e ou R4e’, formam uma ligação, uma ponte metileno ou uma ponte etileno (de preferência, cada um dos símbolos R4c e R4c' representa um átomo de hidrogénio ou os substituintes R4c e R40', considerados em conjunto com o substituinte R4e ou R4e', formam uma ligação) e o símbolo Z representa, de preferência, um grupo -C (R4e) (R4®') , em que cada um dos símbolos R4e e R4e' representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(Ci-C6) ou os substituintes R4e e R4e , considerados em conjunto com o substituinte R4c ou R4c , formam uma ligação, uma ponte metileno ou uma ponte 18 etileno (de preferência, cada um dos símbolos R4e e R4®' representa um átomo de hidrogénio ou os substituintes R4e e R4e', considerados em conjunto com o substituinte R4c ou R4c', formam uma ligação).
Constitui ainda uma outra variante preferida um composto em que o símbolo Y representa um grupo C (R4d) (R4c1' ) -, todos os símbolos R4b, R4t/, R4f e R4f' representam átomos de hidrogénio e os substituintes R4cl e R4cr, considerados em conjunto, formam um anel heterocíclico com 3 a 6 membros, parcialmente saturado ou totalmente saturado, um anel lactona com 5 ou 6 membros ou um anel lactama com 4 a 6 membros, em que o anel heterocíclico, o anel lactona e o anel lactama são facultativamente substituídos e o anel lactona e o anel lactama contêm facultativamente um heteroátomo suplementar seleccionado entre átomos de oxigénio, azoto e enxofre (de preferência, os substituintes R4cl e R4d', considerados em conjunto, formam um anel lactama com 5 a 6 membros, em que o anel lactama é facultativamente substituído e contém facultativamente um heteroátomo suplementar seleccionado entre átomos de azoto e oxigénio) . De acordo com esta variante, de preferência o símbolo X representa uma ligação ou um grupo -CH2CH2- ou C (R4c) (R40'), em que cada um dos símbolos R4c e R40’ representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6) ou os substituintes R4c e R4c’, considerados em conjunto com o substituinte R4e ou R4e', formam uma ligação, uma ponte metileno ou uma ponte etileno (mais preferencialmente, o símbolo X representa uma ligação ou um grupo C(R4c) (R4c’), em que cada um dos símbolos R4c e R4c’ representa um átomo de hidrogénio) e o símbolo Z representa, de preferência, uma ligação ou um 19 grupo -CH2CH2- ou -C(R4e) (R4e<), em que cada um dos símbolos R4e e R4e’ representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6) ou os substituintes R4e e R4e', considerados em conjunto com o substituinte R4c ou R4c/, formam uma ligação, uma ponte metileno ou uma ponte etileno (mais preferencialmente, o símbolo X representa uma ligação ou um grupo C(R4e) (R4®’), em que cada um dos símbolos R4e e R4e< representa um átomo de hidrogénio) .
Como compostos preferidos da presente invenção refere-se : metilamida do ácido 4-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-piperazina-2-carboxílico; amida do ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-3-etilaminoazetidina-3-carboxílico; amida do ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-3-isopropilaminoazetidina-3-carboxílico; amida do ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-fluorofenil)-9H-purina-6-il]-4-isopropilaminopiperidina-4-carboxílico; amida do ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-4-propilaminopiperidina-4-carboxílico; amida do ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purina-6-il]-4-propilaminopiperidina-4-carboxílico; amida do ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-fluorofenil)-9H-purina-6-il]-4-propilaminopiperidina-4-carboxílico; amida do ácido l-[9-(4-clorofenil)-8-(2-fluorofenil)-2-metil-9H-purina-6-il]-4-isopropilaminopiperidina-4-carboxílico; amida do ácido l-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-4-etilaminopiperidina-4-carboxílico; 20 amida do ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-4-isopropilaminopiperidina-4-carboxílico; amida do ácido 4-amino-l-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-piperidina-4-carboxílico; amida do ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purina-6-il]-4-metilaminopiperidina-4-carboxílico; {3-[9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purina-6-il] -3-(la, 5a,6a)-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}-dimetilamina; 8- [9- (4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-1-isopropil-l,3,8-triazaspiro[4.5]decano-4-ona; 8- [9- (4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purina-6-il]-1-isopropil-l,3,8-triazaspiro[4.5]decano-4-ona e 8- [9- (4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-l-metil-4-oxa-l,9-diazaspiro[5.5]undecano-2-ona um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato ou hidrato de tal composto ou de tal sal.
Como sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos refere-se os sais cloridrato, mesilato e besilato. Em alguns casos, é preferível a base livre. A expressão "base livre" designa um grupo amino que possui um par de electrões livres.
De acordo com outra das suas variantes, a presente invenção compreende intermediários (lc/d) e (lb) que são úteis para a síntese dos compostos da presente invenção:
21 em que cada um dos símbolos A e B representa independentemente um grupo fenilo substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre o conjunto constituído por átomos de halogénio e grupos alcoxi (C1-C4), alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) halogenado e ciano; o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-C4) , alquilo (C1-C4) halogenado ou alcoxi (C1-C4) e o símbolo R4 representa um grupo hidroxi ou um átomo de halogénio e
 m em que cada um dos símbolos A e B representa independentemente um grupo fenilo substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre o conjunto constituído por átomos de halogénio e grupos alcoxi (C1-C4), alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) halogenado e ciano e o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-C4) , alquilo (C1-C4) halogenado ou alcoxi (C1-C4)
De preferência, cada um dos símbolos A e B representa independentemente um grupo fenilo substituído com 1 a 2 substituintes seleccionados independentemente entre o conjunto constituído por átomos de cloro e flúor e grupos alcoxi (C1-C4), alquilo (C1-C4) , alquilo (C1-C4) substituído com átomos de flúor e ciano. Mais preferencialmente, o símbolo A representa um grupo 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2,4- 22 diclorofenilo, 2-flúor-4-clorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo ou 2,4-difluorofenilo e o símbolo B representa um grupo 4-clorofenilo ou 4-fluorofenilo.
Constitui uma outra variante da presente invenção uma composição farmacêutica que compreende (1) um composto da presente invenção e (2) i, excipiente, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. De preferência, a composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção. A composição também pode conter pelo menos um agente farmacêutico suplementar (aqui descrito). Como agentes preferidos refere-se os agonistas parciais dos receptores de nicotina, os antagonistas de opióides (v.g., naltrexona e nalmefeno), os agentes dopaminérgicos (v.g., apomorfina), os agentes para a síndroma do défice de atenção e hiperactividade (ADHD) (v.g., 'Ritalin™', 'Strattera™', 'Concerta™' e 'Adderall™') e agentes anti-obesidade (aqui descritos, infra).
Como exemplos de doenças, estados patológicos e/ou distúrbios modulados por antagonistas dos receptores de canabinóides refere-se os distúrbios alimentares (v.g., distúrbio de compulsão alimentar, anorexia e bulimia), perda ou controlo de peso (v.g., redução do consumo de calorias ou alimentos e/ou supressão de apetite), obesidade, depressão, depressão atípica, distúrbios bipolares, psicoses, esquizofrenia, vícios comportamentais, supressão de comportamentos condicionados (v.g., evitação condicionada de local, tal como supressão de uma preferência condicionada de local induzida por cocaína e morfina), abuso de substâncias, distúrbios viciantes, impulsividade, alcoolismo (v.g., abuso, vício e/ou dependência de álcool, incluindo o tratamento para 23 abstinência, a redução da ânsia e prevenção de recaídas de consumo de álcool), abuso de tabaco (v.g., vício, cessação e/ou dependência de fumar, incluindo o tratamento para redução da ânsia e a prevenção de recaídas de consumo de tabaco), demência (incluindo perdas de memória, doença de Alzheimer, demência associada ao envelhecimento, demência vascular, incapacidade cognitiva suave, declínio cognitivo associado à idade e distúrbio neurocognitivo suave), disfunção sexual em homens (v.g., dificuldade eréctil), distúrbios convulsivos, epilepsia, distúrbios gastrintestinais (v.g., disfunção da motilidade gastrintestinal ou da propulsão intestinal), síndroma do défice de atenção e hiperactividade (ADHD), doença de Parkinson e diabetes de tipo II. De acordo com uma variante preferida, a invenção diz respeito ao tratamento de obesidade, ADHD, alcoolismo e/ou abuso de tabaco.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados em combinação com outros agentes farmacêuticos. Como agentes farmacêuticos preferidos refere-se os agonistas parciais dos receptores de nicotina, antagonistas de opióides (v.g., naltrexona (incluindo implante de naltrexona), antabuse e nalmefeno), agentes dopaminérgicos (v.g., apomorfina), agentes para a ADHD (v.g., cloridrato de metilfenidato (v.g., 'Ritalin™' e 'Concerta™'), atomoxetina (v.g., 'Strattera™') e anfetaminas (v.g., 'Adderall™')) e agentes anti-obesidade, tais como inibidores de apo-B/MTP, agonistas de MCR-4, agonistas de CCK-A, inibidores da reabsorção de monoamina, agentes simpatomiméticos, agonistas dos receptores β3~ adrenérgicos, agonistas dos receptores de dopamina, análogos dos receptores da hormona estimuladora de 24 melanócitos, agonistas dos receptores 5-HT2c, antagonistas dos receptores concentradores de melanina, leptina, análogos de leptina, agonistas dos receptores de leptina, antagonistas dos receptores de galanina, inibidores de lipases, agonistas dos receptores de bombesina, antagonistas dos receptores de neuropeptido Y, agentes tiromiméticos, desidroepiandrosterona ou seus análogos, antagonistas dos receptores de glicocorticóides, antagonistas dos receptores de orexina, agonistas dos receptores de péptido 1 de tipo glucagona, factores neurotróficos ciliares, antagonistas de proteínas associadas a agouti, antagonistas dos receptores de grelina, antagonistas ou agonistas inversos dos receptores de histamina 3 e agonistas dos receptores de neuromedina U e semelhantes. A terapia combinada pode ser administrada sob a forma de (a) uma única composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção, pelo menos um agente farmacêutico suplementar aqui descrito e um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável ou (b) duas composições farmacêuticas separadas que compreendem (i) uma primeira composição que contém um composto da presente invenção e um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável e (ii) uma segunda composição que contém pelo menos um agente farmacêutico suplementar aqui descrito e um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. As composições podem ser administradas de um modo simultâneo ou sequencial e segundo uma ordem qualquer.
Ainda de acordo com outro dos seus aspectos, a presente invenção diz respeito a um estojo farmacêutico 25 utilizável por um consumidor para tratar doenças, estados patológicos ou distúrbios modulados por antagonistas de receptores de canabinóides num animal. 0 estojo compreende a) uma forma de dosagem adequada que contém um composto da presente invenção e b) instruções descritivas de um método de utilização da forma de dosagem para o tratamento de doenças, estados patológicos ou distúrbios que são modulados por antagonistas dos receptores de canabinóides (em particular, o receptor CB1). Há uma outra variante que diz respeito a um estojo farmacêutico que compreende: a) uma primeira forma de dosagem que contém (i) um composto da presente invenção e (ii) um veiculo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável; b) uma segunda forma de dosagem que contém (i) um agente farmacêutico suplementar, aqui descrito, e (ii) um veiculo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável, e c) um recipiente.
Definições
Tal como aqui utilizado, o termo "alquil" designa um radical hidrocarbonado de fórmula geral CnH2n+i. 0 radical alcano pode ser de cadeia linear ou ramificada. Por exemplo, o termo "alquilo (Ci-Cê) " designa um grupo alifático monovalente, de cadeia linear ou ramificada, que contém 1 a 6 átomos de carbono (v.g., metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, neopentilo, 3,3-dimetilpropilo, hexilo, 2-metilpentilo e semelhantes) . De igual modo, a porção alquilo (isto é, o radical alquilo) de um grupo alcoxi, acilo (v.g., alcanoilo), alquilamino, dialquilamino e alquiltio possui o 26 mesmo significado definido antes. A expressão "grupo alquilo halogenado" designa um grupo alquilo substituído com um ou vários átomos de halogénio (v.g., fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, perfluoroetilo e semelhantes). 0 termo "cicloalquilo" designa anéis não aromáticos que podem existir sob a forma de um anel simples, um anel bicíclico ou um anel espiralado. Salvo quando especificado de outro modo, o anel cicloalquilo é, geralmente, um anel com 3 a 8 membros (de preferência, um anel com 3 a 6 membros) . Por exemplo, como anéis cicloalquilo refere-se grupos tais como, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, norbornilo (biciclo[2.2.1]heptilo), biciclo[2.2.2]octilo e semelhantes. 0 grupo cicloalquilo pode estar ligado à entidade ou ao radical químico por qualquer um dos átomos de carbono existente dentro do sistema de anéis carbocíclico. De igual modo, qualquer porção cicloalquilo de um grupo (v.g., cicloalquilalquilo, cicloalquilamino, etc.) possui um significado idêntico ao descrito antes. A expressão "anel heterocíclico parcialmente saturado ou totalmente saturado" (também designado por "heterociclo parcialmente saturado ou totalmente saturado") designa anéis não aromáticos que são total ou parcialmente hidrogenados e podem existir sob a forma de um anel simples, um anel bicíclico ou um anel espiralado. Salvo quando especificado de outro modo, o anel heterocíclico é, geralmente, um anel com 3 a 6 membros que contém entre 1 e 3 heteroátomos (de preferência, 1 ou 2 heteroátomos) seleccionados independentemente entre o conjunto constituído por átomos de enxofre, oxigénio e azoto. Como 27 anéis heterocíclicos parcialmente saturados ou totalmente saturados refere-se grupos tais como epoxi, aziridinilo, tetra-hidrofuranilo, di-hidrofuranilo, di-hidropiridinilo, pirrolidinilo, N-metilpirrolidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazolidinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, 2H-cromenilo, oxazinilo, morfolino, tiomorfolino, tetra-hidrotienilo, tetra-hidrotienilo-1,1-dióxido e semelhantes. No caso de se indicar que o grupo heterociclo parcialmente saturado ou totalmente saturado é "facultativamente substituído", isso significa que pode ser insubstituído ou substituído com um ou vários substituintes (tipicamente, um a três substituintes) seleccionados independentemente entre o conjunto de substituintes adiante apresentados sob a definição do termo "substituído". Como exemplos de um anel heterocíclico substituído refere-se grupos em que p anel heterocíclico está fundido com um anel arilo ou heteroarilo (v.g., 2,3-di-hidrobenzofuranilo, 2,3-di-hidroindolilo, 2,3-di-hidrobenzotiofenilo, 2,3-di-hidrobenzotiazolilo, etc.). No caso de ser substituído, então o grupo heterociclo é substituído, de preferência, com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente entre átomos de cloro e flúor e grupos alquilo (C1-C3), cicloalquilo(C3-C6) , alcenilo(C2-C4), arilo, heteroarilo, heterociclo com 3 a 6 membros, ciano, hidroxi, alcoxi (C1-C3) , ariloxi, amino, alquil (Ci-C6) -amino, di-alquil (C1-C3) -amino, aminocarboxilato (isto é, alquil(C1-C3)-0-C(0)-NH-) ou ceto (oxi) e mais com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente entre átomos de flúor e grupos alquilo(C1-C3), cicloalquilo(C3-C6), arilo(C 6), heteroarilo com 6 membros ou heterociclo com 3 a 6 membros. 0 grupo 28 heterocíclico pode estar ligado à entidade ou ao radical químico por qualquer um dos átomos de carbono existente dentro do sistema de anéis heterocíclico. De igual modo, qualquer porção heterociclo de um grupo (v.g., alquilo substituído com heterociclo, heterociclo-carbonilo, etc.) possui um significado idêntico ao descrito antes. 0 termo "arilo" ou "anel carbocíclico aromático" designa radicais aromáticos que possuem um sistema de anéis simples {v.g., fenilo) ou fundido {v.g., naftaleno, antraceno, fenantreno, etc.). Como grupo arilo típico refere-se um anel carbocíclico aromático com 6 a 10 membros. No caso de se indicar que os grupos arilo são "facultativamente substituídos", isso significa que podem ser insubstituídos ou substituídos com um ou vários substituintes (de preferência, um número não superior a três substituintes) seleccionados independentemente entre o conjunto de substituintes adiante descritos a propósito da definição do termo "substituído". Os "grupos arilo substituídos" compreendem uma cadeia de radicais aromáticos {v.g., bifenilo, terfenilo, fenilnaftalilo, etc.). No caso de serem substituídos, então os radicais aromáticos são substituídos, de preferência, com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente entre átomos de bromo, cloro, flúor, iodo e grupos alquilo (C1-C4), alcenilo(C2— C3) , arilo, heteroarilo, heterociclo com 3 a 6 membros, ciano, hidroxi, alcoxi(C1-C4), ariloxi, amino, alquil(Ci-C6)-amino, di-alquil(C1-C3)-amino ou aminocarboxilato (isto é, alquil (C1-C3)-O-C (0)-NH-) e mais preferencialmente 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente entre átomos de cloro e flúor e grupos alquilo (C1-C4) , ciano, hidroxi ou alcoxi (C1-C4) . 0 grupo arilo pode estar ligado à 29 entidade ou ao radical quimico por qualquer um dos átomos de carbono existente dentro do sistema de anéis aromáticos. De igual modo, a porção arilo (isto é, radical aromático) de um grupo aroilo ou aroiloxi (isto é, (aril)-C(0)-0-) possui um significado idêntico ao descrito antes. 0 termo "heteroarilo" ou "anel heteroaromático" designa radicais aromáticos que contêm pelo menos um heteroátomo (v.g., oxigénio, enxofre, azoto ou suas combinações) dentro de um sistema de anéis aromáticos com 5 a 10 membros {v.g., pirrolilo, piridilo, pirazolilo, indolilo, indazolilo, tienilo, furanilo, benzofuranilo, oxazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, triazinilo, pirimidilo, pirazinilo, tiazolilo, purinilo, benzimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, etc.). O radical heteroaromático pode ser constituído por um sistema de anel simples ou fundido. Como exemplo típico de um anel heteroarilo simples refere-se um anel com 5 ou 6 membros que contém um a três heteroátomos seleccionados independentemente entre átomos de oxigénio, enxofre e azoto e como exemplo típico de um sistema de anéis heteroarilo fundidos refere-se um sistema de anéis com 9 ou 10 membros que contém um a quatro heteroátomos seleccionados independentemente entre átomos de oxigénio, enxofre e azoto. 0 grupo heteroarilo pode estar ligado à entidade ou ao radical químico por qualquer um dos átomos de carbono existente dentro do sistema de anéis aromáticos (v.g., imidazol-l-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirid-5-ilo ou pirid-6-ilo). De igual modo, a porção heteroarilo (isto é, radical heteroaromático) de um grupo heteroaroílo (isto é, 30 (heteroaril)-C(Ο)-0-) possui um significado idêntico ao descrito antes. 0 termo "acilo" designa grupos carbonilo substituídos com grupos alquilo, cicloalquilo parcialmente saturado ou totalmente saturado, heterociclo parcialmente saturado ou totalmente saturado, arilo e heteroarilo. Por exemplo, como grupos acilo refere-se alcanoílo (Ci-C6) (v.g., formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, caprilo, t-butilacetilo, etc.), cicloalquil(C3—Ce)-carbonilo {v.g., ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclo-hexilcarbonilo, etc.), carbonilo heterocíclico (v.g., pirrolidinilcarbonilo, pirrolid-2-ona-5-carbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, tetra-hidrofuranilcarbonilo, etc.), aroílo (v.g., benzoílo) e heteroaroílo (v.g., tiofenil-2-carbonilo, tiofenil-3-carbonilo, furanil-2-carbonilo, furanil-3-carbonilo, lH-pirroíl—2-carbonilo, lH-pirroíl-3-carbonilo, benzo[b]tiofenil-2-carbonilo, etc.). Além disso, a porção alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo e heteroarilo de um grupo acilo pode ser qualquer um dos grupos descritos antes nas correspondentes definições. 0 termo "substituído" designa especificamente e permite uma ou várias substituições que são vulgares na especialidade. No entanto, geralmente os especialistas na matéria entendem que os substituintes devem ser seleccionados de tal forma que não afectem prejudicialmente as características farmacológicas do composto ou interfiram prejudicialmente com a utilização do medicamento. Como substituintes adequados para o grupo heterocíclico e o grupo arilo definidos antes refere-se os átomos de halogénio (v.g., cloro, bromo, iodo e flúor) e os grupos 31 alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C7), alcenilo {C2~Ce), alquilidenilo (Ci-Cê), ciano, hidroxi, alcoxi (Ci-Cê) , ariloxi, sulfidrilo (mercapto), alquil (Ci-Cê)-tio, ariltio, amino, mono- ou di-alquil (Ci-Cê) -amino, sais de amónio quaternário, aminoalcoxi(Ci-Cô) , aminocarboxilato (isto é, alquil (Ci-C6) -0-C (0) -NH-), hidroxialquil (C2-C6) -amino, amino-alquil(Ci-Cê)-tio, cianoamino, nitro, carbamilo(Ci— C6) , ceto (oxi) , acilo, alquil (Ci-C6) -C02-, glicolilo, glicilo, hidrazino, guanilo, sulfamilo, sulfonilo, sulfinilo, tio-alquil (Ci-C6)-C (0)-, tio-alquil (Ci-Cê)-C02- e suas combinações. Um grupo heterociclico ou carbociclico substituído com grupos arilo ou heteroarilo pode ser um anel fundido (v.g., indanilo, di-hidrobenzenofuranilo, di-hidro-indolilo, etc.). 0 termo "halogénio" designa um átomo de cloro, bromo, flúor ou iodo. 0 termo "solvato" designa um complexo molecular de um composto representado pela fórmula estrutural (I) (incluindo os seus sais farmaceuticamente aceitáveis) com uma ou várias moléculas de solvente. Tais moléculas de solvente são as que se utilizam convencionalmente na técnica farmacêutica, sobre as quais se sabe que são inócuas para o paciente, v.g., água, etanol e semelhantes. 0 termo "hidrato" designa o complexo em que a molécula de solvente é de água. A expressão "farmaceuticamente aceitável" significa que a substância ou composição deve ser compatível sob o ponto de vista químico e/ou toxicológico com os outros ingredientes constituintes da formulação e/ou com o mamífero que com a mesma se pretende tratar. 32 A expressão "grupo protector" ou "Pg" designa um substituinte que é normalmente utilizado para bloquear ou proteger uma funcionalidade particular, enquanto se dá a reacção de outros grupos funcionais do composto. Por exemplo, um "grupo protector de amino" é um substituinte que está ligado a um grupo amino e que bloqueia ou protege a funcionalidade amino do composto. Como grupos protectores de amino adequados refere-se acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC), benziloxicarbonilo (CBz) e 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). De igual modo, um "grupo protector de hidroxi" é um substituinte de um grupo hidroxi que bloqueia ou protege a funcionalidade hidroxi. Como grupos protectores adequados refere-se acetilo e sililo. Um "grupo protector de carboxi" é um substituinte do grupo carboxi que bloqueia ou protege a funcionalidade carboxi. Como grupos protectores de carboxi convencionais refere-se -CH2CH2S02Ph, cianoetilo, 2-(trimetilsilil)-etilo, 2-(trimetilsilil)-etoximetilo, 2-(p-toluenossulfonil)-etilo, 2-(p-nitrofenilsulfenil)-etilo, 2-(difenilfosfino)-etilo, nitroetilo e semelhantes. Para uma descrição geral sobre grupos protectores e sua utilização, veja-se T.W. Greene, 'Protective Groups in Organic Synthesis', John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1991. A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" designa uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata ou previne a doença, o estado patológico ou o distúrbio em causa, (ii) mitiga, melhora ou elimina um ou vários sintomas da doença, do estado patológico ou do distúrbio em causa ou (iii) previne ou retarda o surgimento de um ou vários sintomas da doença, do estado patológico ou do distúrbio aqui descrita. 33 0 termo "animal" designa os seres humanos (homens e mulheres), animais de companhia (v.g., cães, gatos e equinos), animais para consumo alimentar, animais de jardim zoológico, animais marinhos, aves e outras espécies de animais semelhantes. 0 termo "animais comestíveis" designa animais para consumo alimentar, tais como bovinos, suínos, ovinos e aves de capoeira. 0 termo "tratar" ou "tratamento" abrange tanto o tratamento preventivo, isto é, profilático, como o paliativo. A expressão "modulado por um receptor de canabinóides" ou "modulação de um receptor de canabinóides" designa a activação ou desactivação de um receptor de canabinóides. Por exemplo, um ligando pode actuar como um agonista, agonista parcial, agonista inverso, antagonista ou antagonista parcial. 0 termo "antagonista" designa tanto os antagonistas totais como os antagonistas parciais, bem como os agonistas inversos. 0 termo "receptor CB-1" designa o receptor de canabinóides de tipo 1 acoplado à proteína G. A expressão "compostos da presente invenção" (salvo quando identificado especificamente de outro modo) designa os compostos de fórmula estrutural (I), os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos e os hidratos ou solvatos dos compostos ou sais, bem como todos os estereoisómeros (incluindo diastereoisómeros e enantiómeros), tautómeros e compostos marcados por via isotópica. Salvo quando especificado de outro modo, a expressão "compostos da presente invenção" não abrange os intermediários (1 c/d) ou (1 b). 34
DESCRIÇÃO DETALHADA
Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados por vias sintéticas que incluem processos idênticos aqueles que são já bem conhecidos na especialidade química, em particular à luz da presente descrição. De um modo geral, os compostos de partida encontram-se disponíveis nos circuitos comerciais, tais como 'Aldrich Chemicals' (Milwaukee, WI), ou então podem ser facilmente preparados por métodos bem conhecidos pelos especialistas na matéria (v.g., preparados pelos métodos genericamente descritos por Louis F. Fieser e Mary Fieser, 'Reagents for Organic Synthesis', v. 1-19, Wiley, Nova Iorque (1967-1999 ed.) ou 'Beilstein Handbuch der organischen Chemie', 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlim, incluindo os suplementos (também disponíveis na base de dados em rede da Beilstein)).
Para fins ilustrativos, os esquemas de reacção adiante apresentados demonstram potenciais vias para a síntese dos compostos da presente invenção, incluindo os intermediários essenciais. Para uma descrição mais pormenorizada de cada passo individual da reacção, veja-se adiante a secção dos Exemplos. Tal como é do conhecimento dos especialistas na matéria, é possível utilizar outras vias de síntese para preparar os compostos da presente invenção (incluindo os intermediários da invenção). Embora se faça referência a materiais de partida e reagentes específicos nos esquemas e na descrição subsequente, estes podem ser facilmente substituídos por outros materiais de partida e reagentes para assim se obter uma grande variedade de derivados e/ou condições de reacção. Além disso, muitos dos compostos 35 preparados pelos métodos a seguir descritos podem ainda ser modificados à luz da presente descrição, utilizando técnicas químicas convencionais bem conhecidas pelos especialistas na matéria.
Para a preparação de compostos da presente invenção, pode ser necessário proteger funcionalidades remotas (v.g., amina primária ou secundária) dos intermediários. A necessidade de uma protecção deste tipo irá variar em função da natureza da funcionalidade remota e das condições dos métodos de preparação. Como grupos protectores de amino (NH-Pg) adequados refere-se acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC), benziloxicarbonilo (CBz) e 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). Um especialista na matéria poderá determinar facilmente a necessidade de tal protecção. Para uma descrição geral sobre grupos protectores e sua utilização, veja-se T.W. Greene, 'Protective Groups in Organic Synthesis', John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1991. É possível preparar compostos de fórmula estrutural (I), utilizando os procedimentos gerais descritos por R.J. Chorvat, et al. em 'J. Med. Chem.', 42, 833-848 (1999) e ilustrados no esquema I seguinte. 36 β-ΝΗ*
R1•VvSa Η 1(ã) R’ Xη^'η "Ν 7 Cí )--Ν Ν*%4JL"Ν7 y^ct Η ΗΜ^,Ο
Kcí
R ξ X Ν* Ν ·." 1(b) η Xβ-ν^Α Η
W “Μ /)*» Α t{d) ΌΗ
A (ί)
Esquema I É possível preparar o intermediário 1(a) fazendo reagir o composto amino desejado (B-NH2, em que o símbolo B possui as significações definidas antes) com 4,6-dicloro-5-aminopirimidina (comercializada por Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) numa solução aquosa de ácido clorídrico ao refluxo (A. Miyashita et al., em 'Chem. Pharm. Buli.', 46, 390-399 (1998)) ou etoxietanol a temperaturas elevadas. 37
Como compostos amino (B-NH2) adequados refere-se os compostos em que o símbolo B representa um grupo arilo (v.g., anilina) ou arilo substituído (v.g., 2-cloroanilina, 2-fluoroanilina, 2,4-dicloroanilina, 2-flúor-4-cloroanilina, 2-cloro-4-fluroanilina, 2,4-difluoroanilina e outras arilaminas substituídas). É possível utilizar outros derivados comercialmente disponíveis de 4,6-dicloro-5-aminopirimidina como material de partida para os compostos de fórmula estrutural (I) ou (II) em que o símbolo R1 não representa um átomo de hidrogénio (v.g., 2-metil-4,6-dicloro-5-aminopirimidina e 2-etil-4,6-dicloro-5-aminopirimidina). Quanto a exemplos literários representativos de sínteses de derivados de 4,6-dicloro-5-aminopirimidina veja-se: A. Albert et al., em 'J. Chem. Soe.', 3832 (1954), e W.E. Hymans em 'J. Heterocycl. Chem.', 13, 1141 (1976) . É possível efectuar a acilação do intermediário 1 (a) por técnicas químicas convencionais bem conhecidas pelos especialistas na matéria. Por exemplo, é possível fazer reagir o intermediário 1 (a) com o cloreto de aroílo ou heteroaroílo desejado, num solvente básico (v.g., piridina) para se obter o intermediário 1 (b). Em alternativa, é possível fazer reagir o intermediário 1 (a) com cloreto de aroílo ou heteroaroílo desejado, num solvente inerte para a reacção (v.g., tetra-hidrofurano, cloreto de metileno, N,N-dimetilacetamida). A adição de uma base adequada (v.g., trietilamina, diisopropiletilamina) pode facilitar a reacção. Como cloreto de aroílo adequados refere-se cloreto de benzoílo, cloretos de o-clorobenzoílo, cloreto de o-fluorobenzoílo, cloreto de p-clorobenzoílo, cloreto de p- 38 fluorobenzoílo, cloreto de 2,4-diclorobenzoílo, cloreto de 2, 4-difluorobenzoílo e semelhantes.
Depois é possível ciclizar o intermediário 1 (b) para se obter o intermediário 1(c) 6-cloro-purina por tratamento com um agente de condensação, utilizando procedimentos e condições análogos aos descritos na patente de invenção norte-americana n° 4 728 644, que aqui se considera incorporada por referência. De acordo com um método preferido, é possível aquecer o intermediário 1(b) ao refluxo num ácido fraco (v.g., ácido acético) ou ácido sulfúrico num solvente adequado (v.g., álcool isopropílico, tolueno) para se obter o intermediário 1 (d) de hidroxi-purina, seguindo-se o aquecimento ao refluxo em oxicloreto de fósforo, tolueno na presença de oxicloreto de fósforo e trietilamina ou 2,6-lutidina em oxicloreto de fósforo para se obter o intermediário 1 (c) . De acordo com outro método preferido, é possível converter directamente o intermediário 1(b) no intermediário l(c) por aquecimento ao refluxo em oxicloreto de fósforo; é possível adicionar um co-solvente adequado (v.g., tolueno) e/ou uma base adequada (v.g., piridina, trietilamina) enquanto auxiliar de condensação.
Finalmente, é possível introduzir o grupo R4 por deslocamento do cloreto na posição 6 do anel purina.
Para os compostos de fórmula estrutural (I) em que o símbolo R4 representa um grupo amino, de um modo geral agita-se o intermediário l(c) com a amina desejada (v.g., aril-alquil(C1-C4)-amina substituída ou insubstituída, 2-indanilamina substituída ou insubstituída, ciclo-hexilamina substituída ou insubstituída, ciclopentilamina substituída ou insubstituída, norboranilamina substituída ou 39 insubstituída, hidroxi-alquil(Ci-C6)-amina, heteroarilamina substituída ou insubstituída, heteroaril-alquil (C1-C3) -amina e amina heterocíclica com 5 ou 6 membros, substituída ou insubstituída (isto é, uma amina que satisfaz a fórmula estrutural (Ia) definida antes)) . A amina pode actuar como solvente então é possível adicionar um solvente (v.g., etanol, cloreto de metileno, etc.) para ajudar a solubilizar os reagentes e/ou para proporcionar um meio com a temperatura de refluxo adequada para completar a substituição. A mistura de reacção pode ser aquecida para acelerar o processo. Além disso, é possível utilizar uma base adequada, tal como trietilamina, para extinguir o ácido produzido no processo. Os compostos amino adequados podem ser adquiridos nos circuitos comerciais ou facilmente preparados, utilizando para tal procedimentos consagrados bem conhecidos pelos especialistas na matéria.
Os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo R4 representa uma amina primária ou secundária, podem ser submetidos a alquilação, sulfonação e/ou acilação para se obter derivados suplementares (v.g., alquilaminas, dialquilaminas, sulfonamidas, amidas, carbamatos, ureias, etc.), utilizando para tal procedimentos consagrados bem conhecidos pelos especialistas na matéria.
Os compostos de fórmula estrutural (I) anterior, em que o símbolo R4 representa um aminoácido, podem ser preparados tal como descrito por A.M. Shalaby et al.f em 'J. Chem. Res.', 134-135 (1998). Estes materiais podem ainda ser elaborados em amidas e ésteres, utilizando para tal procedimentos consagrados bem conhecidos pelos especialistas na matéria. 40 Há inúmeros compostos amina de fórmula estrutural (IA) disponíveis nos circuitos comerciais ou que podem ser facilmente preparados por métodos conhecidos pelos especialistas na matéria. Nos exemplos adiante apresentados encontram-se descritos procedimentos representativos para a preparação de compostos amina de fórmula estrutural (IA) . Os procedimentos para a preparação dos grupos 4-aminopiperidina-4-carboxamida de fórmula estrutural (IA) e dos grupos 4-amino-4-ciano-piperidina de fórmula estrutural (IA) e seus precursores, protegidos com benzilo, foram já descritos por P.A.J. Janssen na patente de invenção norte-americana n° 3 161 644, por C. van de Westeringh et ai., em 'J. Med. Chem.', 7, 619-623 (1964), e por K.A. Metwally et al., em 'J. Med. Chem.', 41, 5084-5093 (1998), em que os grupos 4-amino anteriores são insubstituídos, monossubstituídos, dissubstituídos ou fazem parte de um anel heterocíclico. Foram já descritos derivados bicíclicos congéneres, por K. Frohlich et al., em 'Tetrahedron', 54, 13115-13128 (1998) e referências aí citadas. Também foram descritas piperidinas substituídas com grupos espiro de fórmula estrutural (IA), por P.A.J. Janssen na patente de invenção norte-americana n° 3 155 670, K.A. Metwally et al., em 'j. Med. Chem.', 41, 5084-5093 (1998), T. Toda et al., em 'Buli. Chem. Soc. Japan', 44, 3445- 3450 (1971), e W. Brandau e S. Samnick no documento WO 9522544. A preparação de 3-aminoazetidina-3-carboxamida foi descrita por A.P. Kozikowski e A.H. Fauq em 'Synlett', 783-784 (1991) . A preparação de grupos 4-alquilaminopiperidina-4-carboxamida preferidos de fórmula estrutural (IA) está ilustrada no esquema II seguinte. 41
Esquema II
Em primeiro lugar, protege-se o grupo amino da 4-piperidinona para se obter o intermediário 2 (a) . Como grupo protector útil refere-se o grupo benzilo. A 4-piperidinona e os seus derivados podem ser adquiridos a diversas fontes nos circuitos comerciais (v.g., Interchem. Corporation, Paramus, NJ e Sigma-Aldrich Co., St. Louis, MO). Depois faz-se reagir a piperidinona 2 (a) com a alquilamina desejada e cianeto de potássio numa mistura de solvente de solução aquosa de HCl/etanol, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e 30°C. Converte-se o grupo ciano na amida correspondente, utilizando ácido e água. Depois remove-se o grupo protector, recorrendo para tal a métodos convencionais para o grupo protector em causa. Por exemplo, é possivel remover um grupo protector benzilo por hidrogenação na presença de Pd/C.
Para os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo R4 representa um grupo aminoalquilo, alquilaminoalquilo ou dialquilaminoalquilo, em primeiro lugar, o átomo de cloro presente no intermediário 1(c) pode ser deslocado com um grupo ciano (v.g., tratamento com cianeto de tetrabutil-amónio na presença de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) num solvente aprótico (v.g., acetonitrilo) à temperatura ambiente). Veja-se, v.g., Hocek, et al. 'Collect. Czech. Chem. Commun.', 60, 1386 (1995). O grupo ciano pode ser então reduzido para se 42 obter a alquilamina, utilizando para tal métodos de redução convencionais bem conhecidos pelos especialistas na matéria (v.g., tratamento com DIBAL ou hidrogénio, na presença de Pd/C). Depois é possível efectuar a alquilaçâo do grupo amino, utilizando para tal métodos de alquilaçâo redutiva convencionais. De um modo geral, forma-se uma base de Schiff fazendo reagir a amina com a cetona ou o aldeído desejado, num solvente polar, a uma temperatura compreendida entre cerca de 10°C e cerca de 140°C, durante cerca de 2 a cerca de 24 horas, na presença de crivos moleculares de 3Â. Tipicamente, adiciona-se um equivalente ou um ligeiro excesso do composto amino à cetona ou ao aldeído. Como solventes polares adequados refere-se cloreto de metileno, 1,2-dicloroetane, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, álcoois (v.g., metanol ou etanol) ou suas misturas. Como solvente preferido refere-se o metanol. No mesmo recipiente de reacção, é então possível reduzir a imina para se obter a amina secundária, na presença de um agente redutor, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 10°C, seguindo-se o aquecimento até uma temperatura compreendida entre 20°C e cerca de 40°C, durante cerca de 30 minutas a cerca de 2 horas. Como agentes redutores adequados refere-se complexo de piridinaborano e boro-hidretos de metais, tais como boro-hidreto de sódio, triacetoxi-boro-hidreto de sódio e ciano-boro-hidreto de sódio. Como aldeídos ou cetonas adequados refere-se paraformaldeído, acetaldeído, acetona, benzaldeído e semelhantes.
Em alternativa, é possível introduzir o grupo amino-alquilo pelos métodos descritos por Hocek, et al. em 'Tetrahedron', 53 (6), 2291-2302 (1997). Converte-se o 43 intermediário l(c) de 6-cloropurina no composto de 6-acetilpurina, fazendo para tal reagir o intermediário 1 (c) com 1-etoxivinil-tri-n-butil-estanho com o catalisador Pd(PPh3)4, seguindo-se a hidrólise, utilizando uma mistura de acetona e solução aquosa de HC1 (ou mistura de DMF/solução aquosa de HC1) a temperaturas de refluxo, para se obter a purina acilada. Depois é possível converter facilmente o grupo acetilo numa amina ou amina substituída por amina redutiva, um processo bem conhecido pelos especialistas na matéria. De acordo com um procedimento exemplificativo, utiliza-se o sal da amina desejada (v.g., cloreto de amónio, cloreto de metil-amónio, cloreto de alil-amónio, cloreto de ciclopropilamónio, cloreto de ciclo-hexilamónio, cloreto de dimetilamónio, cloreto de benzilamónio, etc.) e um agente redutor (v.g., NaBH4, NaBH3CN, ou triacetoxi-boro-hidreto) num solvente polar, à temperatura ambiente. Veja-se Abdel-Magid et al., 'J. Org. Chem.', 61, 3849-3862 (1996), para uma grande variedade de aldeídos, cetonas e aminas que podem ser utilizados quer na alquilação redutiva da 6-aminopurina ou na aminação redutiva da 6-acetilpurina.
Para os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo R4 representa um grupo alcoxi insubstituído ou substituído, é possível efectuar o tratamento do intermediário 1(c) com o álcool desejado na presença de uma base (v.g., t-butóxido de potássio) e um solvente aprótico (v.g., THF). Os álcoois adequados podem ser adquiridos nos circuitos comerciais ou então podem ser facilmente preparados por procedimentos convencionais bem conhecidos pelos especialistas na matéria. 44
Em alternativa, os compostos de fórmula estrutural (I) , em que o símbolo R4 representa um grupo alquilo substituído com hidroxi ou alcoxi, podem ser preparados por substituição do grupo cloro do intermediário 1(c) pelo electrófilo desejado, utilizando procedimentos descritos por Sugimoto, et al., em 'Tetrahedron Letters', 40, 2139-2140 (1999) . Faz-se reagir o intermediário 6-cloropurina l(c) com n-butano-telurolato de lítio (telúrio em reacção com n-butil-lítio) num solvente aprótico (v.g., THF) a -78°C, seguindo-se a adição do electrófilo desejado (v.g., acetaldeído, benzaldeído, acetona, metiletil-cetona, etc.) e o aquecimento até à temperatura ambiente para se formar o derivado hidroxialquilo desejado. Em alternativa, é possível preparar o derivado de grupo hidroxi utilizando os procedimentos descritos por Leonard et al., em 'J. Org. Chem.', 44(25), 4612-4616 (1979). Trata-se o intermediário de 6-cloropurina 1 (c) com n-butil-lítio para se formar o carbanião, a -78°C, seguindo-se a reacção com o electrófilo desejado (v.g., cetona ou aldeído) para se formar o derivado hidroxialquilo.
Ainda de acordo com outra alternativa, é possível preparar um composto de 6-aroilpurina de acordo com os procedimentos descritos por Miyashita et al., em 'Chem. Pharm. Buli', 46(30), 390-399 (1998). É depois possível reduzir o grupo aroílo para se obter o correspondente álcool secundário por tratamento com um agente redutor, tal como hidreto de alumínio e lítio. É possível obter o álcool terciário após o tratamento com um reagente de metal alquilado, tal como um reagente de Grignard alquilado, num solvente adequado (v.g., tetrahidrofurano, éter dietílico). 45
Finalmente, poderia ser possível introduzir uma amina por aminação redutiva (veja-se supra).
Nos exemplos anteriores, o grupo hidroxialquilo resultante pode então ser submetido a alquilaçâo ou acilação para formar o grupo alcoxi ou acilato desejado (v.g., (alquil)-C(0)-0-, (aril)-C(0)-0-, (heteroaril)-C(0)-0-, etc.), utilizando para tal procedimentos convencionais bem conhecidos pelos especialistas na matéria. Em alternativa, é possível condensar o grupo hidroxi com outros radicais para se obter uma multiplicidade de substituintes (v.g., sulfamilo, sulfonilo, etc.). Seria possível modificar o grupo aminoalquilo de um modo idêntico, para se obter amidas, sulfonamidas, etc.. 0 grupo R4 pode ser ligado ao radical pirimidina, quer depois (conforme descrito supra) quer antes da ciclizaçâo para se obter a purina. No esquema III seguinte encontra-se ilustrado o procedimento de introdução do grupo R4 antes da ciclizaçâo que proporciona a purina.
N H
i(a> 3|a) R*
R4
A m
Esquema III 46 0 grupo cloro do intermediário de pirimidina 1(a) pode ser deslocado com o nucleófilo desejado (v.g., composto amino, álcool, etc.) para formar o intermediário 3(a). Depois é possível condensar o intermediário 3 (a) com um ácido arilcarboxílico ou heteroaril-carboxílico ou seu derivado (v.g., cloreto de ácido, éster, etc.) para se obter o composto de purina (I). A ciclização pode ser efectuada utilizando os procedimentos descritos por Young et al., em 'J. Med. Chem.', 33, 2073-2080 (1990). Por exemplo, aquece-se o intermediário 3(a) com ácido benzóico na presença de poli(ácido fosfórico) (PPA) até uma temperatura compreendida entre cerca de 150°C e cerca de 170°C durante cerca de 1 hora. Em alternativa, é possível obter a purina (I) desejada depois de se aquecer a diamina e o ácido aril-carboxílico até uma temperatura de cerca de 100°C, na presença de um agente de desidratação (v.g., anidrido cíclico do ácido propanofosfórico) num solvente adequado (v.g., dioxano). O grupo B pode ser ligado directamente ao radical purina, conforme ilustrado no esquema IV seguinte. 47 R1
Esquema IV
Em primeiro lugar, é possivel efectuar a acilação do intermediário 4 (a) com um cloreto de ácido. Como cloretos de ácido (A-C0C1) adequados refere-se aqueles compostos em que o símbolo A representa um grupo arilo (v.g., cloreto de benzoílo), arilo substituído (v.g., cloreto de 2-clorobenzoílo, cloreto de 4-clorobenzoílo e outros cloretos de ácidos substituídos com arilo), heteroarilo ou heteroarilo substituído. É possível converter o composto 4 (b) no intermediário 4 (c) com agentes desidratantes, tais como P0C13, utilizando os procedimentos descritos por H.C. Koppel em 'J. Pro. Chem.', 23, 1457 (1958) e em 'J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1', 879 (1984). É então possível introduzir o grupo B, em que o símbolo B representa arilo, arilo substituído, heteroarilo ou heteroarilo substituído, utilizando reagentes tais como R1—B (OH) 2, R1_Br ou R1-! e catalisadores de Pd (veja-se Y. Wan et al. em 'Synthesis', 1597-1600 (2002), e referências aí citadas) ou 48 catalisadores de cobre (II), tais como acetato cúprico ou brometo cúprico (veja-se S. Ding et al. em 'Tetrahedron Lett.', 42, 8751-8755 (2001), A. Klapars et al., 'J. Am. Chem. Soe.', 123, 7727-7729 (2001), e referências ai citadas) . A reacção de SNAr também pode ser útil para introduzir heterociclos deficientes em electrões (veja-se M. Medebielle em 'New. J. Chem.', 19, 349 (1995)). É possível utilizar métodos e/ou técnicas convencionais de separação e purificação conhecidas pelos especialistas na matéria para isolar os compostos da presente invenção, bem como os diversos intermediários congéneres. Tais técnicas são do conhecimento dos especialistas na matéria e podem incluir, por exemplo, todos os tipos de cromatografia (cromatografia em líquido a pressão elevada (HPLC), cromatografia em coluna, utilizando adsorventes convencionais, tais como gel de sílica (sílica gel), e cromatografia em camada fina), recristalização e técnicas de extraeção diferencial (isto é, líquido-líquido) .
Os compostos da presente invenção podem ser isolados e utilizados per si ou sob a forma do seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato e/ou hidrato. O termo "sais" designa os sais inorgânicos e orgânicos de um composto da presente invenção que possam ser incorporados na molécula através de uma ligação iónica ou sob a forma de um complexo. Tais sais podem ser preparados in situ, durante o passo final de isolamento e purificação de um composto, ou fazendo reagir separadamente o composto ou pró-fármaco com um ácido ou uma base adequado, orgânico ou inorgânico, e isolando o sal assim formado. Como sais representativos refere-se o sal bromidrato, cloridrato, 49 iodidrato, sulfato, bissulfato, nitrato, acetato, trifluoroacetato, oxalato, besilato, palmitiato, pamoato, malonato, estearato, laurato, malato, borato, benzoato, lactato, fosfato, hexafluorofosfato, benzenossulfonato, tosilato, formato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, gluco-heptonato, lactobionato e lauril-sulfonato e semelhantes. Como sais preferidos dos compostos da presente invenção refere-se os sais mesilato, besilato e cloridrato. Os sais podem compreender catiões de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, tais como sódio, litio, potássio, cálcio, magnésio e semelhantes, bem como catiões não tóxicos de amónio, amónio quaternário e amina, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, amónio, tetrametil-amónio, tetra-etilamónio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina e semelhantes. Veja-se, v.g., Berge et al., 'J. Pharm. Sei.', 66, 1-19 (1977).
Os compostos da presente invenção (incluindo os intermediários da invenção) podem conter centros assimétricos ou quirais; sendo assim, os compostos e intermediários podem existir sob formas estereoisoméricas diferentes (v.g., enantiómeros e diasteroisómeros) . Todas as formas estereoisoméricas dos intermediários e compostos da presente invenção, bem como as suas misturas, incluindo as misturas racémicas, são parte integrante da presente invenção. Além disso, a presente invenção também abrange todos os isómeros geométricos e posicionais. Por exemplo, no caso de um intermediário ou composto da presente invenção incorporar uma ligação dupla ou um anel fundido, então as formas cis e trans e as suas misturas estão abrangidas no âmbito da presente invenção. 50
As misturas diastereoméricas podem ser separadas nos seus diastereoisómeros individuais, em função das suas diferenças fisico-químicas, por métodos bem conhecidos pelos especialistas na matéria, tais como cromatografia e/ou cristalização fraccional. Os enantiómeros podem ser separados por conversão da mistura enantiomérica numa mistura diastereomérica por reacção com um composto opticamente activo adequado (v.g., auxiliar quiral, tal como um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), separação dos diastereoisómeros e conversão (v.g., hidrólise) dos diastereoisómeros individuais para se obter os correspondentes enantiómeros puros. De igual modo, alguns dos compostos da presente invenção podem ser atropisómeros (v.g., biarilo substituídos) e constituem parte integrante da presente invenção. Também é possível separar os enantiómeros, utilizando uma coluna de HPLC quiral.
Os da presente invenção podem existir em formas não solvatadas e em formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como água, etanol e semelhantes, e tanto as formas não solvatadas como as solvatadas são abrangidas no âmbito da presente invenção.
Os intermediários e compostos da presente invenção também podem existir em diferentes formas tautoméricas e todas essas formas são abrangidas no âmbito da presente invenção. O termo "tautómero" ou "forma tautomérica" designa isómeros estruturais com energias diferentes que são interconvertíveis através de uma barreira de baixa energia. Por exemplo, os tautómeros protónicos (também designados por tautómeros prototrópicos) compreendem interconversões através da migração de um protão, tais como 51 as isomerizações ceto-enol e imina-enamina. Como exemplo específico de um tautómero protónico refere-se um radical imidazole em que o átomo de hidrogénio pode migrar entre os átomos de azoto do anel. Os tautómeros de valência compreendem interconversões por reorganização de alguns electrões de ligação. A presente invenção também diz respeito a compostos da presente invenção marcados com isótopos (incluindo os intermediários) que são idênticos aos que aqui foram descritos, com a excepção de um ou vários dos seus átomos terem sido substituídos por um átomo que possui uma massa atómica ou um número de massa diferente da massa atómica ou do número de massa normalmente existente na natureza. Como exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos intermediários ou compostos da invenção refere-se isótopos de hidrogénio, carbono, azoto, oxigénio, fósforo, enxofre, flúor, iodo e cloro, tais como 2H, 3H, nC, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I, 125I e 36C1, respectivamente. Há determinados compostos da presente invenção marcados com isótopos (v.g., os compostos marcados com 3H e 14C) que são úteis em ensaios de distribuição tecidual de compostos e/ou substratos. Os isótopos tritiados (isto é, 3H) e de carbono 14 (isto é, 14C) são particularmente preferidos devido à facilidade de preparação e detecção. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, tais como deutério (isto é, 2H) pode provocar determinadas desvantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica (v.g., período mais prolongado de semi-vida in vivo ou menores exigências de dosagem) e por tal motivo podem ser preferível em algumas circunstâncias. 52
Os isótopos que emitem positrões, tais como 150, 13N, nC e 18F, são úteis para os estudos por tomografia por emissão de positrões (PET) para examinar a ocupação dos receptores com substrato. De um modo geral, os compostos da presente invenção marcados com isótopos podem ser preparados por meio de procedimentos idênticos aos descritos nos esquemas e/ou nos exemplos adiante apresentados, por substituição de um reagente não marcado com isótopos por um reagente marcado com isótopos.
Os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de doenças, estados patológicos e distúrbios modulados por ligandos dos receptores de canabinóides (v.g., antagonistas dos receptores CB-1); sendo assim, de acordo com uma sua outra variante, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção e um excipiente, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
Prepara-se uma formulação tipica, misturando um composto da presente invenção e um veiculo, diluente ou excipiente. Os veículos, diluentes e excipientes adequados são bem conhecidos pelos especialistas na matéria e como exemplos refere-se materiais, tais como hidratos de carbono, ceras, polímeros solúveis e/ou dilatáveis em água, materiais hidrofílicos ou hidrofóbicos, gelatina, óleos, solventes, água e semelhantes. 0 veículo, diluente ou excipiente particular utilizado irá depender dos meios de utilização e da finalidade da aplicação do composto da presente invenção. De um modo geral, os solventes são seleccionados com base em solventes sobre os quais os especialistas na matéria admitem que são seguros (GRAS) 53 para administração a um mamífero. Geralmente, os solventes seguros são solventes aquosos não tóxicos, tais como água e outros solventes não tóxicos que são solúveis ou miscíveis com água. Como solventes aquosos adequados refere-se água, etanol, propileno-glicol, polietileno-glicóis (v.g., PEG400, PEG300), etc. e suas misturas. As formulações também podem conter um ou vários tampões, agentes estabilizadores, agentes tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubrificantes, emulsionantes, agentes de suspensão, conservantes, antioxidantes, agentes de opacidade, deslizantes, auxiliares de processamento, corantes, edulcorantes, agentes perfumantes, aromatizantes e outros aditivos conhecidos, para se conferir uma apresentação elegante ao fármaco (isto é, um composto da presente invenção ou sua composição farmacêutica) ou ajudar a preparar o produto farmacêutico (isto é, medicamento).
As formulações podem ser preparadas utilizando procedimentos de dissolução e mistura convencionais. Por exemplo, a substância farmacológica nuclear (isto é, o composto da presente invenção ou uma forma estabilizada do composto (v.g., complexo com um derivado de ciclodextrina ou outro agente de formação de complexos conhecido)) é dissolvida num solvente adequado, na presença de um ou vários dos excipientes descritos antes. Tipicamente, formula-se o composto da presente invenção em formas de dosagem farmacêutica que proporcionem uma dosagem facilmente controlável do fármaco e ofereçam ao paciente um produto elegante e fácil de manusear. A composição (ou formulação) farmacêutica para aplicação pode ser embalada de várias formas diferentes, em função do método utilizado para administrar o fármaco. De 54 um modo geral, um produto para distribuição compreende um recipiente no qual se encontra depositada a formulação farmacêutica numa forma adequado. Os recipientes adequados são bem conhecidos pelos especialistas na matéria e como exemplos refere-se frascos (de plástico e vidro), saquetas, ampolas, sacos de plástico, cilindros metálicos e semelhantes. 0 recipiente também pode compreender uma estrutura inviolável para impedir o acesso inadvertido ao conteúdo da embalagem. Além disso, possui uma etiqueta que descreve o seu conteúdo. Da etiqueta também podem constar os avisos adequados. A presente invenção proporciona ainda um método para o tratamento de doenças, estados patológicos e/ou distúrbios modulados antagonistas dos receptores de canabinóides num animal, o qual consiste em administrar a um animal que necessite de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou de uma composição farmacêutica que compreenda uma quantidade eficaz de composto da presente invenção e a excipiente, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. 0 método é particularmente útil para tratar doenças, estados patológicos e/ou distúrbios modulados por antagonistas dos receptores de canabinóides (em particular, o receptor CBl).
As investigações preliminares efectuadas indicaram que as doenças, os estados patológicos e/ou os distúrbios a seguir indicados são modulados por antagonistas dos receptores de canabinóides: distúrbios alimentares (v.g., distúrbio de compulsão alimentar, anorexia e bulimia), perda ou controlo de peso (v.g., redução do consumo de calorias ou alimentos e/ou supressão de apetite), obesidade, depressão, depressão atipica, distúrbios 55 bipolares, psicoses, esquizofrenia, vicios comportamentais, supressão de comportamentos condicionados (v.g., evitação condicionada de local, tal como supressão de uma preferência condicionada de local induzida por cocaina e morfina), abuso de substâncias, distúrbios viciantes, impulsividade, alcoolismo (v.g., abuso, vicio e/ou dependência de álcool, incluindo o tratamento para abstinência, a redução da ânsia e prevenção de recaídas de consumo de álcool), abuso de tabaco (v.g., vício, cessação e/ou dependência de fumar, incluindo o tratamento para redução da ânsia e a prevenção de recaídas de consumo de tabaco), demência (incluindo perdas de memória, doença de Alzheimer, demência associada ao envelhecimento, demência vascular, incapacidade cognitiva suave, declínio cognitivo associado à idade e distúrbio neurocognitivo suave), disfunção sexual em homens (v.g., dificuldade eréctil), distúrbios convulsivos, epilepsia, distúrbios gastrintestinais (v.g., disfunção da motilidade gastrintestinal ou da propulsão intestinal), síndroma do défice de atenção e hiperactividade (ADHD), doença de Parkinson e diabetes de tipo II.
Sendo assim, os compostos da presente invenção aqui descritos são úteis para o tratamento de doenças, estados patológicos ou distúrbios que são modulados por antagonistas dos receptores de canabinóides. Em consequência, os compostos da presente invenção (incluindo as composições e os processos utilizados para a sua preparação) podem ser utilizados para a produção de um medicamento com as aplicações terapêuticas aqui descritas.
Como exemplos de outras doenças, outros estados patológicos e/ou outros distúrbios para os quais os 56 antagonistas dos receptores de canabinóides podem ser eficazes refere-se: síndroma pré-menstrual ou síndroma de fase luteal tardia, enxaquecas, ataques de pânico, ansiedade, síndroma pós-traumática, fobia social, deficiência cognitiva em indivíduos não dementes, deficiência cognitiva suave não amnésica, declínio cognitivo pós-cirúrgico, distúrbios associados a comportamentos impulsivos (tais como, distúrbios de comportamento disruptivo (v.g., ansiedade/depressão, melhoria da função executiva, tiques, distúrbios de conduta e/ou distúrbio de oposição e desafio), distúrbios de personalidade em adultos {v.g., distúrbio de personalidade limite e distúrbio de personalidade antissocial), doenças associadas a comportamentos impulsivos (v.g., abuso de substâncias, parafilias e auto-mutilação) e distúrbios de controlo dos impulsos (v.g., distúrbio explosivo intermitente, cleptomania, piromania, jogo patológico e tricotilomania), distúrbio obsessivo-compulsivo, síndroma da fadiga crónica, disfunção sexual em homens (v.g., ejaculação precoce), disfunção sexual em mulheres, distúrbios do sono (v.g., apneia do sono), autismo, mutismo, distúrbios de movimento neurodengenerativo, lesão da medula espinal, lesão do sistema nervoso central (v.g., trauma), apoplexia, doenças neurodegenerativas ou doenças tóxicas ou infecciosas do SNC (v.g., encefalite ou meningite), distúrbios cardiovasculares (v.g., trombose) e diabetes.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados a um paciente em níveis de dosagem compreendidos entre cerca de 0,7 mg e cerca de 7000 mg por dia. Tipicamente, para um ser humano adulto com uma massa 57 corporal de cerca de 70 kg, é suficiente uma dosagem compreendida entre cerca de 0,01 mg e cerca de 100 mg por quilograma de massa corporal. No entanto, poderá ser necessário fazer variar o intervalo de dosagem geral em função da idade e do peso do paciente que se pretende tratar, da via de administração utilizada, do composto que se pretende administrar e de factores semelhantes. A determinação dos intervalos de dosagem e das dosagens óptimas para um determinado paciente está ao alcance de um especialista na matéria, à luz da presente memória descritiva. Faz-se ainda observar que os compostos da presente invenção podem ser utilizados em formulações de libertação prolongada, libertação controlada e libertação retardada e tais formas também são bem conhecidas pelos especialistas na matéria.
Os compostos da presente invenção também podem ser utilizados em conjunto com outros agentes farmacêuticos para o tratamento das doenças, dos estados patológicos e/ou dos distúrbios aqui descritos. Sendo assim, a presente invenção também proporciona métodos de tratamento que consistem em administrar compostos da presente invenção em combinação com outros agentes farmacêuticos. Como agentes farmacêuticos adequados que podem ser utilizados em combinação com os compostos da presente invenção refere-se agentes anti-obesidade, tais como inibidores da secreção de apolipoproteina B/proteina de transferência de trigliceridos microssomais (apo-B/MTP), agonistas MCR-4, agonistas de colecistoquinina A (CCK-A), inibidores da reabsorção de monoamina (tais como sibutramina), agentes simpatomiméticos, agonistas dos receptores β-adrenérgicos, agonistas dos receptores dopaminicos (tais como 58 bromocriptina), análogos dos receptores da hormona estimuladora de melanócitos, agonistas dos receptores 5HT2c, antagonistas da hormona de concentração de melanina, leptina (a proteína OB), análogos de leptina, agonistas dos receptores de leptina, antagonistas de galanina, inibidores de lipases (tais como tetra-hidrolipstatina, isto é, orlistat) , agentes anorécticos (tais como um agonista de bombesina), antagonistas dos receptores de neuropeptido Y, agentes tiromiméticos, desidroepiandrosterona ou um seu análogo, agonistas ou antagonistas dos receptores de glicocorticóides, antagonistas dos receptores de orexina, agonistas dos receptores de péptido 1 de tipo glucagona, factores neurotróficos ciliares (tais como 'Axokine' comercializado por Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY e Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH), inibidores de proteínas associadas a agouti (AGRP) humanas, antagonistas dos receptores de grelina, antagonistas ou agonistas inversos dos receptores de histamina 3 e agonistas dos receptores de neuromedina U e semelhantes. Há outros agentes anti-obesidade, incluindo os agentes preferidos adiante apresentados, que são bem conhecidos pelos especialistas na matéria ou que podem ser facilmente preparados à luz da presente descrição. São especialmente preferidos os agentes anti-obesidade seleccionados entre o conjunto constituído por orlistat, sibutramina, bromocriptina, efedrina, leptina e pseudoefedrina. De preferência, a administração de compostos da presente invenção e terapias combinadas é acompanhada de exercício e uma dieta equilibrada. É possível preparar agentes anti-obesidade representativos, utilizáveis nas combinações, composições 59 farmacêuticas e métodos da presente invenção, recorrendo a métodos conhecidos pelos especialistas na matéria, por exemplo, é possível preparar sibutramina conforme descrito na patente de invenção norte-americana n° 4 929 629; é possível preparar bromocriptina conforme descrito nas patentes de invenção norte-americanas n— 3 752 814 e 3 752 888 e é possível preparar orlistat conforme descrito nas patentes de invenção norte-americanas n— 5 274 143, 5 420 305, 5 540 917 e 5 643 874. Consideram-se aqui incorporadas por referência todas as patentes de invenção norte-americanas citadas antes.
Como exemplos de outros agentes farmacêuticos adequados que podem ser administrados em combinação com os compostos da presente invenção refere-se os agentes concebidos para tratar o abuso de tabaco (v.g., agonistas parciais dos receptores de nicotina, hipocloreto de bupropiona (também conhecido pela designação comercial registada 'Zyban™') e terapias de substituição de nicotina), agentes para tratar a disfunção eréctil (v.g., agentes dopaminérgicos, tais como apomorfina), agentes para ADHD (v.g., 'Ritalin™', 'Strattera™', 'Concerta™' e 'Adderall™') e agentes para tratar o alcoolismo, tais como antagonistas de opióides (v.g., naltrexona (também conhecida pela designação comercial registada 'ReVia™' ) e nalmefeno), dissulfiram (também conhecido pela designação comercial registada 'Antabuse™') e acamprosato (também conhecido pela designação comercial registada 'Campral™')). Além disso, também é possível co-administrar agentes para a redução dos sintomas de abstinência de álcool, tais como benzodiazepinas, bloqueadores β, clonidina, carbamazepina, pregabalina e gabapentina ('Neurontin®'). De preferência, 60 os agentes para o tratamento do alcoolismo são administrados em combinação com terapia comportamental, incluindo terapia de motivação, terapia comportamental cognitiva e inscrição em grupos de auto-ajuda, incluindo os Alcoólicos Anónimos (AA).
Como exemplos de outros agentes farmacêuticos que também podem ser úteis refere-se agentes anti-hipertensivos; antidepressivos (v.g.r cloridrato de fluoxetina ('Prozac™'); agentes de reforço cognitivo (v.g., cloridrato de donepezilo 'Aircept™') e outros inibidores de acetilcolinesterases); agentes neuroprotectores {v.g., memantina); medicamentos antipsicóticos {v.g., ziprasidona ('Geodon™'), risperidona ('Risperdal™') e olanzapina ('Zyprexa™')); insulina e análogos de insulina (v.g., insulina LisPro); GLP-1 (7-37) (insulinotropina) e GLP-1 (7-36)-NH2; sulfonil-ureias e seus análogos; clorpropamida, glibenclamida, tolbutamida, tolazamida, aceto-hexamida, 'Glypizide®', glimepirida, repaglinida, meglitinida; biguanidas: metformin, fenformin, buformin; antagonistas de a2 e imidazolinas: midaglizole, isaglidole, deriglidole, idazoxan, efaroxan, fluparoxan; outros secretagogos de insulina: linoglirida, A-4166; glitazonas: ciglitazona, 'Actos®' (pioglitazona), englitazona, troglitazona, darglitazona, 'Avandia®' (BRL49653); inibidores da oxidação de ácidos gordos: clomoxir, etomoxir; inibidores de glicosidase a: acarbose, miglitol, emiglitato, voglibose, MDL-25,637, camiglibose, MDL-73,945; agonistas a: BRL 35135, BRL 37344, RO 16-8714, ICI D7114, CL 316243; inibidores de fosfodiesterases: L-386,398; agentes para reduzir os níveis de lípidos: benfluorex; fenfluramina; vanadato e complexos de vanádio (v.g., 'Naglivan®) e 61 complexos de peroxovanádio; antagonistas de amilina; antagonistas de glucagona; inibidores da gliconeogénese; análogos de somatostatina; agentes antilipoliticos: ácido nicotínico, acipimox, WAG 994, pramlintida ('Symlin™'), AC 2993, nateglinida, inibidores de aldose-reductase (v.g., zopolrestat), inibidores de glicogénio-fosforilase, inibidores de sorbitol-desidrogenase, inibidores de tipo 1 de permutadores de sódio-hidrogénio (NHE-1) e/ou inibidores da síntese do colesterol ou inibidores da absorção de colesterol, especialmente um inibidor de Ot-hMG-CoA-reductase ou um inibidor de α-hMG-CoA-sintase, ou um inibidor da expressão do gene de α-hMG-CoA-reductase ou -sintase, um inibidor de CETP, um sequestrador de ácido biliar, um fibrato, um inibidor de ACAT, um inibidor de esqualeno-sintetase, um antioxidante ou niacina. Os compostos da presente invenção também podem ser administrados em combinação com um composto que ocorre naturalmente que actue no sentido de baixar os níveis plasmáticos de colesterol. Tais compostos que ocorrem naturalmente são vulgarmente designados por produtos nutracêuticos e como exemplos refere-se extracto de alho, extractos de plantas Hoodia e niacina.
De um modo geral, a dosagem do composto farmacêutico suplementar depende de diversos factores, incluindo o estado geral de saúde do paciente que se pretende tratar, a intensidade do tratamento desejada, a natureza e o tipo de terapia concorrente, se existir, e a frequência do tratamento e a natureza do efeito pretendido. Geralmente, o intervalo de dosagem do composto farmacêutico suplementar está compreendido entre cerca de 0,001 mg e cerca de 100 mg por quilograma de massa corporal do indivíduo por dia e de 62 preferência entre cerca de 0,1 mg e cerca de 10 mg por quilograma de massa corporal do indivíduo por dia. No entanto, poderá ser necessário fazer variar o intervalo de dosagem geral em função da idade e do peso do paciente que se pretende tratar, da via de administração utilizada, do composto que se pretende administrar e de factores semelhantes. A determinação dos intervalos de dosagem e das dosagens óptimas para um determinado paciente está ao alcance de um especialista na matéria, à luz da presente memória descritiva. Faz-se ainda observar que os compostos da presente invenção podem ser utilizados em formulações de libertação prolongada, libertação controlada e libertação retardada e tais formas também são bem conhecidas pelos especialistas na matéria.
De acordo com os métodos da invenção, administra-se um composto da presente invenção, ou uma combinação de um composto da presente invenção e pelo menos um agente farmacêutico suplementar, a um paciente que necessite de tal tratamento, de preferência, sob a forma de uma composição farmacêutica. De acordo com o aspecto da terapia combinada da invenção, é possível administrar o composto da presente invenção e pelo menos um outro agente farmacêutico (v.g., agente anti-obesidade, agonista parcial dos receptores de nicotina, agente de ADHD, agente dopaminérgico ou antagonista de opióides) quer separadamente quer na composição farmacêutica contendo os dois. De um modo geral, é preferível que a administração tenha lugar por via oral. No entanto, no caso de o paciente que se pretende tratar ser incapaz de deglutir ou de haver algum impedimento de outro tipo à administração por via oral ou de esta ser indesejável, então pode ser adequado 63 efectuar a administração por via parentérica ou transdérmica.
De acordo com os métodos da invenção, no caso de se administrar uma combinação de um composto da presente invenção e pelo menos outro agente farmacêutico, então tal administração pode ser sequencial ou simultânea, sendo geralmente preferível o método de administração simultânea.
No caso da administração sequencial, é possível administrar um composto da presente invenção e o agente farmacêutico suplementar segundo uma ordem qualquer. De um modo geral, é preferível que a administração tenha lugar por via oral. É particularmente preferível que a administração seja por via oral e simultânea. No caso de se administrar um composto da presente invenção e o agente farmacêutico suplementar de um modo sequencial, então é possivel administrar cada um deles por um método idêntico ou por métodos diferentes.
De acordo com os métodos da invenção, de preferência, administra-se um composto da presente invenção, ou uma combinação de um composto da presente invenção e pelo menos um agente farmacêutico suplementar (aqui designada por "combinação") sob a forma de uma composição farmacêutica. Em consequência, é possivel administrar um composto da presente invenção, ou uma combinação, a um paciente, separadamente ou em conjunto, em qualquer forma de dosagem convencional para administração oral, rectal, transdérmica, parentérica (por exemplo, intravenosa, intramuscular ou subcutânea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (por exemplo, pó, unguento ou gota), bucal ou nasal. 64
De um modo geral, como composições adequadas para injecção parentérica refere-se soluções, dispersões, suspensões ou emulsões, aquosas ou não aquosas, estéreis e farmaceuticamente aceitáveis e pós estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões injectáveis estéreis. Como exemplos de veículos ou diluentes aquosos e não aquosos adequados (incluindo solventes e veículos) refere-se água, etanol, polióis (propileno-glicol, polietileno-glicol, glicerol e semelhantes), suas misturas adequadas, óleos de origem vegetal (tais como o azeite) e ésteres orgânicos injectáveis, tais como oleato de etilo. É possível manter uma fluidez adequada, por exemplo, através da utilização de um revestimento, tal como lecitina, da manutenção do tamanho de partículas exigido, no caso das dispersões, e da utilização de agentes tensioactivos.
Tais composições também podem conter excipientes, tais como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes e dispersantes. É possível evitar a contaminação das composições por microrganismos, utilizando para tal diversos agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e semelhantes. Também pode ser desejável incorporar agentes isotónicos, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio e semelhantes. É possível conferir péptido de absorção prolongada às composições farmacêuticas injectáveis, utilizando para tal agentes capazes de retardar a absorção, por exemplo, monostearato de alumínio e gelatina.
Como formas de dosagem sólidas para administração oral refere-se cápsulas, comprimidos, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, encontra-se misturado um composto da presente invenção, ou uma combinação, pelo 65 menos com um excipiente (ou veículo) farmacêutico inerte convencional, tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio ou (a) cargas ou dilatadores (v.g., amidos, lactose, sacarose, manitol, ácido silícico e semelhantes); (b) aglutinantes (v.g., carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose, goma de acácia e semelhantes); (c) humectantes (v.g., glicerol e semelhantes); (d) agentes desintegradores (v.g., agar-agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, determinados silicatos complexos, carbonato de sódio e semelhantes); (e) retardadores de dissolução (v.g., parafina e semelhantes); (f) aceleradores da absorção (v.g., compostos de amónio quaternário e semelhantes); (g) agentes humectantes (v.g., álcool cetílico, monostearato de glicerol e semelhantes); (h) adsorventes (v.g., caulino, bentonite e semelhantes) e/ou (i) lubrificantes (v.g., talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno-glicóis sólidos, lauril-sulfato de sódio e semelhantes) . No caso das cápsulas e dos comprimidos, as formas de dosagem também podem conter agentes tampão.
As composições sólidas de tipo semelhantes também podem ser utilizadas como cargas em cápsulas de gelatina mole ou rígida, utilizando excipientes tais como lactose ou lactose, bem como polietileno-glicóis de elevado peso molecular e semelhantes.
As formas de dosagem sólidas, tais como comprimidos, drageias, cápsulas e grânulos, podem ser preparadas com revestimentos e invólucros, tais como revestimentos entéricos e outros bem conhecidos na especialidade. Também podem conter agentes de opacidade e também podem ter uma constituição tal que libertem o composto da presente 66 invenção e/ou o agente farmacêutico suplementar de um modo retardado. Como exemplos de composições que podem ser utilizada refere-se as substâncias poliméricas e as ceras. 0 fármaco também pode ser microencapsulado, se adequado, com um ou vários dos excipientes supramencionados.
Como formas de dosagem liquidas para administração oral refere-se emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Para além do composto da presente invenção, ou da combinação, a forma de dosagem liquida pode conter diluentes inertes vulgarmente utilizados na especialidade, tis como água ou outros solventes, agentes solubilizadores e emulsionantes, por exemplo, álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzílico, benzoato de benzilo, propileno-glicol, 1,3-butileno-glicol, dimetilformamida, óleos (v.g., óleo de sementes de algodão, óleo de amendoim, óleo de gérmen de trigo, azeite, óleo de rícino, óleo de sementes de sésamo e semelhantes), glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietileno-glicóis e ésteres de ácidos gordos de sorbitano ou misturas de tais substâncias e semelhantes.
Para além de tais diluentes inertes, a composição também pode conter excipientes, tais como agentes humectantes, emulsionantes e agentes de suspensão, edulcorantes, aromatizantes e perfumes.
As suspensões, para além do composto da presente invenção ou da combinação, podem ainda conter agentes de suspensão, v.g., álcoois isostearílicos etoxilados, polioxietileno-sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonite, 67 agar-agar e alcatira, ou misturas de tais substâncias, e semelhantes.
De preferência, como composições para administração rectal ou vaginal refere-se supositórios, que podem ser preparados misturando um composto da presente invenção ou uma combinação com excipientes ou veículos não irritantes adequados, tais como manteiga de cacau, polietileno-glicol ou uma cera para supositório, os quais são sólidos à temperatura ambiente, mas líquidos à temperatura corporal, e por tal motivo se fundem no recto ou na cavidade vaginal e assim libertam os componentes activos.
Como formas de dosagem para administração tópica dos compostos da presente invenção e combinações dos compostos da presente invenção com agentes anti-obesidade é possível referir unguentos, pós, pulverizações e inalações. Os fármacos são misturados, em condições estéreis, com um veículo farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes, tampões ou propulsores que sejam necessários. A presente invenção também abrange no seu âmbito as formulações oftálmicas, unguentos, pós e soluções oftálmicos.
Nos parágrafos seguintes descrever-se-ão exemplos de formulações, dosagens, etc., úteis para animais não humanos. A administração dos compostos da presente invenção e combinações dos compostos da presente invenção com agentes anti-obesidade pode ter lugar por via oral ou não oral (v.g., por injecção).
Administra-se uma quantidade de um composto da presente invenção, ou combinação de um composto da presente invenção com um agente anti-obesidade, de tal forma que o paciente receba uma dose eficaz. De um modo geral, a dose 68 diária administrada, por via oral, a um animal irá estar compreendida entre cerca de 0,01 e cerca de 1000 mg/kg de massa corporal, de preferência entre cerca de 0.,1 e cerca de 300 mg/kg de massa corporal.
De um modo conveniente, o composto da presente invenção (ou combinação) pode ser adicionado a água potável, de tal forma que o paciente ingere uma dosagem terapêutica do composto com o seu consumo diário de água. O composto pode ser doseado directamente dentro da água potável, de preferência sob a forma de um líquido ou concentrado solúvel em água (tal como uma solução aquosa de um sal solúvel em água).
De um modo conveniente, o composto da presente invenção (ou combinação) também pode ser adicionado
directamente à ração, tal qual ou sob a forma de um suplemento dietético animal, também designado por pré-mistura ou concentrado. Mais vulgarmente, utiliza-se uma pré-mistura ou um concentrado do composto num veiculo para a inclusão do agente na ração. Os veiculos adequados são liquidos ou sólidos, consoante desejado, tais como água, diversas farinhas, tais como farinha de alfalfa, farinha de soja, farinha de óleo de sementes de algodão, farinha de óleo de sementes de colza, farinha de espigas de milho e farinha de milho, melaços, ureia, farinha de ossos e misturas minerais, tais como as que são vulgarmente utilizadas nas rações para criação. Um dos veiculos mais eficazes é a própria ração animal; isto é, uma pequena porção de tal ração. O veiculo facilita a distribuição uniforme do composto na ração acabada com a qual se mistura a pré-mistura. De preferência, o composto é muito bem misturado na pré-mistura e subsequentemente na ração. A 69 este respeito, é possível dispersar ou dissolver o composto num veículo oleoso adequado, tal como óleo de soja, óleo de milho, óleo de sementes de algodão e semelhantes, ou num solvente orgânico volátil, e depois misturá-lo com o veículo. Faz-se observar que as proporções de composto no concentrado podem variar bastante, visto que a quantidade do composto na ração acabada pode ser ajustada, misturando a proporção adequada de pré-mistura com a ração para se obter um nível desejado de composto. 0 fabricante da ração pode misturar concentrados de grande potência com veículo proteináceo, tal como farinha de óleo de soja e outras farinhas, tais como descritas antes, para produzir suplementos concentrados que são adequados para alimentação directa dos animais. Em tais casos, os animais podem consumir a dieta normal. Em alternativa, é possível adicionar tais suplementos concentrados directamente à ração para produzir uma ração acabada, equilibrada sob o ponto de vista nutricional, que contém um nível terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção. As misturas são muito bem misturadas por procedimentos convencionais, tais como numa misturadora dupla, para garantir a homogeneidade.
No caso de o suplemento ser utilizado como cobertura para a ração, ajudará igualmente a garantir a uniformidade de distribuição do composto por toda a superfície da ração.
De um modo geral, prepara-se a água potável e a ração, eficazes para aumentar a deposição de carne magra e para melhorar a proporção entre carne magra e gorda, misturando um composto da presente invenção com uma quantidade de ração animal suficiente para proporcionar entre cerca de ΗΓ3 e cerca de 500 ppm do composto na ração ou água. 70
As rações medicadas preferidas para suinos, bovinos, ovinos e caprinos contêm, geralmente, entre cerca de 1 g e cerca de 400 g de um composto da presente invenção (ou combinação) por cada tonelada de ração, estando a quantidade óptima para tais animais compreendida, normalmente, entre cerca de 50 g e cerca de 300 g por cada tonelada de ração.
As rações preferidas para aves de criação e animais domésticos contêm, normalmente, entre cerca de 1 g e cerca de 400 g e de preferência entre cerca de 10 g e cerca de 400 g de um composto da presente invenção (ou combinação) por cada tonelada de ração.
Para administração parentérica a animais, os compostos da presente invenção (ou combinação) podem ser preparados sob a forma de uma pasta ou de um agregado e administrados sob a forma de um implante, normalmente sob a pele da cabeça ou da orelha do animal que se pretende que sofra um aumento da deposição de carne magra e melhore a proporção entre carne magra e carne gorda.
De um modo geral a administração parentérica implica a injecção de uma quantidade de um composto da presente invenção (ou combinação) suficiente para fornecer ao animal entre cerca de 0,01 e cerca de 20 mg/kg/dia de corporal do fármaco. A dosagem preferida para aves de criação, suinos, bovinos, ovinos, caprinos e animais domésticos está compreendida entre cerca de 0,05 e cerca de 10 mg/kg/dia de massa corporal de fármaco.
As formulações em pasta podem ser preparadas por dispersão do fármaco num óleo farmaceuticamente aceitável, tal como óleo de amendoim, óleo de sésamo, óleo de milho ou semelhantes. 71 É possível preparar agregados gue contenham uma quantidade eficaz de um composto, uma composição farmacêutica ou uma combinação da presente invenção, misturando um composto ou combinação da presente invenção com um diluente, tal como 'carbowax', cera de carnaúba e semelhantes, e sendo possível adicionar um lubrificante, tal como estearato de magnésio ou de cálcio, para melhorar o processo de agregação.
Evidentemente, sabe-se que é possível administrar mais de um agregado a um animal para se atingir o nível de dosagem pretendido que irá aumentar a deposição de carne magra e melhorar a proporção entre carne magra e carne gorda. Além do mais, também é possível fazer implantes, periodicamente, durante o período de tratamento do animal, para assim manter o nível de fármaco adequado no corpo do animal. A presente invenção tem diversas características vantajosas em termos veterinários. Para o dono ou o veterinário de um animal de estimação que deseje emagrecer e/ou ver-se livre de gordura não desejada em animais de estimação, a presente invenção proporciona os meios para atingir tais fins. Para os criadores de aves de capoeira, carne de bovino e suíno, a utilização do método da presente invenção permite-lhes obter animais mais magros que atingem preços de venda mais altos na indústria da carne.
Os exemplos seguintes ilustram variantes da presente invenção. No entanto, faz-se observar que as variantes da invenção não estão limitadas aos pormenores específicos de tais exemplos, já que há outras variações que serão do conhecimento dos especialistas na matéria ou que serão 72 evidentes para um especialista na matéria à luz da presente memória descritiva.
EXEMPLOS
Salvo quando especificado de outro modo, de um modo geral, os materiais de partidas encontram-se disponíveis nos circuitos comerciais, tais como Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee,WI), Lancaster Synthesis, Inc. (Windham, NH) , Acros Organics (Fairlawn, NJ), Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, Inglaterra), Tyger Scientific (Princeton, NJ), e AstraZeneca Pharmaceuticals (Londres, Inglaterra).
Procedimentos experimentais gerais
Os espectros de RMN foram registados num dispositivo 'Varian Unity™ 400' ou 'Varian Unity™ 500' (comercializada por Varian Inc., Paio Alto, CA) à temperatura ambiente e para 1H a 400 e 500 MHz, respectivamente. Os desvios químicos são expressos em partes por milhão (δ) em relação ao solvente residual, enquanto padrão de referência interno. As formas dos picos têm as designações seguintes: s, singuleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; s lr, singuleto largo; s m lr, singuleto muito largo; m lr, multipleto largo; 2s, dois singuletos. Em alguns casos, apenas são apresentados picos de 1H-RMN representativos.
Os espectros de massa foram registados por análise directa de fluxo, utilizando modos de varrimento positivo e negativo por ionização química à pressão atmosférica (APCI). Em todas as experiências, foi utilizado um espectrómetro de massa APCI/MS de modelo ZMD da Waters, 73 equipado com um sistema de manuseamento de líquidos 'Gilson 215' .
Também foram obtidas análises de espectrometria de massa pelo método de separação cromatográfica de RP-HPLC em gradiente. Registou-se a identificação de peso molecular por modos de varrimento positivo e negativo por ionização química à pressão atmosférica (APCI). Em todas as experiências, foi utilizado um espectrómetro de massa ESI/MS de modelo ZMD ou LCZ da Waters/Micromass, equipado com um sistema de manuseamento de líquidos 'Gilson 215' e HP 1100 DAD.
Quando se indica a intensidade dos iões que contêm cloro ou bromo, foi observada a proporção de intensidades prevista (aproximadamente 3:1 para iões que contêm 35C1/37C1 e 1:1 para iões que contêm 79Br/81Br) e apenas se apresenta o ião de massa mais baixa. São apresentados picos de MS para todos os exemplos.
Os valores de rotação óptica foram determinados num polarímetro 'Perkin Elmer™ 241' (comercializado por Perkin Elmer Inc., Wellesley, MA), utilizando a linha D de sódio (λ = 589 nm) à temperatura indicada, e são indicados do modo seguinte: [ CX] Dtemp, concentração (c = g/100 mL) e solvente. A cromatografia em coluna foi realizada em colunas de vidro ou colunas 'Biotage™' (ISC, Inc., Shelton, CT) com gel de sílica 'Baker™' (40 μιη; J.T. Baker, Phillipsburg, NJ) ou gel de sílica 50 (EM Sciences, Gibbstown, NJ) , sob uma pressão de azoto reduzida. A cromatografia radial foi efectuada utilizando um 'Chromatotron™' (Harrison Research). 74
Preparação de intermediários fundamentais
Preparação do intermediário 6-cloro-N4-(4-clorofenil)-pirimidina-4,5-diamina (I- (1A-I)a):
Preparou-se uma suspensão de 5-amino-4,6-dicloropirimidina (5,00 g, 29 mmol) e 4-cloroanilina (4,71 g, 36 mmol) 80 mL de H20 e 12 mL de etanol. Adicionou-se HC1 concentrado (1,2 mL, 14,5 mmol) à temperatura ambiente e depois aqueceu-se a mistura de reacção até 82°C. Depois de se agitar durante 19 horas, arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante 60 horas. Recolheu-se o precipitado num funil de frita de vidro e enxaguou-se com água e depois com hexano. Após a secagem sob uma pressão hipobárica, obteve-se o composto I-(1A-1)a com o aspecto de um sólido esbranquiçado (7,38 g, 98%) : +ESI MS (M+l) 255,3; 1H-RMN: (400 MHz, CD3OD) : Ô 7,87 (s, 1 H), 7,66 (d, J= 8,7 Hz, 2 H), 7,30 (d, J= 8,7 Hz, 2H) .
Preparação do intermediário 2,4-dicloro-N-[4-cloro-6-(4-clorofenilamino)-pirimidina-5-il]-benzamida (I- (1A-I)b):
75
Arrefeceu-se até 0°C a 6-cloro-N4-(4-clorofenil)-pirimidina-4,5-diamina I-(1A-1)a (34 g, 134 mmol) em piridina (150 mL) e adicionou-se cloreto de 2,4-diclorobenzoílo (25 mL, 178 mmol). Deixou-se a mistura de reacção aquecer até à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Recolheu-se o sólido precipitado por filtração sob pressão hipobárica e secou-se sob vácuo intenso para se obter o composto em epígrafe I-(1A-1)b com o aspecto de um sólido incolor (14 g, 25%) . Concentrou-se a solução de piridina sob pressão reduzida e depois triturou-se com metanol (500 mL) para se obter mais material (35 g, 60%) : +ESI MS (M+l) 427,4; 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10,08 (s, 1 H), 9,16 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H) , 7,97 (d, J = 8, 7 Hz, 1 H) , 7,75 (d, J = 2, 0 Hz, 2H) , 7, 64-7, 60 (m, 3H) , 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
Preparação do intermediário 9- (4-clorofenil) -8-(2,4-diclorofenil)-9H-purina-6-ol (I-(1A-1)c):
Preparou-se uma suspensão de 2,4-dicloro-N-[4-cloro-6-(4-clorofenilamino)-pirimidina-5-il]-benzamida I-(1A-1)b (48 g, 0,11 mol) em ácido acético (II) aqueceu-se até ao refluxo durante 7 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção até 0°C, recolheu-se o produto (agulhas incolores) por filtração sob pressão hipobárica e lavou-se o sólido com 76 mais ácido acético, com acetato de etilo e depois com éter. Secou-se o produto de um dia para o outro sob vácuo intenso para se obter o composto em epígrafe I-(1A-1)c (32 g, 73%) com o aspecto de um sólido fofo incolor. Concentrou-se as águas-mãe sob pressão reduzida e deixou-se o sólido cristalizar a partir de metanol para se obter mais material (16 g) com o aspecto de um sólido incolor: p.f. 314°C-315°C; +ESI MS (M+l) 391,3; 1H-RMN: (400 MHz, CD3OD) : δ 8,06 (s, 1H), 7,61 (d, J= 8,3 Hz, 1 H) , 7,52 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 7,48-7, 41 (m, 3H), 7,31 (d, J = 8, 7 Hz, 2H).
Preparação do intermediário 6-cloro-9-(4-clorofenil)-8-(2, 4-diclorofeníl) -9H-purina (I- (1A-1) d) :
Aqueceu-se até ao refluxo o composto 9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purina-6-ol I-(1A-1)c (6,5 g, 17 mmol) em POCI3 (3 mL) , de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo em clorofórmio e verteu-se sobre gelo. Separou-se a camada orgânica e lavou-se com solução aquosa saturada de NaHC03; combinou-se as camadas orgânicas, secou-se (Na3S04) , filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Retomou-se o resíduo em cloreto de metileno/éter dietílico a 1:1 (200 mL) e depois filtrou-se para remover o material de partida residual. Por concentração da camada orgânica obteve-se o 77 composto em epígrafe I-(1A-1)d com o aspecto de uma espuma amarela (5,8 g, 85%) : +ESI MS(M+1) 411,4; l^-RMN: (400 MHz, DMSO-dg) : δ 8,83 (s, 1 H) , 7,79-7, 75 (m, 2H), 7,63-7, 58 (m, 1 H), 7,56 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,42 (d, J= 6,7 Hz, 2H) .
Preparação do intermediário 2-cloro-N-[4-cloro-6-(4-clorofenilamino)-pirimidina-5-il]-benzamida (I- (4A-7)a):
r
Dissolveu-se 6-cloro-N4-(4-clorofenil)-pirimidina-4,5-diamina I- (1A-1) a (1,00 g, 3,92 mmol) em 6 mL de N,N-dimetilacetamida para se obter uma solução de cor castanho-claro. Após o arrefecimento até 5°C, adicionou-se cloreto de 2-clorobenzoílo puro (0,80 g, 4,34 mmol) ao longo de 1 minuto. Aqueceu-se a solução até temperatura ambiente e agitou-se durante 4 horas. A adição de água (15 mL) fez sair da solução um precipitado branco. Agitou-se a mistura durante mais 30 minutos à temperatura ambiente, depois recolheu-se o precipitado por filtração sob pressão hipobárica e enxaguou-se com H20 e depois hexano. Secou-se melhor o sólido sob uma pressão hipobárica para se obter o composto I-(4A-7)a com o aspecto de um sólido incolor (1,27 g, 82%) : +APCI MS (M+l) 393,1; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,02 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 7,93 (dd, J= 7,4, 1,6 Hz, 1 H), 7,66-7, 40 (m, 7H). 78 Preparação do intermediário 9-(4-clorofenil-2-clorofenil)-9H-purina-6-ol (I-(4A-7)b):
A uma suspensão de 2-cloro-N-[4-cloro-6- (4-clorofenilamino)-pirimidina-5-il]-benzamida I-(4A-7)a (1,00 g, 2,54 mmol) em isopropanol (20 mL) adicionou-se H2SO4 puro (410 μL, 7,4 mmol), à temperatura ambiente. Manteve-se a mistura de reacção ao refluxo durante 8 horas, seguindo-se o arrefecimento até à temperatura ambiente e a agitação durante 16 horas. À solução heterogénea adicionou-se 20 mL de água para favorecer a precipitação adicional de produto. Depois de se agitar durante mais 1 hora à temperatura ambiente, recolheu-se o sólido num funil de frita de vidro, enxaguando com água e depois com hexano. Secou-se melhor o produto sob pressão reduzida para se obter o composto I-(4A-7)b com o aspecto de um sólido incolor (0,72 g, 80%): 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12,57 (s, 1 H) , 8,08 (d, J = 4,1 Hz, 1 H) , 7,66 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1 H) , 7,51-7,41 (m, 5H), 7,33-7,29 (m, 2H). 79
Preparação do intermediário 6-cloro-9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina (I-(4A-7) c);
Preparou-se uma suspensão de 9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina-6-ol I-(4A-7)b (2,49 g, 6,97 mmol) em 50 mL de tolueno. Adicionou-se trietilamina (1,07 mL, 7,68 mmol) e acrescentou-se P0C13 (720 μΐϋ, 7,72 mmol), à temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura de reacção até ao refluxo e agitou-se durante 23 horas para se obter uma solução cor-de-laranja límpida. Após o arrefecimento da mistura de reacção até temperatura ambiente, concentrou-se sob pressão reduzida, diluiu-se com isopropanol (50 mL) e depois concentrou-se novamente sob pressão reduzida até se obter uma quantidade enorme de precipitado. Arrefeceu-se em banho de gelo a suspensão concentrada e agitou-se durante 2 horas. Recolheu-se o precipitado num funil de frita de vidro e enxaguou-se com isopropanol frio para se obter, após a secagem sob uma pressão hipobárica, o composto I-(4A-7)c com o aspecto de um sólido esbranquiçado (2,13 g, 82%) : +ESI MS (M+l) 375, 1; 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,84 (s, 1 H), 7,76 (dd, J= 7,46, 1,2 Hz, 1H) , 7,58-7, 40 (m, 7H) . 80 Preparação do intermediário 6-cloro-N4-(4-clorofenil)-2-metilpirimidina-4,5-diamina (I-(7A-80)a):
Combinou-se 4,6-dicloro-2-metilpirimidina-5-ilamina (100 mg, 0,56 mmol) e 4-clorofenilamina (86 mg, 0,68 mmol) em H20 (1,5 mL) e etanol/HCl a 10:1 (0,24 mL) e depois aqueceu-se até ao refluxo durante 6 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção e adicionou-se-lhe H20. Recolheu-se o produto por filtração e secou-se sob vácuo intenso para se obter o composto I-(7A-80)a desejado, com o aspecto de um sólido brônzeo (173 mg) que foi utilizado no estado impuro na reacção subsequente: +ESI MS (M+l) 269,2.
Preparação do intermediário N-[4-cloro-6-(4-clorofenil- amino)-2-metilpirimidina-5-il]-2-fluorobenzamida_(I-(7A- 80)b):
Adicionou-se cloreto de 2-fluorobenzoílo (93 \iL, 0,78 mmol) a 6-cloro-N4-(4-clorofenil)-2-metilpirimidina-4,5-diamina I-(7A-80)a (173 mg) e piridina (1 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 7 horas. No final deste 81 intervalo de tempo, a reacção estava incompleta e por tal motivo adicionou-se mais 1,5 equivalentes de cloreto de 2-fluorobenzoílo à mistura de reacção e manteve-se sob agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente. Extraiu-se a mistura de reacção a partir de uma solução saturada de NaHC03 para dentro de acetato de etilo. Combinou-se as camadas orgânicas, secou-se (Na2S04) , filtrou-se e concentrou-se até à secura para se obter o produto impuro I-(7A-80)b desejado (0,25 g) : +ESI MS (M+l) 391,2.
Preparação do intermediário 6-cloro-9-(4-clorofenil)-8-(2-fluorofenil)-2-metil-9H-purina (I-(7A-80) c):
Preparou-se uma solução de N-[4-cloro-6-(4-clorofenilamino)-2-metilpirimidina-5-il]-2-fluorobenzamida I-(7A-80)b (0,25 g) em dioxano (6 mL), tratou-se com anidrido cíclico do ácido propanofosfórico (PPAA) a 50% em acetato de etilo (0,6 mL) e aqueceu-se até ao refluxo, de um dia para o outro. Determinou-se que o produto era uma mistura do produto desejado e do composto hidroxi (deslocamento do átomo de cloro). Sendo assim, concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida e manteve-se sob aquecimento de um dia para o outro em P0C13 (6 mL) ao refluxo. Concentrou-se até à secura a mistura de reacção, diluiu-se com acetato de etilo e verteu-se sobre gelo. 82
Depois adicionou-se uma solução saturada de NaHC03 e agitou-se a mistura. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com salmoura, secou-se(Na2S04), filtrou-se e concentrou-se até à secura. Purificou-se o produto impuro sobre uma placa preparativa de TLC, utilizando metanol a 5%/cloreto de metileno como solvente, para se obter o composto I-(7A-80)c desejado (88 mg, 42% a partir de 4,6-dicloro-2-isopropil-pirimidina-5-ilamina) com o aspecto de um sólido: +ESI MS (M+l) 373,2; 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,80-6, 90 (m, 8H), 2,76 (s, 3H).
Preparação do intermediário l-benzil-4-etilaminopiperidina-4-carbonitrilo (I- (7A-80)d):
A uma solução de 4-N-benzilpiperidona (5,69 g, 29,5 mmol) em etanol (4,2 mL), arrefecida em banho de gelo, adicionou-se cloridrato de etilamina (2,69 g, 32,3 mmol) em água (3 mL), mantendo a temperatura interna da mistura de reacção inferior a 10°C. Adicionou-se uma solução de KCN (2,04 g, 31,3 mmol) em água (7 mL) à solução de reacção ao longo de 10 minutos, mantendo a temperatura interna inferior a 10°C. Depois aqueceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas. Adicionou-se isopropanol (10 mL) à mistura de reacção para se obter duas camadas distintas: uma camada inferior aquosa incolor e uma camada orgânica superior cor-de-laranja. Separou-se a camada orgânica e agitou-se com água (30 mL) 83 durante 30 minutos. Separou-se a camada orgânica (camada orgânica cor-de-laranja que neste momento é a camada inferior) e diluiu-se o óleo cor-de-laranja em CH2C12 (30 mL). Lavou-se a camada orgânica com salmoura, secou-se (Na2S04), filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto I-(7A-80)d com o aspecto de um óleo cor-de-laranja (6,05 g, 84%): +APCI MS (M+l) 244,2; 1H-RMN (400 MHz, CD2C12) δ 7,32 (d, J= 4,1 Hz, 4H) , 7,29-7,23 (m, 1H) , 3,54 (s, 2H) , 2,81-2,76 (m, 2H) , 2,75 (q, J= 7,1 Hz, 2H) 2,35-2, 29 (m, 2H) , 2,01-1, 98 (m, 2H) , 1, 74-1, 68 (m, 2H), 1,14 (t, J= 7,1 Hz, 3H) .
Preparação do intermediário amida do ácido l-benzil-4-etilaminopiperidina-4-carboxílico (I- (7A-80)e):
Submeteu-se uma solução de l-benzil-4-etilaminopiperidina-4-carbonitrilo I-(7A-80)d (0,58 g, 2,38 mmol) em cloreto de metileno (2 mL), arrefecida em banho de gelo, a tratamento, gota a gota, com H2S04 (1,8 mL, 33 mmol), mantendo a temperatura interna inferior a 20°C. Depois aqueceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante 19 horas. Após a agitação, separou-se a camada inferior espessa e cor-de-laranja claro de H2SO4, arrefeceu-se em banho de gelo e a seguir extinguiu-se cuidadosamente com NH4OH concentrado, mantendo a temperatura interna inferior a 55°C. Extraiu-se a camada aquosa com cloreto de metileno (2 X 10 mL), lavou-se com 84 salmoura as camadas orgânicas combinadas (20 mL), secou-se (Na2S04) e depois concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto I- (7A-80) e com o aspecto de um óleo cor-de-laranja pálido que solidifica em repouso, proporcionando um sólido cor de pêssego (0,54 g, 87%) : +APCI MS (M+l) 262,2; 1H-RMN (400 MHz, CD2C12) δ 7,34-7,30 (m, 4H), 7,29-7,21 (m, 1H), 7,16 (slr, 1H), 3,48 (s, 2H) , 2,71-2,68 (m, 2H), 2,47 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 2,17-2,02 (m, 4H) , 1, 62-1,58 (m, 2H) , 1,41 (slr, 1H) , 1,09 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Preparação do intermediário amida do ácido 4-etilaminopiperidina-4-carboxílico (I-(7A-80)f):
H7A-80K A uma solução de amida do ácido l-benzil-4- etilaminopiperidina-4-carboxílico I-(7A-80)e (7,39 g, 28,3 mmol) em metanol (100 mL) adicionou-se Pd(OH)2 a 20% sobre carvão (50% de água; 1,48 g) . Colocou-se a mistura num agitador de 'Parr®' e submeteu-se a redução (H2 a 50 psi) à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura através de uma camada de Celite® e depois concentrou-se para se obter um sólido incolor (4,84 g, quantitativo): +APCI MS (M+l) 172,2; 1H-RMN (400 MHz, CD2C12) δ 2,89 (ddd, J= 12,9, 8,7, 3,3 Hz, 2H) , 2,75 (ddd, J = 12,9, 6,6, 3, 7 Hz, 2H), 2,45 (q, J = 7,2 Hz, 2H), (ddd, J = 13,7, , 8,3, 3,7 Hz , 2H) , 1, 55 (ddd, J = 13, 6,3, 3 Hz, 2H) , 1,08 (t, J = 7, 1 Hz, 3H) . 85
Preparação do intermediário 4-cloro-N-[4-cloro-6-(4- clorofenilamino) -pirimidina-5-il] -2-fluorobenzamida_(I- (7A-91)a) :
Arrefeceu-se até 0°C 6-cloro-N4-(4-clorofenil)-pirimidina-4,5-diamina I-(1A-1)a (6,6 g, 26 mmol) em piridina (30 mL) e adicionou-se cloreto de 4-cloro-2-fluorobenzoílo (5 g, 26 mmol). Depois deixou-se a mistura de reacção aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluiu-se a mistura de reacção heterogénea com etanol (50 mL) e recolheu-se o sólido resultante por filtração. Amassou-se os sólidos em tolueno, que depois se removeu sob pressão reduzida para retirar o etanol residual. Amassou-se o sólido em éter dietílico e depois recolheu-se por filtração para se obter o composto I-(7a-91) a (8,3 g, 78%) : +APCI MS (M+l) 409, 0; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 10,60 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 9,19 (s, 1 H) , 8,74 (t, J= 8,1 Hz, 1 H), 8,46-8, 40 (m, 3H), 8,28 (dd, J= 8,7, 2,1 Hz, 1H), 8,20 (d, J= 8,7 Hz, 2H).
Preparação_do_intermediário_6-cloro-8- (4-cloro-2- fluorofenil)-9- (4-clorofenil)-9H-purína (I- (7A-91)b): 86
α
Cf
Preparou-se uma suspensão de 4-cloro-N-[4-cloro-6- (4-clorofenilamino)-pirimidina-5-il]-2-fluorobenzamida I-(7A-91) a (8,3 g, 20 mmol) em P0C13 (100 mL) e aqueceu-se até ao refluxo. A mistura de reacção de cor castanho-claro ficou homogénea ao longo de 2 horas. Depois de se manter ao refluxo durante 3 horas, arrefeceu-se a mistura de reacção e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter um óleo viscoso. Diluiu-se o resíduo com acetato de etilo e verteu-se sobre gelo/solução aquosa de bicarbonato de sódio. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com salmoura, secou-se (Na2S04) e concentrou-se. Por cristalização a partir de éter dietílico obteve-se o produto I-(7A-91)b (5,8 g, 73%) com o aspecto de um sólido esbranquiçado: +ESI MS (M+l) 393,0; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,81 (s, 1 H), 7,72 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7, 60-7, 55 (m, 3H) , 7,50- 7,42 (m, 3H) .
Preparação_do_intermediário_l-benzidril-3- isopropilaminoazetidina-3-carbonitrilo (1- (7A-106)a):
87 A uma solução de l-benzidrilazetidina-3-ona (3,20 g, 13,5 mmol) em etanol (100 mL), arrefecida em banho de gelo, adicionou-se isopropilamina (1,26 mL, 14,8 mmol) e depois adicionou-se, gota a gota, uma solução aquosa de HC1 concentrado (1,23 mL, 14,8 mmol). Depois de se agitar durante 15 minutos, adicionou-se à mistura de reacção uma solução de NaCN (0,727 g, 14,8 mmol) em água (30 mL), ao longo de 7 minutos. Depois aqueceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e manteve-se sob agitação de um dia para o outro. Depois de se contratar a mistura de reacção até metade do seu volume, sob uma pressão hipobárica, extraiu-se a partir de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio com acetato de etilo. Lavou-se com salmoura as camadas orgânicas combinadas, secou-se (Na2S04) , filtrou-se e concentrou-se, sob uma pressão hipobárica, para se obter um óleo (3,17 g) que era uma mistura de cianidrina e cetona a 2:1, conforme determinado por 11H-RMN e LCMS. Preparou-se uma solução do resíduo em metanol (17 mL) e tratou-se com isopropilamina (2,3 mmol, 27 mmol) e depois com ácido acético (1,6 mL, 27 mmol) à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 30 minutos, adicionou-se NaCN sólido (330 mg, 6,7 mmol) e aqueceu-se a mistura até ao refluxo de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e depois extraiu-se a partir de uma solução aquosa saturada bicarbonato de sódio com acetato de etilo. Lavou-se com salmoura as camadas orgânicas combinadas, secou-se (Na2S04) , filtrou-se e concentrou-se, sob uma pressão hipobárica, para se obter o composto I-(7A-106)a com o aspecto de uma espuma escura (3,41 g, 83%) : +APCI MS (M+l) 306,4; 1H-RMN (400 MHz,CD2Cl2) δ 7, 45-7, 42 (m, 4H) , 7,31-7, 18 (m, 6H), 4,42 (s, 1H), 3,68 (d, J= 8,3 Hz, 2H) , 3,11 (septupleto, J = 6,2 Hz, 1 H) , 3,07 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 1,01 (d, J = 6,2 Hz, 6H).
Preparação do intermediário amida do ácido l-benzidril-3-isopropilaminoazetidina-3-carboxílico (I-(7A-106)b):
Preparou-se uma solução de l-benzidril-3-isopropilaminoazetidina-3-carbonitrilo (I-(7A-106)a; 3,40 g, 11,1 mmol) em cloreto de metileno (25 mL), arrefecida em banho de gelo, e tratou-se, gota a gota, com H2S04 (5,95 mL, 111 mmol) . Depois de se deixar a mistura de reacção aquecer até à temperatura ambiente e de se manter sob agitação de um dia para o outro, arrefeceu-se em banho de gelo e a seguir extinguiu-se cuidadosamente com NH4OH concentrado até pH 11. Extraiu-se a mistura com cloreto de metileno, secou-se as camadas orgânicas combinadas (Na2S04) e depois concentrou-se, sob uma pressão hipobárica, para se obter uma espuma impura (3,3 g) que se purificou então numa coluna 'Biotage™ Flash 40M', utilizando metanol a 0%-2% em cloreto de metileno como eluente, para se obter o composto em epígrafe I-(7A-106)b (2,32 g, 64%) com o aspecto de um sólido castanho: +ESI MS (M+l) 324,4; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 7,40 (d, J = 7,5 Hz, 4H) , 7,24 (t, J = 7,5 Hz, 4H) , 7,15 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,46 (s, 1H) , 3,53 (d, J = 8,7 89
Hz, 2H), 3,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 2,90 (septupleto, J = 6,4 Hz, 1 H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 6H) .
Preparação do intermediário sal cloridrato da amida do ácido 3-isopropilaminoazetidinâ-3-cârboxílico (I-(7A-106) c) :
A uma solução de amida do ácido l-benzidril-3-isopropilaminoazetidina-3-carboxílico (I-(7A-106)b; 2,28 g, 7,05 mmol) em metanol (100 mL) adicionou-se HC1 1 M em éter (14,8 mL, 14,8 mmol) e depois água (10 mL) . Após a adição de Pd (OH) 2 a 20% sobre carvão (60% de água; 1,43 g), colocou-se a mistura num agitador de Parr® e depois reduziu-se (50 psi de H2) à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura através de uma camadas de Celite® e depois concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Concentrou-se então o resíduo, sob uma pressão hipobárica, a partir de tolueno (2X), acetonitrilo (2X) e depois metanol para se obter o composto I-(7A-106)c (1,59 g, 98%) com o aspecto de um sólido brônzeo: +APCI MS (M+l) 158,11 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,71 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 4,60 (d, J = 13,3 Hz, 2H) , 3,49 (septupleto, J = 6,6
Hz,1H), 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 6H). 90 Preparação_do_intermediário_l-benzidril-3- benzilaminoazetidina-3-carbonitrilo (I-(13A-9)a):
A uma solução de l-benzidrilazetidina-3-ona (3,3 g, 14 mmol) em metanol (35 mL) adicionou-se benzilamina (1,6 mL, 15 mmol) e depois ácido acético (0,88 mL, 15 mmol) à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 45 minutos, adicionou-se progressivamente NaCN sólido (0,76 g, 15 mmol) ao longo de 2 minutos e aqueceu-se a mistura até ao refluxo de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura de reacção, que continha um precipitado, e depois agitou-se à temperatura ambiente. Recolheu-se os sólidos por filtração sob uma pressão hipobárica, enxaguou-se com um pequeno volume de metanol frio e depois secou-se, sob uma pressão hipobárica, para se obter o composto I-(13A-9)a com o aspecto de um sólido (3,56 g, 72%): +APCI MS (M+l) 354,4; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) Ô 7,40 (d, J = 7,5 Hz, 4H) , 7,35 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 7,31-7, 20 (m, 7H) , 7,16 (t, J= 7,3 Hz, 2H), 4,44 (s, 1H), 3,76 (s, 2H) , 3,48 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 3,05 (d, J = 8,3 Hz, 2H) . 91
Preparação do intermediário amída do ácido l-benzidril-3-benzilaminoazetidina-3-carboxílico I- (13A-9)b): 91
NH
Preparou-se uma solução de l-benzidril-3-benzilamino-azetidina-3-carbonitrilo I-(13A-9)a (3,45 g, 9,76 mmol) em cloreto de metileno (55 mL), arrefecida em banho de gelo, e tratou-se, gota a gota, com H2S04 (8,1 mL, 0,15 mol) . Depois de se deixar a mistura de reacção aquecer até à temperatura ambiente e de se manter sob agitação de um dia para o outro, arrefeceu-se em banho de gelo e depois extinguiu-se cuidadosamente, com NH4OH concentrado, até pH 10. Extraiu-se a mistura com cloreto de metileno, depois lavou-se com salmoura as camadas orgânicas combinadas, secou-se (Na2S04) e concentrou-se, sob uma pressão hipobárica, para se obter um sólido castanho. Por trituração deste material a partir de hexano/éter dietilico obteve-se um sólido brônzeo claro que se recolheu por filtração sob pressão hipobárica, se lavou com mais hexano e se secou, sob uma pressão hipobárica, para proporcionar o composto I- (13A-9)b (3,34 g, 92%) : +ESI MS (M+l) 372,4; ^-RMN (400 MHz, CD3OD) Ô 7,41 (d, J= 7,5 Hz, 4H), 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,31-7,22 (m, 7H), 7,16 (t, J= 7,7 Hz, 2H), 92 4,50 (s, 1 Η), 3,60 (s, 2H), 3,48 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 3,16 (d, J = 8,3 Hz, 2H) .
Preparação do intermediário sal cloridrato da amida do ácido_9-benzidril-3-_(benziletilamino) -azetidina-3- carboxílíco (I- (13A-9) c) :
Preparou-se uma suspensão de amida do ácido 1-benidril-3-benzilaminoazetidina-3-carboxílico I-(13A-9)b (3,06 g, 8,24 mmol) em metanol (80 mL), arrefecida em banho de gelo, e tratou-se com ácido acético (2,4 mL, 41 mmol), acetato de sódio (6,8 g, 82 mmol) e acetaldeído (1,8 mL, 41 mmol). Depois de se agitar durante 10 minutos, adicionou-se progressivamente NaCNBH3 (6,24 mg, 9,9 mmol). Depois de se agitar durante 45 minutos, deixou-se a mistura de reacção aguecer até à temperatura ambiente e manteve-se sob agitação de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura de reacção, sob uma pressão hipobárica, extraiu-se o resíduo a partir de uma solução aguosa saturada de bicarbonato de sódio com acetato de etilo, lavou-se com salmoura as camadas orgânicas combinadas, secou-se (MgSCL) e depois concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto impuro (3,8 g) : +APCI MS (M+l) 400,5; ^-RMN (400 MHz, CD2C12) 7,41-7,37 (m, 6H) , 7,29-7,22 (m, 6H) , 7,20- 93 7,12 (m, 3H) , 4,44 (s, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,47 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 3,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 2,56 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 0,85 (t, J= 7,1 Hz, 3H) • Para se efectuar a purificação, preparou-se uma solução da base livre em metanol (75 mL) e tratou-se, gota a gota, com HC1 1M em éter dietílico (21 mL) ao longo de 5 minutos. Depois de se agitar durante 20 minutos, concentrou-se a mistura sob pressão reduzida, seguindo-se a concentração a partir de metanol (2X) e de etanol. Colocou-se então o resíduo em suspensão e agitou-se em isopropanol (3 mL) , enquanto se adicionava lentamente éter dietílico (50 mL). Depois de se agitar durante 45 minutos, isolou-se os sólidos por filtração sob uma pressão hipobárica, lavou-se com éter e secou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto I-(13A-9)c (4,4 g, quantitativo): +APCI MS (M+l) 400,5; 1H-RMN (400 MHz, CD30D) δ 7,55-7, 25 (m lr, 15H), 5,76 (s lr, 1 H), 4,21 (s lr, 4H), 3,93 (s m lr, 2H), 1, 02 (s lr, 3H).
Preparação do intermediário l-benzidril-3-etilamino-azetidina-3-carboni trilo (I- (13A-9) d) :
A uma mistura de l-benzidrilazetidina-3-ona (9,5 g, 40 mmol) em metanol (30 mL) adicionou-se cloridrato de etilamina (4,2 g, 52 mmol) e depois ácido acético (3,0 mL, 94 52 mmol) à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 15 minutos, adicionou-se KCN sólido (3,4 g, 52 mmol) e manteve-se a mistura homogénea sob aquecimento a 60°C de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura de reacção e depois concentrou-se sob uma pressão hipobárica. A seguir extraiu-se o resíduo a partir de uma solução aquosa saturada bicarbonato de sódio com acetato de etilo, lavou-se com salmoura as camadas orgânicas combinadas, secou-se (MgSCh) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto I- (13A-9) d com o aspecto de um sólido incolor (11,7 g, quantitativo): +ES MS (M+l) 292,2; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 4H) , 7,26 (t, J = 7, 5 Hz, 4H) , 7,17 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 4,47 (s, 1H) , 3,54 (d, J= 8,3 Hz, 2H) , 3,25 (d, J= 8,3 Hz, 2H) , 2,61 (s, J= 7,2 Hz, 2H), 1,11 (t, J= 7,3 Hz, 3H).
Preparação do intermediário amida do ácido l-benzidril-3-etílaminoazetidina-3-carboxílíco (1- (13A-9)e):
Submeteu-se uma solução vigorosamente agitada de 1-benzidril-3-etilaminoazetidina-3-carbonitrilo (I-(13A9)d; 11,7 g, 40 mmol) em cloreto de metileno (150 mL) , arrefecida em banho de gelo, a tratamento com H2S04 (22 mL, 0,4 mol), gota a gota. Depois de se deixar a mistura de reacção aquecer até à temperatura ambiente e de se manter 95 sob agitação de um dia para o outro, arrefeceu-se em banho de gelo e extinguiu-se cuidadosamente com NH4OH concentrado, até pH 11. Recolheu-se por filtração sob pressão hipobárica os sólidos esbranquiçados que se formaram durante a extinção. A seguir extraiu-se a mistura aquosa com cloreto de metileno, lavou-se com salmoura as camadas orgânicas combinadas, secou-se (Na2S04) e concentrou-se, sob uma pressão hipobárica, para se obter mais sólidos. Agitou-se os sólidos combinados durante 1 hora em acetato de etilo (150 mL) e depois recolheu-se por filtração sob pressão hipobárica para se obter o composto I- (13A-9) e (9,2 g, 74%) com o aspecto de um sólido: +ES MS (M+l) 310,2; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,41 (d, J= 7,1 Hz, 4H) , 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 4H) , 7,16 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 4,49 (s, 1H), 3,44 (d, J= 8,3 Hz, 2H) , 3,11 (d, J= 8,3 Hz, 2H) , 2,47 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 1,10 (t, J = 7,3 Hz, 3H) .
Preparação do intermediário sal cloridrato da amida do ácido 3-etilaminoazetidina-3-carboxílico (I-(13A-9)f):
A uma solução de sal cloridrato da amida do ácido 1-benzidril-3-(benziletilamino)-azetidina- 3-carboxílico (I-(13A-9)c; 0,66 g, 1,4 mmol) em metanol (25 mL) adicionou-se Pd(OH)2 a 20% sobre carvão (30% de água; 0,13 g).
Colocou-se a mistura num agitador de Parr e depois reduziu-se (H2 a 45 psi) à temperatura ambiente, de um dia para o 96 outro. Diluiu-se a mistura com metanol (200 mL), filtrou-se através de disco de filtração de 0,45 μιη e depois concentrou-se até se obter um sólido. Triturou-se o resíduo a partir de éter dietílico, recolheu-se por filtração sob pressão hipobárica, lavou-se com éter e a seguir secou-se, sob uma pressão hipobárica, para se obter o composto I-(13A-9)f (298 mg, 98%): +APCI MS(M+1) 144,1; 1H-RMN (400 MHz, CD2C12) δ 4,56 (s, 4H) , 3,00 (q, J= 7,2 Hz, 2H) , 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Em alternativa, preparou-se uma solução de amida do ácido l-benzidril-3-etilaminoazetidina-3-carboxílico (I-2A-lg; 9,2 g, 30 mmol) em metanol (150 mL) a 0°C e adicionou-se-lhe HC1 1M em éter (75 mL, 75 mmol) . Concentrou-se a mistura até 2/3 do seu volume para se remover o éter, sob uma pressão hipobárica, e depois adicionou-se metanol para perfazer um volume de 150 mL. Repetiu-se uma segunda vez este procedimento. Após a adição de Pd(OH)2 a 20% sobre carvão (50% de água; 2,3 g), colocou-se a mistura num agitador de Parr® e depois reduziu-se (H2 a 45 psi) à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Diluiu-se a mistura com metanol (350 mL) e filtrou-se através de Celite, efectuando o enxaguamento com mais metanol. Filtrou-se as fracções metanólicas através de um disco de filtração de 0,45 μκι e depois concentrou-se sob pressão reduzida para se obter um resíduo sólido, o qual se triturou a partir de éter dietílico, se recolheu por filtração sob pressão hipobárica, se lavou com éter e se secou, sob uma pressão hipobárica, para proporcionar o composto I-(13A-9)f (6,3 g,91%) com o aspecto de um sólido brônzeo. 97
Preparação do intermediário 1-[9- (4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purina-6-ill-etanona (I- (15A-1)a):
Preparou-se uma solução de 6-cloro-9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purina I-(1A-1)d (202 mg, 0,49 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0) (60 mg, 0,049 mmol) em dimetilformamida (1,5 mL), desgaseificou-se e adicionou-se-lhe tributil-(1-etoxivinil)-estanano (250 μΐ, 0,74 mmol). Aqueceu-se a mistura de reacção até 100°C, até se verificar que estava completa por TLC. Preparou-se uma solução de H20/HC1 concentrado a 2:1 (1,5 mL), adicionou-se à mistura de reacção e manteve-se sob aquecimento durante mais 1 hora. Diluiu-se a mistura de reacção com acetato de etilo e lavou-se com água. Combinou-se as camadas orgânicas, secou-se (Na2S04) , filtrou-se e concentrou-se até à secura. Purificou-se o material impuro sobre uma placa preparativa de TLC, utilizando acetato de etilo a 30%/hexano como solvente, para se obter o produto I-(15A-1)a desejado (50 mg, 25%) : +ESI MS (M+l) 417,3; 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 9,11 (s, 1H) , 7, 58 9 (d, J = 8,7 Hz, 1 H) , 7,43-7, 30 (m, 4H) , 7,21 (d, J= 8,7 Hz, 2H) , 2,92 (s, 3H). 98
Preparação do intermediário 9- (4-clorofenil) -8-(2,4- diclorofenil)-9H-purina-6-carbonitrilo (I-(16A-1)a):
Dissolveu-se 6-cloro-9-(4-clorofenil)-8- (2,4- diclorofenil)-9H-purina I-(1A-1)d (200 mg, 0,49 mmol) em acetonitrilo (5 mL) e agitou-se a 0°C. Adicionou-se cianeto de tetrabutil-amónio (236 mg, 0,98 mmol) e 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (173 mg, 1,5 mmol) à mistura de reacção e manteve-se sob agitação a 0°C durante mais 3 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida e depois purificou-se por cromatografia rápida, utilizando acetato de etilo a 30%/hexano como eluente, para se obter o produto I-(16A-1)a desejado (215 mg, quant.): +ESI MS (M+l) 400 2; 1H-RMN (400 MHz, CDC13) Ô 9,09 (s, 1 H), 7,57 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,45-7,39 (m, 4H), 7,21 (d, J =8,7 Hz, 2H).
Preparação do intermediário C-[9-(4-clorofenil)-8- (2,4-diclorofenil)-9H-purina-6-il]-metilamina (1-16A-l)b): 99
Dissolveu-se 9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purina-6-carbonitrilo I-(16A-1)a (110 mg, 0,27 mmol) em cloreto de metileno (0,9 mL) e arrefeceu-se a solução até -78°C. Adicionou-se, gota a gota, hidreto de diisobutil-alumínio (1M em cloreto de metileno; 590 μΐ^ 0,59 mmol) à mistura de reacção e manteve-se sob agitação a -78°C até a análise por TLC indicar que o material de partida tinha sido consumido. Adicionou-se metanol (100 μΐ) à mistura para extinguir a reacção e removeu-se o banho de arrefecimento. Extraiu-se a mistura de reacção com acetato de etilo a partir de HC1 1 M. Extraiu-se novamente a camada orgânica com HC1 1M e combinou-se as camadas aquosas. Depois ajustou-se as camadas aquosas até um valor de pH básico, utilizando hidróxido de sódio, e extraiu-se com acetato de etilo. Combinou-se as camadas orgânicas, secou-se (Na2SC>4), filtrou-se e evaporou-se até à secura para se obter o composto I- (16A-l)b desejado: +ESI MS(M+1) 404,4; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,92 (s, 1H) , 7,69 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 1, 7Hz, 1H) , 7,53-7, 43 (m, 3H) , 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H). 99 Preparação_do_intermediário_N4- (4-clorofenil) -6- pirrolidina-1 -il-pirimidina-4,5-diamina (I- (17A-1) a) :
Combinou-se 6-cloro-N4-(4-clorofenil)-pirimidina-4,5-diamina I-(1A-1)a (114 mg, 0,45 mmol) e pirrolidina (1 mL, excesso) e aqueceu-se, sob agitação, a 100°C durante 2 100 horas. Diluiu-se a mistura de reacção com uma solução saturada de NaHC03 e extraiu-se com acetato de etilo. Combinou-se as camadas orgânicas, secou-se (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se até à secura para se obter o composto I-(17A-1)a desejado (131 mg, quantitativo) com o aspecto de um sólido castanho alaranjado: +ESI MS (M+l) 290,3; 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,85 (s, 1H), 7,45 (d, J= 8,8 Hz, 2H) , 7,26 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 3,63 (m, 4H), 1,96 (m, 4H) . 100 Preparação do intermediário 2-benzidril-5-benzil-2,5,7-triazaspiro[3.4]oct-6-eno-8-ona (I- (29A-6) a) :
Combinou-se N,N-dimetilformamida-dimetil-acetal (16 mL, 121 mmol) com amida do ácido l-benzidril-3-benzilaminoazetidina-3-carboxílico (I-(13A-9)b; 3,03 g, 8,16 mmol) e aqueceu-se até ao refluxo. Ao fim de 4 horas, arrefeceu-se a suspensão e extraiu-se a partir de uma solução aquosa saturada de NaCHCR com acetato de etilo. Secou-se (Na2S04) os extractos combinados e concentrou-se, sob uma pressão hipobárica, para se obter o sólido impuro (3,50 g) . A purificação do resíduo numa coluna 'Biotage™ Flash 40M', utilizando metanol a 0%-3% em cloreto de 101 metileno como eluente, proporcionou o composto I- (29A-6)a com o aspecto de um sólido amarelado (1,92 g, 62%): +ES MS (M+l) 382,3; 1H-RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,66 (s, 1H) , 7,59 (d, J= 7,1 Hz, 2H), 7,49-7,11 (m, 13H), 5,12 (s, 2H), 4,44 (s, 1H) , 3,31 (d, J= 9,6 Hz, 2H) , 3,20 (d, J= 9,6 Hz, 2H) .
Preparação do intermediário sal cloridrato de 2,5,7-triazaspiro [3.4]octano-8-ona (I- (29A-6)b) :
O '
HCI l-(2SA-6)b A uma solução de 2-benzidril-5-benzil-2, 5,7-triazaspiro[3.4]oct-6-eno-8-ona (I-(29A-6)a; 1,83 g, 4,80 mmol) em metanol/cloreto de metileno adicionou-se um excesso de HCI 1M em éter dietílico (10 mL) . Depois de se agitar durante 10 minutos, removeu-se o solvente sob uma pressão hipobárica e dissolveu-se em metanol (50 mL) o sal cloridrato resultante. Depois de se adicionar Pd(OH)2 a 20% sobre carvão (50% de água; 1,1 g), colocou-se a mistura num agitador de Parr e reduziu-se (H2 a 50 psi) à temperatura ambiente durante 22 horas. Filtrou-se a mistura de reacção através de um disco de filtração de 0,45 μιη e a seguir concentrou-se, sob uma pressão hipobárica, para se obter um sólido gomoso. Triturou-se este material a partir de metanol para se obter o composto I- (29A-6)b (450 mg, 47%) com o aspecto de um sólido brônzeo: +APCI MS(M+l) 127,9; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,51 (s, 2H), 4,41-4,33 (m, 4H) . 102
Preparação do intermediário l-benzidril-3-metilamíno-azetidlna-3-carbonitrilo (I- (29A-7) a) :
A uma solução de l-benzidrilazetidina-3-ona (2,13 g, 8,98 mmol) em metanol (17 mL) adicionou-se cloridrato de metilamina (1,21 g, 18,0 mmol) e depois ácido acético (1,03 mL, 18,0 mmol) à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 5 minutos, adicionou-se KCN sólido (1,17 g, 18,0 mmol) e aqueceu-se a mistura até 60°C durante 19 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção; recolheu-se o produto sólido por filtração sob pressão hipobárica, enxaguou-se com metanol e secou-se então, sob uma pressão hipobárica, para se obter o composto I- (29A-7) a com o aspecto de um sólido incolor (2,50 g, quantitativo): +ES MS(M+1) 278,3; 1H-RMN (400 MHz, CD2C12) Ô 7,43 (d, J = 7,5 Hz, 4H) , 7,29 (t, J = 7,5 Hz, 4H) , 7,23 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 4,45 (s, 1H) , 3,55 (d, J= 7,5 Hz, 2H) , 3,15 (d, J= 7,1 Hz, 2H) , 2,40 (s, 3H). 103
Preparação do intermediário amida do ácido l-benzidril-3-metílaminoazetidina-3-carboxílico (I- (29A-7)b):
Submeteu-se uma solução vigorosamente agitada de 1-benzidril-3-metilaminoazetidina-3-carbonitrilo (I-(29A-7)a; 2,10 g, 7,57 mmol) em cloreto de metileno (25 mL), arrefecida em banho de gelo, a tratamento com H2SO4 (4,0 mL, 76 mmol), gota a gota. Depois de se deixar a mistura de reacção aquecer até temperatura ambiente e se manter sob agitação de um dia para o outro, arrefeceu-se em banho de gelo e a seguir extinguiu-se cuidadosamente com NH4OH concentrado até pH 11. Extraiu-se a mistura com cloreto de metileno, secou-se (Na2S04) as camadas orgânicas combinadas e concentrou-se então, sob uma pressão hipobárica, para se obter o composto I- (29A-7)b (1,2 g, 54%) com o aspecto de um sólido esbranquiçado: +ES MS (M+l) 296,3; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,41 (d, J = 7,5 Hz, 4H) , 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 7,16 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 4,48 (s, 1H) , 3,41 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,09 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H). 104
Preparação do intermediário 2-benzidril-5-metil-2,5,7-triazaspiro[3.4]oct-6-eno-8-ona (I- (29A-7)c): 104 \
Combinou-se N,N-dimetilformamida-dimetil-acetal (1,1 mL, 8,3 mmol) com amida do ácido l-benzidril-3-metilamino-azetidina-3-carboxílico (I-(29A-7)b; 153 mg, 0,52 mmol) e aqueceu-se até ao refluxo. Ao fim de 3 horas, arrefeceu-se a suspensão e extraiu-se a partir de uma solução aquosa saturada de NaHC03 com acetato de etilo. Secou-se (Na2S04) os extractos combinados e concentrou-se, sob uma pressão hipobárica, para se obter o composto I-(29A-7)c com o aspecto de um sólido (152 mg, 96%): +ES MS(M+1) 306,3; 11H— RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,42 (s, 1H) , 7,47 (d, J= 7,5 Hz, 4H) , 7,27 (t, J= 7,5 Hz, 4H) , 7,17 (t, J= 7,5 Hz, 2H) , 4,57 (s, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,55 (d, J= 10,0 Hz, 2H), 3,34 (d, J = 10,0 Hz, 2H).
Preparação do intermediário sal cloridrato de 5-metil-2,5, 7-triazaspiro[3.4]octano-8-ona (I-(29A-7)d):
*HC! A uma solução de 2-benzidril-5-metil-2,5,7- triazaspiro[3.4]oct-6-eno-8-ona (I-(29A-7)c; 189 mg, 0,619 105 mmol) em metanol (30 mL) adicionou-se HC1 1M em éter dietílico (1,3 mL) . Após a adição de Pd(OH)2 a 20% sobre carvão (50% de água; 95 mg), colocou-se a mistura num agitador de Parr e depois reduziu-se (H2 a 50 psi) à temperatura ambiente durante 5 horas. Filtrou-se a mistura de reacção através de um disco de 0,45 μκι e depois concentrou-se, sob uma pressão hipobárica, para se obter um sólido. Por trituração a partir de éter dietílico obteve-se o composto I- (29A-7) d (124 mg, 94%) com o aspecto de um sólido esbranquiçado: +APCI MS (M+l) 142,0; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,38 (d, J= 12,0 Hz, 2H) , 4,17 (s, 2H) , 4,13 (d, J= 12,5 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H) .
Exemplo 6 representativo
Preparação de 9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil) -9H-purina-6-il]-ciclo-hexilamina (6A-1):
Combinou-se 6-cloro-9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil) -9H-purina I-(1A-1)d (30 mg, 0,07 mmol) e ciclo-hexilamina (0,3 mL) em etanol (0,5 mL) e aqueceu-se a 60°C durante 30 minutos. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma corrente de N2 e depois extraiu-se para dentro de acetato de etilo a partir de uma solução saturada de NaHC03. Combinou-se as camadas orgânicas, secou-se (Na2S04), filtrou-se, evaporou-se até à secura e depois 106 purificou-se por TLC preparativa, utilizando acetato de etilo a 25%/hexano como eluente, para se obter o composto em epígrafe 6A-1. Preparou-se uma solução do material em cloreto de metileno, tratou-se com um excesso de HC1 IN em éter dietílico, agitou-se, evaporou-se até à secura e depois triturou-se em éter dietílico para se obter o sal cloridrato do composto 6A-1 (9,8 mg, 57%) com o aspecto de um sólido: +ESI MS (M+l) 472,6; 1H-RMN: (500 MHz, CD3OD) : δ 8,40 (s, 1H) , 7, 66-7, 60 (m, 2H), 7,38-7, 35 (m, 3H), 7,53-7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,90 (m lr, 1 H) , 2,12 (d lr, J = 11,9 Hz, 2H) , 1,94 (d lr, J= 13,0 Hz, 2H) , 1,78 (dlr, J= 14,5 Hz, 1H), 1,62-1,23 (m, 5H).
Os compostos agrupados no quadro 4 subsequente foram preparados por meio de procedimentos idênticos aos descritos antes para a síntese do composto 6A-1, utilizando os materiais de partida adequados, os quais se encontram comercialmente disponíveis, podem ser preparados utilizando preparações bem conhecidas pelos especialistas na matéria ou podem ser preparados por métodos análogos aos descritos antes para outros intermediários. Os compostos a seguir indicados foram inicialmente isolados sob a forma de base livre e depois foram convertidos, geralmente, no seu correspondente sal cloridrato para fins de ensaio. 107
Quadro 4 R1 ϊ X N" \ A Jk 7 .Ar NRR‘ Ex. n° Ar R1 -NRR' ME (M+H)+ 6A-2 2,4-diclorofenilo -H Ό 458,5 6A-3 2,4-diclorofenilo -H 460,5
Exemplo 7
Preparação de éster etílico do ácido 1-[9- (4-clorofenil)-8-(2, 4-diclorofenil)-9H-purina-6-il]-piperidina-4-carboxílico
Combinou-se 6-cloro-9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil) -9H-purina I-(1A-1) d (30 mg, 0,07 mmol), éster etílico do ácido piperidina-4-carboxílico (34 mg, 0,22 mmol) e trietilamina (20 μΐϋ, 0,29 mmol) em etanol (1 mL) e aqueceu-se a 70 °C durante 2 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma corrente de N2 e depois extraiu-se para dentro de acetato de etilo a partir de uma solução saturada de NaHC03. Combinou-se as camadas orgânicas, secou-se 108 (Na2S04), filtrou-se, evaporou-se até à secura e depois purificou-se por TLC preparativa, utilizando como eluente metanol a 4% em cloreto de metileno, para se obter o composto em epígrafe 7A-1. Preparou-se uma solução do material em cloreto de metileno, tratou-se com um excesso de HC1 IN em éter dietílico, agitou-se e evaporou-se até à secura para se obter o sal cloridrato do composto 7A-1 (24 mg, 65%) com o aspecto de um sólido: +ESI MS (M+l) 530,1; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,35 (s, 2H) , 7,60 (d, J = 8,3
Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,50-7,45 (m, 3H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,68 (s m lr, 2H) , 2,85 (m, 1H) , 2,16 (m, 2H) , 1,89 (m, 2H) , 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Os compostos agrupados no quadro 5 subsequente foram preparados por meio de procedimentos idênticos aos descritos antes para a síntese do composto 7A-1, utilizando os materiais de partida adequados, os quais se encontram comercialmente disponíveis, podem ser preparados utilizando preparações bem conhecidas pelos especialistas na matéria ou podem ser preparados por métodos análogos aos descritos antes para outros intermediários. Os compostos a seguir indicados foram inicialmente isolados sob a forma de base livre e depois foram convertidos, geralmente, no seu correspondente sal cloridrato para fins de ensaio. 109
Quadro 5 m H' VN 1 Λ Hm y-m Af Ex. n° Ar RI -NRR' ME (M+H) + 7 A-5 2,4-diclorofenilo -H v 530, 4 7A-15 2,4-diclorofenilo -H 444, 6 7A-18 2,4-diclorofenilo -H X u 430, 0 7A-23 2,4-diclorofenilo -H Me "VS y~j Mb 472, 4 7A-37 2,4-diclorofenilo -H r~~ o —/ * 487,2 7A-38 2,4-diclorofenilo -H νΊί 485, 2 7A-42 2,4-diclorofenilo -H 0 1 487,2 7A-45 2,4-diclorofenilo -H WT \_J 515, 2 110 (continuação) 7A-47 2,4-diclorofenilo -H ^ Me Ϊ 487,2 7A-48 2,4-diclorofenilo -H 501,2 7A-54 2,4-diclorofenilo -H X M& f T Y% y® 487, 4 7A-55 2,4-diclorofenilo -H Vn LJ í 487, 5 7 A-80 2-fluorofenilo -ch3 Χμλ ^ N 1 / L JL-n γ ή •ηΛ0 \ H 508, 3 7 A-81 2,4-diclorofenilo -H Me 0* ΨΗ H 530, 1 7A-82 2,4-diclorofenilo -H k'" o' Me ' t-H H 544, 1 7A-83 2,4-diclorofenilo -H k* $ 0 f / S-v H 558, 1 111 (continuação) 7A-84 2-fluorofenilo -H ^ ✓v. ¥« H 0 u-H H H 480,2 7A-85 2-fluorofenilo -H ^ Me H «Λ 494,2 7A-86 2-fluorofenilo -H x ) ri ν' M' H po uÀ H H 508,2 7A-87 2-clorofenilo -H V^, ψ >'0 H-N H 496, 1 7A-88 2-clorofenilo -H X Me U£- /^0 H~N H 510,2 7A-89 2-clorofenilo -H A 1 ? Ln h H 524,2 7 A-91 4-cloro-2-fluorofenilo -H P Í*^S\ . k o' H 514, 1 112 (continuação) 7A-92 4-cloro-2-fluorofenilo -H ' N Λ ' í UN'·. Me q N~H H 528, 1 7A-93 4-cloro-2-fluorofenilo -H H H 542, 1 7A-94 2,4-diclorofenilo -H N‘ ] ? 1 |.--N Λ H 544,2 7A-95 2-fluorofenilo -H N'"''-, f Mrv « νΛ"° H 494, 1 7A-96 2-clorofenilo -H Χ,Α N o 438, 1 7A-97 2,4-diclorofenilo -H A T N 1 J f Ml Vxí ) 0 H 570, 1 7A-99 4-cloro-2-fluorofenilo -H « 1 / L W, H h.n^0 'h 542,2 113 (continuação) 7A-100 4-cloro-2-fluorofenilo -H * λ V" N 1 1 0 H 554,2 7A-102 2,4-diclorofenilo -H l '-··'T H M '^-0 \ H 598,2 7A-103 2-fluorofenilo -H Ou H u /**0 M 548, 3 7A-104 4-cloro-2- fluorofenilo -H ^ O y-7 L 1-A 1 H u \ H 582,2 7A-105 4-cloro-2- fluorofenilo -H rr y ,H V •i H 528,2 7A-106 2-clorofenilo -H . % -1 á. ^ X^ γ 496, 1 114 (continuação)
Exemplo 8
Preparação do intermediário éster 3-etllico do éster 1- terc-butílico_do_ácido_4-[9- (4-clorofenil) -8- (2- clorofenil)-9H-purina-6-il]-piperazina-1,3-dicarboxílico (I- (8A-l)a):
Combinou-se 6-cloro-9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina I- (4A-7)c (103 mg, 0,27 mmol), éster 3-etílico do éster 1-terc-butílico do ácido_piperazina-l,3-dicarboxílico (Chiu, C.K.-F. e Griffith, D.A., EP 1004583 A2; 156 mg, 0,60 mmol) e trietilamina (95 μί, 0,68 mmol) em etanol (1,5 mL) e aqueceu-se a 60°C até a análise por TLC indicar que a reacção estava completa TLC (3 dias). Concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida e depois purificou-se numa coluna 'Biotage™ Flash 12M', utilizando como eluente acetato de etilo a 20%-30% em hexano, para se obter o composto em epígrafe I-(8A-1)a (78 mg, 48%): +ESI MS(M+1) 597,3; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,298 (s lr, 1H) , 7,57 (s lr, 1H), 7,48-7,25 (m, 7H), 5,60 (s m lr, 1H), 4,67 (d, J= 13,7 Hz, 1H), 4,23-4,05 (m lr, 3H), 3,43-3,00 (m lr, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,22 (t, J= 7,1 Hz, 3H). 115
Preparação de sal cloridrato do éster etílico do ácido 1-[9-(4-clorofenil)-(2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-píperazina-2-carboxílico (8A-1):
Dissolveu-se éster terc-butilico do ácido 4—[9— (4 — clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-piperazina-1,3-dicarboxílico I-(8A-1)a em HC1 4M HC1 em dioxano (0,5 mL) . Ao fim de 30 minutos, concentrou-se sob pressão reduzida a mistura de reacção, neste momento heterogénea, e depois triturou-se a partir de éter para se obter o composto em epígrafe 8A-1 (38 mg, quantitativo) : +ESI MS (M+l) 497,2; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8,43 (s, 1 H) , 7,58 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,51-7,30 (m, 7H), 4,35-4,15 (m, 2H), 4,06 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,73-3,47 (m, 5H), 3,40-3,30 (m, 1H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H) .
Os compostos agrupados no quadro 6 subsequente foram preparados por meio de procedimentos idênticos aos descritos antes para a síntese do composto 8A-1, utilizando os materiais de partida adequados, os quais se encontram comercialmente disponíveis, podem ser preparados utilizando preparações bem conhecidas pelos especialistas na matéria ou podem ser preparados por métodos análogos aos descritos antes para outros intermediários. Os compostos a seguir indicados foram inicialmente isolados sob a forma de base livre e depois foram convertidos, geralmente, no seu correspondente sal cloridrato para fins de ensaio. 116
Quadro 6 RI 1 ..X —N ΊΓ NRW >ii Ar Ex. n° Ar R1 -NRR' ME (M+H)+ 8A-2 2,4-diclorofenilo -H 473, 3 8A-3 2,4-diclorofenilo -H 471,2 8A-4 2,4-diclorofenilo -H 459, 3
Exemplo 9
Preparação de {3-[9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purina-6-il ] -3- (Ια,δα, 6α) -azabiciclo [3.1.0] hex-6-il }-dimetilamina (9A-1):
Combinou-se cloridrato de 3-[ 9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purina-6-il]-3-(la,5a, 6a)-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilamina 14A-5 (20 mg, 0,039 mmol), paraformaldeido (40 mg), metanol (0,75 mL) e ácido acético 117 (13 μ]1, 0,22 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se ciano-boro-hidreto de sódio (5 mg, 0,074 mmol) e manteve-se a mistura de reacção sob agitação durante 4 dias à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura de reacção com uma solução saturada de NaHC03 e extraiu-se com acetato de etilo. Combinou-se as camadas orgânicas, secou-se (Na2SC>4), filtrou-se e evaporou-se até à secura. Purificou-se o produto impuro sobre uma placa de TLC preparativa, utilizando hexano/dietilamina/metanol a 7:3:0,1 como solvente, para se obter o composto em epígrafe 9A-1. Preparou-se uma solução do material em cloreto de metileno, tratou-se com um excesso de HC1 IN em éter dietílico, agitou-se, evaporou-se até à secura e depois triturou-se em éter dietílico para se obter o sal cloridrato do composto 9A-1: +ESI MS (M+l) 499,2.
Preparação de {3-[9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purina-6-il]-3-(la,5a,6a)-azabiciclo[3.9.0]hex-6-il) -dimetilamina (9A-2):
Cf
Preparou-se {3-[9- (4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purina-6-il]-3-(la,5a,6a)-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}-dimetilamina, utilizando procedimentos idênticos aos descritos antes a propósito da síntese do composto 9A-1. 0 118 composto foi convertido no correspondente sal cloridrato para fins de ensaio: +ESI MS (M+l) = 499,2.
Exemplo 10
Preparação de amida do ácido 1-[9- (4-clorofenil)-8-(2,4- diclorofenil)-9H-purina-6-i l1-4-isopropilaminopiperidina-4-carboxllico (10A-1):
Preparou-se uma suspensão de 6-cloro-9-(4-clorofenil)-8- (2,4-diclorofenil)-9H-purina I-(1A-1)d (300 mg, 0,58 mmol) e amida do ácido 4-isopropilamino-piperidina-4-carboxílico (101 mg, 0,548 mmol) em etanol/cloreto de metileno (3 mL/1 mL) . Adicionou-se trietilamina (0,16 mL, 1,1 mmol) à suspensão e aqueceu-se a mistura até 60°C, até se verificar por TLC que a reacção estava completa (3 horas). Repartiu-se a mistura de reacção entre uma solução saturada de NaHC03 e cloreto de metileno. Secou-se (Na2SC>4) a camada orgânica, filtrou-se e concentrou-se até à secura. Isolou-se a base livre pura por cromatografia através de gel de silica, utilizando como eluente um gradiente de metanol a 2%-4%/cloreto de metileno, para se obter o composto em epígrafe 10A-1. Preparou-se uma solução do material em cloreto de metileno, tratou-se com um excesso de HC1 IN em éter dietílico, agitou-se, evaporou-se até à secura e depois triturou-se em éter dietílico para se obter o sal cloridrato do composto 10A-1 com o aspecto de um sólido brônzeo (115 mg, 38%) : 119 +ESI MS (M+l) 558,2; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,40 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) , 7,56 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,51-7,44 (m, 3H) , 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,20 (m m lr, 2H) , 3,87 (m lr, 2H) , 3,59 (septupleto, J = 6,6 Hz, 1H), 2,68 (dlr, J = 13,7 Hz, 2H), 2,16 (ddd, J = 14,5, 10,4, 4,1 Hz, 2H), 1,39 (d, J= 6,6 Hz, 6H).
Exemplo 11
Preparação de 9- (4-clorofenil)-8-(2-fluorofenil)-2-metil-6-(4-metil-piperazina-l-il)-9H-purina (11A-1):
Preparou-se uma solução de 1-metilpiperazina (200 μΐ) em etanol (0,8 mL) em etanol (0,8 mL), adicionou-se a 6-cloro-9- (4-clorofenil)-8-(2-fluorofenil)-2-metil-9H-purina) I-(11A-1)c (24 mg, 0,06 mmol) e colocou-se num agitador a 60°C durante 30 minutos. Colocou-se a mistura de reacçâo directamente sobre uma placa de TLC preparativa para se purificar, utilizando como solvente metanol a 10%/acetato de etilo, para se obter o composto em epígrafe 11A-1 desejado: +ESI MS (M+l) 465. Preparou-se uma solução do material em cloreto de metileno/metanol, tratou-se com um excesso de HC1 IN em éter dietílico, agitou-se, evaporou-se até à secura e depois triturou-se em éter dietílico para se obter o sal cloridrato do composto 11A-1 (35 mg, quantitativo): +ESI MS (M+l) 437,2; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 120 δ 7,70-7, 25 (m lr, 7H), 7,09 (t, J= 9,1 Hz, 1H), 5,80 (s lr, 2H), 3,74 (s lr, 4H) , 3,36 (s lr, 2H) , 2,99 (s, 3H) , 2, 64 (s, 3H) .
Os compostos agrupados no quadro 8 subsequente foram preparados por meio de procedimentos idênticos aos descritos antes para a síntese do composto 11A-1, utilizando os materiais de partida adequados, os quais se encontram comercialmente disponíveis, podem ser preparados utilizando preparações bem conhecidas pelos especialistas na matéria ou podem ser preparados por métodos análogos aos descritos antes para outros intermediários. Os compostos a seguir indicados foram inicialmente isolados sob a forma de base livre e depois foram convertidos, geralmente, no seu correspondente sal cloridrato para fins de ensaio. 121
Quadro 8 R1 Cl--/ '1 li \ >mR· w h Ar' Ex. n° Ar R1 -NRR' ME (M+H) + 11 A-3 2-fluorofenilo -ch2c (CH3)3 493, 4 11 A-4 2-fluorofenilo -CH(CH3)2 Vi i Pí ,, Me 465, 3 11 A-5 2-fluorofenilo -ch2ch2ch3 *0 436, 3 11A-6 2-fluorofenilo -ch(ch3)2 436, 3 11 A-7 2-fluorofenilo -ch2c (CH3)3 464,3 11 A-8 2-fluorofenilo -ch3 UJ 408,2
Exemplo 12
Preparação de 9-(4-clorofenil)-8-(2-fluorofenil)-6-(4-metilpiperazina-l-il)-9H-purina (12A-1):
12A-1 122
Preparou-se uma mistura de 6-cloro-9- (4-clorofenil)-8-(2-fluorofenil)-9H-purina (preparada de um modo idêntico ao descrito para o composto I-(7A-80)c; 25 mg, 0,07 mmol) e 1-metil-piperazina (200 μ]1) em etanol (1 mL) e manteve-se sob agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente. Recolheu-se por filtração o composto em epigrafe 12A-1 que precipitou e enxaguou-se com éter (15 mg, 51%) : +ESI MS (M+l) 410; 1H-RMN (400 MHz, CD2C12) δ 8,27 (s, 1H) , 7,63 (td, J= 7,3, 1,7 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H) , 7,38 (d, J= 8,7 Hz, 2H) , 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,01 (t, J= 8,9 Hz, 1H), 4,34 (m lr, 4H) , 2,52 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,30 (s, 3H) . Preparou-se uma solução do material em cloreto de metileno/metanol, tratou-se com um excesso de HC1 IN em éter dietilico, agitou-se, evaporou-se até à secura e depois triturou-se em éter dietilico para se obter o sal cloridrato do composto 12A-1.
Os compostos agrupados no quadro 9 subsequente foram preparados por meio de procedimentos idênticos aos descritos antes para a sintese do composto 12A-1, utilizando os materiais de partida adequados, os quais se encontram comercialmente disponíveis, podem ser preparados utilizando preparações bem conhecidas pelos especialistas na matéria ou podem ser preparados por métodos análogos aos descritos antes para outros intermediários. Os compostos a seguir indicados foram inicialmente isolados sob a forma de base livre e depois foram convertidos, geralmente, no seu correspondente sal cloridrato para fins de ensaio. 123
Quadro 9 m X N ΰ A j mR> Ar Ex. n° Ar R1 -NRR' ME (M+H) + 12 A-2 2-fluorofenilo -H N s Xo 410,2 12 A-3 2-fluorofenilo -H v^ 408,1 12 A-4 2-clorofenilo -H 426,1 12 A-5 2-clorofenilo -H 439,1 12 A-6 2-clorofenilo -H 424,1
Exemplo 13
Preparação de 8-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-1-isopropil-l,3,8-triazaspiro[4.5]decano-4-ona (13A-1) :
Preparou-se uma mistura de 6-cloro-9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina I-(4A-7)c (19 mg, 0,052 mmol), 1- 124 isopropil-l,3,8-triazaspiro[4.5]decano-4-ona (Janssen, P.A.J., US 3238216; 20 mg, 0,10 mmol) e trietilamina (11 μΐΟ em etanol (1 mL) e manteve-se sob agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida e depois purificou-se numa coluna 'Biotage™ Flash 12S', utilizando como eluente metanol a 3% EM cloreto de metileno, para se o composto em epígrafe 13A-1 (25 mg): +ESI MS (M+l) 536,3; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,22 (s, 1H), 7,59 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,46-7, 35 (m, 5H), 7,29 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 4,27 (s, 2H) , 4,25 (s m lr, 4H) , 3,15 (septupleto, J = 6,6 Hz, 1H), 2,00-1,83 (m, 4H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Preparou-se uma solução do material em cloreto de metileno/metanol, tratou-se com um excesso de HC1 IN em éter dietilico, agitou-se, evaporou-se até à secura e depois triturou-se em éter dietilico para se obter o sal cloridrato do composto 13A-1 (23 mg, 77%) : 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) Ô 8,43 (s, 1H) , 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,53-7,40 (m, 5H) , 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,20 (s m lr), 3,94 (septupleto, J = 6,6 Hz, 1H), 2,45 (m, 4H), 1,41 (d, J= 6,6 Hz, 6H) .
Os compostos agrupados no quadro 10 subsequente foram preparados por meio de procedimentos idênticos aos descritos antes para a síntese do composto 13A-1, utilizando os materiais de partida adequados, os quais se encontram comercialmente disponíveis, podem ser preparados utilizando preparações bem conhecidas pelos especialistas na matéria ou podem ser preparados por métodos análogos aos descritos antes para outros intermediários. Os compostos a seguir indicados foram inicialmente isolados sob a forma de base livre e depois foram convertidos, geralmente, no seu correspondente sal cloridrato para fins de ensaio. 125
Quadro 10 _ N ^ y / Ar ;N Ex. n° Ar R1 -NRR' ME (M+H)+ 13A-2 2-fluorofenilo -H V" H”N H 508,3 13A-4 2-fluorofenilo -H 9 N“H Y 520,3 13A-5 2-clorofenilo -H N-C. ^ yo y Η' Ή 524,3 13A-7 2-clorofenilo -H H r~~\ TV-O X.··· \ „ v—·· VsQ H 564,2 13A-8 2-clorofenilo -H 0 497,1 13A-9 2-clorofenilo -H 'X H r~ H / v-i M f 0 U 482,4 13A-10 2-clorofenilo -H 5—f—OH \ J ' H 455, 3 126
Exemplo 14
Preparação do intermediário éster terc-butílico do ácido {3-[9-(4-clorofenil)-8-(2-fluorofenil)-9H-purina-6-il]-3-(lg, 5α, 6a) -azabiciclo [3.1.0]hex-6-il} -carbâmico (I- (14A-1) a) : Combinou-se 6-cloro-9-(4-clorofenil) -8-(2-fluorofenil) -9H-purina I-(4A-7)c (83 mg, 0,22 mmol), éster terc-butilico do ácido (3-(Ια, 5α, 6a)-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)-carbâmico (preparado de acordo com os procedimentos descritos por Brighty, Katherine E., patente de invenção norte-americana n° 5 164 402; 87 mg, 0,44 mmol) e trietilamina (46 μΐϋ, 0,33 mmol) em etanol (1 mL) e manteve-se sob agitação de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida e depois purificou-se numa coluna 'Biotage Flash 12S', utilizando como eluente metanol a 3% em cloreto de metileno, para se obter o composto em epígrafe 1-(14A-1) a (117 mg, 99%) : +APCI MS (M+l) 537, 4; l^-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,19 (s, 1H), 7,59 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,50-7,35 (m, 5H), 7,27 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 4,75 (s lr, 1H) , 4,20 (s lr, 1H), 4,03 (s lr, 1H) , 3,75 (s lr, 1H) , 2,24 (s, 1H) , 1,89 (s lr, 2H), 1,42 (s, 9H).
Preparação de sal cloridrato de 3-[9-(4-clorofenil)-8-(2-fluorofenil)-9H-purina-6-il]-3-(la,5a,6a)-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilamina (14A-1):
♦2HCI 127
Dissolveu-se éster terc-butílico do ácido {3—[9— (4 — clorofenil)-8-(2-fluorofenil)-9H-purina-6-il]-3-(la, 5a, 6a) -azabiciclo [3.1.0] hex-6-il} -carbâmico I- (14A-1) a em metanol (1 mL) e adicionou-se à mistura HC1 4M em dioxano (1 mL). Agitou-se a mistura de reacção durante 5 horas, depois concentrou-se e triturou-se em éter para se obter o composto em epigrafe 14A-1 (112 mg, quantitativo): +ESI MS (M+l) 437,1; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,39 (s, 1H), 7,60 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,55-7,40 (m, 5H), 7,32 (d, J= 8,7 Hz, 2H) , 2,66 (s, 1 H) , 2,37 (s lr, 2H) .
Os compostos agrupados no quadro 11 subsequente foram preparados por meio de procedimentos idênticos aos descritos antes para a síntese do composto 14A-1, utilizando os materiais de partida adequados, os quais se encontram comercialmente disponíveis, podem ser preparados utilizando preparações bem conhecidas pelos especialistas na matéria ou podem ser preparados por métodos análogos aos descritos antes para outros intermediários. Os compostos a seguir indicados foram inicialmente isolados sob a forma de base livre e depois foram convertidos, geralmente, no seu correspondente sal cloridrato para fins de ensaio. 128
Quadro 11 R1 A γν Ar Ex. n° Ar R1 -NRR' ME (M+H)+ 14 A-2 2-clorofenilo -H H nA Η H 437,1 14 A-3 2-fluorofenilo -H Η H 421,1 14 A-4 2-fluorofenilo -H ^ H Η H 421,1 14 A-5 2,4-diclorofenilo -H st f" N Η h 471,3
Exemplo 17
Preparação de 9- (4-clorofenil) -8- (2-clorofenil)-6-pirrolidina-l-il-9H-purina (17A-1):
Combinou-se N-4-(4-clorofenil)-6-pirrolidina-l-il-pirimidina-4, 5-diamina I-(17A-1)a (25 mg, 0,086 mmol) e 129 éster etílico do ácido 2-clorobenzóico (31 mg, 0,17 mmol) em poli(ácido fosfórico) (1 mL) e aqueceu-se até 150°C, até se verificar que a reacção estava completa (2 horas). Diluiu-se a mistura de reacção com água, alcalinizou-se com uma solução de NaOH 6M e depois extraiu-se com cloreto de metileno. Combinou-se as camadas orgânicas, secou-se (Na2S04) , filtrou-se e concentrou-se até à secura. Purificou-se o material impuro por TLC preparativa, utilizando como solvente 2 passagens de acetato de etilo a 20% em cloreto de metileno, para se obter o composto em epígrafe 17A-1 (11 mg, 32%) : +ESI MS (M+l) 410,5; 1H-RMN (500 MHz, CDC13) Ô 8,44 (s, 1H) , 7,51 (dd, J= 7,8, 2,1 Hz, 1H), 7,42-7, 33 (m, 5H), 7,21 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 4,30 (s lr, 2H), 3,88 (s lr, 2H), 2,15-2, 00 (m lr, 4H). Preparou-se uma solução do material em cloreto de metileno, tratou-se com um excesso de HC1 IN em éter dietílico, agitou-se, evaporou-se até à secura e depois triturou-se em éter dietílico para se obter o sal cloridrato do composto 17A-1 (12 mg, quantitativo): +ESI MS (M+l) 410,5.
Os compostos agrupados no quadro 14 subsequente foram preparados por meio de procedimentos idênticos aos descritos antes para a síntese do composto 17A-1, utilizando os materiais de partida adequados, os quais se encontram comercialmente disponíveis, podem ser preparados utilizando preparações bem conhecidas pelos especialistas na matéria ou podem ser preparados por métodos análogos aos descritos antes para outros intermediários. Os compostos a seguir indicados foram inicialmente isolados sob a forma de base livre e depois foram convertidos, geralmente, no seu correspondente sal cloridrato para fins de ensaio. 130
Quadro 14 N^N > Ar Ex. n° Ar ME (M+H)+ 17A-2 3-clorofenilo 410, 5 17 A-3 4-clorofenilo 410, 5
Exemplo 18
Preparação_de_9- (4-clorofenil) -8- (2-fluorofenil) -6- pirrolidina-l-il-9H-purina (18Ά-1) :
Dissolveu-se ácido 2-fluorobenzóico (22 mg, 0,15 mmol) e N4- (4-clorofenil)-6-pirrolidina-l-il-pirimidina-4,5-diamina I-(17A-1)a (30 mg, 0,10 mmol) em dioxano (0,7 mL) e anidrido ciclico do ácido propanofosfórico a 50% em acetato de etilo (0,3 mL) . Agitou-se a mistura resultante a 95°C durante 48 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção e diluiu-se com água até se obter um volume de 1,8 mL, para fins de purificação. Efectuou-se a purificação da mistura impura por HPLC preparativa de fase inversa 'Gilson 215' com o dispositivo de série 1100MSD da Hewlett Packard e G1315A DAD, utilizando uma coluna 'Fenomenex' Luna de 5 μιη C8 (2) com as dimensões de 250 x 21,2 mm. Utilizou-se como eluente um gradiente de ácido fórmico a 0,1% em água (A) e 131 acetonitrilo (B) e como tampão ácido trifluoroacético: 0,04 minutos - 80% de A, 20% de B; 20 minutos - 20% de A, 80% de B; 25 minutos - 100% de B. Combinou-se as fracções que continham o produto desejado e evaporou-se até à secura para se obter o composto em epígrafe 18A-1. Dissolveu-se o resíduo em metanol (1,5 mL) e tratou-se com HC1 4M/dioxano (0,2 mL) . Agitou-se a mistura resultante a 40°C durante 1 hora e depois secou-se sob uma corrente de azoto, a 30°C, durante 18 horas para se obter o sal cloridrato do composto 18A-1 com o aspecto de um sólido (4,2 mg, 10%) : +ESI MS (M+l) 394,3; 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) Ô 8,36 (s, 1H) , 7,72 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,59 (m, 1H) , 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,40-7,33 (m, 3H), 7,14 (t, J= 9,3Hz, 1H), 4,49 (s lr, 2H), 3,84 (s lr, 2H), 2,24 (s lr, 4H) .
Os compostos agrupados no quadro 15 subsequente foram preparados por meio de procedimentos idênticos aos descritos antes para a síntese do composto 18A-1, utilizando os materiais de partida adequados, os quais se encontram comercialmente disponíveis, podem ser preparados utilizando preparações bem conhecidas pelos especialistas na matéria ou podem ser preparados por métodos análogos aos descritos antes para outros intermediários. Os compostos a seguir indicados foram inicialmente isolados sob a forma de base livre e depois foram convertidos, geralmente, no seu correspondente sal cloridrato para fins de ensaio. 132
Quadro 15 τ *ί > Ar Εχ. η° Ar ME (M+H)+ 18Α-2 2-cianofenilo 401,2 18Α-3 3-cianofenilo 401,2 18Α-4 3-fluorofenilo 394,2 18Α-5 2,4-dimetoxifenilo 436,2 18Α-6 4-trifluorometilfenilo 444,2 18Α-7 4-cloro-2-metoxifenilo 440,2 18Α-8 2-etoxifenilo 420,2 18Α-9 3,4-difluorofenilo 412,2 18Α-10 3-metoxifenilo 406,2 18Α-11 4-isopropoxifenilo 434,2 18Α-12 2-metoxifenilo 406,2 18Α-13 3-cloro-4-fluorofenilo 428,0 18Α-14 3-flúor-2-metilfenilo 408,2 18Α-15 4-difluorometoxifenilo 442,2 18Α-16 4-cloro-2-fluorofenilo 428,0 18Α-17 3-difluorometoxifenilo 442,2 18Α-18 fenilo 376,2 18Α-19 2,3-difluorofenilo 412,2 18Α-20 2,4-difluorofenilo 412,2 18Α-21 2-cloro-4-fluorofenilo 428,0 18Α-22 3-cloro-2-fluorofenilo 428,0 133
Exemplo 20
Preparação de amida do ácido 1- [9- (4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-4-etilaminopiperidina-4-carboxílico (20A-1):
A uma solução cor-de-laranja pálida de 6-cloro-9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina I-(4A-7)c (1,00 g, 2,66 mmol) em acetona (13 mL) , à temperatura ambiente, adicionou-se trietilamina (410 μ]1, 2,94 mmol). Preparou-se uma solução de amida do ácido 4-etilamino-piperidina-4-carboxílico I-(7A-80)f em água (1,5 mL) e adicionou-se para se obter uma solução de reacção amarela límpida. Depois de se manter sob agitação à temperatura ambiente durante 3 dias, diluiu-se com água (11 mL) a mistura de reacção branca turva. Depois de se agitar durante 1 hora à temperatura ambiente e durante 1 hora a 0°C, recolheu-se o precipitado num funil de frita de vidro e enxaguou-se com uma mistura fria de acetona:H20 a 1:1. Secou-se o sólido sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe 20A-1 com o aspecto de um sólido incolor (1,22 g, 90%) : +ESI MS (M+l) 510,2; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,19 (s, 1H), 7,57 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 7,45-7, 35 (m, 5H) , 7,26 (d, J = 8, 7 Hz, 2H), 4,54 (s lr, 2H) , 4,24 (s lr, 2H) , 2,51 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 2,12-2, 06 (m, 2H), 1,76-1,72 (m, 2H) 1,10 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 134
Colocou-se o sólido anterior (1,00 g, 1,96 mmol) em suspensão em isopropanol (16 mL) e depois adicionou-se THF (6 mL) para se obter uma solução límpida. À temperatura ambiente, adicionou-se uma solução aquosa de HC1 2M (1,3 mL, 2,6 mmol) ao longo de 1 minuto e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora, seguindo-se o aquecimento até ao refluxo e a agitação durante 16 horas. Após o arrefecimento, agitou-se a mistura em banho de gelo durante 2 horas. Recolheu-se o precipitado incolor num funil de frita de vidro, enxaguou-se com uma mistura fria de isopropanol:H20 a 95:5 e secou-se melhor sob uma pressão hipobárica para se obter o composto 20A-1 com o aspecto de um sólido incolor (0,86 g, 79%). Com uma porção deste material (0,81 g, 1,48 mmol) preparou-se uma suspensão em 15 mL de isopropanol :H20 a 95:5, depois aqueceu-se até ao refluxo e agitou-se durante 17 horas. Arrefeceu-se a suspensão até à temperatura ambiente, agitou-se durante 2 horas, depois recolheu-se num funil de frita de vidro médio e enxaguou-se com uma mistura de isopropanol:H20 a 95:5 à temperatura ambiente. Após nova secagem sob uma pressão hipobárica, obteve-se o sal cloridrato do composto 20A-1 com o aspecto de um sólido incolor (0,72 g, 89%) : +ESI MS (M+l) 510,2; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,31 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,51-7,40 (m, 5H) , 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,78 (s lr, 2H), 4,22 (s lr, 2H) , 3,07 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 2,56-2,52 (m, 2H), 2,09-2,03 (m, 2H), 1,36 (t, J= 7,0 Hz, Os sais benzenossulfonato e metanossulfonato do composto 20A-1 foram preparados de um modo idêntico. 135
Exemplo 21
Preparação de éster metílico do ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-4-metilamínopiperidina-4-carboxílico (21A-1):
N" -N
Introduziu-se amida do ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-4-metil-aminopiperidina-4-carboxílico 7A-87 (Exemplo 164; 53 mg, 0,093 mmol) e 'Amberlyst 15' (0,8 g) em metanol (5 mL) num tubo, fechou- se estanquemente e depois aqueceu-se até 60°C durante 20 horas. Removeu-se a resina por filtração e lavou-se com uma mistura de metanol/trietilamina a 2:1 e depois com NH4OH a 10% em metanol. Concentrou-se as camadas orgânicas combinadas e depois purificou-se numa coluna 'Biotage Flash 12S', utilizando como eluente metanol a 0%-2%-4% em cloreto de metileno, para se obter o composto em epígrafe 21A-1 com o aspecto de um sólido castanho-claro (26 mg, 55%) : +ESI MS (M+l) 511,1; 11H-RMN (400 MHz,CD2C12) δ 8,28 (s, 1H) , 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,44-7,32 (m, 5H) , 7,21 (d, J= 8,7
Hz, 2H) , 5,55 (s m lr, 1 H) , 4,65 (s m lr, 2H) , 4,13 (s m lr, 2H), 3,71 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 2,07 (ddd, J= 13,7, 9,6, 3,7 Hz, 2H), 1,79 (dt, J= 13,7, 3,9 Hz, 2H). 136
Preparação de éster metílico do ácido 1-[9- (4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-4-etilaminopiperidina-4-carboxílico (21A-2):
Preparou-se o éster metílico do ácido 1— [9— (4 — clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-4-etilamino-piperidina-4-carboxílico por meio de procedimentos análogos aos descritos antes a propósito da síntese do composto 21A-_1. +APCI MS (M+l) = 525, 3.
Exemplo 22
Preparação de 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-4-isopropilaminopiperidina-4-carbonitrilo (22A-1) :
Preparou-se uma suspensão de 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-piperidina-4-ona 7A-96 (48 mg, 0,11 mmol) em metanol (0,4 mL), arrefeceu-se até 0°C e depois tratou-se com 2-propilamina (15 μΐ^ 0,15 mmol) e com uma solução aquosa de HC1 concentrado. Depois de se agitar 137 durante 5 minutos, adicionou-se uma solução de cianeto de sódio (8,1 mg, 0,16 mmol) em água (0,4 mL); aqueceu-se a mistura de reacção heterogénea até à temperatura ambiente e depois manteve-se sob agitação de um dia para o outro. Adicionou-se tetra-hidrofurano (0,4 mL) para solubilizar todos os reagentes. Adicionou-se mais cianeto de sódio (8 mg, 0,16 mmol) e 2-propilamina (3 gotas) e manteve sob agitação de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura de reacção e depois concentrou-se sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe 22A-1 (27 mg, 48%) com o
aspecto de um sólido incolor: +ESI MS (M+l) 506,1; 1H-RMN (400 MHz,CD2C12) δ 8,32 (s, 1H) , 7,52 (d, J= 7,9 Hz, 1H) , 7,45-7,33 (m, 5H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 5,50 (s m lr, 2H) , 3,88 (s m lr, 2H), 3,18 (septupleto, J = 6,0 Hz, 1H), 2,16 (m, 2H), 1,82 (ddd, J= 13,3, 10,4, 3,7 Hz, 2H), 1,16 (d, J = 6, 2 Hz, 6H) .
Preparação de 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-4-etilaminopiperidina-4-carbonitrilo (22A-2):
Preparou-se 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-4-etilamino-piperidina-4-carbonitrilo, utilizando procedimentos idênticos aos descritos antes a propósito da síntese do composto 22A-1. +ESI MS (M+l)= 492,1. 138
Exemplo 23
Preparação de éster metílico do ácido 1-[9- (4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-4-hidroxipiperidina-4-carboxílico (23A-1):
Efectuou-se o acoplamento entre o composto cloro-9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina I-(4A-7)c (59 mg, 0,16 mmol) e ácido 4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico (22 mg, 0,14 mmol) pelo método geral descrito no exemplo 19. Dissolveu-se o produto impuro (ESI MS (M+l) 484) numa mistura a 1:1 de metanol/benzeno (0,6 mL) e depois tratou-se com trimetilsilildiazometano (2M em hexano, 0,17 mL, 0,34 mmol). Depois de se agitar durante 1 hora, concentrou-se a mistura de reacção sob uma corrente de azoto e a seguir purificou-se por TLC preparativa, utilizando metanol a 4% em cloreto de metileno, para se obter o composto em epigrafe 23A-1 (31 mg, 44%). Preparou-se uma solução do material em éter/cloreto de metileno, tratou-se com um excesso de HC1 1M em éter, concentrou-se sob uma corrente de azoto e depois triturou-se a partir de éter para se obter o sal cloridrato do composto 23A-1 (27 mg, 36% global) com o aspecto de um sólido brônzeo claro: +ESI MS (M+l) 498,1; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,38 (s, 1H), 7,62-7, 59 (m, 1H), 7,51-7,40 (m, 5H), 7,34 (d, J= 8,7 Hz, 2H) , 3,90 (s m lr, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 2,25 (td, J = 13,1, 4,1
Hz, 2H), 1,97 (dlr, J= 12,4 Hz, 2H) . 139
Exemplo 25
Preparação de sal cloridrato de 8-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-l-isopropil-3-metil-l,3,8-triazaspiro[4.5]decano-4-ona 25A-1:
Preparou-se uma suspensão de 8-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-1-isopropil-l,3,8-triazaspiro[4.5]decano-4-ona 13A-1 (86 mg, 0,16 mmol) e iodeto de metilo (2 M em MTBE, 16 μΐΟ numa mistura a 1:1 de tetra-hidrofurano/dimetilformamida (2 mL) e tratou-se com hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 12 mg, 0,3 mmol). Depois de se agitar durante 2 horas, extraiu-se a mistura a partir de uma solução aquosa saturada bicarbonato de sódio com acetato de etilo, secou-se (Na2S04), concentrou-se (123 mg) e depois purificou-se por cromatografia rápida, utilizando metanol a 4%, para se obter o composto em epigrafe 25A-1 com o aspecto de um óleo (87 mg, quantitativo). Preparou-se uma solução do material em cloreto de metileno, tratou-se com um excesso de HC1 1M em éter, concentrou-se sob uma corrente de azoto e depois triturou-se a partir de éter para se obter o sal cloridrato do composto 25A-1 (82 mg, 82% global) com o aspecto de um sólido incolor: +ESI MS(M+1) 550,2; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 7,60 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,51-7,39 (m, 5H) , 7,31 (d, J= 8,3 Hz, 2H) , 4,76 (s, 2H) , 4,14 (s lr, 140 2Η), 3,78 (s lr, 1H) , 2,96 (s, 3H) , 2,28 (s lr, 4H) , 1,32 (d, J = 6,2 Hz, 6H).
Exemplo 26
Preparação de amida do ácido 4-[9-(4-clorofenil)-8- (2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-piperazina-2-carboxílico (26A-1):
Através de uma solução a 0°C de éster etílico do ácido 4-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-piperazina-2-carboxílico 13A-9 (32 mg, 0,064 mmol) em metanol (4 mL) fez-se borbulhar NH3a uma velocidade moderada, durante 15 minutos. Fechou-se estanquemente o recipiente, aqueceu-se até à temperatura ambiente e manteve-se sob agitação durante 4 dias. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida (123 mg) e depois purificou-se numa coluna 'Biotage Flash 12S', utilizando como eluente metanol a 3%-6% em cloreto de metileno, para se obter o composto em epígrafe 26A-1 (30 mg, quantitativo). Preparou-se uma solução do material em cloreto de metileno, tratou- se com um excesso de HC1 1M em éter, concentrou-se sob uma corrente de azoto e depois triturou-se a partir de éter para se obter o sal cloridrato do composto 26A-1 com o aspecto de um sólido esbranquiçado: +ESI MS (M+l) 468,3; 1H-RMN (400, MHz, CD3OD) Ô 8,47 (s, 1H) , 7,64-7, 61 (m, 1H), 7,53-7,36 (m, 5H) , 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 5,52 (dlr, J= 14,5 Hz, 2H), 4,28 (dd, J= 10,0, 3,7 Hz, 1H), 141 3, 95-3,88 (m, 2H) , 3,63 (dt, J= 12,9, 3,3 Hz, 1H) , 3,44-3, 39 (m,1 H) .
Os compostos agrupados no quadro 18 subsequente foram preparados por meio de procedimentos idênticos aos descritos antes para a síntese do composto 26A-1, utilizando os materiais de partida adequados, os quais se encontram comercialmente disponíveis, podem ser preparados utilizando preparações bem conhecidas pelos especialistas na matéria ou podem ser preparados por métodos análogos aos descritos antes para outros intermediários. Os compostos a seguir indicados foram inicialmente isolados sob a forma de base livre e depois foram convertidos, geralmente, no seu correspondente sal cloridrato para fins de ensaio.
Quadro 18 R1 11 f ’NRR* Ar Ex. n° Ar R1 -NRR' ME (M+H)+ 26A-2 2-clorofenilo -H L JL-K \ Me 524 26A-3 2-clorofenilo -H 0 νγγ* 482 142
Exemplo 27
Preparação de 9-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-l-metil-4-oxa-l,9-diazaspiro[5.5]undecan-2-ona (27A-1) :
A uma solução a 0°C de {1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-4-metilaminopiperidina-4-il}-metanol 24A-1 (44 mg, 0,091 mmol) e trietilamina em cloreto de metileno (1 mL) adicionou-se, gota a gota, cloreto de 2-cloro-acetilo e depois deixou-se a mistura de reacção aquecer até à temperatura ambiente e manteve-se sob agitação de um dia para o outro. A seguir diluiu-se a mistura com cloreto de metileno até um volume de 3 mL, adicionou-se uma solução aquosa de NaOH a 50% (0,6 mL) e manteve-se sob agitação de um dia para o outro. Extraiu-se a mistura de reacção a partir de uma solução aquosa saturada bicarbonato de sódio com cloreto de metileno, secou-se (Na2S04), concentrou-se (123 mg), concentrou-se sob pressão reduzida (123 mg) e depois purificou-se numa coluna 'Biotage Flash 12S', utilizando como eluente metanol a 2,5%-10% em cloreto de metileno com 0,5% de NH4OH, para se obter o composto em epígrafe 27A-1 (15 mg, 32%). Preparou-se uma solução do material em cloreto de metileno, tratou-se com um excesso de HC1 1M em éter, concentrou-se sob uma corrente de azoto e depois triturou-se a partir de éter para se obter o sal cloridrato do composto 27A-1 com o 143 aspecto de um sólido esbranquiçado: +ESI MS (M+l) 523,3; 1H-RMN (400 MHz, CD2C12) δ 8,32 (s, 1H) , 7,53 (d, J = 7,9
Hz, 1H), 7,45-7,33 (m, 5H), 7,22 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 5,55 (s m lr, 2H) , 4,18 (s, 2H) , 4,01 (s, 2H) , 3,19 (m lr, 2H) , 2,85 (s, 3H), 2,14 (td, J= 13, 3,5,4 Hz, 2H) , 1,88 (d lr, J = 14,5 Hz, 2H).
Exemplo 28
Preparação de éster metílico do ácido 1-[9- (4-clorofenil) -8-(2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-3-hidroxiazetidina-3-carboxílico (28A-1):
A uma solução a 0°C de amida do ácido 1—[9— (4 — clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-3-hidroxiazetidina-3-carboxílico 13A-10 (83 mg, 0,18 mmol) em metanol (2 mL) adicionou-se HC1 1M em éter, 0,27 mL) . Ao fim de 15 minutos, concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida. Purificou-se o produto impuro por 'Chromatotron', utilizando como eluente cloreto de metileno/metanol/NH4OH desde 30:1:0,05 a 20:1:0 (14 mg, 17%) : +ESI MS (M+l) 470,2; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,25 (s, 1 H), 7,61 (d, J =7,5 Hz, 1H), 7,48-7,39 (m, 5H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 3,83 (s, 3H). 144
Exemplo 29 de referência
Preparação de 1-{1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-4-fenilpiperidina-4-il-3-etanona (29A-1):
A uma solução de 6-cloro-9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina I-(4A-7)c (68 mg, 0,18 mmol) em cloreto de metileno/etanol a 1:1 (2 mL) adicionou-se 1— (4 — fenilpiperidina-4-il)-etanona (48 mg, 0,2 mmol) e trietilamina (70 μ]1, 0,5 mmol). Manteve-se a mistura de reacção sob agitação de um dia para o outro, concentrou-se sob pressão reduzida e depois purificou-se numa coluna 'Biotage™ Flash 12S', utilizando como eluente metanol a 5%-10% em cloreto de metileno, para se obter o composto em epigrafe 29A-1 (77 mg, 78%).
Preparou-se uma solução do material em metanol/cloreto de metileno a 1:1, tratou-se com um excesso de HC1 1M em éter, concentrou-se sob uma corrente de azoto e depois triturou-se a partir de éter para se obter o sal cloridrato do composto 29A-1 (77 mg): +ESI MS (M+l) 542,5; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,35 (s, 1H) , 7,60 (d, J= 8,7 Hz, 1H) , 7,51 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,46-7,40 (m, 9H), 7,34-7,29 (m, 3H), 2,70 (m lr, 2H), 1,98 (m lr, 2H).
Os compostos agrupados no quadro 19 subsequente foram preparados por meio de procedimentos idênticos aos descritos antes para a sintese do composto 29A-1, utilizando os materiais de partida adequados, os quais se 145 encontram comercialmente disponíveis, podem ser preparados utilizando preparações bem conhecidas pelos especialistas na matéria ou podem ser preparados por métodos análogos aos descritos antes para outros intermediários. Os compostos a seguir indicados foram inicialmente isolados sob a forma de base livre e depois foram convertidos, geralmente, no seu correspondente sal cloridrato para fins de ensaio.
Quadro 19 RI Nf^N J NRR' Ar Ex. n° Ar R1 -NRR' ME (M+H)+ 29A-6 2-clorofenilo H A"\ h 1 U-M n') oni 466,1 29A-7 2-clorofenilo H / * N\ J x} o p| 480,1 146
Exemplo 32
Preparação de oxima de 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-piperidina-4-ona (32A-1):
Preparou-se uma mistura de 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-piperidina-4-ona 7A-96 (75 mg, 0,17 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (11,9 mg, 0,17 mmol) em metanol (0,3 mL) e manteve-se sob agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente. Depois extraiu-se a mistura de reacçâo a partir de uma solução aquosa saturada bicarbonato de sódio, secou-se (Na2S04) as camadas orgânicas combinadas e concentrou-se para se obter o composto em epígrafe 32A-1 (75 mg, 97%) com o aspecto de um sólido: +ESI MS (M+l) 453,4; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,49 (s, 1H), 8,28 (s, 1 H) , 7,70 (dd, J= 7,7, 1,5 Hz, 1H) , 7,53-7, 41 (m, 5H) , 7,31 (d, J= 8,7 Hz, 2H) , 4,45- 4,18 (s m lr, 4H) , 2,61 (t, J= 6,0 Hz, 2H) , 2,39 (t, J = 5, 8 Hz, 2H) .
TESTES FARMACOLÓGICOS A utilidade dos compostos da presente invenção para a prática da presente invenção pode ser evidenciada pela sua actividade pelo menos num dos protocolos que a seguir são descritos. Nos protocolos subsequentes são utilizados os acrónimos a seguir indicados. 147 BSA - albumina do soro de bovino DMSO - dimetilsulfóxido EDTA - ácido etilenodiaminatetracético PBS - solução salina tamponada com fosfato EGTA - ácido etileno-glicol-bis(éter β-aminoetilico)- Ν,Ν,Ν',Ν'-tetracético GDP - guanosina-difosfato sc - subcutâneo po - por via oral ip - intraperitoneal icv - intracerebroventricular iv - intravenoso [3H]SR141716A - cloridrato de N-(piperidina-l-il)-5-(4- clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-lH-pirazole-3-carboxamida radiomarcado, comercializado por Amersham Biosciences, Piscataway, NJ.
[ 3H]CP—55940 - 5-(1,1-dimetil-heptil)-2-[5-hidroxi-2-(3- hidroxipropil)-ciclo-hexil]-fenol radiomarcado, comercializado por NEN Life Science Products, Boston, MA. AM251 - N-(piperidina-l-il)-1-(2,4-diclorofenil)-5-(4- iodofenil)-4-metil-lH-pirazole-3-carboxamida, comercializada por Tris, Ellisville, MO.
Todos os compostos descritos na secção dos exemplos anterior foram testados no ensaio de ligação ao receptor CB-1 adiante descrito. Os compostos exibiram actividades de ligação num intervalo compreendido entre 0,17 nM e 1 μΜ, com a excepção do composto do exemplo 19A-1 que tinha uma actividade de ligação de 2,8 nM e do exemplo 19A-2 que demonstrou uma actividade de ligação de 1,2 nM. Os compostos com uma actividade < 20 nM foram então testados 148 no ensaio de ligação de GTPy [35S] a CB-1 e no ensaio de ligação a CB-2 adiante descritos na secção de Ensaios de Ligação Biológicos. Os compostos seleccionados foram então testados in vivo, utilizando um ou vários dos ensaios funcionais descritos adiante na secção de Ensaios de Ligação Biológicos.
Ensaios biológicos in vitro
Os sistemas de ensaio biológico para se determinar as propriedades de ligação a CB-1 e CB-2 e a actividade farmacológica dos ligandos dos receptores de canabinóides foram já descritos por Roger G. Pertweein, "Pharmacology of Cannabinoid Receptor Ligands", Current Medicinal Chemistry, 6, 635-664 (1999) , e no documento W092/02640 (pedido de patente de invenção norte-americana n° 07/564 075, depositado a 8 de Agosto de 1990, que aqui se considera incorporado por referência).
Os ensaios seguintes foram concebidos para detectar compostos que inibem a ligação de [3H]SR141716A (ligando selectivo de CB-1 radiomarcado) e [3H]-5-(1,1-dimetil-heptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxipropil)-ciclo-hexil]-fenol ([3H]CP-55940; ligando de CB-l/CB-2 radiomarcado) aos seus receptores correspondentes.
Protocolo de ligação ao receptor CB-1 de ratos
Utilizou-se cérebros 'PelFreeze' (fornecidos por PelFreeze Biologicals, Rogers, Arkansas), os quais foram seccionados e introduzidos em tampão para preparações teciduais (Tris 5 mM-HCl, pH = 7,4 e EDTA 2 mM) , tratados num dispositivo 'Polytron' a velocidade elevada e mantidos sobre gelo durante 15 minutos. Depois centrifugou-se o 149 homogenado a 1000 X g durante 5 minutos a 4°C. Recuperou-se o sobrenadante e centrifugou-se a 100000 X g durante 1 hora a 4°C. Depois colocou-se o agregado novamente em suspensão em 25 mL de TME (Tris 25 nM, pH = 7,4, MgCl2 5 mM e EDTA 1 mM) por cada cérebro utilizado. Realizou-se um ensaio proteico e adicionou-se ao ensaio 200 \iL de tecido, totalizando 20 μρ.
Diluiu-se os compostos de ensaio em tampão de fármaco (0,5% de BSA, 10% de DMSO e TME) e depois adicionou-se 25 μ]1 a uma placa de cavidades profundas de polipropileno. Diluiu-se [3H]SR141716A num tampão de ligando (0,5% de BSA mais TME) e adicionou-se 25 μυ à placa. Utilizou-se um ensaio proteico de BCA para se determinar a concentração tecidual adequada e depois adicionou-se à placa 200 μΐϋ de tecido do cérebro de rato na concentração adequada. Cobriu-se as placas e colocou-se numa incubadora a 20°C durante 60 minutos. No final do período de incubação, adicionou-se 250 μ]1 de tampão de paragem (5% de BSA mais TME) à placa de reacção. A seguir, efectuou-se a colheita das placas por 'Skatron' sobre tapetes de filtração GF/B, previamente embebidos em BSA (5 mg/mL) mais TME. Lavou-se duas vezes cada um dos filtros. Deixou-se os filtros secar de um dia para o outro. No dia seguinte, efectuou-se a contagem dos filtros num contador 'Wallac Betaplate™" (comercializado por PerkinElmer Life Sciences, Boston, MA).
Protocolo de ligação ao receptor CB-1 humano
Utilizou-se células 293 do rim embriónico humano (HEK 293) transfectadas com o ADNc do receptor CB-1 (fornecido por Dr. Debra Kendall, Universidade de Connecticut), as 150 quais foram colhidas em tampão de homogeneização (EDTA 10 mM, EGTA 10 mM, bicarbonato de Na 10 mM, inibidores de proteases; pH = 7,4), e homogeneizou-se com um homogeneizador 'Dounce'. Depois centrifugou- se o homogenado a 1000 x g durante 5 minutos a 4°C. Recuperou-se 0 sobrenadante e centrifugou-se a 25000 X g durante 20 minutos a 4°C. Depois colocou-se o agregado novamente em suspensão em 1 mL de TME (tampão Tris 25 nM (pH = 7,4) que continha MgCl2 5 mM e EDTA 1 mM) . Realizou-se um ensaio proteico e adicionou-se ao ensaio 200 μ]1 de tecido, totalizando 20 μg.
Diluiu-se os compostos de ensaio em tampão de fármaco (0,5% de BSA, 10% de DMSO e TME) e depois adicionou-se 25 μ]1 a uma placa de cavidades profundas de polipropileno. Diluiu-se [3H]SR141716A num tampão de ligando (0,5% de BSA mais TME) e adicionou-se 25 μΐ) à placa. Cobriu-se as placas e colocou-se numa incubadora a 30°C durante 60 minutos. No final do período de incubação, adicionou-se 250 μ]1 de tampão de paragem (5% de BSA mais TME) à placa de reacção. A seguir, efectuou-se a colheita das placas por 'Skatron' sobre tapetes de filtração GF/B, previamente embebidos em BSA (5 mg/mL) mais TME. Lavou-se duas vezes cada um dos filtros. Deixou-se os filtros secar de um dia para o outro. No dia seguinte, efectuou-se a contagem dos filtros num contador 'Wallac Betaplate™" (comercializado por PerkinElmer Life Sciences, Boston, MA).
Protocolo de ligação ao receptor CB-2
Utilizou-se células Kl do ovário de criceto chinês (CHO-K1293) transfectadas com o ADNc de CB-2 (fornecido por 151
Dr. Debra Kendall, Universidade de Connecticut), as quais foram colhidas em tampão de preparação tecidual (tampão Tris 5 nM (pH = 7,4) que continha EDTA 2 mM), homogeneizou-se com um homogeneizador 'Polytron' a alta velocidade e colocou-se sobre gelo durante 15 minutos. Depois centrifugou-se o homogenado a 1000 x g durante 5 minutos a 4°C. Recuperou-se o sobrenadante e centrifugou-se a 100000 X g durante 1 hora a 4°C. Depois colocou-se o agregado novamente em suspensão em 25 mL de TME (tampão Tris 25 nM (pH = 7,4) que continha MgCl2 5 mM e EDTA 1 mM) por cérebro utilizado. Realizou-se um ensaio proteico e adicionou-se ao ensaio 200 μ]1 de tecido, totalizando 20 μρ.
Diluiu-se os compostos de ensaio em tampão de fármaco (0,5% de BSA, 10% de DMSO e 80,5% de TME) e depois adicionou-se 25 μ]1 a uma placa de cavidades profundas de polipropileno. Diluiu-se [3H]CP-55940 num tampão de ligando (0,5% de BSA mais 99,5% de TME) e adicionou-se 25 μΕ à placa, numa concentração de 1 nM. Utilizou-se um ensaio proteico de BCA para se determinar a concentração tecidual adequada e depois adicionou-se à placa 200 μΐϋ de tecido do cérebro de rato na concentração adequada. Cobriu-se as placas e colocou-se numa incubadora a 30 °C durante 60 minutos. No final do período de incubação, adicionou-se 250 \iL de tampão de paragem (5% de BSA mais TME) à placa de reacção. A seguir, efectuou-se a colheita das placas por 'Skatron' sobre tapetes de filtração GF/B, previamente embebidos em BSA (5 mg/mL) mais TME. Lavou-se duas vezes cada um dos filtros. Deixou-se os filtros secar de um dia para o outro. No dia seguinte, efectuou-se a contagem dos filtros num contador 'Wallac Betaplate™". 152
Ensaio de ligação de GTPy[35S] a CB-1
Preparou-se membranas a partir de células CH0-K1 transfectadas estavelmente com o ADNc de receptor CB-1 humano. As membranas foram preparadas a partir das células conforme descrito por Bass et al., em "Identification and characterization of novel somatostatin antagonists", Molecular Pharmacology, 50, 709-715 (1996) .
Foram realizados ensaios de ligação de GTPy[35S] numa placa 'FlashPlate' de 96 cavidades, em duplicado, utilizando GTPy[35S] 100 pM e 10 μρ de membrana por cavidade em tampão de ensaio constituído por Tris 50 mM-HCl, pH 7,4, MgCl2 3 mM, pH 7,4, MgCl2 10 mM, EGTA 20 mM, NaCl 100 mM, GDP 30 μΜ, 0,1% de albumina do soro de bovino e os inibidores de proteases seguintes: bacitracina à razão de 100 μρ/Γη]7, benzamidina à razão de 100 μρ/mL, aprotinina à razão de 5 μρ/mL, leupeptina a razão de 5 μς/ηΛ. Depois manteve-se a mistura de ensaio a incubar com concentrações crescentes de antagonista (10_1 M a 10~5 M) durante 10 minutos e estimulou-se com o agonista de canabinóides CP-55940 (10 μΜ) . Os ensaios foram realizados a 30°C durante uma hora. Depois centrifugou-se as placas 'FlashPlate™'’ a 2000 x g durante 10 minutos. A seguir quantificou-se a estimulação da ligação de GTPy[35S], utilizando um contador 'Wallac Microbeta'. Calculou-se os valores CE50, utilizando 'Prism™' da Graphpad.
Mediu-se o agonismo inverso na ausência de agonista.
Protocolo de ensaio funcional à base de FLIPR do CB-1
Para este ensaio foram utilizadas células CHO-K1, co-transfectadas com o ADNc do receptor CB-1 humano (fornecido 153 por Dr. Debra Kendall, Universidade de Connecticut) e a proteína G promíscua G16. Introduziu-se as células numa placa com 48 horas de antecedência, à razão de 12500 células por cavidade, em placas de ensaio negras límpidas com 384 cavidades e revestidas com colagénio. Manteve-se as células a incubar durante uma hora com 'Fluo-4 AM' 4 μΜ (Molecular Probes) em DMEM (Gibco) que continha probenicida 2,5 mM e ácido plurónico (0,04%). Depois lavou-se as placas 3 vezes com soluto salino tamponado com HEPES (que continha probenicida; 2,5 mM) para se remover o excesso de pigmento. Ao fim de 20 minutos, adicionou-se as placas à FLIPR, individualmente, e monitorizou-se continuamente os níveis de fluorescência ao longo de um período de 80 segundos. Foram feitas adições simultâneas de composto às 384 cavidades, ao fim de 20 segundo após o momento de referência. Os ensaios foram realizados em triplicado e foram geradas curvas de resposta à concentração com 6 pontos. A seguir, estimulou-se os compostos antagonistas com WIN 55212-2 3 μΜ (agonista). Os dados foram analisados, utilizando 'Graph Pad Prism'.
Detecção de agonistas inversos
Utilizou-se o protocolo de ensaio de AMP cíclico a seguir descrito, com células intactas, para se determinar a actividade dos agonistas inversas.
Introduziu-se células numa placa de 96 cavidades, com uma densidade de 10000-14000 células por cavidade, numa concentração de 100 μΐ; por cavidade. Manteve-se as placas a incubar durante 24 horas numa incubadora, a 37°C. Removeu-se os meios e adicionou-se meio isento de soro (100 μΐ) . 154
Depois manteve-se as placas a incubar durante mais 18 horas a 37°C.
Adicionou-se a cada cavidade meio isento de soro que continha IBMX 1 mM, seguindo-se 10 μύ de composto de ensaio (solução de reserva a 1:10 (composto 25 mM em DMSO) em DMSO a 50%/PBS) diluído 10 vezes em PBS com 0,1% de BSA. Depois de se manter a incubar durante 20 minutos a 37°C, adicionou-se 'Forskolin' 2 μΜ e depois manteve-se a incubar durante mais 20 minutos a 37°C. Removeu-se o meio, adicionou-se 100 μύ de HC1 0,01N e depois manteve-se a incubar durante 20 minutos à temperatura ambiente. De acordo com o protocolo do estojo utilizado, adicionou-se lisado celular (75 μύ) em conjunto com 25 μύ de tampão de ensaio (fornecido no estojo de ensaio de cAMP 'FlashPlate™" comercializado por NEN Life Science Products, Boston, MA) num 'Flashplate'. Adicionou-se padrões de cAMP e indicador de cAMP de acordo com o protocolo do estojo. Depois manteve-se a placa 'Flashplate' a incubar durante 18 horas a 4°C. Aspirou-se o conteúdo das cavidades e efectuou-se a contagem num contador de cintilação.
Ensaio biológicos in vivo
Foi já demonstrado que os agonistas de canabinóides, tais como A9-tetra-hidrocanabinol (Δ9-ΤΗΟ e CP-55940 afectam quatro comportamentos característicos dos murganhos, designados colectivamente por 'Tetrad'. Para uma descrição sobre estes comportamentos, veja-se: Smith, P.B. et al. em "The pharmacological activity of anandamida, a putative endogenous cannabinoid, in mice". 'J. Pharmacol. Exp. Ther.', 270(1), 219-227 (1994), e Wiley, J., et al. em 155 "Discriminative stimulus effects of anandamida in rats", 'Eur. J. Pharmacol.', 276 (1-2), 49-54 (1995). A inversão de tais actividades nos ensaios de actividade locomotora, catalepsia, hipotermia e placa quente, a seguir descritos, permite pesquisar a actividade in vivo de antagonistas CB-1.
Todos os dados são apresentados em percentagem (%) de inversão do agonista por si só, utilizando a equação seguinte: (CP/agonista - veiculo/agonista)/(veiculo/veiculo veículo/agonista). Os números negativos indicam uma potenciação da actividade agonista ou da actividade não antagonista. Os números positivos indicam uma inversão da actividade no ensaio em questão.
Actividade locomotora
Submeteu-se murganhos (machos) da estirpe ICR (n=6; 17-19 g, Charles River Laboratories, Inc., Wilmington, MA) a um tratamento prévio com o composto de ensaio (sc, po, ip, ou icv) . Ao fim de 15 minutos, os murganhos foram estimulados com CP-55940 (sc). Decorridos 25 minutos após a injecção de agonista, colocou-se os murganhos em gaiolas de acrílico translúcidas (431,8 cm x 20,9 cm x 20,3 cm) que continham aparas de madeira limpas. Deixou-se os animais explorar a vizinhança durante um período total de cerca de 5 minutos registou-se a actividade através de detectores de movimentos por infravermelhos (comercializados por Coulbourn Instrumentsx, Allentown, PA) que foram colocados na parte superior das gaiolas. Os dados foram processados informaticamente e expressos sob a forma de "unidades de movimento". 156
Catalepsia
Submeteu-se murganhos (machos) da estirpe ICR (n=6; 17-19 g à chegada) a um tratamento prévio com o composto de ensaio (sc, po, ip, ou icv) . Ao fim de 15 minutos, os murganhos foram estimulados com CP-55940 (sc). Decorridos 90 minutos após a injecção, colocou-se os murganhos numa argola de aço de 6,5 cm ligado a um apoio de argola a uma altura de cerca de 12 polegadas. A argola foi montada numa orientação horizontal e o murganho ficou suspenso no espaço vazio da argola com os membros posteriores e anteriores apoiados no perímetro. Registou-se o período durante o qual o murganho permaneceu completamente imóvel (com excepção dos movimentos respiratórios) ao longo de um período de 3 minutos.
Os dados foram apresentados sob a forma de taxa percentual de imobilidade. A taxa foi calculada dividindo o número de segundos durante os quais o murganho permanece imóvel pelo tempo total do período de observação e multiplicando o resultado por 100. Depois calculou-se o valor percentual de inversão do agonista.
Hipotermia
Submeteu-se murganhos (machos) da estirpe ICR (n=5; 17-19 g à chegada) a um tratamento prévio com compostos de ensaio (sc, po, ip, ou icv) . Ao fim de 15 minutos, os murganhos foram estimulados com o agonista de canabinóides CP-55940 (sc). Decorridos 60 minutos após a injecção de agonista, mediu-se as temperaturas corporais rectais. Tal medição foi efectuada inserindo um pequeno termómetro, aproximadamente com 2 a 2,5 cm, no recto. As temperaturas foram registadas, por aproximação ao décimo de grau. 157
Placa quente
Submeteu-se murganhos (machos) da estirpe ICR (n=7; 17-19 g à chegada) a um tratamento prévio com compostos de ensaio (sc, po, ip, ou icv) . Ao fim de 15 minutos, os murganhos foram estimulados com o agonista de canabinóides CP-55940 (sc). Ao fim de 45 minutos, testou-se cada um dos murganhos quanto à inversão da analgesia, utilizando um medidor convencional de placa quente (Columbus Instruments). A placa quente tinha as dimensões de 10" x 10" x 0,75", com uma parede envolvente de acrílico translúcido. Registou-se o período de latência até o murganho pontapear, lamber ou retrair as patas posteriores ou saltar da plataforma, por aproximação ao décimo de segundo. O cronómetro foi activado pelo investigador e cada teste teve um limite de 40 segundos. Os dados foram apresentados sob a forma do valor percentual de inversão da analgesia induzida pelo agonista.
Ingestão de alimentos A pesquisa a seguir descrita foi utilizada para avaliar a eficácia dos compostos de ensaio para inibirem a ingestão de alimentos em ratos da estirpe Sprague-Dawley, depois de um jejum de um dia para o outro.
Os ratos (machos) da estirpe Sprague-Dawley foram fornecidos por Charles River Laboratories, Inc. (Wilmington, MA) . Os ratos foram colocados em gaiolas individuais e alimentados com ração em pó. Foram mantidos em ciclos de 12 horas de luz/ausência de luz, tendo-lhes sido fornecido alimento e água ad libitum. Deixou-se os animais aclimatarem-se ao viveiro durante um período de uma 158 semana antes de se realizar os testes. Os testes foram realizados durante o período luminoso do ciclo.
Para se efectuar a pesquisa de eficácia da ingestão de alimentos, na tarde antes do ensaio, transferiu-se os ratos para gaiolas de ensaio individuais, sem comida, e manteve-se os ratos em jejum de um dia para o outro. Depois de se manterem em jejum de um dia para o outro, na manhã seguinte, administrou-se doses de veículo ou compostos de ensaio aos ratos. Administrou-se uma dose de um antagonista conhecido (3 mg/kg) enquanto contraprova positiva e houve um grupo de contraprova ao qual se administrou apenas veículo (sem composto). Os compostos de ensaio foram administrados em doses compreendidas entre 0,1 e 100 mg/kg, em função do composto. O veículo convencional foi metilcelulose a 0,5% (p/v) em água e a via de administração convencional foi a via oral. No entanto, foram utilizados veículos e vias de administração diferentes para acomodar compostos distintos, sempre que necessário. Ao fim de 30 minutos após a administração, ofereceu-se comida aos ratos e ligou-se o sistema de ingestão de comida automatizado 'Oximax' (Columbus Instruments, Columbus, Ohio). Registou-se continuamente a ingestão de comida individual de cada rato, a intervalos de 10 minutos, durante um período de 2 horas. Sempre que necessário, a ingestão de comida foi registada manualmente, utilizando uma balança electrónica; depois de se oferecer a comida aos animais, esta foi pesada a cada 30 minutos até ao final de um período de 4 horas após o fornecimento da comida. Determinou-se a eficácia dos compostos, efectuando a comparação entre o padrão de ingestão de comida dos ratos tratados com compostos e os 159 ratos tratados com veiculo e a contraprova positiva de referência.
Ingestão de álcool 0 protocolo seguinte avalia os efeitos da ingestão de álcool em ratos (fêmeas) que preferem álcool (P) (criados na Universidade de Indiana) com um grande historial de consumo de álcool. Nas referências seguintes poder-se-á encontrar descrições pormenorizadas sobre ratos P: Li, T.-K. et al., "Indiana selection studies on alcohol related behaviors" em 'Development of Animal Models as
Pharmacogenetic Tools' (eds. McClearn C.E., Deitrich R.A. e Erwin V.G.), Research Monograph 6, 171-192 (1981) NIAAA, ADAMHA, Rockville, MD; Lumeng, L. et al., "New strains of rats with alcohol preference and nonpreference" 'Alcohol And Aldehyde Metabolizing Systems', 3, Academic Press, Nova Iorque, 537-544 (1977), e Lumeng, L. et al., ""Different sensitivities to etanol in alcohol-preferring and-nonpreferring rats", Pharmacol., 'Biochem Behav.', 16, 125-130 (1982).
Deixou-se os ratos (fêmeas) ter acesso a álcool (10% v/v e água, escolha entre 2 garrafas) durante 2 horas, diariamente, no inicio do ciclo de ausência de luz.
Manteve-se os ratos num ciclo inverso para facilitar as interacções com os investigadores. Inicialmente, os animais foram distribuídos por quatro grupos classificados por consumos de álcool: grupo 1 - veiculo (n =8); grupo 2 -contraprova positiva (v.g., AM251 à razão de 5,6 mg/kg; n = 8); grupo 3 - dose reduzida de composto de ensaio (n = 8) e grupo 4 - dose elevada de composto de ensaio. De um modo geral, os compostos de ensaio foram misturados com um 160 veículo de ciclodextrina a 30% (p/v) em água destilada, num volume de 1-2 mL/kg. Foram administradas injecções de veículo a todos os grupos durante os primeiros dois dias da experiência. Seguiram-se 2 dias de injecções com fármacos (aos grupos próprios) e um dia final de injecções de veículo. Nos dias de injecção de fármacos, os fármacos foram administrados sc, 30 minutos antes de um período de 2 horas de acesso a álcool. Mediu-se a ingestão de álcool em todos os animais durante o período de ensaio e fez-se uma comparação entre os animais tratados com fármaco e os tratados com veículo para se determinar os efeitos dos compostos sobre o comportamento de ingestão de álcool.
Foram realizados estudos suplementares sobre o consumo de álcool, utilizando murganhos (fêmeas) da estirpe C57BI/6 (Charles River). Diversos estudos efectuados demonstraram que esta estirpe de murganhos irá facilmente consumir álcool, não sendo praticamente necessária nenhuma manipulação (Middaugh et al., "Ethanol Consumption by C57BL/6 Mice: Influence of Gender and Procedural Variables", 'Alcohol', 17 (3), 175-183,1999; Le et al., "Alcohol Consumption by C57BL/6, BALA/c, and DBA/2 Mice in a Limited Access Paradigm", 'Pharmacology Biochemistry and Behavior', 47, 375-378, 1994).
Para os objectivos da presente invenção, após a sua chegada (17-19 g), colocou-se os murganhos em gaiolas individuais e permitiu-se o acesso a ração em pó para ratos, água e a uma solução de álcool a 10% (p/v) . Ao fim de 2 a 3 semanas de acesso ilimitado, limitou-se o acesso diário à água durante 20 horas e ao álcool apenas durante 2 horas. Isto foi efectuado de tal forma que o período de 161 acesso fosse o correspondente às últimas 2 horas do período de ausência de luz do ciclo de luz.
Depois de o comportamento de consumo de bebida ter estabilizado, o ensaio teve início. Considerou-se que os murganhos estavam estáveis quando o consumo médio de álcool durante 3 dias foi 20% da média para os 3 dias. O Io dia de ensaio consistiu na administração de uma injecção de veículo (sc ou ip) a todos os murganhos. Decorridos 30 a 120 minutos após a injecção, foi-lhes dado acesso a álcool e água. Calculou-se o consumo de álcool (g/kg) para esse dia e os animais foram distribuídos por grupos (n = 7 a 10) de tal forma que todos os grupos tivessem uma ingestão de álcool equívoca. Nos 2o e 3o dias, administrou-se aos murganhos injecções de veículo ou composto de ensaio, de acordo com o protocolo utilizado no dia anterior. O 4° dia foi de esgotamento, não tendo sido administrada nenhuma injecção. Os dados foram analisados utilizando medições ANOVA repetitivas. Para cada dia de ensaio, efectuou-se a comparação da mudança no consumo de água ou álcool em relação aos murganhos do grupo de veículo. Os resultados positivos são indicativos de um como que é capaz de reduzir significativamente o consumo de álcool e simultaneamente não tem nenhum efeito sobre o consumo de água.
Consumo de oxigénio Métodos
Mede-se o consumo de oxigénio do corpo integral, utilizando um calorímetro indirecto (Oximax comercializado por Columbus Instruments, Columbus, OH) , em ratos (machos) da estirpe Sprague Dawley (no caso de se utilizar outra estirpe de ratos ou de se utilizar fêmeas, tal será 162 indicado especificamente) . Coloca-se os ratos (massa corporal de 300-380 g) nas câmaras do calorimetro e coloca-se as câmaras em monitores de actividade. Estes estudos são efectuados durante o ciclo de luz. Antes das medições do consumo de oxigénio, alimenta-se os ratos com ração convencional ad libitum. Durante a medição do consumo de oxigénio os ratos não têm acesso a comida. Mede-se o consumo de oxigénio basal pré-dose e a actividade ambulatória a cada 10 minutos, durante 2,5 a 3 horas. No final do período basal pré-dosagem, abre-se as câmaras e administra-se aos animais uma dose única de composto (o intervalo normal de dosagem está compreendido entre 0,001 e 10 mg/kg) através de uma sonda gástrica (ou outra via de administração, conforme especificado, ie, sc, ip, iv) . Prepara-se os fármacos em metilcelulose, água ou outros veículo especificado (como exemplos refere-se PEG400, β-ciclodextrano a 30% e propileno-glicol) . Mede-se o consumo de oxigénio e a actividade ambulatória a cada 10 minutos, durante mais 1 a 6 horas após a dosagem. A aplicação informática do calorimetro 'Oximax' calcula o consumo de oxigénio (mL/kg/h) com base no caudal de ar através das câmaras e na diferença dos teores em oxigénio à entrada e à saída. Os monitores de actividade possuem 15 raios de luz no espectro dos infravermelhos, com uma polegada de distância entre si em cada eixo, sendo a actividade ambulatória registada quando há dois raios consecutivos que são interrompidos e tais resultados guardados como resultado considerável (contagem).
Calcula-se o consumo de oxigénio em repouso, durante os períodos de pré-dosagem e pós-dosagem, fazendo a média do valores de consumo de O2 a cada 10 minutos, excluindo os 163 períodos de elevada actividade ambulatória (contagem de actividade ambulatória > 100) e excluindo os primeiros 5 valores do período pré-dosagem e o primeiro valor do período pós-dosagem. A mudança no consumo de oxigénio é apresentada em valor percentual e é calculada dividindo o consumo de oxigénio em repouso pós-dosagem pelo consumo de oxigénio pré-dosagem e multiplicando por 100. Tipicamente, as experiências são efectuadas com n = 4 a 6 ratos e os resultados são apresentados sob a forma de média ± DP.
Interpretação
Considera-se um aumento do consumo de oxigénio > 10% como sendo um resultado positivo. No seu historial, os ratos tratados com veículo não exibem nenhuma alteração do consumo de oxigénio comparativamente com o nível basal pré-dosagem. 164
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado dt a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o EPO não assume nenhuma responsabilidade.
Patentes de invenção citadas na descrição • US 984083 A [0002] • US 4728644 A [0055] • US 3161644 A [0060] • US 3155670 A [0060] • WO 9522544 A, W. Brandau e S. Samnick [0060] • US 4929629 A [0091] • US 3752814 A [0091] • US 3752888 A [0091] • US 5274143 A [0091] • US 5420305 A [0091] • US 5540917 A [0091] • US 5643874 A [0091] • EP 1004583 A2, Chiu, C. K.-F. e Griffith, D. A. [0207] • US 3238216 A, Janssen, P. A. J. [0224] • US 5164402 A, Katherine E. [0226] • WO 9202640 A [0266] • US 56407590 A [0266] 165
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Lisboa, 25/10/2007

Claims (13)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula estrutural (I) Θ
A / em que o símbolo A representa um grupo arilo facultativamente substituído; o símbolo B representa um grupo arilo facultativamente substituído; o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-C4) , alquilo (C1-C4) halogenado ou alcoxi (C1-C4) ; 0 símbolo R4 representa um grupo de fórmula estrutural (IA)
m em que: cada um dos símbolos R4b e R4b representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo ciano, hidroxi, amino, H2NC(0)- ou um radical químico seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo (Ci-Cô) , alcoxi (Ci—Οε) , aciloxi, acilo, alquil (C1-C3) -0-C(0) -, alquil (C1-C4) -NH-C(0)-, (alquil (C1-C4)) 2N-C (0) alquil (Ci-C6) -amino-, 2 (alquil (C1-C4)) 2-arnino-, cicloalquil (C3-C6) -amino- ou acilamino-, ou os substituintes R4b e R4b', considerados em conjunto com o substituinte R4e, R4e’, R4f ou R4f>, formam uma ligação, uma ponte metileno ou uma ponte etileno; o simbolo X representa uma ligação ou um grupo -CH2CH2-ou -C (R4c) (R40')-, em que cada um dos símbolos R4c e R4c< representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo ciano, hidroxi, amino, H2NC(0)- ou um radical químico seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo (Ci-Cê) , alcoxi (Ci-Cê) , aciloxi, acilo, alquil (C1-C3) -0-C(0)-, alquil (C1-C4) -NH-C(O)-, (alquil (Ci-C4))2N-C(0)-, alquil (Ci-C6) - amino-, (alquil (C1-C4) ) 2-amino-, cicloalquil (C3-C6) -amino- ou acilamino-, ou os substituintes R4c e R4c<, considerados em conjunto com o substituinte R4e, R4®’, R4f ou R4f’, formam uma ligação, uma ponte metileno ou uma ponte etileno; o símbolo Y representa um átomo de oxigénio ou enxofre ou um grupo -C(0)-, -C(=N-0H)- ou C(R4c1) (R4tr)-, em que cada um dos símbolos R4d e R4cb representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo ciano, hidroxi, amino, H2NC(0)- ou um radical químico seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo (Ci-C6), alcoxi (Ci-C6), aciloxi, acilo, alquil (C1-C3) -0-C(0)-, alquil (C1-C4) -NH-C(O)-, (alquil (Ci-C4))2N-C(0)-, alquil (Ci-C6)- amino-, (alquil(C1-C4)) 2-amino-, cicloalquil(C3-C6) -amino- ou acilamino-, 3 ou os substituintes R4d e R4d', considerados em conjunto, formam um anel heterocíclico com 3 a 6 membros, parcialmente saturado ou totalmente saturado, um anel lactona com 5 ou 6 membros ou um anel lactama com 4 a 6 membros, em que o referido anel heterocíclico, o referido anel lactona e o referido anel lactama são facultativamente substituídos e o referido anel lactona e o referido anel lactama contêm facultativamente um heteroátomo suplementar seleccionado entre átomos de oxigénio, azoto e enxofre, ou o símbolo Y representa um grupo -NR4d -, em que o símbolo R4^’ representa um átomo de hidrogénio ou um radical químico seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo (Ci—Cõ) , cicloalquil (C3-C6) , alquil (C1-C3) -sulfonilo, alquil (C1-C3) - aminossulfonilo, dialquil(C1-C3)-aminossulfonilo, acilo e alquil (Ci-C6)-0-C (0)-, o símbolo Z representa uma ligação ou um grupo -CH2CH2- ou -C(R4e) (R4e') -, em que cada um dos símbolos R4e e R4e' representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo ciano, hidroxi, amino, H2NC (0)- ou um radical químico seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo(Ci-Cê) , alcoxi(Ci~ C6), aciloxi, acilo, alquil (C1-C3)-0-C(0)-, alquil (C1-C4) -NH-C (0) -, (alquil (C1-C4) ) 2N-C (0) -, alquil (Ci-C6) -amino-, (alquil (C1-C4) ) 2-amino-, cicloalquil(C3-C6)-amino- ou acilamino-, ou os substituintes R4e e R4®', considerados em conjunto com o substituinte R4b, R4iy, R4c ou R4®’, 4 formam uma ligação, uma ponte metileno ou uma ponte etileno; e cada um dos símbolos R4f e R4fr representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo ciano, hidroxi, amino, H2NC(0)- ou um radical químico seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , aciloxi, acilo, alquil (C1-C3) -0-C(0)alquil (C1-C4) -NH-C(0)-, (alquil (C1-C4) ) 2N-C (0) -, alquil (Ci-Cê) -amino-, (alquil (C1-C4) ) 2-amino-, cicloalquil (C3-C6) -amino- ou acilamino-, ou os substituintes R4f e R4f’, considerados em conjunto com o substituinte R4b, R4b’, R4c ou R4c’, formam uma ligação, uma ponte metileno ou uma ponte etileno; desde que (a) pelo menos um dos símbolos R4b, R4)y, R4c, r4c', ^4ci^ r4c1' f R4eq R4e', R4f e R4f' não represente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (C1-C4) ou um grupo alquilo (C1-C4) halogenado e (b) o símbolo Y não represente um átomo de oxigénio ou enxofre ou um grupo NH, quando os símbolos X e Z representam uma ligação, um grupo -CH2- ou um grupo -CH2CH2- e os símbolos R4b, R4iy, R4f e R4ff representam átomos de hidrogénio; em que a expressão "grupo arilo facultativamente substituído" designa um grupo fenilo facultativamente substituído com um ou vários substituintes seleccionados independentemente entre átomos de bromo, cloro, flúor ou iodo e grupos alquilo(C1-C4) , alcenilo(C2-C3), heteroarilo, heterociclo com 3 a 6 membros, ciano, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, 5 alquil (Ci-Cê)-amino, di-alquil (C1-C3) -amino ou aminocarboxilato (isto é, alquil(C1-C3)-0-C (0)-NH-); em que o termo "acilo" designa um grupo alcanoílo(Ci~C6), cicloalquil(C3-C6)-carbonilo, carbonilo heterociclico, aroilo e heteroaroílo; em que o termo "heterociclico" designa um anel com 3 a 6 membros que contém entre 1 e 3 heteroátomos seleccionados independentemente entre átomos de enxofre, oxigénio ou azoto; em que um anel heterociclico facultativamente substituído pode ser insubstituído ou substituído com um ou vários substituintes seleccionados independentemente entre átomos de cloro ou flúor e grupos alquilo (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C6) , alcenilo (C2-C4) , ciano, hidroxi, alcoxi(C1-C3), ariloxi, amino, alquil (Ci-Cõ) -amino, di-alquil (C1-C3) -amino, aminocarboxilato (isto é, alquil (C1-C3)-0-C (0) -NH-) ou ceto (oxi); em que 0 termo "heteroarilo" designa radicais aromáticos que contêm pelo menos um heteroátomo (seleccionado entre átomos de oxigénio, enxofre ou azoto) dentro de um sistema de anéis aromáticos com 5 a 10 membros; um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato ou hidrato de tal composto ou de tal sal.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo R4 representa um grupo de fórmula estrutural (IA) 6
em que cada um dos símbolos R4b e R4b representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo H2NC(0)- ou um radical químico seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo (Ci-C6) , acilo, alquil(Ci-C3)-0-C(0)-, alquil (C1-C4)-NH-C (0) - e (alquil (C1-C4) ) 2N-C (0) - r ou os substituintes R4b e R4b', considerados em conjunto com o substituinte R4e, R4®’, R4f ou R4f’, formam uma ligação, uma ponte metileno ou uma ponte etileno; o símbolo X representa uma ligação ou um grupo -CH2CH2- ou -C (R4c) (R4cí)-, em que cada um dos símbolos R4c e R4c' representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo ciano, hidroxi, amino, H2NC(0)- ou um radical químico seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , aciloxi, acilo, alquil (C1-C3) -0-C(0)-, alquil (C1-C4)-NH-C (0)-, (alquil (C1-C4) ) 2N-C (0)-, alquil (Ci-Cg) -amino-, (alquil (C1-C4) ) 2-amino-, cicloalquil(C3-C6)-amino- e acilamino-, ou 0 substituinte R4c, considerado em conjunto com o substituinte R4e, R4®', R4f ou R4ff, forma uma ligação, uma ponte metileno ou uma ponte etileno e 0 símbolo R40' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo H2NC(0)- ou um radical químico seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo (Ci—C6) , acilo, alquil(Ci— C3)-0-C(0)-, alquil (C1-C4)-NH-C (0) - e (alquil (C1-C4) ) 2N-C (0) - 1 7 ou o substituinte R40', considerado em conjunto com o substituinte R4e, R4e’, R4f ou R4f’, forma uma ligação, uma ponte metileno ou uma ponte etileno; o símbolo Y representa um átomo de oxigénio ou enxofre ou um grupo —C (0) — ou -C (R4d) (R4(r)-, em que o símbolo R4d representa um átomo de hidrogénio ou um grupo ciano, hidroxi, amino, H2NC(0)- ou um radical químico seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo(Ci-C6) , alcoxi(Ci— Ce), aciloxi, acilo, alquil (C1-C3) -0-C(0)alquil (C1-C4) -NH-C(O)-, (alquil (C1-C4) ) 2N-C (0)alquil (Ci—Ce) -amino-, (alquil (C1-C4) ) 2-amino-, cicloalquil (C3-C6) -amino- e acilamino-, o símbolo R4c1, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo H2NC(0)- ou um radical químico seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo (Ci—Cõ) , acilo, alquil(Ci— C3)-0-C(0)-, alquil (C1-C4)-NH-C (0) - e (alquil (C1-C4) ) 2N-C (0)- ou os substituintes R' 4 d R' 4d' considerados em cicloalquilo (C3—Ce) , conjunto, formam um anel heterocíclico com 3 a 6 membros, parcialmente saturado ou totalmente saturado, um anel lactona com 5 ou 6 membros ou um anel lactama com 4 a 6 membros, em que o referido anel heterocíclico, o referido anel lactona e 0 referido anel lactama são facultativamente substituídos e o referido anel lactona e o referido anel lactama contêm facultativamente um heteroátomo suplementar seleccionado entre átomos de oxigénio, azoto e enxofre, ou 0 símbolo Y representa um grupo -NR4<rem que o símbolo R4^' representa um átomo de hidrogénio ou um radical químico seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , alquil (Ci—C3) — sulfonilo, alquil(C1-C3)-aminossulfonilo, dialquil (C1-C3)-aminossulfonilo, acilo e alquil(Ci-Cg)-0-C (0)-, o símbolo Z representa uma ligação ou um grupo -CH2CH2- ou -C(R4e) (R4e')-, em que o símbolo R4e representa um átomo de hidrogénio ou um grupo ciano, hidroxi, amino, H2NC(0)- ou um radical químico seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , aciloxi, acilo, alquil (C1-C3) -0-C(0)alquil (C1-C4)-NH-C (0) —, (alquil (C1-C4) ) 2N-C (0)alquil (Ci-Cõ) -amino-, (alquil (C1-C4) ) 2-amino-, cicloalquil (C3-C6) -amino- e acilamino-, ou o substituinte R4e, considerado em conjunto com o substituinte R4b, R4b’, R4c ou R4c , forma uma ligação, uma ponte metileno ou uma ponte etileno e o símbolo R4e’ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo H2NC(0)- ou um radical químico seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo(Ci-Cê) , acilo, alquil(Ci— C3)-0-C(0)-, alquil (C1-C4)-NH-C (0) - e (alquil (C1-C4) ) 2N-C (0) - 9 ou o substituinte R4e', considerado em conjunto com 0 substituinte R4b, R413’, R4c ou R4c’, forma uma ligação, uma ponte metileno ou uma ponte etileno e cada um dos símbolos R4f e R4ff representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo H2NC(0)- ou um radical químico seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo (Ci-C6) , acilo, alquil (Ci-C3)-0-C(0)-, alquil (C1-C4)-NH-C (0) - e (alquil (C1-C4) ) 2N-C (0) - 9 ou os substituintes R4f e R4f>, considerados em conjunto com o substituinte R4b, R4b’, R4c ou R4c’, formam uma ligação, uma ponte metileno ou uma ponte etileno; 9 um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato ou hidrato de tal composto ou de tal sal.
3. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, em que o simbolo X representa um grupo -C(R4c) (R4c<) , em que cada um dos símbolos R4c e R40' representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo H2NC(0)-, alquilo (Ci-C6) , alquil (C1-C4)-NH-C (0) - ou (alquil (C1-C4) ) 2N-C (0) ou os substituintes R4c e R4c<, considerados em conjunto com o substituinte R4e, R4e’, R4f ou R4f’, formam uma ligação, uma ponte metileno ou uma ponte etileno; o símbolo Y representa um grupo -NR4d’’, em que o símbolo R4d'' representa um átomo de hidrogénio ou um radical químico seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo (Ci-Cô) , cicloalquil (C3-C6) , alquil (C1-C3) -sulfonilo, alquil(C1-C3)-aminossulfonilo, dialquil (C1-C3) -aminossulfonilo, acilo e alquil(Ci-C6)-0-C (0)- 0 simbolo Z representa um grupo -C(R4e) (R4e'), em que cada um dos simbolos R4e e R1®' representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo H2NC(0)-, alquilo (Ci-C6) , alquil (C1-C4)-NH-C (0) - ou (alquil (C1-C4) ) 2N-C (0) ou os substituintes R4e e R1®’, considerados em conjunto com o substituinte R4b, R4iy, R4c ou R40', formam uma ligação, uma ponte metileno ou uma ponte etileno; um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato ou hidrato de tal composto ou de tal sal. 1 Composto de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, em que 10 o símbolo Υ representa um grupo -C (R4d) (R4d<)em que o símbolo R4d representa um átomo de hidrogénio ou um grupo ciano, hidroxi, amino, H2NC(0)- ou um radical químico seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo(Ci-Ce) , alcoxi (Ci-C6), aciloxi, acilo, alquil (C1-C3) -0-C (0) alquil (C1-C4) -NH-C (0)-, (alquil (C1-C4) ) 2N-C (0)alquil (Ci-C6)-amino-, (alquil (C1-C4) ) 2-amino-, cicloalquil (C3-C6) -amino- ou acilamino-, o símbolo R4<r representa um átomo de hidrogénio ou um grupo H2NC(0)- ou um radical químico seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo (Ci-Cê) , acilo, alquil(Ci— C3)-0-C(0)-, alquil (C1-C4)-NH-C (0) - e (alquil (C1-C4) ) 2N-C (0) -ou então os substituintes R4d e R4c1,, considerados em conjunto, formam um anel heterocíclico com 3 a 6 membros, parcialmente saturado ou totalmente saturado, um anel lactona com 5 ou 6 membros ou um anel lactama com 4 a 6 membros, em que o referido anel heterocíclico, o referido anel lactona e o referido anel lactama são facultativamente substituídos e o referido anel lactona e 0 referido anel lactama contêm facultativamente um heteroátomo suplementar seleccionado entre átomos de oxigénio, azoto e enxofre; um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato ou hidrato de tal composto ou de tal sal.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que todos os símbolos R4b, R4b’, R4f e R4fí representam átomos de hidrogénio; e os substituintes R4d e Riá', considerados em conjunto, formam um anel heterocíclico com 3 a 6 membros, parcialmente saturado ou totalmente saturado, um anel lactona com 5 ou 6 membros ou um anel lactama com 4 a 6 11 membros, em que o referido anel heterocíclico, o referido anel lactona e o referido anel lactama são facultativamente substituídos e o referido anel lactona e o referido anel lactama contêm facultativamente um heteroátomo suplementar seleccionado entre átomos de oxigénio, azoto e enxofre; um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato ou hidrato de tal composto ou de tal sal.
6. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, em que cada um dos símbolos A e B representa independentemente um grupo fenilo substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre o conjunto constituído por átomos de halogénio e grupos alcoxi (C1-C4), alquilo (C1-C4) , alquilo (C1-C4) halogenado e ciano; um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato ou hidrato de tal composto ou de tal sal.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, 0 qual é seleccionado entre o conjunto constituído por metilamida do ácido 4-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-piperazina-2-carboxílico; amida do ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-3-etilaminoazetidina-3-carboxílico; amida do ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-3-isopropilaminoazetidina-3-carboxílico; amida do ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-fluorofenil)-9H-purina-6-il]-4-isopropilaminopiperidina-4-carboxílico; amida do ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-4-propilaminopiperidina-4-carboxílico; 12 amida do ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purina-6-il]-4-propilaminopiperidina-4-carboxílico; amida do ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8- (2-fluorofenil)-9H-purina-6-il]-4-propilaminopiperidina-4-carboxilico; amida do ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-fluorofenil)-2-metil-9H-purina-6-il]-4-isopropilaminopiperidina-4-carboxílico; amida do ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-4-etilaminopiperidina-4-carboxílico; amida do ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-4-isopropilaminopiperidina-4-carboxilico; amida do ácido 4-amino-l-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-piperidina-4-carboxílico; amida do ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purina-6-il]-4-metilaminopiperidina-4-carboxílico; { 3-[9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purina-6-il]-3-(la,5a,6a)-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}-dimetilamina; 8- [9- (4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-1-isopropil-l,3,8-triazaspiro[4.5]decano-4-ona; 8-[9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purina-6-il]-1-isopropil-l,3,8-triazaspiro[4.5]decano-4-ona e 8-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-l-metil-4-oxa-l,9-diazaspiro[5.5]undecano-2-ona, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato ou hidrato de tal composto ou de tal sal.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é amida do ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-4-etilaminopiperidina-4-carboxílico, um seu 13 sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato ou hidrato de tal composto ou de tal sal.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é amida do ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purina-6-il]-4-etilaminopiperidina-4-carboxilico, o seu sal cloridrato ou um solvato ou hidrato de tal composto ou de tal sal.
10. Composição farmacêutica que compreende (1) um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto ou um solvato ou hidrato de tal composto ou de tal sal, e (2) um excipiente, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
11. Composição de acordo com a reivindicação 10, que compreende ainda pelo menos um agente farmacêutico suplementar seleccionado entre um agonista parcial dos receptores de nicotina, um antagonista de opióides, um agente dopaminérgico, um agente de ADHD ou um agente anti-obesidade.
12. Composto de fórmula estrutural (lc/d)
em que 14 cada um dos símbolos A e B representa independentemente um grupo fenilo substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre o conjunto constituído por átomos de halogénio e grupos alcoxi (Ci-C4), alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) halogenado e ciano; o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-C4) , alquilo (C1-C4) halogenado ou alcoxi (C1-C4); e o símbolo R4 representa um átomo de halogénio ou um grupo hidroxi.
13. Composto de fórmula estrutural (lb)
em que cada um dos símbolos A e B representa independentemente um grupo fenilo substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre o conjunto constituído por átomos de halogénio e grupos alcoxi (C1-C4), alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) halogenado e ciano e o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-C4) , alquilo (C1-C4) halogenado ou alcoxi (C1-C4) . 15
14. Utilização de um composto de fórmula estrutural (I) de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9 para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença, um estado patológico ou um distúrbio que é modulado por um antagonista dos receptores de canabinóides; um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato ou hidrato de tal composto ou de tal sal. Lisboa 25/10/2007
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