HRP20050378A2

HRP20050378A2 - Purine compounds and use thereof as cannabinoid receptor ligands

Info

Publication number: HRP20050378A2
Application number: HR20050378A
Authority: HR
Inventors: Andrew Griffith David
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 2002-10-28
Filing date: 2005-04-28
Publication date: 2005-12-31
Also published as: CN100478343C; HK1081189A1; AP2005003290A0; PL376311A1; NO332195B1; US7129239B2; JP3954618B2; DK1558615T3; NO20052512L; GEP20084325B; MXPA05003882A; EA008176B1; NL1024643C2; EG24662A; CA2503900A1; OA13080A; WO2004037823A1; ATE371658T1; DE60316012T2; UA79507C2

Description

Područje izuma

Ovaj izum odnosi se na purinske spojeve i međuprodukte korisne u sintezi purinskih spojeva. Purinski spojevi korisni su kao ligandi kanabinoidnih receptora, osobito kao antagonisti receptora CB-1. Zbog toga se ovaj izum također odnosi na upotrebu purinskih spojeva u liječenju bolesti, stanja i poremećaja koje moduliraju ligandi kanabinoidnih receptora, uključujući farmaceutske pripravke namijenjene toj svrsi.

Pozadina izuma

Pretilost je veliki problem javnog zdravstva zbog sve veće prisutnosti i s tim povezanih zdravstvenih rizika. Pretilost i prekomjernu tjelesnu težinu općenito definira indeks tjelesne mase (BMI), povezan s ukupnom količinom tjelesne masti, te ukazuje na relativni rizik od bolesti. BMI se izračunava težinom u kilogramima, podijeljenom s visinom u metrima na kvadrat (kg/m2). Prekomjernu tjelesnu težinu u pravilu se definira kao BMI od 25-29,9 kg/m2, a pretilost se u pravilu definira kao BMI od 30 kg/m2. Vidjeti, npr., "National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report", Washington, DC: U.S. Department of Health and Human Services, NIH publikacija br. 98-4083 (1998).

Porast pretilosti problem je zbog prekomjernih zdravstvenih rizika povezanih s pretilošću, uključujući koronarnu srčanu bolest, inzulte, hipertenziju, dijabetes melitus tip 2, dislipidemiju, apneju u snu, osteoartritis, bolest žučnog mjehura, depresiju, te izvjesne oblike raka (npr. endometrija, dojke, prostate i debelog crijeva). Negativne posljedice pretilosti po zdravlje čine ju drugim vodećim uzrokom preventibilne smrti u SAD-u, sa značajnim ekonomskim i psihosocijalnim učinkom na društvo. Vidjeti M. McGinnis, W.H. Foege: "Actual Causes of Death in the United States", JAMA, 270, 2207-12, (1993.).

Pretilost je sada prepoznata kao kronična bolest, koja zahtijeva liječenje radi smanjenja s njom povezanih zdravstvenih rizika. Iako je gubitak na težini važan rezultat liječenja, jedan od glavnih ciljeva kontrole pretilosti je poboljšanje kardiovaskularnih i metaboličkih vrijednosti radi smanjenja pobola i smrtnosti povezanih s pretilošću. Pokazalo se da gubitak tjelesne težine od 5-10 % može znatno poboljšati metaboličke vrijednosti, poput glukoze u krvi, krvnog tlaka i koncentracija lipida. Stoga se smatra da ciljano smanjenje tjelesne težine od 5-10 % može smanjiti pobol i smrtnost.

Trenutno dostupni lijekovi na recept za kontrolu pretilosti općenito smanjuju težinu dajući osjećaj sitosti ili smanjujući apsorpciju masti iz hrane. Osjećaj sitosti postiže se povećanjem sinaptičkih razina noradrenalina, serotonina ili oba. Kao primjer, stimulacija podtipova serotoninskih receptora 1B, 1D i 2C i adrenergičkih receptora 1 i 2 smanjuje unos hrane regulacijom osjećaja sitosti. Vidjeti G.A. Bray: "The New Era of Drug Treatment. Pharmacologic Treatment of Obesity: Simposium Overview", Obes. Res., 3 (dodatak 4), 415s-7s, (1995.). Adrenergička sredstva (npr. dietilpropion, benzfetamin, fendimetrazin, mazindol i fentermin) djeluju moduliranjem centralnih noradrenalinskih i dopaminskih receptora, potičući otpuštanje katekolamina. Starije adrenergičke lijekove za smanjivanje težine (npr. amfetamin, metamfetamin i fenmetrazin), koji snažno utječu na dopaminske putove, se više ne preporuča zbog rizika od ovisnosti. Fenfluramin i deksfenfluramin, koji su oba serotonergička sredstva koja se upotrebljavalo za reguliranje teka, više nisu dostupni za upotrebu.

U novije vrijeme, kao potencijalna sredstva za suzbijanje teka predloženi su antagonisti/inverzni agonisti kanabinoidnog receptora CB1. Vidjeti, npr., M. Amone i suradnici: "Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptors", Psychopharmacol., 132, 104-106, (1997.); G. Colombo i suradnici: "Appetite Suppression and Weight Loss after the Cannabinoid Antagonist SR141716", Life Sci., 63, PL113-PL117, (1998.); J. Simiand i suradnici: "SR141716, aCB1 Cannabinoid Receptor Antagonist, Selectively Reduces Sweet Food Intake in Marmose", Behav. Pharmacol., 9, 179-181, (1998.); te Chaperon F. i suradnici: "Involvement of Central Cannabinoid (CB1) Receptors in the Establishment of Place Conditioning in Rats", Psychopharmacology, 135, 324-332, (1998.). Pregled modulatora kanabinoidnih receptora CB1 i CB2 vidjeti u R.G. Pertwee: "Cannabinoid Receptor Ligands: Clinical and Neuropharmacological Considerations, Relevant to Future Drug Discovery and Development", Exp. Opin. Invest. Drugs, 9(7), 1553-1571, (2000.).

Iako su istraživanja u tijeku, još uvijek postoji potreba za djelotvornijim i sigurnijim terapijskim liječenjem radi smanjenja ili sprječavanja dobitka na težini.

Uz pretilost, također postoji neriješena potreba za liječenjem ovisnosti o alkoholu. Alkoholizam pogađa približno 10,9 milijuna muškaraca i 4,4 milijuna žena u SAD-u. Približno 100.000 smrti godišnje pripisano je ovisnosti o alkoholu. Zdravstveni rizici povezani s alkoholizmom uključuju otežanu motoričku kontrolu i donošenje odluka, rak, bolest jetre, prirođene mane, bolest srca, međudjelovanja između lijekova, pankreatitis i problemi u odnosu s drugim osobama. Ispitivanja su ukazala da endogeni kanabinoidni tonus ima kritičnu ulogu u kontroli unosa etanol. Dokazano je da endogeni antagonist receptora CB1, SR-141716A, blokira voljni unos etanola kod štakora i miševa. Vidjeti M. Arnone i suradnici: "Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptors", Psychopharmacol, 132, 104-106, (1997.). Pregled vidjeti u B.L Hungund i B.S. Basavarajappa: "Are Anadamide and Cannabinoid Receptors involved in Ethanol Tolerance? A Review of the Evidence", Alcohol & Alcoholism., 35(2) 126-133, (2000.).

Trenutna liječenja ovisnosti o alkoholu općenito otežava nesuradljivost ili potencijalna hepatotoksičnost; te stoga postoji velika neriješena potreba za djelotvornijim liječenjem ovisnosti o alkoholu.

Bit izuma

Ovaj izum osigurava spojeve Formule (I) koji djeluju kao ligandi kanabinoidnih receptora (osobito antagonisti receptora CB1)

[image] ,

gdje

A je izborno supstituirani aril ili izborno supstituirani heteroaril (po mogućnosti, A je supstituirani fenil, poželjnije fenil supstituiran s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen (po mogućnosti klor ili fluor), (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, halogenom supstituirani (C1-C4)alkil (po mogućnosti fluorom supstituirani alkil) i cijano, najpoželjnije, A je 2-klorfenil, 2-fluorfenil, 2,4-diklorfenil, 2-fluor-4-klorfenil, 2-klor-4-fluorfenil ili 2,4-difluorfenil);

B je izborno supstituirani aril ili izborno supstituirani heteroaril (po mogućnosti, B je supstituirani fenil, poželjnije fenil supstituiran s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen (po mogućnosti klor ili fluor), (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, halogenom supstituirani (C1-C4)alkil (po mogućnosti fluorom supstituirani alkil) i cijano, najpoželjnije, B je 4-klorfenil ili 4-fluorfenil);

R1 je vodik, (C1-C4)alkil, halogenom supstituirani (C1-C4)alkil, ili (C1-C4)alkoksi (po mogućnosti, R1 je vodik, metil, etil, halogenom supstituirani metil ili etil, ili (C1-C4)alkoksi; poželjnije, R1 je vodik, metil, etil, fluorom supstituirani metil ili etil, ili (C1-C4)alkoksi; najpoželjnije, R1 je vodik, metil ili fluorom supstituirani metil);

R4 je

(i) skupina Formule (IA) ili Formule (IB)

[image] ,

gdje R4a je vodik ili (C1-C3)alkil;

R4b i R4b' su svaki neovisno vodik, cijano, hidroksi, amino, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aciloksi, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, (C1-C4)alkil)2N-C(O)-, (C1-C6)alkilamino-, ((C1-C4)alkil)2amino-, (C3-C6)cikloalkilamino-, acilamino-, aril(C1-C4)alkilamino-, heteroaril(C1-C4)alkilamino-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran;

ili bilo R4b ili R4b', uzet zajedno s R4e, R4e', R4f ili R4f', tvori vezu, metilenski most, ili etilenski most;

X je veza, -CH2CH2- ili -C(R4c)(R4c')-, gdje svaki od R4c i R4c' je neovisno vodik, cijano, hidroksi, amino, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aciloksi, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, ((C1-C4)alkil)2N-C(O)-, (C1-C6)alkilamino-, di(C1-C4) alkilamino-, (C3-C6)cikloalkilamino-, acilamino-, aril(C1-C4)alkilamino-, heteroaril(C1-C4)alkilamino-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran;

ili bilo R4c ili R4c', uzet zajedno s R4e, R4e', R4f ili R4f', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most;

Y je kisik, sumpor, -C(O)-, -C(=N-OH)- ili -C(R4d)(R4d')-, gdje svaki od R4d i R4d' je neovisno vodik, cijano, hidroksi, amino, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aciloksi, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, ((C1-C4)alkil)2N-C(O)-, HO-NH-, (C1-C6)alkilamino-, di(C1-C4)alkilamino-, (C3-C6)cikloalkilamino-, acilamino-, aril(C1-C4) alkilamino-, heteroaril(C1-C4)alkilamino-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran;

ili R4d i R4d', uzeti zajedno, tvore djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterociklički prsten, 5- ili 6-eročlani laktonski prsten ili 4-6-eročlani laktamski prsten, gdje su heterociklički prsten, laktonski prsten i laktamski prsten izborno supstituirani, a laktonski prsten i laktamski prsten izborno sadrže dodatni heteroatom, kojeg se bira između kisika, dušika ili sumpora; ili

Y je -NR4d"-, gdje R4d" je vodik ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C3-C6)cikloalkil, (C1-C3)alkilsulfonil-, (C1-C3)alkilaminosulfonil-, di(C1-C3)alkilaminosulfonil-, acil, (C1-C6) alkil-O-C(O)-, aril i heteroaril, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran;

Z je veza, -CH2CH2- ili -C(R4e)(R4e')-, gdje svaki od R4e i R4e' je neovisno vodik, cijano, hidroksi, amino, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aciloksi, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, ((C1-C4)alkil)2N-C(O)-, (C1-C6)alkilamino-, di(C1-C4) alkilamino-, (C3-C6)cikloalkilamino-, acilamino-, aril(C1-C4)alkilamino-, heteroaril(C1-C4)alkilamino-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran;

ili bilo R4e ili R4e', uzet zajedno s R4b, R4b', R4c ili R4c', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most; i

R4f i R4f' su svaki neovisno vodik, cijano, hidroksi, amino, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aciloksi, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, ((C1-C4)alkil)2N-C(O)-, (C1-C6)alkilamino-, di(C1-C4)alkilamino-, (C3-C6)cikloalkilamino-, acilamino-, aril(C1-C4)alkilamino-, heteroaril(C1-C4)alkilamino-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran;

ili bilo R4f ili R4f', uzet zajedno s R4b, R4b', R4c ili R4c', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most;

uz uvjet da kada R4 je skupina Formule (IA), (a) najmanje jedan od R4b, R4b', R4c, R4c', R4d, R4d', R4d", R4e, R4e', R4f i R4f' nije vodik, (C1-C4)alkil ili halogenom supstituirani (C1-C4)alkil; te (b) Y nije kisik, sumpor ili -NH- kada su X i Z veza, -CH2- ili -CH2CH2-, a R4b, R4b', R4f i R4f' su vodici; ili

(ii) skupina Formule (IC)

[image] ,

gdje svaki od R5 i R6 je neovisno vodik ili (C1-C4)alkil, a R7 je (C1-C4)alkil-, halogenom supstituirani (C1-C4)alkil-, (C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkil-, (C1-C4)alkilamino(C1-C4)alkil-, di(C1-C4)alkilamino(C1-C4)alkil- ili djelomično ili posve zasićeni 4-6-eročlani heterociklički prsten s 1-2 heteroatoma, koje se neovisno bira između kisika, sumpora ili dušika;

ili R5 i R6, ili R5 i R7, uzeti zajedno, tvore 5- ili 6-eročlani lakton, 4-6-eročlani laktam ili 4-6-eročlani djelomično ili posve zasićeni heterocikl s 1-2 heteroatoma, koje se neovisno bira između kisika, sumpora ili dušika, gdje su lakton, laktam i heterocikl izborno supstituirani;

njihove farmaceutski prihvatljive soli, predlijek spoja ili soli, ili solvat ili hidrat spoja, soli ili predlijeka.

Poželjni spoj prema ovom izumu je spoj Formule (I) gdje R4 je skupina Formule (IA). Po mogućnosti, R4b i R4b' su svaki neovisno vodik, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, (C1-C4)alkil)2N-C(O)-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran, ili R4b ili R4b', uzet zajedno s R4e, R4e', R4f ili R4f', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most;

X je veza, -CH2CH2- ili -C(R4c)(R4c')-, gdje R4c je vodik, cijano, hidroksi, amino, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aciloksi, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, (C1-C4)alkil)2N-C(O)-, (C1-C6)alkilamino-, ((C1-C4)alkil)2amino-, (C3-C6) cikloalkilamino-, acilamino-, aril(C1-C4)alkilamino-, heteroaril(C1-C4)alkilamino-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran, ili R4c, uzet zajedno s R4e, R4e', R4f ili R4f', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most, a R4c' je vodik, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, (C1-C4)alkil)2N-C(O)-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran, ili R4c', uzet zajedno s R4e, R4e', R4f ili R4f', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most;

Y je kisik, sumpor, -C(O)- ili -C(R4d)(R4d')-, gdje R4d je vodik, cijano, hidroksi, amino, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aciloksi, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, (C1-C4)alkil)2N-C(O)-, (C1-C6)alkilamino-, ((C1-C4)alkil)2amino-, (C3-C6) cikloalkilamino-, acilamino-, aril(C1-C4)alkilamino-, heteroaril(C1-C4)alkilamino-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran, a R4d' je vodik, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, (C1-C4)alkil)2N-C(O)-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran, ili R4d i R4d', uzeti zajedno, tvore djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterociklički prsten, 5- ili 6-eročlani laktonski prsten ili 4-6-eročlani laktamski prsten, gdje su heterociklički prsten, laktonski prsten i laktamski prsten izborno supstituirani, a laktonski prsten i laktamski prsten izborno sadrže dodatni heteroatom, kojeg se bira između kisika, dušika ili sumpora; ili

Y je -NR4d"-, gdje R4d" je vodik ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C3-C6) cikloalkil, (C1-C3)alkilsulfonil-, (C1-C3)alkilaminosulfonil-, di(C1-C3)alkilaminosulfonil-, acil, (C1-C6)alkil-O-C(O)-, aril i heteroaril, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran;

Z je veza, -CH2CH2- ili -C(R4e)(R4e')-, gdje R4e je vodik, cijano, hidroksi, amino, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aciloksi, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, (C1-C4)alkil)2N-C(O)-, (C1-C6)alkilamino-, ((C1-C4)alkil)2amino-, (C3-C6) cikloalkilamino-, acilamino-, aril(C1-C4)alkilamino-, heteroaril(C1-C4)alkilamino-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran, ili R4e, uzet zajedno s R4b, R4b', R4c ili R4c', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most, a R4e' je vodik, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, (C1-C4)alkil)2N-C(O)-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran, ili R4e', uzet zajedno s R4b, R4b', R4c ili R4c', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most; i

R4f i R4f' su svaki neovisno vodik, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6) alkil, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, (C1-C4)alkil)2N-C(O)-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran, ili R4f ili R4f', uzet zajedno s R4b, R4b', R4c ili R4c', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most;

njegova farmaceutski prihvatljivu sol, predlijek spoja ili soli, ili solvat ili hidrat spoja, soli ili predlijeka.

Po mogućnosti, R4b je vodik, izborno supstituirani (C1-C3)alkil ili, uzet zajedno s R4e, R4e', R4f ili R4f', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most; R4b' je vodik, izborno supstituirani (C1-C3)alkil ili, uzet zajedno s R4e, R4e', R4f ili R4f', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most; R4f je vodik, izborno supstituirani (C1-C3)alkil ili, uzet zajedno s R4b, R4b', R4c ili R4c', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most; a R4f' je vodik, izborno supstituirani (C1-C3)alkil ili, uzet zajedno s R4b, R4b', R4c ili R4c', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most, i, još poželjnije, R4b, R4b', R4f i R4f' su svi vodici.

Kada je Y -NR4d"-, R4d" je po mogućnosti vodik ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6) alkil, (C3-C6)cikloalkil, (C1-C3)alkilsulfonil, (C1-C3)alkilaminosulfonil, di(C1-C3)alkilaminosulfonil, acil, (C1-C6) alkil-O-C(O)-, aril i heteroaril, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran (poželjnije, Rd" je vodik ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C3)alkilsulfonil, (C1-C3)alkilaminosulfonil, di(C1-C3) alkilaminosulfonil, acil, (C1-C6)alkil-O-C(O)- i heteroaril, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran (po mogućnosti (C1-C3)alkilsulfonil, (C1-C3)alkilaminosulfonil, di(C1-C3)alkilaminosulfonil, acil i (C1-C6)alkil-O-C(O)- su izborno supstituirani s 1-3 fluora, a heteroaril je izborno supstituiran s 1-2 supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine klor, fluor, (C1-C3)alkoksi, (C1-C3)alkil i fluorom supstituirani (C1-C3)alkil);

X je -C(R4c)(R4c')-, gdje svaki od R4c i R4c' je neovisno vodik, H2NC(O)-, izborno supstituirani (C1-C6)alkil, (C1-C4)alkil-NH-C(O)- ili ((C1-C4)alkil)2N-C(O)-, ili bilo R4c ili R4c', uzet zajedno s R4e, R4e', R4f ili R4f', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most; i

Z je -C(R4e)(R4e')-, gdje svaki od R4e i R4e' je neovisno vodik, H2NC(O)-, izborno supstituirani (C1-C6)alkil, (C1-C4)alkil-NH-C(O)- ili ((C1-C4)alkil)2N-C(O)-, ili bilo R4e ili R4e', uzet zajedno s R4b, R4b', R4c ili R4c', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most.

Kada je Y -C(R4d)(R4d')-, R4d je vodik, cijano, hidroksi, amino, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aciloksi, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, (C1-C4)alkil)2N-C(O)-, (C1-C6)alkilamino-, ((C1-C4)alkil)2amino-, (C3-C6)cikloalkilamino-, acilamino-, aril(C1-C4) alkilamino-, heteroaril(C1-C4)alkilamino-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran (po mogućnosti, R4d je amino, (C1-C6)alkilamino, di(C1-C4)alkilamino, (C3-C6)cikloalkilamino, acilamino, aril(C1-C4)alkilamino- ili heteroaril(C1-C4)alkilamino, poželjnije, R4d je amino, (C1-C6)alkilamino, di(C1-C4)alkilamino, (C3-C6)cikloalkilamino); i

R4d' je vodik, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, acil, (C1-C3) alkil-OC(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, (C1-C4)alkil)2N-C(O)-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran (po mogućnosti, R4d' je (C1-C6)alkil, H2NC(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)- ili ((C1-C4)alkil)2N-C(O)- ili aril, poželjnije, R4d' je H2NC(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)- ili ((C1-C4)alkil)2N-C(O)-);

ili R4d i R4d', uzeti zajedno, tvore djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterociklički prsten, 5-6-eročlani laktonski prsten ili 4-6-eročlani laktamski prsten, gdje su heterociklički prsten, laktonski prsten i laktamski prsten izborno supstituirani, a laktonski prsten i laktamski prsten izborno sadrže dodatni heteroatom, kojeg se bira između kisika, dušika ili sumpora;

X je veza ili -C(R4c)(R4c')-, gdje svaki od R4c i R4c' je vodik; a Z je veza ili -C(R4e)(R4e')-, gdje svaki od R4e i R4e' je vodik.

Sljedeća poželjna izvedba je spoj gdje je Y -C(R4d)(R4d')-, R4b, R4b', R4f i R4f' su svi vodici; R4d je vodik, hidroksi, amino ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aciloksi, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C6)alkilamino- i di(C1-C4)alkilamino-, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran (po mogućnosti, R4d je vodik, hidroksi, amino ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6) alkoksi, acil, (C1-C6)alkilamino- i di(C1-C4)alkilamino-); a R4d' je vodik ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, aril i heteroaril, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran (po mogućnosti, R4d' je vodik ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil i aril, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran). U ovoj izvedbi X je po mogućnosti -C(R4c)(R4c')-, gdje svaki od R4c i R4c' je neovisno vodik ili izborno supstituirani (C1-C6)alkil, ili bilo R4c ili R4c, uzet zajedno s R4e ili R4e', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most (po mogućnosti, R4c i R4c' su svi vodici, ili bilo R4c ili R4c', uzet zajedno s R4e ili R4e', tvori vezu); a Z je po mogućnosti -C(R4e)(R4e')-, gdje svaki od R4e i R4e' je neovisno vodik ili izborno supstituirani (C1-C6)alkil, ili bilo R4e ili R4e', uzet zajedno s R4c ili R4c', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most (po mogućnosti, R4e i R4e' su svi vodici, ili bilo R4e ili R4e', uzet zajedno s R4c ili R4c', tvori vezu).

Još daljnja poželjna izvedba je spoj gdje je Y -C(R4d)(R4d'), R4b, R4b', R4f i R4f' su svi vodici; a R4d i R4d', uzeti zajedno, tvore djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterociklički prsten, 5-6-eročlani laktonski prsten ili 4-6-eročlani laktamski prsten, gdje su heterociklički prsten, laktonski prsten i laktamski prsten izborno supstituirani, a laktonski prsten ili laktamski prsten izborno sadrži dodatni heteroatom, kojeg se bira između kisika, dušika ili sumpora (po mogućnosti, R4d i R4d', uzeti zajedno, tvore 5-6-eročlani laktamski prsten, gdje je laktamski prsten izborno supstituiran i izborno sadrži dodatni heteroatom, kojeg se bira između dušika ili kisika). U ovoj izvedbi X je po mogućnosti veza, -CH2CH2- ili -C(R4c)(R4c')-, gdje svaki od R4c i R4c' je neovisno vodik ili izborno supstituirani (C1-C6)alkil, ili bilo R4c ili R4c', uzet zajedno s R4e ili R4e', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most (poželjnije, X je veza ili -C(R4c)(R4c')-, gdje svaki od R4c i R4c' je vodik); a Z je po mogućnosti veza, -CH2CH2- ili -C(R4e)(R4e')-, gdje svaki od R4e i R4e' je neovisno vodik ili izborno supstituirani (C1-C6)alkil, ili bilo R4e ili R4e', uzet zajedno s R4c ili R4c', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most (poželjnije, Z je veza ili -C(R4e)(R4e')-, gdje svaki od R4e i R4e' je vodik).

Sljedeći poželjni spoj prema ovom izumu je spoj Formule (I) gdje R4 je skupina Formule (IB) gdje R4a je definiran kao gore, R4b je vodik, cijano, hidroksi, amino, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aciloksi, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, (C1-C4) alkil)2N-C(O)-, (C1-C6)alkilamino-, ((C1-C4)alkil)2amino-, (C3-C6)cikloalkilamino-, acilamino-, aril(C1-C4) alkilamino-, heteroaril(C1-C4)alkilamino-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran;

R4b' je vodik, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, acil, (C1-C3) alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, (C1-C4)alkil)2N-C(O)-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran;

ili R4b ili R4b', uzet zajedno s R4e, R4e', R4f ili R4f', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most;

X je veza, -CH2CH2- ili -C(R4c)(R4c')-, gdje R4c je vodik, cijano, hidroksi, amino, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aciloksi, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, (C1-C4)alkil)2N-C(O)-, (C1-C6)alkilamino-, ((C1-C4)alkil)2amino-, (C3-C6) cikloalkilamino-, acilamino-, aril(C1-C4)alkilamino-, heteroaril(C1-C4)alkilamino-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran, ili R4c, uzet zajedno s R4e, R4e', R4f ili R4f', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most, a R4c' je vodik, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, (C1-C4)alkil)2N-C(O)-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran, ili R4c', uzet zajedno s R4e, R4e', R4f ili R4f', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most (po mogućnosti, X je veza, -CH2CH2- ili -C(R4c)(R4c')-, gdje svaki od R4c i R4c' je neovisno vodik ili (C1-C6)alkil);

Y je -NR4d"-, gdje R4d" je vodik ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C3-C6) cikloalkil, (C1-C3)alkilsulfonil-, (C1-C3)alkilaminosulfonil-, di(C1-C3)alkilaminosulfonil-, acil, (C1-C6)alkil-O-C(O)-, aril i heteroaril, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran (po mogućnosti, Y je -NR4d"-, gdje R4d" je vodik ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C3-C6)cikloalkil, (C1-C3) alkilsulfonil-, (C1-C3)alkilaminosulfonil-, di(C1-C3)alkilaminosulfonil-, acil, (C1-C6)alkil-O-C(O)-, aril i heteroaril, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran);

Z je veza, -CH2CH2- ili -C(R4e)(R4e')-, gdje R4e je vodik, cijano, hidroksi, amino, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aciloksi, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, (C1-C4)alkil)2N-C(O)-, (C1-C6)alkilamino-, ((C1-C4)alkil)2amino-, (C3-C6) cikloalkilamino-, acilamino-, aril(C1-C4)alkilamino-, heteroaril(C1-C4)alkilamino-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran, ili R4e, uzet zajedno s R4b, R4b', R4c ili R4c', tvori vezu, metilenski most, ili etilenski most, a R4e' je vodik, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, (C1-C4)alkil)2N-C(O)-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran, ili R4e', uzet zajedno s R4b, R4b', R4c ili R4c', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most (po mogućnosti, Z je veza, -CH2CH2- ili -C(R4c)(R4c')-, gdje svaki od R4c i R4c' je neovisno vodik ili (C1-C6)alkil);

R4f je vodik, cijano, hidroksi, amino, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aciloksi, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, (C1-C4)alkil)2N-C(O)-, (C1-C6)alkilamino-, ((C1-C4)alkil)2amino-, (C3-C6)cikloalkilamino-, acilamino-, aril(C1-C4)alkilamino-, heteroaril(C1-C4)alkilamino-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran; i

R4f' je vodik, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, (C1-C4)alkil)2N-C(O)-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran;

ili R4f ili R4f', uzet zajedno s R4b, R4b', R4c ili R4c', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most;

njegova farmaceutski prihvatljiva sol, predlijek spoja ili soli, ili solvat ili hidrat spoja, soli ili predlijeka.

Još daljnji poželjni spoj prema ovom izumu je spoj Formule (I) gdje R4 je skupina Formule (IC), gdje svaki od R5 i R6 je neovisno vodik ili (C1-C4)alkil, a R7 je (C1-C4)alkil-, halogenom supstituirani (C1-C4)alkil-, (C1-C4) alkoksi(C1-C4)alkil-, (C1-C4)alkilamino(C1-C4)alkil-, di(C1-C4)alkilamino(C1-C4)alkil- ili djelomično ili posve zasićeni 4-6-eročlani heterociklički prsten s 1-2 heteroatoma, koje se neovisno bira između kisika, sumpora ili dušika, ili R5 i R6, ili R5 i R7, uzeti zajedno, tvore 5-6-eročlani lakton, 4-6-eročlani laktam ili djelomično ili posve zasićeni 4-6-eročlani heterocikl s 1-2 heteroatoma, koje se neovisno bira između kisika, sumpora ili dušika, gdje su lakton, laktam i heterocikl izborno supstituirani; njegova farmaceutski prihvatljiva sol, predlijek spoja ili soli, ili solvat ili hidrat spoja, soli ili predlijeka. Po mogućnosti, R5 i R6 su svaki neovisno vodik ili (C1-C4)alkil, a R7 je (C1-C4)alkil.

Poželjni spojevi prema ovom izumu uključuju:

amid 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]-3-etilaminoazetidin-3-karboksilne kiseline;

amid 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]-3-izopropilaminoazetidin-3-karboksilne kiseline;

1-{1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]-4-fenilpiperidin-4-il}etanon;

{3-[9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-9H-purin-6-il]-3-(1�,5�,6�)-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}dimetilamin;

6-(1-benzilpirolidin-3-iloksi)-9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-9H-purin;

9-(4-klorbfenil)-6-(1-cikloheksilazetidin-3-iloksi)-8-(2,4-diklorfenil)-9H-purin;

6-tert-butoksi-9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-9H-purin;

9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-6-izopropoksi-9H-purin;

amid 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-9H-purin-6-il]-4-propilaminopiperidin-4-karboksilne kiseline;

amid 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-fluorfenil)-9H-purin-6-il]-4-propilaminopiperidin-4-karboksilne kiseline;

amid 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]-4-propilaminopiperidin-4-karboksilne kiseline;

amid 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-fluorfenil)-2-metil-9H-purin-6-il]-4-izopropilaminopiperidin-4-karboksilne kiseline;

amid 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]-4-pirolidin-1-ilpiperidin-4-karboksilne kiseline;

amid 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]-4-etilaminopiperidin-4-karboksilne kiseline;

amid 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]-4-izopropilaminopiperidin-4-karboksilne kiseline;

amid 4-amino-1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]piperidin-4-karboksilne kiseline;

amid 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-9H-purin-6-il]-4-metilaminopiperidin-4-karboksilne kiseline;

amid 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-fluorfenil)-9H-purin-6-il]-4-izopropilaminopiperidin-4-karboksilne kiseline;

8-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]-1-izopropil-1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-4-on;

9-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]-1-metil-4-oksa-1,9-diazaspiro[5.5]undekan-2-on;

8-[9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-9H-purin-6-il]-1-izopropil-1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-4-on;

1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]-4-(4-fluorfenil)piperidin-4-ol;

1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]-4-fenilpiperidin-4-ol;

4-benzil-1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]piperidin-4-ol;

metilamid 4-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]piperazin-2-karboksilne kiseline;

9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-6-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)-9H-purin; i

9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-6-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)-9H-purin;

njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili solvat ili hidrat spojeva ili soli.

Poželjne farmaceutski prihvatljive soli uključuju hidrokloridne, mesilatne i besilatne soli. U nekim slučajevima poželjna je slobodna baza. "Slobodna baza" odnosi se na amino skupinu sa slobodnim parom elektrona.

Sljedeća izvedba prema ovom izumu uključuje međuprodukte (1c/d) i (1b), korisne u sintezi spojeva prema ovom izumu:

[image] ,

gdje svaki od A i B je neovisno fenil, supstituiran s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, halogenom supstituirani (C1-C4)alkil i cijano; R1 je vodik, (C1-C4) alkil, halogenom supstituirani (C1-C4)alkil ili (C1-C4)alkoksi; a R4 je hidroksi ili halogen; i

[image] ,

gdje svaki od A i B je neovisno fenil, supstituiran s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, halogenom supstituirani (C1-C4)alkil i cijano; a R1 je vodik, (C1-C4)alkil, halogenom supstituirani (C1-C4)alkil ili (C1-C4)alkoksi.

Po mogućnosti, svaki od A i B je neovisno fenil, supstituiran s 1-2 supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine klor, fluor, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, fluorom supstituirani (C1-C4)alkil) i cijano. Poželjnije, A je 2-klorfenil, 2-fluorfenil, 2,4-diklorfenil, 2-fluor-4-klorfenil, 2-klor-4-fluorfenil ili 2,4-difluorfenil; a B je 4-klorfenil ili 4-fluorfenil.

Još daljnja izvedba prema ovom izumu uključuje farmaceutski pripravak koji sadrži (1) spoj prema ovom izumu i (2) farmaceutski prihvatljivu pomoćnu tvar, razrjeđivač ili podlogu. Po mogućnosti, pripravak sadrži terapijski djelotvornu količinu spoja prema ovom izumu. Pripravak također može sadržavati najmanje jedno dodatno farmaceutsko sredstvo (opisano u ovoj specifikaciji). Poželjna sredstva uključuju djelomične agoniste nikotinskih receptora, opioidne antagoniste (npr. naltrekson i nalmefen), dopaminergička sredstva (npr. apomorfin), sredstva protiv deficita pažnje s poremećajem aktivnosti (ADHD) (npr. Ritalin�, Strattera�, Concerta� i Adderall�) i sredstva protiv pretilosti (opisana u ovoj specifikaciji, niže).

Još daljnja izvedba prema ovom izumu uključuje postupak liječenja bolesti, stanja ili poremećaja koje modulira antagonist kanabinoidnih receptora (osobito receptora CB1) kod životinja kojeg čini korak primjene na životinji kojoj je potrebno takvo liječenje terapijski djelotvorne količine spoja Formule (II) (ili njegovog farmaceutskog pripravka):

[image] ,

gdje

A je izborno supstituirani aril ili izborno supstituirani heteroaril; B je izborno supstituirani aril ili izborno supstituirani heteroaril; R1 je vodik, (C1-C4)alkil, halogenom supstituirani (C1-C4)alkil ili (C1-C4)alkoksi;

R4 je

(i) skupina Formule (IA) ili Formule (IB)

[image] ,

gdje R4a je vodik ili (C1-C3)alkil;

ili bilo R4b ili R4b', uzet zajedno s R4e, R4e', R4f ili R4f', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most;

Y je kisik, sumpor, -C(O)- ili -C(R4d)(R4d')-, gdje svaki od R4d i R4d' je neovisno vodik, cijano, hidroksi, amino, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aciloksi, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, ((C1-C4)alkil)2N-C(O)-, (C1-C6)alkilamino-, di(C1-C4)alkilamino-, (C3-C6)cikloalkilamino-, acilamino-, aril(C1-C4)alkilamino-, heteroaril(C1-C4) alkilamino-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran;

Z je veza, -CH2CH2- ili -C(R4e)(R4e')-, gdje svaki od R4e i R4e' je neovisno vodik, cijano, hidroksi, amino, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aciloksi, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, ((C1-C4)alkil)2N-C(O)-, (C1-C6)alkilamino-, di(C1-C4) alkilamino-, (C3-C6)cikloalkilamino-, acilamino-, aril(C1-C4)alkilamino-, heteroaril(C1-C4) alkilamino-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran;

ili bilo R4f ili R4f', uzet zajedno s R4b, R4b', R4c ili R4c', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most; ili

(ii) skupina Formule (IC)

[image] ,

gdje svaki od R5 i R6 je neovisno vodik ili (C1-C4)alkil, a R7 je (C1-C4)alkil-, halogenom supstituirani (C1-C4)alkil-, (C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkil-, (C1-C4)alkilamino(C1-C4)alkil-, di(C1-C4)alkilamino(C1-C4) alkil- ili djelomično ili posve zasićeni 4-6-eročlani heterociklički prsten s 1 ili 2 heteroatoma, koje se neovisno bira između kisika, sumpora ili dušika;

ili R5 i R6, ili R5 i R7, uzeti zajedno, tvore 5- ili 6-eročlani lakton, 4-6-eročlani laktam ili djelomično ili posve zasićeni 4-6-eročlani heterocikl s 1 ili 2 heteroatoma, koje se neovisno bira između kisika, sumpora ili dušika, gdje su lakton, laktam i heterocikl izborno supstituirani;

(iii) amino skupina supstituirana s jednim ili više supstituenata, koje se neovisno bira iz skupine koju čine (C1-C8)alkil, aril(C1-C4)alkil, djelomično ili posve zasićeni (C3-C8)cikloalkil, hidroksi(C1-C6)alkil, (C1-C3)alkoksi(C1-C6)alkil, heteroaril(C1-C3)alkil i posve ili djelomično zasićeni heterocikl; ili

(iv) (C1-C6)alkilna skupina supstituirana s jednim ili više supstituenata, koje se neovisno bira iz skupine koju čine hidroksi, (C1-C6)alkoksi, amino, (C1-C6)alkilamino, di((C1-C6)alkil)amino (C1-C3)alkilsulfonil, (C1-C3)alkilsulfamil, di((C1-C3)alkil)sulfamil, aciloksi, posve ili djelomično zasićeni heterocikl i posve ili djelomično zasićeni cikloalkil;

njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka spoja ili soli, ili solvata ili hidrata spoja, soli ili predlijeka.

Bolesti, stanja i/ili poremećaji koje moduliraju antagonisti kanabinoidnih receptora uključuju poremećaje hranjenja (npr. poremećaj prejedanja, anoreksiju i bulimiju), gubitak na težini ili gubitak kontrole (npr. smanjeni unos kalorija odnosno hrane i/ili suzbijanje teka), pretilost, depresiju, atipičnu depresiju, bipolarne poremećaje, psihoze, shizofreniju, ovisnosti o ponašanju, suzbijanje ponašanja povezanih s nagrađivanjem (npr. kondicionirano izbjegavanje određenog mjesta, poput suzbijanja kokainom i morfinom uzrokovane kondicionirane sklonosti određenom mjestu), ovisnost o tvarima, poremećaje ovisnosti, impulzivnost, alkoholizam (npr. ovisnost o alkoholu, uključujući liječenje radi apstinencije, smanjenje žudnje i sprječavanje recidiviranog unošenja alkohola), ovisnost o duhanu (npr. ovisnost o pušenju i/ili prestanak pušenja, uključujući liječenje radi smanjenja žudnje i sprječavanje recidiva pušenja duhana), demenciju (uključujući gubitak pamćenja, Alzheimerovu bolest, staračku demenciju, vaskularnu demenciju, blago oštećenje kognitivnih funkcija, opadanje kognitivnih funkcija uzrokovano starenjem i blagi neurokognitivni poremećaj), spolnu disfunkciju kod muškaraca (npr. poteškoću u postizanju erekcije), poremećaje s napadajima, epilepsiju, gastrointestinalne poremećaje (npr. disfunkciju gastrointestinalne pokretljivosti ili intestinalne propulzije), deficit pažnje s poremećajem aktivnosti (ADHD), Parkinsonovu bolest i dijabetes tip II. U poželjnoj izvedbi taj postupak se upotrebljava u liječenje pretilosti, ADHD, alkoholizma i/ili ovisnosti o duhanu.

Spojeve prema ovom izumu može se primijeniti u kombinaciji s drugim farmaceutskim sredstvima. Poželjna farmaceutska sredstva uključuju djelomične agoniste nikotinskih receptora, opioidne antagoniste (npr. naltrekson (uključujući naltrekson-depo), Antabuse� i nalmefen), dopaminergička sredstva (npr. apomorfin), sredstva protiv ADHD (npr. metilfenidat-hidroklorid (npr. Ritalin� i Concerta�), atomoksetin (npr. Strattera�), te amfetamine (npr.,Adderall�)) i sredstva protiv pretilosti, poput inhibitora apo-B/MTP, agoniste MCR-4, agoniste CCK-A, inhibitore povratnog unosa monoamina, simpatomimetička sredstva, agoniste �3-adrenergičkog receptora, agoniste dopaminskog receptora, analoge receptora melanocitnostimuluirajućeg hormona, agoniste receptora 5-HT2C, antagoniste melanin-koncentrirajućeg hormona, leptin, leptinske analoge, agoniste leptinskog receptora, antagoniste galaninskog receptora, inhibitore lipaza, agoniste bombezinskog receptora, antagoniste receptora neuropeptida-Y, tireomimetička sredstva, dehidroepiandrosteron ili njegove analoge, antagoniste glukokortikoidnih receptora, antagoniste oreksinskog receptora, agoniste receptora glukagonu sličnog peptida-1, cilijarne neurotrofne čimbenike, antagoniste ljudskog agutiju srodnog proteina, antagonisti grelinskog receptora, antagoniste ili inverzne agoniste histaminskog receptora 3, te agoniste receptora neuromedina U i slično.

Kombinacijsku terapiju može se primijeniti kao (a) jedan farmaceutski pripravak koji sadrži spoj prema ovom izumu, najmanje jedno dodatno farmaceutsko sredstvo, opisano u ovoj specifikaciji i farmaceutski prihvatljivu pomoćnu tvar, razrjeđivač ili podlogu; ili (b) dva odvojena farmaceutska pripravka koji sadrže (i) prvi pripravak, koji sadrži spoj prema ovom izumu i farmaceutski prihvatljivu pomoćnu tvar, razrjeđivač ili podlogu i (ii) drugi pripravak, koji sadrži najmanje jedno dodatno farmaceutsko sredstvo, opisano u ovoj specifikaciji, i farmaceutski prihvatljivu pomoćnu tvar, razrjeđivač ili podlogu. Te farmaceutske pripravke može se primijeniti istodobno ili uzastopno, bilo kojim redom.

Još daljnji aspekt prema ovom izumu uključuje farmaceutski komplet, namijenjen upotrebi od strane potrošača radi liječenja bolesti, stanja ili poremećaja koje moduliraju antagonisti kanabinoidnih receptora kod životinje. Komplet sadrži a) pogodni oblik doziranja, koji sadrži spoj prema ovom izumu; i b) upute, koje opisuju postupak upotrebe oblika doziranja u liječenju bolesti, stanja ili poremećaja koje moduliraju antagonisti kanabinoidnih receptora (osobito receptora CB1).

Sljedeća izvedba uključuje farmaceutski komplet, koji sadrži: a) prvi oblik doziranja, koji sadrži (i) spoj prema ovom izumu i (ii) farmaceutski prihvatljivu podlogu, pomoćnu tvar ili razrjeđivač; b) drugi oblik doziranja, koji sadrži (i) dodatno farmaceutsko sredstvo, opisano u ovoj specifikaciji, i (ii) farmaceutski prihvatljivu podlogu, pomoćnu tvar ili razrjeđivač; te c) spremnik.

Definicije

Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "alkil" odnosi se na ugljikovodični radikal opće formule CnH2n+ i. Alkanski radikal može biti nerazgranat ili razgranat. Kao primjer, termin "(C1-C6)alkil" odnosi se na jednovalentnu, nerazgranatu ili razgranatu alifatsku skupinu, koja sadrži 1-6 atoma ugljika (npr. metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, s-butil, t-butil, n-pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, neopentil, 3,3-dimetilpropil, heksil, 2-metilpentil i slično). Slično tome, alkilni dio (tj. alkilni ostatak) u alkoksi, acilnoj (npr. alkanoil), alkilamino, dialkilamino i alkiltio skupini ima istu definiciju kao gore. Kada ga se naznači kao "izborno supstituiranog", alkanski radikal ili alkilni ostatak može biti nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata (općenito, 1-3 supstituenta, osim u slučaju halogenskih supstituenata, poput perklor- ili perfluoralkila), koje se neovisno bira iz skupine supstituenata nabrojanih niže, u definiciji za "supstituiran". "Halogenom supstituirani alkil" odnosi se na alkilnu skupinu supstituiranu s jednim ili više atoma halogena (npr. fluormetil, difluormetil, trifluormetil, perfluoretil i slično). Kada su supstituirani, alkanski radikali odnosno alkilni ostaci su po mogućnosti supstituirani s 1-3 fluorna supstituenta, ili 1 ili 2 supstituenta, koje se neovisno bira između (C1-C3)alkila, (C3-C6)cikloalkila, (C2-C3)alkenila, arila, heteroarila, 3-6-eročlanog heterocikla, klora, cijano, hidroksi, (C1-C3)alkoksi, ariloksi, amino, (C1-C6)alkilamino, di-(C1-C4)alkilamino, aminokarboksilata (tj. (C1-C3)alkil-O-C(O)-NH-), hidroksi(C2-C3)alkilamino ili keto (oksi), poželjnije, 1-3 fluorne skupine ili 1 supstituentom, kojeg se bira između (C1-C3)alkila, (C3-C6)cikloalkila, (C6)arila, 6-eročlanog heteroarila, 3-6-eročlanog heterocikla, (C1-C3)alkoksi, (C1-C4)alkilamino ili di-(C1-C2)alkilamino.

Termini "djelomično ili posve zasićeni karbociklički prsten" (kojeg se također navodi kao "djelomično ili posve zasićeni cikloalkil") odnosi se na nearomatske prstene koji su bilo djelomično ili posve hidrogenirani i mogu postojati kao jedan prsten, biciklički prsten ili spiralni prsten. Ukoliko se ne specificira drugačije, karbociklički prsten je općenito 3-8-eročlani prsten (po mogućnosti, 3-6-eročlani prsten). Kao primjer, djelomično ili posve zasićeni karbociklički prsteni (ili cikloalkil) uključuju skupine poput ciklopropila, ciklopropenila, ciklobutila, ciklobutenila, ciklopentila, ciklopentenila, ciklopentadienila, cikloheksila, cikloheksenila, cikloheksadienila, norbornila (biciklo[2.2.1]heptila), norbornenila, biciklo[2.2.2]oktila i slično. Kada je se naznači kao "izborno supstituiranu", djelomično zasićena ili posve zasićena cikloalkilna skupina može biti nesupstituirana ili supstituirana s jednim ili više supstituenata (u pravilu 1-3 supstituenta), koje se neovisno bira iz skupine supstituenata nabrojanih niže, u definiciji za "supstituiran". Supstituirani karbociklički prsten također uključuje skupine gdje je karbociklički prsten kondenzirani s fenilnim prstenom (npr. indanil). Karbociklička skupina može biti vezana na kemijski entitet odnosno ostatak preko bilo kojeg atoma ugljika u karbocikličkom prstenastom sustavu. Kada je supstituirana, karbociklička skupina je po mogućnosti supstituirana s 1 ili 2 supstituenta, koje se neovisno bira između (C1-C3)alkila, (C2-C3)alkenila, (C1-C6)alkilidenila, arila, heteroarila, 3-6-eročlanog heterocikla, klora, fluora, cijano, hidroksi, (C1-C3)alkoksi, ariloksi, amino, (C1-C6)alkilamino, di-(C1-C4)alkilamino, aminokarboksilata (tj. (C1-C3)alkil-O-C(O)-NH-), hidroksi(C2-C3)alkilamino ili keto (oksi), poželjnije 1 ili 2 supstituenta, koje se neovisno bira između (C1-C2)alkila, 3-6-eročlanog heterocikla, fluora, (C1-C3)alkoksi, (C1-C4)alkilamino ili di-(C1-C2)alkilamino. Slično tome, bilo koji cikloalkilni dio skupine (npr. cikloalkilalkil, cikloalkilamino itd.) je jednako definiran kao gore.

Termin "djelomično zasićeni ili posve zasićeni heterociklički prsten" (kojeg se također navodi kao "djelomično zasićeni ili posve zasićeni heterocikl") odnosi se na nearomatske prstene koji su bilo djelomično ili posve hidrogenirani i mogu postojati kao jedan prsten, biciklički prsten ili spiralni prsten. Ukoliko se ne specificira drugačije, heterociklički prsten je općenito 3-6-eročlani prsten s 1-3 heteroatoma (po mogućnosti 1 ili 2 heteroatoma), koje se neovisno bira između sumpora, kisika ili dušika. Djelomično zasićeni ili posve zasićeni heterociklički prsteni uključuju skupine poput epoksi, aziridinila, tetrahidrofuranila, dihidrofuranila, dihidropiridinila, pirolidinila, N-metilpirolidinila, imidazolidinila, imidazolinila, piperidinila, piperazinila, pirazolidinila, 2H-piranila, 4H-piranila, 2H-kromenila, oksazinila, morfolino, tiomorfolino, tetrahidrotienila, tetrahidrotienil-1,1-dioksida i slično. Kada je se naznači kao "izborno supstituiranu", djelomično zasićena ili posve zasićena heterociklička skupina može biti nesupstiuirana ili supstituirana s jednim ili više supstituenata (u pravilu 1-3 supstituenta), koje se neovisno bira iz skupine supstituenata nabrojanih niže, u definiciji za "supstituiran". Supstituirani heterociklički prsten uključuje skupine gdje je heterociklički prsten kondenziran s arilnim ili heteroarilnim prstenom (npr. 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidroindolil, 2,3-dihidrobenzotiofenil, 2,3-dihidrobenzotiazolil itd.). Kada je supstituirana, heterociklička skupina je po mogućnosti supstituirana s 1 ili 2 supstituenta, koje se neovisno bira između (C1-C3)alkila, (C3-C6)cikloalkila, (C2-C4)alkenila, arila, heteroarila, 3-6-eročlanog heterocikla, klora, fluora, cijano, hidroksi, (C1-C3)alkoksi, ariloksi, amino, (C1-C6)alkilamino, di-(C1-C3)alkilamino, aminokarboksilata (tj. (C1-C3)alkil-O-C(O)-NH-) ili keto (oksi), poželjnije s 1 ili 2 supstituenta, koje se neovisno bira između (C1-C3)alkila, (C3-C6)cikloalkila, (C6)arila, 6-eročlanog heteroarila, 3-6-eročlanog heterocikla ili fluora. Heterociklička skupina može biti vezana na kemijski entitet odnosno ostatak preko bilo kojeg atoma u prstenu u heterocikličkom prstenastom sustavu. Slično tome, bilo koji heterociklički dio skupine (npr. heterociklom supstituirani alkil, heterocikl karbonil itd.) je jednako definiran kao gore.

Termin "aril" ili "aromatski karbociklički prsten" odnosi se na aromatske ostatke s jednim prstenom (npr. fenil) ili kondenziranim prstenastim sustavom (npr. naftalen, antracen, fenantren itd.). Tipična arilna skupina je jedan ili više 6-10-eročlanih aromatskih karbocikličkih prstena. Kada ih se naznači kao "izborno supstituirane", arilne skupine mogu biti nesupstituirane ili supstituirane s jednim ili više supstituenata (po mogućnosti najviše 3 supstituenta), koje se neovisno bira iz skupine supstituenata nabrojanih niže, u definiciji za "supstituiran". Supstituirane arilne skupine uključuju lanac aromatskih ostataka (npr. bifenil, terfenil, fenilnaftalil itd.). Kada su supstituirani, aromatski ostaci su po mogućnosti supstituirani s 1 ili 2 supstituenta, koje se neovisno bira između (C1-C4)alkila, (C2-C3)alkenila, arila, heteroarila, 3-6-eročlanog heterocikla, broma, klora, fluora, joda, cijano, hidroksi, (C1-C4)alkoksi, ariloksi, amino, (C1-C6)alkilamino, di-(C1-C3)alkilamino ili aminokarboksilata (tj. (C1-C3)alkil-O-C(O)-NH-), poželjnije, 1 ili 2 supstituenta, koje se neovisno bira između (C1-C4)alkila, klora, fluora, cijano, hidroksi ili (C1-C4)alkoksi. Arilna skupina može biti vezana na kemijski entitet odnosno ostatak preko bilo kojeg atoma ugljika u aromatskom prstenastom sustavu. Slično tome, arilni dio (tj. aromatski ostatak) u aroilu ili aroiloksi (tj. (aril)-C(O)-O-) je jednako definiran kao gore.

Termin "heteroaril" ili "heteroaromatski prsten" odnosi se na aromatske ostatke s najmanje jednim heteratomom (npr. kisik, sumpor, dušik ili njihove kombinacije) u 5-10-eročlanom aromatskom prstenastom sustavu (npr. pirolil, piridil, pirazolil, indolil, indazolil, tienil, furanil, benzofuranil, oksazolil, imidazolil, tetrazolil, triazinil, pirimidil, pirazinil, tiazolil, purinil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, benzotiofenil, benzoksazolil itd.). Heteroaromatski ostatak može biti jedan prsten ili kondenzirani prstenasti sustav. Tipični jedan heteroarilni prsten je 5-6-eročlani prsten s 1-3 heteroatoma, koje se neovisno bira između kisika, sumpora i dušika, a tipični kondenzirani heteroarilni prstenasti sustav je 9-10-eročlani prstenasti sustav s 1-4 heteroatoma, koje se neovisno bira između kisika, sumpora i dušika. Kada ih se naznači kao "izborno supstituirane", heteroarilne skupine mogu biti nesupstituirane ili supstituirane s jednim ili više supstituenata (po mogućnosti najviše 3 supstituenta), koje se neovisno bira iz skupine supstituenata nabrojanih niže, u definiciji za "supstituiran". Kada su supstituirani, heteroaromatski ostaci su po mogućnosti supstituirani s 1 ili 2 supstituenta, koje se neovisno bira između (C1-C4) alkila, (C2-C3)alkenila, arila, heteroarila, 3-6-eročlanog heterocikla, broma, klora, fluora, joda, cijano, hidroksi, (C1-C4)alkoksi, ariloksi, amino, (C1-C6)alkilamino, di-(C1-C3)alkilamino ili aminokarboksilata (tj. (C1-C3)alkil-O-C(O)-NH-), poželjnije, 1 ili 2 supstituenta, koje se neovisno bira između (C1-C4)alkila, klora, fluora, cijano, hidroksi, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkilamino ili di-(C1-C2)alkilamino. Heteroarilna skupina može biti vezana na kemijski entitet odnosno ostatak preko bilo kojeg atoma u aromatskom prstenastom sustavu (npr. imidazol-1-il, imidazol-2-il, imidazol-4-il, imidazol-5-il, pirid-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, pirid-5-il ili pirid-6-il). Slično tome, heteroarilni dio (tj. heteroaromatski ostatak) u heteroaroilu (tj. (heteroaril)-C(O)-O-) je jednako definiran kao gore.

Termin "acil" odnosi se na alkilom, djelomično zasićenim ili posve zasićenim cikloalkilom, djelomično zasićenim ili posve zasićenim heterociklom, arilom i heteroarilom supstituirane karbonilne skupine. Kao primjer, acil uključuje skupine poput (C1-C6)alkanoila (npr. formil, acetil, propionil, butiril, valeril, kaproil, t-butilacetil itd.), (C3-C6)cikloalkilkarbonil (npr. ciklopropilkarbonil, ciklobutilkarbonil, ciklopentilkarbonil, cikloheksilkarbonil itd.), heterociklički karbonil (npr. pirolidinilkarbonil, pirolid-2-on-5-karbonil, piperidinilkarbonil, piperazinilkarbonil, tetrahidrofuranilkarbonil itd.), aroil (npr. benzoil) i heteroaroil (npr. tiofenil-2-karbonil, tiofenil-3-karbonil, furanil-2-karbonil, furanil-3-karbonil, 1H-piroil-2-karbonil, 1H-piroil-3-karbonil, benzo[b]tiofenil-2-karbonil itd.). Osim toga, alkilni, cikloalkilni, heterociklički, arilni i heteroarilni dio u acilnoj skupini može biti bilo koja od skupina opisanih u odgovarajućim definicijama, gore. Kada je se naznači kao "izborno supstituiranu", acilna skupina može biti nesupstituirana ili izborno supstituirana s jednim ili više supstituenata (u pravilu 1-3 supstituenta), koje se neovisno bira iz skupine supstituenata nabrojanih niže, u definiciji za "supstituirani" ili alkilni, cikloalkilni, heterociklički, arilni i heteroarilni dio u acilnoj skupini, može biti supstituirana kao što je opisano gore, u popisu poželjnih, odnosno poželjnijih supstituenata.

Termin "supstituiran" specifično obuhvaća i dopušta jednu ili više supstitucija uobičajenih u ovom području tehnike. Međutim, stručnjaci u ovom području tehnike općenito podrazumijevaju da bi se supstituente trebalo tako birati da ne utječu štetno na farmakološke karakteristike spoja, odnosno nepovoljno utječu na upotrebu medikamenta. Pogodni supstituenti za bilo koju od skupina definiranih gore uključuju (C1-C6)alkil, (C3-C7) cikloalkil, (C2-C6)alkenil, (C1-C6)alkilidenil, aril, heteroaril, 3-6-eročlani heterocikl, halogen (npr. klor, brom, jod i fluor), cijano, hidroksi, (C1-C6)alkoksi, ariloksi, sulfhidril (merkapto), (C1-C6)alkiltio, ariltio, amino, mono- ili di-(C1-C6)alkilamino, kvaterne amonijeve soli, amino(C1-C6)alkoksi, aminokarboksilat (tj. (C1-C6)alkil-O-C(O)-NH-), hidroksi(C2-C6)alkilamino, amino(C1-C6)alkiltio, cijanoamino, nitro, (C1-C6)karbamil, keto (oksi), acil, (C1-C6)alkil-CO2-, glikolil, glicil, hidrazino, gvanil, sulfamil, sulfonil, sulfinil, tio(C1-C6)alkil-C(O)-, tio(C1-C6)alkil-CO2- i njihove kombinacije. U slučaju supstituiranih kombinacija, poput "supstituiranog aril(C1-C6) alkila", bilo arilna ili alkilna skupina može biti supstituirana, ili i arilna i alkilna skupina mogu biti supstituirane, s jednim ili više supstituenata (u pravilu 1-3 supstituenta, osim u slučaju perhalogenskih supstitucija). Arilom ili heteroarilom supstituirana karbociklička ili heterociklička skupina može biti kondenzirani prsten (npr. indanil, dihidrobenzofuranil, dihidroindolil itd.).

Termin "halogen" odnosi se na klornu, bromnu, fluornu ili jodnu skupinu.

Termin "solvat" odnosi se na molekulski kompleks spoja predstavljenog Formulom (I) ili (II) (uključujući njihove predlijekove i farmaceutski prihvatljive soli) s jednom ili više molekula otapala. Takve molekule otapala su one koje se obično upotrebljava u farmaceutici, za koje se zna da su neškodljive po primatelja, npr. voda, etanol i slično. Termin "hidrat" odnosi se na kompleks u kojem je molekula otapala voda.

Fraza "farmaceutski prihvatljiv" ukazuje da tvar ili pripravak moraju biti kompatibilni, kemijski i/ili toksikološki, s drugim sastojcima koji čine formulaciju i/ili prema sisavcu kojeg se time liječi.

Termin "zaštitna skupina" ili "Pg" odnosi se na supstituent kojeg se obično upotrebljava za blokiranje ili štićenje određene funkcionalne skupine dok druge funkcionalne skupine u spoju reagiraju. Kao primjer, "zaštitna skupina za amino" je supstituent vezan na amino skupinu, koji blokira ili štiti funkcionalnu skupinu amino u spoju. Pogodne zaštitne skupine za amino uključuju acetil, trifluoracetil, t-butoksikarbonil (BOC), benziloksikarbonil (CBz) i 9-fluorenilmetilenoksikarbonil (Fmoc). Slično tome, "zaštitna skupina za hidroksi" odnosi se na supstituent hidroksi skupine koji blokira ili štiti funkcionalnu skupinu hidroksi. Pogodne zaštitne skupine uključuju acetil i silil. "Zaštitna skupina za karboksi" odnosi se na supstituent karboksi skupine koji blokira ili štiti funkcionalnu skupinu karboksi. Uobičajene zaštitne skupine za karboksi uključuju -CH2CH2SO2Ph, cijanoetil, 2-(trimetilsilil)etil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, 2-(p-toluensulfonil)etil, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etil, 2-(difenilfosfino)etil, nitroetil i slično. Opći opis zaštitnih skupina i njihovu upotrebu vidjeti u T.W. Greene: "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, (1991.).

Fraza "terapijski djelotvorna količina" znači količina spoja prema ovom izumu koji (i) liječi ili sprječava određenu bolest, stanje ili poremećaj, (ii) smiruje, ublažava ili otklanja jedan ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja, ili (iii) sprječava ili odgađa početak jednog ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja opisanih u ovoj specifikaciji.

Termin "životinja" odnosi se na ljude (muškarci ili žene), domaće životinje (npr. psi, mačke i konji), životinje kao izvor hrane, životinje u zoološkim vrtovima, morske životinje, ptice, te druge slične životinjske vrste. Termin "jestive životinje" odnosi se na životinje kao izvor hrane, poput krava, svinja, ovaca i peradi.

Termini "liječen", "liječiti" ili "liječenje" obuhvaćaju i preventivno, tj. profilaktičko, i palijativno liječenje.

Termini "moduliran kanabinoidnim receptorom" ili "modulacija kanabinoidnog receptora" odnose se na aktivaciju ili deaktivaciju kanabinoidnog receptora. Kao primjer, ligand može djelovati kao agonist, djelomični agonist, inverzni agonist, antagonist ili djelomični antagonist.

Termin "antagonist" uključuje i potpune antagoniste i djelomične antagoniste, kao i inverzne agoniste.

Termin "receptor CB-1" odnosi se na kanabinoidni receptor tip 1, vezan na G-protein.

Termin "spojevi prema ovom izumu" (ukoliko ih se drugačije specifično ne identificira) odnosi se na spojeve Formule (I) i Formule (II), njihove predlijekove, farmaceutski prihvatljive soli spojeva i/ili predlijekova, te na hidrate ili solvate spojeva, soli i/ili predlijekova, kao i na sve stereoizomere (uključujući dijastereoizomere i enantiomere), tautomere i izotopno obilježene spojeve. Ukoliko se ne specificira drugačije, termin "spojevi prema ovom izumu" ne uključuje međuprodukte (1c/d) ili (1b).

Detaljni opis

Spojeve prema ovom izumu može se sintetizirati načinima sinteze koji uključuju postupke analogne onima dobro poznatim u kemiji, osobito u svjetlu opisa sadržanog u ovoj specifikaciji. Polazni materijali općenito su dostupni iz komercijalnih izvora, poput Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI), ili ih se lako dobije u postupcima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike (npr. dobije ih se postupcima općenito opisanim u Louis F. Fieser i Marni Fieser: "Reagents for Organic Synthesis", v. 1-19, Wiley, New York, (izdanje 1967.-1999.), ili Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, uključujući i dodatke (također dostupni preko Beilsteinove online baze podataka)).

U ilustrativne svrhe, reakcijske sheme opisane niže prikazuju moguće načine sinteze spojeva prema ovom izumu, uključujući ključne međuprodukte. Detaljniji opis pojedinih reakcijskih koraka vidjeti u poglavlju Primjeri, niže. Stručnjaci u ovom području tehnike trebaju imati u vidu da se u sintezi spojeva prema ovom izumu (uključujući i međuprodukte prema ovom izumu) može upotrijebiti i druge načine sinteze. Iako su u shemama opisani i prodiskutirani niže specifični polazni materijali i reagensi, lako ih se može zamijeniti drugim polaznim materijalima i reagensima i/ili reakcijskim uvjetima kako bi se dobilo niz različitih derivata. Uz to, mnogo spojeva dobivenih postupcima opisanim niže može se daljnje modificirati u svjetlu ovog otkrića, uz upotrebu konvencionalnih kemijskih postupaka, dobro poznatih stručnjacima u ovom području tehnike.

Prilikom dobivanja spojeva prema ovom izumu može biti nužna zaštita udaljene funkcionalne skupine (npr. primarnog ili sekundarnog amina) u međuproduktima. Potreba za takvom zaštitom ovisit će o prirodi udaljene funkcionalne skupine i uvjetima u postupcima dobivanja. Pogodne zaštitne skupine za amino (NH-Pg) uključuju acetil, trifluoracetil, t-butoksikarbonil (BOC), benziloksikarbonil (CBz) i 9-fluorenilmetilenoksikarbonil (Fmoc). Potrebu za takvom zaštitom lako će odrediti stručnjak u ovom području tehnike. Opći opis zaštitnih skupina i njihovu upotrebu vidjeti u T. W. Greene: "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, (1991.).

Spojeve Formule (I) i (II) može se dobiti u općim postupcima opisanim u R.J. Chorvat i suradnici: J. Med. Chem., 42, 833-848, (1999.), te opisanim u Shemi I, niže.

[image]

Shema I

Međuprodukt 1(a) može se dobiti reakcijom željenog amino spoja (B-NH2, gdje je B kao što je definirano gore) s 4,6-diklor-5-aminopirimidinom (dostupan od strane firme Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) u refluksirajućoj vodenoj otopini klorovodične kiseline (A. Miyashita i suradnici: Chem. Pharm. Bull., 46, 390-399, (1998.)) ili etoksietanolu, na povišenoj temperaturi. Pogodni amino spojevi (B-NH2) uključuju spojeve gdje je B aril (npr. anilin) ili supstituirani aril (npr. 2-kloranilin, 2-fluoranilin, 2,4-dikloranilin, 2-fluor-4-kloranilin, 2-klor-4-fluoranilin, 2,4-difluoranilin i drugi supstituirani arilamini). Kao polazni materijal za spojeve Formule (I) ili (II) gdje R1 nije vodik (npr. 2-metil-4,6-diklor-5-aminopirimidin i 2-etil-4,6-diklor-5-aminopirimidin) može se upotrijebiti i druge derivate 4,6-diklor-5-aminopirimidina dostupne na tržištu. Primjere sinteze derivata 4,6-diklor-5-aminopirimidina iz literature vidjeti u A. Albert i suradnici: J. Chem. Soc., 3832, (1954.) i W.E. Hymans: J. Heterocycl. Chem., 13, 1141, (1976.).

Međuprodukt 1(a) može se zatim acilirati u konvencionalnim kemijskim postupcima, dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike. Kao primjer, međuprodukt 1(a) može reagirati sa željenim aroil- ili heteroaroil-kloridom u bazičnom otapalu (npr. piridinu) kako bi se dobilo međuprodukt 1(b). Alternativno međuprodukt 1(a) može reagirati sa željenim aroil- ili heteroaroil-kloridom u reakcijski inertnom otapalu (npr. tetrahidrofuranu, metilen-kloridu, N,N-dimetilacetamidu). Dodavanje pogodne baze (npr. trietilamina, diizopropiletilamina) može olakšati reakciju. Pogodni aroil-kloridi uključuju benzoil-klorid, o-klorbenzoil-kloride, o-fluorbenzoil-klorid, p-klorbenzoil-klorid, p-fluorbenzoil-klorid, 2,4-diklorbenzoil-klorid, 2,4-difluorbenzoil-klorid i slično.

Međuprodukt 1(b) može se zatim ciklizirati u 6-klorpurinski međuprodukt 1(c) obradom kondenzacijskim sredstvom u analognim postupcima i uvjetima opisanim u US patentu br. 4,728,644, uključenom u ovu specifikaciju kao referenca. U poželjnom postupku međuprodukt 1(b) može se refluksirati u slaboj kiselini (npr. octenoj kiselini) ili u sumpornoj kiselini u odgovarajućem otapalu (npr. izopropil-alkoholu, toluenu) kako bi se dobilo hidroksipurinski međuprodukt 1(d), uz naknadno refluksiranje u fosfornom oksikloridu, toluenu u prisutnosti fosfornog oksiklorida, te trietilaminu ili 2,6-lutidinu u fosfornom oksikloridu kako bi se dobilo međuprodukt 1(c). U sljedećem poželjnom postupku 1(b) se može izravno prevesti u 1(c) refluksiranjem u fosfornom oksikloridu; kako bi se olakšalo kondenzaciju može se dodati i odgovarajuće suotapalo (npr. toluen) i/ili bazu (npr. piridin, trietilamin).

Na kraju, zamjenom klorida u purinskom prstenu na položaju 6može se uvesti skupinu R4.

Kod spojeva Formule (I) i (II) gdje R4 je amino skupina međuprodukt 1(c) se općenito miješa sa željenim aminom (npr. supstituirani ili nesupstituirani aril(C1-C4)alkilamin, supstituirani ili nesupstituirani 2-indanilamin, supstituirani ili nesupstituirani cikloheksilamin, supstituirani ili nesupstituirani ciklopentilamin, supstituirani ili nesupstituirani norboranilamin, hidroksi(C1-C6)alkilamin, supstituirani ili nesupstituirani heteroarilamin, heteroaril(C1-C3)alkilamin, te supstituirani ili nesupstituirani 5-6-eročlani heterociklički amin (tj. amin Formule (Ia), definiran gore)). Amin može biti otapalo, ili se otapalo (npr. etanol, metilen-klorid itd.) može dodati kako bi se olakšalo otapanje reaktanata i/ili osiguralo medij s odgovarajućom temperaturom refluksa kako bi se dovršilo supstituciju. Kako bi se ubrzalo postupak reakcijsku smjesu se može grijati. Uz to, može se upotrijebiti i pogodnu bazu, poput trietilamina kako bi se ugasilo kiselinu nastalu u postupku. Pogodne amino spojeve može se bilo nabaviti na tržištu, ili ih se lako dobije u standardnim postupcima, dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.

Spojeve Formule (I), gore, gdje R4 je primarni ili sekundarni amin može se alkilirati, sulfonirati i/ili acilirati kako bi se u standardnim postupcima, dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike dobilo daljnje derivate (npr. alkilamine, dialkilamine, sulfonamide, amide, karbamate, uree itd.).

Spojeve Formule (I), gore, gdje R4 je aminokiselina može se dobiti kao što je opisano u A.M. Shalaby i suradnici: J. Chem. Res., 134-135, (1998.). Ovi materijali može se u standardnim postupcima, dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike daljnje preraditi u amide i estere.

Brojni aminski spojevi Formule (IA) su dostupni iz komercijalnih izvora, ili ih se dobije poznatim postupcima, lako dostupnim stručnjacima u ovom području tehnike. U Primjerima, niže, prikazani su primjeri dobivanja aminskih spojeva Formule (IA). Dobivanje 4-aminopiperidin-4-karboksamidnih skupina u Formuli (IA) i 4-amino-4-cijanopiperidinskih skupina u Formuli (IA), te njihovih benzilom zaštićenih preteča opisani su u P.A.J. Janssen: US patent br. 3,161,644, C. van de Westeringh i suradnici: J. Med. Chem., 7, 619-623, (1964.) i K.A. Metwally i suradnici: J. Med. Chem., 41, 5084-5093, (1998.), gdje su gore navedene 4-amino skupine nesupstituirane, monosupstituirane, disupstituirane ili dio heterocikličkog prstena. Slični biciklički derivati opisani su u K. Frohlich i suradnici: Tetrahedron, 54, 13115-13128, (1998.), te u tamošnjim referencama. Spiro-supstituirani piperidini formule (IA) opisani su u P.A.J. Janssen US patent br. 3,155,670, K.A. Metwally i suradnici: J. Med. Chem., 41, 5084-5093, (1998.), T. Toda i suradnici: Bull. Chem. Soc. Japan., 44, 3445-3450, (1971.) i W. Brandau i S. Samnick: WO 9522544. Dobivanje 3-aminoazetidin-3-karboksamida opisano je u A.P. Kozikowski i A.H. Fauq: Synlett., 783-784, (1991.). Dobivanje poželjnih 4-alkilaminopiperidin-4-karboksamidnih skupina u Formuli (IA) opisano je u Shemi II, niže.

[image]

Shema II

Najprije je zaštićena amino skupina u 4-piperidinonu kako bi se dobilo međuprodukt 2(a). Korisna zaštitna skupina je benzil. 4-Piperidinon i njegove derivate može se nabaviti na tržištu iz niza različitih izvora (npr. Interchem Corporation, Paramus, NJ i Sigma-Aldrich Co., St. Louis, MO). Piperidinon 2(a) zatim reagira sa željenim alkilaminom i kalijevim cijanidom u smjesi otapala vodena otopina HCl:etanol, na približno 0-30 °C. Cijano skupinu prevede se u odgovarajući amid kiselinom i vodom. Zaštitnu skupinu se zatim ukloni u konvencionalnim postupcima za određenu upotrijebljenu zaštitnu skupinu. Kao primjer, benzil kao zaštitnu skupinu može se ukloniti hidrogenacijom u prisutnosti Pd/C.

Kod spojeva Formule (I) i (II) gdje R4 je aminoalkilna, alkilaminoalkilna ili dialkilaminoalkilna skupina, klor u međuproduktu 1(c) može se najprije zamijeniti cijano skupinom (npr. obradom tetrabutilamonijevim cijanidom u prisutnosti 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktana (DABCO) u nepronskom otapalu (npr. acetonitril), na sobnoj temperaturi). Vidjeti, npr., Hocek i suradnici: Collect. Czech. Chem. Commun., 60, 1386, (1995.). Cijano se može zatim reducirati u alkilamin u standardnim redukcijskim postupcima, dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike (npr. obradom s DIBAL ili vodikom u prisutnosti Pd/C). Amino skupinu može se zatim alkilirati u standardnim postupcima reduktivne alkilacije. Općenito, Schiffovu se bazu dobije reakcijom amina sa željenim ketonom ili aldehidom u polarnom otapalu na temperaturi od približno 10-140 °C, u trajanju od približno 2-24 sata, u prisutnosti molekulskih sita veličine pora 3 Å. U pravilu, ekvivalent ili blagi suvišak amino spoja doda se u keton ili aldehid. Pogodna polarna otapala uključuju metilen-klorid, 1,2-dikloretan, dimetil-sulfoksid, dimetilformamid, alkohole (npr. metanol ili etanol) ili njihove smjese. Poželjno otapalo je metanol. U istoj reakcijskoj posudi imin se može zatim reducirati u sekundarni amin u prisutnosti reducensa, na temperaturi od približno 0-10 °C, te se zagrije do temperature od približno 20-40 °C, u trajanju od približno 30 minuta-2 sata. Pogodni reducensi uključuju kompleks piridin·boran i metalne borohidride, poput natrijevog borohidrida, natrijevog triacetoksiborohidrida i natrijevog cijanoborohidrida. Pogodni aldehidi ili ketoni uključuju paraformaldehid, acetaldehid, aceton, benzaldehid i slično.

Alternativno se aminoalkilnu skupinu može uvesti u postupcima opisanim u Hocek i suradnici: Tetrahedron, 53(6), 2291-2302, (1997). 6-klorpurinski međuprodukt 1(c) prevede se u 6-acetilpurinski spoj reakcijom međuprodukta 1(c) s (1-etoksivinil)tri-n-butilkositrom, uz Pd(PPh3)4 kao katalizator, te hidrolizom smjesom acetona i vodene otopine HCl (ili smjesom DMF:vodena otopina HCl), na temperaturama refluksa, kako bi se dobilo acetilirani purin. Acetilnu skupinu se zatim lako prevede u amin ili supstituirani amin reduktivnom aminacijom, postupkom dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike. U primjeru ovog postupka upotrebljava se željena aminska sol (npr. amonijev klorid, metilamonijev klorid, alilamonijev klorid, ciklopropilamonijev klorid, cikloheksilamonijev klorid, dimetilamonijev klorid, benzilamonijev klorid itd.) i reducens (npr. NaBH4, NaBH3CN ili triacetoksiborohidrid) u polarnom otapalu na sobnoj temperaturi. Vidjeti Abdel-Magid i suradnici: J. Org. Chem., 61, 3849-3862, (1996.) za širok raspon aldehida, ketona i amina koje se može upotrijebiti bilo u reduktivnoj alkilaciji 6-aminopurina ili u reduktivnoj aminaciji 6-acetilpurina.

Kod spojeva Formule (I) i (II) gdje R4 je nesupstituirana ili supstituirana alkoksi skupina međuprodukt 1(c) može se obraditi željenim alkoholom u prisutnosti baze (npr. kalijevog t-butoksida) i neprotonskog otapala (npr. THF). Pogodne alkohole može se bilo nabaviti na tržištu, ili ih se lako dobije u standardnim postupcima, dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.

Alternativno se spojeve Formule (I) ili (II) gdje R4 je hidroksi ili alkoksi supstituirana alkilna skupina može dobiti zamjenom klorne skupine u međuproduktu 1(c) željenim elektrofilom u postupcima opisanim u Sugimoto i suradnici: Tetrahedron Letters., 40, 2139-2140, (1999.). 6-klorpurinski međuprodukt 1(c) reagira s litijevim n-butantelurolatom (telurij je reagirao s n-butillitijem) u nepronskom otapalu (npr. THF) na –78 °C, doda se željeni elektrofil (npr. acetaldehid, benzaldehid, aceton, metil-etil-keton itd.), te zagrije do sobne temperature kako bi se dobilo željeni hidroksialkilni derivat. Alternativno se hidroksi derivat može dobiti u postupcima opisanim u Leonard i suradnici: J. Org. Chem., 44(25), 4612-4616, (1979.). 6-klorpurinski međuprodukt 1(c) obradi se n-butillitijem kako bi se dobilo karbanion na –78 °C, uz naknadu reakciju sa željenim elektrofilom (npr. ketonom ili aldehidom) kako bi se dobilo hidroksialkilni derivat.

U još daljnjem pristupu 6-aroilpurinski spoj može se dobiti u postupcima opisanim u Miyashita i suradnici: Chem. Pharm. Bull., 46(30), 390-399, (1998.). Aroilnu skupinu može se zatim reducirati u odgovarajući sekundarni alkohol obradom reducensom poput litijevog alumunijevog hidrida. Tercijarni alkohol može se dobiti obradom alkilmetalnim reagensom, poput alkilnog Grignardovog reagensa, u pogodnom otapalu (npr. tetrahidrofuranu, dietil-eteru). Na kraju, amin se može uvesti reduktivnom aminacijom (vidjeti gore).

U gore iznijetim primjerima dobivenu hidroksialkilnu skupinu može se zatim u standardnim postupcima, dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, alkilirati ili acilirati kako bi se dobilo željeni alkoksi ili acilat (npr., (alkil)-C(O)-O-, (aril)-C(O)-O-, (heteroaril)-C(O)-O- itd.). Alternativno se hidroksi skupinu može kondenzirati s drugim ostacima kako bi se dobilo niz različitih supstituenata (npr. sulfamil, sulfonil itd.). Aminoalkilnu skupinu može se modificirati na sličan način kako bi se dobilo amide, sulfonamide itd.

Skupinu R4 može se vezati na pirimidinski ostatak bilo nakon (kao što je opisano gore) ili prije ciklizacije u purin. Shema III, niže, prikazuje uvođenje skupine R4 prije ciklizacije u purin.

[image]

Shema III

Klornu skupinu u pirimidinskom međuproduktu 1(a) može se zamijeniti željenim nukleofilom (npr. amino spojem, alkoholom itd.) kako bi se dobilo međuprodukt 3(a). Međuprodukt 3(a) može se zatim kondenzirati s aril- ili heteroarilkarboksilnom kiselinom ili njenim derivatom (npr. kiselinskim kloridom, esterom itd.) kako bi se dobilo purinski spoj (I). Ciklizaciju se može provesti u postupcima opisanim u Young i suradnici: J. Med. Chem., 33, 2073-2080, (1990.). Kao primjer, međuprodukt 3(a) se grije s benzojevom kiselinom u prisutnosti polifosforne kiseline (PPA) do temperature od približno 150-170 °C, u trajanju od približno 1 sat. Alternativno se željeni purin (I) može dobiti prilikom grijanja diamina s arilkarboksilnom kiselinom do temperature od približno 100 °C, u prisutnosti dehidratacijskog sredstva (npr. cikličkog anhidrida propanfosfonske kiseline), u odgovarajućem otapalu (npr. dioksanu).

B skupinu može se vezati izravno na purinski ostatak, kao što je prikazano u Shemi IV, niže.

[image]

Shema IV

Međuprodukt 4(a) može se najprije acilirati kiselinskim kloridom. Pogodni kiselinski kloridi (A-COCl) uključuju spojeve gdje je A aril (npr. benzoil-klorid), supstituirani aril (npr. 2-klorbenzoil-klorid, 4-klorbenzoil-klorid i drugi supstituirani arilkiselinski kloridi), heteroaril ili supstituirani heteroaril. Spoj 4(b) može se prevesti u međuprodukt 4(c) uz dehidratacijska sredstva, poput POCl3, u postupcima opisanim u H.C. Koppel: J. Org. Chem., 23, 1457, (1958.) i J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 879, (1984.). B skupinu, gdje je B aril, supstituirani aril, heteroaril ili supstituirani heteroaril, može se zatim uvesti pomoću reagensa poput R1-B(OH)2, R1-Br ili R1-I, uz paladijske katalizatore (vidjeti Y. Wan i suradnici: Synthesis, 1597-1600, (2002.), te u tamošnjim referencama) ili katalizatore na bazi bakra(II), poput bakrenog(II) acetata ili bakrenog(II) bromida (vidjeti S. Ding i suradnici: Tetrahedron Lett., 42, 8751-8755, (2001.), A. Klapars i suradnici: J. Am. Chem. Soc., 123, 7727-7729, (2001.), te u tamošnjim referencama). SNAr reakcija također može biti korisna za uvođenje elektronski deficijentnih heterocikla (vidjeti M. Medebielle: New. J. Chem., 19, 349, (1995.)).

Za izdvajanje spojeva prema ovom izumu, kao i različitih odgovarajućih međuprodukata, može se upotrijebiti konvencionalne postupke i/ili tehnike razdvajanja i pročišćavanja poznati prosječnom stručnjaku u ovom području tehnike. Takve tehnike bit će dobro poznate prosječnom stručnjaku u ovom području tehnike i mogu, primjerice, uključivati sve tipove kromatografije (visokotlačnu tekućinsku kromatografiju (HPLC), kromatografiju na stupcu, uz upotrebu uobičajenih adsorbensa, poput silikagela, i tankoslojnu kromatografiju), prekristalizaciju, te tehnike diferencijalne (tj. tekućinsko-tekućinske) ekstrakcije.

Spojeve prema ovom izumu može se izdvojiti i upotrijebiti kao takve ili u obliku njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i/ili hidrata. Termin "soli" odnosi se na anorganske i organske soli spoja prema ovom izumu, koji može biti uključen u molekulu pomoću ionske veze ili kao kompleks. Ove soli može se dobiti na licu mjesta, prilikom konačnog izdvajanja i pročišćavanja spoja, ili u odvojenoj reakciji spoja ili predlijeka s pogodnom organskom ili anorganskom kiselinom ili bazom, uz izdvajanje dobivene soli. Primjeri soli uključuju hidrobromidne, hidrokloridne, hidrojodidne, sulfatne, bisulfatne, nitratne, acetatne, trifluoracetatne, oksalatne, besilatne, palmitatne, pamoatne, malonatne, stearatne, lauratne, malatne, boratne, benzoatne, laktatne, fosfatne, heksafluorofosfatne, benzensulfonatne, tosilatne, formijatne, citratne, maleatne, fumaratne, sukcinatne, tartaratne, naftilatne, mesilatne, glukoheptonatne, laktobionatne i laurilsulfonatne soli i slično. Poželjne soli spojeva prema ovom izumu su mesilatne, besilatne i hidrokloridne soli. Soli mogu sadržavati katione alkalnih zemnoalkalnih metala, poput natrija, litija, kalija, kalcija, magnezija i slično, kao i netoksične amonijeve, kvaterne amonijeve i aminske katione uključujući, no ne ograničujući se na amonij, tetrametilamonij, tetraetilamonij, metilamin, dimetilamin, trimetilamin, trietilamin, etilamin i slično. Vidjeti, npr., Berge i suradnici: J. Pharm. Sci., 66, 1-19, (1977.).

Termin "predlijek" znači spoj kojeg se in vivo pretvara u spoj Formule (I) ili farmaceutski prihvatljivu sol, hidrat ili solvat tog spoja. Pretvorba je moguća različitim mehanizma, poput hidrolize u krvi. Rasprava o upotrebi predlijekova dana je u T. Higuchi i W. Stela: "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", svezak 14, u A.C.S. Symposium Series, te u "Bioreversible Carriers in Drug Design", urednik Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association i Pergamon Press, (1987.).

Kao primjer, ako spoj prema ovom izumu sadrži karboksilnu funkcionalnu skupinu, predlijek može biti ester, dobiven zamjenom atoma vodika u kiselinskoj skupini skupinom poput (C1-C8)alkila, (C2-C12)alkanoiloksimetila, 1-(alkanoiloksi)etila s 4-9 atoma ugljika, 1-metil-1-(alkanoiloksi)etila s 5-10 atoma ugljika, alkoksikarboniloksimetila s 3-6 atoma ugljika, 1-(alkoksikarboniloksi)etila s 4-7 atoma ugljika, 1-metil-1-(alkoksikarboniloksi)etila s 5-8 atoma ugljika, N-(alkoksikarbonil)aminometila s 3-9 atoma ugljika, 1-(N-(alkoksikarbonil)amino)etila s 4-10 atoma ugljika, 3-ftalidila, 4-krotonolaktonila, �-butirolakton-4-ila, di-N,N-(C1-C2)alkilamino(C2-C3)alkila (poput �-dimetilaminoetila), karbamoil-(C1-C2)alkila, N,N-di(C1-C2)alkilkarbamoil-(C1-C2)alkila i piperidino-, pirolidino- ili morfolino(C2-C3)alkila.

Slično tome, ako spoj prema ovom izumu sadrži alkoholnu funkcionalnu skupinu, predlijek se može dobiti zamjenom atoma vodika u alkoholnoj skupini skupinom poput (C1-C6)alkanoiloksimetila, 1-((C1-C6)alkanoiloksi)etila, 1-metil-1-((C1-C6)alkanoiloksi)etila, (C1-C6)alkoksikarboniloksimetila, N-(C1-C6)alkoksikarbonilaminometila, sukcinoila, (C1-C6)alkanoila, �-amino(C1-C4)alkanoila, arilacila i �-aminoacila ili �-aminoacil-�-aminoacila, gdje se svaku �-aminoacilnu skupinu neovisno bira između prirodnih l-aminokiselina, P(O)(OH)2, P(O)(O(C1-C6)alkil)2 ili glikozila (radikal dobiven uklanjanjem hidroksilne skupine hemiacetalnog oblika ugljikohidrata).

Ako spoj prema ovom izumu sadrži aminsku funkcionalnu skupinu, predlijek se može dobiti zamjenom atoma vodika u aminskoj skupini skupinom poput R-karbonila, RO-karbonila, NRR'-karbonila, gdje je vaki od R i R' neovisno (C1-C10)alkil, (C3-C7)cikloalkil, benzil, ili R-karbonil je prirodni �-aminoacil ili prirodni �-aminoacil-prirodni �-aminoacil, -C(OH)C(O)OY', gdje je Y' H, (C1-C6)alkil ili benzil, -C(OY0)Y1, gdje je Y0 (C1-C4) alkil, a Y1 je (C1-C6)alkil, karboksi(C1-C6)alkil, amino(C1-C4)alkil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C6)alkilaminoalkil, -C(Y2)Y3, gdje je Y2 H ili metil, a Y3 je mono-N- ili di-N,N-(C1-C6)alkilamino, morfolino, piperidin-1-il ili pirolidin-1-il.

Spojevi prema ovom izumu (uključujući i međuprodukte prema ovom izumu) mogu sadržavati asimetrične ili kiralne centre; prema tome, spojevi i međuprodukti mogu postojati u različitim stereoizomernim oblicima (npr. enantiomeri i dijasteroizomeri). Cilj je da svi stereoizomerni oblici međuprodukata i spojeva prema ovom izumu, kao i njihove smjese, uključujući racemske smjese, budu dio ovog izuma. Uz to, ovaj izum obuhvaća sve geometrijske i položajne izomere. Kao primjer, ako međuprodukt ili spoj prema ovom izumu sadrži dvostruku vezu ili kondenzirani prsten, te cis- i trans-oblik, kao i njihove smjese, ulaze u opseg zaštite ovog izuma.

Dijastereomerne smjese može se razdvojiti na njihove pojedinačne dijastereoizomere na osnovu razlika u njihovim fizičko-kemijskim svojstvima postupcima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, poput kromatografije i/ili frakcijske kristalizacije. Enantiomere se može razdvojiti prevođenjem enantiomerne smjese u dijastereomernu smjesu reakcijom s odgovarajućim optički aktivnim spojem (npr. kiralnim pomoćnim sredstvom, poput kiralnog alkohola ili Mosherovog kiselinskog klorida), razdvajanjem dijastereoizomera, te prevođenjem (npr. hidrolizom) pojedinačnih dijastereoizomera u odgovarajuće čiste enantiomere. Također, neki spojevi prema ovom izumu mogu biti atropizomeri (npr. supstituirani biarili), te ih se smatra dijelom ovog izuma. Enantiomere se također može razdvojiti na kiralnom HPLC stupcu.

Spojevi prema ovom izumu mogu postojati u nesolvatiranim kao i u solvatiranim oblicima s farmaceutski prihvatljivim otapalima, poput vode, etanola i slično, te je cilj da ovaj izum obuhvati i solvatirane i nesolvatirane oblike.

Također je moguće da međuprodukti i spojevi prema ovom izumu postoje u različitim tautomernim oblicima, a svi takvi oblici ulaze u opseg zaštite ovog izuma. Termin "tautomer" ili "tautomerni oblik" odnosi se na strukturne izomere različitih energija, koje se može međusobno prevoditi kroz niskoenergijsku barijeru. Kao primjer, protonski tautomeri (također poznati i kao prototropni tautomeri) uključuju međuprevođenja seljenjem protona, poput keto-enolne i iminsko-enaminske izomerizacije. Specifičan primjer protonskog tautomera je imidazolski ostatak, gdje se vodik može seliti između dva atoma dušika u prstenu. Valencijski tautomeri uključuju međuprevođenja reorganizacijom nekih od veznih elektrona.

Ovaj izum također obuhvaća izotopno obilježene spojeve prema ovom izumu (uključujući i međuprodukte), istovjetne onima navedenim gore, s tim što su jedan ili više atoma zamijenjeni atomom atomske maza ili masenog broja različitih od onih uobičajenih u prirodi. Primjeri izotopa koje se može ugraditi u međuprodukte ili spojeve prema ovom izumu uključuju izotope vodika, ugljika, dušika, kisika, fosfora, sumpora, fluora, joda i klora, poput 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O,17O,18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I, 125I, odnosno 36Cl.

Izvjesni izotopno obilježeni spojevi prema ovom izumu (npr. oni obilježeni s 3H i 14C) korisni su u ispitivanjima raspodjele spoja i/ili supstratnih tkiva. Zbog lakoće svog dobivanja i detektibilnosti osobito su poželjni izotopi tricij (tj. 3H) i ugljik-14 (tj. 14C). Nadalje, zamjena težim izotopima, poput deuterija (tj. 2H), može pružiti izvjesne terapijske pogodnosti, koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti (npr. produljeni poluvijek in vivo ili smanjena potrebna doza), te stoga može biti poželjna u nekim okolnostima. Pozitronski emitirajući izotopi, poput 15O,13N, 11C i 18F, korisni su za ispitivanja pozitronskom emisijskom tomografijom (PET) radi proučavanja zauzetosti supstratnih receptora. Izotopno obilježene spojeve prema ovom izumu općenito se može dobiti u postupcima analognim onima opisanim u Shemama i/ili u Primjerima u ovoj specifikaciji, niže, zamjenom izotopno neobilježenog reagensa izotopno obilježenim.

Spojevi prema ovom izumu korisni su za liječenje bolesti, stanja i poremećaja koje moduliraju ligandi kanabinoidnih receptora (npr. antagonisti receptora CB-1); prema tome, sljedeća izvedba prema ovom izumu je farmaceutski pripravak koji sadrži terapijski djelotvornu količinu spoja prema ovom izumu i farmaceutski prihvatljivu pomoćnu tvar, razrjeđivač ili podlogu.

Tipičnu formulaciju načini se miješanjem spoja prema ovom izumu s podlogom, razrjeđivačem ili pomoćnom tvari. Pogodne podloge, razrjeđivači i pomoćne tvari dobro su poznati stručnjacima u ovom području tehnike i uključuju materijale poput ugljikohidrata, voskova, polimera topivih i/ili koji bubre u vodi, hidrofilnih ili hidrofobnih materijala, želatine, ulja, otapala, vode i slično. Određena podloga, razrjeđivač ili pomoćna tvar koje se upotrebljava ovisit će o načinu i svrsi u koju se spoj prema ovom izumu primjenjuje. Otapala se općenito bira između otapala koja stručnjaci u ovom području tehnike prepoznaju kao sigurna (GRAS) za primjenu na sisavcu. Općenito, sigurna otapala su netoksična vodena otapala, poput vode i drugih netoksičnih otapala topivih ili se miješaju s vodom. Pogodna vodena otapala uključuju vodu, etanol, propilen-glikol, polietilen-glikole (npr. PEG400, PEG300) itd. i njihove smjese. Formulacije također mogu sadržavati i jedan ili više pufera, stabilizatore, surfaktante, močila, maziva, emulgatore, suspendirajuća sredstva, konzervanse, antioksidanse, sredstva za neprozirnost, sredstva za klizenje, pomoćna sredstva za obradu, boje, sladila, parfeme, arome i druge poznate aditive kako bi se postiglo elegantnu prezentaciju lijeka (tj. spoja prema ovom izumu ili njegovog farmaceutskog pripravka) ili olakšalo u proizvodnju farmaceutskog proizvoda (tj. medikamenta).

Formulacije se može načiniti u konvencionalnim postupcima otapanja i miješanja. Kao primjer, masu ljekovite tvari (tj. spoja prema ovom izumu ili stabiliziranog oblik spoja (npr. kompleksa s ciklodekstrinskim derivatom ili kojim drugim poznatim kompleksacijskim sredstvom)) otopi se u pogodnom otapalu u prisutnosti jedne ili više pomoćnih tvari opisanih gore. Spoj prema ovom izumu u pravilu se formulira u farmaceutske oblike doziranja kako bi se dobilo doziranje lijeka kojeg se lako kontrolira, te kako bi se pacijentu dalo elegantan proizvod, kojim se lako rukuje.

Farmaceutski pripravak (ili formulaciju) namijenjen primjeni može se pakirati na niz različitih načina, ovisno o postupku kojeg se upotrebljava u primjeni lijeka. Općenito, artikl namijenjen prodaji na tržištu uključuje spremnik koji u sebi sadrži farmaceutsku formulaciju u odgovarajućem obliku. Pogodni spremnici dobro su poznati stručnjacima u ovom području tehnike i uključuju materijale poput boca (plastičnih i staklenih), kesica, ampula, plastičnih vrećica, metalnih cilindara i slično. Spremnik također može sadržavati i sustav za sprječavanje neovlaštenog rukovanja kako bi se spriječilo neovlašteni pristup sadržaju pakiranja. Uz to, spremnik na sebi nosi etiketu koja opisuje sadržaj spremnika. Etiketa također može sadržavati i odgovarajuća upozorenja.

Ovaj izum nadalje osigurava postupak liječenja bolesti, stanja i/ili poremećaja koje moduliraju antagonisti kanabinoidnih receptora kod životinje, koji se sastoji u primjeni na životinji kojoj je potrebno takvo liječenje terapijski djelotvorne količine spoja prema ovom izumu ili farmaceutskog pripravka koji sadrži djelotvornu količinu spoja prema ovom izumu i farmaceutski prihvatljivu pomoćnu tvar, razrjeđivač ili podlogu. Ovaj postupak osobito je koristan za liječenje bolesti, stanja i/ili poremećaja koje moduliraju antagonisti kanabinoidnih receptora (osobito receptora CB1).

Preliminarna ispitivanja ukazuju da antagonisti kanabinoidnih receptora moduliraju sljedeće bolesti, stanja i/ili poremećaje: poremećaje hranjenja (npr. poremećaj prejedanja, anoreksiju i bulimiju), gubitak na težini ili gubitak kontrole (npr. smanjeni unos kalorija odnosno hrane i/ili suzbijanje teka), pretilost, depresiju, atipičnu depresiju, bipolarne poremećaje, psihoze, shizofreniju, ovisnosti o ponašanju, suzbijanje ponašanja povezanih s nagrađivanjem (npr. kondicionirano izbjegavanje određenog mjesta, poput suzbijanja kokainom i morfinom uzrokovane kondicionirane sklonosti određenom mjestu), ovisnost o tvarima, poremećaje ovisnosti, impulzivnost, alkoholizam (npr. ovisnost o alkoholu, uključujući liječenje radi apstinencije, smanjenje žudnje i sprječavanje recidiviranog unošenja alkohola), ovisnost o duhanu (npr. ovisnost o pušenju i/ili prestanak pušenja, uključujući liječenje radi smanjenja žudnje i sprječavanje recidiva pušenja duhana), demenciju (uključujući gubitak pamćenja, Alzheimerovu bolest, staračku demenciju, vaskularnu demenciju, blago oštećenje kognitivnih funkcija, opadanje kognitivnih funkcija uzrokovano starenjem i blagi neurokognitivni poremećaj), spolnu disfunkciju kod muškaraca (npr. poteškoću u postizanju erekcije), poremećaje s napadajima, epilepsiju, gastrointestinalne poremećaje (npr. disfunkciju gastrointestinalne pokretljivosti ili intestinalne propulzije), deficit pažnje s poremećajem aktivnosti (ADHD), Parkinsonovu bolest i dijabetes tip II.

Prema tome, spojevi prema ovom izumu opisani u ovoj specifikaciji korisni su u liječenju bolesti, stanja ili poremećaja koje moduliraju antagonisti kanabinoidnih receptora. Prema tome, spojeve prema ovom izumu (uključujući pripravke i postupke koje se tamo upotrebljava) može se upotrijebiti u proizvodnji medikamenta za terapijsku primjenu opisanu u ovoj specifikaciji.

Druge bolesti, stanja i/ili poremećaji kod kojih antagonisti kanabinoidnih receptora mogu biti djelotvorni uključuju: predmenstrualni sindrom ili sindrom kasne lutealne faze, migrene, panični poremećaj, anksioznost, posttraumatski sindrom, socijalnu fobiju, oštećenje kognitivnih funkcija kod nedementnih pojedinaca, neamnestičko blago oštećenje kognitivnih funkcija, postoperativno opadanje kognitivnih funkcija, poremećaje povezane s impulzivnim ponašanjima (poput poremećaja disruptivnog ponašanja (npr. anksioznost/depresija, poboljšanje izvršnih funkcija, tikovi, poremećaj ophođenja i/ili suprotstavljajući prkosni poremećaj), poremećaja ličnosti kod odraslih (npr. granični ličnost poremećaj i antisocijalna ličnost poremećaj), bolesti povezanih s impulzivnim ponašanjima (npr. ovisnost o tvarima, parafilije i samoozljeđivanje), te poremećaja kontrole impulsa (npr. povremeni eksplozivni poremećaj, kleptomanija, piromanija, patološko kockanje i trihotilomanija)), opsesivno-kompulzivni poremećaj, sindrom kronične zamorenosti, spolnu disfunkciju kod muškaraca (npr. prijevremenu ejakulaciju), spolnu disfunkciju kod žena, poremećaje spavanja (npr. apneju u snu), autizam, mutizam, neurodegenerativne poremećaje kretnji, ozljedu kralježnične moždine, oštećenje središnjeg živčanog sustava (npr. traumu), inzult, neurodegenerativne bolesti ili toksične ili infektivne bolesti CNS-a (npr. encefalitis ili meningitis), kardiovaskularne poremećaje (npr. trombozu) i dijabetes.

Spojeve prema ovom izumu može se primijeniti na pacijentu u rasponu razina doza od približno 0,7-7.000 mg dnevno. Za odraslog čovjeka tjelesne težine od približno 70 kg u pravilu je dovoljan raspon doza od približno 0,01-100 mg/kg tjelesne težine. Međutim, ovisno o dobi i težini subjekta kojeg se liječi, namjeravanom načinu primjene, određenom primijenjenom spoju i slično može biti nužna izvjesna varijabilnost općeg raspona doza. Određivanje raspona doza i optimalnih doziranja za pojedinog pacijenta dobrano je u djelokrugu prosječnog stručnjaka u ovom području tehnike koji može imati koristi od ovog otkrića. Također je opaženo da se spojeve prema ovom izumu može upotrijebiti u formulacijama s produljenim otpuštanjem, kontroliranim otpuštanjem, te odgođenim otpuštanjem, gdje su ti oblici također dobro poznati prosječnom stručnjaku u ovom području tehnike.

Spojeve prema ovom izumu također se može upotrijebiti u sprezi s drugim farmaceutskim sredstvima za liječenje bolesti, stanja i/ili poremećaja opisanih u ovoj specifikaciji. Prema tome, također se osigurava postupke liječenja koji uključuju primjenu spojeva prema ovom izumu u kombinaciji s drugim farmaceutskim sredstvima. Pogodna farmaceutska sredstva koja se može upotrijebiti u kombinaciji sa spojevima prema ovom izumu uključuju sredstva protiv pretilosti, poput inhibitora lučenja apolipoproteina-B/transportnog proteina za mikrosomske trigliceride (apo-B/MTP), agonista MCR-4, agonista kolecistokinina-A (CCK-A), inhibitora povratnog unosa monoamina (poput sibutramina), simpatomimetičkih sredstava, agonista �3-adrenergičkog receptora, agonista dopaminskih receptora (poput bromokriptina), analoga receptora melanocitnostimuluirajućeg hormona, agonista receptora 5-HT2C, antagonista melanin-koncentrirajućeg hormona, leptina (OB proteina), leptinskih analoga, agonista leptinskog receptora, galaninskih antagonista, inhibitora lipaza (poput tetrahidrolipstatina, tj. orlistata), anorektičkih sredstava (poput bombezinskog agonista), antagonista receptora neuropeptida-Y, tireomimetičkih sredstava, dehidroepiandrosterona ili njegovih analoga, agonista ili antagonista glukokortikoidnih receptora, antagonista oreksinskog receptora, agonista receptora glukagonu sličnog peptida-1, cilijarnih neurotrofnih čimbenika (poput Axokine�-a, dostupnog od strane firme Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY i Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH), inhibitora ljudskog agutiju srodnog proteina (AGRP), antagonista grelinskog receptora, antagonista ili inverznih agonista histaminskog receptora 3, agonista receptora neuromedina U i slično. Dobro su poznata i druga sredstva protiv pretilosti, uključujući poželjna sredstva nabrojana u ovoj specifikaciji, niže, ili će prosječnom stručnjaku u ovom području tehnike biti prilično očigledna u svjetlu ovog otkrića.

Osobito su poželjna sredstva protiv pretilosti koja se bira iz skupine koju čine orlistat, sibutramin, bromokriptin, efedrin, leptin i pseudoefedrin. Po mogućnosti, spojeve prema ovom izumu i kombinacijske terapije primjenjuje se u sprezi s fizičkom aktivnošću i zdravom prehranom.

Primjere sredstava protiv pretilosti namijenjenih upotrebi u kombinacijama, farmaceutskim pripravcima i postupcima prema ovom izumu može se dobiti u postupcima poznatima prosječnom stručnjaku u ovom području tehnike, primjerice, sibutramin se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,929,629; bromokriptin se može dobiti kao što je opisano u US patentima br. 3,752,814 i 3,752,888; a orlistat se može dobiti kao što je opisano u US patentima br. 5,274,143; 5,420,305; 5,540,917; i 5,643,874. Svi gore navedeni US patenti uključeni su u ovu specifikaciju kao reference.

Druga pogodna farmaceutska sredstva koja se može primijeniti u kombinaciji sa spojevima prema ovom izumu uključuju sredstva osmišljena za liječenje ovisnosti o duhanu (npr. djelomične agoniste nikotinskih receptora, bupropion-hipoklorid (također poznat i pod trgovačkim nazivom Zyban�) i zamjenske terapije za nikotin), sredstva za liječenje erektilne disfunkcije (npr. dopaminergička sredstva, poput apomorfina), sredstva protiv ADHD (npr. Ritalin�, Strattera�, Concerta� i Adderall�), te sredstva za liječenje alkoholizma, poput opioidnih antagonista (npr. naltrekson (također poznat i pod trgovačkim nazivom ReVia�) i nalmefen), disulfiram (također poznat i pod trgovačkim nazivom Antabuse�), te akamprosat (također poznat i pod trgovačkim nazivom Campral�)). Uz to, također se može suprimijeniti i sredstva za smanjivanje simptoma ustezanja od alkohola, poput benzodiazepina, �-blokatora, klonidina, karbamazepina, pregabalina i gabapentina (Neurontin�). Liječenje alkoholizma po mogućnosti se primjenjuje u kombinaciji s bihevioralnom terapijom, uključujući komponente poput terapije pojačanja motivacije, kognitivne bihevioralne terapije, te reference na skupine za samopomoć, uključujući Alcohol Anonymous (AA).

Druga farmaceutska sredstva koja se može koristiti uključuju antihipertenzivna sredstva; antidpresive (npr. fluoksetin-hidroklorid (Prozac�)); sredstva za poboljšanje kognitivnih funkcija (npr. donepezil-hidroklorid (Aircept�) i druge inhibitore acetilkoliniteraze); neuroprotektivna sredstva (npr. memantin); antipsihotične lijekove (npr., ziprasidon (Geodon�), risperidon (Risperdal�) i olanzapin (Ziprexa�)); inzulin i inzulinske analoge (npr. LysPro inzulin); GLP-1 (7-37) (inzulinotropin) i GLP-1 (7-36)-NH2; sulfoniluree i njihove analoge: klorpropamid, glibenklamid, tolbutamid, tolazamid, acetoheksamid, Glypizide�, glimepirid, repaglinid, meglitinid; bigvanide: metformin, fenformin, buformin; �2-antagoniste i imidazoline: midaglizol, izaglidol, deriglidol, idazoksan, efaroksan, fluparoksan; druge inzulinske secretagoge: linoglirid, A-4166; glitazone: ciglitazon, Actos� (pioglitazon), englitazon, troglitazon, darglitazon, Avandia� (BRL49653); inhibitore oksidacije masnih kiselina: klomoksir, etomoksir; inhibitore �-glukozidaze: akarbozu, miglitol, emiglitat, voglibozu, MDL-25,637, kamiglibozu, MDL-73,945; �-agoniste: BRL 35135, BRL 37344, RO 16-8714, ICI D7114, CL 316,243; inhibitore fosfodiesteraze: L-386,398; sredstva za snižavanje razine lipida: benfluoreks: fenfluramin; vanadat i vanadijeve komplekse (npr. Naglivan�) i peroksovanadijeve komplekse; amilinske antagoniste; glukagonske antagoniste; inhibitore glukoneogeneze; somatostatinske analoge; antilipolitička sredstva: nikotinsku kiselinu, acipimoks, WAG 994, pramlintid (Symlin�), AC 2993, nateglinid, inhibitore aldoza-reduktaze (npr. zopolrestat), inhibitore glikogen-fosforilaze, inhibitore sorbitol-dehidrogenaze, inhibitore natrij-vodikovog izmjenjivača tip 1 (NHE-1) i/ili inhibitore biosinteze kolesterola ili inhibitore apsorpcije kolesterola, osobito inhibitor HMG-CoA-reduktaze ili inhibitor HMG-CoA-sintaze ili inhibitor ekspresije HMG-CoA-reduktaznog ili -sintaznog gena, inhibitor CETP, sekvestrans žučnih kiselina, fibrat, inhibitor ACAT, inhibitor skvalen-sintetaze, antioksidans ili niacin. Spojeve prema ovom izumu također se može primijeniti u kombinaciji s prirodnim spojem koji smanjuje razinu kolesterola u plazmi. Takve prirodne spojevi obično se naziva nutraceutici i uključuju, primjerice, ekstrakt češnjaka, ekstrakte biljke Hoodia i niacin.

Doziranje dodatnog farmaceutskog sredstva općenito ovisi o nizu čimbenika, uključujući zdravlje subjekta kojeg se liječi, željenom dosegu liječenja, prirodi i obliku postojeće terapije, ako je prisutna, te učestalosti liječenja i prirodi željenog učinka. Općenito, raspon doza dodatnog farmaceutskog sredstva kreće se od približno 0,001-100 mg/kg tjelesne težine pojedinca dnevno, po mogućnosti približno 0,1-10 mg/kg tjelesne težine pojedinca dnevno. Međutim, također može biti nužna i izvjesna varijabilnost općeg raspona doza, ovisno o dobi i težini subjekta kojeg se liječi, namjeravanom načinu primjene, određenom primijenjenom sredstvu protiv pretilosti i slično. Određivanje raspona doza i optimalna doziranja za pojedinog pacijenta također je u djelokrugu prosječnog stručnjaka u ovom području tehnike koji može imati koristi od ovog otkrića.

U postupcima prema ovom izumu spoj prema ovom izumu ili kombinaciju spoja prema ovom izumu s najmanje još jednim farmaceutskim sredstvom primjenjuje se na subjektu kojem je potrebno takvo liječenje, po mogućnosti u obliku farmaceutskog pripravka. U kombinacijskom aspektu ovog izuma spoj prema ovom izumu i najmanje još jedno farmaceutsko sredstvo (npr. sredstvo protiv pretilosti, djelomični agonist nikotinskog receptora, sredstvo protiv ADHD, dopaminergičko sredstvo ili opioidni antagonist) može se primijeniti bilo odvojeno ili u farmaceutskom pripravku koji sadrži oboje. Općenito je poželjno da je takva primjena oralna. Međutim, ako subjekt kojeg se liječi ne može gutati, ili je oralna primjena inače otežana ili nepoželjna, moguća je parenteralna ili transdermalna primjena.

U postupcima prema ovom izumu, kada se kombinaciju spoja prema ovom izumu primjenjuje zajedno s najmanje još jednim farmaceutskim sredstvom, takva primjena može biti uzastopna u vremenu ili istodobna, gdje je istodobni postupak općenito prihvaćeniji. Prilikom uzastopne primjene spoj prema ovom izumu i dodatno farmaceutsko sredstvo može se primijeniti bilo kojim redom. Općenito je poželjno da je takva primjena oralna. Osobito je poželjno da je takva primjena oralna i istodobna. Kada se spoj prema ovom izumu i dodatno farmaceutsko sredstvo primjenjuje uzastopno, primjena svakog može biti istim ili različitim postupcima.

U postupcima prema ovom izumu se spoj prema ovom izumu ili kombinaciju spoja prema ovom izumu s najmanje još jednim farmaceutskim sredstvom (koju se u ovoj specifikaciji navodi kao "kombinaciju") po mogućnosti primjenjuje u obliku farmaceutskog pripravka. Prema tome, spoj prema ovom izumu ili kombinaciju može se primijeniti na pacijentu odvojeno ili zajedno u bilo kojem konvencionalnom oralnom, rektalnom, transdermalnom, parenteralnom, (primjerice intravenskom, intramuskularnom ili supkutanom) intracisternalnom, intravaginalnom, intraperitonealnom, intravezikularnom, lokalnom (primjerice prašak, mast ili kap), bukalnom ili nazalnom obliku doziranja.

Pripravci pogodni za parenteralne injekcije općenito uključuju farmaceutski prihvatljive sterilne vodene ili nevodene otopine, disperzije, suspenzije ili emulzije, te sterilne praške za rekonstituciju u sterilnim otopinama ili disperzijama za injekcije. Primjeri pogodnih vodenih i nevodenih podloga ili razrjeđivača (uključujući otapala i vehikulume) uključuju vodu, etanol, poliole (propilen-glikol, polietilen-glikol glicerol i slično), njihove pogodne smjese, biljna ulja (poput maslinovog ulja) i organske estere za injekcije, poput etil-oleata. Odgovarajuću fluidnost može se održavati, primjerice, upotrebom obloge, poput lecitina, održavanjem tražene veličine čestica u slučaju disperzija, te upotrebom surfaktanata.

Ovi pripravci također mogu sadržavati i pomoćne tvari, poput konzervansa, močila, emulgatora i sredstava za dispergiranje. Sprječavanje onečišćenja pripravaka mikroorganizmima može se provesti s različitim antibakterijskim i antifungalnim sredstvima, primjerice, parabenima, klorbutanolom, fenolom, sorbinskom kiselinom i slično. Također može biti poželjan i dodatak sredstava za izotoniziranje, primjerice, šećera, natrijevog klorida i slično. Produljenu apsorpciju injektibilnih farmaceutskih pripravaka može se postići upotrebom sredstava pomoću kojih se može odgoditi apsorpciju, primjerice, aluminijevog monostearata i želatine.

Čvrsti oblici doziranja za oralnu primjenu uključuju kapsule, tablete, praške i granule. U takvom je čvrstom obliku doziranja spoj prema ovom izumu, ili kombinacija, pomiješan s najmanje jednom inertnom uobičajenom farmaceutskom pomoćnom tvari (ili podlogom), poput natrijevog citrata ili dikalcijevog fosfata ili (a) punilima ili sredstvima za širenje (npr. škrobovi, laktoza, saharoza, manitol, silicijeva kiselina i slično); (b) vezivima (npr. karboksimetilceluloza, alginati, želatina, polivinilpirolidon, saharoza, arapska guma i slično); (c) ovlaživačima (npr. glicerol i slično); (d) sredstvima za raspadanje (npr. agar-agar, kalcijev karbonat, krumpirov ili tapiokin škrob, alginska kiselina, izvjesni složeni silikati, natrijev karbonat i slično); (e) usporivačima otapanja (npr. parafin i slično); (f) ubrzivačima apsorpcije (npr. kvaterni amonijev spojevi i slično); (g) močilima (npr. cetil-alkohol, glicerol-monostearat i slično); (h) adsorbensima (npr. kaolin, bentonit i slično); i/ili (i) mazivima (npr., talk, kalcijev stearat, magnezijev stearat, čvrst polietilen-glikoli, natrijev lauril-sulfat i slično). U slučaju kapsula i tableta oblici doziranja također mogu sadržavati i puferska sredstva.

Čvrste pripravke sličnog tipa također se može upotrijebiti kao punila u mekim ili tvrdim želatinskim kapsulama, uz upotrebu pomoćnih tvari poput laktoze odnosno mliječnog šećera, kao i visokomolekulskih polietilen-glikola i slično.

Čvrste oblike doziranja, poput tableta, dražeja, kapsula i granula, može se načiniti s oblogama i ovojnicama, poput enteričkih obloga i drugih dobro poznatih u struci. Oni također mogu sadržavati i sredstva za neprozirnost, a također mogu biti i takvog sastava da otpuštaju spoj prema ovom izumu i/ili dodatno farmaceutsko sredstvo na odgođeni način. Primjeri pripravaka s uklapanjem koje se može upotrijebiti su polimerne tvari i voskovi. Lijek također može, po potrebi, biti u mikroinkapsuliranom obliku, uz dodatak jedne ili više od gore navedenih pomoćnih tvari.

Tekući oblici doziranja za oralnu primjenu uključuju farmaceutski prihvatljive emulzije, otopine, suspenzije, sirupe i ljekovite napitke. Uz spoj prema ovom izumu ili kombinaciju tekući oblik doziranja može sadržavati i inertne razrjeđivače koje se obično upotrebljava u ovom području tehnike, poput vode ili drugih otapala, solubilizacijska sredstva i emulgatore, primjerice, etil-alkohol, izopropil-alkohol, etil-karbonat, etil-acetat, benzil-alkohol, benzil-benzoat, propilen-glikol, 1,3-butilen-glikol, dimetilformamid, ulja (npr. ulje iz pamukovog sjemena, kikirikijevo ulje, ulje iz kukuruznih klica, maslinovo ulje, ricinusovo ulje, ulje iz sezamovih sjemenki i slično), glicerol, tetrahidrofurfuril-alkohol, polietilen-glikole i estere sorbitana s masnim kiselinama, ili smjese ovih tvari i slično.

Uz takve inertne razrjeđivače pripravak također može sadržavati i pomoćne tvari, poput močila, emulgatore i suspendirajuća sredstva, sladila, arome i parfeme.

Suspenzije, uz spoj prema ovom izumu ili kombinaciju, također mogu sadržavati i suspendirajuća sredstva, npr. etoksilirane izostearil-alkohole, polioksietilenske estere sorbitola i sorbitana, mikrokristalnu celulozu, aluminijev metahidroksid, bentonit, agar-agar i tragakant, ili smjese ovih tvari i slično.

Pripravci za rektalnu ili vaginalnu primjenu po mogućnosti su supozitoriji, koje se može načiniti miješanjem spoja prema ovom izumu ili kombinacije s pogodnim nenadražujućim pomoćnim tvarima ili podlogama, poput kakao-maslaca, polietilen-glikola ili voska za supozitorije, koji su čvrsti na običnoj sobnoj temperaturi, no tekući na tjelesnoj temperaturi, te se prema tome tale u rektumu ili vaginalnoj šupljini, otpuštajući tamo jednu ili više aktivnih komponenata.

Oblici doziranja za topikalnu primjenu spojeva prema ovom izumu i kombinacija spojeva prema ovom izumu sa sredstvima protiv pretilosti mogu biti masti, prašci, sprejevi i inhalansi. Lijekove se u sterilnim uvjetima pomiješa s farmaceutski prihvatljivom podlogom, te bilo kojim eventualno potrebnim konzervansom, puferom ili pogonskim plinom. Također je cilj da se očne formulacije, očne masti, praške i otopine uključi u opseg zaštite ovog izuma.

Sljedeći paragrafi opisuju primjere formulacija, doziranja itd. korisnih za životinje koje nisu ljudi. Primjenu spojeva prema ovom izumu i kombinacija spojeva prema ovom izumu sa sredstvima protiv pretilosti može se provesti oralno ili neoralno (npr. injekcijom).

Primjenjuje se takvu količinu spoja prema ovom izumu ili kombinacije spoja prema ovom izumu sa sredstvom protiv pretilosti da se primi djelotvornu dozu. Općenito dnevna doza koju se na životinji primjenjuje oralno iznosi između približno 0,01 i približno 1.000 mg/kg tjelesne težine, po mogućnosti između približno 0,01 i približno 300 mg/kg tjelesne težine.

Pogodno se spoj prema ovom izumu (ili kombinaciju) može staviti u vodu za piće tako da se s dnevnom količinom vode proguta terapijsku dozu spoja. Spoj se može izravno odmjeriti u vodu za piće, po mogućnosti u obliku tekućeg koncentrata topivog u vodi (poput vodene otopine soli topive u vodi).

Pogodno se spoj prema ovom izumu (ili kombinaciju) također može dodati izravno u hranu kao takav, ili kao suplement za životinjsku hranu, što se također navodi kao premiks ili koncentrat. Premiks ili koncentrat spoja u podlozi češće se upotrebljava za uključivanje sredstva u hranu. Pogodne podloge su, po želji, tekuće ili čvrste, poput vode, različitih brašna, poput alfalfinog brašna, sojinog brašna, brašna iz pamukovog sjemena, brašna iz lanenog sjemena, brašna od kukuruznog klipa i kukuruznog brašna, melase, uree, koštanog brašna, te mineralnih smjesa, poput onih koje se obično upotrebljava u hrani za perad. Osobito djelotvorna podloga je sama životinjska hrana; tj. mali obrok takve hrane. Podloga olakšava jednoličnu raspodjelu spoja u gotovoj hrani, s kojom se pomiješa premiks. Po mogućnosti, spoj je pomno umiješan u premiks, a zatim i u hranu. U tom pogledu spoj može biti dispergiran ili otopljen u pogodnom uljnom vehikulumu, poput sojinog ulja, kukuruznog ulja, ulja iz pamukovog sjemena i slično, ili u hlapivom organskom otapalu, te pomiješan s podlogom. Treba imati u vidu da udjeli spoja u koncentratu mogu jako varirati jer se količinu spoja u gotovoj hrani može podesiti miješanjem odgovarajućeg udjela premiksa s hranom kako bi se dobilo željenu razinu spoja.

Visoko potentne koncentrate može proizvođač hrane pomiješati s proteinskom podlogom, poput sojinog brašna i drugih brašna, kao što je opisano gore, kako bi se dobilo koncentrirane suplemente, pogodne za izravno hranjenje životinja. U takvim slučajevima životinjama se ostavlja njihova uobičajena prehrana. Alternativno se takav koncentrirani suplementi može dodati izravno u hranu kako bi se dobilo nutricionistički uravnoteženu, gotovu hranu, koja sadrži terapijski djelotvornu razinu spoja prema ovom izumu. Smjese su pomno pomiješane u standardnim postupcima, primjerice u miješalici s dvostrukom oplatom, čime se osigurava homogenost.

Ako se suplement upotrebljava kao posip za hranu također je od pomoći osiguravanje jednolične raspodjele spoja na vrhu posute hrane.

Vodu za piće i hranu koja djelotvorno povećava rasta nemasnog mesa i poboljšava odnos nemasnog mesa prema salu općenito se dobije miješanjem spoja prema ovom izumu s dovoljnom količinom životinjske hrane kako bi se dobilo približno 10–3-500 ppm spoja u hrani ili vodi.

Poželjna medicirana hrana za svinje, stoku, ovce i koze općenito sadrži približno 1-400 g spoja prema ovom izumu (ili kombinacije) po toni hrane, a optimalna količina za te životinje obično je približno 50-300 g po toni hrane.

Poželjna hrana za perad i kućne ljubimce obično sadrži približno 1-400 g, po mogućnosti približno 10-400 g, spoja prema ovom izumu (ili kombinacije) po toni hrane.

Kod parenteralne primjene na životinjama spojeve prema ovom izumu (ili kombinaciju) može se dobiti u obliku paste ili peleta, te primijeniti kao usadak, obično pod kožu glave ili uha životinje kod koje se želi povećati rast nemasnog mesa i poboljšati odnosa nemasnog mesa prema salu.

Općenito, parenteralna primjena uključuje injekciju dovoljne količine spoja prema ovom izumu (ili kombinacije) kako bi se postiglo da životinja prima približno 0,01-20 mg/kg tjelesne težine lijeka dnevno. Poželjna doza za perad, svinje, stoku, ovce, koze i kućne ljubimce kreće se u rasponu od približno 0,05-10 mg/kg tjelesne težine lijeka dnevno.

Pastozne formulacije može se načiniti dispergiranjem lijeka u farmaceutski prihvatljivom ulju, poput kikirikijevog ulja, sezamovog ulja, kukuruznog ulja ili slično.

Pelete koji sadrže djelotvornu količinu spoja prema ovom izumu, farmaceutskog pripravka ili kombinacije može se načiniti miješanjem spoja prema ovom izumu ili kombinacije s razrjeđivačem poput Carbowax�-a, karnauba-voska i slično, a može se dodati i maziva, poput magnezijevog ili kalcijevog stearata, kako bi se poboljšalo postupak peletiranja.

Prepoznato je, naravno, da se na životinji može primijeniti više od jednog peleta kako bi se postiglo željenu razinu doze, što bi osiguralo povećanje rasta nemasnog mesa i poboljšanje željenog odnosa nemasnog mesa prema salu. Osim toga, za vrijeme liječenja životinje također je moguća periodična ugradnja usadaka kako bi se održalo odgovarajuću razina lijeka u organizmu životinje.

Ovaj izum ima nekoliko osobina pogodnih za veterinu. Vlasniku kućnog ljubimca ili veterinaru koji želi povećati vitkost i/ili ukloniti nepoželjno salo iz kućnih ljubimaca ovaj izum osigurava način kojim se to može postići. Uzgajivači peradi, goveda i svinja upotrebom postupka prema ovom izumu postižu vitkije životinje, s većom prodajnom cijenom u mesnoj industriji.

Izvedbe ovog izuma prikazane su u sljedećim Primjerima. Treba, međutim, imati u vidu da izvedbe ovog izuma nisu ograničene specifičnim detaljima u tim Primjerima, jer će prosječni stručnjak u ovom području tehnike prepoznati i druge njegove varijante, ili će mu biti očigledne u svjetlu ovog otkrića,.

PRIMJERI

Ukoliko se drugačije ne naznači, polazni materijali općenito su dostupni iz komercijalnih izvora, poput Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, WI), Lancaster Synthesis, Inc. (Windham, NH), Acros Organics (Fairlawn, NJ), Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, England), Tyger Scientific (Princeton, NJ) i AstraZeneca Pharmaceuticals (London, England).

Opći eksperimentalni postupci

Spektri NMR bilježeni su uređajem Varian Unity� 400 ili 500 (dostupan od strane firme Varian Inc., Palo Alto, CA), na sobnoj temperaturi, na 400 odnosno 500 M Hz 1H. Kemijski pomaci izraženi su u dijelovima na milijun (�) u odnosu na zaostalo otapalo kao unutarnja referenca. Oblici pikova označeni su na sljedeći način: s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet (quartet); m, multiplet; br s, široki (broad) singlet; v br s, vrlo široki (very broad) singlet; br m, široki multiplet; 2s, dva singleta. U nekim slučajevima dani su samo reprezentativni pikovi 1H-NMR.

Spektri masa bilježeni su izravnom analiza protoka, uz upotrebu pozitivne i negativne kemijske ionizacije pod atmosferskim tlakom (APCI) kao način skeniranja. Za provođenje eksperimenata upotrijebljen je spektrometar masa Waters APCI/MS model ZMD, opremljen sustavom za manipulaciju tekućinama Gilson 215.

Spektrometrija masa kao analiza također je postignuta pomoću RP-HPLC gradijentnog postupka kromatografskog razdvajanja. Identifikacija molekulskih težina vršena je uz pozitivnu i negativnu elektrosprej-ionizaciju (ESI) kao način skeniranja. Za provođenje eksperimenata upotrijebljen je spektrometar masa Waters/Micromass ESI/MS model ZMD ili LCZ opremljen sustavom za manipulaciju tekućinama Gilson 215 i HP 1100 DAD.

Gdje su opisani intenziteti za ione koji sadrže klor ili brom, opažen je očekivani odnos intenziteta (približno 3:1 za ione koji sadrže 35Cl/37Cl, odnosno 1:1 za ione koji sadrže 79Br/81Br), a dan je samo ion niže mase. Pikovi MS bilježeni su za sve primjere.

Optičke rotacije određene su polarimetrom PerkinElmer� 241 (dostupan od strane firme PerkinElmer Inc., Wellesley, MA), uz upotrebu natrijeve D linije (� = 589 nm), na naznačenoj temperaturi, i bilježeni su na sljedeći način: [�]Dtemp, koncentracija (c = g/100 ml), te otapalo.

Kromatografija na stupcu provedena je bilo na Baker� silikagelu (40 µm; J.T. Baker, Phillipsburg, NJ) ili na silikagelu 50 (EM Sciences�, Gibbstown, NJ), u staklenim stupcima ili na Biotage� stupcima (ISC, Inc., Shelton, CT), pod niskim tlakom dušika. Radijalna kromatografija provedena je na uređaju Chromatotron� (Harrizon Research).

Dobivanje ključnih međuprodukata

Dobivanje 6-klor-N4-(4-klorfenil)pirimidin-4,5-diamina (I-(1A-1)a) kao međuprodukta

[image]

5-amino-4,6-diklorpirimidin (5,00 g, 29 mmol) i 4-kloranilin (4,71 g, 36 mmol) suspendira se u 80 ml H2O i 12 ml etanola. Na sobnoj temperaturi doda se koncentrirani HCl (1,2 ml, 14,5 mmol), te se reakcijsku smjesu grije do 82 °C. Nakon 19 sati miješanja reakcijsku smjesu ohladi se do sobne temperature, te miješa 60 sati. Talog se prikupi na lijevku od sinteriranog stakla, te ispere vodom, a zatim heksanima. Nakon sušenja pod vakuumom dobije se I-(1A-1)a u obliku prljavo bijele krutine (7,38 g, 98 %).

+ESI MS [M + 1] 255,3.

1H-NMR (400 M Hz, CD3OD): � 7,87 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 2H).

Dobivanje 2,4-diklor-N-[4-klor-6-(4-klorfenilamino)pirimidin-5-il]benzamida (I-(1A-1)b) kao međuprodukta

[image]

6-klor-N4-(4-klorfenil)pirimidin-4,5-diamin I-(1A-1)a (34 g, 134 mmol) u piridinu (150 ml) ohladi se do 0 °C, te mu se doda 2,4-diklorbenzoil-klorid (25 ml, 178 mmol). Reakcijsku smjesu pusti se neka se preko noći zagrije do temperature okoliša. Čvrsti talog prikupi se vakuumskom filtracijom, te osuši pod visokim vakuumom kako bi se dobilo naslovni spoj I-(1A-1)b u obliku bezbojne krutine (14 g, 25 %). Otopinu u piridinu koncentrira se pod sniženim tlakom, te triturira metanolom (500 ml) kako bi se dobilo još materijala (35 g, 60 %).

+ESI MS [M + 1] 427,4.

1H-NMR (400 M Hz, DMSO-d6): � 10,08 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 7,64-7,60 (m, 3H), 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 2H).

Dobivanje 9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-9H-purin-6-ola (I-(1A-1)c) kao međuprodukta

[image]

Suspenziju 2,4-diklor-N-[4-klor-6-(4-klorfenilamino)pirimidin-5-il]benzamida I-(1A-1)b (48 g, 0,11 mol) u octenoj kiselini (1 l) grije se 7 sati do refluksa. Reakcijsku smjesu ohladi se do 0 °C, produkt (bezbojne iglice) se prikupi vakuumskom filtracijom, a krutinu ispere s još octene kiseline, etil-acetatom, te eterom. Produkt se osuši preko noći pod visokim vakuumom kako bi se dobilo naslovni spoj I-(1A-1)c (32 g, 73 %) u obliku bezbojne, pahuljaste krutine. Matični lug koncentrira se pod sniženim tlakom, a krutina kristalizira iz metanola kako bi se dobilo još materijala (16 g) u obliku bezbojne krutine.

Talište = 314-315 °C.

+ESI MS [M + 1] 391,3.

1H-NMR (400 M Hz, CD3OD): � 8,06 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,48-7,41 (m, 3H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 2H).

Dobivanje 6-klor-9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-9H-purina (I-(1A-1)d) kao međuprodukta

[image]

9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-9H-purin-6-ol I-(1A-1)c (6,5 g, 17 mmol) grije se preko noći do refluksa u POCl3 (3 ml). Reakcijsku smjesu koncentrira se pod sniženim tlakom, a ostatak otopi u kloroformu, te izlije na led. Organski sloj se odvoji, te ispere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3; organske slojeve prikupi se zajedno, osuši (Na2SO4), filtrira, te koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se preuzme u 1:1 sustav metilen-klorid:dietil-eter (200 ml), te filtrira kako bi se uklonilo zaostali polazni materijal. Koncentriranjem organskog sloja dobije se naslovni spoj I-(1A-1)d u obliku žute pjene (5,8 g, 85 %).

+ESI MS [M + 1] 411,4.

1H-NMR (400 M Hz, DMSO-d6): � 8,83 (s, 1H), 7,79-7,75 (m, 2H), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 6,7 Hz, 2H).

Dobivanje 2-klor-N-[4-klor-6-(4-klorfenilamino)pirimidin-5-il]benzamida (I-(4A-7)a) kao međuprodukta

[image]

6-klor-N4-(4-klorfenil)pirimidin-4,5-diamin I-(1A-1)a (1,00 g, 3,92 mmol) otopi se u 6 ml N,N-dimetilacetamida, čime se dobije bistra smeđa otopina. Nakon hlađenja do 5 °C 1 minutu se dodaje čisti 2-klorbenzoil-klorid (0,80 g, 4,34 mmol). Otopinu se zagrije do sobne temperature, te miješa 4 sata. Dodavanje vode (15 ml) uzrokuje izdvajanje bijelog taloga iz otopine. Smjesu se miješa još 30 minuta na sobnoj temperaturi, te se talog prikupi vakuumskom filtracijom, uz ispiranje s H2O, te heksanima. Krutinu se daljnje osuši pod vakuumom kako bi se dobilo I-(4A-7)a u obliku bezbojne krutine (1,27 g, 82 %).

+APCI MS [M + 1] 393,1.

1H-NMR (400 M Hz, DMSO-d6): � 10,02 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 7,4,1,6 Hz, 1H), 7,66-7,40 (m, 7H).

Dobivanje 9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-ola (I-(4A-7)b) kao međuprodukta

[image]

U suspenziju 2-klor-N-[4-klor-6-(4-klorfenilamino)pirimidin-5-il]benzamida I-(4A-7)a (1,00 g, 2,54 mmol) u izopropanolu (20 ml) doda se čist H2SO4 (410 µl, 7,4 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu refluksira se 8 sati, hladi do sobne temperature, te miješa 16 sati. U heterogenu otopinu doda se 20 ml vode kako bi se potaklo daljnje taloženje produkta. Nakon još 1 sat miješanja na sobnoj temperaturi krutinu se prikupi na lijevku od sinteriranog stakla, ispere vodom, a zatim heksanima. Produkt se daljnje osuši pod sniženim tlakom kako bi se dobilo I-(4A-7)b u obliku bezbojne krutine (0,72 g, 80 %).

1H-NMR (400 M Hz, DMSO-d6): � 12,57 (s, 1H), 8,08 (d, J = 4,1 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 7,51-7,41 (m, 5H), 7,33-7,29 (m, 2H).

Dobivanje 6-klor-9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin (I-(4A-7)c) kao međuprodukta

[image]

9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-ol I-(4A-7)b (2,49 g, 6,97 mmol) suspendira se u 50 ml toluena. Doda se trietilamin (1,07 ml, 7,68 mmol), a zatim i POCl3 (720 µl, 7,72 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu zagrije se do refluksa, te miješa 23 sata kako bi se dobilo bistru narančastu otopinu. Nakon hlađenja reakcijske smjese do sobne temperature koncentrira je se pod sniženim tlakom, razrijedi izopropanolom (50 ml), te daljnje koncentrira pod sniženim tlakom dok se iz otopine ne izdvoji velika količina taloga. Koncentriranu suspenziju ohladi se u ledenoj kupelji, te miješa 2 sata. Talog se prikupi na lijevku od sinteriranog stakla, te ispere hladnim izopropanolom kako bi se dobilo, nakon sušenja u vakuumu, I-(4A-7)c u obliku prljavo bijele krutine (2,13 g, 82 %).

+ESI MS [M + 1] 375,1.

1H-NMR (400 M Hz, DMSO-d6): � 8,84 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 7,46, 1,2 Hz, 1H), 7,58-7,40 (m, 7H).

Dobivanje 6-klor-N4-(4-klorfenil)-2-metilpirimidin-4,5-diamina (I-(7A-80)a) kao međuprodukta

[image]

4,6-diklor-2-metilpirimidin-5-ilamin (100 mg, 0,56 mmol) i 4-klorfenilamin (86 mg, 0,68 mmol) pomiješa se u H2O (1,5 ml) i 10:1 sustavu etanol:HCl (0,24 ml), te grije 6 sati do refluksa. Reakcijsku smjesu se ohladi, te joj se doda H2O. Produkt se prikupi filtracijom, te osuši u visokom vakuumu kako bi se dobilo željeni spoj I-(7A-80)a u obliku žućkasto-smeđe krutine (173 mg), koju se prenese sirovu.

+ESI MS [M + 1] 269,2.

Dobivanje N-[4-klor-6-(4-klorfenilamino)-2-metilpirimidin-5-il]-2-fluorbenzamida (I-(7A-80)b) kao međuprodukta

[image]

2-fluorbenzoil-klorid (93 µl, 0,78 mmol) doda se u 6-klor-N4-(4-klorfenil)-2-metilpirimidin-4,5-diamin I-(7A-80)a (173 mg) i piridin (1 ml), te miješa 7 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija tu još nije gotova, tako da se u reakcijsku smjesu doda još 1,5 ekvivalenata 2-fluorbenzoil-klorida, te nastavi s miješanjem preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu ekstrahira se iz zasićene otopine NaHCO3 u etil-acetat. Organske slojeve prikupi se zajedno, osuši (Na2SO4), filtrira, te koncentrira do suhog kako bi se dobilo željeni sirovi produkt I-(7A-80)b (0,25 g).

+ESI MS [M + 1] 391,2.

Dobivanje 6-klor-9-(4-klorfenil)-8-(2-fluorfenil)-2-metil-9H-purina (I-(7A-80)c) kao međuprodukta

[image]

Otopinu N-[4-klor-6-(4-klorfenilamino)-2-metilpirimidin-5-il]-2-fluorbenzamida I-(7A-80)b (0,25 g) u dioksanu (6 ml) obradi se 50 % cikličkim anhidridom propanfosforne kiseline (PPAA) u etil-acetatu (0,6 ml), te grije preko noći do refluksa. Određeno je da je produkt smjesa željenog produkta i hidroksi spoja (zamjena atoma klora). Reakcijsku smjesu se zatim koncentrira pod sniženim tlakom, te grije preko noći u refluksirajućem POCl3 (6 ml). Reakcijsku smjesu koncentrira se do suhog, razrijedi etil-acetatom, te izlije na led. Zatim se doda zasićena otopina NaHCO3, a smjesu miješa. Organski sloj se odvoji, ispere slanom vodom, osuši (Na2SO4), filtrira, te koncentrira do suhog. Sirovi produkt pročisti se na ploči za preparativni TLC, uz sustav 5 % metanol:metilen-klorid kao otapalo, kako bi se dobilo željeni spoj I-(7A-80)c (88 mg, 42 % iz 4,6-diklor-2-izopropilpirimidin-5-ilamin) u obliku krutine.

+ESI MS [M + 1] 373,2.

1H-NMR (400 M Hz, CDCl3): � 7,80-6,90 (m, 8H), 2,76 (s, 3H).

Dobivanje 1-benzil-4-etilaminopiperidin-4-karbonitrila (I-(7A-80)d) kao međuprodukta

[image]

U otopinu 4-N-benzilpiperidona (5,69 g, 29,5 mmol) u etanolu (4,2 ml), ohlađenu u ledenoj kupelji, doda se etilamin-hidroklorid (2,69 g, 32,3 mmol) u vodi (3 ml), uz održavanje unutarnje temperature reakcijske smjese ispod 10 °C. U reakcijsku otopinu 10 minuta se dodaje otopina KCN (2,04 g, 31,3 mmol) u vodi (7 ml), uz održavanje unutarnje temperature ispod 10 °C. Reakcijsku smjesu se zatim zagrije do sobne temperature, te miješa 18 sati. U reakcijsku smjesu doda se izopropanol (10 ml) kako bi se dobilo dva raspoznatljiva sloja: niži bezbojni vodeni sloj i narančasti organski gornji sloj. Organski sloj se odvoji, te 30 minuta miješa s vodom (30 ml). Organski sloj se odvoji (narančasti organski sloj je sada donji sloj), a narančasto ulje razrijedi u CH2Cl2 (30 ml). Organski sloj ispere se slanom vodom, osuši (Na2SO4), filtrira, te koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo I-(7A-80)d u obliku narančastog ulja (6,05 g, 84 %).

+APCI MS [M + 1] 244,2.

1H-NMR (400 M Hz, CD2Cl2): � 7,32 (d, J = 4,1 Hz, 4H), 7,29-7,23 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 2,81-2,76 (m, 2H), 2,75 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,35-2,29 (m, 2H), 2,01-1,98 (m, 2H), 1,74-1,68 (m, 2H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Dobivanje amida 1-benzil-4-etilaminopiperidin-4-karboksilne kiseline (I-(7A-80)e) kao međuprodukta

[image]

Otopinu 1-benzil-4-etilaminopiperidin-4-karbonitrila I-(7A-80)d (0,58 g, 2,38 mmol) u metilen-kloridu (2 ml), ohlađenu u ledenoj kupelji, obradi se s H2SO4 (1,8 ml, 33 mmol), uz ukapavanje, uz održavanje unutarnje temperature ispod 20 °C. Reakcijsku smjesu se zatim zagrije do sobne temperature, te miješa 19 sati. Nakon što se miješanjem prekine, odvoji se gusti blijedonarančasti donji H2SO4 sloj, ohlađen u ledenoj kupelji, te pažljivo ugasi koncentriranim NH4OH, uz održavanje unutarnje temperature ispod 55 °C. Vodeni sloj ekstrahira se metilen-kloridom (2 × 10 ml), a zajedno prikupljene organske slojeve ispere slanom vodom (20 ml), osuši (Na2SO4), te koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo I-(7A-80)e u obliku blijedonarančastog ulja, koje se prilikom stajanja skrutne do krutine boje breskve (0,54 g, 87 %).

+APCI MS [M + 1] 262,2.

1H-NMR (400 M Hz, CD2Cl2): � 7,34-7,30 (m,4H), 7,29-7,21 (m, 1H), 7,16 (brs, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,71-2,68 (m, 2H), 2,47 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,17-2,02 (m, 4H), 1,62-1,58 (m, 2H), 1,41 (br s, 1H), 1,09 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

Dobivanje amida 4-etilaminopiperidin-4-karboksilne kiseline (I-(7A-80)f) kao međuprodukta

[image]

U otopinu amida 1-benzil-4-etilaminopiperidin-4-karboksilne kiseline I-(7A-80)e (7,39 g, 28,3 mmol) u metanolu (100 ml) doda se 20 % Pd(OH)2 na ugljiku (50 % voda; 1,48 g). Smjesu se stavi na Parr�-ovu tresilicu, te reducira (344,7 kPa (50 psi) H2) preko noći na sobnoj temperaturi. Smjesu se filtrira kroz jastučić od Celite�-a, te koncentrira do bezbojne krutine (4,84 g, kvantitativno).

+APCI MS [M + 1] 172,2.

1H-NMR (400 M Hz, CD2Cl2): � 2,89 (ddd, J = 12,9, 8,7, 3,3 Hz, 2H), 2,75 (ddd, J = 12,9, 6,6, 3,7 Hz, 2H), 2,45 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,95 (ddd, J = 13,7, 8,3, 3,7 Hz, 2H), 1,55 (ddd, J = 13,7, 6,6, 3,3 Hz, 2H), 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Dobivanje 4-klor-N-[4-klor-6-(4-klorfenilamino)pirimidin-5-il]-2-fluorbenzamida (I-(7A-91)a) kao međuprodukta

[image]

6-klor-N4-(4-klorfenil)pirimidin-4,5-diamin I-(1A-1)a (6,6 g, 26 mmol) u piridinu (30 ml) ohladi se do 0 °C, te mu se doda 4-klor-2-fluorbenzoil-klorid (5 g, 26 mmol). Reakcijsku smjesu se zatim pusti neka se preko noći zagrije do temperature okoliša. Heterogenu reakcijsku smjesu razrijedi se etanolom (50 ml), a dobivenu krutinu prikupi filtracijom. Krutine se razmulji u toluenu, kojeg se zatim ukloni pod sniženim tlakom kako bi se uklonilo zaostali etanol. Krutinu se razmulji u dietil-eteru, te prikupi filtracijom kako bi se dobilo I-(7A-91)a (8,3 g, 78 %).

+APCI MS [M + 1] 409,0.

1H-NMR (400 M Hz, CD3OD): � 10,60 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,74 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 8,46-8,40 (m, 3H), 8,28 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 2H).

Dobivanje 6-klor-8-(4-klor-2-fluorfenil)-9-(4-klorfenil)-9H-purina (I-(7A-91)b) kao međuprodukta

[image]

Suspenziju 4-klor-N-[4-klor-6-(4-klorfenilamino)pirimidin-5-il]-2-fluorbenzamida I-(7A-91)a (8,3 g, 20 mmol) u POCl3 (100 ml) grije se do refluksa. Svijetlosmeđa reakcijska smjesa postaje homogena tijekom 2 sata. Nakon 3 sata refluksiranja reakcijsku smjesu se ohladi, te koncentrira pod sniženim tlakom kako bi se dobilo viskozno ulje. Ostatak se razrijedi etil-acetatom, te izlije preko smjese led/vodena otopina natrijevog bikarbonata. Organski sloj se odvoji, ispere slanom vodom, osuši (Na2SO4), te koncentrira. Kristalizacijom iz dietil-etera dobije se produkt I-(7A-91)b (5,8 g, 73 %) u obliku prljavo bijele krutine.

+ESI MS [M + 1] 393,0.

1H-NMR (400 M Hz, DMSO-d6): � 8,81 (s, 1H), 7,72 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,60-7,55 (m, 3H), 7,50-7,42 (m, 3H).

Dobivanje 1-benzhidril-3-izopropilaminoazetidin-3-karbonitrila (I-(7A-106)a) kao međuprodukta

[image]

U otopinu 1-benzhidrilazetidin-3-ona (3,20 g, 13,5 mmol) u etanolu (100 ml), ohlađenu u ledenoj kupelji, doda se izopropilamin (1,26 ml, 14,8 mmol), te se ukapava koncentrirana vodena otopina HCl (1,23 ml, 14,8 mmol). Nakon 15 minuta miješanja u reakcijsku smjesu se 7 minuta dodaje otopina NaCN (0,727 g, 14,8 mmol) u vodi (30 ml). Reakcijsku smjesu se zatim zagrije do sobne temperature, te miješa preko noći. Nakon koncentriranja reakcijske smjese do polovice volumena, u vakuumu, ekstrahira je se zatim etil-acetatom iz zasićene vodene otopine natrijevog bikarbonata. Zajedno prikupljene organske slojeve ispere se slanom vodom, osuši (Na2SO4), filtrira, te koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo ulje (3,17 g), koje je 2:1 smjesa cijanohidrin:keton, što je procijenjeno pomoću 1H-NMR i LCMS. Otopinu ostatka u metanolu (17 ml) obradi se izopropilaminom (2,3 mmol, 27 mmol), te octenom kiselinom (1,6 ml, 27 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon 30 minuta miješanja doda se čvrsti NaCN (330 mg, 6,7 mmol), a smjesu grije preko noći do refluksa. Reakcijsku smjesu koncentrira se u vakuumu, te ekstrahira etil-acetatom iz zasićene vodene otopine natrijevog bikarbonata. Zajedno prikupljene organske slojeve ispere se slanom vodom, osuši (Na2SO4), filtrira, te koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo I-(7A-106)a u obliku tamne pjene (3,41 g, 83 %).

+APCI MS [M + 1] 306,4.

1H-NMR (400 M Hz, CD2Cl2): � 7,45-7,42 (m, 4H), 7,31-7,18 (m, 6H), 4,42 (s, 1H), 3,68 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,11 (septuplet, J = 6,2 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 1,01 (d, J = 6,2 Hz, 6H).

Dobivanje amida 1-benzhidril-3-izopropilaminoazetidin-3-karboksilne kiseline (I-(7A-106)b) kao međuprodukta

[image]

Otopinu 1-benzhidril-3-izopropilaminoazetidin-3-karbonitrila (I-(7A-106)a; 3,40 g, 11,1 mmol) u metilen-kloridu (25 ml), ohlađenu u ledenoj kupelji, obradi se s H2SO4 (5,95 ml, 111 mmol), uz ukapavanje. Nakon što se reakcijsku smjesu pusti neka se zagrije do sobne temperature, te miješa preko noći, ohladi je se u ledenoj kupelji, te pažljivo ugasi koncentriranim NH4OH do pH 11. Smjesu se ekstrahira metilen-kloridom, zajedno prikupljene organske slojeve osuši (Na2SO4), te koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo sirovu pjenu (3,3 g), koju se zatim pročisti na Biotage� Flash 40M stupcu, uz 0-2 % metanol u metilen-kloridu kao eluens, kako bi se dobilo naslovni spoj I-(7A-106)b (2,32 g, 64 %) u obliku smeđe krutine.

+ESI MS [M + 1] 324,4.

1H-NMR (400 M Hz, CD3OD): � 7,40 (d, J = 7,5 Hz, 4H), 7,24 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 7,15 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,46 (s, 1H), 3,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 2,90 (septuplet, J = 6,4 Hz, 1H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 6H).

Dobivanje hidrokloridne soli amida 3-izopropilaminoazetidin-3-karboksilne kiseline (I-(7A-106)c) kao međuprodukta

[image]

U otopinu amida 1-benzhidril-3-izopropilaminoazetidin-3-karboksilne kiseline (I-(7A-106)b; 2,28 g, 7,05 mmol) u metanolu (100 ml) doda se 1 M HCl u eteru (14,8 ml, 14,8 mmol), te voda (10 ml). Nakon dodavanja 20 % Pd(OH)2 na ugljiku (60 % voda; 1,43 g) smjesu se stavi na Parr�-ovu tresilicu, te reducira (344,7 kPa (50 psi) H2) preko noći na sobnoj temperaturi. Smjesu se filtrira kroz jastučić od Celite�-a, te koncentrira u vakuumu. Ostatak se zatim koncentrira u vakuumu iz toluena (2 ×), acetonitrila (2 ×), te metanola kako bi se dobilo I-(7A-106)c (1,59 g, 98 %) u obliku žućkasto-smeđe krutine.

+APCI MS [M + 1] 158,1.

1H-NMR (400 M Hz, CD3OD): � 4,71 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 4,60 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 3,49 (septuplet, J = 6,6 Hz, 1H), 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 6H).

Dobivanje 1-benzhidril-3-benzilaminoazetidin-3-karbonitrila (I-(13A-9)a) kao međuprodukta

[image]

U otopinu 1-benzhidrilazetidin-3-ona (3,3 g, 14 mmol) u metanolu (35 ml) doda se benzilamin (1,6 ml, 15 mmol), te octenu kiselinu (0,88 ml, 15 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon 45 minuta miješanja u obrocima se 2 minute dodaje čvrsti NaCN (0,76 g, 15 mmol), a smjesu grije preko noći do refluksa. Reakcijsku smjesu, koja sada sadrži talog, se ohladi, te miješa na sobnoj temperaturi. Krutinu se prikupi vakuumskom filtracijom, ispere malim volumenom hladnog metanola, te osuši u vakuumu kako bi se dobilo I-(13A-9)a u obliku krutine (3,56 g, 72 %).

+APCI MS [M + 1] 354,4.

1H-NMR (400 M Hz, CD3OD): � 7,40 (d, J = 7,5 Hz, 4H), 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,31-7,20 (m, 7H), 7,16 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,44 (s, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,48 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,05 (d, J = 8,3 Hz, 2H).

Dobivanje amida 1-benzhidril-3-benzilaminoazetidin-3-karboksilne kiseline (I-(13A-9)b) kao međuprodukta

[image]

Otopinu 1-benzhidril-3-benzilaminoazetidin-3-karbonitrila I-(13A-9)a (3,45 g, 9,76 mmol) u metilen-kloridu (55 ml), ohlađenu u ledenoj kupelji, obradi se s H2SO4 (8,1 ml, 0,15 mol), uz ukapavanje. Nakon što se reakcijsku smjesu pusti neka se zagrije do sobne temperature, te miješa preko noći, ohladi je se u ledenoj kupelji, te pažljivo ugasi koncentriranim NH4OH do pH 10. Smjesu se ekstrahira metilen-kloridom, a zajedno prikupljene organske slojeve ispere slanom vodom, osuši (Na2SO4), te koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo smeđu krutinu. Trituracijom ovog materijala iz sustava heksani:dietil-eter dobije se svijetložućkasto-smeđa krutina, koju se prikupi vakuumskom filtracijom, ispere s još heksana, te osuši u vakuumu kako bi se dobilo I-(13A-9)b (3,34 g, 92 %).

+ESI MS [M + 1] 372,4.

1H-NMR (400 M Hz, CD3OD): � 7,41 (d, J = 7,5 Hz, 4H), 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,31-7,22 (m, 7H), 7,16 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 4,50 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,48 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,16 (d, J = 8,3 Hz, 2H).

Dobivanje hidrokloridne soli amida 1-benzhidril-3-(benziletilamino)azetidin-3-karboksilne kiseline (I-(13A-9)c) kao međuprodukta

[image]

Suspenziju amida 1-benzhidril-3-benzilaminoazetidin-3-karboksilne kiseline I-(13A-9)b (3,06 g, 8,24 mmol) u metanolu (80 ml), ohlađenu u ledenoj kupelji, obradi se octenom kiselinom (2,4 ml, 41 mmol), natrijevim acetatom (6,8 g, 82 mmol) i acetaldehidom (1,8 ml, 41 mmol). Nakon 10 minuta miješanja u obrocima se dodaje NaCNBH3 (6,24 mg, 9,9 mmol). Nakon 45 minuta miješanja smjesu se zatim pusti neka se zagrije do sobne temperature, te miješa preko noći. Reakcijsku smjesu koncentrira se u vakuumu, ostatak zatim ekstrahira etil-acetatom iz zasićene vodene otopine natrijevog bikarbonata, a zajedno prikupljene organske slojeve ispere slanom vodom, osuši (MgSO4), te koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo sirovi produkt (3,8 g).

+APCI MS [M + 1] 400,5.

1H-NMR (400 M Hz, CD2Cl2): � 7,41-7,37 (m, 6H), 7,29-7,22 (m, 6H), 7,20-7,12 (m, 3H), 4,44 (s, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,47 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 2,56 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 0,85 (t, J -7,1 Hz, 3H).

Radi pročišćavanja se otopinu slobodne baze u metanolu (75 ml) 5 minuta obrađuje s 1 M HCl u dietil-eteru (21 ml), uz ukapavanje. Nakon 20 minuta miješanja smjesu se koncentrira pod sniženim tlakom, te koncentrira iz dodatnog metanola (2 ×), te etanola. Ostatak se zatim suspendira, te miješa u izopropanolu (3 ml), uz polagano dodavanje dietil-etera (50 ml). Nakon 45 minuta miješanja krutine se zatim izdvoji vakuumskom filtracijom, ispere eterom, te osuši u vakuumu kako bi se dobilo I-(13A-9)c (4,4 g, kvantitativno).

+APCI MS [M + 1] 400,5.

1H-NMR (400 M Hz, CD3OD): � 7,55-7,25 (br m, 15H), 5,76 (br s, 1H), 4,21 (br s, 4H), 3,93 (v br s, 2H), 1,02 (br s, 3H).

Dobivanje 1-benzhidril-3-etilaminoazetidin-3-karbonitrila (I-(13A-9)d) kao međuprodukta

[image]

U smjesu 1-benzhidrilazetidin-3-ona (9,5 g, 40 mmol) u metanolu (30 ml) doda se etilamin-hidroklorid (4,2 g, 52 mmol), te octena kiselina (3,0 ml, 52 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon 15 minuta miješanja doda se čvrsti KCN (3,4 g, 52 mmol), a homogenu smjesu grije preko noći na 60 °C. Reakcijsku smjesu se ohladi, te koncentrira u vakuumu. Ostatak se zatim ekstrahira etil-acetatom iz zasićene vodene otopine natrijevog bikarbonata, a zajedno prikupljene organske slojeve ispere slanom vodom, osuši (MgSO4), te koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo I-(13A-9)d u obliku bezbojne krutine (11,7 g, kvantitativno).

+ES MS [M + 1] 292,2.

1H-NMR (400 M Hz, CD3OD): � 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 4H), 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 7,17 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,47 (s, 1H), 3,54 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,25 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 2,61 (s, J = 7,2 Hz, 2H), 1,11 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Dobivanje amida 1-benzhidril-3-etilaminoazetidin-3-karboksilne kiseline (I-(13A-9)e) kao međuprodukta

[image]

Snažno miješanu otopinu 1-benzhidril-3-etilaminoazetidin-3-karbonitrila (I-(13A-9)d; 11,7 g, 40 mmol) u metilen-kloridu (150 ml), ohlađenu u ledenoj kupelji, obradi se s H2SO4 (22 ml, 0,4 mol), uz ukapavanje. Nakon što se reakcijsku smjesu pusti neka se zagrije do sobne temperature, te miješa preko noći, ohladi je se u ledenoj kupelji, te pažljivo ugasi koncentriranim NH4OH do pH 11. Prljavo bijele krutine, nastale tijekom gašenja, prikupi se vakuumskom filtracijom. Vodenu smjesu se zatim ekstrahira metilen-kloridom, a zajedno prikupljene organske slojeve ispere slanom vodom, osuši (Na2SO4), te koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo još krutina. Zajedno prikupljene krutine miješa se 1 sat u etil-acetatu (150 ml), te prikupi vakuumskom filtracijom kako bi se dobilo I-(13A-9)e (9,2 g, 74 %) u obliku krutine.

+ES MS [M + 1] 310,2.

1H-NMR (400 M Hz, CD3OD): � 7,41 (d, J = 7,1 Hz, 4H), 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 7,16 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,49 (s, 1H), 3,44 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 2,47 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,10 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Dobivanje hidrokloridne soli amida 3-etilaminoazetidin-3-karboksilne kiseline (I-(13A-9)f) kao međuprodukta

[image]

U otopinu hidrokloridne soli amida 1-benzhidril-3-(benziletilamino)azetidin-3-karboksilne kiseline (I-(13A-9)c; 0,66 g, 1,4 mmol) u metanolu (25 ml) doda se 20 % Pd(OH)2 na ugljiku (30 % voda; 0,13 g). Smjesu se stavi na Parr�-ovu tresilicu, te reducira (310,3 kPa (45 psi) H2) preko noći na sobnoj temperaturi. Smjesu se razrijedi metanolom (200 ml), filtrira kroz filtarski disk veličine pora 0,45 µm, te koncentrira do krutine. Ostatak se triturira iz dietil-etera, prikupi vakuumskom filtracijom, ispere eterom, te osuši u vakuumu kako bi se dobilo I-(13A-9)f (298 mg, 98 %).

+APCI MS [M + 1] 144,1.

1H-NMR (400 M Hz, CD2Cl2): � 4,56 (s, 4H), 3,00 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Alternativno se u otopinu amida 1-benzhidril-3-etilaminoazetidin-3-karboksilne kiseline (I-2A-1g; 9,2 g, 30 mmol) u metanolu (150 ml) na 0 °C doda 1 M HCl u eteru (75 ml, 75 mmol). Smjesu se u vakuumu koncentrira do 2/3 volumena kako bi se uklonilo eter, te se doda metanol kako bi se dobilo volumen reakcijske smjese od 150 ml. To se ponovi još jednom. Nakon dodavanja 20 % Pd(OH)2 na ugljiku (50 % voda; 2,3 g) smjesu se stavi na Parr�-ovu tresilicu, te reducira (310,3 kPa (45 psi) H2) preko noći na sobnoj temperaturi. Smjesu se razrijedi metanolom (350 ml), filtrira kroz Celite�, uz ispiranje s još metanola. Metanolske frakcije filtrira se kroz 0,45 µm filtarski disk, te koncentrira pod sniženim tlakom kako bi se dobilo čvrst ostatak, kojeg se triturira iz dietil-etera, prikupi vakuumskom filtracijom, ispere eterom, te osuši u vakuumu kako bi se dobilo I-(13A-9)f (6,3 g, 91 %) u obliku žućkasto-smeđe krutine.

Dobivanje 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-9H-purin-6-il]etanona (I-(15A-1)a) kao međuprodukta

[image]

Otopinu 6-klor-9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-9H-purina I-(1A-1)d (202 mg, 0,49 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0) (60 mg, 0,049 mmol) u dimetilformamidu (1,5 ml) se degazira, te mu se doda tributil(1-etoksivinil)stanan (250 µl, 0,74 mmol). Reakcijsku smjesu grije se do 100 °C do završetka reakcije, što se vidi na TLC-u. Otopinu 2:1 sustava H2O/konc. HCl (1,5 ml) doda se u reakcijsku smjesu, a s grijanjem nastavi još 1 sat. Reakcijsku smjesu razrijedi se etil-acetatom, te ispere vodom. Organske slojeve prikupi se zajedno, osuši (Na2SO4), filtrira, te koncentrira do suhog. Sirovi materijal pročisti se na ploči za preparativni TLC, uz sustav 30 % etil-acetat:heksani kao otapalo, kako bi se dobilo željeni produkt I-(15A-1)a (50 mg, 25 %).

+ESI MS [M + 1] 417,3.

1H-NMR (400 M Hz, CDCl3): � 9,11 (s, 1H), 7,58 9 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43-7,30 (m, 4H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H).

Dobivanje 9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-9H-purin-6-karbonitrila (I-(16A-1)a)

[image]

6-klor-9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-9H-purin I-(1A-1)d (200 mg, 0,49 mmol) otopi se u acetonitrilu (5 ml), te miješa na 0 °C. U reakcijsku smjesu doda se tetrabutilamonijev cijanid (236 mg, 0,98 mmol) i 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan (173 mg, 1,5 mmol), a s miješanjem nastavi još 3 sata na 0 °C. Reakcijsku smjesu koncentrira se pod sniženim tlakom, te pročisti flash-kromatografijom, uz sustav 30 % etil-acetat:heksani kao eluens, kako bi se dobilo željeni produkt I-(16A-1)a (215 mg, kvantitativno).

+ESI MS [M + 1] 400,2.

1H-NMR (400 M Hz, CDCl3): � 9,09 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45-7,39 (m, 4H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 2H).

Dobivanje C-[9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-9H-purin-6-il]metilamina (I-(16A-1)b) kao međuprodukta

[image]

9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-9H-purin-6-karbonitril I-(16A-1)a (110 mg, 0,27 mmol) otopi se u metilen-kloridu (0,9 ml), a otopinu ohladi do –78 °C. Diizobutilaluminijev hidrid (1 M u metilen-kloridu; 590 µl, 0,59 mmol) ukapava se u reakcijsku smjesu, a s miješanjem nastavi na –78 °C, dok TLC ne ukaže da je polazni materijal potrošen. U smjesu se doda metanol (100 µl) kako bi se ugasilo reakcijsku smjesu, a kupelj za hlađenje se ukloni. Reakcijsku smjesu ekstrahira se etil-acetatom iz 1 M HCl. Organski sloj ponovno se ekstrahira s 1 M HCl, a vodene slojeve prikupi zajedno. Vodene slojeve se zatim zaluži natrijevim hidroksidom, te ekstrahira etil-acetatom. Organske slojeve prikupi se zajedno, osuši (Na2SO4), filtrira, te otpari do suhog kako bi se dobilo željeni spoj I-(16A-1)b.

+ESI MS [M + 1] 404,4.

1H-NMR (400 M Hz, CD3OD): � 8,92 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,53-7,43 (m, 3H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H).

Dobivanje N4-(4-klorfenil)-6-pirolidin-1-ilpirimidin-4,5-diamina (I-(17A-1)a) kao međuprodukta

[image]

6-klor-N4-(4-klorfenil)pirimidin-4,5-diamin I-(1A-1)a (114 mg, 0,45 mmol) i pirolidin (1 ml, suvišak) se pomiješa, te grije 2 sata uz miješanje na 100 °C. Reakcijsku smjesu razrijedi se zasićenom otopinom NaHCO3, te ekstrahira etil-acetatom. Organske slojeve prikupi se zajedno, osuši (Na2SO4), filtrira, te otpari do suhog kako bi se dobilo željeni spoj I-(17A-1)a (131 mg, kvantitativno) u obliku narančasto-smeđe krutine.

+ESI MS [M + 1] 290,3.

1H-NMR (500 M Hz, CD3OD): � 7,85 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,63 (m, 4H), 1,96 (m, 4H).

Dobivanje 2-benzhidril-5-benzil-2,5,7-triazaspiro[3.4]okt-6-en-8-ona (I-(29A-6)a) kao međuprodukta

[image]

N,N-dimetilformamid-dimetil-acetal (16 ml, 121 mmol) pomiješa se s amidom 1-benzhidril-3-benzilaminoazetidin-3-karboksilne kiseline (I-(13A-9)b; 3,03 g, 8,16 mmol), te grije do refluksa. Nakon 4 sata suspenziju se ohladi, te ekstrahira etil-acetatom iz zasićene vodene otopine NaHCO3. Zajedno prikupljene ekstrakte su osuši (Na2SO4), te koncentrira u vakuumu do sirove krutine (3,50 g). Pročišćavanjem ostatka na Biotage� Flash 40M stupcu, uz 0-3 % metanol u metilen-kloridu kao eluens, dobije se I-(29A-6)a u obliku žućkaste krutine (1,92 g, 62 %).

+ESMS [M + 1] 382,3.

1H-NMR (400 M Hz, CD3OD): � 8,66 (s, 1H), 7,59 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,49-7,11 (m, 13H), 5,12 (s, 2H), 4,44 (s, 1H), 3,31 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 3,20 (d, J = 9,6 Hz, 2H).

Dobivanje hidrokloridne soli 2,5,7-triazaspiro[3.4]oktan-8-ona (I-(29A-6)b) kao međuprodukta

[image]

U otopinu 2-benzhidril-5-benzil-2,5,7-triazaspiro[3.4]okt-6-en-8-ona (I-(29A-6)a; 1,83 g, 4,80 mmol) u sustavu metanol:metilen-klorid doda se 1 M HCl u dietil-eteru (10 ml) u suvišku. Nakon 10 minuta miješanja otapalo se ukloni u vakuumu, a dobivenu hidrokloridnu sol otopi u metanolu (50 ml). Nakon dodavanja 20 % Pd(OH)2 na ugljiku (50 % voda; 1,1 g), smjesu se stavi na Parr�-ovu tresilicu, te 22 sata reducira (344,7 kPa (50 psi) H2) na sobnoj temperaturi. Reakcija je filtrira kroz 0,45 µM disk, te koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo gumastu krutina. Ovaj materijal triturira se iz metanola kako bi se dobilo I-(29A-6)b (450 mg, 47 %) u obliku žućkasto-smeđe krutine.

+APCI MS [M + 1] 127,9.

1H-NMR (400 M Hz, CD3OD): � 4,51 (s, 2H), 4,41-4,33 (m, 4H).

Dobivanje 1-benzhidril-3-metilaminoazetidin-3-karbonitrila (I-(29A-7)a) kao međuprodukta

[image]

U otopinu 1-benzhidrilazetidin-3-ona (2,13 g, 8,98 mmol) u metanolu (17 ml) doda se metilamin-hidroklorid (1,21 g, 18,0 mmol), te octena kiselina (1,03 ml, 18,0 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon 5 minuta miješanja doda se čvrsti KCN (1,17 g, 18,0 mmol), a smjesu grije 19 sati do 60 °C. Reakcijsku smjesu se ohladi; čvrsti produkt prikupi se vakuumskom filtracijom, ispere metanolom, te osuši u vakuumu kako bi se dobilo I-(29A-7)a u obliku bezbojne krutine (2,50 g, kvantitativno).

+ES MS [M + 1] 278,3.

1H-NMR (400 M Hz, CD2Cl2): � 7,43 (d, J = 7,5 Hz, 4H), 7,29 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 7,23 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,45 (s, 1H), 3,55 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 3,15 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H).

Dobivanje amida 1-benzhidril-3-metilaminoazetidin-3-karboksilne kiseline (I-(29A-7)b) kao međuprodukta

[image]

Snažno miješanu otopinu 1-benzhidril-3-metilaminoazetidin-3-karbonitrila (I-(29A-7)a; 2,10 g, 7,57 mmol) u metilen-kloridu (25 ml), ohlađenu u ledenoj kupelji, obradi se s H2SO4 (4,0 ml, 76 mmol), uz ukapavanje. Nakon što se reakcijsku smjesu pusti neka se zagrije do sobne temperature, te miješa preko noći, ohladi je se u ledenoj kupelji, te pažljivo ugasi koncentriranim NH4OH do pH 11. Smjesu se ekstrahira metilen-kloridom, zajedno prikupljene organske slojeve osuši (Na2SO4), te koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo I-(29A-7)b (1,2 g, 54 %) u obliku prljavo bijele krutine.

+ES MS [M + 1] 296,3.

1H-NMR (400 M Hz, CD3OD): � 7,41 (d, J = 7,5 Hz, 4H), 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 7,16 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,48 (s, 1H), 3,41 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H).

Dobivanje 2-benzhidril-5-metil-2,5,7-triazaspiro[3.4]okt-6-en-8-ona (I-(29A-7)c) kao međuprodukta

[image]

N,N-dimetilformamid-dimetil-acetal (1,1 ml, 8,3 mmol) pomiješa se s amidom 1-benzhidril-3-metilaminoazetidin-3-karboksilne kiseline (I-(29A-7)b; 153 mg, 0,52 mmol), te grije do refluksa. Nakon 3 sata suspenziju se ohladi, te ekstrahira etil-acetatom iz zasićene vodene otopine NaHCO3. Zajedno prikupljene ekstrakte se osuši (Na2SO4), te koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo I-(29A-7)c u obliku krutine (152 mg, 96 %).

+ES MS [M + 1] 306,3.

1H-NMR (400 M Hz, CD3OD): � 8,42 (s, 1H), 7,47 (d, J = 7,5 Hz, 4H), 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,57 (s, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,55 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 3,34 (d, J = 10,0 Hz, 2H).

Dobivanje hidrokloridne soli 5-metil-2,5,7-triazaspiro[3.4]oktan-8-ona (I-(29A-7)d) kao međuprodukta

[image]

U otopinu 2-benzhidril-5-metil-2,5,7-triazaspiro[3.4]okt-6-en-8-ona (I-(29A-7)c; 189 mg, 0,619 mmol) u metanolu (30 ml) doda se 1 M HCl u dietil-eteru (1,3 ml). Nakon dodavanja 20 % Pd(OH)2 na ugljiku (50 % voda; 95 mg), smjesu se stavi na Parr�-ovu tresilicu, te reducira 5 sati (344,7 kPa (50 psi) H2) na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu filtrira se kroz 0,45 µM disk, te koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo krutinu. Trituracijom iz dietil-etera dobije se I-(29A-7)d (124 mg, 94 %) u obliku prljavo bijele krutine.

+APCI MS [M + 1] 142,0.

1H-NMR (400 M Hz, CD3OD): � 4,38 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H), 4,13 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H).

Primjer 1

Dobivanje 9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-6-izopropoksi-9H-purina (1A-1)

[image]

Natrij (7 mg, 0,3 mmol) se otopi u izopropanolu (1 ml), te se tome doda 6-klor-9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-9H-purin I-(1A-1)d (30 mg, 0,07 mmol). Nakon miješanja preko noći na sobnoj temperaturi, the reakcijsku smjesu se otpari do suhog, te ekstrahira u etil-acetat iz zasićene vodene otopine NaHCO3. Organske slojeve prikupi se zajedno, osuši (Na2SO4), filtrira, te koncentrira do suhog. Sirovi ostatak pročisti se na ploči za preparativni TLC, uz sustav 4 % metanol:metilen-klorid kao otapalo, kako bi se dobilo naslovni spoj 1A-1. Otopinu materijala u metilen-kloridu obradi se s 1 N HCl u dietil-eteru u suvišku, miješa, otpari do suhog, te triturira u dietil-eteru kako bi se dobilo hidrokloridnu sol spoja 1A-1 (8 mg, 26 %).

+ESI MS [M + 1] 433,4.

1H-NMR (400 MHz, CD3OD): � 8,50 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,49-7,45 (3H), 7,34 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 5,73 (septuplet, J = 6,2 Hz, 1H), 1,48 (d, J = 6,2 Hz, 6H).

Spojeve nabrojane u Tablici 1, niže, dobije se postupcima analognim onima opisanim gore, u sintezi Spoja 1A-1, uz upotrebu odgovarajućih polaznih materijala, dostupnih na tržištu, dobivenih u dobivanjima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, ili dobivenih na način analogan onima opisanim gore, za druge međuprodukte. Spojeve nabrojane niže najprije se izdvoji kao slobodne baze, te općenito prevede u odgovarajuće hidrokloridne soli radi ispitivanja.

Tablica 1

[image]

Primjer 2

Dobivanje 6-tert-butoksi-9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-9H-purina (2A-1)

[image]

6-klor-9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-9H-purin I-(1A-1)d, kalijev tert-butoksid (20 mg, 0,15 mmol) i tetrahidrofuran (1 ml) prikupi se zajedno, te miješa preko noći na temperaturi okoliša. Reakcijsku smjesu koncentrira se do suhog, a ostatak ekstrahira u etil-acetat iz zasićene vodene otopine NaHCO3. Organske slojeve prikupi se zajedno, osuši (Na2SO4), filtrira, te otpari do suhog. Sirovi produkt pročisti se kromatografijom na ploči za preparativni TLC, uz sustav 4 % metanol:metilen-klorid kao otapalo, kako bi se dobilo naslovni spoj 2A-1 u obliku žutog ulja.

+ESI MS [M + 1] 447,5.

1H-NMR (400 MHz, CD3OD): � 8,48 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,49-7,44 (m, 3H), 7,34 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 1,77 (s, 9H).

Primjer 3

Dobivanje 6-(1-benzhidrilazetidin-3-iloksi)-9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-9H-purina (3A-1)

[image]

U otopinu 6-klor-9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-9H-purina I-(1A-1)d (30 mg, 0,073 mmol) i 1-benzhidrilazetidin-3-ola (53 mg, 0,22 mmol) u tetrahidrofuranu (1 ml) doda se kalijev tert-butoksid (24 mg, 0,22 mmol). Pomiješane reagense miješa se preko noći na temperaturi okoliša. Reakcijsku smjesu koncentrira se do suhog, a ostatak ekstrahira u etil-acetat iz zasićene otopine NaHCO3. Organske slojeve prikupi se zajedno, osuši (Na2SO4), filtrira, te otpari do suhog. Sirovi produkt pročisti se kromatografijom na ploči za preparativni TLC, uz sustav 4 % metanol:metilen-klorid kao otapalo, kako bi se dobilo naslovni spoj 3A-1 u obliku žutog ulja. Otopinu materijala u metilen-kloridu obradi se s 1 N HCl u dietil-eteru u suvišku, miješa, otpari do suhog, te triturira u dietil-eteru kako bi se dobilo hidrokloridnu sol spoja 3A-1 (14 mg, 31 %).

+ESI MS [M + 1] 612,2.

1H-NMR (400 MHz, CD3OD): � 8,51 (s, 1H), 7,65-7,30 (m, 17H), 5,85-5,77 (br m, 2H), 4,75-4,60 (br m, 2H), 4,55-4,30 (br m, 2H).

Spojeve nabrojane u Tablici 2, niže, dobije se postupcima analognim onima opisanim gore, u sintezi Spoja 3A-1, uz upotrebu odgovarajućih polaznih materijala, dostupnih na tržištu, dobivenih u dobivanjima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, ili dobivenih na način analogan onima opisanim gore, za druge međuprodukte. Spojeve nabrojane niže najprije se izdvoji kao slobodne baze, te općenito prevede u odgovarajuće hidrokloridne soli radi ispitivanja.

Tablica 2

[image]

[image] [image] Primjer 4

Dobivanje 9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-6-(tetrahidrofuran-2-ilmetoksi)-9H-purina (4A-1)

[image]

9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-9H-purin-6-ol I-(1A-1)c (100 mg, 0,255 mmol), 2-brommetiltetrahidrofuran (42 mg, 0,255 mmol) i cezijev karbonat (83 mg, 0,26 mmol) pomiješa se u dimetilformamidu (5 ml), te grije preko noći do 100 °C. Reakcijsku smjesu razrijedi se etil-acetatom, te ispere slanom vodom. Organski sloj se osuši (Na2SO4), filtrira, te otpari do suhog. Sirovi materijal pročisti se na ploči za preparativni TLC, uz sustav 75 % etil-acetat:heksani kao eluens, kako bi se dobilo naslovni spoj 4A-1 (20 mg, 16 %).

1H-NMR (400 MHz, CD3OD): � 8,52 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,50-7,44 (m, 3H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,68 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 4,39 (m, 1 H), 3,91 (m, 1 H), 3,79 (m, 1H), 2,20-1,83 (m, 4H).

Otopinu materijala u metilen-kloridu obradi se sustavom 4 M HCl:dioksan, otpari do suhog, te daljnje osuši visokim vakuumom kako bi se dobilo hidrokloridnu sol spoja 4A-1.

+APCI MS [M + 1] 475,2.

Spojeve nabrojane u Tablici 3, niže, dobije se postupcima analognim onima opisanim gore, u sintezi Spoja 4A-1, uz upotrebu odgovarajućih polaznih materijala, dostupnih na tržištu, dobivenih u dobivanjima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, ili dobivenih na način analogan onima opisanim gore, za druge međuprodukte. Spojeve nabrojane niže najprije se izdvoji kao slobodne baze, te općenito prevede u odgovarajuće hidrokloridne soli radi ispitivanja.

Tablica 3

[image]

Primjer 5

Dobivanje 9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-6-(2,2,2-trifluoretoksi)-9H-purina (5A-1)

[image]

Kalijev tert-butoksid (1 M u THF-u; 0,73 ml, 0,73 mmol) i 2,2,2-trifluoretanol (2 ml) miješa se na sobnoj temperaturi, te se u tu smjesu doda 6-klor-9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-9H-purin I-(1A-1)d (100 mg, 0,24 mmol). Reakcijsku smjesu miješa se na sobnoj temperaturi 3 dana, ugasi s H2O, te razrijedi kloroformom. Organski sloj ispere se slanom vodom, osuši (Na2SO4), filtrira, te koncentrira pod sniženim tlakom. Sirovi produkt pročisti se preparativnim TLC-om, uz sustav 20 % etil-acetat:heksani kao eluens, kako bi se dobilo naslovni spoj 5A-1 (20 mg, 17 %).

+APCI MS [M + 1] 473,1.

1H-NMR: (400 MHz, CD3OD): � 8,58 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,50-7,41 (m, 3H), 7,36 (d, 2H), 5,23 (q, 2H).

Primjer 6

Dobivanje 9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-9H-purin-6-il]cikloheksilamina (6A-1)

[image]

6-klor-9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-9H-purin I-(1A-1)d (30 mg, 0,07 mmol) i cikloheksilamin (0,3 ml) pomiješa se u etanolu (0,5 ml), te grije 30 minuta na 60 °C. Reakcijsku smjesu koncentrira se u struji N2, te ekstrahira u etil-acetat iz zasićene otopine NaHCO3. Organske slojeve prikupi se zajedno, osuši (Na2SO4), filtrira, otpari do suhog, te pročisti preparativnim TLC-om, uz sustav 25 % etil-acetat:heksani kao eluens, kako bi se dobilo naslovni spoj 6A-1. Otopinu materijala u metilen-kloridu obradi se s 1 N HCl u dietil-eteru u suvišku, miješa, otpari do suhog, te triturira u dietil-eteru kako bi se dobilo hidrokloridnu sol spoja 6A-1 (9,8 mg, 57 %) u obliku krutine.

+ESI MS [M + 1] 472,6.

1H-NMR: (500 MHz, CD3OD): � 8,40 (s, 1H), 7,66-7,60 (m, 2H), 7,38-7,35 (m, 3H), 7,53-7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,90 (br m, 1H), 2,12 (br d, J = 11,9 Hz, 2H), 1,94 (br d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,78 (brd, J = 14,5 Hz, 1H), 1,62-1,23 (m, 5H).

Spojeve nabrojane u Tablici 4, niže, dobije se postupcima analognim onima opisanim gore, u sintezi Spoja 6A-1, uz upotrebu odgovarajućih polaznih materijala, dostupnih na tržištu, dobivenih u dobivanjima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, ili dobivenih na način analogan onima opisanim gore, za druge međuprodukte. Spojeve nabrojane niže najprije se izdvoji kao slobodne baze, te općenito prevede u odgovarajuće hidrokloridne soli radi ispitivanja.

Tablica 4

[image]

[image] Primjer 7

Dobivanje etilnog estera 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-9H-purin-6-il]piperidin-4-karboksilne kiseline (7A-1)

[image]

6-klor-9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-9H-purin I-(1A-1)d (30 mg, 0,07 mmol), etilni ester piperidin-4-karboksilne kiseline (34 mg, 0,22 mmol) i trietilamin (20 µl, 0,29 mmol) pomiješa se u etanolu (1 ml), te grije 2 sata na 70 °C. Reakcijsku smjesu koncentrira se u struji N2, te ekstrahira u etil-acetat iz zasićene otopine NaHCO3. Organske slojeve prikupi se zajedno, osuši (Na2SO4), filtrira, otpari do suhog, te pročisti preparativnim TLC-om, uz 4 % metanol u metilen-kloridu kao eluens, kako bi se dobilo naslovni spoj 7A-1. Otopinu materijala u metilen-kloridu obradi se s 1 N HCl u dietil-eteru u suvišku, miješa, te otpari do suhog kako bi se dobilo hidrokloridnu sol spoja 7A-1 (24 mg, 65 %) u obliku krutine.

+ESI MS [M + 1] 530,1.

1H-NMR (400 MHz, CD3OD): � 8,35 (s, 2H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,50-7,45 (m, 3H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,68 (v br s, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,16 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Spojeve nabrojane u Tablici 5, niže, dobije se postupcima analognim onima opisanim gore, u sintezi Spoja 7A-1, uz upotrebu odgovarajućih polaznih materijala, dostupnih na tržištu, dobivenih u dobivanjima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, ili dobivenih na način analogan onima opisanim gore, za druge međuprodukte. Spojeve nabrojane niže najprije se izdvoji kao slobodne baze, te općenito prevede u odgovarajuće hidrokloridne soli radi ispitivanja.

Tablica 5

[image]

[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]

Primjer 8

Dobivanje 1-tert-butilnog estera 3-etilnog estera 4-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]piperazin-1,3-dikarboksilne kiseline (I-(8A-1)a) kao međuprodukta

6-klor-9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin I-(4A-7)c (103 mg, 0,27 mmol), 1-tert-butilni ester 3-etilni ester piperazin-1,3-dikarboksilne kiseline (C. K.-F. Chiu i D.A. Griffith: EP 1004583 A2; 156 mg, 0,60 mmol) i trietilamin (95 µl, 0,68 mmol) pomiješa se u etanolu (1,5 ml), te grije na 60 °C do završetka prema TLC-u (3 dana). Reakcijsku smjesu koncentrira se pod sniženim tlakom, te pročisti na Biotage� Flash 12M stupcu, uz 20-30 % etil-acetat u heksanima kao eluens, kako bi se dobilo naslovni spoj I-(8A-1)a (78 mg, 48 %).

+ESI MS [M + 1] 597,3.

1H-NMR (400 MHz, CD3OD): � 8,298 (br s, 1H), 7,57 (br s, 1H), 7,48-7,25 (m, 7H), 5,60 (v br s, 1H), 4,67 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,23-4,05 (br m, 3H), 3,43-3,00 (br m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Dobivanje hidrokloridne soli etilnog estera 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]piperazin-2-karboksilne kiseline (8A-1)

[image]

tert-butilni ester 4-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]piperazin-1,3-dikarboksilne kiseline I-(8A-1)a otopi se u 4 M HCl u dioksanu (0,5 ml). Nakon 30 minuta se sada heterogenu reakcijsku smjesu koncentrira pod sniženim tlakom, te triturira iz etera kako bi se dobilo naslovni spoj 8A-1 (38 mg, kvantitativno).

+ESI MS [M + 1] 497,2.

1H-NMR (400 MHz, CD3OD): � 8,43 (s, 1H), 7,58 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,51-7,30 (m, 7H), 4,35-4,15 (m, 2H), 4,06 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,73-3,47 (m, 5 H), 3,40-3,30 (m, 1H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Spojeve nabrojane u Tablici 6, niže, dobije se postupcima analognim onima opisanim gore, u sintezi Spoja 8A-1, uz upotrebu odgovarajućih polaznih materijala, dostupnih na tržištu, dobivenih u dobivanjima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, ili dobivenih na način analogan onima opisanim gore, za druge međuprodukte. Spojeve nabrojane niže izdvoji se kao odgovarajuće hidrokloridne soli radi ispitivanja.

Tablica 6

[image]

[image] Primjer 9

Dobivanje {3-[9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-9H-purin-6-il]-3-(1�,5�,6�)-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il) dimetilamina (9A-1)

[image]

3-[9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-9H-purin-6-il]-3-(1�,5�,6�)-azabiciklo[3.1.0]heks-6-ilamin-hidroklorid 14A-5 (20 mg, 0,039 mmol), paraformaldehid (40 mg), metanol (0,75 ml) i octenu kiselinu (13 µl, 0,22 mmol) pomiješa se zajedno, te miješa 30 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim se doda natrijev cijanoborohidrid (5 mg, 0,074 mmol), a reakcijsku smjesu miješa 4 dana na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu razrijedi se zasićenom otopinom NaHCO3, te ekstrahira etil-acetatom. Organske slojeve prikupi se zajedno, osuši (Na2SO4), filtrira, te otpari do suhog. Sirovi produkt pročisti se na ploči za preparativni TLC, uz sustav 7:3:0,1 heksani:dietilamin:metanol kao otapalo, kako bi se dobilo naslovni spoj 9A-1. Otopinu materijala u metilen-kloridu obradi se s 1 N HCl u dietil-eteru u suvišku, miješa, otpari do suhog, te triturira u dietil-eteru kako bi se dobilo hidrokloridnu sol spoja 9A-1.

+ESI MS [M + 1] 499,2.

Dobivanje {3-[9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-9H-purin-6-il]-3-(1�,5�,6�)-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il} dimetilamina (9A-2)

[image]

{3-[9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-9H-purin-6-il]-3-(1�,5�,6�)-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}dimetilamin dobije se postupcima analognim onima opisanim gore, u sintezi Spoja 9A-1. Taj spoj prevede se u odgovarajuću hidrokloridnu sol radi ispitivanja.

+ESI MS [M + 1] = 499,2

Primjer 10

Dobivanje amida 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-9H-purin-6-il]-4-izopropilaminopiperidin-4-karboksilne kiseline (10A-1)

[image]

6-klor-9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-9H-purin I-(1A-1)d (300 mg, 0,58 mmol) i amid 4-izopropilaminopiperidin-4-karboksilne kiseline (101 mg, 0,548 mmol) suspendira se u sustavu etanol:metilen-klorid (3 ml:1 ml). Trietilamin (0,16 ml, 1,1 mmol) doda se u suspenziju, a smjesu grije do 60 °C, dok se TLC-om ne odredi da je reakcija gotova (3 sata). Reakcijsku smjesu razdijeli se između zasićene otopine NaHCO3 i metilen-klorida. Organski sloj se osuši (Na2SO4), filtrira, te koncentrira do suhog. Čistu slobodnu bazu izdvoji se kromatografijom na silikagelu, uz sustav 2-4 % metanol:metilen-klorid kao gradijentni eluens, kako bi se dobilo naslovni spoj 10A-1. Otopinu materijala u metilen-kloridu obradi se s 1 N HCl u dietil-eteru u suvišku, miješa, otpari do suhog, te triturira u dietil-eteru kako bi se dobilo hidrokloridnu sol spoja 10A-1 u obliku žućkasto-smeđe krutine (115 mg, 38 %).

+ESI MS [M + 1] 558,2.

1H-NMR (400 MHz, CD3OD): � 8,40 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,51-7,44 (m, 3H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,20 (v br m, 2H), 3,87 (br m, 2H), 3,59 (septuplet, J = 6,6 Hz, 1H), 2,68 (brd, J = 13,7 Hz, 2H), 2,16 (ddd, J = 14,5, 10,4, 4,1 Hz, 2H), 1,39 (d, J = 6,6Hz, 6H).

Primjer 11

Dobivanje 9-(4-klorfenil)-8-(2-fluorfenil)-2-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-9H-purina (11A-1)

[image]

Otopinu 1-metilpiperazina (200 µl) u etanolu (0,8 ml) doda se u 6-klor-9-(4-klorfenil)-8-(2-fluorfenil)-2-metil-9H-purin I-(11A-1)c (24 mg, 0,06 mmol), te stavi 30 minuta na tresilicu na 60 °C. Reakcijsku smjesu izravno se prebaci na ploču za preparativni TLC radi pročišćavanja, uz sustav 10 % metanol:etil-acetat kao otapalo, kako bi se dobilo željeni naslovni spoj 11A-1.

+ESI MS [M + 1] 465.

Otopinu materijala u sustavu metilen-klorid:metanol obradi se s 1 N HCl u dietil-eteru u suvišku, miješa, otpari do suhog, te triturira u dietil-eteru kako bi se dobilo hidrokloridnu sol spoja 11A-1 (35 mg, kvantitativno).

+ESI MS [M + 1] 437,2.

1H-NMR (400 MHz, CD3OD): � 7,70-7,25 (br m, 7H), 7,09 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 5,80 (br s, 2H), 3,74 (br s, 4H), 3,36 (br s, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,64 (s, 3H).

Spojeve nabrojane u Tablici 8, niže, dobije se postupcima analognim onima opisanim gore, u sintezi Spoja 11A-1, uz upotrebu odgovarajućih polaznih materijala, dostupnih na tržištu, dobivenih u dobivanjima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, ili dobivenih na način analogan onima opisanim gore, za druge međuprodukte. Spojeve nabrojane niže najprije se izdvoji kao slobodne baze, te općenito prevede u odgovarajuće hidrokloridne soli radi ispitivanja.

Tablica 8

[image]

[image] Primjer 12

Dobivanje 9-(4-klorfenil)-8-(2-fluorfenil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-9H-purina (12A-1)

[image]

Smjesu 6-klor-9-(4-klorfenil)-8-(2-fluorfenil)-9H-purina (dobiven analogno spoju I-(7A-80)c; 25 mg, 0,07 mmol) i 1-metilpiperazina (200 µl) u etanolu (1 ml) miješa se preko noći na sobnoj temperaturi. Istaloženi naslovni spoj 12A-1 prikupi se filtracijom, te ispere eterom (15 mg, 51 %).

+ESI MS [M + 1] 410.

1H-NMR (400 MHz, CD2Cl2): � 8,27 (s, 1H), 7,63 (td, J = 7,3, 1,7 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,01 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 4,34 (br m, 4H), 2,52 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,30 (s, 3H).

Otopinu materijala u sustavu metilen-klorid:metanol obradi se s 1 N HCl u dietil-eteru u suvišku, miješa, otpari do suhog, te triturira u dietil-eteru kako bi se dobilo hidrokloridnu sol spoja 12A-1.

Spojeve nabrojane u Tablici 9, niže, dobije se postupcima analognim onima opisanim gore, u sintezi Spoja 12A-1, uz upotrebu odgovarajućih polaznih materijala, dostupnih na tržištu, dobivenih u dobivanjima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, ili dobivenih na način analogan onima opisanim gore, za druge međuprodukte. Spojeve nabrojane niže najprije se izdvoji kao slobodne baze, te općenito prevede u odgovarajuće hidrokloridne soli radi ispitivanja.

Tablica 9

[image]

Primjer 13

Dobivanje 8-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]-1-izopropil-1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-4-ona (13A-1)

[image]

Smjesu 6-klor-9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purina I-(4A-7)c (19 mg, 0,052 mmol), 1-izopropil-1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-4-ona ( P.A.J. Janssen: US 3238216; 20mg, 0,10 mmol) i trietilamina (11 µl) u etanolu (1 ml) miješa se preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu koncentrira se pod sniženim tlakom, te pročisti na Biotage� Flash 12S stupcu, uz 3 % metanol u metilen-kloridu kao eluens, kako bi se dobilo naslovni spoj 13A-1 (25 mg).

+ESI MS [M + 1] 536,3.

1H-NMR (400 MHz, CD3OD): � 8,22 (s, 1H), 7,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46-7,35 (m, 5H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,25 (v br s, 4H), 3,15 (septuplet, J = 6,6 Hz, 1H), 2,00-1,83 (m, 4H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 6H).

Otopinu materijala u sustavu metilen-klorid:metanol obradi se s 1 N HCl u dietil-eteru u suvišku, miješa, otpari do suhog, te triturira u dietil-eteru kako bi se dobilo hidrokloridnu sol spoja 13A-1 (23 mg, 77 %).

1H-NMR (400 MHz, CD3OD): � 8,43 (s, 1H), 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,53-7,40 (m, 5H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,20 (v br s), 3,94 (septuplet, J = 6,6 Hz, 1H), 2,45 (m, 4H), 1,41 (d, J = 6,6 Hz, 6H).

Spojeve nabrojane u Tablici 10, niže, dobije se postupcima analognim onima opisanim gore, u sintezi Spoja 13A-1, uz upotrebu odgovarajućih polaznih materijala, dostupnih na tržištu, dobivenih u dobivanjima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, ili dobivenih na način analogan onima opisanim gore, za druge međuprodukte. Spojeve nabrojane niže najprije se izdvoji kao slobodne baze, te općenito prevede u odgovarajuće hidrokloridne soli radi ispitivanja.

Tablica 10

[image]

[image] [image]

Primjer 14

Dobivanje tert-butilnog estera {3-[9-(4-klorfenil)-8-(2-fluorfenil}-9H-purin-6-il]-3-(1�,5�,6�)-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}karbaminske kiseline (I-(14A-1)a) kao međuprodukta

6-klor-9-(4-klorfenil)-8-(2-fluorfenil)-9H-purin I-(4A-7)c (83 mg, 0,22 mmol), tert-butilni ester (3-(1�,5�,6�)-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)karbaminske kiseline (dobiven postupcima opisanim u Katherin E. Brighty: US patent br. 5,164,402; 87 mg, 0,44 mmol) i trietilamin (46 µl, 0,33 mmol) pomiješa se u etanolu (1 ml), te miješa preko noći. Reakcijsku smjesu koncentrira se pod sniženim tlakom, te pročisti na Biotage� Flash 12S stupcu, uz 3 % metanol u metilen-kloridu kao eluens, kako bi se dobilo naslovni spoj I-(14A-1)a (117 mg, 99 %).

+APCI MS [M + 1] 537,4.

1H-NMR (400 MHz, CD3OD): � 8,19 (s, 1H), 7,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,50-7,35 (m, 5H), 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,75 (br s, 1H), 4,20 (br s, 1H), 4,03 (br s, 1H), 3,75 (br s, 1H), 2,24 (s, 1H), 1,89 (br s, 2H), 1,42 (s, 9H).

Dobivanje hidrokloridne soli 3-[9-(4-klorfenil)-8-(2-fluorfenil)-9H-purin-6-il]-3-(1�,5�,6�)-azabiciklo[3.1.0]heks-6-ilamina (14A-1)

[image]

tert-butilni ester {3-[9-(4-klorfenil)-8-(2-fluorfenil)-9H-purin-6-il]-3-(1�,5�,6�)-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il} karbaminske kiseline I-(14A-1)a otopi se u metanolu (1 ml), te se u smjesu doda 4 M HCl u dioksanu (1 ml). Reakcijsku smjesu miješa se 5 sati, te koncentrira i triturira u eteru kako bi se dobilo naslovni spoj 14A-1 (112 mg, kvantitativno).

+ESI MS [M + 1] 437,1.

1H-NMR (400 MHz, CD3OD): � 8,39 (s, 1H), 7,60 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,55-7,40 (m, 5H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 2,66 (s, 1H), 2,37 (br s, 2H).

Spojeve nabrojane u Tablici 11, niže, dobije se postupcima analognim onima opisanim gore, u sintezi Spoja 14A-1, uz upotrebu odgovarajućih polaznih materijala, dostupnih na tržištu, dobivenih u dobivanjima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, ili dobivenih na način analogan onima opisanim gore, za druge međuprodukte. Spojeve nabrojane niže izdvoji se kao odgovarajuće hidrokloridne soli radi ispitivanja.

Tablica 11

[image]

Primjer 15

Dobivanje {1-[9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-9H-purin-6-il]etil}izopropilamina (15A-1)

[image]

Otopinu 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-9H-purin-6-il]etanona I-(15A-1)a (16 mg, 0,038 mmol) i izopropilamina (6,5 µl, 0,076 mmol) u metilen-kloridu (0,3 ml) miješa se na sobnoj temperaturi, te se tome doda titanijev(IV) izopropoksid (34 µl, 0,114 mmol). Reakcijsku smjesu miješa se 3 sata, te se doda metanol (0,5 ml), a zatim natrijev borohidrid (5 mg). Kada se sustavom LC/MS pokaže da je reakcija gotova, smjesu se pročisti na ploči za preparativni TLC, uz sustav 10 % metanol:metilen-klorid s 1 % amonijevog hidroksida kao otapalo, kako bi se dobilo naslovni spoj 15A-1. Otopinu materijala u metilen-kloridu obradi se s 1 N HCl u dietil-eteru u suvišku, miješa, otpari do suhog, te triturira u dietil-eteru kako bi se dobilo hidrokloridnu sol spoja 15A-1 (5,9 mg).

+ESI MS [M + 1] 460,5.

1H-NMR (500 MHz, CD3OD): � 9,08 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,59-7,48 (m, 3H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,38 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 3,45 (septuplet, J = 6,5 Hz, 1H), 1,84 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,43 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,41, (d, J = 6,2 Hz, 3H).

Dobivanje 9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-6-(1-piperidin-1-iletil)-9H-purina (15A-2)

[image]

9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-6-(1-piperidin-1-iletil)-9H-purin dobije se postupcima analognim onima opisanim gore, u sintezi Spoja 15A-1. Taj spoj prevede se u odgovarajuću hidrokloridnu sol radi ispitivanja.

+ESI MS [M + 1] = 486,5

Primjer 16

Dobivanje [9-(4-klorfenil)-8-(2A-diklorfenil)-9H-purin-6-ilmetil]cikloheksilamina (16A-1)

[image]

C-[9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-9H-purin-6-il]metilamin I-(16A-1)b (19 mg, 0,047 mmol) otopi se u metanolu (1 ml), te se tome doda cikloheksanon (1 kap) i octena kiselina (1 kap). Reakcijsku smjesu miješa se 30 minuta na sobnoj temperaturi, te se doda natrijev cijanoborohidrid (5 mg), a s miješanjem nastavi dok reakcija nije gotova (2 sati). Reakcijsku smjesu se koncentrira, a ostatak razrijedi zasićenom otopinom NaHCO3, te ekstrahira u etil-acetat. Organske slojeve prikupi se zajedno, osuši (Na2SO4), filtrira, uz 5 % metanol u etil-acetatu kao otapalo, kako bi se dobilo naslovni spoj 16A-1. Ostatak se otopi u metilen-kloridu, te obradi sustavom 2 M HCl:eter kako bi se dobilo željenu HCl sol. U reakcijsku smjesu doda se eter kako bi se istaložilo produkt. Suvišak etera se odlije, a kristale ispumpa do suhog u visokom vakuumu kako bi se dobilo hidrokloridnu sol spoja 16A-1 (6,8 mg, 30 %).

+ESI MS [M + 1] 486,6.

1H-NMR (500 MHz, CD3OD): � 9,07 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,94 (s, 2H), 3,35 (m 1H), 2,28 (br d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,96 (br d, J = 13,5 Hz, 2H), 1,78 (br d, J = 13,0 Hz, 1H), 1,60-1,20 (m, 5H).

Spojeve nabrojane u Tablici 13, niže, dobije se postupcima analognim onima opisanim gore, u sintezi Spoja 16A-1, uz upotrebu odgovarajućih polaznih materijala, dostupnih na tržištu, dobivenih u dobivanjima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, ili dobivenih na način analogan onima opisanim gore, za druge međuprodukte. Spojeve nabrojane niže najprije se izdvoji kao slobodne baze, te općenito prevede u odgovarajuće hidrokloridne soli radi ispitivanja.

Tablica 13

[image]

Primjer 17

Dobivanje 9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-6-pirolidin-1-il-9H-purina (17A-1)

[image]

N4-(4-klorfenil)-6-pirolidin-1-ilpirimidin-4,5-diamin I-(17A-1)a (25 mg, 0,086 mmol) i etilni ester 2-klorbenzojeve kiseline (31 mg, 0,17 mmol) pomiješa se zajedno u polifosfornoj kiselini (1 ml), te grije do 150 °C dok reakcija ne bude gotova (2 sati). Reakcijsku smjesu razrijedi se vodom, zaluži 6 M otopinom NaOH, te ekstrahira metilen-kloridom. Organske slojeve prikupi se zajedno, osuši (Na2SO4), filtrira, te koncentrira do suhog. Sirovi materijal pročisti se preparativnim TLC-om, uz 2 prolaza 20 % etil-acetata u metilen-kloridu kao otapala, kako bi se dobilo naslovni spoj 17A-1 (11 mg, 32 %).

+ESI MS [M + 1] 410,5.

1H NMR (500 MHz, CDCl3): � 8,44 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 7,8, 2,1 Hz, 1H), 7,42-7,33 (m, 5H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,30 (br s, 2H), 3,88 (br s, 2H), 2,15-2,00 (br m, 4H).

Otopinu materijala u metilen-kloridu obradi se s 1 N HCl u dietil-eteru u suvišku, miješa, otpari do suhog, te triturira u dietil-eteru kako bi se dobilo hidrokloridnu sol spoja 17A-1 (12 mg, kvantitativno).

+ESI MS [M + 1] 410,5.

Spojeve nabrojane u Tablici 14, niže, dobije se postupcima analognim onima opisanim gore, u sintezi Spoja 17A-1, uz upotrebu odgovarajućih polaznih materijala, dostupnih na tržištu, dobivenih u dobivanjima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, ili dobivenih na način analogan onima opisanim gore, za druge međuprodukte. Spojeve nabrojane niže najprije se izdvoji kao slobodne baze, te općenito prevede u odgovarajuće hidrokloridne soli radi ispitivanja.

Tablica 14

[image]

Primjer 18

Dobivanje 9-(4-klorfenil)-8-(2-fluorfenil)-6-pirolidin-1-il-9H-purina (18A-1)

[image]

2-fluorbenzojevu kiselinu (22 mg, 0,15 mmol) i N4-(4-klorfenil)-6-pirolidin-1-ilpirimidin-4,5-diamin I-(17A-1)a (30 mg, 0,10 mmol) otopi se u dioksanu (0,7 ml) i 50 % cikličkom anhidridu propanfosforne kiseline u etil-acetatu (0,3 ml). Dobivenu smjesu trese se 48 sati na 95 °C. Reakcijsku smjesu se ohladi, te vodom razrijedi do volumena od 1,8 ml radi pročišćavanja. Pročišćavanje sirove smjese postiže se preparativnim Gilson 215 HPLC-om s reverznom fazom, u uređaju Hewlett Packard Series 1100MSD i G1315A DAD, na stupcu Luna 5 µm C8(2) 250 × 21,2 mm Phenomenex. Upotrijebljeni gradijentni eluens je 0,1 % mravlja kiselina u vodi (A) i acetonitril (B) uz trifluoroctenu kiselinu kao pufer: 0,04 minute 80 % A, 20 % B; 20 minuta 20 %A, 80 %B; 25 minuta 100 % B. Frakcije sa željenim spojem prikupi se zajedno, te otpari do suhog kako bi se dobilo naslovni spoj 18A-1. Ostatak se otopi u metanolu (1,5 ml), te obradi sustavom 4 M HCl:dioksan (0,2 ml). Dobivenu smjesu trese se 1 sat na 40 °C, te 18 sati suši u struji dušika na 30 °C kako bi se dobilo hidrokloridnu sol spoja u obliku krutine 18A-1 (4,2 mg, 10 %).

+ESI MS [M + 1] 394,3.

1H-NMR (500 MHz, CD3OD): � 8,36 (s, 1H), 7,72 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,40-7,33 (m, 3H), 7,14 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 4,49 (br s, 2H), 3,84 (br s, 2H), 2,24 (br s, 4H).

Spojeve nabrojane u Tablici 15, niže, dobije se postupcima analognim onima opisanim gore, u sintezi Spoja 18A-1, uz upotrebu odgovarajućih polaznih materijala, dostupnih na tržištu, dobivenih u dobivanjima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, ili dobivenih na način analogan onima opisanim gore, za druge međuprodukte. Spojeve nabrojane niže najprije se izdvoji kao slobodne baze, te općenito prevede u odgovarajuće hidrokloridne soli radi ispitivanja.

Tablica 15

[image]

[image] [image] [image]

Primjer 19

Dobivanje kalijeve soli 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-ilamino]ciklopentankarboksilne kiseline (19A-1)

[image]

1-aminociklopentankarboksilnu kiselinu (36 mg, 0,28 mmol) i Na2SO4 (15 mg, 0,14 mmol) pomiješa se zajedno u vodi (1 ml). U reakcijsku smjesu doda se 6-klor-9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin I-(4A-7)c (57,5 mg, 0,137 mmol), te grije preko noći do refluksa. Reakcijsku smjesu razrijedi se s 1 M HCl, a dobivene krutine prikupi filtracijom, te osuši u visokom vakuumu kako bi se dobilo odnos 2:1 produkt prema polaznom purinu (49 mg). Ostatak se otopi u metilen-kloridu (1,5 ml), te obradi kalijevim trimetilsilanolatom (21 mg). U polako miješanu reakcijsku smjesu doda se eter, te nastaje talog. Krutine se izdvoji filtracijom, ispere 1:1 sustavom metilen-klorid:eter, te osuši u visokom vakuumu kako bi se dobilo naslovni spoj 19A-1 (28 mg, 44 %).

+ESI MS [M + 1] 468,1.

1H-NMR (400 MHz, CD3OD): � 8,21 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,50-7,35 (m, 5H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 2,42-2,33 (br m, 2H), 2,26-2,17 (br m, 2H), 1,87 (br s, 4H).

Dobivanje kalijeve soli 4-amino-1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]piperidin-4-karboksilne kiseline (19A-2)

[image]

4-amino-1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]piperidin-4-karboksilnu kiselinu dobije se postupcima analognim onima opisanim gore, u sintezi Spoja 19A-1.

+ESI MS [M + 1] = 483,1

Primjer 20

Dobivanje amida 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]-4-etilaminopiperidin-4-karboksilne kiseline (20A-1)

[image]

U blijedonarančastu otopinu 6-klor-9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purina I-(4A-7)c (1,00 g, 2,66 mmol) u acetonu (13 ml) na sobnoj temperaturi doda se trietilamin (410 µl, 2,94 mmol). Zatim se doda otopina amida 4-etilaminopiperidin-4-karboksilne kiseline I-(7A-80)f u vodi (1,5 ml) kako bi se dobilo bistru žutu reakcijsku otopinu. Nakon 3 dana miješanja na sobnoj temperaturi mutnu bijelu reakcijsku smjesu razrijedi se vodom (11 ml). Nakon 1 sata miješanja na sobnoj temperaturi, a zatim 1 sat na 0 °C, talog se prikupi na lijevku od sinteriranog stakla, te ispere hladnim 1:1 sustavom aceton:H2O. Krutinu se osuši u vakuumu kako bi se dobilo naslovni spoj 20A-1 u obliku bezbojne krutine (1,22 g, 90 %).

+ESI MS [M + 1] 510,2.

1H-NMR (400 MHz, CD3OD): � 8,19 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,45-7,35 (m, 5H), 7,26 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,54 (br s, 2H), 4,24 (br s, 2H), 2,51 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,12-2,06 (m, 2H), 1,76-1,72 (m, 2H) 1,10 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

Gore navedenu krutinu (1,00 g, 1,96 mmol) suspendira se u izopropanolu (16 ml), te se doda THF (6 ml) kako bi se dobilo bistru otopinu. Na sobnoj temperaturi 1 minutu se dodaje 2 M vodena otopina HCl (1,3 ml, 2,6 mmol), 1 sat miješa na sobnoj temperaturi, grije do refluksa, te miješa 16 sati. Nakon hlađenja smjesu se miješa 2 sata u ledenoj kupelji. Bezbojni talog prikupi se na lijevku od sinteriranog stakla, te ispere hladnim 95:5 sustavom izopropanol:H2O, te osuši u vakuumu kako bi se dobilo 20A-1 kao bezbojnu krutinu (0,86 g, 79 %). Dio ovog materijala (0,81 g, 1,48 mmol) suspendira se u 15 ml 95:5 sustava izopropanol:H2O, grije do refluksa, te miješa 17 sati. Suspenziju se ohladi do sobne temperature, miješa 2 sata, te prikupi na lijevak od srednje sinteriranog stakla, te ispere 95:5 sustavom izopropanol:H2O na sobnoj temperaturi. Nakon daljnjeg sušenja u vakuumu dobije se hidrokloridna sol spoja 20A-1 u obliku bezbojne krutine (0,72 g, 89 %).

+ESI MS [M + 1] 510,2.

1H-NMR (400 MHz, CD3OD): � 8,31 (s, 1H), 7,60 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,51 -7,40 (m, 5H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,78 (br s, 2H), 4,22 (br s, 2H), 3,07 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,56-2,52 (m, 2H), 2,09-2,03 (m, 2H), 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

Benzensulfonatne i metansulfonatne soli 20A-1 dobije se na analogan način.

Primjer 21

Dobivanje metilnog estera 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]-4-metilaminopiperidin-4-karboksilne kiseline (21A-1)

[image]

Amid 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]-4-metilaminopiperidin-4-karboksilne kiseline 7A-87 (Primjer 164; 53 mg, 0,093 mmol) i Amberlyst 15 (0,8 g) u metanolu (5 ml) hermetički se zatvori u epruvetu, te grije 20 sati do 60 °C. Smolu se ukloni filtracijom, te ispere 2:1 sustavom metanol:trietilamin, te 10 % NH4OH u metanolu. Zajedno prikupljene organske slojevi se koncentrira, te pročisti na Biotage� Flash 12S stupcu, uz 0-2-4 % sustav metanol u metilen-kloridu kao eluens, kako bi se dobilo naslovni spoj 21A-1 u obliku svijetlosmeđe krutine (26 mg, 55 %).

+ESI MS [M + 1] 511,1.

1H-NMR (400 MHz, CD2Cl2): � 8,28 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,44-7,32 (m, 5H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,55 (v br s, 1H), 4,65 (v br s, 2H), 4,13 (v br s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,07 (ddd, J = 13,7, 9,6, 3,7 Hz, 2H), 1,79 (dt, J = 13,7, 3,9 Hz, 2H).

Dobivanje metilnog estera 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]-4-etilaminopiperidin-4-karboksilne kiseline (21A-2)

[image]

Metilni ester 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]-4-etilaminopiperidin-4-karboksilne kiseline dobije se postupcima analognim onima opisanim gore, u sintezi Spoja 21A-1.

+APCI MS [M + 1] = 525,3

Primjer 22

Dobivanje 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]-4-izopropilaminopiperidin-4-karbonitrila (22A-1)

[image]

Suspenziju 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]piperidin-4-ona 7A-96 (48 mg, 0,11 mmol) u metanolu (0,4 ml) ohladi se do 0 °C, te obradi 2-propilaminom (15 µl, 0,15 mmol) i koncentriranom vodenom otopinom HCl. Nakon 5 minuta miješanja doda se otopina natrijevog cijanida (8,1 mg, 0,16 mmol) u vodi (0,4 ml); heterogenu reakcijsku smjesu grije se do sobne temperature, te ostavi miješati preko noći. Zatim se doda tetrahidrofuran (0,4 ml) kako bi se otopilo sve reaktante. Doda se još natrijevog cijanida (8 mg, 0,16 mmol) i 2-propilamina (3 kapi), te miješa preko noći. Reakcijsku smjesu se filtrira, te koncentrira pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj 22A-1 (27 mg, 48 %) u obliku bezbojne krutine.

+ESI MS [M + 1] 506,1.

1H-NMR (400 MHz, CD2Cl2): � 8,32 (s, 1H), 7,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45-7,33 (m, 5H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,50 (v br s, 2H), 3,88 (v br s, 2H), 3,18 (septuplet, J = 6,0 Hz, 1H), 2,16 (m, 2H), 1,82 (ddd, J = 13,3, 10,4, 3,7 Hz, 2H), 1,16 (d, J = 6,2 Hz, 6H).

Dobivanje 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]-4-etilaminopiperidin-4-karbonitrila (22A-2)

[image]

1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]-4-etilaminopiperidin-4-karbonitril dobije se postupcima analognim onima opisanim gore, u sintezi Spoja 22A-1.

+ESI MS [M + 1] = 492,1

Primjer 23

Dobivanje metilnog estera 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]-4-hidroksipiperidin-4-karboksilne kiseline (23A-1)

[image]

Klor-9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin I-(4A-7)c (59 mg, 0,16 mmol) i 4-hidroksipiperidin-4-karboksilnu kiselinu (22 mg, 0,14 mmol) kondenzira se općim postupkom u Primjeru 19. Sirovi produkt (ESI MS [M + 1] 484) otopi se u 1:1 sustavu metanol:benzen (0,6 ml), te obradi trimetilsilildiazometanom (2 M u heksanima, 0,17 ml, 0,34 mmol). Nakon 1 sata miješanja reakcijsku smjesu se koncentrira u struji dušika, te pročisti preparativnim TLC-om, uz 4 % metanol u metilen-kloridu, kako bi se dobilo naslovni spoj 23A-1 (31 mg, 44 %). Otopinu materijala u sustavu eter:metilen-klorid obradi se s 1 M HCl u eteru u suvišku, koncentrira u struji dušika, te triturira iz etera kako bi se dobilo hidrokloridnu sol spoja 23A-1 (27 mg, ukupno 36 %) u obliku svijetložućkasto-smeđe krutine.

+ESI MS [M + 1] 498,1.

1H-NMR (400 MHz, CD3OD): � 8,38 (s, 1H), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,51-7,40 (m, 5H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,90 (v br s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,25 (td, J = 13,1,4,1 Hz, 2H), 1,97 (brd, J = 12,4 Hz, 2H).

Primjer 24

Dobivanje {1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]-4-metilaminopiperidin-4-il}metanola (24A-1)

[image]

Otopinu metilnog estera 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]-4-metilaminopiperidin-4-karboksilne kiseline 21A-1 (91 mg, 0,18 mmol) u tetrahidrofuranu (1,5 ml) na 0 °C obradi se diizobutilaluminijevim hidridom (1 M u tetrahidrofuranu, 0,94 ml), grije do sobne temperature, te ostavi miješati preko noći. Smjesu se ugasi s 0,6 M NaOH (25 ml), ekstrahira etil-acetatom, osuši (Na2SO4), koncentrira (80 mg), te pročisti na Biotage� Flash 12M stupcu, uz 5-10 % metanol i 0,5 % NH4OH u metilen-kloridu kao eluens, kako bi se dobilo naslovni spoj 24A-I (48 mg, 55 %).

+ESI MS [M + 1] 483,1.

1H-NMR (400 MHz, CD2Cl2): � 8,28 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,44-7,32 (m, 5H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,67 (v br s, 2H), 3,98 (br s, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,72 (dt, J = 14,1, 4,6 Hz, 2H), 1,62 (ddd, J = 14,1, 9,6, 4,2 Hz, 2H).

Primjer 25

Dobivanje hidrokloridne soli 8-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]-1-izopropil-3-metil-1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-4-ona (25A-1)

[image]

Suspenziju 8-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]-1-izopropil-1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-4-ona 13A-1 (86 mg, 0,16 mmol) i metil-jodida (2 M u MTBE, 16 µl) u 1:1 sustavu tetrahidrofuran:dimetilformamid (2 ml) obradi se natrijevim hidridom (60 % disperzija u ulju, 12 mg, 0,3 mmol). Nakon 2 sata miješanja smjesu se ekstrahira etil-acetatom iz zasićene vodene otopine natrijevog bikarbonata, osuši (Na2SO4), koncentrira (123 mg), te pročisti flash-kromatografijom, uz 4 % metanol, kako bi se dobilo naslovni spoj 25A-1 u obliku ulja (87 mg, kvantitativno). Otopinu materijala u metilen-kloridu obradi se s 1 M HCl u eteru u suvišku, koncentrira u struji dušika, te triturira iz etera kako bi se dobilo hidrokloridnu sol spoja 25A-1 (82 mg, 82 % ukupno) u obliku bezbojne krutine.

+ESI MS [M + 1] 550,2.

1H-NMR (400 MHz, CD3OD): � 8,34 (s, 1H), 7,60 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51-7,39 (m, 5H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,14 (br s, 2H), 3,78 (br s, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,28 (br s, 4H), 1,32 (d, J = 6,2 Hz, 6H).

Primjer 26

Dobivanje amida 4-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]piperazin-2-karboksilne kiseline (26A-1)

[image]

Otopinu etilnog estera 4-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]piperazin-2-karboksilne kiseline 13A-9 (32 mg, 0,064 mmol) u metanolu (4 ml) na 0 °C propuhuje se 15 minuta s NH3, umjerenom brzinom. Posudu se hermetički zatvori, grije do sobne temperature, te ostavi miješati 4 dana. Smjesu se koncentrira pod sniženim tlakom (123 mg), te pročisti na Biotage� Flash 12S stupcu, uz 3-6 % metanol u metilen-kloridu kao eluens, kako bi se dobilo naslovni spoj 26A-1 (30 mg, kvantitativno). Otopinu materijala u metilen-kloridu obradi se s 1 M HCl u eteru u suvišku, koncentrira u struji dušika, te triturira iz etera kako bi se dobilo hidrokloridnu sol spoja 26A-1 u obliku prljavo bijele krutine.

+ESI MS [M + 1] 468,3.

1H-NMR (400 MHz, CD3OD): � 8,47 (s, 1H), 7,64-7,61 (m, 1H), 7,53-7,36 (m, 5H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,52 (brd, J = 14,5 Hz, 2H), 4,28 (dd, J = 10,0, 3,7 Hz, 1H), 3,95-3,88 (m, 2H), 3,63 (dt, J = 12,9, 3,3 Hz, 1H), 3,44-3,39 (m, 1H).

Spojeve nabrojane u Tablici 18, niže, dobije se postupcima analognim onima opisanim gore, u sintezi Spoja 26A-1, uz upotrebu odgovarajućih polaznih materijala, dostupnih na tržištu, dobivenih u dobivanjima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, ili dobivenih na način analogan onima opisanim gore, za druge međuprodukte. Spojeve nabrojane niže najprije se izdvoji kao slobodne baze, te općenito prevede u odgovarajuće hidrokloridne soli radi ispitivanja.

Tablica 18

[image]

Primjer 27

Dobivanje 9-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]-1-metil-4-oksa-1,9-diazaspiro[5.5]undekan-2-ona (27A-1)

[image]

U otopinu {1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]-4-metilaminopiperidin-4-il}metanola 24A-1 (44 mg, 0,091 mmol) i trietilamina u metilen-kloridu (1 ml) na 0 °C ukapava se 2-kloracetil-klorid, a reakcijsku smjesu pusti neka se zagrije do sobne temperature, te miješa preko noći. Smjesu se zatim metilen-kloridom razrijedi do 3 ml, doda se 50 % vodena otopina NaOH (0,6 ml), a s miješanjem nastavi preko noći. Reakcijsku smjesu ekstrahira se metilen-kloridom iz zasićene vodene otopine natrijevog bikarbonata, osuši (Na2SO4), koncentrira (123 mg), koncentrira pod sniženim tlakom (123 mg), te pročisti na Biotage� Flash 12S stupcu, uz 2,5-10 % metanol u metilen-kloridu s 0,5 % NH4OH kao eluens, kako bi se dobilo naslovni spoj 27A-1 (15 mg, 32 %). Otopinu materijala u metilen-kloridu obradi se s 1 M HCl u eteru u suvišku, koncentrira u struji dušika, te triturira iz etera kako bi se dobilo hidrokloridnu sol spoja 27A-1 u obliku prljavo bijele krutine.

+ESI MS [M + 1] 523,3.

1H-NMR (400 MHz, CD2Cl2): � 8,32 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45-7,33 (m, 5H), 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,55 (v br s, 2H), 4,18 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,19 (br m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,14 (td, J = 13,3, 5,4 Hz, 2H), 1,88 (br d, J = 14,5 Hz, 2H).

Primjer 28

Dobivanje metilnog estera 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]-3-hidroksiazetidin-3-karboksilne kiseline (28A-1)

[image]

U otopinu amida 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]-3-hidroksiazetidin-3-karboksilne kiseline 13A-10 (83 mg, 0,18 mmol) u metanolu (2 ml) na 0 °C doda se HCl (1 M u eteru, 0,27 ml). Nakon 15 minuta reakcijsku smjesu se koncentrira pod sniženim tlakom. Sirovi produkt pročisti se na Chromatotronu, uz 30:1:0,05 do 20:1:0,1 sustav metilen-klorid:metanol:NH4OH kao eluens (14 mg, 17 %).

+ESI MS [M + 1] 470,2.

1H-NMR (400 MHz, CD3OD): � 8,25 (s, 1H), 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,48-7,39 (m, 5H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H).

Primjer 29

Dobivanje 1-{1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]-4-fenilpiperidin-4-il}etanona (29A-1)

[image]

U otopinu 6-klor-9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purina I-(4A-7)c (68 mg, 0,18 mmol) u 1:1 sustavu metilen-klorid:etanol (2 ml) doda se 1-(4-fenilpiperidin-4-il)etanon (48 mg, 0,2 mmol) i trietilamin (70 µl, 0,5 mmol). Smjesu se miješa preko noći, koncentrira pod sniženim tlakom, te pročisti na Biotage� Flash 12S stupcu, uz 5-10 % metanol u metilen-kloridu kao eluens, kako bi se dobilo naslovni spoj 29A-1 (77 mg, 78 %).

Otopinu materijala u 1:1 sustavu metanol:metilen-klorid obradi se s 1 M HCl u eteru u suvišku, koncentrira u struji dušika, te triturira iz etera kako bi se dobilo hidrokloridnu sol spoja 29A-1 (77 mg).

+ESI MS [M + 1] 542,5.

1H-NMR (400 MHz, CD3OD): � 8,35 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46-7,40 (m, 9H), 7,34-7,29 (m, 3H), 2,70 (br m, 2H), 1,98 (br m, 2H).

Spojeve nabrojane u Tablici 19, niže, dobije se postupcima analognim onima opisanim gore, u sintezi Spoja 29A-1, uz upotrebu odgovarajućih polaznih materijala, dostupnih na tržištu, dobivenih u dobivanjima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, ili dobivenih na način analogan onima opisanim gore, za druge međuprodukte. Spojeve nabrojane niže najprije se izdvoji kao slobodne baze, te općenito prevede u odgovarajuće hidrokloridne soli radi ispitivanja.

Tablica 19

[image]

[image] [image]

Primjer 30

Dobivanje amida 3-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]-6-morfolin-4-il-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilne kiseline (30A-1)

[image]

Smjesu 3-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]-6-morfolin-4-il-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-6-karbonitrila 29A-8 (28 mg, 0,052 mmol) u koncentriranoj H2SO4 (0,6 ml) grije se 2 sata na 200 °C. Nakon što se reakcijsku smjesu ostavi da se ohladi do sobne temperature, te miješa preko noći, ohladi je se u ledenoj kupelji, te pažljivo ugasi 5 M vodenom otopinom NaOH do pH 11. Smjesu se ekstrahira etil-acetatom, a zajedno prikupjene organske slojeve ispere slanom vodom, osuši (MgSO4), te koncentrira u vakuumu. Ostatak se pročisti na Biotage� Flash 12S stupcu, uz 0-6 % metanol u metilen-kloridu kao eluens, kako bi se dobilo, nakon trituracije iz sustava metilen-klorid:heksani, naslovni spoj 30A-1 (24 mg, 83 %).

+ESI MS [M + 1] 550,4.

1H-NMR (400 MHz, CD2Cl2): � 8,27 (s, 1H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,44-7,32 (m, 5H), 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,54 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 5,03 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,97 (brd, J = 9,1 Hz, 1H), 3,68-3,55 (m, 5H), 2,73-2,63 (m, 4H), 2,01 (br s, 1H), 1,96 (br s, 1H).

Primjer 31

Dobivanje 9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-6-izopropoksi-9H-purina (31A-1)

[image]

9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-ol (I-(4A-7)b; 50 mg, 0,14 mmol), 2-jodpropan (26 mg, 0,15 mmol) i cezijev karbonat (50 mg, 0,15 mmol) pomiješa se u dimetilformamidu (0,7 ml), te miješa preko noći. Doda se još 2-jodpropan (13 mg, 0,76 mmol) i cezijev karbonat (25 mg, 0,76 mmol), te miješa još 1 dan. Reakcijsku smjesu razrijedi se etil-eterom, te ispere zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata i slanom vodom. Organski sloj se osuši (Na2SO4), otpari do suhog, te pročisti na Biotage� Flash 12S stupcu, uz 0-70 % etil-acetat u heksanima kao eluens, kako bi se dobilo naslovni spoj 31A-1 (34 mg, 56 %).

+ESI MS [M + 1] 399,4.

1H-NMR (400 MHz, CD2Cl2): � 8,51 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,47-7,34 (m, 5H), 7,23 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 5,71 (septuplet, J = 6,2 Hz, 1H), 1,50 (d, J = 6,2 Hz, 6H).

Spojeve nabrojane u Tablici 1, niže, dobije se postupcima analognim onima opisanim gore, u sintezi Spoja 31A-1, uz upotrebu odgovarajućih polaznih materijala, dostupnih na tržištu, dobivenih u dobivanjima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, ili dobivenih na način analogan onima opisanim gore, za druge međuprodukte.

Tablica 20

[image]

Primjer 32

Dobivanje 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]piperidin-4-on-oksima (32A-1)

[image]

Smjesu 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]piperidin-4-ona 7A-96 (75 mg, 0,17 mmol) i hidroksilamin-hidroklorida (11,9 mg, 0,17 mmol) u metanolu (0,3 ml) miješa se preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zatim ekstrahira iz zasićene vodene otopine natrijevog bikarbonata, zajedno prikupljene organske slojeve osuši (Na2SO4), te koncentrira kako bi se dobilo naslovni spoj 32A-1 (75 mg, 97 %) u obliku krutine.

+ESI MS [M + 1] 453,4.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): � 10,49 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,53-7,41 (m, 5H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,45-4,18 (v br s, 4H), 2,61 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,39 (t, J = 5,8 Hz, 2H).

Farmakološko ispitivanje

Korisnost spojeva prema ovom izumu u praksi ovog izuma može se dokazati aktivnošću u najmanje jednom od protokola, opisanih niže u ovoj specifikaciji. U protokolima opisanim niže upotrebljava se sljedeće akronime.

[image]

Svi spojevi nabrojani u poglavlju Primjeri, gore ispitani su u Ispitivanju vezanja na receptor CB-1, niže. Ti spojevi pokazali su raspon aktivnosti vezanja, od 0,17 nM do 1 µM, uz Primjer 19A-1 kao izuzetak, gdje je aktivnost vezanja bila 2,8 nM, te Primjer 19A-2, koji je pokazao aktivnost vezanja od 1,2 nM. Spojevi s aktivnošću od <20 nM ispitani su zatim u Ispitivanju vezanja GTP-�-[35S] na CB-1 i Ispitivanju vezanja na CB-2, opisanim niže, u poglavlju Ispitivanja biološkog vezanja. Odabrani spojevi ispitani su zatim in vivo, u jednom ili više funkcionalnih ispitivanja, opisanim u poglavlju Biološka funkcionalna ispitivanja, niže.

Biološka ispitivanja in vitro

Sustavi za biološka ispitivanja, za određivanje svojstva vezanja na CB-1 i CB-2 i farmakološke aktivnosti liganada kanabinoidnih receptora opisani su u Roger G. Pertwee: "Pharmacology of Cannabinoid Receptor Ligands", Current Medicinal Chemistry, 6, 635-664, (1999.) i u dokumentu WO 92/02640 (US patentna prijava br. 07/564,075, podnesena 8. kolivoza 1990., uključene kao referenca u ovu specifikaciju).

Za detekciju spojeva koji inhibiraju vezanje [3H]-SR141716A (selektivni radioaktivno obilježeni CB-1 ligand) i [3H]-5-(1,1-dimetilheptil)-2-[5-hidroksi-2-(3-hidroksipropil)cikloheksil]fenol ([3H]-CP-55940; radioaktivno obilježeni CB-1/CB-2 ligand) na odgovarajuće receptore osmišljena su sljedeća ispitivanja.

Protokol vezanja na štakorski receptor CB-1

PelFreeze mozgovi (dostupni od strane firme Pel Freeze Biologicals, Rogers, Arkansas) su izrezani i stavljeni u pufer za tkivne preparate (5 mM Tris HCl, pH = 7,4 i 2 mM EDTA), politronirani velikom brzinom, te držani na ledu 15 minuta. Homogenat je zatim centrifugiran 5 minuta na 1000 × g na 4 °C. Supernatant je prikupljen i centrifugiran 1 sat na 100.000 × g na 4 °C. Talog je zatim resuspendiran u 25 ml TME (25 nM Tris, pH = 7,4, 5 mM MgCl2 i 1 mM EDTA) po upotrijebljenom mozgu. Provedeno je proteinsko ispitivanje, te je u ispitivanje dodano 200 µl tkiva, ukupne mase 20 µg.

Ispitivani spojevi razrijeđeni su u puferu za lijekove (0,5 % BSA, 10 % DMSO i TME), te je 25 µl dodano na polipropilensku ploču s dubokim jažicama. [3H]-SR141716A razrijeđen je u puferu za ligande (0,5 % BSA i TME), te je 25 µl dodano na ploču. Za određivanje odgovarajuće koncentracije tkiva upotrijebljeno je BCA proteinsko ispitivanje, te je na ploču dodano 200 µl tkiva štakorskog mozga u odgovarajućoj koncentraciji. Ploče su pokrivene i stavljene 60 minuta u inkubator na 20 °C. Na kraju inkubacijskog perioda dodano je 250 µl pufera za zaustavljanje (5 % BSA i TME) na reakcijsku ploču. Zatim su s ploča uređajem Skatron prikupljeni uzorci na filtarske jastuke GF/B, prethodno natopljene s BSA (5 mg/ml) i TME. Svaki filtar ispran je 2 ×. Filtri su osušeni preko noći. Ujutro je radioaktivnost u filtrima mjerena u brojaču Wallac Betaplate� (dostupan od strane firme PerkinElmer Life Sciences�, Boston, MA).

Protokol vezanja na ljudski receptor CB-1

Stanice ljudskog embrionalnog bubrega 293 (HEK 293) transficirane su s cDNA receptora CB-1 (dobivena od strane Dr. Debre Kendall, Sveučilište u Connecticutu), prikupljene su u homogenizacijski pufer (10 mM EDTA, 10 mM EGTA, 10 mM Na bikarbonat, inhibitori proteaza; pH = 7,4), te homogenizirane u homogenizatoru Dounce. Homogenat je zatim centrifugiran 5 minuta na 1.000 × g na 4 °C. Supernatant je prikupljen i centrifugiran 20 minuta na 25.000 × g na 4 °C. Talog je zatim resuspendiran u 10 ml homogenizacijskog pufera i ponovno centrifugiran 20 minuta na 25.000 × g na 4 °C. Konačni talog resuspendiran je u 1 ml TME (25 mM Tris pufer (pH = 7,4) s 5 mM MgCl2 i 1 mM EDTA). Provedeno je proteinsko ispitivanje, te je u ispitivanje dodano 200 µl tkiva, ukupne mase 20 µg.

Ispitivani spojevi razrijeđeni su u puferu za lijekove (0,5 % BSA, 10 % DMSO i TME), te je 25 µl dodano na polipropilensku ploču s dubokim jažicama. [3H]-SR141716A razrijeđen je u puferu za ligande (0,5 % BSA i TME), te je 25 µl dodano na ploču. Ploče su pokrivene i stavljene 60 minuta u inkubator na 30 °C. Na kraju inkubacijskog perioda dodano je 250 µl pufera za zaustavljanje (5 % BSA i TME) na reakcijsku ploču. Zatim su s ploča uređajem Skatron prikupljeni uzorci na filtarske jastuke GF/B, prethodno natopljene s BSA (5 mg/ml) i TME. Svaki filtar ispran je 2 ×. Filtri su osušeni preko noći. Ujutro je radioaktivnost u filtrima mjerena u brojaču Wallac Betaplate� (dostupan od strane firme PerkinElmer Life Sciences�, Boston, MA).

Protokol vezanja na receptor CB-2

Stanice jajnika kineskog hrčka K1 (CHO-K1) transficirane su s CB-2 cDNA (dobiven od strane Dr. Debre Kendall, Sveučilište u Connecticutu) prikupljene su u pufer za tkivne preparate (5 mM Tris-HCl pufer (pH = 7,4) s 2 mM EDTA), politronirane velikom brzinom, te držane na ledu 15 minuta. Homogenat je zatim centrifugiran 5 minuta na 1000 × g na 4 °C. Supernatant je prikupljen i centrifugiran 1 sat na 100.000 × g na 4 °C. Talog je zatim resuspendiran u 25 ml TME (25 mM Tris pufer (pH = 7,4) s 5 mM MgCl2 i 1 mM EDTA) po upotrijebljenom mozgu. Provedeno je proteinsko ispitivanje, te je u ispitivanje dodano 200 µl tkiva, ukupne mase 10 µg.

Ispitivani spojevi razrijeđeni su u puferu za lijekove (0,5 % BSA, 10 % DMSO i 80,5 % TME), te je 25 µl dodano na polipropilensku ploču s dubokim jažicama. [3H]-CP-55940 razrijeđen je u puferu za ligande (0,5 % BSA i 99,5 % TME), te je 25 µl dodano u svaku jažicu, u koncentraciji od 1 nM. Za određivanje odgovarajuće koncentracije tkiva upotrijebljeno je BCA proteinsko ispitivanje, te je na ploču dodano 200 µl tkiva u odgovarajućoj koncentraciji. Ploče su pokrivene i stavljene 60 minuta u inkubator na 30 °C. Na kraju inkubacijskog perioda dodano je 250 µl pufera za zaustavljanje (5 % BSA i TME) na reakcijsku ploču. Zatim su s ploča uređajem Skatron prikupljeni uzorci format na filtarske jastuke GF/B, prethodno natopljene s BSA (5 mg/ml) i TME. Svaki filtar ispran je 2 ×. Filtri su osušeni preko noći. Radioaktivnost u filtrima mjerena je u brojaču Wallac Betaplate�.

Ispitivanje vezanja GTP-�-[35S] na CB-1

Načinjeni su preparati membrana iz CHO-K1 stanica stabilno transficiranih s cDNA ljudskog receptora CB-1. Načinjeni su preparati membrana iz stanice kao što je opisano u Bass i suradnici: "Identification and characterization of novel somatostatin antagonists", Molecular Pharmacology, 50, 709-715, (1996.). Ispitivanja vezanja GTP-�-[35S] provedena su na formatu FlashPlate� s 96 jažica, u duplikatu, uz upotrebu 100 pM GTP-�-[35S] i 10 µg membrane po jažici u puferu za ispitivanje, sastava 50 mM Tris HCl, pH 7,4, 3 mM MgCl2, pH 7,4, 10 mM MgCl2, 20 mM EGTA, 100 mM NaCl, 30 µM GDP, 0,1 % goveđi seralbumin i sljedeći inhibitori proteaza: 100 µg/ml bacitracina, 100 µg/ml benzamidina, 5 µg/ml aprotinina, 5 µg/ml leupeptina. Smjesa za ispitivanje zatim je inkubirana 10 minuta, uz porast koncentracija antagonista (10–10-10–5 M), te izložena kanabinoidnom agonistu CP-55940 (10 µM). Ispitivanja su provođena 1 sat na 30 °C. FlashPlates� su zatim centrifugirane 10 minuta na 2000 × g. Stimulacija vezanja GTP-�-[35S] je zatim kvantificirana uz upotrebu brojača Wallac Microbeta. Izračunavanja EC50 provedena su uz upotrebu softvera Prism�, od strane firme Graphpad.

Inverzni agonizam mjeren je u odsutnosti agonista.

Protokol za funkcionalno ispitivanje CB-1 na osnovi FLIPR

U ovom ispitivanju upotrijebljeni su CHO-K1 stanice sutransficirane s cDNA ljudskog receptora CB-1 (dobivene od strane Dr. Debre Kendall, Sveučilište u Connecticutu) i promiskuitetni G-protein G16. Stanice su nasađene na ploče 48 sati prije toga, uz gustoću od 12.500 stanica po jažici, na kolagenom obložene crne prozirne ploče za ispitivanje s 384 jažica. Stanice su inkubirane 1 sat s 4 µM Fluo-4 AM (firma Molecular Probes [v. Invitrogen]) u DMEM (Gibco), uz 2,5 mM probenicid i pluronsku kiselinu (0,04 %). Ploče su zatim 3 × isprane HEPES-puferiranom fiziološkom otopinom (uz probenicid; 2,5 mM) kao bi se uklonilo suvišak bojila. Nakon 20 minuta ploče su pojedinačno dodavane u FLIPR, a razine fluorescencije neprestano su praćene u trajanju od 80 sekundi. Spoj je istodobno dodavan u sve 384 jažice nakon 20 sekundi na osnovnim vrijednostima. Ispitivanja su provedena u triplikatu, te su dobivene krivulje koncentracija-odgovor na 6 točaka. Antagonistički spojevi su zatim izloženi WIN 55,212-2 u koncentraciji od 3 µM (agonist). Podaci su analizirani uz upotrebu softvera Graph Pad Prism.

Detekcija inverznih agonista

Za određivanje inverzne agonističke aktivnosti upotrijebljen je sljedeći protokol za ispitivanje cikličkog AMP-a, uz upotrebu cjelovitih stanica.

Stanice su nasađene na ploču s 96 jažica, uz gustoću nasađivanja od 10.000-14.000 stanica po jažici, u koncentraciji od 100 µl po jažici. Ploče su inkubirane 24 sata u inkubatoru na 37 °C. Medij je uklonjen, te je dodan serum bez medija (100 µl). Ploče su zatim inkubirane 18 sati na 37 °C.

U svaku jažicu dodan je medij bez seruma s 1 mM IBMX, a zatim 10 µl ispitivanog spoja (1:10 matične otopine (25 mM spoj u DMSO) u 50 % DMSO:PBS), razrijeđenog 10 × u PBS s 0,1 % BSA. Nakon 20 minuta inkubiranja na 37 °C dodano je 2 µM forskolina, te inkubirano još 20 minuta na 37 °C. Medij je uklonjen, 100 µl dodano je 0,01 N HCl, te inkubirano 20 minuta na sobnoj temperaturi. Stanični lizat (75 µl) uz 25 µl pufera za ispitivanje (pridodan u FlashPlate� kompletu za ispitivanje cAMP, dostupnom od strane firme NEN Life Science Products Boston, MA) stavljen je na flash-ploču. cAMP standardi i cAMP traser dodani su prema protokolu za komplet. Flash-ploča zatim je inkubirana 18 sati na 4 °C. Sadržaj jažica je aspiriran i mjeren u scintilacijskom brojaču.

Biološka ispitivanja in vivo

Pokazalo se da kanabinoidni agoinisti, poput �9-tetrahidrokanabinola (�9-THC) i CP-55940, utječu na četiri karakteristična ponašanja kod miševa, zajedički poznata kao Tetrada. Opis ovih ponašanja u P.B. Smith i suradnici: "The pharmacological aktivity of anandamide, a putative endogenous cannabinoid, in mice", J. Pharmacol. Exp. Ther., 270 (1), 219-227, (1994.) i J. Wiley i suradnici: "Discriminative stimulus effects of anandamide in rats", Eur. J. Pharmacol., 276 (1-2), 49-54, (1995.). Promjena ovih aktivnosti, opisanih u poglavljima Lokomotorna aktivnost, Katalepsija, Hipotermija i Ispitivanja s vrućom pločom, niže, omogućuje pregledno ispitivanje aktivnosti CB-1 antagonista in vivo.

Svi podaci iznijeti su kao % promjene od agonista samog, uz upotrebu sljedeće formule: (CP/agonist – vehikulum/agonist)/(vehikulum/vehikulum – vehikulum/agonist). Negativni brojevi ukazuju na potencijaciju agonistčke aktivnosti ili na neantagonističku aktivnost. Pozitivni brojevi ukazuju na promjenu aktivnosti u dotičnom ispitivanju.

Lokomotorna aktivnost

Mužjaci ICR miševa (n = 6; 17-19 g, Charles River Laboratories, Inc., Wilmington, MA) prethodno su tretirani ispitivanim spojem (s.c., p.o., i.p. ili i.c.v.). 15 minuta kasnije miševi su izloženi spoju CP-55940 (s.c.). 25 minuta nakon injekcije agonista miševi su stavljeni u prozirne akrilne kaveze (431,8 cm × 20,9 cm × 20,3 cm) s čistim drvenim strugotinama. Subjektima je dopušteno da istražuju okoliš u ukupnom trajanju od približno 5 minuta, a aktivnost je bilježena infracrvenim detektorima kretanja (dostupni od strane firme Coulbourn Instruments�, Allentown, PA), stavljenim na vrh kaveza. Podaci su prikupljani u kompjutor, te izraženi kao "jedinice kretanja".

Katalepsija

Mužjaci ICR miševa (n = 6; 17-19 g prilikom dospijeća) prethodno su tretirani ispitivanim spojem (s.c., p.o., i.p. ili i.c.v.). 15 minuta kasnije, miševi su izloženi spoju CP-55940 (s.c.). 90 minuta nakon injekcije miševi su stavljeni na 6,5 cm čelični prsten, povezan s prstenastim držačem, na visini od približno 30,5 cm (12 in). Prsten je postavljen u horizontalnoj orijentaciji, a miš je ovješen u šupljini prstena, a prednje i stražnje šape mu drže obod. Vrijeme u kojem je miš ostao posve nepokretan (uz izuzetak dišnih pokreta) bilježeno je u 3-minutnom periodu.

Podaci su iznijeti kao postotak ocjene nepokretnosti. Ocjena je izračunata dijeljenjem broja sekundi u kojima miš ostaje nepokretan s ukupnim vremenom perioda opažanja, te množenjem rezultata sa 100. Zatim se izračuna postotak promjene od agonista.

Hipotermija

Mužjaci ICR miševa (n = 5; 17-19 g prilikom dospijeća) prethodno su tretirani ispitivanim spojevima (s.c., p.o., i.p. ili i.c.v.). 15 minuta kasnije miševi su izloženi kanabinoidnom agonistu CP-55940 (s.c.). 65 minuta nakon injekcije agonista mjere se rektalne tjelesne temperature. To je provedeno umetanjem mali termostatne sonde približno 2-2,5 cm u rektum. Temperature su bilježene do najbliže desetinke stupnja.

Vruća ploča

Mužjaci ICR miševa (n = 7; 17-19 g prilikom dospijeća) prethodno su tretirani ispitivanim spojevima (s.c., p.o., i.p. ili i.v.). 15 minuta kasnije, miševi su izloženi kanabinoidnom agonistu CP-55940 (s.c.). 45 minuta kasnije svaki miš ispitan je na promjenu analgezije, uz upotrebu standardnog mjerača s vrućom pločom (Columbus Instruments). Dimenzije vruće ploča su 25,4 × 25,4 × 1,9 cm (10 × 10 × 0,75 in), s okolnim prozirnim akrilnim zidom. Kašnjenje udaranja, lizanja ili trzanja stražnjom šapom ili skakanja s platforme bilježeno je do najbliže desetinke sekunde. Vremenski mjerač aktivira eksperimentator, a granična vrijednost za svako ispitivanje je 40 sekundi. Podaci su iznijeti kao postotak promjene od analgezije uzrokovane agonistom.

Unos hrane

Sljedeće pregledno ispitivanje upotrijebljeno je za procjenjivanje djelotvornosti ispitivanih spojeva u inhibiranju unosa hrane u Sprague-Dawley štakore nakon gladovanja preko noći.

Mužjaci Sprague-Dawley štakora dobiveni su od strane firme Charles River Laboratories, Inc. (Wilmington, MA). Štakori su smješteni pojedinačno i hranjeni hranom u prahu. Održavani su u 12-satnom ciklusu svjetla i tame i primili hranu i vodu u neograničenim količinama. Životinje su se privikavale na vivarij u trajanju od 1 tjedan prije provođenja ispitivanja. Ispitivanje je dovršeno tijekom u svijetlom dijelu ciklusa.

Kako bi se provelo pregledno ispitivanje djelotvornosti unosa hrane štakori su prebačeni u pojedinačne kaveze za ispitivanje, bez hrane poslijepodne prije ispitivanja, a štakori su izgladnjivani preko noći. Nakon gladovanja preko noći, štakorima su sljedeće jutro dozirani vehikulum ili ispitivani spojevi. Kao pozitivna kontrola doziran je poznati antagonist (3 mg/kg), a kontrolna skupina primila je samo vehikulum (bez spoja). Ispitivani spojevi dozirani su u rasponima između 0,1 i 100 mg/kg, ovisno o spoju. Standardni vehikulum je bio 0,5 % (tež./vol.) metilceluloza u vodi, a standardni način primjene je bio oralan. Međutim, po potrebi su, radi prilagođavanja različitim spojevima, upotrijebljeni različiti vehikulumi i načini primjene. Hrana je davana štakorima 30 minuta nakon doziranja, te je pokrenut automatizirani sustav za unos hrane Oxymax (Columbus Instruments, Columbus, Ohio). Unos hrane u pojedine štakore bilježen je neprestano, u 10-minutnim intervalima, u trajanju od 2 sata. Po potrebi, unos hrane bilježen je ručno, uz upotrebu elektronske vage; hrana je vagana svakih 30 minuta nakon davanja hrane, do 4 sata nakon davanja hrane. Djelotvornost spoja određivana je uspoređivanjem uzorka unosa hrane kod štakora tretiranih spojem s vehikulumom i standardnom pozitivnom kontrolom.

Unos alkohola

U sljedećem protokolu procjenjuje se učinke unosa alkohola kod ženki štakora koje preferiraju alkohol (P) (uzgojene na Sveučilištu u Indiani), s teškim opijanjem u anamnezi. Sljedeće reference daju detaljne opise P štakora: T.-K. Li i suradnici: "Indiana selection studies on alcohol related behaviors", u Development of Animal Models as Pharmacogenetic Tools, (urednici C.E. McClearn, R.A. Deitrich i V.G. Erwin), Research Monograph 6, 171-192, (1981.) NIAAA, ADAMHA, Rockville, MD; L. Lumeng i suradnici: "New strains of rats with alcohol preference and nonpreference", Alcohol And Aldehyde Metabolizing Systems, 3, Academic Press, New York, 537-544 (1977); i L. Lumeng i suradnici: "Different sensitivities to ethanol in alcohol-preferring and -nonpreferring rats", Pharmacol. Biochem. Behav., 16, 125-130, (1982.).

Ženkama štakora dopuštan je pristup alkoholu u trajanju od 2 sata (10 % vol./vol. i voda, odabir s 2 boce) dnevno na početku tamnog ciklusa. Štakori su održavani u inverznom ciklusu kako bi se olakšalo interakcije s eksperimentatorom. Životinje su u početku podijeljene u četiri skupine, prema unosu alkohola: Skupina 1 - vehikulum (n = 8); Skupina 2 - pozitivna kontrola (npr. 5,6 mg/kg AM251; n = 8); Skupina 3 - niska doza ispitivanog spoja (n = 8); te Skupina 4 - visoka doza ispitivanog spoja (n = 8). Ispitivani spojevi općenito su pomiješani s vehikulumom od 30 % (tež./vol.) �-ciklodekstrina u destiliranoj vodi, u volumenu od 1-2 ml/kg. Injekcije vehikuluma davane su svim skupinama prva dva dana eksperimenta. Zatim su sljedila 2 dana s injekcijama lijeka (odgovarajućim skupinama), a zadnji dan vehikulumske injekcije. U dane s injekcijama lijeka lijekovi su davani s.c. 30 minuta prije 2-satnog perioda pristupa alkoholu. Unos alkohola za sve životinje mjeren je tijekom perioda ispitivanja, te je radi određivanja učinaka spojeva na ponašanje pijenja alkohola provedeno uspoređivanje između životinja tretiranih lijekom i onih tretiranih i vehikulumom.

Provedena su dodatna ispitivanja pijenja, uz upotrebu ženki C57BI/6 miševa (Charles River). U nekoliko ispitivanja pokazalo se da ovaj soj miševa spremno konzumira alkohol uz malo ili nimalo potrebnih manipulacija (Middaugh i suradnici: "Ethanol Consumption by C57BL/6 Mice: Influence of Gender and Procedural Variables", Alcohol, 17 (3), 175-183, (1999.); Le i suradnici: "Alcohol Consumption by C57BL/6, BALA/c and DBA/2 Mice in a Limited Access Paradigm", Pharmacology Biochemistry and Behavior, 47, 375-378, (1994.)).

U našem ispitivanju miševi su prilikom dospijeća (17-19 g) smješteni pojedinačno, te im je omogućen neograničen pristup štakorskoj hrani u prahu, vodi i 10 % (tež./vol.) alkoholnoj otopini. Nakon 2-3 tjedna neograničenog pristupa voda je ograničena na 20 sati, a alkohol je ograničen na samo 2 sata pristupa dnevno. To je provedeno na takav način da je period pristupa bio zadnja 2 sata tamnog dijela ciklusa svjetla.

Kada je ponašanje pijenja stabilizirano započeto je ispitivanje. Smatralo se da su miševi stabilni kada je prosječna potrošnja alkohola u 3 dana bila ± 20 % prosjeka za sva 3 dana. 1 dan ispitivanja svi su miševi primili vehikulumsku injekciju (s.c. ili i.p.). 30-120 minuta nakon injekcije omogućen je pristup alkoholu i vodi. Izračunata je potrošnja alkohola tog dana (g/kg), a skupine su tako podijeljene (n = 7-10) da su sve skupine imale jednak unos alkohola. 2. i 3. dana miševima je injiciran s vehikulum ili ispitivani spoj, prema istom protokolu kao i prethodnog dana. 4. dan bio je dan čišćenja, te nisu davane nikakve injekcije. Podaci su analizirani uz upotrebu ANOVA-e za ponovljena mjerenja. Promjena u potrošnji vode ili alkohola uspoređena je s vehikulumom za svaki dan ispitivanja. Pozitivni rezultati interpretirali bi se kao spoj koji je mogao značajno smanjiti potrošnju alkohola, ne utječući istodobno na vodu.

Potrošnja kisika

Postupci

Potrošnja kisika cijelim organizmom mjeri se posrednim kalorimetrom (Oxymax, od strane firme Columbus Instruments, Columbus, OH) kod mužjaka Sprague Dawley štakora (ako se upotrebljava drugi štakorski soj ili ženke štakora, bit će posebno naznačeno). Štakori (tjelesne težine 300-380 g) su stavljeni u kalorimetarske komore, a komore su stavljene u uređaje za praćenje aktivnosti. Ova ispitivanja provedena su u jednom dnevnom ciklusu. Prije mjerenja potrošnje kisika štakori su nahranjeni standardnom čvrstom hranom u neograničenoj količini. Tijekom mjerenja potrošnje kisika hrana nije dostupna. Osnovna potrošnja kisika prije doziranja i lokomotorna aktivnost mjerene su svakih 10 minuta tijekom 2,5-3 sata. Na kraju osnovnog perioda prije doziranja komore su otvorene, a životinja je dana jedna oralna doza spoja (uobičajeni raspon doza je 0,001-10 mg/kg) (ili kojim drugim specificiranim načinom primjene, i.e. s.c, i.p., i.v.). Lijekovi su priređeni u metilcelulozi, vodi ili drugom specificiranom vehikulumu (primjeri uključuju PEG400, 30 % �-ciklodekstran i propilen-glikol). Potrošnja kisika i lokomotorna aktivnost mjerene su svakih 10 minuta tijekom još 1-6 sati poslije doziranja.

Kalorimetarski softver Oxymax izračunava potrošnju kisika (ml/kg na sat) na osnovu brzine protoka zraka kroz komore i razlike u sadržaju kisika na izlazu i ulazu. Uređaji za praćenje aktivnosti imaju 15 infracrvenih snopova, razmaknutih 2,54 cm (1 in) na svakoj osi, lokomotorna aktivnost se bilježi kada su prekinuta dva susjedna snopa, a rezultati se bilježe kao iznosi.

Potrošnja kisika u mirovanju, tijekom prije i poslije doziranja izračunata je uprosječivanjem vrijednosti 10 minutne potrošnje O2, isključivši periode velike lokomotorne aktivnosti (iznos lokomotorne aktivnosti >100), te isključivši prvih 5 vrijednosti u periodu prije doziranja i prvu vrijednost u periodu poslije doziranja. Promjena potrošnje kisika zabilježena je kao postotak i izračunata dijeljenjem potrošnje kisika u mirovanju poslije doziranja s potrošnjom kisika prije doziranja × 100. Eksperimenti su u pravilu provedeni na n = 4-6 štakora i zabilježeni rezultati su srednja vrijednost ± srednja standardna pogreška.

Interpretacija

Porast potrošnje kisika >10 % smatra se za pozitivan rezultat. Povijesno gledano, štakori tretirani vehikulumom ne pokazuju promjenu potrošnje kisika u odnosu na osnovne vrijednosti prije doziranja.

Claims

1. Spoj Formule (I) [image] , naznačen time što A je izborno supstituirani aril ili izborno supstituirani heteroaril; B je izborno supstituirani aril ili izborno supstituirani heteroaril; R1 je vodik, (C1-C4)alkil, halogenom supstituirani (C1-C4)alkil ili (C1-C4)alkoksi; R4 je (i) skupina Formule (IA) ili Formule (IB) [image] , gdje R4a je vodik ili (C1-C3)alkil; R4b i R4b' su, svaki neovisno, vodik, cijano, hidroksi, amino, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aciloksi, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, (C1-C4)alkil)2N-C(O)-, (C1-C6)alkilamino-, ((C1-C4)alkil)2amino-, (C3-C6)cikloalkilamino-, acilamino-, aril(C1-C4)alkilamino-, heteroaril(C1-C4)alkilamino-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran; ili bilo koji od R4b ili R4b', uzet zajedno s R4e, R4e', R4f ili R4f', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most; X je veza, -CH2CH2- ili -C(R4c)(R4c')-, gdje su R4c i R4c', svaki neovisno, vodik, cijano, hidroksi, amino, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aciloksi, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, ((C1-C4)alkil)2N-C(O)-, (C1-C6)alkilamino-, di(C1-C4) alkilamino-, (C3-C6)cikloalkilamino-, acilamino-, aril(C1-C4)alkilamino-, heteroaril(C1-C4)alkilamino-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran; ili bilo koji od R4c ili R4c', uzet zajedno s R4e, R4e', R4f ili R4f', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most; Y je kisik, sumpor, -C(O)-, -C(=N-OH)- ili -C(R4d)(R4d')-, gdje su R4d i R4d', svaki neovisno, vodik, cijano, hidroksi, amino, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aciloksi, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, ((C1-C4)alkil)2N-C(O)-, HO-NH-, (C1-C6)alkilamino-, di(C1-C4)alkilamino-, (C3-C6)cikloalkilamino-, acilamino-, aril(C1-C4) alkilamino-, heteroaril(C1-C4)alkilamino-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran; ili R4d i R4d', uzeti zajedno, tvore djelomično ili posve zasićeni, 3-6-eročlani heterociklički prsten, 5- ili 6-eročlani laktonski prsten ili 4-6-eročlani laktamski prsten, gdje su navedeni heterociklički prsten, navedeni laktonski prsten i navedeni laktamski prsten izborno supstituirani, a navedeni laktonski prsten i navedeni laktamski prsten izborno sadrže dodatni heteroatom, kojeg se bira između kisika, dušika ili sumpora; ili Y je -NR4d"-, gdje R4d" je vodik ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C3-C6)cikloalkil, (C1-C3)alkilsulfonil-, (C1-C3)alkilaminosulfonil-, di(C1-C3)alkilaminosulfonil-, acil, (C1-C6) alkil-O-C(O)-, aril i heteroaril, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran; Z je veza, -CH2CH2- ili -C(R4e)(R4e')-, gdje su R4e i R4e', svaki neovisno, vodik, cijano, hidroksi, amino, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aciloksi, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, ((C1-C4)alkil)2N-C(O)-, (C1-C6)alkilamino-, di(C1-C4) alkilamino-, (C3-C6)cikloalkilamino-, acilamino-, aril(C1-C4)alkilamino-, heteroaril(C1-C4)alkilamino-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran; ili bilo koji od R4e ili R4e', uzet zajedno s R4b, R4b', R4c ili R4c', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most; i R4f i R4f' su, svaki neovisno, vodik, cijano, hidroksi, amino, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aciloksi, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, ((C1-C4)alkil)2N-C(O)-, (C1-C6)alkilamino-, di(C1-C4)alkilamino-, (C3-C6)cikloalkilamino-, acilamino-, aril(C1-C4)alkilamino-, heteroaril(C1-C4)alkilamino-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran; ili bilo koji od R4f ili R4f', uzet zajedno s R4b, R4b', R4c ili R4c', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most; uz uvjet da kada R4 je skupina Formule (IA), (a) najmanje jedan od R4b, R4b', R4c, R4c', R4d, R4d', R4d", R4e, R4e', R4f i R4f' nije vodik, (C1-C4)alkil ili halogenom supstituirani (C1-C4)alkil; i (b) Y nije kisik, sumpor ili -NH-, gdje su X i Z veza, -CH2- ili -CH2CH2-, a R4b, R4b', R4f i R4f' su vodik; ili (ii) skupina Formule (IC) [image] , gdje su R5 i R6, svaki neovisno, vodik ili (C1-C4)alkil, a R7 je (C1-C4)alkil-, halogenom supstituirani (C1-C4)alkil-, (C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkil-, (C1-C4)alkilamino(C1-C4)alkil-, di(C1-C4)alkilamino(C1-C4)alkil- ili djelomično ili posve zasićeni 4-6-eročlani heterociklički prsten s 1-2 heteroatoma, koje se neovisno bira između kisika, sumpora ili dušika; ili R5 i R6, ili R5 i R7, uzeti zajedno, tvore 5- ili 6-eročlani lakton, 4-6-eročlani laktam ili djelomično ili posve zasićeni 4-6-eročlani heterocikl s 1-2 heteroatoma, koje se neovisno bira između kisika, sumpora ili dušika, gdje su navedeni lakton, navedeni laktam i navedeni heterocikl izborno supstituirani; njegova farmaceutski prihvatljiva sol, predlijek navedenog spoja ili navedene soli, ili solvat ili hidrat navedenog spoja, navedene soli ili navedenog predlijeka.

2. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što R4 je skupina Formule (IA) [image] , gdje R4b i R4b' su, svaki neovisno, vodik, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6) alkil, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, (C1-C4)alkil)2N-C(O)-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran; ili R4b ili R4b', uzeti zajedno s R4e, R4e', R4f ili R4f', tvore vezu, metilenski most ili etilenski most; X je veza, -CH2CH2- ili -C(R4c)(R4c')-, gdje R4c je vodik, cijano, hidroksi, amino, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aciloksi, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, (C1-C4)alkil)2N-C(O)-, (C1-C6)alkilamino-, ((C1-C4)alkil)2amino-, (C3-C6) cikloalkilamino-, acilamino-, aril(C1-C4)alkilamino-, heteroaril(C1-C4)alkilamino-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran; ili R4c, uzet zajedno s R4e, R4e', R4f ili R4f', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most; i R4c' je vodik, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, acil, (C1-C3) alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, (C1-C4)alkil)2N-C(O)-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran; ili R4c', uzet zajedno s R4e, R4e', R4f ili R4f', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most; Y je kisik, sumpor, -C(O)- ili -C(R4d)(R4d')-, gdje R4d je vodik, cijano, hidroksi, amino, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aciloksi, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, (C1-C4)alkil)2N-C(O)-, (C1-C6)alkilamino-, ((C1-C4)alkil)2amino-, (C3-C6)cikloalkilamino-, acilamino-, aril(C1-C4)alkilamino-, heteroaril(C1-C4)alkilamino-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran; i R4d' je vodik, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, acil, (C1-C3) alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, (C1-C4)alkil)2N-C(O)-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran; ili R4d i R4d', uzeti zajedno, tvore djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterociklički prsten, 5- ili 6-eročlani laktonski prsten ili 4-6-eročlani laktamski prsten, gdje su navedeni heterociklički prsten, navedeni laktonski prsten i navedeni laktamski prsten izborno supstituirani, a navedeni laktonski prsten i navedeni laktamski prsten izborno sadrže dodatni heteroatom, kojeg se bira između kisika, dušika ili sumpora; ili Y je -NR4d"-, gdje R4d" je vodik ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C3-C6) cikloalkil, (C1-C3)alkilsulfonil-, (C1-C3)alkilaminosulfonil-, di(C1-C3)alkilaminosulfonil-, acil, (C1-C6)alkil-O-C(O)-, aril, i heteroaril, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran; Z je veza, -CH2CH2- ili -C(R4e)(R4e')-, gdje R4e je vodik, cijano, hidroksi, amino, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aciloksi, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, (C1-C4)alkil)2N-C(O)-, (C1-C6)alkilamino-, ((C1-C4)alkil)2amino-, (C3-C6) cikloalkilamino-, acilamino-, aril(C1-C4)alkilamino-, heteroaril(C1-C4)alkilamino-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran; ili R4e, uzet zajedno s R4b, R4b', R4c ili R4c', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most; i R4e' je vodik, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, acil, (C1-C3) alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, (C1-C4)alkil)2N-C(O)-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran; ili R4e', uzet zajedno s R4b, R4b', R4c ili R4c', tvori vezu, metilenski most, ili etilenski most; i R4f i R4f' su, svaki neovisno, vodik, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6) alkil, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, (C1-C4)alkil)2N-C(O)-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran; ili R4f ili R4f', uzeti zajedno s R4b, R4b', R4c ili R4c', tvore vezu, metilenski most ili etilenski most; njegova farmaceutski prihvatljiva sol, predlijek navedenog spoja ili navedene soli, ili solvat ili hidrat navedenog spoja, navedene soli ili navedenog predlijeka.

3. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što R4 je skupina Formule (IB) [image] , gdje R4a je kao što je definirano u patentnom zahtjevu 1; R4b je vodik, cijano, hidroksi, amino, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aciloksi, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, (C1-C4)alkil)2N-C(O)-, (C1-C6)alkilamino-, ((C1-C4)alkil)2amino-, (C3-C6)cikloalkilamino-, acilamino-, aril(C1-C4)alkilamino-, heteroaril(C1-C4)alkilamino-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran; R4b' je vodik, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, acil, (C1-C3) alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, (C1-C4)alkil)2N-C(O)-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran; ili R4b ili R4b', uzeti zajedno s R4e, R4e', R4f ili R4f', tvore vezu, metilenski most ili etilenski most; X je veza, -CH2CH2- ili -C(R4c)(R4c')-, gdje R4c je vodik, cijano, hidroksi, amino, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aciloksi, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, (C1-C4)alkil)2N-C(O)-, (C1-C6)alkilamino-, ((C1-C4)alkil)2amino-, (C3-C6) cikloalkilamino-, acilamino-, aril(C1-C4)alkilamino-, heteroaril(C1-C4)alkilamino-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran; ili R4c, uzet zajedno s R4e, R4e', R4f ili R4f', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most; i R4c' je vodik, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, acil, (C1-C3) alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, (C1-C4)alkil)2N-C(O)-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran; ili R4c', uzet zajedno s R4e, R4e', R4f ili R4f', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most; Y je kisik, sumpor, -C(O)- ili -C(R4d)(R4d')-, gdje R4d je vodik, cijano, hidroksi, amino, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aciloksi, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, (C1-C4)alkil)2N-C(O)-, (C1-C6)alkilamino-, ((C1-C4)alkil)2amino-, (C3-C6) cikloalkilamino-, acilamino-, aril(C1-C4)alkilamino-, heteroaril(C1-C4)alkilamino-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran; i R4d' je vodik, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, acil, (C1-C3) alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, (C1-C4)alkil)2N-C(O)-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran; ili R4d i R4d', uzeti zajedno, tvore djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterociklički prsten, 5- ili 6-eročlani laktonski prsten ili 4-6-eročlani laktamski prsten, gdje su navedeni heterociklički prsten, navedeni laktonski prsten i navedeni laktamski prsten izborno supstituirani, a navedeni laktonski prsten i navedeni laktamski prsten izborno sadrže dodatni heteroatom, kojeg se bira između kisika, dušika ili sumpora; Y je -NR4d"-, gdje R4d" je vodik ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C3-C6) cikloalkil, (C1-C3)alkilsulfonil-, (C1-C3)alkilaminosulfonil-, di(C1-C3)alkilaminosulfonil-, acil, (C1-C6)alkil-O-C(O)-, aril i heteroaril, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran; Z je veza, -CH2CH2- ili -C(R4e)(R4e')-, gdje R4e je vodik, cijano, hidroksi, amino, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aciloksi, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, (C1-C4)alkil)2N-C(O)-, (C1-C6)alkilamino-, ((C1-C4)alkil)2amino-, (C3-C6) cikloalkilamino-, acilamino-, aril(C1-C4)alkilamino-, heteroaril(C1-C4)alkilamino-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran; ili R4e, uzet zajedno s R4b, R4b', R4c ili R4c', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most; i R4e' je vodik, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, acil, (C1-C3) alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, (C1-C4)alkil)2N-C(O)-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran; ili R4e', uzet zajedno s R4b, R4b', R4c ili R4c', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most; R4f je vodik, cijano, hidroksi, amino, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aciloksi, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, (C1-C4)alkil)2N-C(O)-, (C1-C6)alkilamino-, ((C1-C4)alkil)2amino-, (C3-C6)cikloalkilamino-, acilamino-, aril(C1-C4)alkilamino-, heteroaril(C1-C4)alkilamino-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran; i R4f' je vodik, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, (C1-C4)alkil)2N-C(O)-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran; ili R4f ili R4f', uzeti zajedno s R4b, R4b', R4c ili R4c', tvore vezu, metilenski most ili etilenski most; njegova farmaceutski prihvatljiva sol, predlijek navedenog spoja ili navedene soli, ili solvat ili hidrat navedenog spoja, navedene soli ili navedenog predlijeka.

4. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, 2 ili 3, naznačen time što X je -C(R4c)(R4c')-, gdje su R4c i R4c', svaki neovisno, vodik, H2NC(O)-, izborno supstituirani (C1-C6)alkil, (C1-C4)alkil-NH-C(O)- ili ((C1-C4)alkil)2N-C(O)-; ili bilo koji od R4c ili R4c', uzet zajedno s R4e, R4e', R4f ili R4f', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most; Y je -NR4d"-, R4d" je vodik ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C3-C6) cikloalkil, (C1-C3)alkilsulfonil, (C1-C3)alkilaminosulfonil, di(C1-C3)alkilaminosulfonil, acil, (C1-C6)alkil-O-C(O)-, aril i heteroaril, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran; Z je -C(R4e)(R4e')-, gdje su R4e i R4e', svaki neovisno, vodik, H2NC(O)-, izborno supstituirani (C1-C6)alkil, (C1-C4)alkil-NH-C(O)- ili ((C1-C4)alkil)2N-C(O)-; ili bilo koji od R4e ili R4e', uzet zajedno s R4b, R4b', R4c ili R4c', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most; njegova farmaceutski prihvatljiva sol, predlijek navedenog spoja ili navedene soli, ili solvat ili hidrat navedenog spoja, navedene soli ili navedenog predlijeka.

5. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, 2 ili 3, naznačen time što Y je -C(R4d)(R4d')-, gdje R4d je vodik, cijano, hidroksi, amino, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C1-C6) alkoksi, aciloksi, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, (C1-C4)alkil)2N-C(O)-, (C1-C6) alkilamino-, ((C1-C4)alkil)2amino-, (C3-C6)cikloalkilamino-, acilamino-, aril(C1-C4)alkilamino-, heteroaril(C1-C4)alkilamino-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran; R4d' je vodik, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, acil, (C1-C3) alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, (C1-C4)alkil)2N-C(O)-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran; ili R4d i R4d', uzeti zajedno, tvore djelomično ili posve zasićeni, 3-6-eročlani heterociklički prsten, 5- ili 6-eročlani laktonski prsten ili 4-6-eročlani laktamski prsten, gdje su navedeni heterociklički prsten, navedeni laktonski prsten i navedeni laktamski prsten izborno supstituirani, a navedeni laktonski prsten i navedeni laktamski prsten izborno sadrže dodatni heteroatom, kojeg se bira između kisika, dušika ili sumpora; njegova farmaceutski prihvatljiva sol, predlijek navedenog spoja ili navedene soli, ili solvat ili hidrat navedenog spoja, navedene soli ili navedenog predlijeka.

6. Spoj prema patentnom zahtjevu 5, naznačen time što: R4b, R4b', R4f i R4f' su svi vodici; i R4d i R4d', uzeti zajedno, tvore djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterociklički prsten, 5- ili 6-eročlani laktonski prsten ili 4-6-eročlani laktamski prsten, gdje su navedeni heterociklički prsten, navedeni laktonski prsten i navedeni laktamski prsten izborno supstituirani, a navedeni laktonski prsten ili navedeni laktamski prsten izborno sadrži dodatni heteroatom, kojeg se bira između kisika, dušika ili sumpora; njegova farmaceutski prihvatljiva sol, predlijek navedenog spoja ili navedene soli, ili solvat ili hidrat navedenog spoja, navedene soli ili navedenog predlijeka.

7. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što R4 je skupina Formule (IC) [image] , gdje su R5 i R6, svaki neovisno, vodik ili (C1-C4)alkil, a R7 je (C1-C4)alkil-, halogenom supstituirani (C1-C4)alkil-, (C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkil-, (C1-C4)alkilamino(C1-C4)alkil-, di(C1-C4)alkilamino(C1-C4)alkil- ili djelomično ili posve zasićeni 4-6-eročlani heterociklički prsten s 1-2 heteroatoma, koje se neovisno bira između kisika, sumpora ili dušika; ili R5 i R6, ili R5 i R7, uzeti zajedno, tvore 5- ili 6-eročlani lakton, 4-6-eročlani laktam ili djelomično ili posve zasićeni 4-6-eročlani heterocikl s 1-2 heteroatoma, koje se neovisno bira između kisika, sumpora ili dušika, gdje su navedeni lakton, navedeni laktam i navedeni heterocikl izborno supstituirani; njegova farmaceutski prihvatljiva sol, predlijek navedenog spoja ili navedene soli, ili solvat ili hidrat navedenog spoja, navedene soli ili navedenog predlijeka.

8. Spoj prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time što A i B su, svaki neovisno, fenil, supstituiran s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, halogenom supstituirani (C1-C4)alkil i cijano; njegova farmaceutski prihvatljiva sol, predlijek navedenog spoja ili navedene soli, ili solvat ili hidrat navedenog spoja, navedene soli ili navedenog predlijeka.

9. Spoj, naznačen time što ga se bira iz skupine koju čine: 9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-6-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)-9H-purin; 9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-6-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)-9H-purin; metilamid 4-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]piperazine-2-karboksilne kiseline; amid 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]-3-etilaminoazetidin-3-karboksilne kiseline; amid 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]-3-izopropilaminoazetidin-3-karboksilne kiseline; amid 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-fluorfenil)-9H-purin-6-il]-4-izopropilaminopiperidin-4-karboksilne kiseline; amid 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]-4-propilaminopiperidin-4-karboksilne kiseline; amid 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-9H-purin-6-il]-4-propilaminopiperidin-4-karboksilne kiseline; amid 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-fluorfenil)-9H-purin-6-il]-4-propilaminopiperidin-4-karboksilne kiseline; amid 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-fluorfenil)-2-metil-9H-purin-6-il]-4-izopropilaminopiperidin-4-karboksilne kiseline; amid 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]-4-pirolidin-1-ilpiperidin-4-karboksilne kiseline; amid 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]-4-etilaminopiperidin-4-karboksilne kiseline; amid 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]-4-izopropilaminopiperidin-4-karboksilne kiseline; amid 4-amino-1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]piperidin-4-karboksilne kiseline; amid 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-9H-purin-6-il]-4-metilaminopiperidin-4-karboksilne kiseline; 1-{1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]-4-fenilpiperidin-4-il}etanon; [3-[9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-9H-purin-6-il]-3-(1,5,6)-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}dimetilamin; 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]-4-(4-fluorfenil)piperidin-4-ol; 1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]-4-fenilpiperidin-4-ol; 4-benzil-1-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]piperidin-4-ol; 8-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]-1-izopropil-1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-4-on; 8-[9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-9H-purin-6-il]-1-izopropil-1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-4-on; 9-[9-(4-klorfenil)-8-(2-klorfenil)-9H-purin-6-il]-1-metil-4-oksa-1,9-diazaspiro[5.5]undekan-2-on; 6-(1-benzilpirolidin-3-iloksi)-9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-9H-purin; 9-(4-klorfenil)-6-(1-cikloheksilazetidin-3-iloksi)-8-(2,4-diklorfenil)-9H-purin; 6-tert-butoksi-9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-9H-purin; i 9-(4-klorfenil)-8-(2,4-diklorfenil)-6-izopropoksi-9H-purin; njihova farmaceutski prihvatljiva sol, ili solvat ili hidrat navedenog spoja ili navedene soli.

10. Farmaceutski pripravak, naznačen time što sadrži (1) spoj prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahtjeva, predlijek navedenog spoja, farmaceutski prihvatljivu sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, ili solvat ili hidrat navedenog spoja, navedeni predlijeka ili navedene soli; i (2) farmaceutski prihvatljivu pomoćnu tvar, razrjeđivač ili podlogu.

11. Pripravak prema patentnom zahtjevu 10, naznačen time što još sadrži najmanje jedno dodatno farmaceutsko sredstvo, kojeg se bira između djelomičnog agonista nikotinskog receptora, opioidnog antagonista, dopaminergičkog sredstva, sredstva protiv ADHD ili sredstva protiv pretilosti.

12. Spoj Formule (1c/d) [image] , naznačen time što A i B su, svaki neovisno, fenil, supstituiran s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, halogenom supstituirani (C1-C4)alkil i cijano; R1 je vodik, (C1-C4)alkil, halogenom supstituirani (C1-C4)alkil ili (C1-C4)alkoksi; i R4 je hidroksi ili halogen.

13. Spoj Formule (1b) [image] , naznačen time što A i B su, svaki neovisno, fenil, supstituiran s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, halogenom supstituirani (C1-C4)alkil i cijano; i R1 je vodik, (C1-C4)alkil, halogenom supstituirani (C1-C4)alkil ili (C1-C4)alkoksi.

14. Postupak liječenja bolesti, stanja ili poremećaja koje modulira antagonist kanabinoidnih receptora kod životinja, naznačen time što se sastoji u koraku primjene na životinji kojoj je potrebno takvo liječenje terapijski djelotvorne količine spoja Formule (II) [image] , gdje A je izborno supstituirani aril ili izborno supstituirani heteroaril; B je izborno supstituirani aril ili izborno supstituirani heteroaril; R1 je vodik, (C1-C4)alkil, halogenom supstituirani (C1-C4)alkil ili (C1-C4)alkoksi; R4 je (i) skupina Formule (IA) ili Formule (IB) [image] , gdje R4a je vodik ili (C1-C3)alkil; R4b i R4b' su, svaki neovisno, vodik, cijano, hidroksi, amino, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aciloksi, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, (C1-C4)alkil)2N-C(O)-, (C1-C6)alkilamino-, ((C1-C4)alkil)2amino-, (C3-C6)cikloalkilamino-, acilamino-, aril(C1-C4)alkilamino-, heteroaril(C1-C4)alkilamino-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran; ili bilo koji od R4b ili R4b', uzet zajedno s R4e, R4e', R4f ili R4f', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most; X je veza, -CH2CH2- ili -C(R4c)(R4c')-, gdje su R4c i R4c', svaki neovisno, vodik, cijano, hidroksi, amino, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aciloksi, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, ((C1-C4)alkil)2N-C(O)-, (C1-C6)alkilamino-, di(C1-C4) alkilamino-, (C3-C6)cikloalkilamino-, acilamino-, aril(C1-C4)alkilamino-, heteroaril(C1-C4) alkilamino-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran; ili bilo koji od R4c ili R4c', uzet zajedno s R4e, R4e', R4f ili R4f', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most; Y je kisik, sumpor, -C(O)- ili -C(R4d)(R4d'), gdje su R4d i R4d', svaki neovisno, vodik, cijano, hidroksi, amino, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aciloksi, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, ((C1-C4)alkil)2N-C(O)-, (C1-C6)alkilamino-, di(C1-C4)alkilamino-, (C3-C6)cikloalkilamino-, acilamino-, aril(C1-C4)alkilamino-, heteroaril(C1-C4) alkilamino-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran; ili R4d i R4d', uzeti zajedno, tvore djelomično ili posve zasićeni, 3-6-eročlani heterociklički prsten, 5- ili 6-eročlani laktonski prsten ili 4-6-eročlani laktamski prsten, gdje su navedeni heterociklički prsten, navedeni laktonski prsten i navedeni laktamski prsten izborno supstituirani, a navedeni laktonski prsten i navedeni laktamski prsten izborno sadrže dodatni heteroatom, kojeg se bira između kisika, dušika ili sumpora; ili Y je -NR4d"-, gdje R4d" je vodik ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C3-C6)cikloalkil, (C1-C3)alkilsulfonil-, (C1-C3)alkilaminosulfonil-, di(C1-C3)alkilaminosulfonil-, acil, (C1-C6) alkil-O-C(O)-, aril i heteroaril, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran; Z je veza, -CH2CH2- ili -C(R4e)(R4e')-, gdje su R4e i R4e', svaki neovisno, vodik, cijano, hidroksi, amino, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aciloksi, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, ((C1-C4)alkil)2N-C(O)-, (C1-C6)alkilamino-, di(C1-C4) alkilamino-, (C3-C6)cikloalkilamino-, acilamino-, aril(C1-C4)alkilamino-, heteroaril(C1-C4) alkilamino-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran; ili bilo koji od R4e ili R4e', uzet zajedno s R4b, R4b', R4c ili R4c', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most; i R4f i R4f' su, svaki neovisno, vodik, cijano, hidroksi, amino, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aciloksi, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, ((C1-C4)alkil)2N-C(O)-, (C1-C6)alkilamino-, di(C1-C4)alkilamino-, (C3-C6)cikloalkilamino-, acilamino-, aril(C1-C4)alkilamino-, heteroaril(C1-C4)alkilamino-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran; ili bilo koji od R4f ili R4f', uzet zajedno s R4b, R4b', R4c ili R4c', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most; ili (ii) skupina Formule (IC) [image] , gdje su R5 i R6, svaki neovisno, vodik ili (C1-C4)alkil, a R7 je (C1-C4)alkil-, halogenom supstituirani (C1-C4)alkil-, (C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkil-, (C1-C4)alkilamino(C1-C4)alkil-, di(C1-C4)alkilamino(C1-C4)alkil- ili djelomično ili posve zasićeni 4-6-eročlani heterociklički prsten s 1-2 heteroatoma, koje se neovisno bira između kisika, sumpora ili dušika; ili R5 i R6, ili R5 i R7, uzeti zajedno, tvore 5- ili 6-eročlani lakton, 4-6-eročlani laktam ili djelomično ili posve zasićeni 4-6-eročlani heterocikl s 1-2 heteroatoma, koje se neovisno bira između kisika, sumpora ili dušika, gdje su navedeni lakton, navedeni laktam i navedeni heterocikl izborno supstituirani; (iii) amino skupina, supstituirana s jednim ili više supstituenata, koje se neovisno bira iz skupine koju čine (C1-C8)alkil, aril(C1-C4)alkil, djelomično ili posve zasićeni (C3-C8)cikloalkil, hidroksi(C1-C6)alkil, (C1-C3)alkoksi(C1-C6)alkil, heteroaril(C1-C3)aikil i posve ili djelomično zasićeni heterocikl; ili (iv) (C1-C6)alkilna skupina, supstituirana s jednim ili više substituenata, koje se neovisno bira iz skupine koju čine hidroksi, (C1-C6)alkoksi, amino, (C1-C6)alkilamino, di((C1-C6)alkil)amino (C1-C3)alkilsulfonil, (C1-C3)alkilsulfamil, di((C1-C3)alkil)sulfamil, aciloksi, posve ili djelomično zasićeni heterocikl i posve ili djelomično zasićeni cikloalkil; njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka navedenog spoja ili navedene soli, ili solvata ili hidrata navedenog spoja, navedene soli ili navedenog predlijeka.

15. Upotreba spoja Formule (II), naznačena time što je navedeni spoj namijenjen proizvodnji lijeka za liječenje bolesti, stanja ili poremećaja koje modulira antagonist kanabinoidnih receptora [image] , gdje A je izborno supstituirani aril ili izborno supstituirani heteroaril; B je izborno supstituirani aril ili izborno supstituirani heteroaril; R1 je vodik, (C1-C4)alkil, halogenom supstituirani (C1-C4)alkil ili (C1-C4)alkoksi; R4 je (i) skupina Formule (IA) ili Formule (IB) [image] , gdje R4a je vodik ili (C1-C3)alkil; R4b i R4b' su, svaki neovisno, vodik, cijano, hidroksi, amino, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aciloksi, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, (C1-C4)alkil)2N-C(O)-, (C1-C6)alkilamino-, ((C1-C4)alkil)2amino-, (C3-C6)cikloalkilamino-, acilamino-, aril(C1-C4)alkilamino-, heteroaril(C1-C4)alkilamino-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran; ili bilo koji od R4b ili R4b', uzet zajedno s R4e, R4e', R4f ili R4f', tvori vezu, metilenski most, ili etilenski most; X je veza, -CH2CH2- ili -C(R4c)(R4c')-, gdje su R4c i R4c', svaki neovisno, vodik, cijano, hidroksi, amino, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aciloksi, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, ((C1-C4)alkil)2N-C(O)-, (C1-C6)alkilamino-, di(C1-C4) alkilamino-, (C3-C6)cikloalkilamino-, acilamino-, aril(C1-C4)alkilamino-, heteroaril(C1-C4) alkilamino-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran; ili bilo koji od R4c ili R4c', uzet zajedno s R4e, R4e', R4f, ili R4f', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most; Y je kisik, sumpor, -C(O)- ili -C(R4d)(R4d')-, gdje su R4d i R4d', svaki neovisno, vodik, cijano, hidroksi, amino, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aciloksi, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, ((C1-C4)alkil)2N-C(O)-, (C1-C6)alkilamino-, di(C1-C4)alkilamino-, (C3-C6)cikloaikilamino-, acilamino-, aril(C1-C4)alkilamino-, heteroaril(C1-C4) alkilamino-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran; ili R4d i R4d', uzeti zajedno, tvore djelomično ili posve zasićeni, 3-6-eročlani heterociklički prsten, 5- ili 6-eročlani laktonski prsten, ili 4-6-eročlani laktamski prsten, gdje su navedeni heterociklički prsten, navedeni laktonski prsten i navedeni laktamski prsten izborno supstituirani, a navedeni laktonski prsten i navedeni laktamski prsten izborno sadrže dodatni heteroatom, kojeg se bira između kisika, dušika ili sumpora; ili Y je -NR4d"-, gdje R4d" je vodik ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C3-C6)cikloalkil, (C1-C3)alkilsulfonil-, (C1-C3)alkilaminosulfonil-, di(C1-C3)alkilaminosulfonil-, acil, (C1-C6) alkil-O-C(O)-, aril i heteroaril, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran; Z je veza, -CH2CH2- ili -C(R4e)(R4e')-, gdje su R4e i R4e', svaki neovisno, vodik, cijano, hidroksi, amino, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aciloksi, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, ((C1-C4)alkil)2N-C(O)-, (C1-C6)alkilamino-, di(C1-C4) alkilamino-, (C3-C6)cikloalkilamino-, acilamino-, aril(C1-C4)alkilamino-, heteroaril(C1-C4) alkilamino-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran; ili bilo koji od R4e ili R4e', uzet zajedno s R4b, R4b', R4c ili R4c', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most; i R4f i R4f su, svaki neovisno, vodik, cijano, hidroksi, amino, H2NC(O)- ili kemijski ostatak, kojeg se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aciloksi, acil, (C1-C3)alkil-O-C(O)-, (C1-C4)alkil-NH-C(O)-, ((C1-C4)alkil)2N-C(O)-, (C1-C6)alkilamino-, di(C1-C4)alkilamino-, (C3-C6)cikloalkilamino-, acilamino-, aril(C1-C4)alkilamino-, heteroaril(C1-C4)alkilamino-, aril, heteroaril, djelomično ili posve zasićeni 3-6-eročlani heterocikl i djelomično ili posve zasićeni 3-8-eročlani karbociklički prsten, gdje je navedeni ostatak izborno supstituiran; ili bilo koji od R4f ili R4f', uzet zajedno s R4b, R4b', R4c ili R4c', tvori vezu, metilenski most ili etilenski most; ili (ii) skupina Formule (IC) [image] , gdje su R5 i R6, svaki neovisno, vodik ili (C1-C4)alkil, a R7 je (C1-C4)alkil-, halogenom supstituirani (C1-C4)alkil-, (C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkil-, (C1-C4)alkilamino(C1-C4)alkil-, di(C1-C4)alkilamino(C1-C4)alkil-, ili djelomično ili posve zasićeni 4-6-eročlani heterociklički prsten s 1-2 heteroatoma, koje se neovisno bira između kisika, sumpora ili dušika; ili R5 i R6 ili R7, uzeti zajedno, tvore 5- ili 6-eročlani lakton, 4-6-eročlani laktam ili djelomično ili posve zasićeni 4-6-eročlani heterocikl s 1-2 heteroatoma, koje se neovisno bira između kisika, sumpora ili dušika, gdje su navedeni lakton, navedeni laktam i navedeni heterocikl izborno supstituirani; (iii) amino skupina, supstituirana s jednim ili više supstituenata, koje se neovisno bira iz skupine koju čine (C1-C8)alkil, aril(C1-C4)alkil, djelomično ili posve zasićeni (C3-C8)cikloalkil, hidroksi(C1-C6)alkil, (C1-C3)alkoksi(C1-C6)alkil, heteroaril(C1-C3)alkil i posve ili djelomično zasićeni heterocikl; ili (iv) (C1-C6)alkilna skupina, supstituirana s jednim ili više supstituenata, koje se neovisno bira iz skupine koju čine hidroksi, (C1-C6)alkoksi, amino, (C1-C6)alkilamino, di((C1-C6)alkil)amino (C1-C3)alkilsulfonil, (C1-C3)alkilsulfamil, di((C1-C3)alkil)sulfamil, aciloksi, posve ili djelomično zasićeni heterocikl i posve ili djelomično zasićeni cikloalkil; njegova farmaceutski prihvatljiva sol, predlijek navedenog spoja ili navedene soli, ili solvat ili hidrat navedenog spoja, navedene soli ili navedenog predlijeka.