EA008176B1 - Пуриновые соединения и их применение в качестве лигандов каннабиноидных рецепторов - Google Patents

Пуриновые соединения и их применение в качестве лигандов каннабиноидных рецепторов Download PDF

Info

Publication number
EA008176B1
EA008176B1 EA200500520A EA200500520A EA008176B1 EA 008176 B1 EA008176 B1 EA 008176B1 EA 200500520 A EA200500520 A EA 200500520A EA 200500520 A EA200500520 A EA 200500520A EA 008176 B1 EA008176 B1 EA 008176B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
group
alkylamino
partially
heteroaryl
Prior art date
Application number
EA200500520A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500520A1 (ru
Inventor
Дейвид Эндрю Гриффит
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA200500520A1 publication Critical patent/EA200500520A1/ru
Publication of EA008176B1 publication Critical patent/EA008176B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/28—Oxygen atom
    • C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)

Abstract

В описании изобретения раскрыты соединения формулы (I), действующие как лиганды каннабиноидных рецепторов, и их применение в лечении заболеваний, связанных с каннабиноидными рецепторами, у животных.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к пуриновым соединениям и промежуточным соединениям, полезным в синтезе пуриновых соединений. Пуриновые соединения полезны в качестве лигандов каннабиноидных рецепторов, в частности в качестве антагонистов СВ-1 рецепторов. В результате, настоящее изобретение также относится к применению пуриновых соединений в лечении заболеваний, состояний и расстройств, которые модулируются лигандами каннабиноидных рецепторов, включая фармацевтические композиции для такого применения.
Предшествующий уровень техники
Ожирение вызывает большую озабоченность здравоохранения из-за его широкой распространенности и связанным с ним риском для здоровья. Как правило, ожирение и избыточный вес определяют по индексу массы тела (ΒΜΙ), который коррелирует с общей тучностью организма и дает оценку относительного риска заболевания. ΒΜΙ рассчитывают как массу в килограммах, деленную на рост в метрах в квадрате (кг/м2). Избыточный вес обычно определяют, когда ΒΜΙ составляет 25-29,9 кг/м2, а ожирение обычно определяют, когда ΒΜΙ составляет 30 кг/м2 (см., например, Ναΐίοηαΐ Нсаг1. Ьиид, апб В1ооб Ιηδίί1и1е, С11шса1 СшбеНпек ои Изе ШеиШтсабои, Еуа1иа1юп, апб Тгеа1теп1 оГ ОуспусщЫ апб ОЬекйу ίη Аби1!к (Национальный институт сердца, легких и крови, Клиническое руководство по идентификации, оценке и лечению избыточного веса и ожирения у взрослых), ТНе Еу1бепсе Верой, ^акЫпд!оп, БС: И.8. БерайтеШ оГ НеаИН апб Нитап 8егу1сек, ΝΙΗ риЬйсайоп по. 98-4083 (1998)).
Рост случаев ожирения вызывает беспокойство из-за чрезмерного риска для здоровья, связанного с ожирением, включая ишемическую болезнь сердца, инсульты, гипертензию, сахарный диабет 2 типа, дислипидемию, приступы апноэ во сне, остеоартрит, заболевание желчного пузыря, депрессию и некоторые формы рака (например, рака эндометрия, молочной железы, предстательной железы и толстой кишки). Негативные в отношении здоровья последствия ожирения делают его второй лидирующей причиной предотвратимой смерти в Соединенный Штатах и оказывают значительное экономическое и психосоциальное воздействие на общество (см. Μ., Боеде ^.Н., Лс1иа1 Саикек оГ Беа1й ш Изе ИпИеб
81а!ек, 1ΆΜΆ, 270, 2207-12 (1993)).
В настоящее время ожирение признано хроническим заболеванием, которое требует лечения с целью понижения связанного с ним риска для здоровья. Несмотря на то, что уменьшение массы представляет собой важный результат лечения, одна из главных задач лечения ожирения заключается в улучшении сердечно-сосудистых и метаболических показателей с целью снижения связанных с ожирением заболеваемости и смертности. Было показано, что уменьшение массы тела на 5-10% может значительно улучшить метаболические показатели, такие как содержание глюкозы в крови, кровяное давление и концентрация липидов. Поэтому считается, что преднамеренное уменьшение массы тела на 5-10% может понизить заболеваемость и смертность.
Доступные в настоящее время отпускаемые по рецепту лекарственные средства для лечения ожирения, как правило, снижают массу путем стимулирования насыщения или уменьшения всасывания пищевых жиров. Насыщение достигается путем увеличения синаптических уровней норэпинефрина, серотонина или их обоих. Например, стимулирование серотониновых рецепторов подтипов 1Β, 1Б и 2С и 1- и 2-адренергических рецепторов уменьшает всасывание пищи посредством регулирования насыщения (см. Βπιν С.Л., ТНе №\ν Ега оГ Бгид Тгеа1теп1. РНагтасо1ощс Тгеа1теп1 оГ ОЬекйу: 8утрок1ит Оуегу1ет, ОЬек. Век., 3 (кирр1. 4), 415к-7к (1995)). Адренергические агенты (например, диэтилпропион, бензфетамин, фендиметразин, мазиндол и фентермин) действуют путем модулирования норэпинефриновых и допаминовых рецепторов центральной нервной системы посредством стимулирования высвобождения катехоламина. Более ранние адренергические лекарства для снижения массы (например, амфетамин, метамфетамин и фенметразин), которые в значительной степени затрагивают пути метаболизма допамина, более не рекомендуются из-за риска привыкания к ним. Фенфлурамин и дексфенфлурамин, оба серотонинергических агента, которые применялись для регулирования аппетита, более не допускаются для использования.
Совсем недавно антагонисты/обратные агонисты каннабиноидных СВ1 рецепторов были предложены в качестве потенциальных средств, подавляющих аппетит (см., например, Агпопе, М., е! а1., 8е1есЦуе [пЫЫОоп оГ 8исгоке апб Е!Напо1 Iηίаке Ьу 8В141716, ап Ап!адошк! оГ Сепйа1 СаппаЫпо1б (ί.’Β1) Весер1огк, РкусНорНагтасоЕ 132, 104-106 (1997); Со1отЬо, С., е! а1., Арре!йе 8ирргеккюп апб \УефН1 Ьокк айег 1йе СаппаЬшо1б Ап1адошк! 8В141716, ЫГе 8ск, 63, РЕ113-РШ17 (1998); 81т1апб, 1., е! а1., 8В141716, а С'.В1 СаппаЫпо1б Весер!ог Ап!адошк!, 8е1есйуе1у Вебисек 8\усе1 Бооб ИНаке ш Μа^токе, ΒеНаν. РНагтасо1., 9, 179-181 (1998); и СНарегоп, Б., е! а1., Iиνо1νетеи! оГ Сеп1га1 СаппаЫпо1б (ΕΒ1) Весер!огк т !Не Ек!аЬНкНтеШ оГ Р1асе Сопбйюшпд т Ва!к, Ркусйорйагтасо1оду, 135, 324-332 (1998). Обзор модуляторов каннабиноидных рецепторов СВ1 и СВ2 см. в Рейтее, В.С., СаппаЬто1б Весер!ог Ыдапбк: С11шса1 апб №игорНагтасо1ощса1 Сопабегайопк, Ве1еуап! !о Би!иге Бгид Б1ксоуегу апб Беуе1ортеп!, Ехр. Орш. Шуек!. Бгидк, 9(7), 1553-1571 (2000)).
Несмотря на то, что исследования ведутся постоянно, потребность в более эффективном и безопасном терапевтическом лечении для уменьшения или предупреждения прироста массы все еще существует.
Помимо ожирения существует также неудовлетворенная потребность в лечении злоупотребления алкоголем. В Соединенных Штатах алкоголизм поражает приблизительно 10,9 млн мужчин и 4,4 млн
- 1 008176 женщин. Приблизительно 100000 несчастных случаев со смертельным исходом в год связаны со злоупотреблением алкоголем или алкогольной зависимостью. Риск для здоровья, связанный с алкоголизмом, включает ухудшение двигательного контроля и принятия решения, рак, болезнь печени, врожденные дефекты, болезнь сердца, взаимодействия лекарство/лекарство, панкреатит и межличностные проблемы. При проведении исследований было высказано предположение, что эндогенный каннабиноидный тонус играет критическую роль в регулировании поглощения этанола. Было показано, что эндогенный СВ1-рецепторный антагонист ЗК-141716А блокирует произвольное всасывание этанола у крыс и мышей. См. Агпопе, М., е! а1., 8е1есйуе 1пЫЫбоп о£ Зисгозе апб ЕШапо1 1п1аке Ьу ЗК141716, ап Ап1а§ош81 о£ Сеп1га1 СаппаЬшоМ (СВ1) Кесер^огз, Рзусйорйагшасок, 132, 104-106 (1997). См. также обзор в Иипдипб, В.Б. апб В.З. Вазауага)арра, Аге АпабашМе апб СаппаЬшоМ Кесер1огз шуокеб ш ЕШапо1 То1егапсе? А 1<еу1е\г о£ Изе Еу1бепсе, А1сойо1 & А1сойо118ш, 35(2), 126-133, 2000.
Существующие в настоящее время терапии злоупотребления алкоголем или алкогольной зависимости в большинстве случаев страдают от несоблюдения режима лечения или потенциальной гепатотоксичности. Следовательно, существует высокая неудовлетворенная потребность в более эффективном лечении злоупотребления алкоголем/алкогольной зависимости.
Сущность изобретения
Согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы (I), действующие как лиганды каннабиноидных рецепторов (в частности, антагонисты СВ1 рецепторов), в
(I) где А представляет собой возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил (предпочтительно А представляет собой замещенный фенил, более предпочтительно фенил, замещенный заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено (предпочтительно хлоро или фторо), (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкила, галогенозамещенного (С1-С4)алкила (предпочтительно фторзамещенного алкила) и циано, наиболее предпочтительно А представляет собой
2-хлорфенил, 2-фторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2-фтор-4-хлорфенил, 2-хлор-4-фторфенил или 2,4дифторфенил);
В представляет собой возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил (предпочтительно В представляет собой замещенный фенил, более предпочтительно фенил, замещенный заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено (предпочтительно хлоро или фторо), (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкила, галогенозамещенного (С1-С4)алкила (предпочтительно фторзамещенного алкила) и циано, наиболее предпочтительно В представляет собой 4-хлорфенил или 4-фторфенил);
К1 представляет собой водород, (С1-С4)алкил, галогенозамещенный (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси (предпочтительно К1 представляет собой водород, метил, этил, галогенозамещенный метил или этил или (С1-С4)алкокси; более предпочтительно К1 представляет собой водород, метил, этил, фторзамещенный метил или этил или (С1-С4)алкокси; наиболее предпочтительно К1 представляет собой водород, метил или фторзамещенный метил);
К4 представляет собой (1) группу, имеющую формулу (1А) или формулу (1В),
(ΙΑ) (ΙΒ) где К4а представляет собой водород или (С1-С3)алкил;
К4Ь и К4Ь', каждый независимо представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, ЩЛС(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (С1-С4)алкил-ХИ-С(О)-, ((С1-С4)алкил)2Х-С(О)-, (С1-С6)алкиламино-, ((С1С4)алкил)2амино-, (С3-С6)циклоалкиламино-, ациламино-, арил(С1-С4)алкиламино-, гетероарил(С1-С4)алкиламино-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена, или либо К4Ь, либо К4Ь, взятый вместе с К4е, К4е, К4£ или К4Г, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик;
X представляет собой связь, -СН2СН2- или -С(К4с)(К4с')-, где К4с и К4с', каждый независимо пред
- 2 008176 ставляет собой водород, циано, гидрокси, амино, Н2ЫС(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (С1-С4)алкил-ХН-С(О)-, ((С1-С4)алкил)2№С(О)-, (С1-С6)алкиламино-, ди(С1-С4)алкиламино-, (С3-С6)циклоалкиламино-, ациламино-, арил(С1-С4)алкиламино-, гетероарил(С1-С4)алкиламино-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного
3- 8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена, или либо К40, либо К4с, взятый вместе с К4е, К4е, К4Р или К4Р, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик;
Υ представляет собой кислород, серу, -С(О)-, -С(=№ОН)- или -С(К44)(К44')-, где К44 и К44, каждый независимо представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, Η2Νί.'(Ό)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (С1-С4)алкил-№-С(О)-, ((С1-С4)алкил)2№С(О)-, ΗΟ-ΝΗ-, (С1-С6)алкиламино-, ди(С1-С4)алкиламино-, (С3-С6)циклоалкиламино-, ациламино-, арил(С1-С4)алкиламино-, гетероарил(С1-С4)алкиламино, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена, или К44 и К4, взятые вместе, образуют частично или полностью насыщенное 3-6-членное гетероциклическое кольцо, 5- или 6-членное лактоновое кольцо или 4-6-членное лактамовое кольцо, где данное гетероциклическое кольцо, данное лактоновое кольцо и данное лактамовое кольцо возможно замещены и данное лактоновое кольцо и данное лактамовое кольцо возможно содержат дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы, или
Υ представляет собой -ΝΕ44 -, где К44 представляет собой водород или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С1-С3)алкилсульфонил-, (С1-С3) алкиламиносульфонил-, ди(С1-С3)алкиламиносульфонил-, ацила, (С1-С6)алкил-О-С(О)-, арила и гетероарила, где данная группировка возможно замещена;
Ζ представляет собой связь, -СН2СН2- или -С(К4е)(К4е')-, где К4е и К4е', каждый независимо представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, Н2ЫС(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (С1-С4)алкилΝΗ-ί,’(Ό)-. ((С.’|-С-|)алкил)2Н-С(О)-. (С1-С6)алкиламино-, ди(С1-С4)алкиламино-, (С3-С6)циклоалкиламино-, ациламино-, арил(С1-С4)алкиламино-, гетероарил(С1-С4)алкиламино-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена, или либо К4е, либо К4е, взятый вместе с К4Ь, К4Ь, К4с или К4с, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик; и
К4Р и К4Р, каждый независимо представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, Η2Νί.'(Ό)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (С-С^алкил-ХН-ЩО)-, ((С1-С4)алкил)2К-С(О)-, (С1-С6))алкиламино-, ди (С1-С4)алкиламино-, (С3-С6)циклоалкиламино-, ациламино-, арил(С1-С4)алкиламино-, гетероарил(С1-С4) алкиламино-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена, или либо К4Р, либо К4Р, взятый вместе с К4Ь, К4Ь, К4с или К4с, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик;
при условии, что, когда К4 представляет собой группу формулы (ΙΑ), тогда (а) по меньшей мере один из К4Ь, К4Ь', К4с, К4с', К44, К44', К44, К4е, К4е', К4Р и К4Р является иным, чем водород, (С1-С4)алкил или галогенозамещенный (С1 -С4)алкил; и (б) Υ не представляет собой кислород, серу или -ΝΗ-, когда X и Ζ представляют собой связь, -СН2- или -СН2СН2- и К4Ь, К4Ь', К4Р и К4Р представляют собой водород; или (2) группу, имеющую формулу (1С),
К.5
-1-о—
V (1С) где К5 и К6, каждый независимо представляет собой водород или (С1-С4)алкил и К7 представляет собой (С1-С4)алкил-, галогенозамещенный (С1-С4)алкил-, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил-, (С1-С4)алкиламино(С1-С4)алкил-, ди(С1-С4)алкиламино(С1-С4)алкил- или частично либо полностью насыщенное 46-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, или К5 и К6 или К5 и К7, взятые вместе, образуют 5- или 6-членный лактон, 4-6-членный лактам или
4- 6-членный частично или полностью насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, где данный лактон, данный лактам и данный гетероцикл возможно замещены;
их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства данных соединений или данных солей или
- 3 008176 сольваты или гидраты данных соединений, данных солей или данных пролекарств.
Предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы (I), где Я4 представляет собой группу формулы (ΙΑ). Предпочтительно Я'11’ и К41’, каждый независимо представляет собой водород, Н2ХС(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (С1-С4)алкил-ХН-С(О)-, ((С1-С4)алкил)2Х-С(О)-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена, или Я4Ь или Я4Ь, взятый вместе с Я4е, Я4е, Я4Р или Я4Р, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик;
X представляет собой связь, -СН2СН2- или -С(Я4с)(Я4с')-, где Я4с представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, Η2ΝΤ(Ο)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6) алкила, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (С1-С4)алкил-ХН-С(О)-, ((С1-С4)алкил)2ХС(О)-, (С1-С6)алкиламино-, ((С1-С4)алкил)2амино-, (С3-С6)циклоалкиламино-, ациламино-, арил(С1-С4)алкиламино-, гетероарил(С1-С4)алкиламино-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 36-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена, или Я4с, взятый вместе с Я4е, Я4е, Я'|Г или Я4Р, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик, и Я4с представляет собой водород, Н2ЫС(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, ацила, (С1-С3)алкил-ОС(О)-, (С1-С4)алкил-ХН-С(О)-, ((С1-С4)алкил)2Ы-С(О)-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена, или Я4с, взятый вместе с Я4е, Я4е, Я4Р или Я4Р, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик;
Υ представляет собой кислород, серу, -С(О)- или -С(Я44)(Я44')-, где К44 представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, Η2Νί.'(Ό)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (С1-С4)алкил-NН-С(Ο)-, ((С1-С4)алкил)2Х-С(О)-, (С1-С6)алкиламино-, ((С1-С4)алкил)2амино-, (С3-С6)циклоалкиламино-, ациламино-, арил (С1-С4)алкиламино-, гетероарил(С1-С4)алкиламино-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена, и К44 представляет собой водород, Н2Ж.’(О)или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, ацила, (С1-С3)алкилО-С(О)-, (С1-С4)алкил-NН-С(Ο)-, ((С^СДалкил^-ЦО)-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена, или Я44 и Я44, взятые вместе, образуют частично или полностью насыщенное 3-6-членное гетероциклическое кольцо, 5- или 6-членное лактоновое кольцо или 4-6-членное лактамовое кольцо, где данное гетероциклическое кольцо, данное лактоновое кольцо и данное лактамовое кольцо возможно замещены и данное лактоновое кольцо и данное лактамовое кольцо возможно содержат дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы, или
Υ представляет собой -ΝΚ44 -, где Я44 представляет собой водород или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С1-С3)алкилсульфонил-, (С1-С3) алкиламиносульфонил-, ди(С1-С3)алкиламиносульфонил-, ацила, (С1-С6)алкил-О-С(О)-, арила и гетероарила, где данная группировка возможно замещена;
Ζ представляет собой связь, -СН2СН2- или -С(Я4е)(Я4е')-, где Я4е представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, Η2Νί.'(Ό)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6) алкила, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, Щ-СДалкил-ХН-ЩО)-, (Щ-СДалкил)^С(О)-, (С1-С6)алкиламино-, ((С1-С4)алкил)2амино-, (С3-С6)циклоалкиламино-, ациламино-, арил(С1-С4)алкиламино-, гетероарил(С1-С4)алкиламино-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 36-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена, или Я4е, взятый вместе с Я4Ь, Я4Ь, Я4с или Я4с, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик, и Я4е представляет собой водород, Н2ХС(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, ацила, (С1-С3)алкил-ОС(О)-, (С1-С4)алкил-ХН-С(О)-, ((С1-С4)алкил)2Х-С(О)-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена, или Я4е, взятый вместе с Я4Ь, Я4Ь, Яс или Яс, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик; и
Я4Р и Я4Р, каждый независимо представляет собой водород, Н2ХС(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (С1-С4)алкил-ХН-С(О)-, ((С1-С4)алкил)2Х-С(О)-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена, или Я4Р или Я4Р, взятый вместе с Я4Ь, Я4Ь, Я4с или Я4с, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик;
его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство данного соединения или данной соли или сольват или гидрат данного соединения, данной соли или данного пролекарства.
Предпочтительно Я4Ь представляет собой водород, возможно замещенный (С1-С3)алкил или, взятый
- 4 008176 вместе с К4е, К4е, К4Р или К4Р, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик; К45 представляет собой водород, возможно замещенный (С1-С3)алкил или, взятый вместе с К4е, К4е, К4Р или К4Р, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик; К4Р представляет собой водород, возможно замещенный (С1-С3)алкил или, взятый вместе с К45, К45, К4с или К4с, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик; К4Р представляет собой водород, возможно замещенный (С1-С3)алкил или, взятый вместе с К45, К45, К4с или К4с, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик; и еще более предпочтительно К45, К45', К4Р и К4Р, все представляют собой водород.
Когда Υ представляет собой -ΝΕ1,1 -, тогда К44 предпочтительно представляет собой водород или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С1С3)алкилсульфонила, (С1-С3)алкиламиносульфонила, ди(С1-С3)алкиламиносульфонила, ацила, (С1-С6)алкил-О-С(О)-, арила и гетероарила, где данная группировка возможно замещена (более предпочтительно К44 представляет собой водород или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1С3)алкилсульфонила, (С1-С3)алкиламиносульфонила, ди(С1-С3)алкиламиносульфонила, ацила, (С1-С6)алкил-О-С(О)- и гетероарила, где данная группировка возможно замещена (предпочтительно (С1С3)алкилсульфонил, (С1-С3)алкиламиносульфонил, ди(С1-С3)алкиламиносульфонил, ацил и (С1-С6)алкилО-С(О)- возможно замещены атомами фтора в количестве от 1 до 3 и данный гетероарил возможно замещен заместителями в количестве от 1 до 2, независимо выбранными из группы, состоящей из хлоро, фторо, (С1-С3)алкокси, (С1-С3)алкила и фторзамещенного (С1-С3)алкила));
X представляет собой -С(К4с)(К4с')-, где К4с и К4с', каждый независимо представляет собой водород, Н2Ж.’(О)-. возможно замещенный (С1-С6)алкил, (^-^^№^-N4-^0)- или ((С^СДалкил^-ЦО)-, или либо К4с, либо К4с', взятый вместе с К4е, К4е', К4Р или К4Р', образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик; и
Ζ представляет собой -С(К4е)(К4е)-, где К4е и К4е, каждый независимо представляет собой водород, Н2Ж(О)-, возможно замещенный (С1-С6)алкил, (С1-С4)алкил-NН-С(О)- или ((С^СДалкил^-ЦО)-, или либо К4е, либо К4е, взятый вместе с К45, К45, К4с или К4с, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик.
Когда Υ представляет собой -С(К44)(К44')-, тогда К44 представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, Η2Ν0(Ό)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С1С6)алкокси, ацилокси, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (С1-С4)алкил-NН-С(О)-, ((С1-С4)алкил)2№С(О)-, (С1С6)алкиламино-, ((С1-С4)алкил)2амино-, (С3-С6)циклоалкиламино-, ациламино-, арил(С1-С4)алкиламино-, гетероарил(С1-С4)алкиламино-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена (предпочтительно К44 представляет собой амино, (С1-С6)алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино, (С3-С6)циклоалкиламино, ациламино, арил(С1-С4)алкиламино- или гетероарил(С1С4)алкиламино; более предпочтительно К44 представляет собой амино, (С1-С6)алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино, (С3-С6)циклоалкиламино), и
К44 представляет собой водород, Η2Ν0(Ό)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (С1-С4)алкил-NН-С(О)-, ((С1-С4)алкил)2№ С(О)-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена (предпочтительно К44' представляет собой (С1-С6)алкил, Н2Ж(О)-, (С1-С4)алкил-NН-С(О)-, или ((С1-С4)алкил)2№С(О)-, или арил; более предпочтительно К44' представляет собой Н2Ж(О)-, (С1-С4)алкил-NН-С(О)- или ((С^СДалкил^-ЦО)-), или К44 и К44, взятые вместе, образуют частично или полностью насыщенное 3-6-членное гетероциклическое кольцо, 5-6-членное лактоновое кольцо или 4-6-членное лактамовое кольцо, где данное гетероциклическое кольцо, данное лактоновое кольцо и данное лактамовое кольцо возможно замещены и данное лактоновое кольцо и данное лактамовое кольцо возможно содержат дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы;
X представляет собой связь или -С(К.4с)(К.4с)-, где К4с и К4с, каждый независимо представляет собой водород; и
Ζ представляет собой связь или -С(К4е)(К4е')-, где К4е и К4е', каждый независимо представляет собой водород.
Другим предпочтительным воплощением является соединение, где Υ представляет собой -ССК44)/^.44)-, К45, К45', К4Р и К4Р', все представляют собой водород; К44 представляет собой водород, гидрокси, амино или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (С1-С6)алкиламино- и ди(С1-С4)алкиламино-, где данная группировка возможно замещена (предпочтительно К44 представляет собой водород, гидрокси, амино или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкокси, ацила, (С1-С6)алкиламино- и ди(С1-С4) алкиламино-); и К44 представляет собой водород или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, арила и гетероарила, где данная группировка возможно замещена (предпочтительно К44' представляет собой водород или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила и арила, где данная группировка возможно замещена). В этом воплощении X пред
- 5 008176 почтительно представляет собой -С(К.4с)(К4с)-, где К|с и К4с, каждый независимо представляет собой водород или возможно замещенный (С1-С6)алкил, или либо К40, либо К40, взятый вместе с К4е или К4е, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик (предпочтительно К40 и К4с, каждый независимо представляет собой водород, или либо К4с, либо К4с, взятый вместе с К4е или К4е, образует связь); и Ζ предпочтительно представляет собой -С(К4е)(К4е)-, где К4е и К4е, каждый независимо представляет собой водород или возможно замещенный (С1-С6)алкил, или либо К4е, либо К4е, взятый вместе с К4с или К4с, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик (предпочтительно К4е и К4е, каждый независимо представляет собой водород, или либо К4е, либо К4е, взятый вместе с К4с или К4с, образует связь).
Еще одним другим предпочтительным воплощением является соединение, где Υ представляет собой -С(К.44)(К44')-, К4Ь, К4Ь', К4Р и К4Р, все представляют собой водород; К44 и К44, взятые вместе, образуют частично или полностью насыщенное 3-6-членное гетероциклическое кольцо, 5-6-членное лактоновое кольцо или 4-6-членное лактамовое кольцо, где данное гетероциклическое кольцо, данное лактоновое кольцо и данное лактамовое кольцо возможно замещены и данное лактоновое кольцо или данное лактамовое кольцо возможно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы (предпочтительно К44 и К44, взятые вместе, образуют 5-6-членное лактамовое кольцо, где данное лактамовое кольцо возможно замещено и возможно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из азота или кислорода). В этом воплощении X предпочтительно представляет собой связь, -СН2СН2- или -С(В4с)(К.4с)-, где К4с и К4с, каждый независимо представляет собой водород или возможно замещенный (С1 -С6)алкил, или либо К4с, либо К4с, взятый вместе с К4е или Ке, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик (более предпочтительно X представляет собой связь или -С(К4с)(К4с)-, где К4с и К4с, каждый представляет собой водород); и Ζ предпочтительно представляет собой связь, -СН2СН2-или -С(К4е)(К4е)-, где К4е и К4е, каждый независимо представляет собой водород или возможно замещенный (С1 -С6)алкил, или либо К4е, либо К4е, взятый вместе с К4с или К4с, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик (более предпочтительно Ζ представляет собой связь или -С(К.4е)(К4е)-, где К4е и К4е, каждый представляет собой водород).
Другим предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы (I), где К4 представляет собой группу формулы (ΙΒ), где К4а такой, как определено выше, К.4Ь представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, Η2Νί.'(Ό)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (С1-С4)алкил-ХН-С(О)-, ((С1-С4)алкил)2№С(О)-, (С1-С6)алкиламино-, ((С1-С4)алкил)2амино-, (С3-С6)циклоалкиламино-, ациламино-, арил(С1-С4)алкиламино-, гетероарил(С1-С4)алкиламино-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена,
В4Ь представляет собой водород, Ή2Νί.'(Ό)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (С1-С4)алкил-ХН-С(О)-, (Щ-СДалкил^-ЦО)-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена, или К4Ь или К4Ь, взятый вместе с К4е, К4е, К4Р или К4Р, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик;
X представляет собой связь, -СН2СН2- или -С(К4с)(К4с')-, где К4с представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, Η2Νί.'(Ό)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6) алкила, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (С1-С4)алкил-ХН-С(О)-, ((С1-С4)алкил)2ЫС(О)-, (С1-С6)алкиламино-, ((С1-С4)алкил)2амино-, (С3-С6)циклоалкиламино-, ациламино-, арил(С1-С4)алкиламино-, гетероарил(С1-С4)алкиламино-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 36-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена, или К4с, взятый вместе с К4е, К4е, К4Р или К.4Р, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик, и К4с представляет собой водород, Н2ЫС(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, ацила, (С1-С3)алкил-ОС(О)-, (С1-С4)алкил-ХН-С(О)-, ((С1-С4)алкил)2Ы-С(О)-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена, или К4с, взятый вместе с К4е, К4е, К4Р или К.4Р, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик (предпочтительно X представляет собой связь, -СН2СН2- или -С(К4с)(К4с')-, где К4с и К.4с', каждый независимо представляет собой водород или (С1-С6)алкил);
Υ представляет собой кислород, серу, -С(О)- или -С(К44)(К.44')-, где К44 представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, Н2ЫС(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (С1-С4)алкил-ЫН-С(О)-, ((С1-С4) алкил)2Х-С(О)-, (С1-С6)алкиламино-, ((С1-С4)алкил)2амино-, (С3-С6)циклоалкиламино-, ациламино-, арил (С1-С4)алкиламино-, гетероарил(С1-С4)алкиламино-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена, и К44 представляет собой водород, Н2ЫС(О)- или
- 6 008176 химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (С1-С4)алкил-ЫН-С(О)-, ((С1-С4)алкил)2Н-С(О)-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена, или К44 и К44, взятые вместе, образуют частично или полностью насыщенное 3-6-членное гетероциклическое кольцо, 5- или 6-членное лактоновое кольцо или 4-6-членное лактамовое кольцо, где данное гетероциклическое кольцо, данное лактоновое кольцо и данное лактамовое кольцо возможно замещены и данное лактоновое кольцо и данное лактамовое кольцо возможно содержат дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы, или
Υ представляет собой -ΝΚ44 -, где К44 представляет собой водород или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С1-С3)алкилсульфонил-, (С1-С3) алкиламиносульфонил-, ди(С1-С3)алкиламиносульфонил-, ацила, (С1-С6)алкил-О-С(О)-, арила и гетероарила, где данная группировка возможно замещена (предпочтительно, Υ представляет собой -ΝΚ44 -, где К44 представляет собой водород или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С1-С3)алкилсульфонил-, (С1-С3)алкиламиносульфонил-, ди(С1-С3)алкиламиносульфонил-, ацила, (С1-С6)алкил-О-С(О)-, арила и гетероарила, где данная группировка возможно замещена);
Ζ представляет собой связь, -СН2СН2- или -С(К4е)(К4е')-, где К4е представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, Η2Νί.'(Ό)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6) алкила, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (С1-С4)алкил-NΗ-С(О)-, ((С1-С4)алкил)2№ С(О)-, (С1-С6)алкиламино-, ((С1-С4)алкил)2амино-, (С3-С6)циклоалкиламино-, ациламино-, арил(С1-С4)алкиламино-, гетероарил(С1-С4)алкиламино-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 36-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена, или К4е, взятый вместе с К4Ь, К4Ь, К4с или К4с, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик, и К4е представляет собой водород, Н^С(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, ацила, (С1-С3)алкил-ОС(О)-, (С1-С4)алкил-NН-С(О)-, ((С1-С4)алкил)2№С(О)-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена, или К4е, взятый вместе с К4Ь, К4Ь, Кс или Кс, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик (предпочтительно Ζ представляет собой связь, -СН2СН2- или -С(К4с)(К4с')-, где К4с и К4с', каждый независимо представляет собой водород или (С1-С6)алкил);
К4Р представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, Η2Νί.'(Ό)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (С1-С4)алкил-NН-С(О)-, ((С-СДалкил^-ЦО)-, (С1-С6)алкиламино-, ((С1-С4)алкил)2амино-, (С3-С6)циклоалкиламино-, ациламино-, арил(С1-С4)алкиламино-, гетероарил(С1-С4)алкиламино-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена; и
К4Р представляет собой водород, Н^С(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (С1-С4)алкил-NН-С(О)-, ((Ц-СДалкил^-ЦО)-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена, или К4Р или К4Р, взятый вместе с К4Ь, К4Ь, К4с или К4с, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик;
его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство данного соединения или данной соли или сольват или гидрат данного соединения, данной соли или данного пролекарства.
Еще одним предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы (I), где К4 представляет собой группу формулы (1С), где К5 и К6, каждый независимо представляет собой водород или (С1-С4)алкил, и К7 представляет собой (С1-С4)алкил-, галогенозамещенный (С1-С4)алкил-, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил-, (С1-С4)алкиламино(С1-С4)алкил-, ди(С1-С4)алкиламино(С1-С4)алкил- или частично или полностью насыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, или К5 и К6 или К5 и К7, взятые вместе, образуют 5-6-членный лактон, 4-6-членный лактам или частично или полностью насыщенный 4-6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, где данный лактон, данный лактам и данный гетероцикл возможно замещены; его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство данного соединения или данной соли либо сольват или гидрат данного соединения, данной соли или данного пролекарства. Предпочтительно К5 и К6, каждый независимо представляет собой водород или (С1-С4)алкил и К7 представляет собой (С1-С4)алкил.
Предпочтительные соединения по настоящему изобретению включают: 1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-3-этиламиноазетидин-3-карбоновой кислоты амид; 1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-3-изопропиламиноазетидин-3-карбоновой кислоты амид; 1-{1-[9-(4-хлорфенил)-8(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-4-фенилпиперидин-4-ил}этанон; {3-[9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)9Н-пурин-6-ил]-3-(1а,5а,6а)азабицикло[3,1,0]гекс-6-ил}диметиламин; 6-(1-бензилпирролидин-3-илокси)9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9Н-пурин; 9-(4-хлорфенил)-6-(1-циклогексилазетидин-3-илокси)-8- 7 008176 (2,4-дихлорфенил)-9Н-пурин; 6-трет-бутокси-9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9Н-пурин; 9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-6-изопропокси-9Н-пурин; 1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9Н-пурин-6ил]-4-пропиламинопиперидин-4-карбоновой кислоты амид; 1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-фторфенил)-9Н-пурин6-ил]-4-пропиламинопиперидин-4-карбоновой кислоты амид; 1 -[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-4-пропиламинопиперидин-4-карбоновой кислоты амид; 1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-фторфенил)-2метил-9Н-пурин-6-ил]-4-изопропиламинопиперидин-4-карбоновой кислоты амид; 1-[9-(4-хлорфенил)-8(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-4-пирролидин-1-ил-пиперидин-4-карбоновой кислоты амид; 1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-4-этиламинопиперидин-4-карбоновой кислоты амид; 1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-4-изопропиламинопиперидин-4-карбоновой кислоты амид; 4-амино-1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты амид; 1-[9-(4хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-4-метиламинопиперидин-4-карбоновой кислоты амид; 1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-фторфенил)-9Н-пурин-6-ил]-4-изопропиламинопиперидин-4-карбоновой кислоты амид; 8-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-1-изопропил-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он;
9-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-1-метил-4-окса-1,9-диазаспиро[5,5]ундекан-2-он; 8[9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-1-изопропил-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он; 1[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-4-(4-фторфенил)пиперидин-4-ол; 1-[9-(4-хлорфенил)8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-4-фенилпиперидин-4-ол; 4-бензил-1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)9Н-пурин-6-ил]пиперидин-4-ол; 4-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]пиперазин-2-карбоновой кислоты метиламид; 9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-6-(4-пиридин-2-ил-пиперазин-1-ил)9Н-пурин; и 9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-6-(4-пиримидин-2-ил-пиперазин-1-ил)-9Н-пурин; их фармацевтически приемлемые соли или сольваты или гидраты данных соединений или данных солей.
Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли включают соли гидрохлорид, мезилат и безилат. В некоторых случаях предпочтительно свободное основание. Термин свободное основание относится к аминогруппе, имеющей неподеленную электронную пару.
Другое воплощение настоящего изобретения охватывает промежуточные соединения (1с/й) и (1Ь), используемые в синтезе соединений по настоящему изобретению,
(1с/а) где А и В каждый независимо представляет собой фенил, замещенный заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкила, галогенозамещенного (С1-С4)алкила и циано; В1 представляет собой водород, (С1-С4)алкил, галогенозамещенный (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси; и В4 представляет собой гидрокси или галогено; и
где А и В, каждый независимо представляет собой фенил, замещенный заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкила, галогенозамещенного (С1-С4)алкила и циано; и
В1 представляет собой водород, (С1-С4)алкил, галогенозамещенный (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси.
Предпочтительно А и В, каждый независимо представляет собой фенил, замещенный заместителями в количестве от 1 до 2, независимо выбранными из группы, состоящей из хлоро, фторо, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкила, галогенозамещенного (С1-С4)алкила и циано. Более предпочтительно А представляет собой 2-хлорфенил, 2-фторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2-фтор-4-хлорфенил, 2-хлор-4-фторфенил или 2,4-дифторфенил; и В представляет собой 4-хлорфенил или 4-фторфенил.
Еще одно воплощение настоящего изобретения охватывает фармацевтическую композицию, содержащую (1) соединение по настоящему изобретению и (2) фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель. Предпочтительно данная композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению. Данная композиция также может содержать по меньшей мере один дополнительный фармацевтический агент (описанный в данном описании). Предпочтительные агенты включают частичные агонисты никотиновых рецепторов, опиоидные антагонисты (например, налтрексон и налмефен), дофаминергические агенты (например, апоморфин), агенты против
- 8 008176 синдрома дефицита внимания/гиперактивности (ΑΌΗΌ) (например, Кйа1т™, 81гайега™, СопсеЦа™ и Аааега11™) и агенты против ожирения (описанные в данном описании ниже).
Еще одно воплощение настоящего изобретения охватывает способ лечения заболевания, состояния или расстройства, модулируемого антагонистом каннабиноидных рецепторов (в частности, СВ1 рецептора), у животных, включающий стадию введения животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (II) (или его фармацевтической композиции), в
(П) где А представляет собой возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил;
В представляет собой возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил;
К1 представляет собой водород, (С1-С4)алкил, галогенозамещенный (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси; К4 представляет собой (1) группу, имеющую формулу (ΙΑ) или формулу (ΙΒ),
где К4а представляет собой водород или (С1-С3)алкил;
К4Ь и К4Ь, каждый независимо представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, Н^С(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (СгС4)алкил-КН-С(О)-, ((СгС4)алкил)^-С(О)-, (С1-С6)алкиламино-, ((С1С4)алкил)2амино-, (С3-С6)циклоалкиламино-, ациламино-, арил(С1-С4)алкиламино-, гетероарил(С1-С4)алкиламино-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена, или либо К4Ь, либо К4Ь, взятый вместе с К4е, К4е, К4Г или К4Г, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик;
X представляет собой связь, -СН2СН2- или -С(К4с)(К4с)-, где К4с и К4с, каждый независимо представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, Н^С(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (СгС4)алкил-МН-С(О)-, ((С1-С4)алкил)2№С(О)-, (С1-С6)алкиламино-, ди(С1-С4)алкиламино-, (С3-С6)циклоалкиламино-, ациламино-, арил(С1-С4)алкиламино-, гетероарил(С1-С4)алкиламино-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена, или либо К4с, либо К4с, взятый вместе с К4е, К4е, К4Г или К4Г, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик;
Υ представляет собой кислород, серу, -С(О)- или -С(К4а)(К4а)-, где К4а и К4а, каждый независимо представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, Н^С(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (С1С4)алкил-ИН-С(О)-, ((СгС4)алкил)^-С(О)-, (С1-С6)алкиламино-, ди(С1-С4)алкиламино-, (С3-С6)циклоалкиламино-, ациламино-, арил(С1-С4)алкиламино-, гетероарил(С1-С4)алкиламино-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена, или К4а и К4а, взятые вместе, образуют частично или полностью насыщенное 3-6-членное гетероциклическое кольцо, 5- или 6-членное лактоновое кольцо или 4-6-членное лактамовое кольцо, где данное гетероциклическое кольцо, данное лактоновое кольцо и данное лактамовое кольцо возможно замещены и данное лактоновое кольцо и данное лактамовое кольцо возможно содержат дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы, или
Υ представляет собой -ΝΚ^ -, где К4а представляет собой водород или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С1-С3)алкилсульфонил-, (С1-С3) алкиламиносульфонил-, ди(С1-С3)алкиламиносульфонил-, ацила, (С1-С6)алкил-О-С(О)-, арила и гетеро арила, где данная группировка возможно замещена;
Ζ представляет собой связь, -СН2СН2- или -С(К4е)(К4е)-, где К4е и К4е, каждый независимо представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, Н^С(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (С1-С4)ал
- 9 008176 кил-ИН-С(О)-, ((С1-С4)алкил)2Ы-С(О)-, (С1-С6)алкиламино-, ди(С1-С4)алкиламино-, (С3-С6)циклоалкиламино-, ациламино-, арил(С1-С4)алкиламино-, гетероарил(С1-С4)алкиламино-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена, или либо К.4’, либо К4е, взятый вместе с К45, К45, К4с или К4с, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик; и
К4Р и К4Р, каждый независимо представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, Н2ЫС(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (С1-С4)алкил-ИН-С(О)-, ((С1-С4)алкил)2И-С(О)-, (С1-С6)алкиламино-, ди(С1С4)алкиламино-, (С3-С6)циклоалкиламино-, ациламино-, арил(С1-С4)алкиламино-, гетероарил(С1-С4)алкиламино-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена, или либо К4Р, либо К4Р, взятый вместе с К45, К45, К4с или К4с, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик; или (2) группу, имеющую формулу (1С),
К5 4-0--4^-К6
V (1С) где К5 и К6 , каждый независимо представляет собой водород или (С1-С4)алкил и К7 представляет собой (С1-С4)алкил-, галогенозамещенный (С1-С4)алкил-, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил-, (С1-С4)алкиламино(С1-С4)алкил-, ди(С1-С4)алкиламино(С1-С4)алкил- или частично либо полностью насыщенное 4-6членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, или К5 и К6 или К5 и К7, взятые вместе, образуют 5- или 6-членный лактон, 4-6-членный лактам или частично либо полностью насыщенный 4-6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, где данный лактон, данный лактам и данный гетероцикл возможно замещены;
(3) аминогруппу, замещенную одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из (С1-С8)алкила, арил(С1-С4)алкила, частично или полностью насыщенного (С3С8)циклоалкила, гидрокси(С1-С6)алкила, (С1-С3)алкокси(С1-С6)алкила, гетероарил(С1-С3)алкила и частично или полностью насыщенного гетероцикла; или (4) (С1-С6)алкильную группу, замещенную одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из гидрокси, (С1-С6)алкокси, амино, (С1-С6)алкиламино, ди((С1-С6)алкил)амино, (С1-С3)алкилсульфонила, (С1-С3)алкилсульфамила, ди((С1-С3)алкил)сульфамила, ацилокси, частично или полностью насыщенного гетероцикла и частично или полностью насыщенного циклоалкила;
его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства данного соединения или данной соли или сольвата или гидрата данного соединения, данной соли или данного пролекарства.
Заболевания, состояния и/или расстройства, модулируемые антагонистами каннабиноидных рецепторов, включают расстройства приема пищи (например, расстройство, представляющее собой резкое увеличение приема пищи, анорексию и булимию), похудание или регулирование массы (например, снижение потребления калорий или пищи и/или подавление аппетита), ожирение, депрессию, атипичную депрессию, биполярные расстройства, психозы, шизофрению, поведенческие пристрастия, подавление связанного с поощрением поведения (например, условно-рефлекторное избегание места, такое как подавление условно-рефлекторного предпочтения места, побуждающего к употреблению кокаина или морфина), злоупотребление веществами, расстройства привыкания, импульсивность, алкоголизм (например злоупотребление алкоголем, пристрастие к алкоголю и/или алкогольная зависимость, включая лечение в целях отказа от приема алкоголя, стремления к сокращению приема алкоголя и предупреждения рецидивов), злоупотребление табаком (например, пристрастие к курению, прекращение курения и/или зависимость от него, включая лечение в целях стремления к сокращению табакокурения и предупреждения рецидивов), деменцию (в том числе потерю памяти, болезнь Альцгеймера, старческую деменцию, сосудистую деменцию, умеренное ухудшение когнитивной способности, возрастное ухуждшение когнитивной способности и умеренное нейрокогнитивное расстройство), половую дисфункцию у мужчин (например, эректильную дисфункцию), судорожные расстройства, эпилепсию, расстройства желудочно-кишечного тракта (например, дисфункцию желудочно-кишечной моторики и кишечной пропульсии), синдром дефицита внимания/гиперактивности (ΑΌΗΌ), болезнь Паркинсона и диабет типа II. В предпочтительном воплощении данный способ используют в лечении ожирения, ΑΌΗΌ, алкоголизма и/или злоупотребления табаком.
Соединения по изобретению можно вводить в комбинации с другими фармацевтическими агентами. Предпочтительные фармацевтические агенты включают частичные агонисты никотиновых рецепто
- 10 008176 ров, опиоидные антагонисты (например, налтрексон (в том числе депо налтрексона), антабус и налмефен), дофаминергические агенты (например, апоморфин), агенты против ΆΌΗΌ (например, метилфенидата гидрохлорид (например, Кйайп™ и Сопсейа™), атомоксетин (например, 81гайега™) и амфетамины (например, АббегаЛ™)) и агенты против ожирения, такие как ингибиторы аро-В/МТР, агонисты МСВ-4, агонисты ССК-А, ингибиторы обратного захвата моноаминов, симпатомиметические агенты, агонисты [/-адренергических рецепторов, агонисты дофаминовых рецепторов, аналоги рецепторов меланоцитстимулирующего гормона, агонисты 5-НТ2с рецепторов, антагонисты рецепторов меланинконцентрирующего гормона, лептин, аналоги лептина, агонисты лептинового рецептора, антагонисты галанинового рецептора, ингибиторы липазы, агонисты бомбезинового рецептора, антагонисты рецепторов нейропептида-Υ, тиромиметические агенты, дегидроэпиандростерон или его аналоги, антагонисты глюкокортикоидного рецептора, антагонисты орексинового рецептора, агонисты рецепторов глюкагонподобного пептида-1, цилиарные нейротрофические факторы, агонисты агутисвязанного белка человека, антагонисты рецепторов грелина, антагонисты или обратные агонисты рецепторов гистамина 3 и агонисты рецепторов нейромедина и и тому подобное.
Комбинированную терапию можно назначать с введением (а) единой фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, по меньшей мере один дополнительный фармацевтический агент, описанный здесь, и фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель; или (б) двух отдельных фармацевтических композиций, содержащих (1) первую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель, и (2) вторую композицию, содержащую по меньшей мере один дополнительный фармацевтический агент, описанный здесь, и фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель. Эти фармацевтические композиции можно вводить одновременно или последовательно и в любом порядке.
Еще один аспект настоящего изобретению включает фармацевтический набор для использования пользователем для лечения заболеваний, состояний или расстройств, модулируемых антагонистами каннабиноидных рецепторов, у животного. Этот набор включает в себя: а) подходящую лекарственную форму, содержащую соединение по настоящему изобретению; и б) инструкции, в которых описан способ применения этой лекарственной формы для лечения заболеваний, состояний или расстройств, модулируемых антагонистами каннабиноидных рецепторов (в частности, СВ1 рецептора).
Другое воплощение включает фармацевтический набор, включающий в себя: а) первую лекарственную форму, содержащую (1) соединение по настоящему изобретению и (2) фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель; б) вторую лекарственную форму, содержащую (1) дополнительный фармацевтический агент, описанный здесь, и (2) фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель; и в) контейнер.
Определения
Используемый здесь термин алкил относится к углеводородному радикалу общей формулы СпН2п+1. Алкановый радикал может быть прямым или разветвленным. Например, термин (С1-С6)алкил относится к одновалентной прямой или разветвленной алифатической группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, нпентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, неопентил, 3,3-диметилпропил, гексил, 2-метилпентил и тому подобное). Подобным образом, алкильная часть (то есть алкильная группировка) алкокси-, ацильной (например, алканоильной), алкиламино-, диалкиламино- и алкилтиогруппы имеет то же определение, которое приведено выше. Если указано возможно замещенный, то алкановый радикал или алкильная группировка могут быть незамещенными или замещенными одним или более чем одним заместителем (в общем случае, заместителями в количестве от одного до трех, за исключением случая галогеновых заместителей, таких как перхлоро или перфторалкилов), независимо выбранными из группы заместителей, перечисленных ниже в определении термина замещенный. Галогенозамещенный алкил относится к алкильной группе, замещенной одним или более чем одним атомом галогена (например, фторметил, дифторметил, трифторметил, перфторэтил и тому подобное). В случае, когда они замещены, алкановые радикалы или алкильные группировки предпочтительно замещены заместителями фторо в количестве от одного до трех или одним или двумя заместителями, независимо выбранными из (С1-С3) алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С2-С3)алкенила, арила, гетероарила, 3-6-членного гетероцикла, хлоро, циано, гидрокси, (С1-С3)алкокси, арилокси, амино, (С1-С6)алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино, аминокарбоксилата (то есть (С1-С3)алкнл-О-С(О)-ИН-), гидрокси(С2-С3)алкиламино или кето (окси), и более предпочтительно группами фторо в количестве от одного до трех или одним заместителем, выбранным из (С1-С3) алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С6)арила, 6-членного гетероарила, 3-6-членного гетероцикла, (С1-С3)алкокси, (С1-С4)алкиламино или диЩ-СДалкиламино.
Термин частично или полностью насыщенное карбоциклическое кольцо (также обозначаемый частично или полностью насыщенный циклоалкил) относится к неароматическим кольцам, которые либо частично, либо полностью гидрированы и могут существовать в виде единичного кольца, бициклического кольца или спирального кольца. Если не оговорено особо, карбоциклическое кольцо в общем случае представляет собой 3-8-членное кольцо (предпочтительно 3-6-членное кольцо). Например, час
- 11 008176 тично или полностью насыщенные карбоциклические кольца (или циклоалкил) включают такие группы, как циклопропил, циклопентил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, норборнил (бицикло[2,2,1]гептил), норборненил, бицикло [2,2,2]октил и тому подобное. Если указано возможно замещенный, то частично насыщенная или полностью насыщенная циклоалкильная группа может быть незамещенной или замещенной одним или более чем одним заместителем (обычно от одного до трех заместителей), независимо выбранным из группы заместителей, перечисленных ниже в определении термина замещенный. Замещенное карбоциклическое кольцо также включает группы, где это карбоциклическое кольцо конденсировано с фенильным кольцом (например, инданил). Карбоциклическая группа может быть присоединена к химическому(ой) объекту или группировке по любому одному из атомов углерода в пределах карбоциклической кольцевой системы. В случае, когда она замещена, карбоциклическая группа предпочтительно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из (С1-С3)алкила, (С2-С3)алкенила, (С1-С6)алкилиденила, арила, гетероарила, 3-6-членного гетероцикла, хлоро, фторо, циано, гидрокси, (С1С3)алкокси, арилокси, амино, (С1-С6)алкиламино, ди-(С1-С4)алкиламино, аминокарбоксилата (то есть (С1С3)алкил-О-С(О)-ИН-), гидрокси(С2-С3)алкиламино или кето (окси), и более предпочтительно одним или двумя заместителями, независимо выбранными из (С1-С2)алкила, 3-6-членного гетероцикла, фторо, (С1С3)алкокси, (С1-С4)алкиламино или ди(С1-С2)алкиламино. Подобным образом, любая циклоалкильная часть группы (то есть циклоалкилалкил, циклоалкиламино и т.д.) имеет то же самое определение, которое приведено выше.
Термин частично насыщенное или полностью насыщенное гетероциклическое кольцо (к которому также относится частично насыщенный или полностью насыщенный гетероцикл) относится к неароматическим кольцам, которые либо частично, либо полностью гидрированы и могут существовать в виде единичного кольца, бициклического кольца или спиро кольца. Если не оговорено особо, гетероциклическое кольцо в общем случае представляет собой 3-6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов (предпочтительно 1 или 2 гетероатома), независимо выбранных из серы, кислорода или азота. Частично насыщенные или полностью насыщенные гетероциклические кольца включают такие группы, как эпокси, азиридинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, дигидропиридинил, пирролидинил, Ν-метилпирролидинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиперидинил, пиперазинил, пиразолидинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, 2Н-хроменил, оксазинил, морфолино, тиоморфолино, тетрагидротиенил, тетрагидротиенил 1,1-диоксид и тому подобное. Если указано возможно замещенный, то частично насыщенная или полностью насыщенная гетероциклическая группа может быть незамещенной или замещенной одним или более чем одним заместителем (обычно от одного до трех заместителей), независимо выбранным из группы заместителей, перечисленных ниже в определении термина замещенный. Замещенное гетероциклическое кольцо включает группы, в которых гетероциклическое кольцо конденсировано с арильным или гетероарильным кольцом (например, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидроиндолил, 2,3дигидробензтиофенил, 2,3-дигидробензтиазолил и т.д.). Будучи замещенной, гетероциклическая группа предпочтительно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из (С1-С3)алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С2-С4)алкенила, арила, гетероарила, 3-6-членного гетероцикла, хлоро, фторо, циано, гидрокси, (С1-С3)алкокси, арилокси, амино, (С1-С6)алкиламино, ди(С1-С3)алкиламино, аминокарбоксилата (то есть (С1-С3)алкил-О-С(О)-NН-) или кето (окси), и более предпочтительно одним или двумя заместителями, независимо выбранными из (С1-С3)алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С6)арила, 6-членного гетероарила, 3-6-членного гетероцикла или фторо.
Гетероциклическая группа может быть присоединена к химическому (ой) объекту или группировке по любому одному из кольцевых атомов в пределах гетероциклической кольцевой системы. Подобным образом, любая гетероциклическая часть группы (то есть гетероциклзамещенный алкил, гетероциклический карбонил и т.д.) имеет то же самое определение, которое приведено выше.
Термин арил или ароматическое карбоциклическое кольцо относится к ароматическим группировкам, имеющим единичную (например, фенил) или конденсированную кольцевую систему (например, нафталин, антрацен, фенантрен и т.д.). Типичной арильной группой является 6-10-членное ароматическое карбоциклическое кольцо(а). Если указано возможно замещенный, то арильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или более чем одним заместителем (предпочтительно не более трех заместителей), независимо выбранным из группы заместителей, приведенных ниже в определении термина замещенный. Замещенные арильные группы включают цепь из ароматических группировок (например, бифенил, терфенил, фенилнафталил и т.д.). Будучи замещенными, ароматические группировки предпочтительно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из (С1С4)алкила, (С2-С3)алкенила, арила, гетероарила, 3-6-членного гетероцикла, бромо, хлоро, фторо, иодо, циано, гидрокси, (С1-С4)алкокси, арилокси, амино, (С1-С6)алкиламино, ди(С1-С3)алкиламино или аминокарбоксилата (то есть (С1-С3)алкил-О-С(О)-NН-), и более предпочтительно одним или двумя заместителями, независимо выбранными из (С1-С4)алкила, хлоро, фторо, циано, гидрокси или (С1-С4)алкокси. Арильная группа может быть присоединена к химическому(ой) объекту или группировке по любому одному из атомов углерода в пределах ароматической кольцевой системы. Подобным образом, арильная часть (то есть ароматическая группировка) ароила или ароилокси (то есть (арил)-С(О)-О-) имеет то же
- 12 008176 самое определение, которое приведено выше.
Термин гетероарил или гетероароматическое кольцо относится к ароматическим группировкам, содержащим по меньшей мере один гетероатом (например, кислород, серу, азот или их комбинацию) в пределах 5-10-членной ароматической кольцевой системы (например, пирролил, пиридил, пиразолил, индолил, индазолил, тиенил, фуранил, бензофуранил, оксазолил, имидазолил, тетразолил, триазинил, пиримидил, пиразинил, тиазолил, пуринил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, бензтиофенил, бензоксазолил и т.д). Гетероароматическая группировка может состоять из единичной или конденсированной кольцевой системы. Типичное единичное гетероарильное кольцо представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и типичная конденсированная гетероарильная кольцевая система представляет собой 9-10-членную кольцевую систему, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота. Если указанно возможно замещенный, то гетероарильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или более чем одним заместителем (предпочтительно не более трех заместителей), независимо выбранным из группы заместителей, приведенных ниже в определении термина замещенный. Будучи замещенными, гетероароматические группировки предпочтительно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из (С1-С4)алкила, (С2-С3)алкенила, арила, гетероарила, 3-6-членного гетероцикла, бромо, хлоро, фторо, иодо, циано, гидрокси, (С1-С4)алкокси, арилокси, амино, (С1-С6) алкиламино, ди(С1-С3)алкиламино или аминокарбоксилата (то есть (С1-С3)алкил-О-С(О)-ЫН-), и более предпочтительно одним или двумя заместителями, независимо выбранными из (С1-С4)алкила, хлоро, фторо, циано, гидрокси, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкиламино и ди(С1-С2)алкиламино. Гетероарильная группа может быть присоединена к химическому(ой) объекту или группировке по любому одному из атомов в пределах ароматической кольцевой системы (то есть имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол4-ил, имидазол-5-ил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, пирид-5-ил или пирид-6-ил). Подобным образом, гетероарильная часть (то есть гетероароматическая группировка) гетероароила (то есть (гетероарил)С(О)-О-) имеет то же самое определение, которое приведено выше.
Термин ацил относится к алкилу, частично насыщенному или полностью насыщенному циклоалкилу, частично насыщенному или полностью насыщенному гетероциклу, арилу и гетероарилу, замещенному карбонильными группами. Например, ацильные группы включают такие группы, как (С1-С6)алканоил (например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, валерил, капроил, трет-бутилацетил и т.д.), (С3С6)циклоалкилкарбонил (например, циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил и т.д.), гетероциклический карбонил (например, пирролидинилкарбонил, пирролид-2-он-5-карбонил, пиперидинилкарбонил, пиперазинилкарбонил, тетрагидрофуранилкарбонил и т.д.), ароил (например, бензоил) и гетероароил (например, тиофенил-2-карбонил, тиофенил-3-карбонил, фуранил-2-карбонил, фуранил-3-карбонил, 1Н-пирролил-2-карбонил, 1Н-пирролил-3-карбонил, бензо[Ь]тиофенил-2-карбонил и т.д.). Кроме того, алкильная, циклоалкильная, гетероциклическая, арильная и гетероарильная части ацильной группы могут представлять собой любую одну из групп, указанных выше в соответствующих определениях. Если указано возможно замещенный, то ацильная группа может быть незамещенной или замещенной одним или более чем одним заместителем (обычно от одного до трех заместителей), независимо выбранным из группы заместителей, приведенных ниже в определении термина замещенный, или алкильная, циклоалкильная, гетероциклическая, арильная и гетероарильная части ацильной группы могут быть замещены, как описано выше в предпочтительном и более предпочтительном списке заместителей, соответственно.
Термин замещенный конкретно допускает и предусматривает один или более чем один заместитель из числа общепринятых в данной области техники. Впрочем, специалистам в данной области техники обычно понятно, что данные заместители следует выбирать так, чтобы они не оказывали неблагоприятного воздействия на фармакологические характеристики соединения или неблагоприятного влияния при использовании лекарства. Подходящие заместители для любой из групп, определенных выше, включают (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С2-С6)алкенил, (С1-С6)алкилиденил, арил, гетероарил, 3-6-членный гетероцикл, галогено (например, хлоро, бромо, иодо и фторо), циано, гидрокси, (С1-С6)алкокси, арилокси, сульфгидрил (меркапто), (С1-С6)алкилтио, арилтио, амино, моно- или ди(С1-С4)алкиламино, четвертичные соли аммония, амино(С1-С6)алкокси, аминокарбоксилат (то есть (С1-С6)алкил-О-С(О)-ПН-), гидрокси(С2-С6)алкиламино, амино(С1-С6)алкилтио, цианоамино, нитро, (С1-С6)карбамил, кето (окси), ацил, (С1-С6)алкил-СО2-, гликолил, глицил, гидразино, гуанил, сульфамил, сульфонил, сульфинил, тио(С1С6)алкил-С(О)-, тио(С1-С6)алкил-СО2- и их комбинации. В случае замещенных комбинаций, таких как замещенный арил(С1-С6)алкил, может быть замещена либо арильная, либо алкильная группа или и арильная, и алкильная группы могут быть замещены одним или более чем одним заместителем (обычно от одного до трех заместителей, за исключением случая пергалогенозамещения). Арил- или гетероарилзамещенная карбоциклическая или гетероциклическая группа может представлять собой конденсированное кольцо (например, инданил, дигидробензофуранил, дигидроиндолил и т.д.).
Термин галогено относится к группе хлоро, бромо, фторо или иодо.
Термин сольват относится к молекулярному комплексу соединения, представленного формулой (I) или (II) (включая пролекарства и их фармацевтически приемлемые соли), с одной или более чем од
- 13 008176 ной молекулой растворителя. Молекулы таких растворителей представляют собой молекулы растворителей, обычно используемых в фармацевтической области, которые известны как безвредные для реципиента, например вода, этанол и тому подобное. Термин гидрат относится к комплексу, в котором молекула растворителя представляет собой воду.
Фраза фармацевтически приемлемый указывает на то, что данные вещество или композиция должны быть совместимы с точки зрения химии и/или токсикологии с другими ингредиентами, входящими в состав препарата, и/или млекопитающим, которого лечат им.
Термин защитная группа или Рд относится к заместителю, обычно используемому для блокировки или защиты конкретной функциональной группы при взаимодействии других функциональных групп соединения. Например, «аминозащитная группа» представляет собой присоединенный к аминогруппе заместитель, который блокирует или защищает функциональную аминогруппу в этом соединении. Подходящие аминозащитные группы включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (СВ/) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Етос). Аналогично, термин гидроксизащитная группа относится к заместителю гидроксигруппы, который блокирует или защищает функциональную гидроксигруппу. Подходящие защитные группы включают ацетил и силил. Термин карбоксизащитная группа относится к заместителю карбоксигруппы, который блокирует или защищает функциональную карбоксигруппу. Обычно используемые карбоксизащитные группы включают -СН2СН28О2Рй, цианоэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 2-(п-толуолсульфонил)этил, 2-(пнитрофенилсульфенил)этил, 2-(дифенилфосфино)этил, нитроэтил и тому подобное. Общее описание защитных групп и их использования см. в Т.А. Огеепе, РгсИесбте Огоирк ш Огдашс ЗупФсЖ. боНп АПеу & 8опк, Ыете Уогк, 1991.
Фраза терапевтически эффективное количество означает количество соединения по настоящему изобретению, которое (1) лечит или предупреждает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (2) ослабляет, улучшает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства или (3) предупреждает или задерживает начало одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного здесь.
Термин животное относится к людям (мужского или женского пола), домашним животным (например, собакам, кошкам и лошадям), животным-источникам продовольствия, животным зоопарков, морским животным, птицам и другим подобным видам животных. Термин пригодные в пищу животные относятся к животным-источникам продовольствия, таким как крупный рогатый скот, свиньи, овцы и домашняя птица.
Термины лечение, лечить или терапия включают как превентивное, то есть профилактическое, так и паллиативное лечение.
Термин модулируемый каннабиноидным рецептором или модулирование каннабиноидного рецептора относится к активации или инактивации каннабиноидного рецептора. Например, лиганд может действовать как агонист, частичный агонист, обратный агонист, антагонист или частичный антагонист.
Термин антагонист включает как полные антагонисты, так и частичные антагонисты, а также обратные агонисты.
Термин СВ-1 рецептор относится к связанному с О-белком каннабиноидному рецептору типа 1.
Термин соединения по настоящему изобретению (если конкретно не указано иное) относится к соединениям формулы (I) и формулы (II), их пролекарствам, фармацевтически приемлемым солям данных соединений и/или пролекарств и гидратам или сольватам данных соединений, солей и/или пролекарств, а также ко всем стереоизомерам (включая диастереоизомеры и энантиомеры), таутомерам и соединениям, меченным изотопом. Если особо не оговорено, термин соединения по настоящему изобретению не включает в себя промежуточные соединения (1с/б) или (1Ь).
Подробное описание
Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы с использованием путей синтеза, которые включают способы, аналогичные хорошо известным в области химии, в частности в свете содержащегося здесь описания. Как правило, исходные вещества доступны из коммерческих источников, таких как А1бпс11 Сйетюак (М11етаикее, А1), или легко могут быть получены способами, хорошо известными специалистам в данной области техники (например, их получают способами, описанными в Ьошк Е. Некег апб Магу Е1е8ег, РеадепД Гог Огдашс 8уп1йе818, ν. 1-19, Айеу, №\ν Уогк (1967-1999 еб.) или ВеПДенъ НапбЬисй бег огдашксйеп Сйет1е, 4, АиД. еб. 8рппдег-Уег1ад, Вегйп, включая приложения (доступные также через онлайн базу данных ВеЙ81е1п).
В иллюстративных целях изображенные ниже реакционные схемы демонстрируют возможные пути синтеза соединений по настоящему изобретению, в том числе ключевых промежуточных соединений. Более подробное описание отдельных реакционных стадий см. в приведенном ниже разделе Примеры. Для специалистов в данной области техники очевидно, что для синтеза соединений по настоящему изобретению (в том числе промежуточных соединений по изобретению) могут быть использованы и другие пути синтеза. Несмотря на то, что конкретные исходные вещества и реагенты описаны на схемах и обсуждены ниже, их легко можно заменить другими исходными веществами и реагентами для обеспечения получения разнообразных производных и/или реакционных условий. К тому же многие из соединений,
- 14 008176 полученных описанными ниже способами, могут быть дополнительно модифицированы в свете данного описания с использованием традиционной химии, которую хорошо знают специалисты в данной области техники.
При получении соединений по настоящему изобретению может потребоваться защита функциональных групп (например, первичного или вторичного амина) в промежуточных соединениях. Необходимость в такой защите будет варьировать в зависимости от природы функциональной группы и условий способов получения. Подходящие аминозащитные группы (ΝΗ-Рд) включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (СВ/) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Етос). Необходимость в такой защите легко определяется специалистом в данной области техники. Общее описание защитных групп и их использования см. в Т.^. Огеепе, Рго1есбуе Огоирз ш Огдашс 8уп1Ее818, 1оЕп ^11еу & Зопз, Хе\\' Уогк, 1991.
Соединения формулы (I) и (II) могут быть получены с использованием общепринятых методик, описанных К.1. СЕогуа! и др. в I. Меб. СЕет., 42, 833-848 (1999) и представленных ниже на схеме I.
Промежуточное соединение 1(а) может быть получено путем взаимодействия желаемого аминосоединения (В-ЛН2, где В такой, как определено выше) с 4,6-дихлор-5-аминопиримидином (доступным от 81§ша-А1бпсЕ, 8ΐ. Бошз, МО) в водной соляной кислоте в условиях дефлегмации (А. М1уазЕЕа и др. в СЕеш.РЕагш. Ви11., 46, 390-399 (1998)) или этоксиэтаноле при повышенной температуре. Подходящие аминосоединения (В-ЛН2) включают такие соединения, где В представляет собой арил (например, анилин) или замещенный арил (например, 2-хлоранилин, 2-фторанилин, 2,4-дихлоранилин, 2-фтор-4-хлоранилин, 2-хлор-4-фторанилин, 2,4-дифторанилин и другие замещенные ариламины). В качестве исходного вещества для тех соединений формулы (I) или (II), в которых К1 является иным, чем водород, могут быть использованы другие имеющиеся в продаже производные 4,6-дихлор-5-аминопиримидина (например, 2метил-4,6-дихлор-5-аминопиримидин и 2-этил-4,6-дихлор-5-аминопиримидин). Для ознакомления с представленными в литературе характерными путями синтеза 4,6-дихлор-5-аминопиримидиновых производных смотри: А. А1Ьег1 и др. в I. СЕет. Зос., 3832 (1954) и Ш.Е. Нутапз в I. Не1егосус1. СЕет., 13,1141 (1976).
Промежуточное соединение 1(а) затем может быть ацилировано с использованием традиционной химии, которую хорошо знают специалисты в данной области техники. Например, промежуточное соединение 1(а) может быть подвергнуто взаимодействию с желаемым ароил- или гетероароилхлоридом в основном растворителе (например, пиридине) до образования промежуточного соединения 1(Ь). Альтернативно, промежуточное соединение 1(а) может быть подвергнуто взаимодействию с желаемым ароилили гетероароилхлоридом в реакционно-инертном растворителе (например, тетрагидрофуране, метиленхлориде, Ν,Ν-диметилацетамиде). Добавление подходящего основания (например, триэтиламина, диизопропилэтиламина) может способствовать протеканию реакции. Подходящие ароилхлориды включают бензоилхлорид, о-хлорбензоилхлорид, о-фторбензоилхлорид, п-хлорбензоилхлорид, п-фторбензоилхло
- 15 008176 рид, 2,4-дихлорбензоилхлорид, 2,4-дифторбензоилхлорид и тому подобное.
Промежуточное соединение 1(Ь) затем может быть циклизовано до 6-хлорпуринового промежуточного соединения 1(с) путем обработки агентом конденсации с использованием методик и условий, аналогичных описанным в патенте США № 4728644, который включен в данное описание посредством ссылки. В предпочтительном способе промежуточное соединение 1(Ь) может быть подвергнуто кипячению с обратным холодильником в слабой кислоте (например, уксусной кислоте) или серной кислоте в соответствующем растворителе (например, изопропиловом спирте, толуоле) до образования гидроксипуринового промежуточного соединения 1(6) с последующим кипячением с обратным холодильником в оксихлориде фосфора, толуоле в присутствии оксихлорида фосфора и триэтиламина или 2,6-лутидине в оксихлориде фосфора с получением промежуточного соединения 1(с). В другом предпочтительном способе соединение 1(Ь) может быть прямо превращено в соединение 1(с) путем кипячения с обратным холодильником в оксихлориде фосфора, причем для способствования конденсации могут быть добавлены соответствующий сорастворитель (например, толуол) и/или основание (например, пиридин, триэтиламин).
В конце может быть введена группа К4 замещением хлорида на пуриновом кольце по положению 6.
Для соединений формулы (I) и (II), где К4 представляет собой аминогруппу, в общем случае промежуточное соединение 1(с) перемешивают с желаемым амином (например, замещенным или незамещенным арил(С1-С4)алкиламином, замещенным или незамещенным 2-анданиламином, замещенным или не замещенным циклогексиламином, замещенным или незамещенным циклопентиламином, замещенным или незамещенным норбораниламином, гидрокси(С1-С6)алкиламином, замещенным или незамещенным гетероариламином, гетероарил(С1-С3)алкиламином и замещенным или незамещенным 5-6-членным гетероциклическим амином (то есть амином формулы (1а), определенным выше)). Данный амин может действовать как растворитель, или может быть добавлен растворитель (например, этанол, метиленхлорид и т.д.) для способствования солюбилизации реагентов и/или для создания среды, имеющей соответствующую температуру дефлегмации для доведения замещения до конца. Для ускорения процесса реакционная смесь может быть нагрета. К тому же для того, чтобы погасить кислоту, образовавшуюся в данном процессе, может быть использовано подходящее основание, такое как триэтиламин. Подходящие аминосоединения либо могут быть приобретены коммерчески, либо легко могут быть получены по стандартным методикам, хорошо известным специалистам в данной области техники.
Упомянутые выше соединения формулы (I), где К4 представляет собой первичный или вторичный амин, могут быть алкилированы, сульфированы и/или ацилированы с получением дополнительных производных (например, алкиламинов, диалкиламинов, сульфонамидов, амидов, карбаматов, мочевин и т.д.) по стандартным методикам, хорошо известным специалистам в данной области техники.
Упомянутые выше соединения формулы (I), где К4 представляет собой аминокислоту, могут быть получены, как описано А.М. 8йа1аЬу и др. в I. Сйеш. Кез., 134-135 (1998). Эти вещества затем могут быть превращены в амиды и сложные эфиры с использованием стандартных методик, хорошо известных специалистам в данной области техники.
Многочисленные аминосоединения формулы ДА) доступны из коммерческих источников, или их получают известными способами, легко доступыми для специалистов в данной области техники. Приведенные в качестве примера способы получения аминосоединений формулы ДА) проиллюстрированы ниже в примерах. Получение 4-аминопиперидин-4-карбоксамидных групп формулы ДА) и 4-амино-4-цианопиперидиновых групп формулы ДА) и их бензилзащищенных предшественников описано Р.А.1. 1апззеп в патенте США № 3161644, С. уап бе Аез1егтд11 и др. в I. Меб. Сйеш., 7, 619-623 (1964) и К.А. Ме1^а11у и др. в I. Меб. Сйеш., 41, 5084-5093 (1998), где упомянутые выше 4-аминогруппы представляют собой незамещенное, монозамещенное, дизамещенное гетероциклическое кольцо или его часть. Родственные бициклические производные описаны К. 1то11Нс11 и др. в ТейаНебгоп, 54, 13115-13128 (1998) и содержащихся там ссылках. Спирозамещенные пиперидины формулы ДА) описаны Р.А.1. 1апззеп в патенте США № 3155670, К.А. Ме1^а11у и др. в I. Меб. Сйеш., 41, 5084-5093 (1998), Т. Тоба и др. в Ви11. Сйеш. 8ос. 1арап. 44, 34453450 (1971) и А. Вгапбаи и 8. 8ашшск в АО 9522544. Получение 3-аминоазетидин-3-карбоксамида описано А.Р. Ко/1ко\узк1 и А.Н. Раиц в 8уп1ей, 783-784 (1991). Получение предпочтительных 4-алкиламинопиперидин-4-карбоксамидных групп формулы ДА) представлено ниже на схеме II.
Схема II
ЫН(алкил) КН(алкил) · ./Г'
2(а) 2(Ь) 2(с)
Сначала защищают аминогруппу 4-пиперидинона с получением промежуточного соединения 2(а). Пригодной защитной группой является бензил. 4-Пиперидинон и его производные могут быть приобретены коммерческим путем у различных источников (например, ОйегсНет Согрогайоп, Рагатиз, N1 и 81§ша-А1бпсй Со., 81. Ьошз, МО). Затем пиперидинон 2(а) подвергают взаимодействию с желаемым алкиламином и цианидом калия в смеси растворителей водная НС1/этанол при приблизительно 0-3 0°С.
- 16 008176
Цианогруппу превращают в соответствующий амид с использованием кислоты и воды. Защитную группу затем удаляют традиционными способами для использованной конкретной защитной группы. Например, бензилзащитная группа может быть удалена путем гидрирования в присутствии Рб/С.
Для соединений формулы (I) и (II), где В4 представляет собой аминоалкильную, алкиламиноалкильную или диалкиламиноалкильную группу, хлор в промежуточном соединении 1(с) может быть сначала замещен цианогруппой (например, путем обработки тетрабутиламмонийцианидом в присутствии 1,4диазабицикло[2,2,2]октана (ЦАВСО) в апротонном растворителе (например, ацетонитриле) при комнатной температуре). См., например, Носек с1 а1. Со11сс1. Схсск Сйст. Соттип., 60, 1386 (1995). Цианогруппа затем может быть восстановлена до алкиламина с использованием стандартных методов восстановления, хорошо известных специалистам в данной области техники (например, путем обработки О1ВЛЬ или водородом в присутствии Рб/С). Аминогруппа затем может быть алкилирована с использованием стандартных методик восстановительного алкилирования. В общем, шиффово основание образуется в результате взаимодействия амина с желаемым кетоном или альдегидом в полярном растворителе при температуре от приблизительно 10 до приблизительно 140°С в течение от приблизительно 2 до приблизительно 24 ч в присутствии молекулярных сит 3 А. Обычно к кетону или альдегиду добавляют эквивалентное количество или незначительный избыток аминосоединения. Подходящие полярные растворители включают метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, диметилсульфоксид, диметилформамид, спирты (например, метанол или этанол) или их смеси. Предпочтительным растворителем является метанол. Затем в том же самом реакционном сосуде имин может быть восстановлен до вторичного амина в присутствии восстанавливающего агента при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 10°С и далее нагрет до температуры от приблизительно 20 до приблизительно 40°С в течение приблизительно от 30 мин до приблизительно 2 ч. Подходящие восстанавливающие агенты включают комплекс пиридин-боран и боргидриды металлов, такие как боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия и цианоборгидрид натрия. Подходящие альдегиды или кетоны включают параформальдегид, ацетальдегид, ацетон, бензальдегид и тому подобное.
Альтернативно, аминоалкильная группа может быть введена с использованием способов, описанных Носек и др. в Тйтайсбтоп, 53(6), 2291-2302 (1997). 6-Хлорпуриновое промежуточное соединение 1(с) превращают в 6-ацетилпуриновое соединение путем взаимодействия промежуточного соединения 1(с) с (1-этоксивинил)три-н-бутилоловом в условиях Рб(РРй3)4-катализа с последующим гидролизом с использованием смеси ацетона и водного НС1 (или смеси ΌΜΕ/водн. НС1) при температуре дефлегмации с получением ацетилированного пурина. Ацетильную группу затем без труда превращают в амин или замещенный амин путем восстановительного аминирования, способа, хорошо известного специалистам в данной области техники. Во взятой в качестве примера методике используется соль желаемого амина (например, хлорид аммония, хлорид метиламмония, хлорид аллиламмония, хлорид циклопропиламмония, хлорид циклогексиламмония, хлорид диметиламмония, хлорид бензиламмония и т.д.) и восстанавливающий агент (например, ХаВН4, ХаВН3СЫ или триацетоксиборгидрид) в полярном растворителе при комнатной температуре. См. АЬбс1-Мад1б, с! а1., 1. Огд. Сйст.. 61, 3849-3862 (1996) для большого разнообразия альдегидов, кетонов и аминов, которые могут быть использованы либо в восстановительном алкилировании 6-аминопурина, либо восстановительном аминировании 6-ацетилпурина.
Для тех соединений формулы (I) и (II), где В4 представляет собой незамещенную или замещенную алкоксигруппу, промежуточное соединение 1(с) может быть обработано желаемым спиртом в присутствии основания (например, трет-бутоксида калия) и апротонного растворителя (например, ТНЕ). Подходящие спирты могут быть либо приобретены коммерческим путем, либо легко могут быть получены с использованием стандартных методик, хорошо известных специалистам в данной области техники.
Альтернативно, соединения формулы (I) или (II), где В4 представляет собой гидрокси- или алкоксизамещенную алкильную группу, могут быть получены путем замещения хлоргруппы в промежуточном соединении 1(с) желаемым электрофилом с использованием методик, описанных 8ид1то1о и др. в Тйтайсбтоп Ьсбсгк, 40, 2139-2140 (1999). 6-Хлорпуриновое промежуточное соединение 1(с) подвергают взаимодействию с н-бутантеллуролатом лития (продукт взаимодействия теллура с н-бутиллитием) в апротонном растворителе (например, ТНЕ) при -78°С с последующим добавлением желаемого электрофила (например, ацетальдегида, бензальдегида, ацетона, метилэтилкетона и т.д.), а затем нагревают до комнатной температуры до образования желаемого гидроксиалкильного производного. Альтернативно, гидроксипроизводное может быть образовано с использованием методик, описанных Ьсопатб и др. в 1. Огд. Сйст., 44(25), 4612-4616 (1979). 6-Хлорпуриновое промежуточное соединение 1(с) обрабатывают н-бутиллитием до образования карбаниона при -78°С с последующим взаимодействием с желаемым электрофилом (например, кетоном или ацетальдегидом) до образования гидроксиалкильного производного.
Еще в одном подходе 6-ароилпуриновое соединение может быть получено с использованием методик, описанных Μίνηδίιίΐη и др. в Сйст. Рйатт. Ви11., 46(30), 390-399 (1998). Ароильная группа затем может быть восстановлена до соответствующего вторичного спирта путем обработки восстанавливающим агентом, таким как алюмогидрид лития. Третичный спирт может быть получен при обработке алкилметаллическим реагентом, таким как алкильный реагент Гриньяра, в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуране, диэтиловом эфире). И, наконец, амин можно ввести путем восстановительного аминирования (см. выше).
- 17 008176
В приведенных выше примерах полученная гидроксиалкильная группа затем может быть подвергнута алкилированию или ацетилированию до образования желаемого алкокси или ацилата (например, (алкил)-С(О)-О-, (арил)-С(О)-О-, (гетероарил)-С(О)-О- и т.д.) по стандартным методикам, хорошо известным специалистам в данной области техники. Альтернативно, гидроксигруппа может быть подвергнута конденсации с другими группировками с получением ряда заместителей (например, сульфамила, сульфонила и т.д.). Аминоалкильную группу можно модифицировать подобным образом с получением амидов, сульфонамидов и т.д.
Группа К4 может быть присоединена к пиримидиновой группировке либо после (как описано выше), либо до циклизации пурина. Представленная ниже схема III иллюстрирует введение группы К4 до циклизации пурина.
Хлоргруппа промежуточного пиримидинового соединения 1(а) может быть замещена желаемым нуклеофилом (например, аминосоединением, спиртом и т.д.) с образованием промежуточного соединения 3(а). Промежуточное соединение 3(а) затем может быть подвергнуто конденсации с арил- или гетероарилкарбоновой кислотой или производным (например, хлорангидридом кислот, сложным эфиром и т.д.) с получением пуринового соединения (I). Циклизация может быть проведена с использованием методик, описанных Уонну и др. в I. Меб. СГеш., 33, 2073-2080 (1990). Например, промежуточное соединение 3(а) нагревают с бензойной кислотой в присутствии полифосфорной кислоты (РРА) до температуры от приблизительно 150 до приблизительно 170°С в течение приблизительно 1 ч. Альтернативно, желаемый пурин (I) может быть получен после того, как этот диамин и арилкарбоновую кислоту нагревают до температуры приблизительно 100°С в присутствии дегидратирующего агента (например, пропанфосфоновой кислоты циклического ангидрида) в соответствующем растворителе (например, диоксане).
Группа В может быть прямо присоединена к пуриновой группировке, как иллюстрируется на приведенной ниже схеме IV.
Промежуточное соединение 4(а) может быть сначала ацилировано хлорангидридом кислоты. Подходящие хлорангидриды кислот (А-СОС1) включают такие соединения, где А представляет собой арил
- 18 008176 (например, бензоилхлорид), замещенный арил (например, 2-хлорбензоилхлорид, 4-хлорбензоилхлорид и другие замещенные хлорангидриды ариловых кислот), гетероарил или замещенный гетероарил. Соединение 4(Ь) может быть превращено в промежуточное соединение 4(с) с использованием дегидратирующих агентов, подобных РОС13, по методикам, описанным Н.С. Корре1 в 1. Огд. СНет., 23, 1457 (1958) и в 1. СНет. 8ос, Регкш Тгапк. I, 879 (1984). Группа В, где В представляет собой арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, затем может быть введена с использованием реагентов, подобных К?-В(ОН)2, К?-Вг или В1-!, и катализаторов на основе Рб (см. Υ. \Уап и др. в 8уп1Ле518, 1597-1600 (2002) и содержащиеся там ссылки) или катализаторов на основе меди(11), таких как ацетат меди или бромид меди (см. 8. Отд и др. в ТейаЛебгоп Ьей., 42, 8751-8755 (2001), А. К1араг§ е( а1. 1. Ат. СНет. 8ос., 123, 7727-7729 (2001) и содержащиеся там ссылки). 8ΝΑγ реакция также может быть полезна для введения электрон-дефицитных гетероциклов (см. М. МебеЬ1е11е в №\ν. 1. СНет., 19, 349 (1995)).
Для выделения соединений по настоящему изобретению, а также различных промежуточных соединений, имеющих отношение к ним, могут быть использованы традиционные способы и/или методики разделения и очистки, известные специалисту в данной области техники. Такие методики очевидны специалисту в данной области техники и могут включать, например, все типы хроматографии (жидкостную хроматографию высокого давления (ЖХВД), колоночную хроматографию с использованием общепринятых адсорбентов, таких как силикагель, и тонкослойную хроматографию (ТСХ)), перекристаллизацию и методики дифференциальной (то есть жидкость-жидкость) экстракции.
Соединения по настоящему изобретению могут быть выделены и использованы сами по себе или в форме своих фармацевтически приемлемых солей, сольватов и/или гидратов. Термин соли относится к неорганическим и органическим солям соединения по настоящему изобретению, которые могут быть введены в молекулу посредством ионной связи или в виде комплекса. Эти соли могут быть получены ш δίΐιι в процессе окончательного выделения и очистки соединения или путем отдельного взаимодействия соединения или пролекарства с подходящей органической или неорганической кислотой или основанием и выделения образовавшейся таким образом соли. Типичные соли включают соли гидробромид, гидрохлорид, гидроиодид, сульфат, бисульфат, нитрат, ацетат, трифторацетат, оксалат, безилат, пальмитиат, памоат, малонат, стеарат, лаурат, малат, борат, бензоат, лактат, фосфат, гексафторфосфат, бензолсульфонат, тозилат, формиат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактобионат и лаурилсульфонат и тому подобное. Предпочтительными солями соединений по настоящему изобретению являются соли мезилат, безилат и гидрохлорид. Эти соли могут включать катионы щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальций, магний и тому подобное, а также нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и аминов, включая аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин и тому подобное, но ими не ограничиваются. См., например Вегде, е( а1., 1. РНагт. 8сг, 66, 1-19 (1977).
Термин пролекарство означает соединение, которое ш у1уо подвергается трансформации с образованием соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата этого соединения. Эта трансформация может протекать по различным механизмам, например посредством гидролиза в крови. Обсуждение использования пролекарств приведено в Т. ШдцсЫ апб ^. 8!е11а, Ргобгцдк а§ №уе1 ОеНуегу 8у51ет5, Уо1. 14 о£ (Не А.С.8. 8утро§шт 8епе§ и в ВюгеуегыЫе Сатега т Эгад Оеыдп, еб. Еб\гагб В. ВосНе, Атепсап РНагтасеийса1 А^ошабоп апб Регдатоп Рге§8, 1987.
Например, если соединение по настоящему изобретению содержит карбоново-кислотную функциональную группу, то пролекарство может включать сложный эфир, образованный замещением атома водорода кислотной группы такой группой, как (С1-С8)алкил, (С2-С12)алканоилоксиметил, 1-(алканоилокси) этил, имеющий от 4 до 9 атомов углерода, 1-метил-1-(алканоилокси)этил, имеющий от 5 до 10 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиметил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, 1-(алкоксикарбонилокси)этил, имеющий от 4 до 7 атомов углерода, 1-метил-1-(алкоксикарбонилокси)этил, имеющий от 5 до 8 атомов углерода, №(алкоксикарбонил)аминометил, имеющий от 3 до 9 атомов углерода, 1-Щ-(алкоксикарбонил) амино)этил, имеющий от 4 до 10 атомов углерода, 3-фталидил, 4-кротонолактонил, гамма-бутиролактон-4ил, ди-N,N-(С1-С2)алкнламино(С2-С3)алкнл (как, например, β-диметиламиноэтил), карбамоил(С1-С2)алкил, N,N-ди(С1-С2)алкнлкарбамоил(С1-С2)алкил и пиперидино-, пирролидино- или морфолино(С1-С2)алкил.
Подобным образом, если соединение по настоящему изобретению содержит спиртовую функциональную группу, то пролекарство может быть образовано замещением атома водорода спиртовой группы такой группой, как (С1-С6)алканоилоксиметил, 1-((С1-С6)алканоилокси)этил, 1-метил-1-((С1-С6)алканоилокси)этил, (С1-С6)алкоксикарбонилоксиметил, №(С1-С6)алкоксикарбониламинометил, сукциноил, (С3С6)алканоил, а-амино(С1-С4)алканоил, арилацил и α-аминоацил или α-аминоацил-а-аминоацил, где каждая α-аминоацильная группа независимо выбрана из Ь-аминокислот природного происхождения, Р(О)(ОН)2, Р(О)(О(С1-С6)алкил)2 или гликозил (радикал, образованный в результате удаления гидроксильной группы полуацетальной формы углевода).
Если соединение по настоящему изобретению содержит функциональную аминогруппу, пролекарство может быть образовано замещением атома водорода в аминогруппе такой группой, как В-карбонил, ВОкарбонил, ΝΒΒ'-карбонил, где В и В', каждый независимо представляет собой (С1-С10)алкил, (С3
- 19 008176
С7)циклоалкил, бензил, или К-карбонил представляет собой природный α-аминоацил или (природный αаминоацил)-(природный α-аминоацил), -С(ОН)С(О)ОУ, где Υ' представляет собой Н, (С1-С6)алкил или бензил, -^ΟΥ0)Υι, где Υ0 представляет собой (С1-С4)алкил и Υ1 представляет собой (С1-С6)алкил, карбокси(С1-С6)алкил, амино(С1-С4)алкил или моно-Ν- либо ди-ИХДС^СДалкиламиноалкил, -Ο(Υ2)Υ3, где Υ2 представляет собой Н или метил и Υ3 представляет собой моно-Ν- или ди-Х,Х-(С1-С6)алкиламино, морфолино, пиперидин-1-ил или пирролидин-1-ил.
Соединения по настоящему изобретению (в том числе промежуточные соединения по изобретению) могут содержать асимметрические или хиральные центры, поэтому эти соединения и промежуточные соединения могут существовать в разных стереоизомерных формах (например, энантиомеры и диастереоизомеры). Это означает, что все стереоизомерные формы промежуточных соединений и соединений по настоящему изобретению, а также их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение охватывает все геометрические изомеры и позиционные изомеры. Например, если промежуточное соединение или соединение по настоящему изобретению содержит двойную связь или конденсированное кольцо, то как цис-, так и транс-форма, а также их смеси входят в объем изобретения.
Диастереомерные смеси могут быть разделены на их индивидуальные диастереоизомеры на основе их физико-химических различий способами, хорошо известными специалистам в данной области техники, например хроматографией и/или фракционной кристаллизацией. Энантиомеры могут быть разделены путем превращения энантиомерной смеси в диастереомерную смесь в результате взаимодействия с подходящим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид Мошера (МокРег)), разделения диастереоизомеров и превращения (например, гидролизом) индивидуальных диастереоизомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Кроме того, некоторые соединения по настоящему изобретению могут представлять собой атропизомеры (например, замещенные биарилы) и рассматриваются как часть данного изобретения. Энантиомеры также могут быть разделены с использованием хиральной ЖХВД колонки.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированной форме, а также в сольватированной форме с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобное, и это означает, что изобретение охватывает как сольватированные, так и несольватированные формы.
Возможно также, что промежуточные соединения и соединения по настоящему изобретению могут существовать в разных таутомерных формах, и все такие формы входят в объем данного изобретения. Термин таутомер или таутомерная форма относится к структурным изомерам разной энергии, взаимопревращаемым через низкий энергетический барьер. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимопревращения посредством миграции протона, например кето-енольную и имин-енаминную изомеризации. Конкретным примером протонного таутомера является имидазольная группировка, в которой водород может мигрировать между кольцевыми атомами азота. Валентные таутомеры включают взаимопревращения посредством перестройки некоторых электронов связи.
Настоящее изобретение также охватывает соединения по настоящему изобретению (включая промежуточные соединения), меченные изотопом, которые идентичны перечисленным в данном описании соединениям, если не считать, что один или более атомов заменены атомами, имеющими атомную массу или массовое число, отличную(ое) от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемых в природе. Примеры изотопов, которые могут быть инкорпорированы в промежуточные соединения или соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, иода и хлора, такие как 2Н, 3Н, 11С, 13С, 14С, 13Ν, 15Ν, 15О, 17О, 18О, 31Р, 32Р, 358, 18Р, 123Ι, 125Ι и 36С1 соответственно.
Некоторые меченные изотопом соединения по настоящему изобретению (например, меченные 3Н и 14С) полезны в анализах распределения соединения и/или субстрата в тканях. Тритиированные (то есть 3Н) и меченные изотопом углерод-14 (то есть 14С) соединения особенно предпочтительны благодаря легкости их получения и детектирования. Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (то есть 2Н), также может давать некоторые терапевтические преимущества, обусловленные повышенной метаболической стабильностью (например, увеличенный ίη νίνο период полувыведения или снижение дозировки), и поэтому может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. Позитрониспускающие изотопы, такие как 15О, 13Ν, 11С и 18Р, полезны для исследований методом позитронной эмиссионной томографии (РЕТ) для изучения заселенности субстрата рецепторами. В общем случае, меченные изотопом соединения по настоящему изобретению могут быть получены по следующим методикам, аналогичным описанным ниже на схемах и/или в примерах, с заменой не меченного изотопом реагента меченным реагентом.
Соединения по настоящему изобретению полезны для лечения заболеваний, состояний или расстройств, модулируемых лигандами каннабиноидных рецепторов (например, антагонистами СВ-1 рецепторов), поэтому еще одним воплощением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению и
- 20 008176 фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель.
Типичный препарат готовят путем смешивания соединения по настоящему изобретению и носителя, разбавителя или эксципиента. Подходящие носители, разбавители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области техники и включают такие вещества, как углеводы, воски, растворимые и/или набухаемые в воде полимеры, гидрофильные или гидрофобные вещества, желатин, масла, растворители, воду и им подобное. Выбор конкретного носителя, разбавителя или эксципиента будет зависеть от средства и назначения, по которому соединение по настоящему изобретению будет применяться. Как правило, растворители выбирают из растворителей, признанных специалистами в данной области безвредными (СКЛ§) для введения млекопитающему. Как правило, безвредными растворителями являются нетоксичные водные растворители, такие как вода и другие нетоксичные растворители, которые растворимы в воде или смешиваются с водой. Подходящие водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, РЕС400. РЕС300) и т.д. и их смеси. Препараты могут также включать в себя одно или более из следующих: буферы, стабилизирующие агенты, поверхностноактивные вещества, увлажняющие агенты, смазывающие агенты, эмульгаторы, суспендирующие агенты, консерванты, антиоксиданты, агенты, делающие препарат непрозрачным, глиданты, технологические добавки, красители, подсластители, отдушки, корригенты и другие известные добавки для обеспечения наилучшей презентации лекарственного средства (то есть соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции на его основе) или содействия производству фармацевтического продукта (то есть лекарства).
Препараты могут быть приготовлены с использованием традиционных методик растворения и смешивания. Например, лекарственную субстанцию (то есть соединение по настоящему изобретению или стабилизированную форму соединения (например, комплекс с производным циклодекстрина или другим известным агентом комплексообразования)) растворяют в подходящем растворителе в присутствии одного или более эксципиентов, описанных выше. Соединение по настоящему изобретению обычно вводят в состав фармацевтических лекарственных форм, обеспечивающих легко контролируемую дозировку лекарственного средства и дающий лучший продукт, с которым легко обращаться.
Фармацевтическая композиция (или препарат) для применения может быть упакована различными способами в зависимости от способа, используемого для введения данного лекарства. В общем случае, изделие для распространения включает контейнер с размещенным в нем фармацевтическим препаратом в соответствующей форме. Подходящие контейнеры хорошо известны специалистам в данной области и включают такие материалы, как бутылки (пластиковые и стеклянные), саше, ампулы, пластиковые пакеты, металлические цилиндрические сосуды и тому подобное. Контейнер также может включать в себя блок, предохраняющий от неумелого обращения, для предупреждения неосторожного доступа к содержимому упаковки. Кроме того, контейнер снабжен этикеткой с описанием содержимого контейнера. Этикетка также может содержать соответствующие предостережения.
Согласно настоящему изобретению предложен также способ лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, модулируемых антагонистами каннабиноидных рецепторов, у животного, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель. В частности, данный способ полезен для лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, модулируемых антагонистами каннабиноидных рецепторов (в частности, СВ1 рецептора).
Проведенные ранее исследования показали, что антагонисты каннабиноидных рецепторов модулируют следующие заболевания, состояния и/или расстройства: расстройства приема пищи (например, расстройство, представляющее собой резкое увеличение приема пищи, анорексию и булимию), похудание или регулирование массы (например, снижение потребления калорий или пищи и/или подавление аппетита), ожирение, депрессию, атипичную депрессию, биполярные расстройства, психозы, шизофрению, поведенческие пристрастия, подавление связанного с поощрением поведения (например, условно-рефлекторное избегание места, такое как подавление условно-рефлекторного предпочтения места, побуждающего к употреблению кокаина или морфина), злоупотребление веществами, расстройства привыкания, импульсивность, алкоголизм (например, злоупотребление алкоголем, пристрастие к алкоголю и/или алкогольная зависимость, включая лечение в целях отказа от приема алкоголя, стремления к сокращению приема алкоголя и предупреждения рецидивов), злоупотребление табаком (например, пристрастие к курению, прекращение курения и/или зависимость от него, включая лечение в целях стремления к сокращению табакокурения и предупреждения рецидивов), деменцию (в том числе потерю памяти, болезнь Альцгеймера, старческую деменцию, сосудистую деменцию, умеренное ухудшение когнитивной способности, возрастное ухудшение когнитивной способности и умеренное нейрокогнитивное расстройство), половую дисфункцию у мужчин (например, эректильную дисфункцию), судорожные расстройства, эпилепсию, расстройства желудочно-кишечного тракта (например, дисфункцию желудочно-кишечной моторики и кишечной пропульсии), синдром дефицита внимания/гиперактивности (ЛОНО), болезнь Паркинсона и диабет типа II.
Соответственно, описанные здесь соединения по настоящему изобретению полезны в лечении за
- 21 008176 болеваний, состояний или расстройств, которые модулируются антагонистами каннабиноидных рецепторов. Таким образом, соединения по настоящему изобретению (в том числе композиции и способы, в которых они используются), могут быть полезны в производстве лекарства для описанных здесь терапетических применений.
Другие заболевания, состояния и/или расстройства, в отношении которых антагонисты каннабиноидных рецепторов могут быть эффективны, включают: предменструальный синдром или синдром поздней фазы созревания желтого тела, мигрени, паническое расстройство, тревогу, посттравматический синдром, социальную фобию, когнитивную недостаточность у неслабоумных индивидуумов, не вызывающую нарушение памяти умеренную когнитивную недостаточность, послеоперационное ухудшение когнитивной способности, расстройства, ассоциированные с импульсивным поведением (такие как разрушительные поведенческие расстройства (например, тревога/депрессия, перестройка исполнительной функции, тиковые расстройства, нарушение манеры поведения и/или оппозиционное вызывающее поведение), расстройства зрелой личности (например, пограничное расстройство личности и антисоциальное расстройство личности), заболевания, ассоциированные с импульсивным поведением (например, злоупотребление веществами, парафилия и членовредительство) и расстройства импульсивного конроля (например, перемежающееся взрывное расстройство, клептомания, пиромания, патологическая склонность к азартным играм и трихотиломания)), обсессивно-компульсивное расстройство, синдром хронической усталости, сексуальную дисфункцию у мужчин (например, преждевременную эякуляцию), сексуальную дисфункцию у женщин, расстройства сна (например, апноэ во сне), аутизм, мутизм, нейродегенеративные двигательные расстройства, повреждение спинного мозга, повреждение центральной нервной системы (например, травма), удар, нейродегенеративные заболевания или токсические или инфекционные заболевания ЦНС (например, энцефалит или менингит), сердечно-сосудистые расстройства (например, тромбоз) и диабет.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить пациенту в дозировке в пределах от приблизительно 0,7 до приблизительно 7000 мг в сутки. Для взрослого человека, имеющего массу тела приблизительно 70 кг, дозировка в пределах от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг на килограмм массы тела обычно бывает достаточной. Однако некоторая вариабельность в общем диапазоне дозировок может понадобиться в зависимости от возраста и массы подвергаемого лечению субъекта, планируемого способа введения, конкретного вводимого соединения и т.п. Определение диапазонов дозировок и оптимальных дозировок для конкретного пациента находится в пределах компетенции специалиста в данной области, располагающего настоящим описанием. Кроме того, необходимо отметить, что соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в форме препаратов длительного высвобождения, регулируемого высвобождения и задержанного высвобождения, и такие формы также хорошо известны специалисту в данной области.
Соединения по данному изобретению также могут быть использованы совместно с другими фармацевтическими агентами для лечения описанных здесь заболеваний, состояний и/или расстройств. Поэтому предложены также способы лечения, включающие введение соединений по настоящему изобретению в комбинации с другими фармацевтическими агентами. Подходящие фармацевтические агенты, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают средства против ожирения, такие как ингибиторы секреции аполипопротеина-В/микросомального белка-переносчика триглицеридов (аро-В/МТР), агонисты рецептора меланокортина-4 (МСК-4), агонисты холецистокинина-А (ССК-А), ингибиторы обратного захвата моноаминов (такие как сибутрамин), симпатомиметические агенты, агонисты в3-адренергических рецепторов, агонисты допаминовых рецепторов (такие как бромокриптин), аналоги рецепторов меланоцитстимулирующего гормона, агонисты 5-НТ2с рецептора, антагонисты меланинконцентрирующего гормона, лептин (оЬ-белок), аналоги лептина, агонисты лептинового рецептора, антагонисты галанинового рецептора, ингибиторы липазы (такие как тетрагидролипстатин, то есть орлистат), аноректические агенты (такие как агонисты бомбезина), антагонисты рецепторов нейропептида-Υ, тиромиметические агенты, дегидроэпиандростерон или его аналог, агонисты или антагонисты глюкокортикоидного рецептора, антагонисты орексинового рецептора, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, цилиарные нейротрофические факторы (такие как Ахокте™, поставляемый Кедепегоп РкагтасеиИсак, Шс., Тапу1о\уп. ΝΥ и Ргос1ег & ОатЬ1е Сотрапу, СтсшпаП, ОН), ингибиторы агутисвязанного белка (АОКР) человека, антагонисты грелинового рецептора, антагонисты или обратные агонисты рецепторов гистамина 3, агонисты рецепторов нейромедина и и тому подобное. Другие средства против ожирения, включая предпочтительные агенты, приведенные в данном описании ниже, хорошо известны или очевидны в свете настоящего описания специалисту в данной области.
Особенно предпочтительны средства против ожирения, выбранные из группы, состоящей из орлистата, сибутрамина, бромокриптина, эфедрина, лептина и псевдоэфедрина. Предпочтительно соединения по настоящему изобретению и комбинированные терапии назначают в сочетании с физическими упражнениями и целесообразной диетой.
Репрезентативные агенты против ожирения для использования в комбинациях, фармацевтических композициях и способах по изобретению могут быть получены способами, известными специалисту в данной области. Например, сибутрамин может быть получен, как описано в патенте США № 4929629; бромокриптин может быть получен, как описано в патентах США №№ 3752814 и 3752888; и орлистат
- 22 008176 может быть получен, как описано в патентах США №№ 5274143, 5420305, 5540917 и 5643874. Все приведенные выше патенты США включены в данное описание посредством ссылки.
Другие подходящие фармацевтические агенты, которые можно вводить в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают агенты, предназначенные для лечения злоупотребления табаком (например, частичные агонисты никотиновых рецепторов, бупропиона гипохлорид (также известный под торговым названием Ζγ5αη™) и никотиновые заместительные терапии), агенты для лечения эректильной дисфункции (например, допаминергические агенты, такие как апоморфин), агенты против ΑΌΗΌ (например, КИайп™, §1гайега™, Сопсейа™ и А44ега11™) и агенты для лечения алкоголизма, такие как опиоидные антагонисты (например, налтрексон (также известный под торговым названием КеУ1а™) и налмефен), дисульфирам (также известный под торговым названием Ап1а5и§е™) и акампросат (также известный под торговым названием Сашрга1™)). Кроме того, также можно совместно вводить агенты для снижения симптомов алкогольной абстиненции, такие как бензодиазепины, бета-блокаторы, клонидин, карбамазепин, прегабалин и габапентин (№игопйп™). Лечение алкоголизма предпочтительно назначают в комбинации с поведенческой терапией, включая такие компоненты, как мотивационная активирующая терапия, когнитивная поведенческая терапия и направление в группы самопомощи, включая общество анонимных алкоголиков (АА).
Другие фармацевтические агенты, которые могут быть полезны, включают гипотензивные агенты; антидепрессанты (например, флуоксетина гидрохлорид (Ргохас1™)); агенты, улучшающие когнитивную способность (например, донепезил гидрохлорид (Апсер!™) и другие ингибиторы ацетилхолинэстеразы); нейропротекторные агенты (например, мемантин); антипсихотические лекарства (например, зипразидон (Сео4оп™), рисперидон (К1§рег4а1™) и оланзапин ^ургеха™)); инсулин и аналоги инсулина (например, Ьу&Рго-инсулин), СЬР-1 (7-37) (инсулинотропин) и СЬР-1 (7-36)-ΝΗ2; сульфонилмочевины и их аналоги: хлорпропамид, глибенкламид, толбутамид, толазамид, ацетогексамид, С1ур1/14е®, глимепирид, репаглинид, меглитинид; бигуаниды: метформин, фенформин, буформин; а2-антагонисты и имидазолины: мидаглизол, изаглидол, дериглидол, идазоксан, эфароксан, флупароксан; другие средства, усиливающие секрецию инсулина: линоглирид, А-4166; глитазоны: сиглитазон, Ас1 (пиоглитазон), энглитазон, троглитазон, дарглитазон, Ауап41а® (ВКБ49653); ингибиторы окисления жирных кислот: кломоксир, этомоксир; ингибиторы α-глюкозидазы: акарбозу, миглитол, эмиглитат, воглибозу, МОЬ-25637, камиглибозу, МОЬ73945; β-агонисты: ВКЬ 35135, ВКЬ 37344, КО 16-8714, 1С1 Ό7114, СЬ 316243; ингибиторы фосфодиэстеразы: Ь-386398; снижающие содержание липидов агенты: бенфлуорекс, фенфлурамин; ванадатные и ванадиевые комплексы (например, №д11уап®) и пероксованадиевые комплексы; амилиновые антагонисты; глюкагоновые антагонисты; ингибиторы глюконеогенеза; аналоги соматостатина; антилиполитические агенты: никотиновую кислоту, аципимокс, ААС 994, прамлинтид (§уш1т™), АС 2993, натеглинид, ингибиторы альдозоредуктазы (например, зополрестат), ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы сорбитолдегидрогеназы, ингибиторы натрий-водородного ионообменника типа 1 (ΝΗΕ-1) и/или ингибиторы биосинтеза холестерина или ингибиторы абсорбции холестерина, в частности ингибитор НМССоА-редуктазы, или ингибитор НМС-СоА-синтазы, либо ингибитор экспрессии гена НМС-СоАредуктазы или -синтазы, ингибитор СЕТР, усиливающее экскрецию желчных кислот вещество, фибрат, ингибитор АСАТ, ингибитор скваленсинтетазы, антиоксидант или ниацин. Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в комбинации с соединением природного происхождения, снижающим уровни холестерина в плазме. Такие соединения природного происхождения обычно называются нутрицевтическими и включают, например, экстракт чеснока, растительные экстракты Ноо41а и ниацин.
Дозировка дополнительного фармацевтического агента, как правило, зависит от ряда факторов, включая состояние здоровья подвергаемого лечению субъекта, продолжительность желаемого лечения, характер и вид параллельной терапии, если она проводится, периодичность лечения и характер желательного эффекта. В общем случае, диапазон дозировки дополнительного фармацевтического агента составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг на кг массы тела субъекта в сутки, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг на кг массы тела субъекта в сутки. Однако некоторая вариабельность общего диапазона дозировки может также понадобиться в зависимости от возраста и массы подвергаемого лечению субъекта, планируемого пути введения, конкретного вводимого агента против ожирения и т. п. Определение диапазонов дозировки и оптимальных дозировок для конкретного пациента также находится в пределах компетенции специалиста в данной области, располагающего настоящим описанием.
В соответствии со способами по данному изобретению соединение по настоящему изобретению или комбинацию соединения по настоящему изобретению и по меньшей мере одного дополнительного фармацевтического агента вводят нуждающемуся в таком лечении субъекту предпочтительно в форме фармацевтической композиции. В аспекте данного изобретения, касающемся комбинации, соединение по настоящему изобретению и по меньшей мере один другой фармацевтический агент (например, агент против ожирения, частичный агонист никотинового рецептора, агент против АЬНЬ, допаминергический агент или опиоидный антагонист) могут быть введены либо по отдельности, либо вместе в составе фармацевтической композиции, содержащей обоих. Обычно предпочтительно, чтобы такое введение было
- 23 008176 пероральным. Однако если подвергаемый лечению субъект не способен проглатывать или пероральное введение не может быть осуществлено по иным причинам или нежелательно, подходящим может быть парентеральное или трансдермальное введение.
В соответствии со способами по данному изобретению, когда комбинацию соединения по настоящему изобретению и по меньшей мере одного другого фармацевтического агента вводят совместно, такое введение может быть последовательным по времени или одновременным, причем одновременное введение обычно является предпочтительным. При последовательном введении соединение по настоящему изобретению и дополнительный фармацевтический агент можно вводить в любом порядке. В общем случае, предпочтительно, чтобы такое введение было пероральным. Особенно предпочтительно, чтобы такое введение было пероральным и одновременным. Когда соединение по настоящему изобретению и дополнительный фармацевтический агент вводят последовательно, то введение каждого может осуществляться одним способом или разными способами.
В соответствии со способами по данному изобретению соединение по настоящему изобретению или комбинацию соединения по настоящему изобретению и по меньшей мере одного дополнительного фармацевтического агента (упоминаемую в данном описании как комбинация) предпочтительно вводят в форме фармацевтической композиции. Соответственно, соединение по настоящему изобретению или комбинацию можно вводить пациенту по отдельности или совместно в любой традиционной пероральной, ректальной, трансдермальной, парентеральной (например, внутривенной, внутримышечной или подкожной), интрацистернальной, интравагинальной, интраперитонеальной, интравезикальной, местной (например, в форме порошка, мази или капель) или трансбуккальной или назальной лекарственной форме.
Как правило, композиции, пригодные для парентеральной инъекции, включают фармацевтически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки для разведения в стерильных инъекционных растворах или дисперсиях. Примеры подходящих водных и неводных носителей или разбавителей (включая растворители и наполнители) включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и тому подобное), подходящие их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, используя покрытия, такие как лецитин, сохраняя требуемый размер частиц в случае дисперсии или используя поверхностно-активные вещества.
Эти композиции также могут содержать эксципиенты, такие как консервирующие, увлажняющие, эмульгирующие и диспергирующие агенты. Предохранение от загрязнения микроорганизмами данных композиций может быть выполнено с использованием различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и им подобных. Также может быть желательно включение в состав изотонических агентов, например сахаров, хлорида натрия и им подобных. Пролонгированное всасывание инъецируемых фармацевтических композиций может быть осуществлено с использованием агентов, способных задерживать всасывание, например моностеарата алюминия и желатина.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах соединение по настоящему изобретению или комбинацию смешивают с по меньшей мере одним обычным инертным фармацевтическим эксципиентом (или носителем), таким как цитрат натрия, или дизамещенный фосфат кальция, или (а) наполнители или сухие разбавители (например, крахмалы, лактоза, сахароза, маннит, кремниевая кислота и тому подобное); (б) связующие (например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза, аравийская камедь и тому подобное); (в) увлажнители (например, глицерин и тому подобное); (г) разрыхлители (например, агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки, альгиновая кислота, некоторые сложные силикаты, карбонат натрия и тому подобное); (д) замедлители растворения (например, парафин и тому подобное); (е) ускорители всасывания (например, четвертичные аммониевые соединения и тому подобное); (ж) смачивающие агенты (например, цетиловый спирт, моностеарат глицерина и тому подобное); (з) адсорбенты (например, каолин, бентонит и тому подобное); и/или (и) смазывающие вещества (например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и тому подобное). В случае капсул и таблеток лекарственные формы могут также содержать буферные агенты.
Твердые композиции подобного типа могут быть использованы также в качестве наполнителей в мягких или твердых желатиновых капсулах с использованием таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и тому подобного.
Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы и гранулы, могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные и другие покрытия, хорошо известные в данной области. Они также могут содержать заглушающие агенты и могут также быть такого состава, что они высвобождают соединение по настоящему изобретению и/или дополнительный фармацевтический агент с задержкой. Примерами герметиков, которые могут быть использованы, являются полимерные вещества и воски. Лекарственное средство может быть также в микроинкапсулированной форме, если подходит, с одним или более чем одним из упомянутых выше эксципиентов.
- 24 008176
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к соединению по настоящему изобретению или комбинации жидкая лекарственная форма может содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, например этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (например, хлопковое масло, арахисовое масло, кукурузное масло, оливковое масло, касторовое масло, кунжутное масло и тому подобное), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана или смеси этих веществ и тому подобное.
Кроме таких инертных разбавителей композиция также может включать в себя такие эксципиенты, как увлажняющие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, корригенты и отдушки.
Суспензии, в дополнение к соединению по настоящему изобретению или комбинации, могут также содержать суспендирующие агенты, например этоксилированные изостеариловые спирты, эфиры полиоксиэтиленсорбита и сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант или смеси этих веществ и тому подобное.
Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно включают суппозитории, которые могут быть приготовлены смешиванием соединения по настоящему изобретению или комбинации с подходящими, не вызывающими разражения эксципиентами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или суппозиторный воск, который является твердым при обычной комнатной температуре, но жидким при температуре тела и поэтому плавится в прямой кишке или вагинальной полости, тем самым высвобождая активный(ые) компонент(ы).
Лекарственные формы для местного введения соединений по настоящему изобретению и комбинаций соединений по настоящему изобретению с агентами против ожирения могут представлять собой мази, порошки, спреи и ингалируемые средства. Лекарственные средства смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут потребоваться. Офтальмические препараты, глазные мази, порошки и растворы входят в объем настоящего изобретения.
В следующих ниже абзацах описаны типичные препараты, дозировки и т.д., полезные для животных-не людей. Введение соединений по настоящему изобретению и комбинаций соединений по настоящему изобретению с агентами против ожирения может быть осуществлено перорально или неперорально (например, инъекцией).
Количество соединения по настоящему изобретению или комбинации соединения по настоящему изобретению с агентом против ожирения вводят таким образом, чтобы была получена эффективная доза. В общем случае суточная доза, вводимая перорально животному, находится между приблизительно 0,01 и приблизительно 1000 мг/кг массы тела, предпочтительно между приблизительно 0,01 и приблизительно 300 мг/кг массы тела.
Удобно доставлять соединение по настоящему изобретению (или комбинацию) в питьевой воде с тем, чтобы терапевтическая дозировка данного соединения проглатывалась с суточным запасом воды. Соединение может быть прямо отмерено в питьевую воду, предпочтительно в форме жидкого, водорастворимого концентрата (такого, как водный раствор водорастворимой соли).
Удобно добавлять соединение по настоящему изобретению (или комбинацию) также непосредственно в корм, само по себе или в форме кормовой добавки для животных, называемой также премиксом или концентратом. Для введения агента в корм чаще всего используют премикс или концентрат соединения в носителе. Подходящие носители являются жидкими или твердыми, по желанию, такие как вода, различные виды муки, такие как мука из люцерны, соевая мука, мука из семян хлопка, мука из семян льна, мука из кукурузных початков и зерновая мука, меласса, мочевина, костная мука и минеральные смеси, такие как смеси, обычно используемые в качестве корма для домашней птицы. Особенно эффективным носителем является соответствующий животный корм сам, то есть небольшая порция такого корма. Носитель способствует равномерному распределению соединения в конечном корме, с которым смешивают премикс. Предпочтительно соединение тщательно перемешивают в премиксе и, соответственно, в корме. Для этого соединение может быть диспергировано или растворено в подходящем масляном разбавителе, таком как соевое масло, кукурузное масло, хлопковое масло и тому подобное, либо в летучем органическом растворителе, а затем смешано с носителем. Должно быть понятно, что доля соединения в концентрате может меняться в широких пределах, так как количество соединения в готовом корме можно регулировать путем смешивания соответствующей части премикса с кормом для получения желаемого содержания соединения.
Крепкие концентраты могут быть смешаны производителем кормов с белковым носителем, таким как соевая мука и другие виды муки, которые описаны выше, для получения концентрированных добавок, которые подходят непосредственно для кормления животных. В таких случаях животным разрешается потреблять обычный корм. Альтерантивно, такие концентрированные добавки можно добавлять непосредственно в корм для получения сбалансированного с питательной точки зрения готового корма, содержащего терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению. Эти
- 25 008176 смеси тщательно перемешивают для обеспечения гомогенности с использованием стандартных процедур, например в смесителе с двойным кожухом.
Если добавку используют для поливки корма, то это также помогает обеспечить однородность распределения соединения по всей поверхности корма.
Питьевую воду и корм, эффективные для увеличения отложения постного мяса и для улучшения соотношения постное мясо/жир, обычно готовят путем смешивания соединения по настоящему изобретению с достаточным количеством животного корма для обеспечения содержания данного соединения в корме или воде от приблизительно 10-3 до приблизительно 500 млн-1 долей.
Предпочтительный лечебный корм для свиней, крупного рогатого скота, овец и коз в общем случае содержит от приблизительно 1 до приблизительно 400 г соединения по настоящему изобретению (или комбинации) на тонну корма, причем оптимальное количество для этих животных обычно составляет от приблизительно 50 до приблизительно 300 г на тонну корма.
Предпочтительные корма для домашней птицы и домашних животных обычно содержат от приблизительно 1 до приблизительно 400 г и предпочтительно приблизительно от 10 до приблизительно 400 г соединения по настоящему изобретению (или комбинации) на тонну корма.
Для парентерального введения животным соединение по настоящему изобретению (или комбинация) может быть приготовлено в форме пасты или гранулы и введено в виде имплантата, обычно под кожу головы или уха животного, у которого пытаются увеличить отложение постного мяса и улучшить соотношение постное мясо/жир.
В общем случае парентеральное введение включает инъекцию достаточного количества соединения по настоящему изобретению (или комбинации) для доставки животному от приблизительно 0,01 до приблизительно 20 мг/кг/сутки массы тела лекарственного средства. Предпочтительная дозировка лекарственного средства для домашней птицы, свиней, крупного рогатого скота, овец, коз и домашних животных находится в пределах от приблизительно 0,05 до приблизительно 10 мг/кг/сутки массы тела.
Препараты в виде пасты могут быть приготовлены путем диспергирования лекарственного средства в фармацевтически приемлемом масле, таком как арахисовое масло, кунжутное масло, кукурузное масло и тому подобное.
Гранулы, содержащие эффективное количество соединения по настоящему изобретению, фармацевтической композиции или комбинации, могут быть приготовлены путем смешивания соединения по настоящему изобретению или комбинации с разбавителем, таким как карбовоск, карнаубский воск и тому подобное, а для улучшения процесса гранулирования может быть добавлено смазывающее вещество, такое как стеарат магния или кальция.
Само собой разумеется, что для достижения желаемого уровня дозы, который обеспечит желательное увеличение отложения постного мяса и улучшение соотношения постное мясо/жир, животному может быть введена более чем одна гранула. Более того, обнаружено, что имплантаты также можно периодически вводить во время лечения животного, чтобы поддержать надлежащий уровень лекарственного средства в организме животного.
Настоящее изобретение имеет несколько ветеринарных преимуществ. Для владельца домашнего животного или ветеринара, которые желают увеличить постность домашних животных и/или избавить их от нежелательного жира, согласно настоящему изобретению предложен способ, с помощью которого этого можно достичь. Для птицеводов, животноводов и свиноводов результатом использования способа по настоящему изобретению являются животные с небольшим содержанием жира, которые продаются по более высоким отпускным ценам.
Воплощения настоящего изобретения иллюстрируются приведенными ниже примерами. Следует иметь в виду, однако, что воплощения данного изобретения не ограничены конкретными подробностями этих примеров, так как в свете настоящего описания специалисту в данной области техники станут известны или очевидны другие их варианты.
Примеры
Если не оговорено особо, исходные вещества получены из коммерческих источников, таких как А14г1сН СНеписаЕ Со. (МИуаикее, ^Ι), Ьапсаз1ег 8уп1кез1з, 1пс. (^ш4кат, ΝΗ), Асгоз Огдашсз (Еа1г1а^п, N1), МауЬп4де Скетюа1 Сотрапу, Ь14. (Согпуа11, Епд1ап4), Ту де г БаепЦПс (Ргтсе1оп, N1) и Αз1^аΖеηеса РкагтасеиИсак (Ьоп4оп, Епд1ап4).
Общие экспериментальные методики
ЯМР спектры регистрировали на Уапап ИпИу™ 400 или 500 (доступен от Уапап 1пс., Ра1о А11о, СА) при комнатной температуре при 400 и 500 МГц 1Н соответственно. Химические сдвиги выражены в миллионных долях (δ) относительно резидуального растворителя в качестве внутреннего контроля. Формы пиков обозначены следующим образом: з, синглет; 4, дублет; 1, триплет; ср квартет; т, мультиплет; Ьг з, широкий синглет; ν Ьг з, очень широкий синглет; Ьг т, широкий мультиплет; 2з, два синглета. В некоторых случаях даны только репрхарактерные пики 1Н ЯМР.
Масс-спектры (МБ) регистрировали прямым анализом потоков с использованием химической ионизации при атмосферном давлении (АРС1) в режимах сканирования положительных и отрицательных ионов. Для проведения экспериментов использовали масс-спектрометр \Уа1егз АРС1/М8, модель ΖΜΌ, осна
- 26 008176 щенный жидкостной системой управления Ойзоп 215.
Масс-спектрометрический анализ также осуществляли методом градиентной ОФ-ЖХВД (обращенно-фазовая жидкостная хроматография высокого давления) для хроматографического разделения. Молекулярно-массовую идентификацию фиксировали при электрораспылительной ионизации (Ε8Ι) в режимах сканирования положительных и отрицательных ионов. Для проведения экспериментов использовали масс-спектрометр ^а!егз/М1сготазз Ε8Ι/Μ8, модель ΖΜΌ или ^СΖ, оснащенный жидкостной системой управления Ойзоп 215 и НР 1100 ΌΆΌ.
Если указана интенсивность хлор- или бромсодержащих ионов, то наблюдалось ожидаемое соотношение интенсивностей (приблизительно 3:1 для 35С1/37С1-содержащих ионов и 1:1 для 79Вг/81Вг-содержащих ионов), и приводится только более низкая ионная масса. М8 пики приведены для всех примеров.
Оптические вращения определяли на поляриметре РегкшЕ1тег™ 241 (доступном от Регк1пЕ1тег 1пс., ^е11ез1еу, МА) с использованием натриевой Ό линии (λ=589 нм) при указанной температуре, и они приводятся следующим образом: [а]о темп, концентрация (с=г/100 мл) и растворитель.
Колоночную хроматографию проводили с использованием либо силикагеля Вакег™ (40 мкм; .Ι.Τ. Вакег, РЫШрзЬигд; N1), либо силикагеля 50 (ЕМ 8с1епсе8™, О1ЬЬз1о^п, N1) в стеклянных колонках или в колонках Вю1а§е™ (18С, 1пс., 8йе11оп, СТ) при низком давлении азота. Круговую хроматографию проводили с использованием Сйгоша1о1гоп™ (Натзоп Кезеагсй).
Получение ключевых промежуточных соединений
Получение промежуточного 6-хлор-№-(4-хлорфенил)пиримидин-4,5-диамина (1-(1А-1)а).
1-(1А-1)а
5-Амино-4,6-дихлорпиримидин (5,00 г; 29 ммоль) и 4-хлоранилин (4,71 г; 36 ммоль) суспендировали в 80 мл Н2О и 12 мл этанола. Добавляли концентрированную НС1 (1,2 мл; 14,5 ммоль) при комнатной температуре, а затем нагревали реакционную смесь до 82°С. После перемешивания в течение 19 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 60 ч. Осадок собирали на воронке из пористого стекла и промывали водой, а затем гексанами. После сушки под вакуумом получили 1-(1А-1)а в виде не совсем белого твердого вещества (7,38 г; 98%): +Ε8Ι М8 (М+1) 255,3; Ή ЯМР (400 МГц, СВэОВ): δ 7,87 (з, 1Н), 7,66 (4, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,30 (4, 1=8,7 Гц, 2Н).
Получение промежуточного 2,4-дихлор-№[4-хлор-6-(4-хлорфениламино)пиримидин-5-ил]бензамида (1-(1А-1)Ь).
С1
1-(1А-1)Ь
6-Хлор-№-(4-хлорфенил)пиримидин-4,5-диамин 1-(1А-1)а (34 г; 134 ммоль) в пиридине (150 мл) охлаждали до 0°С и к нему добавляли 2,4-дихлорбензоилхлорид (25 мл; 178 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды в течение ночи. Твердый осадок собирали вакуумной фильтрацией и сушили под высоким вакуумом с получением указанного в заголовке соединения Ι-(1 А-1 )Ь в виде бесцветного твердого вещества (14 г; 25%). Пиридиновый раствор концентрировали при пониженном давлении и затем растирали с метанолом (500 мл) с получением дополнительного количества вещества (35 г; 60%): +Ε8Ι М8 (М+1) 427,4; Ή ЯМР (400 МГц, ВМ8О-46): δ 10,08 (з, 1Н), 9,16 (з, 1Н), 8,38 (з, 1Н), 7,97 (4, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,75 (4, 1=2,0 Гц, 2Н), 7,64-7,60 (т, 3Н), 7,40 (4, 1=8,7 Гц, 2Н).
Получение промежуточного 9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9Н-пурин-6-ола (Ι-(1 А-1)с).
Суспензию 2,4-дихлор-№[4-хлор-6-(4-хлорфениламино)пиримидин-5-ил]бензамида Ι-(1 А-1)Ь (48 г;
0,11 моль) в уксусной кислоте (1 л) нагревали до температуры дефлегмации в течение 7 ч. Реакционную
- 27 008176 смесь охлаждали до 0°С, продукт (бесцветные игольчатые кристаллы) собирали вакуумной фильтрацией и твердое вещество промывали дополнительным количеством уксусной кислоты, этилацетатом и затем эфиром. Продукт сушили в течение ночи под высоким вакуумом с получением указанного в заголовке соединения Е(1А-1)с (32 г; 73%) в виде бесцветного ворсистого твердого вещества. Маточный раствор концентрировали при пониженном давлении и твердое вещество кристаллизовали из метанола с получением дополнительного количества вещества (16 г) в виде бесцветного твердого вещества: т.пл. 314315°С; +Γ.8Ι Μ8 (М+1) 391,3; ‘Н ЯМР (400 МГц, СГУОГ)): δ 8,06 (к, 1Н), 7,61 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,52 (б, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,48-7,41 (т, 3Н), 7,31 (б, 1=8,7 Гц, 2Н).
Получение промежуточного 6-хлор-9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9Н-пурина (Е(1А-1)б).
С1
Ι-(1Α-1)ά
9-(4-Хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9Н-пурин-6-ол Е(1А-1)с (6,5 г; 17 ммоль) нагревали до температуры дефлегмации в РОС13 (3 мл) в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в хлороформе и выливали на лед. Органический слой разделяли и промывали насыщенным водным №НСО3. Органические слои объединяли, сушили (№28Ο4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в смесь 1:1 метиленхлорид/диэтиловый эфир (200 мл) и затем фильтровали для удаления остаточного исходного вещества. Концентрирование органического слоя дало указанное в заголовке соединение Ι-(1Α-1)6 в виде желтой пены (5,8 г; 85%): +Ξ8Ι Μ8 (М+1) 411,4; ‘Н ЯМР (400 МГц, ΟΜδΟ^): δ 8,83 (к, 1Н), 7,79-7,75 (т, 2Н), 7,63-7,58 (т, 1Н), 7,56 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,42 (б, 1=6,7 Гц, 2Н).
Получение промежуточного 2-хлор-Щ4-хлор-6-(4-хлорфениламино)пиримидин-5-ил]бензамида (Е(4А-7)а).
1-(4А-7)а
6-Хлор-Ш-(4-хлорфенил)пиримидин-4,5-диамин Е(1А-1)а (1,00 г; 3,92 ммоль) растворяли в 6 мл Ν,Ν-диметилацетамида, получая прозрачный коричневый раствор. После охлаждения до 5°С добавляли за 1 мин неразбавленный 2-хлорбензоилхлорид (0,80 г; 4,34 ммоль). Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Добавление воды (15 мл) приводило к выпадению из раствора белого осадка. Смесь перемешивали в течение еще 30 мин при комнатной температуре, после чего осадок собирали вакуумной фильтрацией, промывая Н2О, а затем гексанами. Твердое вещество затем сушили под вакуумом с получением Е(4А-7)а в виде бесцветного твердого вещества (1,27 г; 82%): +АРС Μ8 (М+1) 393,1; ‘Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-б,): δ 10,02 (к, 1Н), 9,11 (к, 1Н), 8,40 (к, 1Н), 7,93 (бб, 1=7,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,66-7,40 (т, 7Н).
Получение промежуточного 9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ола (Е(4А-7)Ь).
1-(4А-7)Ь
К суспензии 2-хлор-^[4-хлор-6-(4-хлорфениламино)пиримидин-5-ил]бензамида Е(4А-7)а (1,00 г; 2,54 ммоль) в изопропаноле (20 мл) добавляли неразбавленную Н28О4 (410 мкл; 7,4 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. К этому гетерогенному раствору добавляли 20 мл воды для стимуляции осаждения продукта. После перемешивания в течение 1 дополнительного часа при комнатной температуре твердое вещество собирали на воронке из пористого стекла, промывая водой, а затем гексанами. Продукт затем сушили при пониженном давлении с получением Е(4А-7)Ь в виде бесцветного твердого вещества (0,72 г; 80%): ‘Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 12,57 (к, 1Н), 8,08 (б, 1=4,1 Гц, 1Н), 7,66 (бб, 1=7,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,51-7,41 (т, 5Н), 7,33-7,29 (т, 2Н).
- 28 008176
Получение промежуточного 6-хлор-9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)9Н-пурина (1-(4А-7)с).
9-(4-Хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ол 1-(4А-7)Ь (2,49 г; 6,97 ммоль) суспендировали в 50 мл толуола. Добавляли триэтиламин (1,07 мл; 7,68 ммоль) с последующим добавлением РОС13 (720 мкл; 7,72 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации и перемешивали в течение 23 ч с получением прозрачного оранжевого раствора. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее концентрировали при пониженном давлении, разбавляли изопропанолом (50 мл) и затем концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока из раствора не выпадало значительное количество осадка. Концентрированную суспензию охлаждали в ледяной бане и перемешивали в течение 2 ч. Осадок собирали на воронке из пористого стекла и промывали холодным изопропанолом, что позволило получить после сушки в вакууме 1-(4А-7)с в виде не совсем белого твердого вещества (2,13 г; 82%): +Ε8Ι М8 (М+1) 375,1; ‘Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-46,): δ 8,84 (8, 1Н), 7,76 (44, 1=7,46, 1,2 Гц, 1Н), 7,58-7,40 (т, 7Н).
Получение промежуточного 6-хлор-№-(4-хлорфенил)-2-метилпиримидин-4,5-диамина (1-(7А-80)а).
4,6-Дихлор-2-метилпиримидин-5-иламин (100 мг; 0,56 ммоль) и 4-хлорфениламин (86 мг; 0,68 ммоль) объединяли в Н2О (1,5 мл) и смеси 10:1 этанол/НС1 (0,24 мл) и нагревали до температуры дефлегмации в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали и к ней добавляли Н2О. Продукт собирали фильтрованием и сушили в высоком вакууме с получением целевого соединения 1-(7А-80)а в виде твердого вещества рыжеватокоричневого цвета (173 мг), которое переносят на следующую стадию неочищенным: +Ε8Ι М8 (М+1) 269,2.
Получение промежуточного №[4-хлор-6-(4-хлорфениламино)-2-метилпиримидин-5-ил]-2-фторбензамида (1-(7А-80)Ь).
2-Фторбензоилхлорид (93 мкл; 0,78 ммоль) добавляли к 6-хлор-№-(4-хлорфенил)-2-метилпиримидин-4,5-диамину 1-(7А-80)а (173 мг) и пиридину (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Реакция не завершилась к этому времени, поэтому к реакционной смеси дополнительно добавляли 1,5 экв. 2-фторбензоилхлорида и перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали из насыщенного раствора №11СО3 в этилацетат. Органические слои объединяли, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали досуха сполучением целевого неочищенного продукта 1-(7А-80)Ь (0,25 г): +Ε8Ι М8 (М+1) 391,2.
Получение промежуточного 6-хлор-9-(4-хлорфенил)-8-(2-фторфенил)-2-метил-9Н-пурина (1-(7А-80)с).
Раствор Ν- [4-хлор-6-(4-хлорфениламино)-2-метилпиримидин-5-ил]-2-фторбензамида 1-(7А-80)Ь (0,25 г) в диоксане (6 мл) обрабатывали 50% циклическим ангидридом пропанфосфорной кислоты
- 29 008176 (РРАА) в этилацетате (0,6 мл) и нагревали до температуры дефлегмации в течение ночи. Было определено, что продукт представлял собой смесь целевого продукта и оксисоединения (замещение атома хлора). Поэтому реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и нагревали в течение ночи при температуре дефлегмации с РОС13 (6 мл). Реакционную смесь концентрировали досуха, разбавляли этилацетатом и выливали на лед. Далее добавляли насыщенный раствор №11СО3 и эту смесь перемешивали. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали на пластине препаративной ТСХ, используя смесь 5% метанола/метиленхлорид в качестве растворителя, с получением целевого соединения 1-(7А-80)с (88 мг; 42% от 4,6-дихлор-2-изопропилпиримидин-5-иламина) в виде твердого вещества: +Ε8Ι М8 (М+1) 373,2; 1Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ): δ 7,80-6,90 (т, 8Н), 2,76 (8, 3Н).
Получение промежуточного 1-бензил-4-этиламинопиперидин-4-карбонитрила (1-(7А-80)4).
Ι-(7Α-80)ά
К раствору 4-П-бензилпиперидона (5,69 г; 29,5 ммоль) в этаноле (4,2 мл), охлажденному в ледяной бане, добавляли этиламина гидрохлорид (2,69 г; 32,3 ммоль) в воде (3 мл), поддерживая внутреннюю температуру реакционной смеси ниже 10°С. Раствор ΚΓΝ (2,04 г; 31,3 ммоль) в воде (7 мл) добавляли к реакционному раствору за 10 мин, поддерживая внутреннюю температуру ниже 10°С. Реакционную смесь затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали 18 ч. К реакционной смеси добавляли изопропанол (10 мл) с получением двух отдельных слоев: нижнего бесцветного водного слоя и расположенного выше органического слоя оранжевого цвета. Органический слой отделяли и перемешивали с водой (30 мл) в течение 30 мин. Органический слой отделяли (теперь органический слой оранжевого цвета был внизу) и оранжевое масло разбавляли СН2С12 (30 мл). Органический слой промывали рассолом, сушили (Па28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 1-(7А-80)4 в виде оранжевого масла (6,05 г; 84%): +АРС1 М8 (М+1) 244,2; Ίΐ ЯМР (400 МГц, СВ2С12): δ 7,32 (4, 1=4,1 Гц, 4Н), 7,29-7,23 (т, 1Н), 3,54 (8, 2Н), 2,81-2,76 (т, 2Н), 2,75 (ς, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,35-2,29 (т, 2Н), 2,01-1,98 (т, 2Н), 1,74-1,68 (т, 2Н), 1,14 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н).
Получение промежуточного 1-бензил-4-этиламинопиперидин-4-карбоновой кислоты амида (1-(7А-80)е).
1-(7А-80)е
Раствор 1-бензил-4-этиламинопиперидин-4-карбонитрила Ι-(7Α-80)4 (0,58 г; 2,38 ммоль) в метиленхлориде (2 мл), охлажденный в ледяной бане, обрабатывали Н28О4 (1,8 мл; 33 ммоль) по каплям, поддерживая внутреннюю температуру ниже 20°С. Реакционную смесь затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 19 ч. После прекращения перемешивания густой бледно-оранжевый Н28О4 нижний слой отделяли, охлаждали в ледяной бане и затем осторожно гасили концентрированным ПН4ОН, поддерживая внутреннюю температуру ниже 55°С. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом (2х10 мл), объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили (№28О4) и затем концентрировали в вакууме с получением 1-(7А-80)е в виде бледно-оранжевого масла, которое при стоянии отверждается до твердого вещества персикового цвета (0,54 г; 87%): +АРС1 М8 (М+1) 262,2; 'ΐ I ЯМР (400 МГц, СО2С12): δ 7,34-7,30 (т, 4Н), 7,29-7,21 (т, 1Н), 7,16 (Ьг 8, 1Н), 3,48 (8, 2Н), 2,71-2,68 (т, 2Н),
2,47 (ς, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,17-2,02 (т, 4Н), 1,62-1,58 (т, 2Н), 1,41 (Ьг 8, 1Н), 1,09 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н).
Получение промежуточного 4-этиламинопиперидин-4-карбоновой кислоты амида (1-(7А-80)Р).
Ι-Ι7Α-80Κ
К раствору 1-бензил-4-этиламинопиперидин-4-карбоновой кислоты амида 1-(7А-80)е (7,39 г; 28,3 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли 20% Р4(ОН)2 на угле (50% воды; 1,48 г). Смесь помещали на шейкер Рагг® и восстанавливали (50 фунт/кв.дюйм (344,75 кПа) Н2) при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали через слой Се1йе® и затем концентрировали до бесцветного твердого вещества (4,84 г; количественно): +АРС1 М8 (М+1) 172,2; Ίΐ ЯМР (400 МГц, СВ2С12): δ 2,89 (444, 1=12,9, 8,7, 3,3 Гц, 2Н), 2,75 (444, 1=12,9, 6,6, 3,7 Гц, 2Н), 2,45 (ς, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,95 (444, 1=13,7, 8,3, 3,7 Гц, 2Н), 1,55 (444, 1=13,7, 6,6, 3,3 Гц, 2Н), 1,08 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н).
Получение промежуточного 4-хлор-№ [4-хлор-6-(4-хлорфениламино)пиримидин-5-ил]-2-фторбензамида (1-(7А-91)а).
- 30 008176
С1
1-(7А-91)а
6-Хлор-№-(4-хлорфенил)пиримидин-4,5-диамин 1-(1А-1)а (6,6 г; 26 ммоль) в пиридине (30 мл) охлаждали до 0°С и к нему добавляли 4-хлор-2-фторбензоилхлорид (5 г; 26 ммоль). Реакционную смесь затем оставляли нагреваться до температуры окружающей среды в течение ночи. Гетерогенную реакционную смесь разбавляли этанолом (50 мл) и полученное твердое вещество собирали фильтрованием. Твердые вещества суспендировали в толуоле, который затем удаляли при пониженном давлении для удаления остаточного этанола. Твердое вещество суспендировали в диэтиловом эфире и затем собирали фильтрованием с получением 1-(7А-91)а (8,3 г; 78%): +АРС1 М8 (М+1) 409,0; 1Н ЯМР (400 МГц, СБзОБ): δ 10,60 (к, 1Н), 10,10 (к, 1Н), 9,19 (к, 1Н), 8,74 (1, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,46-8,40 (т, 3Н), 8,28 (бб, 1=8,7, 2,1 Гц, 1Н), 8,20 (б, 1=8,7 Гц, 2Н).
Получение промежуточного 6-хлор-8-(4-хлор-2-фторфенил)-9-(4-хлорфенил)-9Н-пурина (1-(7А-91)Ь).
1-(7А-91)Ь
Суспензию 4-хлор-^[4-хлор-6-(4-хлорфениламино)пиримидин-5-ил]-2-фторбензамида 1-(7А-91)а (8,3 г; 20 ммоль) в РОС13 (100 мл) нагревали до температуры дефлегмации. Светло-коричневая реакционная смесь становилась гомогенной через 2 ч. После кипячения с обратным холодильником в течение 3 ч реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении с получением вязкого масла. Остаток разбавляли этилацетатом и выливали в смесь лед/водный бикарбонат натрия. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили (Ш28О4) и концентрировали. Кристаллизация из диэтилового эфира привела к получению продукта 1-(7А-91)Ь (5,8 г; 73%) в виде не совсем белого твердого вещества: +Ε8Ι М8 (М+1) 393,0; 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6): δ 8,81 (к, 1Н), 7,72 (I, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,607,55 (т, 3Н), 7,50-7,42 (т, 3Н).
Получение промежуточного 1-бензгидрил-3-изопропиламиноазетидин-3-карбонитрила (1-(7А-106)а).
1+7 А-1061а
К раствору 1-бензгидрилазетидин-3-она (3,20 г; 13,5 ммоль) в этаноле (100 мл), охлажденому в ледяной бане, добавляли изопропиламин (1,26 мл; 14,8 ммоль) с последующим добавлением по каплям концентрированного водного НС1 (1,23 мл; 14,8 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин к реакционной смеси добавляли раствор NаСN (0,727 г; 14,8 ммоль) в воде (30 мл) за 7 мин. Реакционную смесь затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. После концентрирования реакционной смеси в вакууме до половины объема проводили экстракцию из насыщенного водного бикарбоната натрия этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Ш28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением масла (3,17 г), которое представляло собой смесь 2:1 цианогидрина и кетона, что было установлено по данным 1Н ЯМР и ЬСМ8. Раствор остатка в метаноле (17 мл) обрабатывали изопропиламином (2,3 мл; 27 ммоль) и затем уксусной кислотой (1,6 мл; 27 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 мин добавляли твердый NаСN (330 мг; 6,7 ммоль) и эту смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и затем экстрагировали из насыщенного водного бикарбоната натрия этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Ш28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 1-(7А-106)а в виде темной пены (3,41 г; 83%): +АРС1 М8 (М+1) 306,4; 1Н ЯМР (400 МГц, (.ΊΗ4··Ι: δ 7,45-7,42 (т, 4Н), 7,31-7,18 (т, 6Н), 4,42 (к, 1Н),
- 31 008176
3,68 (ά, 1=8,3 Гц, 2Н), 3,11 (септуплет, 1=6,2 Гц, 1Н), 3,07 (ά, 1=8,3 Гц, 2Н), 1,01 (ά, 1=6,2 Гц, 6Н).
Получение промежуточного 1-бензгидрил-3-изопропиламиноазетидин-3-карбоновой кислоты амида (Т-(7Л-106)Ь).
ΝΗ
1-(7А-106)Ь
Раствор 1-бензгидрил-3-изопропиламиноазетидин-3-карбонитрила (1-(7А-106)а; 3,40 г; 11,1 ммоль) в метиленхлориде (25 мл), охлажденный в ледяной бане, обрабатывали Н28О4 (5,95 мл; 111 ммоль) по каплям. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешиваться в течение ночи, после чего ее охлаждали в ледяной бане и затем осторожно гасили концентрированным ΝΗ4ΟΗ до рН 11. Смесь экстрагировали метиленхлоридом, объединенные органические слои сушили (№28О.|) и затем концентрировали в вакууме с получением неочищенной пены (3,3 г), которую затем очищали на колонке Вю1а§е™ Р1а8Й 40М, используя смесь 0-2% метанола в метиленхлориде в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения 1-(7А-106)Ь (2,32 г; 64%) в виде твердого вещества коричневого цвета: +Ε8Ι М8 (М+1) 324,4; 2Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ): δ 7,40 (ά, 1=7,5 Гц, 4Н),
Гц, 2Н), 4,46 (8, 1Н), 3,53 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 3,06 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 2,90 (септуплет, 1=6,4 Гц, 1Н), 0,97 (ά, 1=6,6 Гц, 6Н).
Получение промежуточного 3-изопропиламиноазетидин-3-карбоновой кислоты амида, гидрохлоридной соли (1-(7А-106)с).
ΝΗ
ΗΝ •2НС1
1-(7А-106)с
К раствору 1-бензгидрил-3-изопропиламиноазетидин-3-карбоновой кислоты амида (1-(7А-106)Ь; 2,28 г; 7,05 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли 1М НС1 в эфире (14,8 мл; 14,8 ммоль) и затем воду (10 мл). После добавления 20% Рд(ОН)2 на угле (60% воды; 1,43 г) смесь помещали на шейкер Рагг® и затем вос станавливали (50 фунт/кв.дюйм (344,75 кПа) Н2) при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали через слой Се1Ие® и затем концентрировали в вакууме. Остаток затем концентрировали в вакууме из толуола (2Х), ацетонитрила (2Х) и затем метанола с получением 1-(7А-106)с (1,59 г; 98%) в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета: +АРС1 М8 (М+1) 158,1; 2Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ):
δ 4,71 (ά, 1=13,3 Гц, 2Н), 4,60 (ά, 1=13,3 Гц, 2Н), 3,49 (септуплет, 1=6,6 Гц, 1Н), 1,34 (ά, 1=6,6 Гц, 6Н). Получение промежуточного 1-бензгидрил-3-бензиламиноазетидин-3-карбонитрила (1-(13А-9)а).
ΗΝ
1-(13А-9)а
К раствору 1-бензгидрилазетидин-3-она (3,3 г; 14 ммоль) в метаноле (35 мл) добавляли бензиламин (1,6 мл; 15 ммоль) и затем уксусную кислоту (0,88 мл; 15 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 45 мин порциями добавляли твердый NаСN (0,76 г; 15 ммоль) за 2 мин и эту смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение ночи. Реакционную смесь, которая теперь содержала осадок, охлаждали и затем перемешивали при комнатной температуре. Твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией, промывали небольшим объемом холодного метанола и затем сушили в вакууме с получением 1-(13А-9)а в виде твердого вещества (3,56 г; 72%): +АРС1 М8 (М+1) 354,4; 2Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 7,40 (ά, 1=7,5 Гц, 4Н), 7,35 (ά, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,31-7,20 (т, 7Н), 7,16 (1, 1=7,3 Гц, 2Н), 4,44 (8, 1Н), 3,76 (8, 2Н), 3,48 (ά, 1=8,3 Гц, 2Н), 3,05 (ά, 1=8,3 Гц, 2Н).
Получение промежуточного 1-бензгидрил-3-бензиламиноазетидин-3-карбоновой кислоты амида (1-(13А-9)Ь).
- 32 008176
1-(13А-9)Ь
Раствор 1-бензгидрил-3-бензиламиноазетидин-3-карбонитрила Е(13А-9)а (3,45 г; 9,76 ммоль) в метиленхлориде (55 мл), охлажденный в ледяной бане, обрабатывали Н28О4 (8,1 мл; 0,15 моль) по каплям. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешиваться в течение ночи, после чего ее охлаждали в ледяной бане и затем осторожно гасили концентрированным КН4ОН до рН 10. Смесь экстрагировали метиленхлоридом, а затем объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме до получения твердого вещества коричневого цвета. Растирание этого вещества со смесью гексаны/диэтиловый эфир привело к получению твердого вещества светло-рыжего цвета, которое собирали выкуумной фильтрацией, промывали дополнительно гексанами и сушили в вакууме с получением Е(13А-9)Ь (3,34 г; 92%): +Ε8I М8 (М+1) 372,4; 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 7,41 (б, 1=7,5 Гц, 4Н), 7,35 (б, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,31-7,22 (т, 7Н), 7,16 (ΐ, 1=7,7 Гц, 2Н), 4,50 (δ, 1Н), 3,60 (δ, 2Н), 3,48 (б, 1=8,3 Гц, 2Н), 3,16 (б, 1=8,3 Гц, 2Н).
Получение промежуточного 1-бензгидрил-3-(бензилэтиламино)азетидин-3-карбоновой кислоты амида, гидрохлоридной соли (Е(13А-9)с).
Суспензию 1-бензгидрил-3-бензиламиноазетидин-3-карбоновой кислоты амида Е(13А-9)Ь (3,06 г; 8,24 ммоль) в метаноле (80 мл), охлажденную в ледяной бане, обрабатывали уксусной кислотой (2,4 мл; 41 ммоль), ацетатом натрия (6,8 г; 82 ммоль) и ацетальдегидом (1,8 мл; 41 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин порциями добавляли NаСNΒΗ3 (6,24 мг; 9,9 ммоль). После перемешивания в течение 45 мин смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток затем экстрагировали из насыщенного водного бикарбоната натрия этилацетатом, объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и затем концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта (3,8 г): +ΑΡΟ М8 (М+1) 400,5; 1Н ЯМР (400 МГц, СП2С12): δ 7,41-7,37 (т, 6Н), 7,29-7,22 (т, 6Н), 7,20-7,12 (т, 3Н), 4,44 (δ, 1Н), 3,74 (δ, 2Н),
3,47 (б, 1=8,3 Гц, 2Н), 3,12 (б, 1=8,3 Гц, 2Н), 2,56 (ς, 1=7,2 Гц, 2Н), 0,85 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н).
Для очистки раствор свободного основания в метаноле (75 мл) обрабатывали 1М НС1 в диэтиловом эфире (21 мл) по каплям в течение 5 мин. После перемешивания в течение 20 мин смесь концентрирова ли при пониженном давлении с последующим концентрированием из дополнительного количества метанола (2Х) и затем этанола. Остаток затем суспендировали и перемешивали в изопропаноле (3 мл), одновременно добавляя диэтиловый эфир (50 мл). Затем после перемешивания в течение 45 мин выделяли твердые вещества вакуумной фильтрацией, промывали эфиром и сушили в вакууме с получением Е(13А-9)с (4,4 г; количественный выход): +ΑΡΟ М8 (М+1) 400,5; 'И ЯМР (400 МГц, С1'),()Ι')): δ 7,55-7,25 (Ьг т, 15Н), 5,76 (Ьг δ, 1Н), 4,21 (Ьг δ, 4Н), 3,93 (ν Ьг δ, 2Н), 1,02 (Ьг δ, 3Н).
Получение промежуточного 1-бензгидрил-3-этиламиноазетидин-3-карбонитрила (Е(13А-9)б).
Ι-(13Α-9)ά
К смеси 1-бензгидрилазетидин-3-она (9,5 г; 40 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли этиламин гидрохлорид (4,2 г; 52 ммоль) и затем уксусную кислоту (3,0 мл; 52 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 15 мин добавляли твердый ΚСN (3,4 г; 52 ммоль) и гомогенную смесь
- 33 008176 нагревали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и затем концентрировали в вакууме. Остаток затем экстрагировали из насыщенного водного бикарбоната натрия этилацетатом, объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§8О4) и затем концентрировали в вакууме с получением Г(13Л-9)а в виде бесцветного твердого вещества (11,7 г; количественно): +Е8 М8 (М+1) 292,2; 1Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ): δ 7,42 (а, 1=7,5 Гц, 4Н), 7,26 (ΐ, 1=7,5 Гц, 4Н), 7,17 (ΐ, 1=7,3 Гц, 2Н), 4,47 (δ, 1Н), 3,54 (а, 1=8,3 Гц, 2Н), 3,25 (а, 1=8,3 Гц, 2Н), 2,61 (δ, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,11 (ΐ, 1=7,3 Гц, 3Н).
Получение промежуточного 1-бензгидрил-3-этиламиноазетидин-3-карбоновой кислоты амида (Г(13Л-9)е).
Интенсивно перемешиваемый раствор 1-бензгидрил-3-этиламиноазетидин-3-карбонитрила (Г(13Л-9)а; 11,7 г; 40 ммоль) в метиленхлориде (150 мл), охлажденный в ледяной бане, обрабатывали Н28О4 (22 мл; 0,4 моль) по каплям. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешиваться в течение ночи, после чего ее охлаждали в ледяной бане и затем осторожно гасили концентрированным NΗ4ОΗ до рН 11. Не совсем белые твердые вещества, которые образовались в процессе гашения, собирали вакуумной фильтрацией. Водную смесь затем экстрагировали метиленхлоридом, объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (№28О4) и затем концентрировали в вакууме с получением дополнительного количества твердых веществ. Объединенные твердые вещества перемешивали в течение 1 ч в этилацетате (150 мл) и затем собирали вакуумной фильтрацией с получением Г(13А-9)е (9,2 г; 74%) в виде твердого вещества: +Е8 М8 (М+1) 310,2; ‘Н ЯМР (400 МГц, СИ3ОИ): δ 7,41 (а, 1=7,1 Гц, 4Н), 7,25 (ΐ, 1=7,5 Гц, 4Н), 7,16 (ΐ, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,49 (δ, 1Н), 3,44 (а, 1=8,3 Гц, 2Н), 3,11 (а, 1=8,3 Гц, 2Н),
2,47 (я, 1=7,1 Гц, 2Н), 1,10 (ΐ, 1=7,3 Гц, 3Н).
Получение промежуточного 3-этиламиноазетидин-3-карбоновой кислоты амида, гидрохлоридной соли (Γ(13Α-9)ί).
К раствору 1-бензгидрил-3-(бензилэтиламино)азетидин-3-карбоновой кислоты амида, гидрохлоридной соли (Г(13А-9)с; 0,66 г; 1,4 ммоль) в метаноле (25 мл) добавляли 20% Ра(ОН)2 на угле (30% воды; 0,13 г). Смесь помещали в шейкер Рагг® и затем восстанавливали (45 фунт/кв.дюйм (310,275 кПа) Н2) при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли метанолом (200 мл), фильтровали через 0,45 мкм фильтровальный диск и затем концентрировали до твердого вещества. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, собирали вакуумной фильтрацией, промывали эфиром и затем сушили в вакууме с получением Ь(13А-9)£ (298 мг; 98%): +ЛРО М8 (М+1) 144,1; ‘Н ЯМР (400 МГц, СМ?С1?): δ 4,56 (δ, 4Н), 3,00 (ς, 1=12 Гц, 2Н), 1,36 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н).
Альтернативно, к раствору 1-бензгидрил-3-этиламиноазетидин-3-карбоновой кислоты амида (!-2Л-1«; 9,2 г; 30 ммоль) в метаноле (150 мл) при 0°С добавляли 1М НС1 в эфире (75 мл; 75 ммоль). Смесь концентрировали в вакууме до 2/3 объема для удаления эфира и затем добавляли метанол, чтобы довести объем реакционной смеси до 150 мл. Это повторяли 2 раза. После добавления 20% Ра(ОН)2 на угле (50% воды; 2,3 г) смесь помещали в шейкер Рагг® и затем восстанавливали (45 фунт/кв.дюйм (310,275 кПа) Н2) при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли метанолом (350 мл), фильтровали через СеШе®, промывая дополнительным количеством метанола. Метанольные фракции фильтровали через 0,45 мкм фильтровальный диск и затем концентрировали при пониженном давлении с получением твердого остатка, который растирали с диэтиловым эфиром, собирали вакуумной фильтрацией, промывали эфиром и затем сушили в вакууме с получением Г(13Л-9)£ (6,3 г; 91%) в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета.
Получение промежуточного 1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]этанона (Г(15А-1)а).
Раствор 6-хлор-9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9Н-пурина Г(1 А-1)а (202 мг; 0,49 ммоль) и
- 34 008176 тетракис(трифенилфосфин)палладия(О) (60 мг; 0,049 ммоль) в диметилформамиде (1,5 мл) дегазировали и к нему добавляли трибутил-(1-этоксивинил)станнан (250 мкл; 0,74 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100оС до полного завершения реакции по данным ТСХ. К реакционной смеси добавляли раствор 2:1 Н2О/конц. НС1 (1,5 мл), и нагревание продолжали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органические слои объединяли, сушили (Ка28О4), фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали на пластине препаративной ТСХ, используя смесь 30% этилацетата/гексаны в качестве растворителя, с получением целевого продукта 1-(15А-1)а (50 мг; 25%): +Ε8Ι М8 (М+1) 417,3; 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9,11 (δ, 1Н), 7,58 (4, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,43-7,30 (т, 4Н), 7,21 (4, 1=8,7 Гц, 2Н), 2,92 (δ, 3Н).
Получение промежуточного 9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил-9Н-пурин-6-карбонитрила (1-(16А-1)а).
1-(16А-1)а
6-Хлор-9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9Н-пурин Ι-(1 А-1)4 (200 мг; 0,49 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5 мл) и перемешивали при 0°С. Цианид тетрабутиламмония (236 мг; 0,98 ммоль) и 1,4диазабицикло[2,2,2]октан (173 мг; 1,5 ммоль) добавляли в реакционную смесь и перемешивание продолжали при 0°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и затем очищали флэш-хроматографией, используя смесь 30% этилацетата/гексаны в качестве элюента, с получением целевого продукта Г(16А-1)а (215 мг; колич.): +Ε8Ι М8 (М+1) 400,2; 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9.09 (δ, 1Н), 7,57 (4, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,45-7,39 (т, 4Н), 7,21 (4, 1=8,7 Гц, 2Н).
Получение промежуточного С-[9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]метиламина Ц-(16А-1)Ь).
9-(4-Хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9Н-пурин-6-карбонитрил Г(16А-1)а (110 мг; 0,27 ммоль) растворяли в метиленхлориде (0,9 мл) и этот раствор охлаждали до -78°С. В реакционную смесь добавляли по каплям диизобутилалюминий гидрид (1М в метиленхлориде; 590 мкл; 0,59 ммоль) и перемешивание продолжали при -78°С до тех пор, пока по данным ТСХ не было установлено отсутствие исходного вещества. К смеси добавляли метанол (100 мкл) для гашения реакции и охлаждающую баню удаляли. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом из 1М НС1. Органический слой реэкстрагировали 1М НС1 и водные слои объединяли. Затем водные слои доводили до основного рН гидроксидом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили (Ка28О4), фильтровали и упаривали досуха с получением целевого соединения ^(16А-1)Ь: +Ε8Ι М8 (М+1) 404,4; 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ 8,92 (δ, 1Н), 7,69 (4, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,57 (4, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,53-7,43 (т, 3Н), 7,36 (4, 1=8,3 Гц, 2Н), 4,40 (δ, 2Н).
Получение промежуточного К4-(4-хлорфенил)-6-пирролидин-1-ил-пиримидин-4,5-диамина (Ι-(17Α-1)α).
1-(17А-1)а
6-Хлор-К4-(4-хлорфенил)пиримидин-4,5-диамин Г(1А-1)а (114 мг; 0,45 ммоль) и пирролидин (1 мл; избыток) объединяли и нагревали с перемешиванием при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором ИаНСО3 и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили (Ка28О4), фильтровали и упаривали досуха с получением целевого соединения Г(17А-1)а (131 мг; количественно) в виде твердого вещества оранжево-коричневого цвета: +Ε8Ι М8 (М+1) 290,3; 1Н ЯМР (500 МГц, СП3ОЭ): δ 7,85 (δ, 1Н), 7,45 (4, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,26 (4, 1=8,8 Гц, 2Н), 3,63 (т, 4Н), 1,96 (т, 4Н).
Получение промежуточного 2-бензгидрил-5-бензил-2,5,7-триазаспиро[3,4]окт-6-ен-8-она (Г(29А-6)а).
- 35 008176
Ν,Ν-Диметилформамида диметилацеталь (16 мл; 121 ммоль) объединяли с 1-бензгидрил-3-бензиламиноазетидин-3-карбоновой кислоты амидом (Е(13А-9)Ь; 3,03 г; 8,16 ммоль) и нагревали до температуры дефлегмации. Через 4 ч суспензию охлаждали и экстрагировали из насыщенного водного №11СО3 этилацетатом. Объединенные экстракты сушили (№2ЗО|) и концентрировали в вакууме до неочищенного твердого вещества (3,50 г). Очистка остатка на колонке Вю1а§е™ Е1азЕ 40М с использованием 0-3% метанола в метиленхлориде в качестве элюента дала Е(29А-6)а в виде желтоватого твердого вещества (1,92 г; 62%): +ЕЗ МЗ (М+1) 382,3; ‘Н ЯМР (400 МГц, С'1).О|)) δ 8,66 (з, 1Н), 7,59 (б, 1=7,1 Гц, 2Н), 7,497,11 (т, 13Н), 5,12 (з, 2Н), 4,44 (з, 1Н), 3,31 (б, 1=9,6 Гц, 2Н), 3,20 (б, >9,6 Гц, 2Н).
Получение промежуточного 2,5,7-триазаспиро[3,4]октан-8-она, гидрохлоридной соли (И(29А-6)Ь).
ΗΝ-д г%/н ΗΝ-Ц У
О -НС1
1-(29А-6)Ь
К раствору 2-бензгидрил-5-бензил-2,5,7-триазаспиро[3,4]окт-6-ен-8-она (Е(29А-6)а; 1,83 г; 4,80 ммоль) в смеси метанол/метиленхлорид добавляли избыток 1М НС1 в диэтиловом эфире (10 мл). После перемешивания в течение 10 мин растворитель удаляли в вакууме и полученную гидрохлоридную соль растворяли в метаноле (50 мл). После добавления 20% Рб(ОН)2 на угле (50% воды; 1,1 г) смесь помещали в шейкер Рагг® и затем восстанавливали (50 фунт/кв.дюйм (344,75 кПа) Н2) при комнатной температуре в течение 22 ч. Реакционную смесь фильтровали через 0,45 мкм диск и затем концентрировали в вакууме с получением смолистого твердого вещества. Это вещество растирали с метанолом с получением Е(29А-6)Ь (450 мг; 47%) в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета: +АРС МЗ (М+1) 127,9; ‘Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ): δ 4,51 (з, 2Н), 4,41-4,33 (т, 4Н).
Получение промежуточного 1-бензгидрил-3-метиламиноазетидин-3-карбонитрила (Е(29А-7)а).
1-(29А-7)а
К раствору 1-бензгидрилазетидин-3-она (2,13 г; 8,98 ммоль) в метаноле (17 мл) добавляли метиламина гидрохлорид (1,21 г; 18,0 ммоль) и затем уксусную кислоту (1,03 мл; 18,0 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 5 мин добавляли твердый ΚСN (1,17 г; 18,0 ммоль) и эту смесь нагревали до 60°С в течение 19 ч. Реакционную смесь охлаждали, твердый продукт собирали вакуумной фильтрацией, промывали метанолом и затем сушили в вакууме с получением И(29А-7)а в виде бесцветного твердого вещества (2,50 г; количественный выход): +ЕЗ МЗ (М+1) 278,3; ‘Н ЯМР (400 МГц, СП2С12): δ 7,43 (б, 1=7,5 Гц, 4Н), 7,29 (!, 1=7,5 Гц, 4Н), 7,23 (!, 1=7,3 Гц, 2Н), 4,45 (з, 1Н), 3,55 (б, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,15 (б, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,40 (з, 3Н).
Получение промежуточного 1-бензгидрил-3-метиламиноазетидин-3-карбоновой кислоты амида (!-(29А-7)Ь).
1-(29А-7)Ь
Интенсивно перемешиваемый раствор 1-бензгидрил-3-метиламиноазетидин-3-карбонитрила (Е(29А-7)а; 2,10 г; 7,57 ммоль) в метиленхлориде (25 мл), охлажденный в ледяной бане, обрабатывали Н2ЗО4 (4,0 мл; 76 ммоль) по каплям. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешиваться в течение ночи, после чего ее охлаждали в ледяной бане и затем осторожно гасили концентри
- 36 008176 рованным ХН4ОН до рН 11. Смесь экстрагировали метиленхлоридом, объединенные органические слои сушили (№28О4) и затем концентрировали в вакууме с получением Е(29А-7)Ь (1,2 г; 54%) в виде не совсем белого твердого вещества: +Е8 М8 (М+1) 296,3; '11 ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ): δ 7,41 (б, 1=7,5 Гц, 4Н), 7,25 (!, 1=7,5 Гц, 4Н), 7,16 (!, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,48 (8, 1Н), 3,41 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 3,09 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 2,24 (8, 3Н).
Получение промежуточного 2-бензгидрил-5-метил-2,5,7-триазаспиро[3,4]окт-6-ен-8-она (Е(29А-7)с).
\
1-(29А-7)с
Ν,Ν-Диметилформамида диметилацеталь (1,1 мл; 8,3 ммоль) объединяли с 1-бензгидрил-3-метиламиноазетидин-3-карбоновой кислоты амидом (Е(29А-7)Ь; 153 мг; 0,52 ммоль) и нагревали до температуры дефлегмации. Через 3 ч суспензию охлаждали и экстрагировали из насыщенного водного №11С(О этилацетатом. Объединенные экстракты сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме с получением Е(29А-7)с в виде твердого вещества (152 мг; 96%): +Е8 М8 (М+1) 306,3; '11 ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ): δ 8,42 (8, 1Н),
7,47 (б, 1=7,5 Гц, 4Н), 7,27 (!, 1=7,5 Гц, 4Н), 7,17 (!, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,57 (8, 1Н), 3,58 (8, 3Н), 3,55 (б, 1=10,0 Гц, 2Н), 3,34 (б, 1=10,0 Гц, 2Н).
Получение промежуточного 5-метил-2,5,7-триазаспиро[3,4]октан-8-она, гидрохлоридной соли (Е(29А-7)б).
\
О НС1
1-(29А-7)б
К раствору 2-бензгидрил-5-метил-2,5,7-триазаспиро[3,4]окт-6-ен-8-она (Е(29А-7)с; 189 мг; 0,619 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли 1М НС1 в диэтиловом эфире (1,3 мл). После добавления 20% Рб(ОН)2 на угле (50% воды; 95 мг) смесь помещали в шейкер Рагг® и затем восстанавливали (50 фунт/кв.дюйм (344,75 кПа) Н2) при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через 0,45 мкм диск и затем концентрировали в вакууме с получением твердого вещества. Растирание из диэтилового эфира дало Е(29А-7)б (124 мг; 94%) в виде не совсем белого твердого вещества: +АРС4 М8 (М+1) 142,0; 1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ): δ 4,38 (б, 1=12,0 Гц, 2Н), 4,17 (8, 2Н), 4,13 (б, 1=12,5 Гц, 2Н), 2,71 (8, 3Н).
Пример 1. Получение 9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-6-изопропокси-9Н-пурина (1А-1).
Натрий (7 мг; 0,3 ммоль) растворяли в изопропаноле (1 мл) и к нему добавляли 6-хлор-9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9Н-пурин Е(1 А-1)б (30 мг; 0,07 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь упаривали досуха и экстрагировали в этилацетат из насыщенного водного раствора №НСО3. Органические слои объединяли, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный остаток очищали на пластине препаративной ТСХ, используя смесь 4% метанола/метиленхлорид в качестве растворителя, с получением указанного в заголовке соединения 1А-1. Раствор этого вещества в метиленхлориде обрабатывали избытком 1н НС1 в диэтиловом эфире, перемешивали, упаривали досуха и затем растирали в диэтиловом эфире с получением гидрохлоридной соли соединения 1А-1 (8 мг; 26%): +Е8I М8 (М+1) 433,4; 'И ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ): δ 8,50 (8, 1Н), 7,64 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,55 (б, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,49-7,45 (3Н), 7,34 (б, 1=9,1 Гц, 2Н), 5,73 (септуплет, 1=6,2 Гц, 1Н), 1,48 (б, 1=6,2 Гц, 6Н).
Соединения, перечисленные ниже в табл. 1, были получены по методикам, аналогичным описанным выше для синтеза соединения 1А-1, с использованием соответствующих исходных веществ, которые приобретены коммерческим путем, получены с использованием хорошо известных специалистам в данной области способов или получены аналогично описанным выше способам получения других промежуточных соединений. Перечисленные ниже соединения сначала выделяли в виде свободного основания, а затем, как правило, превращали в их соответствующую гидрохлоридную соль для тестирования.
- 37 008176
Таблица 1
Пример № Аг -ОК М8 (М+Н) +
1А-2 2,4-дихлорфенил -ОМе 405,4
1А-3 2,4-дихлорфенил -ΟΕΐ 419,6
1А-4 2,4-дихлорфенил -О-н-Рг 433,4
1А-5 2,4-дихлорфенил -О-н-Ви 447,0
Пример 2. Получение 6-трет-бутокси-9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9Н-пурина (2А-1).
6-Хлор-9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9Н-пурин Σ-(1 А-1)б, трет-бутоксид калия (20 мг; 0,15 ммоль) и тетрагидрофуран (1 мл) объединяли и перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток экстрагировали в этилацетат из насыщенного водного раствора №НСО3. Органические слои объединяли, сушили (№.28О4), фильтровали и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали хроматографией на пластине препаративной ТСХ, используя смесь 4% метанола/метиленхлорид в качестве растворителя, с получением указанного в заголовке соединения 2А-1 в виде желтого масла: +Ε8Σ М8 (М+1) 447,5; 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ 8,48 (з, 1Н), 7,64 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,55 (б, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,49-7,44 (т, 3Н), 7,34 (б, 1=9,1 Гц, 2Н), 1,77 (з, 9Н).
Пример 3. Получение 6-(1-бензгидрилазетидин-3-илокси)-9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9Нпурина (3А-1).
К раствору 6-хлор-9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9Н-пурина Σ-(1 А-1)б (30 мг; 0,073 ммоль) и 1-бензгидрилазетидин-3-ола (53 мг; 0,22 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли трет-бутоксид калия (24 мг; 0,22 ммоль). Объединенные реагенты перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток экстрагировали в этилацетат из насыщенного раствора №НСО3. Органические слои объединяли, сушили (№28О4), фильтровали и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали хроматографией на пластине препаративной ТСХ, используя смесь 4% метанола/метиленхлорид в качестве растворителя, с получением указанного в заголовке соединения 3А-1 в виде желтого масла. Раствор этого вещества в метиленхлориде обрабатывали избытком 1н НС1 в диэтиловом эфире, перемешивали, упаривали досуха и затем растирали в диэтиловом эфире с получением гидрохлоридной соли соединения 3А-1 (14 мг; 31%): +Ε8Σ М8 (М+1) 612,2; 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 8,51 (з, 1Н), 7,65-7,30 (т, 17Н), 5,85-5,77 (Ьг т, 2Н), 4,75-4,60 (Ьг т, 2Н), 4,55-4,30 (Ьг т, 2Н).
Соединения, перечисленные ниже в табл. 2, были получены по методикам, аналогичным описанным выше для синтеза соединения 3А-1, с использованием соответствующих исходных веществ, которые приобретены коммерческим путем, получены с использованием хорошо известных специалистам в данной области способов или получены аналогично описанным выше способам получения других промежуточных соединений. Перечисленные ниже соединения сначала выделяли в виде свободного основания, а затем, как правило, превращали в их соответствующую гидрохлоридную соль для тестирования.
- 38 008176
Таблица 2
Пример 4. Получение 9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-9Нпурина (4А-1).
9-(4-Хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9Н-пурин-6-ол 1-(1А-1)с (100 мг; 0,255 ммоль), 2-бромметил
- 39 008176 тетрагидрофуран (42 мг; 0,255 ммоль) и карбонат цезия (83 мг; 0,26 ммоль) объединяли в диметилформамиде (5 мл) и нагревали до 100°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали рассолом. Органический слой сушили (№28О4), фильтровали и упаривали досуха. Неочищенное вещество очищали на пластине препаративной ТСХ, используя смесь 75% этилацетата/гексаны в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения 4А-1 (20 мг; 16%); ‘Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 8,52 (δ, 1Н), 7,64 (4, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,49 (4, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,50-7,44 (т, 3Н), 7,34 (4, 1=8,7 Гц, 2Н), 4,68 (4, 1=5,0 Гц, 2Н), 4,39 (т, 1Н), 3,91 (т, 1Н), 3,79 (т, 1Н), 2,20-1,83 (т, 4Н). Раствор этого вещества в метиленхлориде обрабатывали 4М НС1/диоксан, упаривали досуха, затем дополнительно сушили в высоком вакууме с получением гидрохлоридной соли соединения 4А-1: +АРС1 М8 (М+1) 475,2.
Соединения, перечисленные ниже в табл. 3, были получены по методикам, аналогичным описанным выше для синтеза соединения 4А-1, с использованием соответствующих исходных веществ, которые приобретены коммерческим путем, получены с использованием хорошо известных специалистам в данной области техники способов или получены аналогично описанным выше сособам получения других промежуточных соединений. Перечисленные ниже соединения сначала выделяли в виде свободного основания, а затем, как правило, превращали в их соответствующую гидрохлоридную соль для тестирования.
Ν^Ν
Таблица 3
Аг
Пример № Аг
4А-2 2,4-дихлорфенил
4А-3 2,4-дихлорфенил
4А-4 2,4-дихлорфени л
4А-5 2,4-дихлорфенил
4А-6 2,4-дихлорфенил
4А-7 2-хлорфенил
4А-8 2-хлорфенил
4А-9 2-хлорфенил
-ОК М8 (М+Н) +
А0 475,1
449,1
477,2
489,2
ОМе Ао'^х^Х'ОМе 493,2
-ΟΕΐ 385,2
-ОМе 371,2
г 439,2
Пример 5. Получение 9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)-9Н-пурина (5А-1).
ρ трет-Бутоксид калия (1М в ТНЕ; 0,73 мл; 0,73 ммоль) и 2,2,2-трифторэтанол (2 мл) перемешивали при комнатной температуре и к этой смеси добавляли 6-хлор-9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9Нпурин 1-(1А-1)4 (100 мг; 0,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток, затем гасили Н2О и разбавляли хлороформом. Органический слой промывали рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ТСХ, используя смесь 20% этилацетата/гексаны в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения 5А-1 (20 мг; 17%): +АРС1 М8 (М+1) 473,1; ‘Н ЯМР (400 МГц,
- 40 008176
СП3ОП): δ 8,58 (δ, 1Н), 7,64 (4, 1Н), 7,57 (4, 1Н), 7,50-7,41 (т, 3Н), 7,36 (4, 2Н), 5,23 (ς, 2Н).
Пример 6. Получение 9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]циклогексиламина (6А-1).
6-Хлор-9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9Н-пурин 1-(1 А-1)4 (30 мг; 0,07 ммоль) и циклогексиламин (0,3 мл) объединяли в этаноле (0,5 мл) и нагревали при 60°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали под струей Ν2 и затем экстрагировали в этилацетат из насыщенного раствора №НСО3. Органические слои объединяли, сушили (№28О4), фильтровали, упаривали досуха и затем очищали препаративной ТСХ, используя смесь 25% этилацетата/гексаны в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения 6А-1. Раствор этого вещества в метиленхлориде обрабатывали избытком 1н НС1 в диэтиловом эфире, перемешивали, упаривали досуха и затем растирали в диэтиловом эфире с получением гидрохлоридной соли соединения 6А-1 (9,8 мг; 57%) в виде твердого вещества: +Ε8Ι М8 (М+1) 472,6; 1Н ЯМР (500 МГц, СП3ОП): δ 8,40 (δ, 1Н), 7,66-7,60 (т, 2Н), 7,38-7,35 (т, 3Н), 7,53-7,50 (4, 1=8,8 Гц, 2Н), 3,90 (5г т, 1Н), 2,12 (5г 4, 1=11,9 Гц, 2Н), 1,94 (5г 4, 1=13,0 Гц, 2Н), 1,78 (5г 4, 1=14,5 Гц, 1Н), 1,62-1,23 (т, 5Н).
Соединения, перечисленные ниже в табл. 4, были получены по методикам, аналогичным описанным выше для синтеза соединения 6А-1, с использованием соответствующих исходных веществ, которые приобретены коммерческим путем, получены с использованием хорошо известных специалистам в данной области техники способов или получены аналогично описанным выше сособам получения других промежуточных соединений. Перечисленные ниже соединения сначала выделяли в виде свободного ос нования, а затем, как правило, превращали в их соответствующую гидрохлоридную соль для тестирования.
Таблица 4
Пример № Аг К1 -ΝΚΚ’ М8 (М+Н) +
6А-2 2,4-дихлорфенил -н уо 458,5
6А-3 2,4-дихлорфенил -н 460,5
6А-4 2,4-дихлорфенил -н % 1 н 446,5
6А-5 2,4-дихлорфенил -н 446,5
6А-6 2,4-дихлорфенил -н Ме 473,6
Пример 7. Получение 1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты этилового эфира (7А-1).
- 41 008176
6-Хлор-9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9Н-пурин Ι-(1 А-‘)б (30 мг; 0,07 ммоль), пиперидин-4карбоновой кислоты этиловый эфир (34 мг; 0,22 ммоль) и триэтиламин (20 мкл; 0,29 ммоль) объединяли в этаноле (1 мл) и нагревали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под струей Ν2 и затем экстрагировали в этилацетат из насыщенного раствора №НСО3. Органические слои объединяли, сушили (№28О4), фильтровали, упаривали досуха и затем очищали препаративной ТСХ, используя 4% метанол в метиленхлориде в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения 7А-1. Раствор вещества в метиленхлориде обрабатывали избытком 1н НС1 в диэтиловом эфире, перемешивали и упаривали досуха с получением гидрохлоридной соли соединения 7А-1 (24 мг; 65%) в виде твердого вещества: +Е8I Μ8 (М+1) 530,1; ‘Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 8,35 (к, 2Н), 7,60 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,56 (б, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,50-7,45 (т, 3Н), 7,34 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 4,15 (ц, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,68 (ν Ьг к, 2Н), 2,85 (т, 1Н), 2,16 (т, 2Н), 1,89 (т, 2Н), 1,25 (!, 1=7,1 Гц, 3Н).
Соединения, перечисленные ниже в табл. 5, были получены по методикам, аналогичным описанным выше для синтеза соединения 7А-1, с использованием соответствующих исходных веществ, которые приобретены коммерческим путем, получены с использованием хорошо известных специалистам в данной области техники способов или получены аналогично описанным выше сособам получения других промежуточных соединений. Перечисленные ниже соединения сначала выделяли в виде свободного основания, а затем, как правило, превращали в их соответствующую гидрохлоридную соль для тестирования.
Таблица 5
Пример № Аг К1 -ΝΚΚ’ М8 (М+Н)+
7А-2 2,4-дихлорфенил -н УнА0Ме 1 н 462,0
7А-3 2,4-дихлорфенил -н 1 Ме 457,1
7А-4 2,4-дихлорфенил -н Ν^Η н 0 502,5
7А-5 2,4-дихлорфенил -н О ΟΕί Ό 530,4
7А-6 2,4-дихлорфенил -н уАА 1 н 484,4
7А-7 2,4-дихлорфенил -н н о 490,8
7А-8 2,4-дихлорфенил -н Ун^^ 1 н 432,0
7А-9 2,4-дихлорфенил -н \У .ОМе Ум-γ Н О 462,0
7А-10 2,4-дихлорфенил -н γ >У А ОМе н о 504,8
- 42 008176
- 43 008176
7А-29 2,4-дихлорфенил -Н г- 1 н 489,6
7А-30 2,4-дихлорфенил -Н 1 н 487,2
7А-31 2,4-дихлорфенил -Н 1 н 475,2
7А-32 2,4-дихлорфенил -Н 'X 513,2
7А-33 2,4-дихлорфенил -Н Υ 517,2
7А-34 2,4-дихлорфенил -Н У,уС 503,2
7А-35 2,4-дихлорфенил -Н Н„ ΧνΥ 1 \/ н Η ν 499,6
7А-36 2,4-дихлорфенил -Н Нк н /А\ V X ν-α I ν Η 499,2
7А-37 2,4-дихлорфенил -Н Та 487,2
7А-38 7А-39 7А-40 7А-41 7А-42 7А-43 7А-44 2,4-дихлорфенил 2,4-дихлорфенил 2,4-дихлорфенил 2,4-дихлорфенил 2,4-дихлорфенил 2,4-дихлорфенил 2,4-дихлорфенил -Н -Н -Н -Н -Н -Н -Н ’φ, Ό 0 η 1 |Μ Ο- Ме 1 у/ Ме 1 Η Γ“ ΛΝ I Ме 485.2 549.2 537.2 536,4 487.2 461,9 503.2
7А-45 2,4-дихлорфенил -Н 515,2
- 44 008176
7А-46 2,4-дихлорфенил -Н Ме / γ-ν 1 Ме 487,2
7А-47 2,4-дихлорфенил -Н ξ--Ч Ме Νζ Ме 487,2
7А-48 2,4-дихлорфенил -н 501,2
7А-49 2,4-дихлорфенил -н Ме 1 < Ме Ό 515,2
7А-50 2,4-дихлорфенил -н 1 н 501,2
7А-51 2,4-дихлорфенил -н Ме 1 Ме 1 Ме 475,2
7А-52 2,4-дихлорфенил -н /-ΝΖ~^ζ н 549,2
7А-53 7А-54 7А-55 7А-56 7А-57 7А-58 7А-59 2,4-дихлорфенил 2,4-дихлорфенил 2,4-дихлорфенил 2,4-дихлорфенил 2,4-дихлорфенил 2,4-дихлорфенил 2,4-дихлорфенил -н -н -н -н -н -н -н /р О Ч'И'н Ме А'Ме Ме Ме н ДА] и А Ме Ме 527,1 487.4 487.5 494,0 506.4 486.4 508,0
7А-60 2,4-дихлорфенил -н 480,9
- 45 008176
7А-61 2,4-дихлорфенил -Н Ме 512,4
V XX
7А-62 2,4-дихлорфенил -Н н 500,4
7А-63 2,4-дихлорфенил -Н χ 566,0
к X
Ун' к Т
II 0
7А-64 2,4-дихлорфенил -Н Хх 1 н _ 0 XX 470,0
7А-65 2,4-дихлорфенил -Н ХУГ 512,4
1 н
7А-66 2,4-дихлорфенил -Н Ун- ха 506,4
к АА
7А-67 2,4-дихлорфенил -Н Ун XX 473,6
1 н
7А-68 2,4-дихлорфенил -Н Ун- ХА 509,5
А
7А-69 2,4-дихлорфенил -Н 495,9
Ун-' 1 АА
1 н
7А-70 2,4-дихлорфенил -Н Ун- ХА 481,2
н и
7А-71 2,4-дихлорфенил -Н Ун- ХА 481,9
А а»
7А-72 2,4-дихлорфенил -Н Ун- ХА 495,1
Ме О
7А-73 2,4-дихлорфенил -Н Ун' ХА 481,2
н и
7А-74 2,4-дихлорфенил -Н А 523,2
Ун-~ к АА
7А-75 2,4-дихлорфенил -Н А 495,3
Ун-~ АА
1 н
7А-76 2,4-дихлорфенил -Н Н 535,2
А-
- 46 008176
7А-77 2,4-дихлорфенил -Н п уА 535,2
7А-78 2,4-дихлорфенил -Н Асо 507,6
7А-79 2,4-дихлорфенил -Н Ме 495,9
7А-80 2-фторфенил -СНз хк н А \ Н 508,3
7А-81 2,4-дихлорфенил -Н ο+ν-Η н 530,1
7А-82 2,4-дихлорфенил -Н ААГ Ме (/А-н н 544,1
7А-83 2,4-дихлорфенил -Н (Αν-η н 558,1
7А-84 2-фторфенил -Н N н 'н 480,2
7А-85 2-фторфенил -Н Ме Аг N н н 494,2
7А-86 2-фторфенил -Н V N н 'н 508,2
7А-87 2-хлорфенил -Н У Ме N А 1 А» Н-Ч н 496,1
7А-88 2-хлорфенил -Н . Ме Η-Ч н 510,2
- 47 008176
7А-89 2-хлорфенил -Н Η-Ν Ζ^Ο \ н 524,2
7А-90 2-хлорфенил -Н ьО 536,2
к/ н- Б N \ Н
7А-91 4-хлор-2фторфенил -Н Н Κν. К Ме 514,1
Я 1 ζ-я А
7А-92 4-хлор-2фторфенил -Н Ме Κν. Г Ме 528,1
^Ν-Η 1 Н
7А-93 4-хлор-2фторфенил -Н ’о V 542,1
\-Н 1 н
7А-94 2,4-дихлорфенил -Н -С 544,2
Н ' Η~ν \ н ^0
7А-95 2-фторфенил -Н -С 494,1
Н ' Η-ν \ Н ^0
7А-96 2-хлорфенил -Н λ 438,1
7А-97 2,4-дихлорфенил -Н Б 570,1
) н
7А-98 2,4-дихлорфенил -Н Ό 584,1
н / ΗΝ \ Н ^0
7А-99 4-хлор-2фторфенил -Н уОк Η-ν \ Н 542,2
7А-100 4-хлор-2фторфенил -Н К 554,2
λ—N О Н
- 48 008176
7А-101 4-хлор-2фторфенил -Н и \ н 568,3
7А-102 2,4-дихлорфенил -Н Ύ ТТ Н-ν \ н 598,2
7А-103 2-фторфенил -Н Έ Н Η-ν \ н 548,3
7А-104 4-хлор-2фторфенил -Н Тх н /^О Η'Ν \ Н 582,2
7А-105 4-хлор-2фторфенил -н тт 7^0 Η^ν \ н 528,2
7А-106 7А-107 7А-108 2-хлорфенил 2-хлорфснил 2-хлорфенил -н -н -н Н NА Н / О н тт ζ^ο \ н тт Η-ν \ н 496.1 572.2 482.2
7А-109 2-фторфенил -СНз ΗΝ \ Н 522,3
Пример 8. Получение промежуточного 4-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]пиперазин-1,3-дикарбоновой кислоты 1-трет-бутилового эфира 3-этилового эфира (1-(8А-1)а).
6-Хлор-9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин 1-(4А-7)с (103 мг; 0,27 ммоль), пиперазин-1,3-дикарбоновой кислоты 1-трет-бутиловый эфир 3-этиловый эфир (СНш, С.К.-Е апб ОпГШН, Ώ.Α., ЕР 1004583 А2; 156 мг; 0,60 ммоль) и триэтиламин (95 мкл, 0,68 ммоль) объединяли в этаноле (1,5 мл) и нагревали при 60°С до полного завершения реакции по данным ТСХ (3 суток). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и затем очищали на колонке ВЫаде™ Р1азН 12М, используя 20-30% этилацетат в гексанах в качестве элюента, что позволило получить указанное в заголовке соединение 1-(8А-1)а (78 мг; 48%): +Ε8Ι М8 (М+1) 597,3; *Н ЯМР (400 МГц, С1 );О1')): δ 8,298 (Ьг 8, 1Н), 7,57 (Ьг 8, 1Н), 7,48-7,25 (т, 7Н), 5,60 (ν
- 49 008176
Ьг δ, 1Н), 4.67 (а, 1=13,7 Гц, 1Н), 4,23-4,05 (Ьг т, 3Н), 3,43-3,00 (Ьг т, 2Н), 1,46 (δ, 9Н), 1,22 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н). Получение 1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]пиперазин-2-карбоновой кислоты этилового эфира, гидрохлоридной соли (8А-1).
4-[9-(4-Хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]пиперазин-1,3-дикарбоновой кислоты трет-бутиловый эфир П(8А-1)а растворяли в 4М НС1 в диоксане (0,5 мл). Через 30 мин ставшую теперь гетерогенной реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и затем растирали с эфиром с получением указанного в заголовке соединениия 8А-1 (38 мг; количественный выход): +Е8I М8 (М+1) 497,2; ‘Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ 8,43 (δ, 1Н), 7,58 (а, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,51-7,30 (т, 7Н), 4,35-4,15 (т, 2Н), 4,06 (а, 1=13,3 Гц, ‘Н), 3,73-3,47 (т, 5Н), 3,40-3,30 (т, ‘Н), 1,23 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н).
Соединения, перечисленные ниже в табл. 6, были получены по методикам, аналогичным описанным выше для синтеза соединения 8А-1, с использованием соответствующих исходных веществ, которые приобретены коммерческим путем, получены с использованием хорошо известных специалистам в данной области техники способов или получены аналогично описанным выше сособам получения других промежуточных соединений. Перечисленные ниже соединения сначала выделяли в виде свободного ос нования, а затем, как правило, превращали в их соответствующую гидрохлоридную соль для тестирования.
Таблица 6
Пример № Аг К1 -ΝΠΚ’ М8 (М+Н)+
8А-2 2,4-дихлорфенил -н Гущ. 473,3
8А-3 2,4-дихлорфенил -н 471,2
8А-4 2,4-дихлорфенил -н н / /—Ν 485,3
8А-5 2,4-дихлорфенил -н о.„ 459,3
8А-6 2,4-дихлорфенил -н н Ме 1 Н 447,3
Пример 9. Получение {3-[9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-3-(1а,5а,6а)азаби-
- 50 008176
3-[9-(4-Хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-3-(1а,5а,6а)азабицикло[3,1,0]гекс-6-иламин гидрохлорид 14А-5 (20 мг; 0,039 ммоль), параформальдегид (40 мг), метанол (0,75 мл) и уксусную кислоту (13 мкл; 0,22 ммоль) объединяли и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После этого добавляли цианоборгидрид натрия (5 мг; 0,074 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали в течение 4 суток при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором ΝαΙ 1СО3 и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили (№28О4), фильтровали и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали на пластине препаративной ТСХ, используя смесь 7:3:0,1 гексаны/диэтиламин/метанол в качестве растворителя, с получением указанного в заголовке соединения 9А-1. Раствор этого вещества в метиленхлориде обрабатывали избытком 1н НС1 в диэтиловом эфире, перемешивали, упаривали досуха и затем растирали в диэтиловом эфире с получением гидрохлоридной соли соединения 9А-1: +Ε8Ι М8 (М+1) 499,2.
Получение {3-[9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-3-(1а,3а,6р)азабицикло[3,1,0] гекс-6-ил} диметиламина (9А-2).
{3-[9-(4-Хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-3-(1а,5а,6р)азабицикло[3,1,0]гекс-6-ил} диметиламин получали, используя методики, аналогичные описанным выше для синтеза соединения 9А-1. Соединение превращали в соответствующую гидрохлоридную соль для тестирования: +Ε8Ι М8 (М+1) 499,2.
Пример 10. Получение 1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-1-4-изопропиламинопиперидин-4-карбоновой кислоты амида (10А-1).
6-Хлор-9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9Н-пурин Ι-(1 А-^ά (300 мг; 0,58 ммоль) и 4-изопропиламинопиперидин-4-карбоновой кислоты амид (101 мг; 0,548 ммоль) суспендировали в смеси этанол/метиленхлорид (3 мл/1 мл). К этой суспезии добавляли триэтиламин (0,16 мл; 1,1 ммоль) и смесь нагревали до 60°С до тех пор, пока по данным ТСХ не определяли, что реакция прошла до конца (3 ч). Реакционную смесь распределяли между насыщенным раствором №11СО3 и метиленхлоридом. Органический слой сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали досуха. Чистое свободное основание выделяли хроматографией на силикагеле, используя смесь 2-4% метанола/метиленхлорид в качестве градиентного элюента, с получением указанного в заголовке соединения 10А-1. Раствор этого вещества в метиленхлориде обрабатывали избытком 1н НС1 в диэтиловом эфире, перемешивали, упаривали досуха и затем растирали в диэтиловом эфире с получением гидрохлоридной соли соединения 10А-1 в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета (115 мг; 38%): +Ε8Ι М8 (М+1) 558,2; гН ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 8,40 (8, 1Н), 7,60 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,56 (ά, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,51-7,44 (т, 3Н), 7,33 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,20 (ν Ьг т, 2Н), 3,87 (Ьг т, 2Н), 3,59 (септуплет, 1=6,6 Гц, 1Н), 2,68 (Ьг ά, 1=13,7 Гц, 2Н), 2,16 (άάά, 1=14,5, 10,4, 4,1 Гц, 2Н), 1,39 (ά, 1=6,6 Гц, 6Н).
Пример 11. Получение 9-(4-хлорфенил)-8-(2-фторфенил)-2-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-9Нпурина (11А-1).
Раствор 1-метилпиперазина (200 мкл) в этаноле (0,8 мл) добавляли к 6-хлор-9-(4-хлорфенил)-8-(2фторфенил)-2-метил-9Н-пурину 1-(11А-1)с (24 мг; 0,06 ммоль) и помещали на 60°С на шейкер на 30 мин. Реакционную смесь наносили прямо на пластину препаративной ТСХ для очистки, используя смесь 10%
- 51 008176 метанола/этилацетат в качестве растворителя, с получением целевого указанного в заголовке соединения 11А-1: +Е8I М8 (М+1) 465. Раствор этого вещества в смеси метиленхлорид/метанол обрабатывали избытком 1н НС1 в диэтиловом эфире, перемешивали, упаривали досуха и затем растирали в диэтиловом эфире сполучением гидрохлоридной соли соединения 11А-1 (35 мг; количественный выход): +Е8I М8 (М+1) 437,2; ‘Н ЯМР (400 МГц, С1).О|)1: δ 7,70-7,25 (Ьг т, 7Н), 7,09 (I, 1=9,1 Гц, 1Н), 5,80 (Ьг 8, 2Н), 3,74 (Ьг 8, 4Н), 3,36 (Ьг 8, 2Н), 2,99 (8, 3Н), 2,64 (8, 3Н).
Соединения, перечисленные ниже в табл. 8, были получены по методикам, аналогичным описанным выше для синтеза соединения 11А-1, с использованием соответствующих исходных веществ, которые приобретены коммерческим путем, получены с использованием хорошо известных специалистам в данной области техники способов или получены аналогично описанным выше сособам получения других промежуточных соединений. Перечисленные ниже соединения сначала выделяли в виде свободного ос нования, а затем, как правило, превращали в их соответствующую гидрохлоридную соль для тестирования.
Таблица 8
Пример № Аг К1 -ΝΚΠ’ М8 (М+Н) +
11Α-2 2-хлорфенил -н Ме Ме Н 499,1
Н нет
11А-3 2-фторфенил -СН2С(СН3)з 493,4
11А-4 2-фторфенил -СН(СН3)2 465,3
11А-5 2-фторфенил -СН2СН2СН3 436,3
ИА-6 2-фторфенил -СН(СН3)2 436,3
ИА-7 2-фторфенил -СН2С(СН3)з 464,3
11А-8 2-фторфенил -СН3 408,2
Пример 12. Получение 9-(4-хлорфенил)-8-(2-фторфенил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-9Н-пурина (12А-1).
Смесь 6-хлор-9-(4-хлорфенил)-8-(2-фторфенил)-9Н-пурина (полученного аналогично В(7А-80)с; 25 мг; 0,07 ммоль) и 1-метилпиперазина (200 мкл) в этаноле (1 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Выпавшее в осадок указанное в заголовке соединение 12А-1 собирали фильтрованием и промывали эфиром (15 мг; 51%): +Е8I М8 (М+1) 410; ‘Н ЯМР (400 МГц, СЭ2С12): δ 8,27 (8, 1Н), 7,63 (!б, 1=7,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,38 (б, >8,7 Гц, 2Н), 7,26 (ί, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,22 (б, .1=8,7 Гц, 2Н), 7,01 (ΐ, 1=8,9 Гц, 1Н), 4,34 (Ьг т, 4Н), 2,52 (ί, 1=5,0 Гц, 4Н), 2,30 (8, 3Н). Раствор этого вещества в смеси метиленхлорид/метанол обрабатывали избытком 1н НС1 в диэтиловом эфире, перемешивали, упаривали досуха и затем растирали в диэтиловом эфире, с получением гидрохлоридной соли соединения 12А-1.
- 52 008176
Соединения, перечисленные ниже в табл. 9, были получены по методикам, аналогичным описанным выше для синтеза соединения 12А-1, с использованием соответствующих исходных веществ, которые приобретены коммерческим путем, получены с использованием хорошо известных специалистам в данной области техники способов или получены аналогично описанным выше сособам получения других промежуточных соединений. Перечисленные ниже соединения сначала выделяли в виде свободного ос нования, а затем, как правило, превращали в их соответствующую гидрохлоридную соль для тестирования.
Таблица 9
Пример № Аг К1 -ΝΚΗ’ М8 (М+Н)+
12А-2 2-фторфенил -н 410,2
12А-3 2-фторфенил -н 408,1
12А-4 2-хлорфенил -н о 426,1
12А-5 2-хлорфенил -н 439,1
12А-6 2-хлорфенил -н 424,1
12А-7 2-хлорфенил -н н I 443,1
ΐ Ί
Н ) нет
12А-8 2-хлорфенил -н н | 443,1
η Ч/ОН
Пример 13. Получение 8-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-1-изопропил-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-она (13А-1).
Смесь 6-хлор-9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурина !-(4А-7)с (19 мг; 0,052 ммоль), 1-изопропил-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-она (бапззеп, Р.А.1., патент США 3238216; 20 мг; 0,10 ммоль) и триэтиламина (11 мкл) в этаноле (1 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и затем очищали на колонке Вю1а§е™ Г1азй 128, используя смесь 3% метанола в метиленхлориде в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения 13А-1 (25 мг): +Ε8I М8 (М+1) 536,3; 1Н ЯМР (400 МГц, СП;оП)· δ 8,22 (з, 1Н), 7,59 (б, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,46-7,35 (т, 5Н), 7,29 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 4,27 (з, 2Н), 4,25 (ν Ьг з, 4Н), 3,15 (септуплет, 1=6,6 Гц, 1Н), 2,00-1,83 (т, 4Н), 1,07 (б, 1=6,6 Гц, 6Н). Раствор этого вещества в смеси метиленхлорид/метанол обрабатывали избытком 1н НС1 в диэтиловом эфире, перемешивали, упаривали досуха и затем растирали в диэтиловом эфире с получением гидрохлоридной соли соединения 13А-1 (23 мг; 77%): 1Н ЯМР (400 МГц, С1).О|)) δ 8,43 (з, 1Н), 7,61 (б, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,53-7,40 (т, 5Н), 7,35 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 4,20 (ν Ьг з), 3,94 (септуплет, 1=6,6 Гц, 1Н), 2,45 (т, 4Н), 1,41 (б, 1=6,6 Гц, 6Н).
Соединения, перечисленные ниже в табл. 10, были получены по методикам, аналогичным описан- 53 008176 ным выше для синтеза соединения 13А-1, с использованием соответствующих исходных веществ, которые приобретены коммерческим путем, получены с использованием хорошо известных специалистам в данной области техники способов или получены аналогично описанным выше сособам получения других промежуточных соединений. Перечисленные ниже соединения сначала выделяли в виде свободного основания, а затем, как правило, превращали в их соответствующую гидрохлоридную соль для тестирования.
κι
Таблица 10 _ Ν^Ν ν=Ν
Л У
Аг
Пример № Аг К1
13А-2 2-фторфенил -н
13А-3 2-фторфенил -н
13А-4 2-фторфенил -н
13А-5 2-хлорфенил -н
13А-6 2-хлорфенил -н
13А-7 2-хлорфенил -н
13А-8 2-хлорфенил -н
13А-9 2-хлорфенил -н
13А-10 2-хлорфенил -н
-ΝΠΚ’ М8 (М+Н)+
ЧТ Η—N \ Н 508,3
ЧР Η-Ν \ Н 534,3
А— м Υ О А н 520,3
N Н Н 524,3
Ч1 Н-ν \ н 550,3
УЧ° Η-Ν Н 564,2
О >%уЧ ЧН 497,1
Ч г- 1—]— N н? А * н 482,4
Ν— 1 455,3
/ н —ин у
- 54 008176
Пример 14. Получение промежуточного {3-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-фторфенил)-9Н-пурин-6-ил]-3(1а,5а,6а)азабицикло[3,1,0]гекс-6-ил}карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира Ц-(14А-1)а).
6-Хлор-9-(4-хлорфенил)-8-(2-фторфенил)-9Н-пурин Ь(4А-7)с (83 мг; 0,22 ммоль), (3-(1а,5а,6р)азабицикло[3,1,0]гекс-6-ил)карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (полученный по методике, описанной в Вг1§Ыу, КаШеппе Е., патент США № 5164402; 87 мг; 0,44 ммоль) и триэтиламин (46 мкл; 0,33 ммоль) объединяли в этаноле (1 мл) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и затем очищали на колонке Вю!аде™ Г1а§Ь 128, используя 3% метанол в метиленхлориде в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения Ц(14А-1)а (117 мг; 99%): +АРС М8 (М+1) 537,4; ‘Н ЯМР (400 МГц, СВэОВ): δ 8,19 (δ, 1Н), 7,59 (4, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,50-7,35 (т, 5Н), 7,27 (4, 1=8,7 Гц, 2Н), 4,75 (Ьг δ, 1Н), 4,20 (Ьг δ, 1Н), 4,03 (Ьг δ, 1Н), 3,75 (Ьг δ, 1Н), 2,24 (δ, 1Н), 1,89 (Ьг δ, 2Н), 1,42 (δ, 9Н).
Получение 3-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-фторфенил)-9Н-пурин-6-ил]-3-(1а,5а,6а)-азабицикло[3,1,0]гекс6-иламина гидрохлоридной соли (14А-1).
{3-[9-(4-Хлорфенил)-8-(2-фторфенил)-9Н-пурин-6-ил]-3-(1а,5а,6а)азабицикло[3,1,0]гекс-6-ил}карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир Ц(14А-1)а растворяли в метаноле (1 мл) и к этой смеси добавляли 4М НС1 в диоксане (1 мл). Реакционную смесь перемешивали 5 ч и затем концентрировали и растирали в эфире с получением указанного в заголовке соединения 14А-1 (112 мг; количественный выход): +Ε8Ι М8 (М+1) 437,1; ‘Н ЯМР (400 МГц, С1Ш1)): δ 8,39 (δ, 1Н), 7,60 (4, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,55-7,40 (т, 5Н), 7,32 (4, .18,7 Гц, 2Н), 2,66 (δ, 1Н), 2,37 (Ьг 8, 2Н).
Соединения, перечисленные ниже в табл. 11, были получены по методикам, аналогичным описанным выше для синтеза соединения 14А-1, с использованием соответствующих исходных веществ, которые приобретены коммерческим путем, получены с использованием хорошо известных специалистам в данной области техники способов или получены аналогично описанным выше сособам получения других промежуточных соединений. Перечисленные ниже соединения сначала выделяли в виде свободного ос нования, а затем, как правило, превращали в их соответствующую гидрохлоридную соль для тестирования.
Таблица 11
Пример № Аг К1 -ΝΚΚ’ М8 (М+Н) +
14А-2 2-хлорфенил -н н \ /\_ Ш = \ н н 437,1
14А-3 2-фторфенил -н н Ά'Νζζχ4 \ /\ н '---......N Ξ \ н н 421,1
14А-4 2-фторфенил -н н \ /ч ш = \ н н 421,1
14А-5 2,4-дихлорфенил -н н \ /\ н '---.....‘Ν Ξ \ н н 471,3
- 55 008176
Пример 15. Получение {1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]этил}изопропиламина (15А-1).
Раствор 1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]этанона 1-(15А-1)а (16 мг; 0,038 ммоль) и изопропиламина (6,5 мкл; 0,076 ммоль) в метиленхлориде (0,3 мл) перемешивали при комнатной температуре и к нему добавляли изопропоксид титана(1У) (34 мкл; 0,114 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч и затем добавляли метанол (0,5 мл) с последующим добавлением боргидрида натрия (5 мг). Когда по данным ЬС/М8 реакция завершилась, реакционную смесь очищали на пластине препаративной ТСХ, используя смесь 10% метанола/метиленхлорид с 1% гидроксида аммония в качестве растворителя, с получением указанного в заголовке соединения 15А-1. Раствор этого вещества в метиленхлориде обрабатывали избытком 1н НС1 в диэтиловом эфире, перемешивали, упаривали досуха и затем растирали в диэтиловом эфире с получением соль гидрохлорида соединения 15А-1 (5,9 мг): +Ε8Ι М8 (М+1) 460,5; 1Н ЯМР (500 МГц, СИ3ОП): δ 9,08 (δ, 1Н), 7,77 (4, 6=8,3 Гц, 1Н), 7,64 (δ, 1Н), 7,59-7,48 (т, 3Н), 7,41 (4, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,38 (ц, 1=6,2 Гц, 1Н), 3,45 (септуплет, 1=6,5 Гц, 1Н), 1,84 (4, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,43 (4, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,41 (4, 1=6,2 Гц, 3Н).
Получение 9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-6-(1-пиперидин-1-илэтил)-9Н-пурина (15А-2).
С1
15А-2
9-(4-Хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-6-(1-пиперидин-1-илэтил)-9Н-пурин получали по методикам, аналогичным описанным выше для синтеза соединения 15А-1. Соединение превращали в соответствующую гидрохлоридную соль для тестирования: +Ε8Ι М8 (М+1) 486,5.
Пример 16. Получение [9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9Н-пурин-6-илметил]циклогексиламина (16А-1).
С-[9-(4-Хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]метиламин 1-(16А-1)5 (19 мг; 0,047 ммоль) растворяли в метаноле (1 мл) и к нему добавляли циклогексанон (1 каплю) и уксусную кислоту (1 каплю). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, затем добавляли цианоборгидрид натрия (5 мг) и перемешивание продолжали до тех пор, пока реакция не завершалась полностью (2 ч). Реакционную смесь концентрировали, остаток разбавляли насыщенным раствором №11СО3 и экстрагировали в этилацетат. Органические слои объединяли, сушили (№28О4), фильтровали, и 5% метанол в этилацетате в качестве растворителя дал указанное в заголовке соединение 16А-1. Остаток растворяли в метиленхлориде и обрабатывали 2М НС1/эфир до образования целевой НС1 соли. Для осаждения продукта к реакционной смеси добавляли эфир. Избыток эфира декантировали и кристаллы высушивали досуха в высоком вакууме с получением гидрохлоридной соли соединения 16А-1 (6,8 мг; 30%): +Ε8Ι М8 (М+1) 486,6; 1Н ЯМР (500 МГц, СИ3ОП): δ 9,07 (δ, 1Н), 7,71 (4, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,64 (4, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,56 (44, 1=8,8, 2,1 Гц, 1Н), 7,52 (4, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,40 (4, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,94 (δ, 2Н), 3,35 (т 1Н), 2,28 (5г 4, 1=12,4 Гц, 2Н), 1,96 (5г4, 1=13,5 Гц, 2Н), 1,78 (5г4, 1=13,0 Гц, 1Н), 1,60-1,20 (т, 5Н).
Соединения, перечисленные ниже в табл. 13, были получены по методикам, аналогичным описанным выше для синтеза соединения 16А-1, с использованием соответствующих исходных веществ, которые приобретены коммерческим путем, получены с использованием хорошо известных специалистам в данной области техники способов или получены аналогично описанным выше сособам получения других промежуточных соединений. Перечисленные ниже соединения сначала выделяли в виде свободного ос
- 56 008176 нования, а затем, как правило, превращали в их соответствующую гидрохлоридную соль для тестирования. Таблица 13
Пример № К1 -ΝΚΚ’ М8 (М+Н) +
16А-2 -Н н 446,5
16А-3 -н 488,5
16А-4 -н 474,6
16А-5 -н г 460,5
Пример 17. Получение 9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-6-пирролидин-1-ил-9Н-пурина (17А-1).
17А-1 №4-(4-Хлорфенил)-6-пирролидин-1-ил-пиримидин-4,5-диамин Г(17А-1)а (25 мг; 0,086 ммоль) и 2хлорбензойной кислоты этиловый эфир (31 мг; 0,17 ммоль) объединяли в полифосфорной кислоте (1 мл) и нагревали до 150°С до завершения реакции (2 ч). Реакционную смесь разбавляли водой, подщелачивали 6М раствором №О11 и затем экстрагировали метиленхлоридом. Органические слои объединяли, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали препаративной ТСХ, 2 раза пропуская 20% этилацетат в метиленхлориде в качестве растворителя, с получением указанного в заголовке соединения 17А-1 (11 мг; 32%): +Е8I М8 (М+1) 410,5; ‘Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8,44 (δ, 1Н), 7,51 (аа, 1=7,8, 2,1 Гц, 1Н), 7,42-7,33 (т, 5Н), 7,21 (а, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,30 (Ьг δ, 2Н), 3,88 (Ьг δ, 2Н), 2,15-2,00 (Ьг т, 4Н). Раствор этого вещества в метиленхлориде обрабатывали избытком 1н НС1 в диэтиловом эфире, перемешивали, упаривали досуха и затем растирали в диэтиловом эфире с получением соли гидрохлорида соединения 17А-1 (12 мг; количественно): +Е8I М8 (М+1) 410,5.
Соединения, перечисленные ниже в табл. 14, были получены по методикам, аналогичным описанным выше для синтеза соединения 17А-1, с использованием соответствующих исходных веществ, которые приобретены коммерческим путем, получены с использованием хорошо известных специалистам в данной области техники способов или получены аналогично описанным выше сособам получения других промежуточных соединений. Перечисленные ниже соединения сначала выделяли в виде свободного ос нования, а затем, как правило, превращали в их соответствующую гидрохлоридную соль для тестирования.
Таблица 14
Пример № Аг М8 (М+Н) +
17А-2 3-хлорфенил 410,5
17А-3 4-хлорфенил 410,5
- 57 008176
Пример 18. Получение 9-(4-хлорфенил)-8-(2-фторфенил)-6-пирролидин-1-ил-9Н-пурина (18А-1).
18А-1
2-Фторбензойную кислоту (22 мг; 0,15 ммоль) и №-(4-хлорфенил)-6-пирролидин-1-ил-пиримидин4,5-диамин 1-(17А-1)а (30 мг; 0,10 ммоль) растворяли в диоксане (0,7 мл) и 50% пропанфосфорной кислоты циклическом ангидриде в этилацетате (0,3 мл). Полученную смесь встряхивали при 95°С в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли до объема 1,8 мл водой для очистки. Очистку неочищенной смеси завершали обращенно-фазовой препаративной ЖХВД Θΐίδοη 215 с 11е\у1еИ Раскаг4 8епе8 1100М8Э и О1315А ΏΑΌ с использованием колонки Ьипа 5 мкм С8(2) 250x21,2 мм Рйепотепех. Использованный градиентный элюент 0,1% муравьиная кислота в воде (А) и ацетонитрил (В) с трифторуксусной кислотой в качестве буфера был: 0,04 мин - 80% А, 20% В; 20 мин - 20% А, 80% В; 25 мин - 100% В. Фракции с целевым соединением объединяли и упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения 18А-1. Остаток растворяли в метаноле (1,5 мл) и обрабатывали 4М НС1/диоксан (0,2 мл). Полученную смесь встряхивали при 40°С в течение 1 ч, затем сушили в токе азота при 30°С в течение 18 ч с получением гидрохлоридной соли соединения 18А-1 в виде твердого вещества (4,2 мг; 10%): +Ε8Ι М8 (М+1) 394,3; ‘Н ЯМР (500 МГц, С1Ш1)) δ 8,36 (δ, 1Н), 7,72 (ί, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,51 (4, 18,.8 Гц, 2Н), 7,40-7,33 (т, 3Н), 7,14 (ί, 1=9,3 Гц, 1Н), 4,49 (Ьг 8, 2Н), 3,84 (Ьг δ, 2Н), 2,24 (Ьг δ, 4Н).
Соединения, перечисленные ниже в табл. 15, были получены по методикам, аналогичным описанным выше для синтеза соединения 18А-1, с использованием соответствующих исходных веществ, которые приобретены коммерческим путем, получены с использованием хорошо известных специалистам в данной области техники способов или получены аналогично описанным выше способам получения других промежуточных соединений. Перечисленные ниже соединения сначала выделяли в виде свободного основания, а затем, как правило, превращали в их соответствующую гидрохлоридную соль для тестирования.
Таблица 15
Пример № Аг М8 (М+Н)+
18А-2 2-цианофенил 401,2
18А-3 3-цианофенил 401,2
18А-4 3-фторфенил 394,2
18А-5 2,4-диметоксифенил 436,2
18А-6 4-трифторметилфенил 444,2
18А-7 4-хлор-2-метоксифенил 440,2
18А-8 2-этоксифенил 420,2
18А-9 3,4-Дифторфенил 412,2
18А-10 3-метоксифенил 406,2
18А-11 4-изопропоксифенил 434,2
18А-12 2-метоксифенил 406,2
18А-13 3 -хлор-4-фторфенил 428,0
18А-14 З-фтор-2-метилфенил 408,2
18А-15 4-дифторметоксифенил 442,2
18А-16 4-хлор-2-фторфенил 428,0
18А-17 3-дифторметоксифенил 442,2
18А-18 фенил 376,2
18А-19 2,3-дифторфенил 412,2
18А-20 2,4-Дифторфенил 412,2
18А-21 2-хлор-4-фторфенил 428,0
18А-22 З-хлор-2-фторфенил 428,0
18А-23 380,4
18А-24 сД. 416,4
18А-25 Ν=^ 8\А-С1 С1 451,4
- 58 008176
- 59 008176
Пример ‘9. Получение ‘-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-иламино]циклопентанкарбоновой кислоты, калиевой соли (‘9А-‘).
С119А-1 ‘-Аминоциклопентанкарбоновую кислоту (36 мг; 0,28 ммоль) и Να28Ο4 (‘5 мг; 0,‘4 ммоль) объеди няли в воде (‘ мл). 6-Хлор-9-(4-хлор-фенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин Е(4А-7)с (57,5 мг; 0,‘37 ммоль) добавляли в реакционную смесь и нагревали до температуры дефлегмации в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ‘М НС1 и полученные твердые вещества собирали фильтрованием и сушили под высоким вакуумом с получением смеси 2:‘ продукта и исходного пурина (49 мг). Остаток растворяли в метиленхлориде (‘,5 мл) и обрабатывали триметилсиланолатом калия (2‘ мг). К медленно перемешиваемой реакционной смеси добавляли эфир, и происходило образование осадка. Твердые вещества выделяли фильтрованием, промывали смесью ‘: ‘ метиленхлорид/эфир и сушили под высоким вакуумом с получением указанного в заголовке соединения ‘9А-‘ (28 мг; 44%): +Е8I Μ8 (Μ+1) 468,‘; ‘Н ЯМР (400 МГц,
Получение 4-амино-1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты, калиевой соли (‘9А-2).
О' к
19А-2
4-Амино-1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]пиперидин-4-карбоновую кислоту получали по методике, аналогичной описанной выше для синтеза соединения ‘9А-‘: +Е8I Μ8 483,‘.
Пример 20. Получение 1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-4-этиламинопиперидин4-карбоновой кислоты амида (20А-‘).
20А-1
К бледно-оранжевому раствору 6-хлор-9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурина Р(4А-7)с (‘,00 г;
2,66 ммоль) в ацетоне (13 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (410 мкл; 2,94 ммоль).
Затем добавляли раствор 4-этиламинопиперидин-4-карбоновой кислоты амида Е(7А-80)Г в воде (‘,5 мл) с получением прозрачного желтого реакционного раствора. После перемешивания при комнатной темпе ратуре в течение 3 суток мутную белую реакционную смесь разбавляли водой (11 мл). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре, затем 1 ч при 0°С осадок собирали на воронке из пористого стекла и промывали холодной смесью ацетон/Н2О (1:1). Твердое вещество сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения 20А-1 в виде бесцветного твердого вещества (1,22 г; 90%): +Е8I Μ8 (М+‘) 5‘0,2; ‘Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ 8,‘9 (к, ‘Н), 7,57 (б, 1=7,0 Гц, ‘Н), 7,45-7,35 (т, 5Н),
Указанное выше твердое вещество (‘,00 г; ‘,96 ммоль) суспендировали в изопропаноле (‘6 мл) с последующим добавлением ТНБ (6 мл) и получением прозрачного раствора. При комнатной температуре в течение 1 мин добавляли водный 2М НС1 (1,3 мл; 2,6 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч с последующим нагреванием до температуры дефлегмации и перемешиванием в течение ‘6 ч. После охлаждения смесь перемешивали в ледяной бане 2 ч. Бесцветный осадок собирали на воронке из пористого стекла и промывали холодной смесью изопропанол/Н2О (95:5), затем сушили в вакууме с получением 20А-‘ в виде бесцветного твердого вещества (0,86 г; 79%). Часть этого вещества (0,81 г; 1,48 ммоль) суспендировали в 15 мл смеси изопропанол/Н2О (95:5), затем нагревали до темпера
- 60 008176 туры дефлегмации и перемешивали в течение 17 ч. Суспензию охлаждали до комнатной температуры, перемешивали в течение 2 ч, затем собирали на воронке из пористого стекла со средним размером пор и промывали смесью изопропанол/Н2О (95:5) при комнатной температуре. После дополнительного высушивания в вакууме получали гидрохлоридную соль соединения 20А-1 в виде бесцветного твердого вещества (0,72 г; 89%): +Ε8Ι М8 (М+1) 510,2; 1Н ЯМР (400 МГц, С1+()1)): δ 8,31 (8, 1Н), 7,60 (ά, .17,4 Гц, 1Н), 7,51-7,40 (т, 5Н), 7,29 (ά, Ί8.7 Гц, 2Н), 4,78 (Ьг 8, 2Н), 4,22 (Ьг 8, 2Н), 3,07 (я, .1=7,0 Гц, 2Н), 2,56-2,52 (т, 2Н), 2,09-2,03 (т, 2Н), 1,36 (1, 1=7,0 Гц, 3Н). Бензолсульфонатную и метансульфонатную соли соединения 20А-1 получали аналогичным образом.
Пример 21. Получение 1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-4-метиламинопиперидин4-карбоновой кислоты метилового эфира (21А-1).
1-[9-(4-Хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-4-метиламинопиперидин-4-карбоновой кислоты амид 7А-87 (пример 164; 53 мг; 0,093 ммоль) и АтЬег1у81 15 (0,8 г) в метаноле (5 мл) герметично закрывали в пробирке и затем нагревали до 60°С в течение 20 ч. Смолу удаляли фильтрованием, промывали смесью метанол/триэтиламин (2:1) и затем 10% NН4ΟН в метаноле. Объединенные органические слои концентрировали и затем очищали на колонке Вю1а§е™ Е1а8Е 128, используя смесь 0-2-4% метанола в метиленхлориде в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения 21А-1 в виде твердого вещества светло-коричневой окраски (26 мг; 55%): +Ε8Ι М8 (М+1) 511,1; 1Н ЯМР (400 МГц, СБ2С12): δ 8,28 (8, 1Н), 7,52 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,44-7,32 (т, 5Н), 7,21 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,55 (ν Ьг 8, 1Н), 4,65 (ν Ьг 8, 2Н), 4,13 (ν Ьг 8, 2Н), 3,71 (8, 3Н), 2,28 (8, 3Н), 2,07 (άάά, 1=13,7, 9,6, 3,7 Гц, 2Н), 1,79 (άΐ, 1=13,7, 3,9 Гц, 2Н).
Получение 1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-4-этиламинопиперидин-4-карбоновой кислоты метилового эфира (21А-2).
1-[9-(4-Хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-4-этиламинопиперидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, используя методики, аналогичные описанным выше для синтеза соединения 21А-1: +АРС1 М8 (М+1) 525,3.
Пример 22. Получение 1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-4-изопропиламинопиперидин-4-карбонитрила (22А-1).
Суспензию 1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]пиперидин-4-она 7А-96 (48 мг; 0,11 ммоль) в метаноле (0,4 мл) охлаждали до 0°С, затем обрабатывали 2-пропиламином (15 мкл; 0,15 ммоль) и затем концентрированным водным НС1. После перемешивания в течение 5 мин добавляли раствор цианида натрия (8,1 мг; 0,16 ммоль) в воде (0,4 мл) и эту гетерогенную реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и затем оставляли перемешиваться в течение ночи. Далее для растворения всех реагентов добавляли тетрагидрофуран (0,4 мл). Добавляли дополнительное количество цианида натрия (8 мг; 0,16 ммоль) и 2-пропиламина (3 капли) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 22А-1 (27 мг; 48%) в виде бесцветного твердого вещества: +Ε8Ι М8 (М+1) 506,1; 1Н ЯМР (400 МГц, СБ2С12): δ 8,32 (8, 1Н), 7,52 (ά, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,45-7,33 (т, 5Н), 7,21 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,50 (ν Ьг 8, 2Н), 3,88 (ν Ьг 8, 2Н), 3,18 (септуплет, 1=6,0 Гц, 1Н), 2,16 (т, 2Н), 1,82 (άάά, 1=13,3, 10,4, 3,7 Гц, 2Н), 1,16 (ά, 1=6,2 Гц, 6Н).
- 61 008176
Получение 1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-4-этиламинопиперидин-4-карбонитрила (22А-2).
1-[9-(4-Хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-4-этиламинопиперидин-4-карбонитрил получали, используя методики, аналогичные описанным выше для синтеза соединения 22А-1: +Ε8Ι М8 (М+1) 492,1.
Пример 23. Получение 1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-4-гидроксипиперидин4-карбоновой кислоты метилового эфира (23А-1).
Хлор-9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин 1-(4А-7)с (59 мг; 0,16 ммоль) и 4-гидроксипиперидин-4-карбоновую кислоту (22 мг; 0,14 ммоль) сочетали в соответствии с общим способом из примера 19. Неочищенный продукт (Ε8Ι М8 (М+1) 484) растворяли в смеси 1:1 метанол/бензол (0,6 мл) и затем обрабатывали триметилсилилдиазометаном (2М в гексанах; 0,17 мл; 0,34 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали под струей азота и затем очищали препаративной ТСХ, используя смесь 4% метанола в метиленхлориде, с получением указанного в заголовке соединения 23А-1 (31 мг; 44%). Раствор вещества в смеси эфир/метиленхлорид обрабатывали избытком 1М НС1 в эфире, концентрировали под струей азота и затем растирали с эфиром с получением гидрохлоридной соли соединения 23А-1 (27 мг; общий выход 36%) в виде твердого вещества бледного рыжеватокоричневого цвета: +Ε8Ι М8 (М+1) 498,1; 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ 8,38 (к, 1Н), 7,62-7,59 (т, 1Н), 7,51-7,40 (т, 5Н), 7,34 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 3,90 (ν Ьг к, 2Н), 3,75 (к, 3Н), 2,25 (1б, 1=13,1, 4,1 Гц, 2Н), 1,97 (Ьг б, 1=12,4 Гц, 2Н).
Пример 24. Получение {1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-4-метиламинопиперидин-4-ил} метанола (24А-1).
Раствор 1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-4-метиламинопиперидин-4-карбоновой кислоты метилового эфира 21А-1 (91 мг; 0,18 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл) при 0°С обрабатывали гидридом диизобутилалюминия (1М в тетрагидрофуране; 0,94 мл), затем нагревали до комнатной температуры и оставляли перемешиваться в течение ночи. Смесь гасили 0,6М №ОН (25 мл), экстрагировали этилацетатом, сушили (Ыа28О4), концентрировали (80 мг) и затем очищали на колонке Вю£аде™ Е1ак1 12М, используя смесь 5-10% метанола и 0,5% ХН4ОН в метиленхлориде в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения 24А-1 (48 мг; 55%): +Ε8Ι М8 (М+1) 483,1; 1Н ЯМР (400 МГц, СП2С12): δ 8,28 (к, 1Н), 7,52 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,44-7,32 (т, 5Н), 7,21 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 4,67 (ν Ьг к, 2Н), 3,98 (Ьг к, 2Н), 3,40 (к, 2Н), 2,31 (к, 3Н), 1,72 (б1, 1=14,1, 4,6 Гц, 2Н), 1,62 (ббб, 1=14,1, 9,6, 4,2 Гц, 2Н).
Пример 25. Получение 8-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-1-изопропил-3-метил1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-она соли гидрохлорида (25А-1).
Суспензию 8-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-1-изопропил-1,3,8-триазаспиро[4,5] декан-4-она 13А-1 (86 мг; 0,16 ммоль) и метилиодида (2М в МТВЕ; 16 мкл) в смеси 1:1 тетрагидрофуран/диметилформамид (2 мл) обрабатывали гидридом натрия (60% дисперсия в масле; 12 мг; 0,3 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч смесь экстрагировали из насыщенного водного бикарбоната натрия
- 62 008176 этилацетатом, сушили (Ха28О4), концентрировали (123 мг) и затем очищали флэш-хроматографией, используя 4% метанол, с получением указанного в заголовке соединения 25А-1 в виде масла (87 мг; количественный выход). Метиленхлоридный раствор вещества обрабатывали избытком 1М НС1 в эфире, концентрировали под струей азота и затем растирали с эфиром с получением гидрохлоридной соли соединения 25А-1 (82 мг; общий выход 82%) в виде бесцветного твердого вещества: +Ε8Ι МБ (М+1) 550,2; 1Н ЯМР (400 МГц, СПаОП): δ 8,34 (з, 1Н), 7,60 (4, 6=7,9 Гц, 1Н), 7,51-7,39 (т, 5Н), 7,31 (4, 1=8,3 Гц, 2Н), 4,76 (з, 2Н), 4,14 (Ьг з, 2Н), 3,78 (Ьг з, 1Н), 2,96 (з, 3Н), 2,28 (Ьг з, 4Н), 1,32 (4, 1=6,2 Гц, 6Н).
Пример 26. Получение 4-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]пиперазин-2-карбоновой кислоты амида (26А-1).
Через раствор 4-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]пиперазин-2-карбоновой кислоты этилового эфира 13А-9 (32 мг; 0,064 ммоль) в метаноле (4 мл) при 0°С барботировали N113 с умеренной скоростью в течение 15 мин. Сосуд герметично закрывали, нагревали до комнатной температуры и оставляли перемешиваться в течение 4 суток. Смесь концентрировали при пониженном давлении (123 мг) и затем очищали на колонке Бю1аде™ Г1азН 128, используя смесь 3-6% метанола в метиленхлориде в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения 26А-1 (30 мг; количественный выход). Метиленхлоридный раствор этого вещества обрабатывали избытком 1М НС1 в эфире, концентрировали под струей азота и затем растирали с эфиром с получением соли гидрохлорида соединения 26А-1 в виде не совсем белого твердого вещества: +Ε8Ι М8 (М+1) 468,3; 1Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ): δ 8,47 (з, 1Н), 7,64-7,61 (т, 1Н), 7,53-7,36 (т, 5Н), 7,35 (4, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,52 (Ьг 4, 1=14,5 Гц, 2Н), 4,28 (44, 1=10,0, 3,7 Гц, 1Н), 3,95-3,88 (т, 2Н), 3,63 (41, 1=12,9, 3,3 Гц, 1Н), 3,44-3,39 (т, 1Н).
Соединения, приведенные ниже в табл. 18, были получены по методикам, аналогичным описанным выше для синтеза соединения 26А-1, с использованием соответствующих исходных веществ, которые приобретены коммерческим путем, получены с использованием хорошо известных специалистам в данной области техники способов или получены аналогично описанным выше способам получения других промежуточных соединений. Приведенные ниже соединения сначала выделяли в виде свободного осно вания, а затем, как правило, превращали в их соответствующую гидрохлоридную соль для тестирования.
Таблица 18
Пример № Аг Я1 -ΝΚΚ’ М8 (М+Н) +
26А-2 2-хлорфенил -н 'Ж Н \ Ме 524
26А-3 2-хлорфенил -н О 482
Пример 27. Получение 9-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-1-метил-4-окса-1,9-ди-
- 63 008176
К раствору {1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-4-метиламинопиперидин-4-ил}метанола 24А-1 (44 мг; 0,091 ммоль) при 0°С и триэтиламина в метиленхлориде (1 мл) по каплям добавляли 2-хлорацетилхлорид и эту реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь затем разбавляли до 3 мл метиленхлоридом, добавляли 50% водный ЫаОН (0,6 мл) и перемешивание продолжали в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали из насыщенного водного бикарбоната натрия метиленхлоридом, сушили (Ыа28О4), концентрировали (123 мг), концентрировали при пониженном давлении (123 мг) и затем очищали на колонке Вю1а§е™ Ε^δΕ 128, используя смесь 2,5-10% метанола в метиленхлориде с 0,5% КН4ОН в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения 27А-1 (15 мг; 32%). Метиленхлоридный раствор этого вещества обрабатывали избытком 1М НС1 в эфире, концентрировали под струей азота и затем растирали с эфиром с получением гидрохлоридной соли соединения 27А-1 в виде не совсем белого твердого вещества: +Ε8I М8 (М+1) 523,3; Ή ЯМР (400 МГц, СГАЦ): δ 8,32 (δ, 1Н), 7,53 (б, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,45-7,33 (т, 5Н), 7,22 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,55 (ν Ьг δ, 2Н), 4,18 (δ, 2Н), 4,01 (δ, 2Н), 3,19 (Ьг т, 2Н), 2,85 (δ, 3Н), 2,14 (1б, 1=13,3, 5,4 Гц, 2Н), 1,88 (Ьг б, 1=14,5 Гц, 2Н).
Пример 28. Получение 1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-3-гидроксиазетидин-3карбоновой кислоты метилового эфира (28А-1).
К раствору 1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-3-гидроксиазетидин-3-карбоновой кислоты амида 13А-10 (83 мг; 0,18 ммоль) в метаноле (2 мл) при 0°С добавляли НС1 (1М в эфире; 0,27 мл). Через 15 мин реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на Хроматотроне (СЬготаЮгои), используя смесь метиленхлорид/метанол/ЫН4ОН от 30:1:0,05 до 20:1:0,1 в качестве элюента (14 мг; 17%): +Ε8Σ М8 (М+1) 470,2; 1Н ЯМР (400 МГц, С1):О[)): δ 8,25 (δ, 1Н), 7,61 (б, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,48-7,39 (т, 5Н), 7,30 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 3,83 (δ, 3Н).
Пример 29. Получение 1-{1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-4-фенилпиперидин4-ил} этанона (29А-1).
К раствору 6-хлор-9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурина Е(4А-7)с (68 мг; 0,18 ммоль) в смеси 1:1 метиленхлорид/этанол (2 мл) добавляли 1-(4-фенилпиперидин-4-ил)этанон (48 мг; 0,2 ммоль) и триэтиламин (70 мкл; 0,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, концентрировали при пониженном давлении и затем очищали на колонке Вю1а§е™ Ε^δΕ 128, используя смесь 5-10% метанола в метиленхлориде в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения 29А-1 (77 мг; 78%).
Раствор этого вещества в смеси 1:1 метанол/метиленхлорид обрабатывали избытком 1М НС1 в эфире, концентрировали под струей азота и затем растирали с эфиром с получением гидрохлоридной соли соединения 29А-1 (77 мг): +Ε8Σ М8 (М+1) 542,5; 1Н ЯМР (400 МГц, С1 ).О|)): δ 8,35 (δ, 1Н), 7,60 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,51 (I, 3=7,8 Гц, 1Н), 7,46-7,40 (т, 9Н), 7,34-7,29 (т, 3Н), 2,70 (Ьг т, 2Н), 1,98 (Ьг т, 2Н).
Соединения, приведенные ниже в табл. 19, были получены по методикам, аналогичным описанным выше для синтеза соединения 29А-1, с использованием соответствующих исходных веществ, которые приобретены коммерческим путем, получены с использованием хорошо известных специалистам в данной области техники способов или получены аналогично описанным выше способам получения других промежуточных соединений. Приведенные ниже соединения сначала выделяли в виде свободного основания, а затем, как правило, превращали в их соответствующую гидрохлоридную соль для тестирования.
Таблица 19
- 64 008176
Пример № Аг П1 -ΝΚΚ’ М8 (М+Н)+
29А-2 2-хлорфенил -н О 516
29А-3 2-хлорфенил -н 1Ь°н ΡΌ 534
29А-4 2-хлорфенил -н % Е 534
29А-5 2-хлорфенил -н 1 Ц-он 530
29А-6 2-хлорфенил -н Н 9+ и Н 466,1
29А-7 2-хлорфенил -н / 9:> 480,1
29А-8 2-хлорфенил -н Бк-у11 Г? н 9 N 532,4
Пример 30. Получение 3-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-6-морфолин-4-ил-3-азабицикло[3,1,0]гексан-6-карбоновой кислоты амида (30А-1),
30А-1
Смесь 3-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-6-морфолин-4-ил-3-азабицикло[3,1,0]гексан6-карбонитрила 29А-8 (28 мг; 0,052 ммоль) в концентрированой Н28О4 (0,6 мл) нагревали при 200°С в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи, после чего ее охлаждали в ледяной бане и затем осторожно гасили 5М водным ЫаОН до рН 11. Смесь экстрагировали этилацетатом, а затем объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§8О4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке Вю1аде'™ Г1а8Й 128, используя смесь 0-6% метанола в метиленхлориде в качестве элюента, с получением после растирания со смесью метиленхлорид/гексаны указанного в заголовке соединения 30А-1 (24 мг; 83%): +Ε8Ι М8 (М+1) 550,4; 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ2СЪ): δ 8,27 (8, 1Н), 7,52-7,49 (т, 1Н), 7,44-7,32 (т, 5Н), 7,20 (4, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,54 (8, 1Н), 5,47 (8, 1Н), 5,03 (4, 1=12,0 Гц, 1Н), 4,37 (4, 1=12,0 Гц, 1Н), 3,97 (Ьг 4, 1=9,1 Гц, 1Н), 3,68
- 65 008176
3,55 (т, 5Н), 2,73-2,63 (т, 4Н), 2,01 (Ьг з, 1Н), 1,96 (Ьг з, 1Н).
Пример 31. Получение 9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-6-изопропокси-9Н-пурина (31 А-1).
31А-1
9-(4-Хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ол (Ь(4А-7)Ь; 50 мг; 0,14 ммоль), 2-йодпропан (26 мг; 0,15 ммоль) и карбонат цезия (50 мг; 0,15 ммоль) объединяли в диметилформамиде (0,7 мл) и перемешивали в течение ночи. Добавляли дополнительное количество 2-йодпропана (13 мг; 0,076 ммоль) и карбоната цезия (25 мг; 0,076 ммоль) и перемешивали в течение дополнительных суток. Реакционную смесь разбавляли этиловым эфиром, затем промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и рассолом. Органический слой сушили (№28О4), упаривали досуха и затем очищали на колонке ВЫаде™ Г1азЬ 128, используя смесь 0-70% этилацетата в гексанах в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения 31А-1 (34 мг; 56%): +Ε8Ι М8 (М+1) 399,4; 1Н ЯМР (400 МГц, САСХ: δ 8,51 (з, 1Н), 7,56 (44, 1=7,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,47-7,34 (т, 5Н), 7,23 (4, 1=9,1 Гц, 2Н), 5,71 (септуплет, 1=6,2 Гц, 1Н), 1,50 (4, 1=6,2 Гц, 6Н).
Соединения, приведенные ниже в табл. 20, были получены по методикам, аналогичным описанным выше для синтеза соединения 31 А-1, с использованием соответствующих исходных веществ, которые приобретены коммерческим путем, получены с использованием хорошо известных специалистам в данной области техники способов или получены аналогично описанным выше способам получения других промежуточных соединений. Приведенные ниже соединения сначала выделяли в виде свободного основания, а затем, как правило, превращали в их соответствующую гидрохлоридную соль для тестирования.
Таблица 20
Пример № Аг X -ОК М8 (М+Н)+
31А-2 2-хлорфенил СРз -ΟΕΐ 419,2
31А-3 4-хлорфенил СРз -ΟΕΐ 419,2
31А-4 2-метилфенил СРз -ΟΕΐ 399,3
31А-5 3-хлорфенил С1 -ΟΕΐ 385,2
31А-6 4-хлорфенил С1 -ΟΕΐ 385,2
31А-7 2-метилфенил С1 -ΟΕΐ 365,4
31А-8 2-хлорфенил СРз -О-изо-Рг 433,3
31А-9 4-хлорфенил СРз -О-изо-Рг 433,4
31А-10 2-метилфенил СРз -О-изо-Рг 413,4
31А-И 4-хлорфенил С1 -О-изо-Рг 399,4
31А-12 2-метилфенил С1 -О-изо-Рг 379,4
31А-13 2-хлорфенил СРз -ОСН2СРз 473,4
31А-14 3-хлорфенил СРз -ОСН2СР3 473,4
31А-15 4-хлорфенил СРз -ОСН2СР3 473,4
31А-16 2-метилфенил СРз -ОСН2СРз 453,4
31А-17 3-хлорфенил С1 -ОСН2СРз 439,3
31А-18 2-метилфенил С1 -ОСН2СР3 419,1
Пример 32. Получение 1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]пиперидин-4-она оксима (32А-1).
- 66 008176
Смесь 1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]пиперидин-4-она 7А-96 (75 мг; 0,17 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорида (11,9 мг; 0,17 ммоль) в метаноле (0,3 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь затем экстрагировали из насыщенного водного бикарбоната натрия, объединенные органические слои сушили (№28О4) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения 32А-1 (75 мг; 97%) в виде твердого вещества: +Е8I М8 (М+1) 453,4; ‘Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-б.): δ 10,49 (8, 1Н), 8,28 (8, 1Н), 7,70 (бб, 1=7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,53-7,41 (т, 5Н), 7,31 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 4,45-4,18 (ν Ьг 8, 4Н), 2,61 (ί, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,39 (ί, 1=5,8 Гц, 2Н).
Фармакологическое тестирование
Полезность соединений по настоящему изобретению в практике представленного изобретения может быть продемонстрирована активностью по меньшей мере в одном из протоколов, описанных в данном описании ниже. В описанных ниже протоколах использованы следующие сокращения:
В8А - бычий сывороточный альбумин
ЭМ8О - диметилсульфоксид
ЕЭТА - этилендиаминтетрауксусная кислота
РВ8 - забуференный фосфатом физиологический раствор
ЕСТА - этиленгликоль-бисф-аминоэтиловый эфир) Ν,Ν,Ν',Ν'-тстрауксусная кислота
СОР - гуанозиндифосфат
8с - подкожно ро - перорально ίρ - интраперитонеально ют - интрацеребровентрикулярно ίν - внутривенно [3Н]8В141716А - меченный радиоактивной меткой №(пиперидин-1-ил)-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамида гидрохлорид, приобретенный у Лтсг811ат В1о8с1спсс8, Р18са!а^ау, Ν1 [3Н]СР-55940 - меченный радиоактивной меткой 5-(1,1-диметилгептил)-2-[5-гидрокси-2-(3-гидроксипропил)циклогексил] фенол, приобретенный у ΝΕΝ Ь1£с 8с1спсс Ргобис!8, Во8!оп, МА
АМ251 - №(пиперидин-1-ил)-1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-иодфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамид, приобретенный у Тосп8™, ЕШбтШс, МО
Все соединения, приведенные выше в разделе Примеры, были протестированы в приведенном ниже анализе на связывание СВ-1 рецептора. Соединения имели активность связывания в пределах от 0,17 нМ до 1 мкМ, за исключением соединения примера 19А-1, которое имело активность связывания 2,8 нМ, и соединения примера 19А-2, которое продемонстрировало активность связывания 1,2 нМ. Соединения, имеющие активность <20 нМ, были затем протестированы в анализе на СТРу-[358]-связывание СВ-1 и в анализе на связывание СВ-2, описанных ниже в разделе Биологические анализы на связывание. Выбранные соединения затем были протестированы ш т1то с использованием одного или более функциональных анализов, описанных ниже в разделе Биологические функциональные анализы.
Биологические анализы ш т11го
Биоаналитические системы для определения связывающих СВ-1 и СВ-2 свойств и фармакологической активности лигандов каннабиноидных рецепторов описаны Водсг С. Рсг1\усс в РНагтасо1оду о£ СаппаЬшо1б Вссср!ог Ыдапб8, Сштсп! Мсб1с1па1 Сйст18!гу, 6, 635-664 (1999) и в \УО 92/02640 (заявка на патент США № 07/564075, поданная 8 августа 1990 года; включена в данное описание посредством ссылки).
Следующие далее анализы были разработаны для обнаружения соединений, ингибирующих связывание [3Н]8В141716А (селективного меченного радиоактивной меткой лиганда СВ-1) и [3Н]-5-(1,1диметилгептил)-2-[5-гидрокси-2-(3-гидроксипропил)циклогексил]фенола ([3Н]СР-55940; меченного радиоактивным изотопом лиганда СВ-1/СВ-2) с их соответственными рецепторами.
Протокол связывания СВ-1 рецептора крысы.
Мозги Рс1Егсс/с (приобретенные у Рс1 Егссхс Вю1одюа18, Водсг8, Агкап8а8) разрезали на куски и помещали в буфер для подготовки ткани (5 мМ трис НС1, рН=7,4 и 2 мМ ЕЭТА), обрабатывали на политроне с высокой скоростью и выдерживали на льду в течение 15 мин. Гомогенат затем центрифугировали при 1000 х д в течение 5 мин при 4°С. Отделяли супернатант и центрифугировали при 100000 х д в течение 1 ч при 4°С. Осадок затем ресуспендировали в 25 мл ТМЕ (25 нМ Тп8, рН=7,4; 5 мМ МдС12 и 1 мМ ЕЭТА) на использованный мозг. Проводили анализ белка и 200 мкл ткани, насчитывающей в сумме 20 мкг, добавляли в образец для анализа.
Тестируемые соединения разбавляли в лекарственном буфере (0,5% В8А, 10% ЭМ8О и ТМЕ) и затем добавляли по 25 мкл в полипропиленовый планшет с глубокими лунками. [3Н]8В141716А разбавляли в буфере для лиганда (0,5% В8А плюс ТМЕ) и добавляли по 25 мкл в планшет. Для определения соответствующей концентрации белка в ткани использовали ВСА-белковый анализ и затем по 200 мкл ткани мозга крысы с соответствующей концентрацией добавляли в планшет. Планшеты закрывали и помещали в инкубатор на 20°С на 60 мин. По окончании периода инкубации в реакционный планшет добавляли 250 мкл стоп-буфера (5% В8А плюс ТМЕ). Далее с планшетов производили сбор с помощью 8ка!гоп на СЕ/В
- 67 008176 фильтры, предварительно вымоченные в В8А (5 мг/мл) плюс ТМЕ. Каждый фильтр промывали дважды. Фильтры сушили в течение ночи. Утром фильтры считывали на счетчике Аа11ас Ве!ар1а!е™ (приобретенном у Ретк1пЕ1тет Ь1£е 8аепсез™, Воз1оп. МА).
Протокол связывания СВ-1 рецептора человека.
Клетки почки эмбриона человека 293 (НЕК 293), трансфицированные кДНК СВ-1 рецептора (полученной от Ότ. ЭеЬга Кепба11, ИпКетзИу о£ СоппесИси!), собирали в буфере для гомогенизации (10 мМ ЕЭТА; 10 мМ ЕСТА; 10 мМ ^-бикарбонат; ингибиторы протеаз; рН=7,4) и гомогенизировали с использованием гомогенизатора Эонпсе. Гомогенат затем центрифугировали при 1000 х д в течение 5 мин при 4°С. Отделяли супернатант и центрифугировали при 25000 х д в течение 20 мин при 4°С. Осадок затем ресуспендировали в 10 мл буфера для гомогенизации и повторно центрифугировали при 25000 х д в течение 20 мин при 4°С. Окончательно осадок ресуспендировали в 1 мл ТМЕ (25 мМ Тпз-буфер (рН=7,4), содержащий 5 мМ МдС12 и 1 мМ ЕЭТА). Проводили анализ белка и по 200 мкл ткани, насчитывающей в сумме 20 мкг, добавляли в образец для анализа.
Тестируемые соединения разбавляли в лекарственном буфере (0,5% В8А, 10% ЭМ8О и ТМЕ) и затем добавляли по 25 мкл в полипропиленовый планшет с глубокими лунками. [3Н]8К141716А разбавляли в буфере для лиганда (0,5% В8А плюс ТМЕ) и по 25 мкл добавляли в планшет. Планшеты закрывали и помещали в инкубатор на 30°С на 60 мин. По окончании периода инкубации в реакционный планшет добавляли по 250 мкл стоп-буфера (5% В8А плюс ТМЕ). Далее с планшетов производили сбор с помощью 8ка!гоп на СЕ/В-фильтры, предварительно вымоченные в В8А (5 мг/мл) плюс ТМЕ. Каждый фильтр промывали дважды. Фильтры сушили в течение ночи. Утром фильтры считывали на счетчике Аа11ас Ве!ар1а!е™ (приобретенном у РегкшЕ1тег ЫЕе 8с1епсез™, Воз!оп, МА).
Протокол связывания СВ-2 рецептора.
Клетки яичников китайского хомяка-К1 (СНО-К1), трансфицированные кДНК СВ-2 (полученной от Ότ. ЭеЬга Кепба11, ИпКетзИу о£ Соппесбси!), собирали в буфере для подготовки ткани (5 мМ Тпз-НС1 (рН=7,4), содержащий 2 мМ ЕЭТА), обрабатывали на политроне с высокой скоростью и выдерживали на льду в течение 15 мин. Гомогенат далее центрифугировали при 1000 х д в течение 5 мин при 4°С. Супернатант отделяли и центрифугировали при 100000 х д в течение 1 ч при 4°С. Осадок затем ресуспендировали в 25 мл ТМЕ (25 мМ Тпз-буфер (рН=7,4), содержащий 5 мМ МдС12 и 1 мМ ЕЭТА). Проводили анализ белка и по 200 мкл ткани, насчитывающих в сумме 10 мкг, добавляли в образец для анализа.
Тестируемые соединения разбавляли в лекарственном буфере (0,5% В8А, 10% ЭМ8О и 80,5% ТМЕ) и затем по 25 мкл добавляли в полипропиленовый планшет с глубокими лунками. [3Н]СР-55940 разбавляли в буфере для лиганда (0,5% В8А и 99,5% ТМЕ) и затем по 25 мкл добавляли в каждую лунку в концентрации 1 нМ. Для определения соответствующей концентрации белка в ткани использовали ВСА-белковый анализ и затем по 200 мкл ткани с соответствующей концентрацией добавляли в планшет. Планшеты закрывали и помещали в инкубатор на 30°С на 60 мин. По окончании периода инкубации в реакционный планшет добавляли по 250 мкл стоп-буфера (5% В8А плюс ТМЕ). Затем с планшетов производили сбор в формате 8ка!гоп на СЕ/В-фильтры, предварительно вымоченные в В8А (5 мг/мл) плюс ТМЕ. Каждый фильтр промывали дважды. Фильтры сушили в течение ночи. Затем фильтры считывали на счетчике Аа11ас Ве!ар1а!е™.
Анализ СТРу-[358]-связывания СВ-1.
Мембраны готовили из СНО-К1 клеток, стабильно трансфицированных кДНК СВ-1 рецептора человека. Мембраны готовили из клеток, как описано Вазз е! а1. в ИеиНйсабои апб сНагасЮпхабоп о£ поνе1 зота!оз1абп айадошзй, Мо1еси1аг РЕаттасо1оду, 50, 709-715 (1996). Анализы на СТРу-[358]-связывание проводили в 96-луночном формате Е1азЕР1а!е™ в двух параллелях, используя 100 пМ СТРу-[358] и 10 мкг мембран на лунку в буфере для анализа, состоящем из 50 мМ ТП8-НС1, рН 7,4; 3 мМ МдС12, рН 7,4; 10 мМ МдС12, 20 мМ ЕСТА, 100 мМ №С1, 30 мкМ СОР, 0,1% бычьего сывороточного альбумина и следующих ингибиторов протеаз: 100 мкг/мл бацитрацина, 100 мкг/мл бензамидина, 5 мкг/мл апротинина, 5 мкг/мл лейпептина. Затем анализируемую смесь инкубировали с антагонистом в возрастающих концентрациях (от 10-10 М до 10-5 М) в течение 10 мин и вводили каннабиноидный агонист СР-55940 (10 мкМ). Анализы проводили при 30°С в течение 1 ч. Затем Е1азЕР1а!ез™ центрифугировали при 2000 х д в течение 10 мин. Стимулирование СТРу-[358]-связывания далее количественно подсчитывали, используя Аа11ас М1сгоЬе!а. Расчеты ЕС50 выполняли, используя Рпзт™ посредством СгарНраб.
Обратный агонизм измеряли в отсутствие агониста.
Протокол функционального анализа СВ-1на основе ЕЫРК.
Для этого анализа использовали СНО-К1 клетки, совместно трансфицированные кДНК СВ-1 рецептора человека (полученной от Όγ. ЭеЬга Кепба11, Ипщегзбу о£ СоппесбсШ) и промискуитетного С-белка С16. Клетки культивировали 48 ч до 12500 клеток на лунку на покрытых коллагеном 384-луночных черных прозрачных аналитических планшетах. Клетки инкубировали в течение 1 ч с 4 мкМ Е1ио-4 АМ (Мо1еси1аг РгоЬез) в ЭМЕМ (С1Ьсо), содержащей 2,5 мМ пробенецид и плуроновую кислоту (0,04%). Далее планшеты промывали 3 раза НЕРЕ8-забуференным физиологическим раствором (содержащим пробенецид; 2,5 мМ) для удаления избытка красителя. Через 20 мин планшеты по одному помещали в ЕЫРК и уровни флуо
- 68 008176 ресценции непрерывно регистрировали в течение 80-секундного периода времени. Добавление соединений производили одновременно во все 384 лунки через 20 с записи базовой линии. Анализы проводили в трех повторах и строили кривые «концентрация-ответ» по 6 точкам. Соединения-антагонисты затем заменяли 3 мкМ \νΐΝ 55212-2 (агонист). Данные анализировали с использованием СгарН Ра4 Ριϊδίη.
Обнаружение обратных агонистов.
Для определения активности обратных агонистов использовали приведенный ниже протокол циклоАМФ-анализа с использованием интактных клеток.
Клетки культивировали на 96-луночном планшете до плотности 10000-14000 клеток на лунку при содержании 100 мкл на лунку. Планшеты инкубировали в течение 24 ч в инкубаторе при 37°С. Среду удаляли и добавляли среду, не содержащую сыворотки (100 мкл). Далее планшеты инкубировали в течение 18 ч при 37°С.
Среду, не содержащую сыворотки и содержащую 1 мМ 1ВМХ, добавляли в каждую лунку с последующим добавлением 10 мкл тестируемого соединения (1:10 концентрированный раствор (25 мМ соединение в ЭМ8О) в 50% ЭМ8О/РВ8), разбавленного 10х в РВ8 с 0,1% В8А. После инкубации в течение 20 мин при 37°С добавляли 2 мкМ форсколин и затем инкубировали в течение еще 20 мин при 37°С. Среду удаляли, добавляли 100 мкл 0,01н НС1 и затем инкубировали в течение 20 мин при комнатной температуре. Клеточный лизат (75 мкл) вместе с 25 мкл буфера для анализа (входящего в состав набора для цАМФанализа Р^БР1а!е, поставляемого ΝΕΝ ЫРе 8с1епсе Рго4исй Воδ!оη, МА) добавляли в РРМ1Р1а1е. Следуя приложенному к наборам протоколу, добавляли стандарты цАМФ (циклический аденозинмонофосфат) и меченый цАМФ. Планшеты затем инкубировали в течение 18 ч при 4°С. Содержимое лунок извлекали и считывали на сцинтилляционном счетчике.
Биологические анализы ш νί\Ό
Было показано, что каннабиноидные агонисты, такие как А9-тетрагидроканнабинол (А9-ТНС) и СР55940, оказывают влияние на четыре характерных свойства у мышей, в совокупности известных как тетрада. Описание этих свойств см. в 8тИБ Р.В. е! а1., ТНе рНагтасо1ощса1 асйуйу оР апап4ат14е, а ри1айуе еп4одепощ саппа5шо14, ш иисе. 1. РНагтасо1. Ехр. ТБег., 270(1), 219-227 (1994) и АПеу 1. е! а1., ^^δс^^т^ηаί^νе δΙίιηι.ι1ι.ΐδ еРРесй оР апап4ат14е ш гай. Еиг. 1. РНагтасоЬ 276(1-2), 49-54 (1995). Реверсирование этих активностей в анализах на локомоторную активность, каталепсию, гипотермию и в анализе с использованием горячей пластины, описанных ниже, обеспечивает скрининг СВ-1 антагонистов по активности ш у1уо.
Все данные представлены в виде % реверсирования от одного агониста с использованием следующей формулы: (СР/агонист - носитель/агонист)/(носитель/носитель - носитель/агонист). Отрицательные числа указывают на потенцирование агонистической активности или на неантагонистическую активность. Положительные числа указывают на реверсирование активности для данного конкретного теста.
Локомоторная активность.
Самцов мышей 1СК (п=6; 17-19 г; СНагЖ К1уег ^а5о^а!о^^еδ, 1пс., ’№11тшд!оп, МА) предварительно обрабатывали тестируемым соединением Сс, ро, 1р или юу). Спустя 15 мин мышам вводили СР-55940 Сс). Через 25 мин после инъекции агониста мышей размещали в прозрачных акриловых клетках (431,8 см х 20,9 см х 20,3 см), содержащих чистые деревянные стружки. Субъектам давали возможность исследовать окружение в общем в течение примерно 5 мин и активность регистрировали с использованием инфракрасных детекторов движения (приобретенных у Сои15оит 1щ1гитепЖм А11еп!о^п, РА), которые были расположены сверху на клетках. Данные собирали с помощью компьютера и выражали в виде «единиц движения».
Каталепсия.
Самцов мышей 1СК (п=6; 17-19 г по прибытии) предварительно обрабатывали тестируемыми соединениями Сс, ро, 1р или 1су). Спустя 15 мин мышам вводили СР-55940 Сс). Через 90 мин после инъекции мышей размещали на стальном кольце (6,5 см), присоединенном к стойке для кольца на высоте приблизительно 12 дюймов (29,5 см). Кольцо устанавливали в горизонтальной ориентации и мышь подвешивали в зазоре кольца за передние и задние лапы, зацепляя их по периметру. Длительность времени, в течение которого мышь оставалась полностью неподвижной (за исключением дыхательных движений), регистрировали за период времени 3 мин.
Данные представляли в виде процента степени неподвижности. Эту степень рассчитывали путем деления числа секунд, в течение которых мышь оставалась неподвижной, на общее время периода наблюдения и умножения результата на 100. Затем рассчитывали процент реверсирования агониста.
Гипотермия.
Самцов мышей 1СК (п=5; 17-19 г по прибытии) предварительно обрабатывали тестируемыми соединениями Сс, ро, 1р или 1су). Спустя 15 мин мышам вводили каннабиноидный агонист СР-55940 Сс). Через 65 мин после инъекции агониста измеряли ректальную температуру тела. Это выполняли путем помещения небольшого термостатического зонда приблизительно на 2-2,5 см вглубь прямой кишки. Температуры регистрировали с точностью до одной десятой градуса.
Горячая пластина.
Самцов мышей 1СК (п=7; 17-19 г по прибытии) предварительно обрабатывали тестируемыми соединениями Сс, ро, 1р или ίν). Спустя 15 мин мышам вводили каннабиноидный агонист СР-55940 Сс).
- 69 008176
Через 45 мин каждую мышь тестировали на реверсирование аналгезии, используя стандартный измерительный прибор типа горячей пластины (Со1итЬиз !пз1гитеп1з). Горячая пластина имела размеры 10х10х0,75 (24,5 см х 24,5 см х 1,8 см) с прозрачной акриловой стенкой вокруг нее. Задержку отталкивания, быстрого реагирования или резкого движения задней лапы или отпрыгивания от платформы регистрировали с точностью до одной десятой секунды. Таймер запускал экспериментатор, и каждый тест имел 40-секундную отсечку. Данные представляли в виде процента реверсирования индуцированной агонистом аналгезии.
Потребление пищи.
Для оценки эффективности тестируемых соединений в отношении ингибирования потребления пищи у крыс Зргадие-Оа\\1еу после того, как им не давали пищи в течение ночи, использовали следующий способ скрининга.
Самцов крыс Зргадне-Эа>1еу получали из СЕаг1ез К1уег ЬаЬога!опез, Ечс. (ЛУПттдЮп, МА). Животных размещали индивидуально и кормили порошкообразным кормом. Их содержали в условиях 12часового цикла свет/темнота, и они получали пищу и воду без ограничений. Животным давали возможность акклиматизироваться в виварии в течение 1 недели до проведения тестирования. Тестирование заканчивали во время светлой части цикла.
Для проведения скрининга на эффективность потребления пищи крыс переводили в индивидуальные клетки для тестирования, не давая пищи вечером перед тестированием и в течение ночи. После того как животных не кормили в течение ночи, крысам на следующее утро давали носитель и тестируемые соединения. В качестве положительного контроля давали известный антагонист (3 мг/кг), а контрольная группа получала только носитель (без соединения). Тестируемые соединения давали в дозе в пределах от 0,1 до 100 мг/кг в зависимости от соединения. Стандартным носителем была 0,5% (мас./об.) метилцеллюлоза в воде, и стандартным способом введения был пероральный. Однако, когда это было необходимо для различных соединений, использовались различные носители и способы введения. Пищу давали крысам через 30 мин после дозирования и запускали автоматизированную систему регистрации потребления пищи Охутах (Со1итЬиз [пз1гитеп1з, Со1итЬиз, ОЫо). Индивидуальное потребление пищи крысами непрерывно регистрировали с 10-минутными интервалами в течение периода времени 2 ч. При необходимости потребление пищи регистрировали вручную, используя электронные весы; пищу взвешивали каждые 30 мин после того, как она была предоставлена, в течение 4 ч после предоставления пищи. Эффективность соединения определяли, сравнивая потребление пищи крысами, обработанными соединением, с потреблением пищи животными, получавшими носитель, и животными, использованными в качестве положительного контроля.
Потребление алкоголя.
С использованием приведенного ниже протокола оценивали эффекты потребления алкоголя у алкогользависимых (Р) самок крыс (выведенных в Е^ана Ишуегзйу) с длительной предысторией потребления алкоголя. В приведенных ниже ссылках дается подробное описание Р-крыс: Ь1, Т.-Κ., е! а1., Ыбхапа зе1есЕоп з!иб1ез оп а1со1ю1 ге1а!еб ЬеЕауюгз в Эеуе1ортеп1 о£ Ашта1 Мобе1з аз Р11агтасос.|епеис Тоо1з (ебз МсС1еат С.Е., ОеЦпсН К.А. апб Ег\\1п У.С.), Кезеагсй МоподгарЕ 6, 171-192 (1981) МАЛА, АЭАМНА, КоскуШе, МО; Ьитепд, Ь., е! а1., №\ν з(га1пз о£ га!з \νίΐΕ а1соЕо1 ргеГегепсе апб попргеГегепсе, А1соЕо1 Апб А1беЕубе Ме1аЬоНхтд Зуз!етз, 3, Асабетк Ргезз, №\ν Υо^к, 537-544 (1977); и Ьитепд, Ь., е! а1., Э|ГГегеп1 зепзШуШез !о е1Напо1 т а1соНо1-ргеГегг1пд апб -попргеГетпд га!з, Рйагтасо1. ВюсЕет. Вейау., 16, 125-130 (1982).
Самкам крыс давали 2-часовой доступ к алкоголю (10% (об./об.) и вода, 2 бутылки по выбору) ежесуточно при наступлении темной части цикла. Для облегчения взаимодействий экспериментаторов крыс содержали в условиях обратного цикла. Изначально животных распределяли по четырем группам, уравненных по потреблению алкоголя: группа 1 - носитель (п=8); группа 2 - положительный контроль (например 5,6 мг/кг АМ251; п=8); группа 3 - тестируемое соединение в низкой дозе (п=8); и группа 4 - тестируемое соединение в высокой дозе (п=8). В общем, тестируемые соединения смешивали с носителем, 30% (мас./об.) β-циклодекстрином в дистиллированной воде, в объеме 1-2 мл/кг. В течение первых 2 суток эксперимента инъекции носителя делали всем группам. За этим следовали 2 дня инъекций лекарственного средства (соответствующим группам) и инъекции носителя в последний день. В дни инъекций лекарственного средства лекарственные средства вводили зс за 30 мин до 2-часового периода доступа к алкоголю. На протяжении периода тестирования для всех животных измеряли потребление алкоголя и для определения влияния соединений на алкогольную зависимость производили сравнение между животными, обработанными лекарственным средством и носителем.
Дополнительные исследования по потреблению алкоголя проводили с использованием самок мышей С57ВР6 (СЕаг1ез К1уег). В нескольких исследованиях было показано, что мыши этой линии охотно потребляют алкоголь, для чего не требуется никаких манипуляций или требуются минимальные манипуляции (М1ббаидЬ е! а1., Е1йапо1 СопзшпрЕоп Ьу С57ВБ/6 М1се: Швепсе о£ Сепбег апб Ргосебига1 УапаЫез, А1соЕо1, 17(3), 175-183, 1999; Ье е! а1., А1соЕо1 СопзитрЕоп Ьу С57ВЬ/6, ВΛ^Λ/с. апб ЭВА/2 М1се т а Ытйеб Ассезз Рагаб1дт, Рйагтасо1оду В1осЕет1з1гу апб ВеЕауюг, 47, 375-378, 1994).
Во всех случаях мышей (17-19 г) по прибытии размещали индивидуально и предоставляли неограни
- 70 008176 ченный доступ к порошкообразному корму для крыс, воде и 10% (мас./об.) раствору спирта. Через 2-3 недели неограниченного доступа доступ к воде ограничивали 20 часами и доступ к алкоголю ограничивали только 2 часами ежедневно. Это делали, чтобы период доступа приходился на 2 последних часа темной части светового цикла.
Как только питьевой режим стабилизировался, начинали тестирование. Состояние мыши считали стабильным, когда среднее потребление алкоголя в течение 3 суток составляло ±20% от среднего в течение всех 3 суток. Тестирование в первые сутки заключалось во введении всем мышам инъекции растворителя (8с или ΐρ). Через 30-120 мин после инъекции предоставляли доступ к алкоголю и воде. Подсчитывали потребление алкоголя в этот день (г/кг) и распределение по группам (п=7-10) производили так, чтобы все группы характеризовались одинаковым потреблением алкоголя. На 2-е и 3-и сутки мышам вводили инъекции носителя или тестируемого соединения, следуя протоколу предыдущего дня. 4-е сутки пропускали и никаких инъекций не производили. Данные анализировали с использованием АNΟVА (однофакторный дисперсионный анализ) для повторных измерений. Изменение в потреблении воды или алкоголя сравнивали с группой, получавшей носитель в течение каждых суток тестирования. Положительным результатом считается такой результат, при котором соединение способно значительно снижать потребление алкоголя, не влияя на потребление воды.
Потребление кислорода.
Способы.
Потребление кислорода целыми животными измеряют с использованием непрямого калориметра (Охутах от Со1итЬи8 1п81гитеп18, Со1итЬи8, ОН) на самцах крыс 8ргацие-1)а\\1еу (если используется другая линия крыс или самки крыс, это будет конкретизировано). Крыс (весом 300-380 г) помещают в камеры калориметра и эти камеры помещают в мониторы активности. Эти исследования выполняют в течение светового цикла. Перед измерением потребления кислорода крыс кормят стандартным кормом без ограничения. В процессе измерения потребления кислорода корм не предоставляется. Базальное потребление кислорода и двигательную активность перед дозированием измеряют каждые 10 мин в течение от 2,5 до 3 ч. По окончании базального периода перед дозированием камеры открывают и посредством перорального кормления через желудочный зонд (или другого способа введения, то есть 8с, ΐρ, ΐν) животным вводят разовую дозу соединения (обычный дозовый интервал составляет от 0,001 до 10 мг/кг). Лекарственные средства готовят в метилцеллюлозе, воде или в конкретном носителе (примеры включают РЕ0400, 30% бета-циклодекстрин и пропиленгликоль). Потребление кислорода и двигательную активность измеряют каждые 10 мин в течение еще 1-6 ч после дозирования.
Компьютерная программа калориметра Охутах подсчитывает потребление кислорода (мл/кг/ч) по скорости потока воздуха через камеры и разности в содержании кислорода во входном и выходном отверстиях. Мониторы активности имеют 15 инфракрасных лучей, расположенных с промежутком в 1 дюйм на каждой оси; двигательную активность регистрируют, когда два последовательных луча оказываются прерванными, и результаты регистрируют в виде числа импульсов.
Потребление кислорода в состоянии покоя за период времени перед дозированием и после него рассчитывают путем усреднения величин 10-минутного потребления О2, за исключением периодов времени высокой двигательной активности (когда двигательная активность >100) и за исключением первых 5 величин периода времени перед дозированием и первой величины из периода времени после дозирования. Изменение в потреблении кислорода представляют в виде процентов и рассчитывают путем деления величины потребления кислорода в состоянии покоя после дозирования на величину потребления кислорода перед дозированием х100. Эксперименты обычно осуществляют с крыс в количестве п=4-6 и результаты представляют в виде среднего значения +/- средняя квадратичная ошибка (СКО).
Интерпретация.
Увеличение потребления кислорода >10% рассматривается как положительный результат. Статистически, обработанные носителем крысы не имели изменения в потреблении кислорода относительно базального периода перед дозированием.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) (I) где А представляет собой возможно замещенный фенил или возможно замещенный гетероарил;
    В представляет собой возможно замещенный фенил или возможно замещенный гетероарил;
    К1 представляет собой водород, (С1-С4)алкил, галогенозамещенный (С1-С4)алкил или (С1С4)алкокси;
    - 71 008176
    В4 представляет собой (1) группу, имеющую формулу (ΙΑ) или формулу (ΙΒ) (ΙΑ) (ΙΒ) где В4а представляет собой водород или (С‘-С3)алкил;
    В4Ь и В4Ь', каждый независимо, представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, ΙΓΝΟΌ)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С‘-С6)алкила, (С‘-С6)алкокси, ацилокси, ацила, (С‘-С3)алкил-О-С(О)-, (С‘-С4)алкил-КН-С(О)-, ((С‘-С4)алкил)2К-С(О)-, (С‘-С6)алкиламино-, ((С‘С4)алкил)2амино-, (С3-С6)циклоалкиламино-, ациламино-, фенил(С1-С4)алкиламино-, гетероарил(С1С4)алкиламино-, фенила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где указанная группировка возможно замещена, или либо В4Ь, либо В4Ь, взятый вместе с В4е, В4е, В4Г или В4Г, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик;
    X представляет собой связь, -СН2СН2- или -С(В4с)(В4с)-, где В4с и В4с, каждый независимо, представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, Н2КС(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С‘-С6)алкила, (С‘-С6)алкокси, ацилокси, ацила, (С‘-С3)алкил-О-С(О)-, (С‘С4)алкил-КН-С(О)-, ((С‘-С4)алкил)2К-С(О)-, (С‘-С6)алкиламино-, ди(С‘-С4)алкиламино-, (С3С6)циклоалкиламино-, ациламино-, фенил(С1-С4)алкиламино-, гетероарил(С1-С4)алкиламино-, фенила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где указанная группировка возможно замещена, или либо В4с, либо В4с, взятый вместе с В4е, В4е, В4Г или В11, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик;
    Υ представляет собой кислород, серу, -С(О)-, -С(=Ы-ОН)- или -С(В46)(В46)-, где в46 и в46, каждый независимо, представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, Н2ЫС(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С‘-С6)алкила, (С‘-С6)алкокси, ацилокси, ацила, (С‘С3)алкил-О-С(О)-, (С‘-С4)алкил-КН-С(О)-, ((С‘-С4)алкил)2К-С(О)-, НО-КН-, (С‘-С6)алкиламино-, ди(С‘С4)алкиламино-, (С3-С6)циклоалкиламино-, ациламино-, фенил(С1-С4)алкиламино-, гетероарил(С1С4)алкиламино-, фенила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где указанная группировка возможно замещена, или в46 и в46, взятые вместе, образуют частично или полностью насыщенное 3-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, 5- или 6-членное лактоновое кольцо или 4-6-членное лактамовое кольцо, где указанное гетероциклическое кольцо, указанное лактоновое кольцо и указанное лактамовое кольцо возможно замещены и указанное лактоновое кольцо и указанное лактамовое кольцо возможно содержат дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы, или
    Υ представляет собой -Кв46 -, где в46 представляет собой водород или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С‘-С6)алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С‘-С3)алкилсульфонил-, (С‘С3)алкиламиносульфонил-, ди(С‘-С3)алкиламиносульфонил-, ацила, (С‘-С6)алкил-О-С(О)-, фенила и гетероарила, где указанная группировка возможно замещена;
    Ζ представляет собой связь, -СН2СН2- или -С(В4е)(В4е)-, где В4е и В4е, каждый независимо, представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, Н2ЫС(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С‘-С6)алкила, (С‘-С6)алкокси, ацилокси, ацила, (С‘-С3)алкил-О-С(О)-, (С‘С4)алкил-КН-С(О)-, ((С‘-С4)алкил)2К-С(О)-, (С‘-С6)алкиламино-, ди(С‘-С4)алкиламино-, (С3С6)циклоалкиламино-, ациламино-, фенил(С1-С4)алкиламино-, гетероарил(С1-С4)алкиламино-, фенила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где указанная группировка возможно замещена, или либо В4е, либо В4е, взятый вместе с В4Ь, В4Ь, В4с или В4с, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик; и
    В4Г и В11, каждый независимо, представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, Н2КС(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ацила, (С‘-С3)алкил-О-С(О)-, (С‘-С4)алкил-КН-С(О)-, ((С‘-С4)алкил)2К-С(О)-, (С‘-С6)алкиламино-, ди(С‘- 72 008176
    С4)алкиламино-, (С3-С6)циклоалкиламино-, ациламино-, фенил(С‘-С4)алкиламино-, гетероарил(С‘С4)алкиламино-, фенила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где указанная группировка возможно замещена, или либо К4Г, либо К'11', взятый вместе с К4Ь, К4Ь', К4с или К4с', образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик;
    при условии, что когда К4 представляет собой группу формулы ЦЛ), тогда (а) по меньшей мере один из К4Ь, К4Ь, К4с, К4с, К4а, К4а, К4а, К4е, К4е, К4Г и К4Г является иным, чем водород, (С‘-С4)алкил или галогенозамещенный (С‘-С4)алкил; и (б) Υ не представляет собой кислород, серу или -Ν I-, когда X и Ζ представляют собой связь, -СН2- или -СН2СН2-, и К4Ь, К4Ь, К4Г и К4Г представляют собой водород; или (2) группу, имеющую формулу (!С) (1С) где К5 и К6, каждый независимо, представляет собой водород или (С‘-С4)алкил, и К7 представляет собой (С‘-С4)алкил-, галогенозамещенный (С‘-С4)алкил-, (С‘-С4)алкокси(С‘-С4)алкил-, (С‘С4)алкиламино(С1-С4)алкил-, ди(С1-С4)алкиламино(С1-С4)алкил- или частично или полностью насыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, или К5 и К6 или К5 и К7, взятые вместе, образуют 5- или 6-членный лактон, 4-6-членный лактам или частично или полностью насыщенный 4-6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, где указанный лактон, указанный лактам и указанный гетероцикл возможно замещены;
    где указанный гетероарил представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;
    его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, или гидрат указанного соединения или указанной соли.
  2. 2. Соединение по п.1, где К4 представляет собой группу, имеющую формулу ЦЛ) <лл|\ллл к4ГИГ |Ч4Ь’ ζ^χ ' (ΙΑ) где К4Ь и К4Ь', каждый независимо, представляет собой водород, Н2^(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С‘-С6)алкила, ацила, (С‘-С3)алкил-О-С(О)-, (С‘-С4)алкилΝΕ-Ό^)-, ((С1-С4)алкил)2М-С(О)-, фенила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где указанная группировка возможно замещена, или К4Ь или К4Ь, взятый вместе с К4е, К4е, К4Г или К4Г, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик;
    X представляет собой связь, -СН2СН2- или -С(К4с)(К4с)-, где К4с представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, Н2^(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С‘С6)алкила, (С‘-С6)алкокси, ацилокси, ацила, (С‘-С3)алкил-О-С(О)-, (С‘-С4)алкил^Н-С(О)-, ((С‘С4)алкил)2^С(О)-, (С‘-С6)алкиламино-, ((С‘-С4)алкил)2амино-, (С3-С6)циклоалкиламино-, ациламино-, фенил(С1-С4)алкиламино-, гетероарил(С1-С4)алкиламино-, фенила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где указанная группировка возможно замещена, или К4с, взятый вместе с К4е, К4е', К4Г или К4Г, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик, и
    К4с представляет собой водород, Η2NС(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С‘-С6)алкила, ацила, (С‘-С3)алкил-О-С(О)-, (С‘-С4)алкил^Н-С(О)-, ((С‘-С4)алкил)2НС(О)-, фенила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где указанная группировка возможно замещена, или К4с, взятый вместе с К4е, К4е, К4Г или К4Г, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый
    - 73 008176 мостик;
    Υ представляет собой кислород, серу, -С(О)- или -С(К44)(К44')-, где К44 представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, Н2ЫС(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (С1-С4)алкил-НН-С(О)-, ((С1С4)алкил)2Ы-С(О)-, (С1-С6)алкиламино-, ((С1-С4)алкил)2амино-, (С3-С6)циклоалкиламино-, ациламино-, фенил(С1-С4)алкиламино-, гетероарил(С1-С4)алкиламино-, фенила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где указанная группировка возможно замещена, и к44 представляет собой водород, Н2ЫС(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (С1-С4)алкил-НН-С(О)-, ((С1-С4)алкил)2ЫС(О)-, фенила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где указанная группировка возможно замещена, или К44 и К44, взятые вместе, образуют частично или полностью насыщенное 3-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, 5- или 6-членное лактоновое кольцо или 4-6-членное лактамовое кольцо, где указанное гетероциклическое кольцо, указанное лактоновое кольцо и указанное лактамовое кольцо возможно замещены и указанное лактоновое кольцо и указанное лактамовое кольцо возможно содержат дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы, или
    Υ представляет собой -ΝΚ44 -, где к44 представляет собой водород или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С1-С3)алкилсульфонил-, (С1С3)алкиламиносульфонил-, ди(С1-С3)алкиламиносульфонил-, ацила, (С1-С6)алкил-О-С(О)-, фенила и гетероарила, где указанная группировка возможно замещена;
    Ζ представляет собой связь, -СН2СН2- или -С(К4е)(К4е')-, где К4е представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, Н^С(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1С6)алкила, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (С1-С4)алкил-NН-С(О)-, ((С1С4)алкил)2№С(О)-, (С1-С6)алкиламино-, ((С1-С4)алкил)2амино-, (С3-С6)циклоалкиламино-, ациламино-, фенил(С1-С4)алкиламино-, гетероарил(С1-С4)алкиламино-, фенила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где указанная группировка возможно замещена, или К4е, взятый вместе с К4Ь, К4Ь, К4с или К4с, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик, и
    К4е представляет собой водород, Н^С(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (С1-С4)алкил-NН-С(О)-, ((Ц-СДалкил)^С(О)-, фенила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где указанная группировка возможно замещена, или К4е, взятый вместе с К4Ь, К4Ь, К4с или К4с, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик, и
    К4Г и К4Г, каждый независимо, представляет собой водород, НЖС(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (Ц-СЭалкил-ΝΉС(О)-, ((С1-С4)алкил)2№С(О)-, фенила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где указанная группировка возможно замещена, или К4Г или К4Р, взятый вместе с К4Ь, К4Ь, К4с или К4с, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик;
    где указанный гетероарил представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;
    его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, или гидрат указанного соединения или указанной соли.
  3. 3. Соединение по п.1, где К4 представляет собой группу формулы (1В)
    - 74 008176
    Ζχ χΧ Υ (ΙΒ) где В4а такой, как определено в п.1;
    В4Ь представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, Н2Ж^(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ацила, (С1-С3)алкил-ОС(О)-, (С1-С4)алкил-NН-С(О)-, ((С1-С4)алкил)2№С(О)-, (С1-С6)алкиламино-, ((С1-С4)алкил)2амино-, (С3С6)циклоалкиламино-, ациламино-, фенил(С1-С4)алкиламино-, гетероарил^-СДалкиламино-, фенила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где указанная группировка возможно замещена,
    В4Ь представляет собой водород, Н2Ж^(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (С1-С4)алкил-NН-С(О)-, ((СгС4)алкил)2№ С(О)-, фенила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где указанная группировка возможно замещена, или В4Ь или В4Ь, взятый вместе с В4е, В4е, В4Г или В4Г, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик;
    X представляет собой связь, -СН2СН2- или -С(В4с)(В4с)-, где В4с представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, Н^С(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1С6)алкила, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (С1-С4)алкил-NН-С(О)-, ((С1С4)алкил)^-С(О)-, (С1-С6)алкиламино-, ((С1-С4)алкил)2амино-, (С3-С6)циклоалкиламино-, ациламино-, фенил(С1-С4)алкиламино-, гетероарил(С1-С4)алкиламино-, фенила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где указанная группировка возможно замещена, или В4с, взятый вместе с В4е, В4е, В4Г или В4Г, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик, и
    В4с представляет собой водород, Н^С(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (С1-С4)алкил-NН-С(О)-, ((СгС4)алкил)2№ С(О)-, фенила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где указанная группировка возможно замещена, или В4с, взятый вместе с В4е, В4е, В4Г или В4Г, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик;
    Υ представляет собой кислород, серу, -С(О)- или -С(В46)(В46)-, где в46 представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, IТЖДО)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (С1-С4)алкил-NΗ-С(О)-, ((С1С4)алкил)^-С(О)-, (С1-С6)алкиламино-, ((С1-С4)алкил)2амино-, (С3-С6)циклоалкиламино-, ациламино-, фенил(С1-С4)алкиламино-, гетероарил(С1-С4)алкиламино-, фенила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где указанная группировка возможно замещена, и в46 представляет собой водород, IТЖДО)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (С1-С4)алкил-NН-С(О)-, ((С^СДалкил)^С(О)-, фенила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где указанная группировка возможно замещена, или в46 и в46, взятые вместе, образуют частично или полностью насыщенное 3-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, 5- или 6-членное лактоновое кольцо или 4-6-членное лактамовое кольцо, где указанное гетероциклическое кольцо, указанное лактоновое кольцо и указанное лактамовое кольцо возможно замещены и указанное лактоновое кольцо и указанное лактамовое кольцо возможно содержат дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы;
    Υ представляет собой -ΝΒ46 -, где в46 представляет собой водород или химическую группировку,
    - 75 008176 выбранную из группы, состоящей из (С‘-С6)алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С‘-С3)алкилсульфонил-, (С‘С3)алкиламиносульфонил-, ди(С1-С3)алкиламиносульфонил-, ацила, (С1-С6)алкил-О-С(О)-, фенила и гетероарила, где указанная группировка возможно замещена;
    Ζ представляет собой связь, -СН2СН2- или -С(К4е)(К4е')-, где К4е представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, Η2Νί.'(Ό)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С‘С6)алкила, (С‘-С6)алкокси, ацилокси, ацила, (С‘-С3)алкил-О-С(О)-, (С‘-С4)алкил-ХН-С(О)-, ((С‘С4)алкил)2Х-С(О)-, (С‘-С6)алкиламино-, ((С‘-С4)алкил)2амино-, (С3-С6)циклоалкиламино-, ациламино-, фенил(С1-С4)алкиламино-, гетероарил(С1-С4)алкиламино-, фенила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где указанная группировка возможно замещена, или К4е, взятый вместе с К4Ь, К4Ь', К4с или К4с', образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик, и
    К4е представляет собой водород, Н2ХС(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С‘-С6)алкила, ацила, (С‘-С3)алкил-О-С(О)-, (С‘-С4)алкил-ХН-С(О)-, ((С‘-С4)алкил)2ХС(О)-, фенила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где указанная группировка возможно замещена, или К4е', взятый вместе с К4Ь, К4Ь', К4с или К4с', образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик;
    К4Р представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, Н2ХС(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С‘-С6)алкила, (С‘-С6)алкокси, ацилокси, ацила, (С‘-С3)алкил-ОС(О)-, (С‘-С4)алкил-ХН-С(О)-, ((С‘-С4)алкил)2Х-С(О)-, (С‘-С6)алкиламино-, ((С‘-С4)алкил)2амино-, (С3С6)циклоалкиламино-, ациламино-, фенил(С1-С4)алкиламино-, гетероарил(С1-С4)алкиламино-, фенила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где указанная группировка возможно замещена; и
    К4Р представляет собой водород, Н2ХС(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С‘-С6)алкила, ацила, (С‘-С3)алкил-О-С(О)-, (С‘-С4)алкил-ХН-С(О)-, ((С‘-С4)алкил)2ХС(О)-, фенила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где указанная группировка возможно замещена, или К4Р или К4Р', взятый вместе с К4Ь, К4Ь', К4с или К4с', образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик;
    где указанный гетероарил представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;
    его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, или гидрат указанного соединения или указанной соли.
  4. 4. Соединение по пп.1, 2 или 3, где
    X представляет собой -С(К4с)(К4с')-, где К4с и К4с', каждый независимо, представляет собой водород, Н2ХС(О)-, возможно замещенный (С‘-С6)алкил, (С-СДалкил-ХН-ЩО)- или ((С‘-С4)алкил)2Х-С(О)-, или либо К4с, либо К4с', взятый вместе с К4е, К4е', К4Р или К4Р', образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик;
    Υ представляет собой -ΝΒ44 -, где К44 представляет собой водород или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С‘-С6)алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С‘-С3)алкилсульфонила, (С‘С3)алкиламиносульфонила, ди(С‘-С3)алкиламиносульфонила, ацила, (С‘-С6)алкил-О-С(О)-, фенила и гетероарила, где указанная группировка возможно замещена;
    Ζ представляет собой -С(К4е)(К4е')-, где К4е и К4е', каждый независимо, представляет собой водород, Н^ССО)-, возможно замещенный (С‘-С6)алкил, (С1-С4)алкил-ХН-С(О)- или ((С1-С4)алкил)2Х-С(О)-, или либо К4е, либо К4е', взятый вместе с К4Ь, К4Ь', К4с или К4с', образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик;
    где указанный гетероарил представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;
    его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, или гидрат указанного соединения или указанной соли.
  5. 5. Соединение по пп.1, 2 или 3, где
    Υ представляет собой -С(К44)(К44')-, где К44 представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, Н^ЩО)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С‘-С6)алкила, (С‘С6)алкокси, ацилокси, ацила, (С‘-С3)алкил-О-С(О)-, (С1-С4)алкил-ХН-С(О)-, ((С1-С4)алкил)2Х-С(О)-, (С‘С6)алкиламино-, ((С‘-С4)алкил)2амино-, (С3-С6)циклоалкиламино-, ациламино-, фенил(С‘-С4)алкиламино-,
    - 76 008176 гетероарил(С1-С4)алкиламино-, фенила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где указанная группировка возможно замещена,
    К44 представляет собой водород, Н2ХС(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (С1-С4)алкил-ХН-С(О)-, ((С1-С4)алкил)2Х-С(О)-, фенила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где указанная группировка возможно замещена, или К44 и К44, взятые вместе, образуют частично или полностью насыщенное 3-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, 5- или 6-членное лактоновое кольцо или 4-6-членное лактамовое кольцо, где указанное гетероциклическое кольцо, указанное лактоновое кольцо и указанное лактамовое кольцо возможно замещены и указанное лактоновое кольцо и указанное лактамовое кольцо возможно содержат дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы;
    где указанный гетероарил представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;
    его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, или гидрат указанного соединения или указанной соли.
  6. 6. Соединение по п.5, где
    К4Ь, к4Ь', к4Р и К4Р, все представляют собой водород; и
    К44 и К44, взятые вместе, образуют частично или полностью насыщенное 3-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, 5или 6-членное лактоновое кольцо или 4-6-членное лактамовое кольцо, где указанное гетероциклическое кольцо, указанное лактоновое кольцо и указанное лактамовое кольцо возможно замещены и указанное лактоновое кольцо или указанное лактамовое кольцо возможно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы;
    его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, или гидрат указанного соединения или указанной соли.
  7. 7. Соединение по п.1, где К4 представляет собой группу, имеющую формулу (1С),
    К.5 -|-о—Д-кб
    V (1С) где К5 и К6, каждый независимо, представляет собой водород или (С1-С4)алкил, и К7 представляет собой (С1-С4)алкил-, галогенозамещенный (С1-С4)алкил-, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил-, (С1С4)алкиламино(С1-С4)алкил-, ди(С1-С4)алкиламино(С1-С4)алкил- или частично или полностью насыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, или
    К5 и К6 или К5 и К7, взятые вместе, образуют 5- или 6-членный лактон, 4-6-членный лактам или частично или полностью насыщенный 4-6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, где указанный лактон, указанный лактам и указанный гетероцикл возможно замещены;
    его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, или гидрат указанного соединения или указанной соли.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, где А и В, каждый независимо, представляет собой фенил, замещенный заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкила, галогенозамещенного (С1-С4)алкила и циано;
    его фармацевтически приемлемая соль или сольват или гидрат указанного соединения или указанной соли.
  9. 9. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из 9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-6-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)-9Н-пурина; 9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-6-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)-9Н-пурина; 4-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]пиперазин-2-карбоновой кислоты метиламида; 1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-3-этиламиноазетидин-3-карбоновой кислоты амида;
    1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-3-изопропиламиноазетидин-3-карбоновой кислоты амида;
    1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-фторфенил)-9Н-пурин-6-ил]-4-изопропиламинопиперидин-4-карбоновой кислоты амида;
    1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-4-пропиламинопиперидин-4-карбоновой ки
    - 77 008176 слоты амида; 1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-4-пропиламинопиперидин-4-карбоновой кислоты амида;
    1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-фторфенил)-9Н-пурин-6-ил]-4-пропиламинопиперидин-4-карбоновой кислоты амида;
    1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-фторфенил)-2-метил-9Н-пурин-6-ил]-4-изопропиламинопиперидин-4-карбоновой кислоты амида;
    1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-4-пирролидин-1-илпиперидин-4-карбоновой кислоты амида;
    1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-4-этиламинопиперидин-4-карбоновой кислоты амида;
    1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-4-изопропиламинопиперидин-4-карбоновой кислоты амида;
    4-амино-1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты амида;
    1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-4-метиламинопиперидин-4-карбоновой кислоты амида;
    1-{1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-4-фенилпиперидин-4-ил}этанона; {3-[9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-3-(1а,5а,6а)азабицикло[3,1,0]гекс-6ил} диметиламина;
    1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-4-(4-фторфенил)пиперидин-4-ола; 1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-4-фенилпиперидин-4-ола;
    4-бензил-1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]пиперидин-4-ола; 8-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-1-изопропил-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4она;
    8- [9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-1-изопропил-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-
    4-она;
    9- [9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-1-метил-4-окса-1,9-диазаспиро[5,5]ундекан-2она;
    6-(1-бензилпирролидин-3-илокси)-9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9Н-пурина; 9-(4-хлорфенил)-6-(1-циклогексилазетидин-3-илокси)-8-(2,4-дихлорфенил)-9Н-пурина; 6-трет-бутокси-9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9Н-пурина; и 9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-6-изопропокси-9Н-пурина;
    их фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, или гидрата указанного соединения или указанной соли.
  10. 10. Соединение, представляющее собой 1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9Н-пурин-6-ил]-4этиламинопиперидин-4-карбоновой кислоты амид или его фармацевтически приемлемую соль.
  11. 11. Соединение по п.10, где фармацевтически приемлемая соль выбрана из солей гидрохлорид, мезилат и безилат.
  12. 12. Фармацевтическая композиция, содержащая (1) соединение по любому из пп.1-11, фармацевти чески приемлемую соль указанного соединения или сольват или гидрат указанного соединения или указанной соли; и (2) фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель.
  13. 13. Фармацевтическая композиция по п.12, дополнительно содержащая по меньшей мере один дополнительный фармацевтический агент, выбранный из частичного агониста никотинового рецептора, антагониста опиоида, допаминергического агента, агента против АПНП или агента против ожирения.
  14. 14. Соединение формулы (1с/4) где А и В, каждый независимо, представляет собой фенил, замещенный заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, (С‘-С4)алкокси, (С‘-С4)алкила, галогенозамещенного (С1-С4)алкила и циано;
    К1 представляет собой водород, (С‘-С4)алкил, галогенозамещенный (С‘-С4)алкил или (С‘-С4)алкок си; и
    К4 представляет собой гидрокси или галогено.
  15. 15. Соединение формулы (1Ь)
    - 78 008176 где А и В, каждый независимо, представляет собой фенил, замещенный заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкила, галогенозамещенного (С1-С4)алкила и циано; и
    К1 представляет собой водород, (С1-С4)алкил, галогенозамещенный (С1-С4)алкил или (С1С4)алкокси.
  16. 16. Способ лечения заболевания, состояния или расстройства, которое модулируется антагонистом каннабиноидного рецептора, у животных, включающий стадию введения животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (II) (П) где А представляет собой возможно замещенный фенил или возможно замещенный гетероарил; В представляет собой возможно замещенный фенил или возможно замещенный гетероарил;
    К1 представляет собой водород, (С1-С4)алкил, галогенозамещенный (С1-С4)алкил или (С1С4)алкокси;
    К4 представляет собой (1) группу, имеющую формулу (!А) или формулу (Ш), (ΙΑ) (ΙΒ) где К4а представляет собой водород или (С1-С3)алкил;
    К4Ь и К4Ь, каждый независимо, представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, 11ХС(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (С1-С4)алкил-ХН-С(О)-, ((С1-С4)алкил)2Х-С(О)-, (С1-С6)алкиламино-, ((С1С4)алкил)2амино-, (С3-С6)циклоалкиламино-, ациламино-, фенил(С1-С4)алкиламино-, гетероарил(С1С4)алкиламино-, фенила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где указанная группировка возможно замещена, или либо К4Ь, либо К4Ь, взятый вместе с К4е, К4е, К4Г или К4Г, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик;
    X представляет собой связь, -СН2СН2- или -С(К4с)(К4с)-, где К4с и К4с, каждый независимо, представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, Н2ХС(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (С1С4)алкил-ХН-С(О)-, ((С1-С4)алкил)2Х-С(О)-, (С1-С6)алкиламино-, ди(С1-С4)алкиламино-, (С3-С6)циклоалкиламино-, ациламино-, фенил(С1-С4)алкиламино-, гетероарил(С1-С4)алкиламино-, фенила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и частично или полностью насыщенного 3-8членного карбоциклического кольца, где указанная группировка возможно замещена, или либо К4с, либо К4с, взятый вместе с К4е, К4е, К4Г или К4Г, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик;
    Υ представляет собой кислород, серу, -С(О)- или -С(К46)(К46)-, где к46 и к46, каждый независимо, представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, Н2ХС(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (С1С4)алкил-КН-С(О)-, ((С1-С4)алкил)2Х-С(О)-, (С1-С6)алкиламино-, ди(С1-С4)алкиламино-, (С3С6)циклоалкиламино-, ациламино-, фенил(С1-С4)алкиламино-, гетероарил(С1-С4)алкиламино-, фенила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и частично или полностью насыщен- 79 008176 ного 3-8-членного карбоциклического кольца, где указанная группировка возможно замещена, или К44 и К44, взятые вместе, образуют частично или полностью насыщенное 3-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, 5- или 6-членное лактоновое кольцо или 4-6-членное лактамовое кольцо, где указанное гетероциклическое кольцо, указанное лактоновое кольцо и указанное лактамовое кольцо возможно замещены и указанное лактоновое кольцо и указанное лактамовое кольцо возможно содержат дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы, или
    Υ представляет собой -ЛК44 -, где К44 представляет собой водород или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С1-С3)алкилсульфонил-, (С1С3)алкиламиносульфонил-, ди(С1-С3)алкиламиносульфонил-, ацила, (С1-С6)алкил-О-С(О)-, фенила и гетероарила, где указанная группировка возможно замещена;
    Ζ представляет собой связь, -СН2СН2- или -С(К4е)(К4е')-, где К4е и К4е', каждый независимо, представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, Н2ЫС(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (С1С4)алкил-ЫН-С(О)-, ((С1-С4)алкил)2Ы-С(О)-, (С1-С6)алкиламино-, ди(С1-С4)алкиламино-, (С3-С6)циклоалкиламино-, ациламино-, фенил(С1-С4)алкиламино-, гетероарил(С1-С4)алкиламино-, фенила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и частично или полностью насыщенного 3-8членного карбоциклического кольца, где указанная группировка возможно замещена, или либо К4е, либо К4е, взятый вместе с К4Ь, К4Ь, К4с или К4с, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик; и
    К4Р и К4Р, каждый независимо, представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, Н2ЫС(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (С1-С4)алкил-ХН-С(О)-, ((С1-С4)алкил)2Ы-С(К)-, (С1-С6)алкиламино-, ди(С1С4)алкиламино-, (С3-С6)циклоалкиламино-, ациламино-, фенил(С1-С4)алкиламино-, гетероарил(С1С4)алкиламино-, фенила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где указанная группировка возможно замещена, или либо К4Р, либо К4Р, взятый вместе с К4Ь, К4Ь, К4с или К4с, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик; или (2) группу, имеющую формулу (1С),
    К5
    -1-0-V (1С) где К5 и К6, каждый независимо, представляет собой водород или (С1-С4)алкил, и К7 представляет собой (С1-С4)алкил-, галогенозамещенный (С1-С4)алкил-, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил-, (С1С4)алкиламино(С1-С4)алкил-, ди(С1-С4)алкиламино(С1-С4)алкил- или частично или полностью насыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, или К5 и К6 или К5 и К7, взятые вместе, образуют 5- или 6-членный лактон, 4-6-членный лактам или частично или полностью насыщенный 4-6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, где указанный лактон, указанный лактам и указанный гетероцикл возможно замещены;
    (3) аминогруппу, замещенную одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из (С1-С8)алкила, фенил(С1-С4)алкила, частично или полностью насыщенного (С3С8)циклоалкила, гидрокси(С1-С6)алкила, (С1-С3)алкокси(С1-С6)алкила, гетероарил(С1-С3)алкила и частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; или (4) (С1-С6)алкильную группу, замещенную одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из гидрокси, (С1-С6)алкокси, амино, (С1-С6)алкиламино, ди((С1С6)алкил)амино, (С1-С3)алкилсульфонила, (С1-С3)алкилсульфамида, ди((С1-С3)алкил)сульфамила, ацилокси, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и частично или полностью насыщенного 3-8членного циклоалкила;
    где указанный гетероарил представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;
    его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, или гидрата указанного соединения или указанной соли.
  17. 17. Применение соединения формулы (II) в производстве лекарства для лечения заболевания, со- 80 008176 стояния или расстройства, которое модулируется антагонистом каннабиноидного рецептора, в
    (П) где А представляет собой возможно замещенный фенил или возможно замещенный гетероарил; В представляет собой возможно замещенный фенил или возможно замещенный гетероарил;
    К1 представляет собой водород, (С1-С4)алкил, галогенозамещенный (С1-С4)алкил или (С1С4) алкокси;
    К4 представляет собой (1) группу, имеющую формулу (ΙΑ) или формулу (ΙΒ), (ΙΑ) (ΙΒ) где К4а представляет собой водород или (С1-С3)алкил;
    К4Ь и К4Ь, каждый независимо, представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, Н^С(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С 1-С6) алкокси, ацилокси, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (СгС4)алкил-^-С(О)-, ((СгС4)алкил)^-С(О)-, (С1-С6)алкиламино-, ((С1С4)алкил)2амино-, (С3-С6)циклоалкиламино-, ациламино-, фенил(С1-С4)алкиламино-, гетероарил(С1С4)алкиламино-, фенила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где указанная группировка возможно замещена, или либо К4Ь, либо К4Ь, взятый вместе с К4е, К4е, К4Г или К4Г, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик;
    X представляет собой связь, -СН2СН2- или -С(К4с)(К4с')-, где К4с и К4с', каждый независимо, представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, Н^С(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (С1С4)алкил-КН-С(О)-, ((СгС4)алкил)^-С(О)-, (С1-С6)алкиламино-, ди(С1-С4)алкиламино-, (С3С6)циклоалкиламино-, ациламино-, фенил(С1-С4)алкиламино-, гетероарил(С1-С4)алкиламино-, фенила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где указанная группировка возможно замещена, или либо К4с, либо К4с, взятый вместе с К4е, К4е, К4Г или К4Г, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик;
    Υ представляет собой кислород, серу, -С(О)- или -С(1<44)(1<44)-, где Κ4ά и Κ4ά, каждый независимо, представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, Н^С(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С 1-С6) алкила, (С 1-С6) алкокси, ацилокси, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (С1С4)алкил-МН-С(О)-, ((С1-С4)алкил)2Н-С(О)-, (С1-С6)алкиламино-, ди(С1-С4)алкиламино-, (С3С6)циклоалкиламино-, ациламино-, фенил(С1-С4)алкиламино-, гетероарил(С1-С4)алкиламино-, фенила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где указанная группировка возможно замещена, или Κ4ά и Κ4ά, взятые вместе, образуют частично или полностью насыщенное 3-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, 5- или 6-членное лактоновое кольцо или 4-6-членное лактамовое кольцо, где указанное гетероциклическое кольцо, указанное лактоновое кольцо и указанное лактамовое кольцо возможно замещены и указанное лактоновое кольцо и указанное лактамовое кольцо возможно содержат дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы, или
    Υ представляет собой -ΝΚ4ά -, где Κ4ά представляет собой водород или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С 1-С6) алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С1-С3)алкилсульфонил-, (С1С3)алкиламиносульфонил-, ди(С1-С3)алкиламиносульфонил-, ацила, (С1-С6)алкил-О-С(О)-, фенила и гетероарила, где указанная группировка возможно замещена;
    Ζ представляет собой связь, -СН2СН2- или -С(К4е)(К4е')-, где К4е и К4е', каждый независимо, представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, Н^С(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (С1- 81 008176
    С4)алкил^Н-С(О)-, ((С1-С4)алкил)2№С(О)-, (С1-С6)алкиламино-, ди(С1-С4)алкиламино-, (С3С6)циклоалкиламино-, ациламино-, фенил(С1-С4)алкиламино-, гетероарил(С1-С4)алкиламино-, фенила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где указанная группировка возможно замещена, или либо К4е, либо К4е, взятый вместе с К4Ь, К4Ь, К4с или К4с, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик; и
    К4Р и К4Р, каждый независимо, представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, Н^С(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ацила, (С1-С3)алкил-О-С(О)-, (С1-С4)алкил-NН-С(О)-, ((С1-С4)алкил)2Н-С(О)-, (С1-С6)алкиламино-, ди(С1С4)алкиламино-, (С3-С6)циклоалкиламино-, ациламино-, фенил(С1-С4)алкиламино-, гетероарил(С1С4)алкиламино-, фенила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где указанная группировка возможно замещена, или либо К4Р, либо К4Р, взятый вместе с К4Ь, К4Ь, К4с или К4с, образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик; или (2) группу, имеющую формулу (ΙΟ),
    К5
    -1-°—
    V (1С) где К5 и К6, каждый независимо, представляет собой водород или (С1-С4)алкил, и К7 представляет собой (С1-С4)алкил-, галогенозамещенный (С1-С4)алкил-, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил-, (С1С4)алкиламино(С1-С4)алкил-, ди(С1-С4)алкиламино(С1-С4)алкил- или частично или полностью насыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, или К5 и К6 или К7, взятые вместе, образуют 5- или 6-членный лактон, 4-6-членный лактам или частично или полностью насыщенный 4-6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, где указанный лактон, указанный лактам и указанный гетероцикл возможно замещены;
    (3) аминогруппу, замещенную одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из (С1-С8)алкила, фенил(С1-С4)алкила, частично или полностью насыщенного (С3С8)циклоалкила, гидрокси(С1-С6)алкила, (С1-С3)алкокси(С1-С6)алкила, гетероарил(С1-С3)алкила и частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; или (4) (С1-С6)алкильную группу, замещенную одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из гидрокси, (С1-С6)алкокси, амино, (С1-С6)алкиламино, ди((С1С6)алкил)амино, (С1-С3)алкилсульфонила, (С1-С3)алкилсульфамила, ди((С1-С3)алкил)сульфамила, ацилокси, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и частично или полностью насыщенного 3-8 членного циклоалкила;
    где указанный гетероарил представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;
    его фармацевтически приемлемой соли. или сольвата, или гидрата указанного соединения или указанной соли.
EA200500520A 2002-10-28 2003-10-21 Пуриновые соединения и их применение в качестве лигандов каннабиноидных рецепторов EA008176B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42187402P 2002-10-28 2002-10-28
PCT/IB2003/004619 WO2004037823A1 (en) 2002-10-28 2003-10-21 Purine compounds and uses thereof as cannabinoid receptor ligands

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500520A1 EA200500520A1 (ru) 2005-12-29
EA008176B1 true EA008176B1 (ru) 2007-04-27

Family

ID=32176739

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500520A EA008176B1 (ru) 2002-10-28 2003-10-21 Пуриновые соединения и их применение в качестве лигандов каннабиноидных рецепторов

Country Status (45)

Country Link
US (2) US7129239B2 (ru)
EP (1) EP1558615B8 (ru)
JP (2) JP3954618B2 (ru)
KR (1) KR100674560B1 (ru)
CN (3) CN1955181A (ru)
AP (1) AP1916A (ru)
AR (1) AR041835A1 (ru)
AT (1) ATE371658T1 (ru)
AU (1) AU2003269368B2 (ru)
BR (1) BR0314918A (ru)
CA (1) CA2503900C (ru)
CO (1) CO5560546A2 (ru)
CR (1) CR7812A (ru)
CU (1) CU23535A3 (ru)
CY (1) CY1107505T1 (ru)
DE (1) DE60316012T2 (ru)
DK (1) DK1558615T3 (ru)
DO (1) DOP2003000742A (ru)
EA (1) EA008176B1 (ru)
EC (1) ECSP055767A (ru)
EG (1) EG24662A (ru)
ES (1) ES2291669T3 (ru)
GE (1) GEP20084325B (ru)
GT (1) GT200300232A (ru)
HK (2) HK1081189A1 (ru)
HR (1) HRP20050378A2 (ru)
IS (1) IS2602B (ru)
MA (1) MA27479A1 (ru)
MX (1) MXPA05003882A (ru)
MY (1) MY140010A (ru)
NL (1) NL1024643C2 (ru)
NO (1) NO332195B1 (ru)
NZ (1) NZ539589A (ru)
OA (1) OA13080A (ru)
PE (1) PE20040781A1 (ru)
PL (1) PL376311A1 (ru)
PT (1) PT1558615E (ru)
RS (2) RS20050306A (ru)
SG (1) SG148071A1 (ru)
TN (1) TNSN05121A1 (ru)
TW (1) TWI327567B (ru)
UA (1) UA79507C2 (ru)
UY (1) UY28044A1 (ru)
WO (1) WO2004037823A1 (ru)
ZA (1) ZA200503378B (ru)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GEP20043303B (en) * 1999-11-12 2004-01-12 Biogen Idec Inc Polycycloalkylpurines as Adenosine Receptor Antagonists
EP1440072A4 (en) * 2001-10-30 2005-02-02 Conforma Therapeutic Corp PURINE ANALOGS HAVING HSP90 INHIBITORY ACTIVITY
US20070129334A1 (en) * 2001-10-30 2007-06-07 Conforma Therapeutics Corporation Orally Active Purine-Based Inhibitors of Heat Shock Protein 90
US7405221B2 (en) 2002-09-27 2008-07-29 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidines
US7129239B2 (en) * 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) * 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
BRPI0406761A (pt) * 2003-01-14 2005-12-20 Arena Pharm Inc Derivados de arila e heteroarila 1,2,3-trissubstituìdos como moduladores do metabolismo e a profilaxia e tratamento de distúrbios relacionados a estes tais como diabetes e hiper-glicemia
US7329658B2 (en) * 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7176210B2 (en) * 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2004083388A2 (en) * 2003-03-14 2004-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Polynucleotide encoding a novel human g-protein coupled receptor variant of hm74, hgprbmy74
US7141669B2 (en) * 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) * 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) * 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040214856A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
BRPI0410289A (pt) * 2003-05-07 2006-05-16 Pfizer Prod Inc ligantes do receptor de canabinóides e suas utilizações
US20040224962A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
US7232823B2 (en) * 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040259887A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
RS20060018A (en) 2003-07-14 2007-12-31 Arena Pharmaceuticals Inc., Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US20050026983A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-03 Pfizer Inc Imidazole compounds and uses thereof
US20050043327A1 (en) * 2003-08-21 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal
US7151097B2 (en) * 2003-11-07 2006-12-19 Pfizer Inc. Bicyclic pyrazolyl and imidazolyl compounds and uses thereof
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
CA2584278A1 (en) * 2004-10-22 2006-04-27 Pfizer Products Inc. Process for preparing purine compounds
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
AR051596A1 (es) * 2004-10-26 2007-01-24 Irm Llc Compuestos heterociclicos condensados nitrogenados como inhibidores de la actividad del receptor canabinoide 1; composiciones farmaceuticas que los contienen y su empleo en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos alimentarios
KR20070089151A (ko) * 2004-11-16 2007-08-30 지더블유 파마 리미티드 카나비노이드의 새로운 용도
GB0425248D0 (en) 2004-11-16 2004-12-15 Gw Pharma Ltd New use for cannabinoid
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
EP1874779A1 (en) * 2005-04-20 2008-01-09 Pfizer Products Inc. Acylaminobicyclic heteromatic compounds as cannabinoid receptor ligands
EP1890767A2 (en) * 2005-05-27 2008-02-27 Pfizer Products Inc. Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss
US20100063081A1 (en) 2005-06-30 2010-03-11 Stuart Edward Bradly CPCR Agonists
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
ES2562428T3 (es) 2005-12-15 2016-03-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de cinasa y sus usos
CA2634723A1 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Conforma Therapeutics Corporation Orally active purine-based inhibitors of heat shock protein 90
US20080027087A1 (en) * 2006-02-21 2008-01-31 Ampla Pharmaceuticals, Inc. CB1 antagonists and inverse agonists
ES2402581T3 (es) 2006-02-23 2013-05-06 Pfizer Limited Piperidinoilpirrolidinas como agonistas del receptor de melanocortina tipo 4
WO2007125321A2 (en) 2006-04-25 2007-11-08 Astex Therapeutics Limited Purine and deazapurine derivatives as pharmaceutical compounds
WO2008044111A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical formulation tablet
JP2010509392A (ja) 2006-11-13 2010-03-25 ファイザー・プロダクツ・インク ジアリール、ジピリジニルおよびアリール−ピリジニル誘導体ならびにその使用
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
PE20081659A1 (es) 2007-01-04 2008-10-24 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr
GB0700122D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Prosidion Ltd GPCR agonists
EP2114936A1 (en) 2007-01-04 2009-11-11 Prosidion Limited Piperidine gpcr agonists
JP2010514828A (ja) 2007-01-04 2010-05-06 プロシディオン・リミテッド ピペリジンｇｐｃｒアゴニスト
PE20081849A1 (es) 2007-01-04 2009-01-26 Prosidion Ltd Derivados de piperidin-4-il-propoxi-benzamida como agonistas de gpcr
US20080220104A1 (en) * 2007-03-08 2008-09-11 Cappello John V Compositions for producing satiety
DK2209786T3 (da) 2007-10-05 2013-06-03 Verastem Inc Pyrimidinsubstituerede purinderivater
GB0720389D0 (en) 2007-10-18 2008-11-12 Prosidion Ltd G-Protein Coupled Receptor Agonists
GB0720390D0 (en) 2007-10-18 2007-11-28 Prosidion Ltd G-Protein coupled receptor agonists
SG186018A1 (en) * 2007-11-21 2012-12-28 Abbott Lab Biaryl substituted azabicyclic alkane derivatives as nicotinic acetylcholine receptor activity modulators
JP2010043063A (ja) 2008-05-09 2010-02-25 Agency For Science Technology & Research 川崎病の診断及び治療
WO2010015972A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Pfizer Limited Diazepine and diazocane compounds as mc4 agonists
WO2010019762A1 (en) * 2008-08-13 2010-02-18 Jenrin Discovery Purine compounds as cannabinoid receptor blockers
PE20131197A1 (es) 2008-10-31 2013-11-06 Genentech Inc Compuestos de pirazolopirimidina como inhibidores de jak y composiciones farmaceuticas que los contienen
UA104010C2 (en) * 2008-12-18 2013-12-25 Эли Лилли Энд Компани Purine compounds
EP2246335A1 (de) * 2009-02-17 2010-11-03 Bayer CropScience AG Aminopyrimidinamide als Schädlingsbekämpfungsmittel
RU2506264C2 (ru) 2009-04-03 2014-02-10 Вэрастэм, Инк. Пиримидин-замещенные пуриновые соединения в качестве ингибиторов киназы (или киназ)
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
WO2011059207A2 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Green Cross Corporation Arylpiperazine-containing purine derivatives and uses thereof
KR20130001272A (ko) * 2010-03-17 2013-01-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 이미다조피리딘 및 푸린 화합물, 조성물 및 사용 방법
AR080711A1 (es) * 2010-03-31 2012-05-02 Lilly Co Eli Compuesto de piperazin-purina composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento o prevencion del dolor
EP2552916B1 (en) 2010-03-31 2014-05-21 Eli Lilly and Company Purine compounds used as cb2 agonists
JP2013528598A (ja) 2010-05-11 2013-07-11 ファイザー・インク ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬としてのモルホリン化合物
AR082974A1 (es) 2010-09-15 2013-01-23 Hoffmann La Roche Derivados de azabenzotiazol, composiciones farmaceuticas que los contienen, metodo para prepararlos y uso de los mismos para tratar enfermedades inflamatorias
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
BR112013011520A2 (pt) 2010-11-19 2019-09-24 Hoffmann La Roche pirazolo piridinas e pirazolo piridinas e seu uso como inibidores de tyk2
CN103827115A (zh) * 2011-09-20 2014-05-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 咪唑并吡啶化合物、组合物和使用方法
CZ305750B6 (cs) * 2012-01-26 2016-03-02 Ústav Organické Chemie A Biochemie Akademie Věd Čr, V.V.I. Způsob výroby N-9 substituovaných analogů purinu
WO2013123335A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 Research Triangle Institute Peripherally restricted diphenyl purine derivatives
RU2485939C1 (ru) * 2012-06-19 2013-06-27 Станислав Анатольевич Кедик Офтальмологический препарат в виде глазных капель, содержащий дисульфирам и таурин
EP2991987B1 (en) * 2013-05-02 2018-05-23 F.Hoffmann-La Roche Ag Purine derivatives as cb2 receptor agonists
US10364243B2 (en) 2014-02-17 2019-07-30 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 2-(het)aryl-substituted fused bicyclic heterocycle derivatives as pesticides
SI3145929T1 (sl) 2014-05-23 2021-10-29 Hoffmann La Roche 5-kloro-2-difluorometoksifenil pirazolopirimidinove spojine, ki so zaviralci janusove kinaze
AU2016205361C1 (en) 2015-01-06 2021-04-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
CN104581617A (zh) * 2015-01-22 2015-04-29 小米科技有限责任公司 无线通信方法和智能设备
IL285890B (en) 2015-06-22 2022-07-01 Arena Pharm Inc Slate-free crystal of the arginine salt of (Ar)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-4,3,2,1-tetrahydro-cyclopent[b]indole-3-yl ) acetic acid
AU2017382217B2 (en) * 2016-12-21 2021-07-08 Research Triangle Institute Diaryl purine derivatives with improved bioavailability
US11534424B2 (en) 2017-02-16 2022-12-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
SG11201909735YA (en) 2017-05-22 2019-11-28 Hoffmann La Roche Therapeutic compounds and compositions, and methods of use thereof
US20220119365A1 (en) * 2019-01-15 2022-04-21 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Cb1r receptor blockers with acyclic backbones

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5256398A (en) * 1990-11-08 1993-10-26 Whitby Research, Inc. Composition for determining viability of tissue
EP1054012A1 (en) * 1998-01-05 2000-11-22 Eisai Co., Ltd. Purine derivatives and adenosine a2 receptor antagonists serving as preventives/remedies for diabetes

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3018378A (en) * 1954-09-20 1962-01-23 North American Aviation Inc Radiant energy scanning system
US3016378A (en) 1959-07-01 1962-01-09 Thomae Gmbh Dr K Amino-substituted purine derivatives
GB1165283A (en) 1967-01-17 1969-09-24 Science Union & Cie New Purine Derivatives and processes for prepararing them
AT321295B (de) 1971-11-11 1975-03-25 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazolo[5,4-d]-pyrimidin-Derivaten und ihren Salzen
CH653021A5 (fr) 1981-04-24 1985-12-13 Delalande Sa Derives piperidino, piperazino et homopiperazino, n-substitues par un groupe heterocyclique aromatique, leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant.
JPS60260579A (ja) 1984-01-13 1985-12-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd プリン誘導体
GB8613591D0 (en) 1986-06-04 1986-07-09 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
US5078780A (en) 1986-10-22 1992-01-07 Ciba-Geigy Corporation 1,5-diphenylpyrazole-3-carboxylic acid derivatives for the protection of cultivated plants
AU611437B2 (en) 1987-05-29 1991-06-13 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-n-hydroxypropanamides and method for synthesizing the same
US5057517A (en) 1987-07-20 1991-10-15 Merck & Co., Inc. Piperazinyl derivatives of purines and isosteres thereof as hypoglycemic agents
PH27357A (en) 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
FR2665898B1 (fr) 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2714057B1 (fr) 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5596106A (en) 1994-07-15 1997-01-21 Eli Lilly And Company Cannabinoid receptor antagonists
FR2741621B1 (fr) 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2742148B1 (fr) 1995-12-08 1999-10-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US6166016A (en) 1996-06-06 2000-12-26 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Amide derivatives
JP2001508799A (ja) 1997-01-21 2001-07-03 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規カンナビノイド受容体モジュレータ
FR2758723B1 (fr) 1997-01-28 1999-04-23 Sanofi Sa Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
AU6452098A (en) 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
FR2761266B1 (fr) 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique formee par granulation humide pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3- pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
JP3990061B2 (ja) * 1998-01-05 2007-10-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 プリン誘導体および糖尿病の予防・治療剤としてのアデノシンａ２受容体拮抗剤
IL141769A0 (en) 1998-09-11 2002-03-10 Aventis Pharma Sa Azetidine derivatives, preparation and medicines containing them
FR2783246B1 (fr) 1998-09-11 2000-11-17 Aventis Pharma Sa Derives d'azetidine, leur preparation et les medicaments les contenant
FR2789079B3 (fr) 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
PT1221444E (pt) * 1999-07-02 2005-11-30 Eisai Co Ltd Derivados de imidazole condensados e medicamentos para a diabetes mellitus
FR2799124B1 (fr) 1999-10-01 2004-08-13 Sanofi Synthelabo Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
CA2387892A1 (en) 1999-10-18 2001-04-26 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
MXPA02005101A (es) 1999-10-18 2003-09-25 Alexipharma Inc Derivados de indol canabimimeticos.
FR2800375B1 (fr) 1999-11-03 2004-07-23 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2800372B1 (fr) 1999-11-03 2001-12-07 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide 1-benzylpyrazole-3- carboxylique, leur preparation, les medicaments en contenant
FR2804604B1 (fr) 2000-02-09 2005-05-27 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles pour faciliter l'arret de la consommation de tabac
WO2001058869A2 (en) 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
US6566356B2 (en) 2000-03-03 2003-05-20 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation
US6355631B1 (en) 2000-03-03 2002-03-12 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and their preparation
US6479479B2 (en) 2000-03-03 2002-11-12 Aventis Pharma S.A. Azetidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE60124685T2 (de) 2000-03-23 2007-03-29 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5-dihydro-1h-pyrazolderivate mit cb1-antagonistischer aktivität
FR2809621B1 (fr) 2000-05-12 2002-09-06 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles comme antidiarrheiques
US20020019421A1 (en) 2000-07-05 2002-02-14 Roni Biberman Compositions and therapy for substance addiction
US20020091114A1 (en) 2000-10-04 2002-07-11 Odile Piot-Grosjean Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity
EP1832590B8 (en) 2000-12-28 2012-04-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Heterotricyclic compounds as CRF receptor antagonists
DE60202270T2 (de) 2001-03-22 2005-05-19 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5-dihydro-1h-pyrazolderivate mit cb1-antagonistischer wirkung
ITMI20011483A1 (it) 2001-07-11 2003-01-11 Res & Innovation Soc Coop A R Uso di composti come antagonisti funzionali ai recettori centrali deicannabinoidi
AU2002319627A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
FR2829028B1 (fr) 2001-08-29 2004-12-17 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et d'un produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de
FR2829027A1 (fr) 2001-08-29 2003-03-07 Aventis Pharma Sa Association avec un antagoniste du recepteur cb1, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de parkinson
JP2005507875A (ja) 2001-08-31 2005-03-24 ユニバーシティ オブ コネチカット カンナビノイド受容体に作用する新規なピラゾール類似体
AU2002333853B2 (en) 2001-09-21 2006-07-13 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having potent CB1-antagonistic activity
TWI231757B (en) 2001-09-21 2005-05-01 Solvay Pharm Bv 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
UA78523C2 (en) 2001-09-21 2007-04-10 Solvay Pharm Bv 4,5-dihydro-1h-pyrazoie derivatives as cb1 antagonists
US6509367B1 (en) 2001-09-22 2003-01-21 Virginia Commonwealth University Pyrazole cannabinoid agonist and antagonists
AR036608A1 (es) 2001-09-24 2004-09-22 Bayer Corp Derivados de imidazol, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la obesidad
DE60207744T2 (de) 2001-09-24 2006-08-03 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Verfahren zur herstellung von 1,5,6,7-tetrahydropyrrolo[3,2-c]derivaten zur behandlung der fettleibigkeit
EP1432679A1 (en) 2001-09-24 2004-06-30 Bayer Pharmaceuticals Corporation Preparation and use of pyrrole derivatives for treating obesity
SE0104330D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104332D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US20030139386A1 (en) 2001-12-21 2003-07-24 Sophie Cote Pharmaceutical compositions based on azetidine derivatives
US20050171161A1 (en) 2002-03-06 2005-08-04 Fong Tung M. Method of treatment or prevention of obesity
CA2478183C (en) 2002-03-12 2010-02-16 Merck & Co. Inc. Substituted amides
AR038966A1 (es) 2002-03-18 2005-02-02 Solvay Pharm Bv Derivados de tiazol que tienen actividad antagonista, agonista o agonista parcial de cb1
CA2479618A1 (en) 2002-03-26 2003-10-09 William K. Hagmann Spirocyclic amides as cannabinoid receptor modulators
ES2192494B1 (es) 2002-03-27 2005-02-16 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas Derivados de 1,2,4-triazol con propiedades cannabinoides.
FR2837706A1 (fr) 2002-03-28 2003-10-03 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides cb1 pour la preparation de medicaments utiles pour traiter les dysfonctionnements sexuels et/ou ameliorer les performances sexuelles
EP1492784A4 (en) 2002-03-28 2006-03-29 Merck & Co Inc SUBSTITUTED 2,3-DIPHENYLPYRIDINES
AU2003226149A1 (en) 2002-04-05 2003-10-27 Merck & Co., Inc. Substituted aryl amides
FR2838439B1 (fr) 2002-04-11 2005-05-20 Sanofi Synthelabo Derives de terphenyle, leur preparation, les compositions pharmaceutqiues en contenant
WO2003086288A2 (en) 2002-04-12 2003-10-23 Merck & Co., Inc. Bicyclic amides
US6825209B2 (en) 2002-04-15 2004-11-30 Research Triangle Institute Compounds having unique CB1 receptor binding selectivity and methods for their production and use
JP2005529919A (ja) 2002-05-10 2005-10-06 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 治療用化合物
CA2502511A1 (en) 2002-10-18 2004-05-29 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7129239B2 (en) * 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US20050043327A1 (en) * 2003-08-21 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal
CA2584278A1 (en) * 2004-10-22 2006-04-27 Pfizer Products Inc. Process for preparing purine compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5256398A (en) * 1990-11-08 1993-10-26 Whitby Research, Inc. Composition for determining viability of tissue
EP1054012A1 (en) * 1998-01-05 2000-11-22 Eisai Co., Ltd. Purine derivatives and adenosine a2 receptor antagonists serving as preventives/remedies for diabetes

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PERTWEE G.R.: "Cannabinoid receptor ligands", EXP. OPIN. INVEST. DRUGS, vol. 9, no. 7, 2000, pages 1553-1571, XP009024282, cited in the application, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
CN100478343C (zh) 2009-04-15
HK1081189A1 (en) 2006-05-12
AP2005003290A0 (en) 2005-06-30
PL376311A1 (en) 2005-12-27
NO332195B1 (no) 2012-07-23
US7129239B2 (en) 2006-10-31
JP3954618B2 (ja) 2007-08-08
DK1558615T3 (da) 2007-12-03
NO20052512L (no) 2005-05-25
GEP20084325B (en) 2008-03-25
MXPA05003882A (es) 2005-06-22
NL1024643C2 (nl) 2005-02-01
EG24662A (en) 2010-04-07
CA2503900A1 (en) 2004-05-06
OA13080A (en) 2006-11-10
WO2004037823A1 (en) 2004-05-06
ATE371658T1 (de) 2007-09-15
DE60316012T2 (de) 2008-05-29
UA79507C2 (en) 2007-06-25
HK1099762A1 (en) 2007-08-24
CN1955181A (zh) 2007-05-02
DOP2003000742A (es) 2004-04-30
JP2007099779A (ja) 2007-04-19
GT200300232A (es) 2004-06-23
TNSN05121A1 (fr) 2007-05-14
AU2003269368A1 (en) 2004-05-13
TW200424202A (en) 2004-11-16
MA27479A1 (fr) 2005-08-01
EP1558615B8 (en) 2007-10-10
PE20040781A1 (es) 2004-11-20
EP1558615A1 (en) 2005-08-03
NO20052512D0 (no) 2005-05-25
AU2003269368B2 (en) 2008-10-30
UY28044A1 (es) 2004-05-31
CN1955182A (zh) 2007-05-02
RS20050306A (en) 2007-04-10
US20060241120A1 (en) 2006-10-26
KR100674560B1 (ko) 2007-02-28
NZ539589A (en) 2007-10-26
CA2503900C (en) 2009-06-02
HRP20050378A2 (en) 2005-12-31
RS20050395A (en) 2007-04-10
CO5560546A2 (es) 2005-09-30
ZA200503378B (en) 2006-07-26
AP1916A (en) 2008-11-10
IS7801A (is) 2005-04-14
SG148071A1 (en) 2008-12-31
MY140010A (en) 2009-11-30
CU23535A3 (es) 2010-06-17
PT1558615E (pt) 2007-11-08
AR041835A1 (es) 2005-06-01
CN1708499A (zh) 2005-12-14
IS2602B (is) 2010-04-15
JP2006505581A (ja) 2006-02-16
ECSP055767A (es) 2005-08-11
ES2291669T3 (es) 2008-03-01
CY1107505T1 (el) 2013-03-13
US20040092520A1 (en) 2004-05-13
EP1558615B1 (en) 2007-08-29
TWI327567B (en) 2010-07-21
EA200500520A1 (ru) 2005-12-29
DE60316012D1 (de) 2007-10-11
NL1024643A1 (nl) 2004-05-03
BR0314918A (pt) 2005-08-02
CN100439369C (zh) 2008-12-03
KR20050070093A (ko) 2005-07-05
CR7812A (es) 2005-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA008176B1 (ru) Пуриновые соединения и их применение в качестве лигандов каннабиноидных рецепторов
JP4018736B2 (ja) カンナビノイド受容体リガンドとしてのピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン誘導体
NL1026030C2 (nl) Cannabinoïdreceptorliganden en toepassingen daarvan.
NL1026029C2 (nl) Cannabinoïdreceptorliganden en toepassingen daarvan.
US20040122074A1 (en) Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
EP1594872A1 (en) Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
EA009742B1 (ru) Соединения бициклических пиразолила и имидазолила и их применение
MXPA05011454A (es) Ligandos de receptores de canabinoides y sus usos.
JP2008536909A (ja) カンナビノイド受容体リガンドとしてのアシルアミノ二環複素芳香族化合物
US20050026983A1 (en) Imidazole compounds and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU