NL1024643C2 - Purineverbindingen en gebruik daarvan. - Google Patents

Description

PURINEVERBINDINGEN EN GEBRUIK DAARVAN

Terrein van de Uitvinding 5 De onderhavige uitvinding heeft betrekking op purineverbindingen en tussenproducten, die bruikbaar zijn bij de synthese van de purineverbindingen. De purineverbindingen zijn bruikbaar als cannabinoïderecep-torliganden, in het bijzonder als CB-1 receptorantago-10 nisten. Dientengevolge heeft de onderhavige uitvinding ook betrekking op het gebruik van de purineverbinding voor het behandelen van ziekten, aandoeningen en stoornissen, die worden gemoduleerd door cannabinoïdereceptorliganden, met inbegrip van farmaceutische preparaten voor dergelijk 15 gebruik.

Achtergrond

Zwaarlijvigheid is een belangrijk probleem voor de openbare gezondheid, omdat het steeds meer voorkomt en 20 vanwege de gezondheidsrisico's. Zwaarlijvigheid en overgewicht worden in het algemeen gedefinieerd met de lichaamsmassaindex (body mass index (BMI)) die verband houdt met het totale lichaamsvet en een schatting geeft van het relatieve risico van de ziekte. BMI wordt 25 berekend als gewicht in kilogrammen, gedeeld door de lengte in m2 (kg/m2). Overgewicht wordt met name gedefinieerd als BMI van 25-29,9 kg/m2 en zwaarlijvigheid wordt met name gedefinieerd als een BMI van 30 kg/m2. Zie bijvoorbeeld National Heart, Lung and Blood Institute, 1024643-

2 I

Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and I

Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The I

Evidence Report, Washington, DC: US Department of Health I

and Human Services, NIH publication nr. 98-4083 (1998). I

5 De toeneming van zwaarlijvigheid is een probleem, I

vanwege de overmatige gezondheidsrisico's die met I

zwaarlijvigheid vergezeld gaan, waaronder coronaire I

hartziekten, beroerte, hoge bloeddruk, diabetes mellitus I

type 2, dyslipidemie, slaapapnoe, osteoarthritis, I

10 galblaasziekte, depressie en bepaalde vormen van kanker I

(bijvoorbeeld endometriaal, borst, prostaat en dikke I

darm). De negatieve gevolgen van zwaarlijvigheid voor de I

gezondheid maken dit tot de tweede voornaamste oorzaak van I

voorkoombare sterfte in de Verenigde Staten en hebben een I

15 aanzienlijk economisch en psychosociaal effect op de I

samenleving. Zie McGinnis M, Foege W.H., "Actual Causes I

of Death in the United States", JAMA, 270, 2207-12 (1993). I

Zwaarlijvigheid wordt nu gezien als een chronische I

ziekte, die behandeling vereist ter vermindering van de I

20 daarmee vergezeld gaande gezondheidsrisico's. Hoewel I

gewichtsverlies een belangrijk punt bij de behandeling is, I

is één van de voornaamste doeleinden van behandeling van I

zwaarlijvigheid verbetering van cardiovasculaire en I

metabolische getalwaarden ter vermindering van met I

25 zwaarlijvigheid verband houdende ziektetoestanden en I

sterfte. Het is aangetoond, dat 5-10% verlies van I

lichaamsgewicht metabolische getalwaarden, zoals I

bloedglucose, bloeddruk en lipideconcentraties aanzienlijk I

kan verbeteren. Zodoende wordt aangenomen, dat een I

30 opzettelijke vermindering in lichaamsgewicht van 5-10% I

ziektetoestanden en sterfte kan verminderen. I

De thans verkrijgbare voorgeschreven geneesmiddelen I

voor het behandelen van zwaarlijvigheid verminderen in het I

algemeen het gewicht door het opwekken van verzadiging of I

35 het verminderen van de vetabsorptie uit het dieet.

Verzadiging wordt bereikt door opneming van synaptische I

gehalten aan norepinefrine, serotonine, of beide. Zo I

1024643- I

3 vermindert bijvoorbeeld stimulering van serotoninerecep-torsubtypen 1B, 1D en 2C en 1- en 2-adrenergische receptoren de voedselopneming door het reguleren van verzadiging. Zie Bray G.A., "The New Era of Drug 5 Treatment, Pharmacologic Treatment of Obesity: Symposium

OverView", Obes. Res. 3 (suppl. 4), 415s-7s (1995).

Adrenergische middelen (bijvoorbeeld diëthylpropion, benzfetamine, fendimetrazine, mazindol en fenterine) werken door modulatie van centraal norepinefrine en 10 dopaminereceptoren via de promotie van catecholamine-afgifte. Oudere adrenergische gewichtsverlies gevende medicijnen (bijvoorbeeld amfetamine, metamfetamine en fenmetrazine) die sterk ingrijpen in dopaminebanen, worden niet langer aanbevolen vanwege het risico van misbruik. 15 Fenfluramine en dexfenfluramine, die beide serotonergische middelen zijn, die worden gebruikt voor het reguleren van eetlust, zijn niet langer voor gebruik beschikbaar.

Meer onlangs zijn CB1 cannabinoïdereceptoranta-gonisten/inverse agonisten als potentiële eetlustonder-20 drukkers voorgesteld. Zie bijvoorbeeld Amone, M., et al., "Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptors", Psychopharmacol, 132, 104-106 (1997); Colombo, G. et al., "Appetite Suppression and Weight Loss after the 25 Cannabinoid Antagonist SR141716", Life Sci., 63, PL113- PL117 (1998); Simiand, J. et al., "SR141716, a CB1

Cannabinoid Receptor Antagonist, Selectively Reduces Sweet Food Intake in Marmose", Behav. Pharmacol., 9, 179-181 (1998) en Chaperon, F., et al., "Involvement of Central 30 Cannabinoid (CB1) Receptors in the Establishment of Place Conditioning in Rats". Psychopharmacology, 135, 324-332 (1998). Voor een overzicht van cannabinoïde CB1 en CB2 receptormodulatoren zie Pertwee, R.G., "Cannabinoid Receptor Ligands: Clinical and Neuropharmacological 35 Considerations, Relevant to Future Drug Discovery and Development", Exp. Opin. Invest. Drugs, 9 (7), 1553-1571 (2000).

1024643-

I I

Hoewel de onderzoekingen nog voortgaan bestaat er nog I

I altijd behoefte aan een meer effectieve en veilige I

I therapeutische behandeling voor het verminderen of I

I voorkomen van lichaamsgewichttoeneming. I

I 5 Naast zwaarlijvigheid bestaat er ook een onvoldane I

I behoefte aan behandeling van alcoholmisbruik. Alcoholisme I

I treft ongeveer 10,9 miljoen mannen en 4,4 miljoen vrouwen I

I in de Verenigde Staten. Ongeveer 100.000 sterfgevallen I

I per jaar worden toegeschreven aan alcoholmisbruik of I

I 10 verslaving. Gezondheidsrisico's, die met alcoholisme I

I vergezeld gaan, zijn aantasting van motorisch vermogen en I

I het nemen van beslissingen, kanker, leverziekten, I

I geboorteafwijkingen, hartziekten, medicijn/medicijnwissel- I

I werking, pancreatitis en interpersonele problemen. I

I 15 Onderzoekingen hebben doen veronderstellen, dat endogene I

I cannabinoïdetonus een kritische rol speelt bij de I

I beheersing van ethanolopneming. De endogene CB1 I

receptorantagonist SR-141716A bleek vrijwillige I

ethanolinneming bij ratten en muizen te blokkeren. Zie I

I 20 Arnone, M. et al., "Selective Inhibition of Sucrose and I

I Ethanol Intake by SR141716, an Antoganist of Central I

I Cannabinoid (CB1) Receptors", Psychopharmacol, 132, 104- I

I 106 (1997). Voor een overzicht zie Hungund, B.L. en B.S. I

I Basavarajappa, "Are Anadamide and Cannabinoid Receptors I

25 involved in Ethanol Tolerance? A Review of the Evidence", I

Alcohol & Alcoholism, 35(2) 126-133, 2000. I

De tegenwoordige behandelingen van alcoholmisbruik of I

verslaving leiden in het algemeen tot niet nakoming of I

potentiële hepatotoxiciteit en er bestaat dan ook een niet I

30 voldane behoefte aan een meer effectieve behandeling van I

alcoholmisbruik/verslaving. I

Samenvatting I

De onderhavige uitvinding geeft verbindingen met I

35 formule (I), die werken als cannabinoïdereceptorliganden I

(in het bijzonder als CB1 receptorantagonisten) I

1024643- I

5

B

i R

T5>a 5 R4

(O

waarin 10 .. A een eventueel gesubstitueerde aryl of een eventueel gesubstitueerde heteroaryl is (bij voorkeur is A een gesubstitueerdè fenyl, liever een fenyl, die is : gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten, onafhankelijk gekozen uit de groep, bestaande uit halogeen (bij voorkeur .15 chloor. of fluor), (C1-C4) -alkoxy, (C1-C4) -alkyl> halogeengesubstitueerde (C1-C4)-alkyl (bij voorkeur fluorgesubstitueerde alkyl) en cyaan en lieifst is A 2-chloorfenyl, 2-fluorfenyl, 2,4-dichloorfenyl, 2-fluor-4-chloorfenyl, 2-chloor-4-fluorfenyl of 2,4-difluorfenyl), 20 B een eventueel gesubstitueerde aryl of een éventueel gesubstitueerde heteroaryl . is (bij voorkeur is B een .. gesubstitueerde fenyl, liever een fenyl, gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten, onafhankelijk gekozen uit de groep, bestaande uit halogeen (bij voorkeur chloor of 25 fluor), (C1-C4) -alkoxy, (C1-C4) -alkyl, halogeengesubstitueerde (C1-C4)-alkyl (bij voorkeur fluorgesubstitueerde alkyl) en cyaan en liefst / is B 4-chloorfenyl of 4-fluorfènyl, .

R1 waterstof, (C1-C4)-alkyl, halogeengesubstitueerde 30 (C1-C4)-alkyl of (C1-C4)-alkoxy is, R4 is (i) een groep met Formule (IA) of Formule (IB) 1 1024643-3 35.

I 6 I -1 o1η I r'V'V146 I RV^\ T'R1' R4^ rR“· I 5. Ζ~Ύ^Χ 2^γ^Χ I (IA) (IB)

I waarin R41 waterstof of (C1-C3) -alkyl is; I

I 10 R4b en R4b' elk onafhankelijk waterstof, cyaan, I

I hydroxy, amino, fyNCfO)-, of een chemische rest, gekozen I

I uit .de groep bestaande uit (Ci-Ce) -alkyl, (C^-Ce)-alkoxy, I

acyloxy, acyl, <Ci-C3) -alkyl-O-C (O) -, {C1-C4) -alkyl-NH- I

I C(O)-, ((Ci-C4)-alkyl)2N-C(0)-, (Ci-Cé)-alkylamino-, ((Ci- I

I 15 C4)-alkyl)2amino-, (C3-C6)-cycloalkylamino-, . acylamino-, I

I aryl (C1-C4)-alkylamino-, heteroaryl (C1-C4) -alkylamino-, I

I aryl, heteroaryl, eên partieel of volledig verzadigde 3- I

I tot 6-ledige heteroring en. een partieel of volledig I

I verzadigde 3- tot . 8-ledige carbocyclische ring zijn, I

I 20 waarbij de rest eventueel gesubstitueerd is, I

I of hetzij R4b hetzij R4b' samen met R4e, R41', R41 of R4f' I

I een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt; I

I X een binding, -CH2CH2- of -C (R4c) (R4c') - is, waarbij I

R4c en R4c' elk onafhankelijk waterstof, . cyaan, hydroxy, I

25 amino, H2NC(0)-, of een. chemische rest, gekozen uit de I

I groep, bestaande uit (Οχ-Οβ)-alkyl, (Ci-C$) -alkoxy, I

I acyloxy, acyl, (C1-C3)-alkyl-O-C (O)-, (C1-C4)-alkyl-NH- I

I C(O)-, ((Ci-C4)-alkyl)2N-C(0)-, (Ci-C6)-alkylamino-, di(Cj-

I C4)-alkylamino-, (C3-C6)-cycloalkylamino-, acylamino-, I

I 30 aryl (C1-C4)-alkylamino-, heteroaryl (C1-C4) -alkylamino-, I

I aryl, heteroaryl, een gedeeltelijk.of volledig verzadigde I

I 3- tot β-ledige heteroring en een partieel of volledig I

I verzadigde 3- tot 8-ledige carbocyclische ring zijn, I

I waarbij de rest eventueel gesubstitueerd is, I

I 35 ·. of hetzij R4c, hetzij R4c' samen met R41, R4e', R4f, R4f' I

I een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt, I

1024643-5 7 Y zuurstof, zwavel, -C(0)-, -C(=N-0H)-, of -C (R4d) (R4d') - is, waarbij R4d en R4d' elk onafhankelijk waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)- of een chemische rest, gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-Ce)- 5 alkyl, (Ci-Cê) -alkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3)-alkyl-O-C(0)- , (C1-C4) -alkyl-NH-C (0) -, ((C1-C4)-alkyl)2N-C(0)-, HO-NH-, (Ci-Cö) -alkylamino-, di (C1-C4) -alkylamino-, (Cs-Ce)- cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (C1-C4)-alkylamino-, heteroaryl (C1-C4)-alkylamino-, aryl, heteroaryl, een 10 partieel of volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring en een partieel of volledig verzadigde 3- tot 8-ledige carbocyclische ring zijn, waarbij de rest eventueel is gesubstitueerd, of R4d en R4d' samengenomen een partieel of volledig 15 verzadigde 3- tot 6-ledige heterocyclische ring, een 5- of 6-ledige lactonring, of een 4- tot 6-ledige lactamring vormen, waarbij de heterocyclische ring, de lactonring en de lactamring eventueel zijn gesubstitueerd en de lactonring en de lactamring eventueel een extra 20 heteroatoom bevatten, gekozen uit zuurstof, stikstof of zwavel, of Y -NR4d" is, waarbij R4d" waterstof is of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-C6)-alkyl, (C3~C6) -cycloalkyl, (C1-C3)-alkylsulfonyl-, (Ci- 25 C3)-alkylaminosulfonyl-, di(Ci-C3)-alkylaminosulfonyl-, acyl-, (Ci-C6)-alkyl-O-C(0)-, aryl en heteroaryl, waarbij de rest eventueel is gesubstitueerd, Z een binding, -CH2CH2-of-C(R4®) (R4®') - is, waarbij R4® en R4®' elk onafhankelijk waterstof, cyaan, hydroxy, amino, 30 H2NC(0)-, of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-Ce) -alkyl, (C1-C6)-alkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3)-alkyl-O-C (0)-, (C1-C4) -alkyl-NH-C (0)-, ((C1-C4)- alkyl)2N-C(0)-, (Ci-Ce)-alkylamino-, di (C1-C4)-alkylamino-, (C3-C6) -cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (C1-C4) - 35 alkylamino-, heteroaryl (C1-C4) -alkylamino-, aryl, heteroaryl, een partieel of volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring en een partieel of volledig verzadigde 1 024643-¾

s I

3- tot 8-ledige carbocyclische ring, zijn, waarbij de rest I

eventueel is gesubstitueerd, I

of hetzij R4e, hetzij R4*' samengenomen met R4b, R4b', I

R4c of R4c' een binding, een methyleenbrug of een I

5 . ethyleenbrug vormt en

R4f en R4£' elk onafhankelijk waterstof, cyaan, I

hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische rest, gekozen I

uit .de groep bestaande uit ' (Ci-Ce)-alkyl, . (Ci-Ce)-alkoxy, I

acyloxy, acyl, (C1-C3)-alkyl-O-C (0)-, (C1-C4)-alkyl-NH- I

10 C(O)-, ((Ci“C4)-alkyl)2N-C(0)-, (Ci-C6) -alkylamino-, di (Cr* · . I

C4)-alkylamino-, (C3-C6)-cycloalkylamino-, acylamino-, I

aryl (C1-C4)-alkylamino-, heteroaryl (C1-C4) -alkylamino-, I

aryl, heteroaryl, een partieel of volledig verzadigde 3- I

tot 6-ledige heteroring en een partieel of volledig I

15 verzadigde 3- tot 8-ledige carbocyclische ring zijn, I

waarbij de rest eventueel is gesubstitueerd,

of hetzij R4£, hetzij R4£' samen met· R4b, R4b', R4c of I

R4c' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug I

vormt,

20 met dien verstande, dat wanneer R4 een groep is met I

formule (IA), dan (a) tenminste één van R4b, R4b’, R4c/ R4c', I

R4d, R4<j'^ r4*', r4£ en R4£' geen waterstof, (C1-C4)- I

alkyl of halogeengesubstitueerde (C1-C4) -alkyl is en (b) Y - I

.. geen zuurstof, zwavel of -NH- is, wanneer X en Z een

25 binding, -CH2- of -CH2CH2- zijn en R4b, R4b', R4f en R4£' I

waterstof.zijn, of I

(ii) een groep met Formule (IC) I

R5 ·· I

30 ..· -4-0—Ar6 I

V I

(ic) I

35 waarin R5 en R6 elk onafhankelijk waterstof of (C1-C4)- I

alkyl zijn en R7 (Cx—C4)-alkyl, halogeengesubstitueerde I

(C1-C4)-alkyl, . (C1-C4)-alkoxy (C1-C4) -alkyl, (C1-C4)- I

1024643- I

9 alkylamino (Cx-C4) -alkyl, di (C1-C4) -alkylamino (Cx-C4) -alkyl, of een partieel of volledig verzadigde 4- tot 6-ledige heterocyclische ring, die 1 tot 2 heteroatomen bevat, onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel of stikstof, 5 is, of R5 en R6 of R5 en R7 samen genomen een 5- of 6-ledige lactonring, 4- tot 6-ledige lactamring, of een 4-tot 6-ledige partiële of volledig verzadigde heterocyclische ring, die 1 tot 2 heteroatomen bevat, 10 onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel of stikstof zijn, waarbij de lactonring, de lactamring en de heteroring eventueel zijn gesubstitueerd, een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, een promedicijn van de verbinding of het medicijn of een 15 solvaat of hydraat van de verbinding, het zout of het promedicijn.

Een voorkeursverbinding van de onderhavige uitvinding is een verbinding met Formule (I), waarin R4 een groep is met Formule (IA) . Bij voorkeur zijn R4 en R4b’ elk 20 onafhankelijk waterstof, H2NC(0)-, of een chemische rest, gekozen uit de groep bestaande uit (Cx-Ce)-alkyl, acyl, (C1-C3) -alkyl-O-C- (O) -, (Cx-C4) -alkyl-NH-C (O)-, <(Ci-C4)- alkyl)2N-C(O)-, aryl, heteroaryl, een partieel of volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring en een partieel of 25 volledig verzadigde 3- tot 8-ledige carbocyclische ring, waarbij de rest eventueel is gesubstitueerd, of vormt R4b of R4b', samen genomen met R4®, R4®', R4f of R4f' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug, is X een binding, -CH2CH2- of -C (R4c) (R4c)-, waarbij R4c 30 waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci— Οβ) -alkyl, (C1-C6) -alkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3) -alkyl-0-C(0)-, (Ci-C4)-alkyl-NH-C (0)-, ((Ci-C4) -alkyl) 2N-C (0)-, (Ci-

Ce) -alkylamino-, ((Ci-C4) -alkyl)2amino-, (C3“Ce)-cyclo-35 alkylamino-, acylamino-, aryl (Cx-C4) -alkylamino-, heteroaryl (Cx-C4)-alkylamino-, aryl, heteroaryl, een partieel of volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring J 024643-

10 I

en een partieel of volledig verzadigde 3- tot 8-ledige I

carbocyclische ring is, waarbij de rest eventueel is I

gesubstitueerd, of R4c samen met R4®, R4®', R4C of R4f' een I

binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt en I

5 R4c' waterstof, H2NC(0)- of een chemische rest, gekozen uit I

de groep, bestaande uit (Ci-Ce)-alkyl, acyl, (C1-C3)-alkyl- I

O-C(O)-, (C1-C4) -alkyl-NH-C (0) -, ((C1-C4)-alkyl) 2N-C(0)-, I

aryl, heteroaryl, een partieel of volledig verzadigde 3- I

tot 6-ledige heteroring en een partieel of volledig I

10 verzadigde 3- tot 8-ledige carbocyclische ring vormt, I

waarbij de rest eventueel is gesubstitueerd of R4c' samen

genomen met R4®, R4®', R4f of R4£' een binding, een I

methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt, I

is Y zuurstof, zwavel, -C(0)- of -C(R4d) (R4d>)-, I

15 waarbij R4d waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)- of I

een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit I

(Ci-Ce)-alkyl, (Ci-Ce)-alkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3)-alkyl- I

O-C(O)-, (C1-C4)-alkyl-NH-C(O)-, ((Ci-C4)-alkyl)2N-C(0)-, I

(Ci-C6)-alkylamino-, ((C1-C4)-alkyl)2amino-, (C3-C«)-cyclo- I

20 alkylamino-, acylamino-, aryl (C1-C4)-alkylamino-, hetero- I

aryl (C1-C4)-alkylamino-, aryl, heteroaryl, een partieel of I

volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring en een I

partieel of volledig verzadigde 3- tot 8-ledige I

carbocyclische ring is, waarbij de rest eventueel is

25 gesubstitueerd en R4d' waterstof, H2NC(0)-, of een I

chemische rest, gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-Ce)- I

alkyl, acyl, (C1-C3)-alkyl-O-C(O)-, (C1-C4) -alkyl-NH-C (0)-, I

((C1-C4)-alkyl)2N-C(0)-, aryl, heteroaryl, een partieel of I

volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring en een I

30 partieel of volledig verzadigde 3- tot 8-ledige I

carbocyclische ring is, waarbij de rest eventueel is I

gesubstitueerd, of R4d en R4d' samen genomen een partieel of I

volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heterocyclische ring, I

een 5- of 6-ledige lactonring, of een 4- tot 6-ledige I

35 lactamring vormen, waarbij de heterocyclische ring, de

lactamring eventueel zijn gesubstitueerd en de lactonring I

1024643- I

11 en de lactamring eventueel een extra heteroatoom bevatten, gekozen uit zuurstof, stikstof of zwavel, of is Y -NR4d"-, waarbij R4d" een waterstof is of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-5 C6)-alkyl, (C3-C6) -cycloalkyl, (C1-C3) -alkylsulfonyl-, (Ci-C3) -alkylaminosulfonyl-, di (C1-C3) -alkylaminosulfonyl-, acyl, (Ci-C6)-alkyl-0-C(0)-, aryl en heteroaryl, waarbij de rest eventueel is gesubstitueerd, is Z een binding, -CH2CH2- of -C(R4®) (R4®)-, waarbij R4e 10 waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-Ce)-alkyl, (Ci-C6) -alkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3)-alkyl-O-C(0)-, (C1-C4)-alkyl-NH-C(O) -, (C1-C4)-alkyl) 2N-C (O)-, (Ci- C6)-alkylamino-, ((C1-C4)-alkyl)2amino-, (C3-C6)- 15 cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (C1-C4)-alkylamino-, heteroaryl (C1-C4)-alkylamino-, aryl, heteroaryl, een partieel of volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring en een partieel of volledig verzadigde 3- tot 8-ledige carbocyclische ring is, waarbij de rest eventueel is 20 gesubstitueerd of R4® samen genomen met R4b, R4b', R4c of R4c' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt en R4®' waterstof, H2NC(0)- of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-Ce) -alkyl, acyl, (C1-C3)-alkyl-O-C (O) -, (C1-C4)-alkyl-NH-C (O)-, (C1-C4) -alkyl )2N- 25 C(O)-, aryl, heteroaryl, een partieel of volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring en een partieel of volledig verzadigde 3- tot 8-ledige carbocyclische ring is, waarbij de rest eventueel is gesubstitueerd, of R4®' samengenomen met R4b, R4b', R4c of R4c* een binding, een 30 methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt, en zijn R4£ en R4C' elk onafhankelijk waterstof, H2NC(0)-of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Cj-Ce)-alkyl, acyl, (C1-C3)-alkyl-O-C (O)-, (C1-C4) -alkyl- NH-C (O)-, (Ci-C4)-alkyl)2N-C(0)-, aryl, heteroaryl, een 35 partieel of volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring en een partieel of volledig verzadigde 3- tot 8-ledige carbocyclische ring, waarbij de rest eventueel is 1024643-

12 I

gesubstitueerd, of R4£ of R4£', samen genomen met R4b, R4b', I

R40 of R4c' een binding, een methyleenbrug of een I

ethyleenbrug vormt, I

met inbegrip van een farmaceutisch aanvaardbaar zout I

5 daarvan, een promedicijn van de verbinding of het zout of I

een solvaat of hydraat van de verbinding, het zout of het I

promedicijn. I

Bij voorkeur is R4b waterstof, een eventueel I

gesubstitueerde (C1-C3)-alkyl, of vormt samen met R4®, R4*', I

10 R4i of R4£' een binding, een methyleenbrug of een I

ethyleenbrug, is R4b' waterstof, een eventueel I

gesubstitueerde (C1-C3)-alkyl, of vormt samen met R4®, R4®*, I

R4£ of R4£' een binding, een methyleenbrug of een I

ethyleenbrug, is R4£ een eventueel gesubstitueerde (C1-C3)- I

15 alkyl, of vormt samengenomen met R4b, R4b*, R4c of R4c’ een I

binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug en is R4£' I

waterstof, een eventueel gesubstitueerde (C1-C3)-alkyl of I

vormt samengenomen met R4b, R4b', R4c of R4c' een binding, een I

methyleenbrug of een ethyleenbrug en zelfs nog liever zijn I

20 R4b, R4b', R4£ en R4£' alle waterstof. I

Als Y -NR4d"- is, dan is R4d" bij voorkeur een I

waterstof of een chemische rest, gekozen uit de groep I

bestaande uit (C1-C6) -alkyl, (C3-C6) -cycloalkyl, (C1-C3)- I

alkylsulfonyl, (C1-C3)-alkylaminosulfonyl, di(Ci-C3)- I

25 alkylaminosulfonyl, acyl, (C1-C6) -alkyl-O-C (O)-, aryl en I

heteroaryl, waarbij de rest eventueel is gesubstitueerd

(liever is Rd" een waterstof of een chemische rest, I

gekozen uit de groep bestaande uit (C1-C3)-alkylsulfonyl, I

(C1-C3) alkylaminosulfonyl, di (C1-C3)-alkylaminosulfonyl, I

30 acyl, (Ci-C6)-alkyl-0-C(0)- en heteroaryl, waarbij de rest I

eventueel is gesubstitueerd, (bij voorkeur zijn de (C1-C3)- I

alkylsulfonyl, (C1-C3)-alkylaminosulfonyl, di(Ci-C3)- I

alkylaminosulfonyl, acyl en (Ci-C6)-alkyl-0-C(0)- eventueel I

gesubstitueerd met 1 tot 3 fluoratomen en is de heteroaryl I

35 eventueel gesubstitueerd met 1 tot 2 substituenten, I

onafhankelijk gekozen uit de groep, bestaande uit chloor, I

1024643- I

13 fluor, (C1-C3) -alkoxy, (C1-C3) -alkyl, en fluorgesub-stitueerde (C1-C3) -alkyl), is X -C(R4c) (R4c') waarbij R4d en R4e’ elk onafhankelijk waterstof, H2NC(0)-, een eventueel gesubstitueerde (Ci-C$)-5 alkyl, (Ci-C6) -alkyl-NH-C (0) - of ((C1-C4) -alkyl) 2N-C (0) -zijn, of hetzij R4c, hetzij R4c' samengenomen met R4®, R4®', R4f of R4f' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt, en is Z -C(R4®) (R4®')-, waarbij R4e en R4®' elk 10 onafhankelijk waterstof, H2NC(0)-, een eventueel gesubstitueerde (Ci-C6)-alkyl, (C1-C4)-alkyl-NH-C(0)- of ((C1-C4) -alkyl) 2N-C{0)- zijn, of hetzij R4®, hetzij R4®' samengenomen met R4b, R4b', R4c, of R4c‘ een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt.

15 Als Y -C (R4d) (R4d') is, dan is R4d waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (C1-C6) -alkyl, (Ci-Ce)-alkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3)-alkyl-O-C (0)-, (C1-C4) -alkyl-NH- C (0) -, (C1-C4)-alkyl) 2N-C(0)-, (Ci-C6) -alkylamino-, ((Ci- 20 C4)-alkyl) 2amino-, (C3-C6)-cycloalkylamino-, acylamino, aryl (C1-C4) -alkylamino-, heteroaryl (C1-C4) -alkylamino-, aryl, heteroaryl, een partieel of volledig verzadigde 3-tot 6-ledige heteroring en een partieel of volledig verzadigde 3- tot 8-ledige carbocyclische ring, waarbij de 25 rest eventueel is gesubstitueerd (bij voorkeur is R4d amino, (C1-C6) -alkylamino, di (C1-C4) -alkylamino, (C3-C6)-cycloalkylamino, acylamino, aryl (C1-C4) -alkylamino of heteroaryl (C1-C4)-alkylamino, en liever is R4d amino, (Ci— Ce)-alkylamino, di (C1-C4)-alkylamino, (C3-C6)-cycloalkyl-30 amino), en is R4d' waterstof, H2NC(0)- of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (C1-C6)alkyl, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C(0)-, (Ci-C4)alkyl-NH-C(0)-, (Ci- C4) alkyl) 2N-C(0)-, aryl, heteroaryl, een partieel of 35 volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring en een partieel of volledig verzadigde 3- tot 8-ledige carbocyclische ring, waarbij de rest eventueel is 1024643-

14 I

gesubstitueerd (bij voorkeur is. Rw' (Cx-Ce) alkyl, H2NC(0)-, I

(Cx-Ci) alkyl-NH-C (O) -, of ((C1-C4) alkyl) 2N-C (0) - of aryl en I

nog liever is R4d' H2NC(0)-, (Cx-C4) alkyl-NH-C (O) - of ((Ci- I

C4) alkyl) 2N-C(0)-), I

5 of vormen R4d en R4d' samen genomen een partieel of I

volledig verzadigde, 3- tot 6-ledige heterocyclische ring, I

een 5- tot 6-ledige lactonring of een 4- tot 6-ledige I

lactamring, waarbij de heterocyclische ring, de lactonring I

en de lactamring eventueel zijn gesubstitueerd en de I

10 lactonring en de lactamring eventueel een extra I

heteroatoom bevatten, gekozen uit zuurstof, stikstof en I

zwavel, I

is X een binding of -C(R4c) (R4c')-, waarbij R4c en R4c' I

elk waterstof zijn en is Z een binding of -C(R4e) (R4*')-, I

15 waarbij R4e en R4*' elk waterstof zijn. I

Een andere voorkeursuitvoering is een verbinding, I

waarin Y -C (R4d) (R4d') - is, R4b, R4b', R4f en R4£' alle I

waterstof zijn, R4d waterstof, hydroxy, amino, of een I

chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Οχ- I

20 Ce) alkyl, (Cx-Ce) alkoxy, acyloxy, acyl, (Cx-C3)alkyl-0-C(0)- I

, (Cx-Ce) alkylamino- en di(Cx-C4) alkylamino- is, waarbij de I

rest eventueel is gesubstitueerd (bij voorkeur is R4d I

waterstof, hydroxy, amino, of een chemische rest, gekozen I

uit de groep, bestaande uit (Cx-C6) alkoxy, acyl, (Cx- I

25 C6) alkylamino- en di (Cx-C4) alkylamino-) en is R4d' waterstof I

of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit I

(Cx-Ce) alkyl, aryl, en heteroaryl, waarbij de rest I

eventueel is gesubstitueerd (bij voorkeur is R4d' I

waterstof, of een chemische rest, gekozen uit de groep I

30 bestaande uit (Cx-Ce) alkyl en aryl, waarbij de rest I

eventueel is gesubstitueerd. Bij deze uitvoering is X bij I

voorkeur -C(R4c) (R4c')-, waarbij R4c en R4c' elk onafhankelijk I

waterstof of een eventueel gesubstitueerde (Cx-Ce)alkyl I

zijn, of hetzij R4c, hetzij R4c' samen genomen met R4e of R4*' I

35 een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt I

(bij voorkeur zijn R4c en R4c' elk waterstof of vormt hetzij I

R4c, hetzij R4c', samengenomen met R4* of R4** een binding) I

1024643- I

15 en is Z bij voorkeur -C(R4®) (R4®')-, waarbij R4® en R4®' elk onafhankelijk waterstof of een eventueel gesubstitueerde (Ci-CeJalkyl zijn, of hetzij R4®, hetzij R4®' samengenomen met R4c of R4c' een binding, een methyleenbrug of een 5 ethyleenbrug vormt (bij voorkeur zijn R4® en R4®' elk waterstof, of vormt hetzij R4®, hetzij R4®* samengenomen met R4c of R4c' een binding).

Nog een andere voorkeursuitvoeringsvorm is een verbinding, waarin Y -C(R4d) (R4d') - is, R4b, R4b', R4£ en R4i' 10 alle waterstof zijn en R4d en R4d' samengenomen een partieel of volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heterocyclische ring, een 5- tot 6-ledige lactonring, of een 4- tot 6-ledige lactamring vormen, waarbij de heterocyclische ring, de lactonring en de lactamring eventueel zijn 15 gesubstitueerd en de lactonring of de lactamring eventueel een extra heteroatoom bevat, gekozen uit zuurstof, stikstof en zwavel (bij voorkeur vormen R4d en R4d* samengenomen een 5- tot 6-ledige lactamring, waarbij de lactamring eventueel is gesubstitueerd en eventueel een 20 extra heteroatoom bevat, gekozen uit stikstof of zuurstof) . Bij deze uitvoering is X bij voorkeur een binding, -CH2CH2- of -C(R4c) (R4c')-, waarbij R4c en R4c' elk onafhankelijk waterstof of een eventueel gesubstitueerde (Ci-Ce)alkyl zijn, of hetzij R4c, hetzij R4c* samengenomen 25 met R4® of R4®' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt (liever is X een binding of C(R4c) (R4c')~, waarbij R4c en R4c' elk waterstof zijn), en is Z bij voorkeur een binding, -CH2CH2- of -C(R4®) (R4®*)-, waarbij R4® en R4®' elk onafhankelijk waterstof of een 30 eventueel gesubstitueerde (Ci-C6)alkyl zijn, of hetzij R4®, hetzij R4®' samengenomen met R4c of R4c' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt (liever is Z een binding of -C (R4®) (R4®'), waarbij R4® en R4®' elk waterstof zijn).

35 Een andere voorkeursverbinding van de onderhavige uitvinding is een verbinding met Formule (I), waarin R4 een groep is met Formule (IB), waarin R4® is als boven 1024643-

16 I

gedefinieerd, R4b waterstof, cyaan, hydroxy, amino, I

H2NC(0)-, of een chemische rest, gekozen uit de groep, I

bestaande uit (Ci-Ce) alkyl, (Ci-Ce) alkoxy, acyloxy, acyl, I

(C1-C3) alkyl-O-C (0) -, (C1-C4) alkyl-NH-C (O)-, (C1-C4)- I

5 alkyl) 2N-C(0)-, (Ci-Ce) alkylamino-, ((C1-C4) alkyl) 2amino-, I

(C3-C6)cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino- I

, heteroaryl (C1-C4) alkylamino-, aryl, heteroaryl, een I

partieel of volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring I

en een partieel of volledig verzadigde 3- tot 8-ledige I

10 carbocyclische ring is, waarbij de rest eventueel is I

gesubstitueerd, I

R4b waterstof, H2NC(0)-, of een chemische rest, I

gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-Ce) alkyl, acyl, I

<C3-C6) alkyl-O-C (0)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (0)-, (Ci- I

15 C4)alkyl)2N-C(0)-, aryl, heteroaryl, een partieel of I

volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring en een I

partieel of volledig verzadigde 3- tot 8-ledige I

carbocyclische ring is, waarbij de rest eventueel is I

gesubstitueerd, I

20 of hetzij R4b, hetzij R4b' samengenomen met R4*, R4**, I

R4£, R4f' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug I

vormt, I

X een binding, -CH2CH2- of C(R4c) (R4c')- is, waarbij R4c I

waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)- of een I

25 chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci- I

C6) alkyl, (Ci-Ce) alkoxy, acyloxy, acyl, (Cx-C3) alkyl-0- I

(C(0)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (0)-, (C1-C4) alkyl) 2N-C (0)-, {Ci- I

C6)alkylamino-, ((C1-C4) alkyl) 2araino-, (C3-C6)cyclo-alkyl- I

amino-, acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl (Ci- I

30 C4)alkylamino-, aryl, heteroaryl, een partieel of volledig I

verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring en een partieel of I

volledig verzadigde 3- tot 8-ledige carbocyclische ring I

is, waarbij de rest eventueel is gesubstitueerd, of R4c I

samen genomen met R4e, R4e', R4£ of R4r een binding, een I

35 methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt en R4c' waterstof, I

H2NC(O)-, of een chemische rest, gekozen uit de groep, I

bestaande uit (Ci-C6) alkyl, acyl, (Cx-C3)alkyl-0-C(0)-, (Οχ- I

1024643- I

17 C4)alkyl-NH-C(0)-, (C1-C4) alkyl) 2N-C (O)-, aryl, heteroaryl, een partieel of volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring en een partieel of volledig verzadigde 3- tot 8-ledige carbocyclische ring is, waarbij de rest eventueel 5 is gesubstitueerd, of R4c', samengenomen met R4®, R4®', R4f of R4f' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt (bij voorkeur is X een binding, -CH2CH2- of -C(R4c) (R4c') , waarbij R4c en R4c' elk onafhankelijk waterstof of (Ci-C6) -alkyl zijn); 10 Y zuurstof, zwavel, -C(O)- of -C(R4d) (R4d>) is, waarbij R4d waterstof, hydroxy, amino, H2NC(0)- of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-Ce)-alkyl, (Ci-C6)-alkoxy, acyloxy, acyl, (Ci-Cs)-alkyl-O-C(O)-, (Ci-C4) -alkyl-NH-C (O) -, (C1-C4) -alkyl) 2N-C (O)-, (Ci-C6)-alkyl- 15 amino, ((C1-C4)-alkyl) 2amino-, {C3-C6)-cycloalkylamino-, aryl, heteroaryl, een partieel of volledig verzadigde 3-tot 6-ledige heteroring en een partieel of volledig verzadigde 3- tot 8-ledige carbocyclische ring is, waarbij de rest eventueel is gesubstitueerd en R4d* waterstof, 20 H2NC (0) -, of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-Ce)-alkyl, acyl, (C1-C3)-alkyl-O-C (O)-, (C1-C4) -alkyl-NH-C(O) -, (Ci-C4)-alkyl)2N-C(0)-, aryl, heteroaryl, een partieel of volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring en een partieel of volledig verzadigde 25 3- tot 8-ledige carbocyclische ring is, waarbij de rest eventueel is gesubstitueerd, of R4d en R4d* samen genomen een partieel of volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heterocyclische ring, een 5- of 6-ledige lactonring of een 4- tot 6-ledige lactamring vormen, waarbij de 30 heterocyclische ring, de lactonring en de lactamring eventueel zijn gesubstitueerd en de lactonring en de lactamring eventueel een extra heteroatoom bevatten, gekozen uit zuurstof, stikstof of zwavel, of Y -NR4d''- is, waarbij R4d” een waterstof of een 35 chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci- Οβ) -alkyl, (C3-C6)-cycloalkyl, (C1-C3) -alkylsulfonyl-, (Ci-C3)-alkylaminosulfonyl-, di (C1-C3)-alkylaminosulfonyl-, f024 64 3·*

18 I

acyl, (Ci—Ce) -alkyl-O-C(O)-, aryl en heteroaryl is, waarbij I

de rest eventueel is gesubstitueerd (bij voorkeur is Y I

-NR4d"-, waarbij R4d" een waterstof of een chemische rest, I

gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-Ce) -alkyl, (C3-C6)- I

5 cycloalkyl, (Ci-C3)-alkylsulfonyl-, (C1-C3)-alkylarai- I

nosulfonyl-, di (C1-C3)-alkylaminosulfonyl-, acyl, (Cj-Ce)- I

alkyl-O-C (O)-, aryl en heteroaryl is, waarbij de rest I

eventueel is gesubstitueerd), I

Z een binding, -CH2CH2- of -C(R4e) (R4e') is, waarbij R4® I

10 waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)- of een I

chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci- I

Ce)-alkyl, (Ci-C6)-alkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3) -alkyl-0- I

C(O)-, (C1-C4)-alkyl-NH-C(O)-, (C1-C4)-alkyl)2N-C<0)-, (Ci- I

C«)-alkylamino-, ((C1-C4) -alkyl)2amino-, (C3-C6) -cyclo- I

15 alkylamino-, acylamino-, aryl (C1-C4)-alkylamino-, I

heteroaryl (C1-C4)-alkylamino-, aryl, heteroaryl, een I

partieel of volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring I

en een partieel of volledig verzadigde 3- tot 8-ledige I

carbocyclische ring is, waarbij de rest eventueel is I

20 gesubstitueerd, of R4® samengenomen met R4b, R4b', R4c of R4c' I

een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt I

en R4e' waterstof, H2NC(0)- of een chemische rest, gekozen I

uit de groep bestaande uit (C1-C6) -alkyl, acyl, (C1-C3)- I

alkyl-O-C (O)-, (C1-C4) -alkyl-NH-C (O)-, (C1-C4)-alkyl) 2N- I

25 C(O)-, aryl, heteroaryl, een partieel of volledig I

verzadigde 3- tot β-ledige heteroring en een partieel of I

volledig verzadigde 3- tot 8-ledige carbocyclische ring I

is, waarbij de rest eventueel is gesubstitueerd of R4®', I

samengenomen met R4b, R4b', R4c of R4®’ een binding, een I

30 methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt (bij voorkeur is Z I

een binding, -CH2CH2- of -C(R4c) (R4®') - waarbij R4c en R4®' I

elk onafhankelijk waterstof of (Ci-Ce)-alkyl zijn); I

R4f is waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)- of I

een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit I

35 (Ci-Ce)-alkyl, (Ci-C6)-alkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3) -alkyl- I

O-C(O)-, (Cx-C4)-alkyl-NH-C(O)-, (C1-C4) -alkyl)2N-C(0)-, I

(Ci-Cö) -alkylamino-, ((C1-C4)-alkyl) 2amino-, (C3-C6)- I

1024643- I

19 cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (C1-C4) -alkylamino-, heteroaryl (C1-C4) alkylamino-, aryl, heteroaryl, een partieel of volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring en een partieel of volledig verzadigde 3- tot 8-ledige 5 carbocyclische ring, waarbij de rest eventueel is gesubstitueerd, en R4f is waterstof, H2NC(0)-, of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-Ce) -alkyl, acyl, (C1-C3) -alkyl-O-C (O) -, (C1-C4)-alkyl-NH-C (0)-, (C1-C4)- 10 alkyl)2N-C(O)-, aryl, heteroaryl, een partieel of volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring en een partieel of volledig verzadigde 3- tot 8-ledige carbocyclische ring, waarbij de rest eventueel is gesubstitueerd, of R4£ of R4£' samengenomen met R4b, R4b', R4c of R4c' een 15 binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt, een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, een promedicijn van de verbinding of het medicijn, of een solvaat of hydraat van de verbinding, het zout of het promedicijn..

20 Nog een andere voorkeursverbinding van de onderhavige uitvinding is een verbinding met Formule (I) waarbij R4 een groep is met Formule (IC), waarin R5 en R6 elk onafhankelijk waterstof of (C1-C4)-alkyl zijn en R7 (C1-C4)-alkyl, halogeengesubstitueerde (C1-C4) alkyl, (Ci- 25 C4) alkoxy (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkylamino (C1-C4) alkyl, di(Ci- C4) alkylamino (C1-C4) alkyl, of een partieel of volledig verzadigde 4- tot 6-ledige heterocyclische ring, die 1 tot 2 heteroatomen, onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel of stikstof bevat, is, of R5 en R6 of R5 en R7 samen 30 genomen een 5- tot 6-ledige lactonring, 4- tot 6-ledige lactamring of een partieel of volledig verzadigde 4- tot 6-ledige heteroring, die één tot twee heteroatomen bevat, onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel of stikstof vormen, waarbij de lactonring, de lactamring en de 35 heterocyclische ring eventueel zijn gesubstitueerd, een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, een promedicijn van de verbinding of het zout, of een solvaat of hydraat 1024643- I 20 I van de verbinding, het zout of het promedicijn. Bij I voorkeur zijn R5 en R6 elk onafhankelijk waterstof of (Ci- I C4)alkyl en is R7 (C1-C4) alkyl.

I Voorkeursverbindingen van de uitvinding zijn: I 5 1-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H-purine-6- I yl]-3-ethylamino-azetidine-3-carbonzuuramide; I 1-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H-purine-6- yl]-3-isopropylaminoazetidine-3-carbonzuuramide; I 1—{1-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H-purine- I 10 6-yl]-4-fenylpiperidine-4-yl}-ethanon,· I (3-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfenyl)-9H-puri- I ne-6-yl]-3-(la, 5a, 6a)-azabicyclo[3,1,0]hex-6-yl}-dime- I thylamine; 6-(l-benzylpyrrolidine-3-yloxy)-9-(4-chloorfenyl)-8- 15 (2,4-dichloorfenyl)-9H-purine; I 9-(4-chloorfenyl)-6-(l-cyclohexylazetidine-3-yloxy)- I 8-(2,4-dichloorfenyl)-9H-purine; I 6-tert-butoxy-9-(4-chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfe- I nyl)-9H-purine; I 20 9-(4-chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfenyl)-6-isopropoxy- I 9H-purine; I l-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfenyl)-9H-purine- I 6-yl)-4-propylaminopiperidine-4-carbonzuuramide; I 1-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-fluorfenyl)-9H-purine-6- I 25 yl]-4-propylaminopiperidine-4-carbonzuuramide; I 1-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H-purine-6- yl]-4-propylaminopiperidine-4-carbonzuuramide; I 1-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-fluorfenyl)-2-methyl-9H- I purine-6-yl]-4-isopropylaminopiperidine-4-carbonzuuraraide; I 30 1-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H-purine-6- I yl]-4-pyrrolidine-l-yl-piperidine-4-carbonzuuramide; I 1-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H-purine-6- I yl]-4-ethylaminopiperidine-4-carbonzuuramide; I 1-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H-purine-6- I 35 yl]-4-isopropylaminopiperidine-4-carbonzuuramide; I 4-amino-l-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H- purine-6-yl]-piperidine-4-carbonzuuramide; I 1024643- 21 1-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfenyl)-9H-purine- 6-yl]-4-methylaminopiperidine-4-carbonzuuramide; 1-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-fluorfenyl)-9H-purine-6-yl]-4-isopropylaminopiperidine-4-carbonzuuramide; 5 8-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H-purine-6- yl]-1-isopropyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on; 9-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H-purine-6-yl]-l-methyl-4-oxa-l,9-diazaspiro[5,5]undecan-2-on; 8- [9-(4-chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfenyl)-9H-purine- 10 6-yl]-1-isopropyl-l,3,8-triazapspiro-[4,5]-decan-4-on; 1-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H-purine-6-yl]-4-(4-fluorfenyl)-piperidine-4-ol; 1-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H-purine-6-yl]-4-fenylpiperidine-4-ol; 4-benzyl-l-[9-(4-chloorfenyl)-15 8-(2-chloorfenyl)-9H-purine-6-yl]-piperidine-4-ol; 4-[9-(4-chloorfenyl)-9H-purine-6-yl]-4-fenylpiperi-dine-4-ol; 4-benzyl-l-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H-purine-6-yl]piperidine-4-ol; 20 4-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-8-(2,4-di chloorfenyl) -6-(4-pyridine-2-yl-piperazine-l-yl)-9H-purine; en 9- (4-chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfenyl)-6-(4-pyri-midine-2-yl-piperazine-l-yl)-9H-purine; 25 een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een solvaat of hydraat van de verbinding of het zout.

Farmaceutisch aanvaardbare zouten zijn bij voorkeur hydrochloriden, mesylaten en besylaten. In sommige gevallen verdient de vrije base de voorkeur. "Vrije base" 30 heeft betrekking op een aminogroep met een eenzaam elektronenpaar.

Een andere uitvoering van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op tussenproducten (lc/d) en (lb), die bruikbaar zijn bij de synthese van de verbindingen van de 35 onderhavige uitvinding: 1024643- Η

22 I

Β I

'R’S^n^n I

Τ f /V-A I

Νγ·^Ν . I

5 . R‘ I

(1c/d) I

waarin A en B elk onafhankelijk een fenyl zijn, dié is I

.10 gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten, onafhankelijk

gekozen uit de groep, bestaande uit halogeen, (Ci- I

C4)alkoxy, (C1-C4) alkyl, halogeengesubstitueerde (Cr- I

C4)alkyl en cyaan; R1 waterstof, (C1-C4)-alkyl, I

halogeengesubstitueerde (C1-C4) alkyl of (Ci-C4)alkoxy is en I

15 R* hydroxy of halogeen is; en I

R1 . I

20 · I

™γθ I

A I

(1b) I

25 I

waarin A en B elk onafhankelijk een 'fenyl zijni, die is I

gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten, onafhankelijk I

gekozen uit de groep, bestaande uit halogeen, (Ci- I

C4)alkoxy, (C1-C4) alkyl, halogeengesubstitueerde (Cx- I

30 C«) alkyl, en cyaan; en R1 waterstof, (C1-C4) alkyl, I

halogeengesubstitueérde (C1-C4)alkyl of (Cx-C4)'alkoxy is. I

•Bij voorkeur rijn A en B elk onafhankelijk een fenyl, I

die is gesubstitueerd met 1 tot 2 substituenten, I

onafhankelijk gekozen uit de groep, bestaande uit’ chloor, I

35 fluor, (C1-C4) alkoxy, (C1-C4) alkyl, fluorgesubstitueerde I

(Ci-C4) alkyl én cyaan. Liever is A 2-chloorfenyl, 2- I

fluorfenyl, 2., 4-dichloorfenyl, 2-fluor-4-chloorfenyl-2-. I

1024643- I

23 chloor-4-fluorfenyl of 2,4-difluorfenyl en is B 4-chioorfenyl of 4-fluorfenyl.

Nog een andere uitvoering van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op een farmaceutisch preparaat 5 van (1) een verbinding van de onderhavige uitvinding, en (2) een farmaceutisch aanvaardbare excipiënt, verdunningsmiddel of drager. Bij voorkeur bevat het preparaat een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvinding. Het preparaat 10 kan ook tenminste één extra farmaceutisch middel bevatten (als hierin beschreven). Voorkeursmiddelen zijn partiële nicotinereceptoragonisten, opioideantagonisten (bijvoorbeeld naltrexon en nalmefen), dopaminergische middelen (bijvoorbeeld apomorfine), attention deficit activity .15 disorder (APHD) middelen (bijvoorbeeld Ritalin®, Strattera®, Concerta® en Adderall®) en antizwaar-lijvigheidsmiddelen (onder hierin beschreven).

Nog een andere uitvoering van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op een methode voor het 20 behandelen van een ziekte, aandoening of stoornis, die wordt gemoduleerd door een cannabinoïdereceptor (in het bijzonder een CBl-receptor) antagonist bij dieren Waarbij mén aan eén dier, dat een dergelijke behandeling nodig heeft, een therapeutische hoeveelheid toedient van een 25. verbinding met Formule (II) (of een farmaceutisch preparaat daarvan).

B .

30 N X-^A

R4 • (Μ)' 35 waarin i 1024643-

I 24 I

I A een eventueel gesubstitueerde aryl of een I

I eventueel gesubstitueerde heteroaryl is, B een eventueel I

I gesubstitueerde aryl of een eventueel gesubstitueerde I

I heteroaryl is, R1 waterstof, (Ci-C^Jalkyl, halo- I

I 5 geengesubstitueerde (C1-C4)alkyl of (Ci-CJalkoxy is; I

I R4 is; I

I (i) een groep met Formule (IA) of Formule (IB) I

I 1 0^ I

Ri,'l IS46' r4T^\. lS4*' I

N"x I

I (IA) (IB) I

I 15 ' I

I waarin R4* waterstof of (C1-C3)alkyl is; I

I R4b en R4b' elk onafhankelijk waterstof, cyaan, I

I hydroxy, amino, H2NC(0)- of een chemische rest, gekozen I

I uit de groep, bestaande uit (Cx-Ce) alkyl, (Cx-Ce) alkoxy, I

I 20 acyloxy, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (O)(Ci-C^alkyl-NH-C (O)-, I

I (C1-C4)alkyl)2N-C(O)-, *' (Ci-Ce)alkylamino-, ((Cx-C4)al- I

I kyl>2amino-, (C3-Ce)cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (Οχ- I

I C4) alkylamino-, heteroaryl (Cx-C4) alkylamino-, aryl, hetero- I

I aryl, een partieel of volledig verzadigde 3- tot 6-ledige I

I 25 heteroring en een partieel of volledig verzadigde 3- tot I

I 8-ledige carbocyclische ring zijn, waarbij de rest

I eventueel is gesubstitueerd, I

I of hetzij R4b, hetzij R4b' samengenomeri met R4*, R4e', I

I R4f of R4f' een binding, een methyleenbrug of een I

I 30 ethyleenbrug vormt, I

I X een binding, -CH2CH2- of -C(R4c) (R4c')- is, waarbij I

I R4c en R4c' elk onafhankelijk waterstof, cyaan, hydroxy, I

I amino, H2NC(0)- of een chemische rest, gekozen uit de

I groep bestaande uit (Cx-Ce) alkyl, (Cx-Ce) alkoxy, acyloxy, I

I 35 acyl, (Cx-C3) alkyl-O-C (O)-, (Cx-C4) alkyl-NH-C (0)-, ((Οχ- . I

I C4) alkyl) 2N-C(0)-, (Cx-Ce) alkylamino-, di (C1-C4) alkylamino-, I

I (C3-C6).cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (CX-C4) alkylamino- I

1 024643- I

25 , heteroaryl (C1-C4) alkylamino-, aryl, heteroaryl, een partieel of volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring en een partieel of volledig verzadigde 3- tot 8-ledige carbocyclische ring zijn, waarbij de rest eventueel is 5 gesubstitueerd, of hetzij R4c, hetzij R4c' samengenomen met R4®, R4®*, R4C, of R4C' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt, Y zuurstof, zwavel, -C(0)- of -C(R4d) (R4d*)- is, 10 waarbij R4d en R4d' elk onafhankelijk waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)- of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-Ce)alkyl, (Ci-Ce) alkoxy, acyloxy, acyl, (Ci-C3)alkyl-0-C(0)-, (Ci-C4)alkyl-NH-C(0)-, ((Ci“C4)alkyl)2N-C(O)-, (Ci-Ce) alkylamino-, di(Ci-C4)alkyl-15 amino, (C3-C6) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl(Ci- C4) alkylamino-, heteroaryl (C1-C4) alkylamino-, aryl, heteroaryl, een partieel of volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring en een partieel of volledig verzadigde 3- tot 8-ledige carbocyclische ring zijn, waarbij de rest 20 eventueel is gesubstitueerd, of R4d en R4d' samengenomen een partieel of volledig verzadigde, 3- tot 6-ledige heterocyclische ring, een 5-of 6-ledige lactonring of een 4- tot 6-ledige lactamring vormen, waarbij de heterocyclische ring, de lactonring en 25 de lactamring eventueel zijn gesubstitueerd en e lactonring en de lactamring eventueel een extra heteroatoom bevatten, gekozen uit zuurstof, stikstof en zwavel, of Y -NR4d"- is, waarbij R4d” een waterstof of een 30 chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-

Ce)alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, (C1-C3) alkylsulfonyl-, (Ci-C3)alkylaminosulfonyl-, di (C1-C3) alkylaminosulfonyl-, acyl, (Ci-Ce)alkyl-O-C(O)-, aryl en heteroaryl is, waarbij de rest eventueel is gesubstitueerd, 35 Z een binding, -CH2CH2- of -C (R4®) (R4®’) is, waarbij R4® en R4®' elk onafhankelijk waterstof, cyaan, hydroxy, amino-, H2NC(0)-, of een chemische rest, gekozen uit de groep, 1024643-

26 I

bestaande uit (Ci-Ce) alkyl, (Ci-Ce) alkoxy, acyloxy, acyl, I

{Ci-C3) alkyl-O-C(O)-# (Ci-C4)alkyl-NH-C(0)-, {<Ci- I

C«) alkyl)2N-C(0)-, (Ci-Cö) alkylamino-, di (C1-C4)alkylamino-, I

(C3-C6) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino- I

5 , heteroaryl(Ci-C4) alkylamino-, aryl, heteroaryl, een I

partieel of volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring I

en een partieel of volledig verzadigde 3- tot 8-ledige I

carbocyclische· ring zijn, waarbij de rest eventueel is I

gesubstitueerd, I

10 of hetzij R4·, hetzij R4e' samengenomen met R4b, R4b*, R4c I

of R49' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug I

vormt, en I

R4f en R4f' elk onafhankelijk waterstof, cyaan,. I

hydroxy, amino, ,H2NC(0)- of een chemische rest, gekozen I

15 uit de groep, bestaande uit (Ci-Ce) alkyl, (Ci-CeJalkoxy, I

acyloxy, acyl, (C1-C3) alkyl-0-C(0)-, (Ci-C4)alkyl-NH-C (0)-, I

((C1-C4) alkyl) 2N-C(0)~, (Cj-Ce) alkylamino-, di(Cx-C4)al- I

kylamino-, (C3-C6) cycloalkylami.no-, acylamino-, aryl(Ci- I

C4) alkylamino-, heteroaryl.(Ci-C4) alkylamino-, aryl, I

20 heteroaryl, een partieel of volledig vérzadigde 3- tot 6- I

ledige heteroring en een partieel of volledig verzadigde I

3- tot 8-ledige carbocyclische ring zijn, waarbij de rest I

eventueel is gesubstitueerd, I

of hetzij R4f, hetzij R4f' samengenomen met R4b, R4b', I

25 R4C, R4c' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug I

vormt, of I

(ii) een groep met Formule (IC) I

'R5 I

30 -fO-^-R6 I

V I

(IC) I

35 waarin R5 en R6 elk onafhankelijk waterstof of (C1-C4)alkyl I

zijn en R7 (C1-C4) alkyl, halogeengesubstitueerde (Ci- I

C4) alkyl, (Ci-C4)alkoxy (C1-C4) alkyl., (C1-C4) alkylamino (Ci- I

'1024643- I

27 C4) alkyl, di(Ci-C4)alkylamino(Ci-C4) alkyl of een partieel of volledig verzadigde 4- tot 6-ledige heterocyclische ring, die 1 of 2 heteroatomen bevat, onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel of stikstof, is, 5 of R5 en R6 of R5 en R7 samengenomen een 5- of 6-ledige lactonring, 4- tot 6-ledige lactamring, of een partieel of volledig verzadigde 4- tot 6-ledige heterocyclische ring, die 1 of 2 heteroatomen bevat, onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel of stikstof vormen, waarbij de 10 lactonring, de lactamring en de heterocyclische ring eventueel zijn gesubstitueerd, (iii) een aminogroep, die is gesubstitueerd met één of meer substituenten, onafhankelijk gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-C8)alkyl, aryl (C1-C4) alkyl, een 15 partieel of volledig verzadigde (C3-C8)cycloalkyl, hydroxy (Οι-Ce) alkyl, (C1-C3) alkoxy (Ci-C«) alkyl, heteroaryl (C1-C3) alkyl, en een volledig of partieel verzadigde heteroring, of (iv) een (Ci-CeJalkylgroep, die is gesubstitueerd met 20 één of meer substituenten, onafhankelijk gekozen uit de groep, bestaande uit hydroxy, (Ci-Ce) alkoxy, amino, (Ci-C6) alkylamino, di ((Ci-C6) alkyl) amino (Ci-C3)alkylsulfonyl, (Ci-C3)alkylsulfamyl, di ((C1-C3) alkyl) sulfamyl, acyloxy, een volledig of partieel verzadigde heteroring en een 25 volledig of partieel verzadigde cycloalkyl, een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, een promedicijn van de verbinding of het zout, of een solvaat, of hydraat van de verbinding, het zout of het promedicijn.

Ziekten, aandoeningen en/of andere stoornissen, die 30 worden gemoduleerd door cannabinoïdereceptorantagonisten omvatten eetstoornissen (bijvoorbeeld overeetstoornis, anorexia en boulimie, gewichtsverlies of regeling (bijvoorbeeld vermindering in calorieën of voedselinneming en/of eetlustonderdrukking, zwaarlijvigheid, depressie, 35 atypische depressie, bipolaire stoornissen, psychosen, schizofrenie, drugsverslaving, onderdrukking van met beloning verband houdend gedrag (bijvoorbeeld aangeleerde 1024643-

I 28 I

I plekvermijding, zoals onderdrukking van door cocaïne en I

I morfine opgewekte geconditioneerde plaatsvoorkeur), I

I misbruik van stoffen, verslavingsstoornissen, I

I impulsiviteit, alcoholisme (bijvoorbeeld alcoholmisbruik, I

I 5 verslaving en/of afhankelijkheid, waaronder behandeling I

I voor abstinentie, vermindering van verlangen naar en I

I voorkoming van hervatting van alcoholgebruik), I

I tabaksmisbruik (bijvoorbeeld rookverslaving, stoppen met I

I roken en/of afhankelijkheid waaronder behandeling voor I

I 10 vermindering van verlangen naar en voorkoming van I

I hervatting van tabakroken), dementie (waaronder I

I geheugenverlies, Ziekte van Alzheimer, ouderdomsdementie, I

I vasculaire dementie, milde herkenningsstoornis, met I

I leeftijd verwante herkenningsvermindering en milde I

I 15 neurocognitieve stoornis), seksuele disfunctie bij de man I

I (bijvoorbeeld erectiemoeilijkheden), opvliegers, I

I epilepsie, maagdarmstoornissen (bijvoorbeeld disfunctie I

I van maagdarmbeweging of darmverstopping), attention I

I deficit activity disorder (ADHD), Ziekte van Parkinson en I

I 20 diabetes type II. Bij een voorkeursuitvoering wordt een I

I methode gebruikt voor het behandelen van zwaarlijvigheid, I

I ADHD, alcoholisme en/of tabakmisbruik. I

I Verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen in I

I combinatie met andere farmaceutische middelen worden I

I 25 toegediend. Farmaceutische middelen zijn bij voorkeur I

I partiële nicotinereceptoragonisten, opioldeantagonisten I

I (bijvoorbeeld naltrexon (waaronder naltrexondepot), I

I antabuse en nalmefen), dopaminergische middelen I

I (bijvoorbeeld apomorfine), ADHD-middelen (bijvoorbeeld I

I 30 methylfenidaathydrochloride (bijvoorbeeld Ritalin® en I

I Concerta®), atomoxetine (bijvoorbeeld Strattera® en I

I amfetaminen (bijvoorbeeld Adderall®) en antizwaar- I

I lijvigheidsmiddelen, zoals apo-B/MTP-remmers, MCR-4- I

I agonisten, CCK-A-agonisten, monoamineheropnemingremmers, I

I 35 sympathomimetische middelen, P3-adrenergische receptor- I

I agonisten, dopaminereceptoragonismen, melanocytstimu- I

I lerende hormoonreceptoranalogen, 5-HT2c-receptoragonisten, I

I 1024643- I

29 melanineconcentrerende hormoonreceptorantagonisten, lepti-ne, leptineanalogen, leptinereceptoragonisten, galanine-receptorantagonisten, lipaseremmers, bombesinereceptorago-nisten, neuropeptide-Y-receptorantagonisten, thyromimetri-5 sche middelen, dehydroëpiandrosteron of analogen daarvan, glucocort i coïdereceptorantagoni s ten, orexinereceptoranta- gonisten, glucagonachtige peptide-l-receptoragonisten, cilliaire neurotrope factoren, menselijk agouti-verwante proteïneantagonisten, ghrelinereceptorantagonisten, hista-10 mine-3-receptorantagonisten of inverse agonisten en neuromedine-ü-receptoragonisten en dergelijke.

De combinatietherapie kan worden toegediend als (a) een enkel farmaceutisch preparaat van een verbinding van de onderhavige uitvinding, tenminste één extra 15 farmaceutisch middel als hierin beschreven en een farmaceutisch aanvaardbare excipiënt, verdunningsmiddel of drager, of (b) twee afzonderlijke farmaceutische preparaten van (i) een eerste preparaat van een verbinding van de onderhavige uitvinding en een farmaceutisch 20 aanvaardbare excipiënt, verdunningsmiddel of drager, en (ii) een tweede preparaat van tenminste één extra farmaceutisch middel als hierin beschreven en een farmaceutisch aanvaardbare excipiënt, verdunningsmiddel of drager. De farmaceutische preparaten kunnen tegelij-25 kertijd of achtereenvolgens in elke volgorde worden toegediend.

Nog een ander aspect van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op een farmaceutische kit voor gebruik door een consument ter behandeling van ziekten, 30 aandoeningen of stoornissen, die worden gemoduleerd door cannabinoïdereceptorantagonisten bij een dier. De kit omvat a) een geschikte doseervorm van een verbinding van de onderhavige uitvinding, en b) instructies, die een methode beschrijven voor het gebruiken van de doseervorm 35 voor het behandelen van ziekten, aandoeningen of stoornissen, die worden gemoduleerd door 1024643-

30 I

cannabinoïdereceptor (in het bijzonder de CBl-receptor) I

antagonisten. I

Een andere uitvoering omvat een farmaceutische kit I

van: a) een eerste doseervorm van (i) een verbinding van I

5 de onderhavige uitvinding en (ii) een farmaceutisch I

aanvaardbare drager, excipiënt of verdunningsmiddel; b) I

een tweede doseervorm van (i) een extra farmaceutisch I

middel als hierin beschreven en (ii) een farmaceutisch I

aanvaardbare drager, excipiënt of verdunningsmiddel; en c) I

10 een houder. I

Definities I

Als hier gebruikt heeft de uitdrukking "alkyl" I

betrekking op een koolwaterstofradicaal met de algemene I

15 formule CnH2n+i· Het alkaanradicaal kan recht of vertakt I

zijn. Zo heeft bijvoorbeeld de uitdrukking " (Ci-Ce) alkyl" I

betrekking op een eenwaardige, rechte, of vertakte I

alifatische groep, die 1 tot 6 koolstofatomen bevat I

(bijvoorbeeld methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, I

20 i-butyl-, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2- I

methylbutyl, 3-methylbutyl, neopentyl, 3,3-dimethylpropyl, I

hexyl, 2-methylpentyl en dergelijke). Insgelijks heeft I

het alkylgedeelte (dat wil zeggen de alkylrest) van een I

alkoxy, acyl (bijvoorbeeld alkanoyl), alkylamino, I

25 dialkylamino en alkylthiogroep dezelfde definitie als I

boven. Waar aangegeven als zijnde "eventueel I

gesubstitueerd" kan het alkaanradicaal of de alkylrest al I

of niet gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten I

(in het algemeen 1 tot 3 substituenten), met uitzondering I

30 van het geval van halogeensubstituenten, zoals perchloor I

of perfluoralkylen) onafhankelijk gekozen uit de groep van I

substituenten, die onder wordt opgesomd bij de definitie

voor "gesubstitueerd". "Halogeengesubstitueerde alkyl" I

heeft betrekking op een alkylgroep, die is gesubstitueerd I

35 met één of meer halogeenatomen (bijvoorbeeld fluormethyl, I

difluormethyl, trifluormethyl, perfluorethyl, enzovoorts). I

Als zij zijn gesubstitueerd zijn de alkaanradicalen of I

1024643- I

31 alkylresten bij voorkeur gesubstitueerd met één tot 3 fluorsubstituenten, of één of twee substituenten, onafhankelijk gekozen uit (Ci-Ca)alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, (C2-C3)alkenyl, aryl, heteroaryl, 3- tot 6-ledige 5 heteroring, chloor, cyaan, hydroxy, (C1-C3)alkoxy, aryloxy, amino, (Ci-C6) alkylamino, di (C1-C4) alkylamino, aminocarboxylaat (dat wil zeggen (C1-C3) alkyl-0-C (0) -NH-), hydroxy (C2--C3) alkylamino, of keto(oxy) en nog liever 1 tot 3 fluorgroepen of 1 substituent, gekozen uit (C1-C3) alkyl, 10 (C3-C6) cycloalkyl, (C6)aryl, 6-ledige heteroaryl, 3- tot 6- ledige heteroring, {C1-C3) alkoxy, (C1-C4) alkylamino of di (C1-C2) alkylamino.

De uitdrukkingen "partieel of volledig verzadigde carbocyclische ring" (ook aangehaald als "partieel of 15 volledig verzadigde cycloalkyl") hebben betrekking op niet aromatische ringen, die hetzij partieel, hetzij volledig zijn gehydrogeneerd en kunnen bestaan als een enkele ring, bicyclische ring of een spiraalring. Tenzij anders vermeld is de carbocyclische ring in het algemeen een 3-20 tot 8-ledige ring (bij voorkeur een 3- tot 6-ledige ring). Zo zijn bijvoorbeeld partieel of volledig verzadigde carbocyclische ringen (of cycloalkyl)groepen als cyclopropyl, cyclopropenyl, cyclobutyl, cyclobutenyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclopentadiënyl, cyclohexyl, 25 cyclohexenyl, cyclohexadiënyl, norbornyl(bicyclo- [2.2.1]heptyl), norbornenyl, bicyclo[2.2.2]octyl en dergelijke. Wanneer aangeduid als zijnde "eventueel gesubstitueerd" kan de partieel verzadigde of volledig verzadigde cycloalkylgroep al of niet gesubstitueerd zijn 30 met één of meer substituenten (met name 1 tot 3 substituenten) onafhankelijk gekozen uit de groep van substituenten, die onder wordt opgesomd bij de definitie voor "gesubstitueerd". Een gesubstitueerde carbocyclische ring omvat ook groepen, waarin de carbocyclische ring is 35 gecondenseerd aan een fenylring (bijvoorbeeld indanyl). De carbocyclische groep kan aan de chemische zelfstandigheid of rest zijn gebonden met elk 1024643-5

32 I

koolstofatoom binnen het carbocyclische ringsysteem. I

Wanneer gesubstitueerd is de carbocyclische groep bij I

voorkeur gesubstitueerd met één of twee substituenten, I

onafhankelijk gekozen uit (C1-C3) alkyl, (C2-C3)alkenyl, (Ci- I

5 C6)alkylindenyl, aryl, heteroaryl, 3- tot 6-ledige I

heteroring, chloor, fluor, cyaan, hydroxy, (C1-C3)alkoxy, I

aryloxy, amino, (Ci-Ce) alkylamino, di-(C1-C4) alkylamino, I

aminocarboxylaat (d.w.z. (C1-C3) alkyl-O-C(O)-NH-), I

hydroxy (C2-C3) alkylamino, of keto(oxy) en liever 1 of 2 I

10 substituenten, onafhankelijk gekozen uit (C1-C2) alkyl, 3- I

tot 6-ledige heteroring, fluor, (C1-C3) alkoxy, (Ci- I

C<)alkylamino of di-(C1-C2)alkylamino. Insgelijks heeft I

elk cycloalkyl deel van een groep (bijvoorbeeld I

cycloalkylalkyl, cycloalkylamino enzovoorts) dezelfde I

15 definitie als boven. I

De uitdrukking "partieel verzadigde of volledig I

verzadigde heterocyclische ring" (ook aangehaald als I

"partieel verzadigde of volledig verzadigde heteroring") I

heeft betrekking op niet-aromatische ringen, die hetzij I

20 partieel, hetzij volledig gehydrogeneerd zijn en kunnen I

bestaan als een enkele ring, bicyclische ring of een

spiraalring. Tenzij anders vermeld is de heterocyclische I

ring in het algemeen een 3- tot 6-ledige ring, die 1 tot 3 I

heteroatomen bevat (bij voorkeur 1 of 2 heteroatomen), die I

25 onafhankelijk zijn gekozen uit zwavel, zuurstof of I

stikstof. Partieel verzadigde of volledig verzadigde I

heterocyclische ringen zijn groepen als epoxy, aziridinyl, I

tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, dihydropyridinyl, I

pyrrolidinyl, N-methylpyrrolidinyl, imidazolidinyl, I

30 imidazolinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrazolidinyl, 2H- I

pyranyl, 4H-pyranyl, 2H-chromenyl, oxazinyl, morfolino, I

thiomorfolino, tetrahydrothiënyl, tetrahydrothiënyl, 1,1- I

dioxide en dergelijke. Wanneer aangegeven als zijnde I

"eventueel gesubstitueerd" kan de partieel verzadigde of I

35 volledig verzadigde heterocyclische groep al of niet I

gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten (met I

name 1 tot 3 substituenten) onafhankelijk gekozen uit de I

1024643- I

33 groep van substituenten, die onder wordt opgesomd bij de definitie voor "gesubstitueerd". Een gesubstitueerde heterocyclische ring omvat groepen, waarin de heterocyclische ring is gecondenseerd aan een aryl- of 5 heteroarylring (bijvoorbeeld 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydroindolyl, 2,3-dihydrobenzothiofenyl, 2,3- dihydrobenzothiazolyl, enzovoorts). Wanneer gesubstitueerd is de heterocyclische groep bij voorkeur gesubstitueerd met 1 of 2 substituenten, onafhankelijk 10 gekozen uit (Ci-C3)alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, (C2-C4) alkenyl, aryl, heteroaryl, 3- tot 6-ledige heteroring, chloor, cyaan, hydroxy, (Ci-C3)alkoxy, aryloxy, amino, (Ci-C«) alkylamino, di-(Ci-C3)alkylamino, aminocarboxylaat (d.w.z. (C1-C3)alkyl-O-C(O)-NH-) of keto(oxy) en liever met 15 1 of 2 substituenten, onafhankelijk gekozen uit (Ci- C3)alkyl, (C3-C6)cycloalkyl, (Ce)aryl, 6-ledige heteroaryl, 3- tot 6-ledige heteroring, of fluor. De heterocyclische groep kan aan de chemische zelfstandigheid of rest zijn gebonden met elk ringatoom binnen het heterocyclische 20 ringsysteem. Insgelijks heeft elk heterocyclisch gedeelte van een groep (bijvoorbeeld heterocyclisch gesubstitueerde alkyl, heterocyclische carbonyl, enzovoorts) dezelfde definitie als boven.

De uitdrukking "aryl" of "aromatische carbocyclische 25 ring" heeft betrekking op aromatische resten met één enkel ringsysteem (bijvoorbeeld fenyl) of een gecondenseerd ringsysteem (bijvoorbeeld naftaleen, anthraceen, fenanthreen, enzovoorts). Een kenmerkende arylgroep is een 6- tot 10-ledige aromatisch carbocyclisch ringsysteem.

30 Wanneer aangegeven als zijnde "eventueel gesubstitueerd" kunnen de arylgroepen al of niet gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten (bij voorkeur niet meer dan 3 substituenten) onafhankelijk gekozen uit de groep van substituenten, die onder wordt opgesomd in de definitie 35 voor "gesubstitueerd". Gesubstitueerde arylgroepen omvatten een keten van aromatische resten (bijvoorbeeld bifenyl, terfenyl, fenylnaftalyl, enzovoorts). Wanneer 1 1024643-

34 I

gesubstitueerd zijn de aromatische resten bij voorkeur I

gesubstitueerd met één of twee substituenten, I

onafhankelijk gekozen uit (C1-C4) alkyl, (C2-C3)alkenyl, I

aryl, heteroaryl, 3- tot 6-ledige heteroring, broom, I

5 chloor, fluor, jood, cyaan, hydroxy, (Ci-C4)alkoxy, I

aryloxy, amino, (Ci-Cö) alkylamino, di-(C1-C3) alkylamino of I

aminocarboxylaat (d.w.z. (C1-C3) alkyl-O-C (0)-NH-) en liever I

1 of 2 substituenten, onafhankelijk gekozen uit (Ci- I

C<) alkyl, chloor, fluor, cyaan, hydroxy of (Ci-C^alkoxy. I

10 De arylgroep kan aan de chemische zelfstandigheid of rest I

zijn gebonden met elk koolstofatoom binnen het aromatische I

ringsysteem. Insgelijks heeft het arylgedeelte (te weten I

aromatische rest) van een aroyl of aroyloxy (d.w.z. I

(aryl)-C(0)-0-) dezelfde definitie als boven. I

15 De uitdrukking "heteroaryl" of "heteroaromatische I

ring" heeft betrekking op aromatische resten, die I

tenminste één heteroatoom bevatten (bijvoorbeeld zuurstof, I

zwavel, stikstof of combinaties daarvan) binnen een 5- tot I

10-ledig aromatisch ringsysteem (bijvoorbeeld pyrrolyl, I

20 pyridyl, pyrazolyl, indolyl, indazolyl, thiënyl, furanyl, I

benzofuranyl, oxazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, triazinyl, I

pyrimidyl, pyrazinyl, thiazolyl, purinyl, benzimidazolyl, I

chuinoliniyl, isochuinolinyl, benzothiofenyl,

benzoxazolyl, enzovoorts). De heteroaromatische rest kan I

25 bestaan uit één enkel of gecondenseerd ringsysteem. Een I

kenmerkende enkele heteroarylring is een 5- tot 6-ledige I

ring, die 1 tot 3 heteroatomen bevat, onafhankelijk I

gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof en een kenmerkend I

gecondenseerd heteroarylringsysteem is een 9- tot 10-ledig I

30 ringsysteem, dat 1 tot 4 heteroatomen bevat, onafhankelijk I

gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof. Wanneer I

aangeduid als zijnde "eventueel gesubstitueerd" kunnen de

heteroarylgroepen al of niet zijn gesubstitueerd met één I

of meer substituenten (bij voorkeur niet meer dan 3 I

35 substituenten) onafhankelijk gekozen uit de groep van I

substituenten, die onder wordt opgesomd bij de definitie I

voor "gesubstitueerd". Wanneer gesubstitueerd zijn de I

1024643- I

35 heteroaromatische resten bij voorkeur gesubstitueerd met 1 of 2 substituenten, onafhankelijk gekozen uit (C1-C4) alkyl, (C2-*C3)alkenyl, aryl, heteroaryl, 3- tot 6-ledige heteroring, broom, chloor, fluor, jood, cyaan, hydroxy, 5 (Ci-Ce)alkoxy, aryloxy, amino, (Ci-Ce) alkylamino, di-(Cj-C3)alkylamino of aminocarboxylaat (d.w.z. (C1-C3) alkyl-0- C(O)-NH-) en liever 1 of 2 substituenten, onafhankelijk gekozen uit (C1-C4) alkyl, chloor, fluor, cyaan, hydroxy, (C1-C4) alkoxy, (C1-C4) alkylamino of di- (C1-C2) alkylamino. 10 De heteroarylgroep kan aan de chemische zelfstandigheid of rest zijn gebonden met elk atoom binnen het aromatische ringsysteem (bijvoorbeeld imidazool-l-yl, imidazool-2-yl, imidazool-4-yl, imidazool-5-yl, pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, pyrid-5-yl of pyrid-6-yl). Insgelijks heeft 15 het heteroarylgedeelte (d.w.z. de heteroaromatische rest) van een heteroaryl (d.w.z. (heteroaryl)-C(O)-O-) dezelfde definitie als boven.

De uitdrukking "acyl" heeft betrekking op alkyl, partieel verzadigde of volledig verzadigde cycloalkyl, 20 partieel verzadigde of volledig verzadigde heteroring, aryl en heteroaryl gesubstitueerde carbonylgroepen. Zo omvat acyl bijvoorbeeld groepen als (Ci-Ce) alkanoyl (bijvoorbeeld formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, caproyl, t-butylacetyl, enzovoorts), (C3-C6)cyclo-25 alkylcarbonyl (bijvoorbeeld cyclopropylcarbonyl, cyclobu-tylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, enzovoorts), heterocyclische carbonyl (bijvoorbeeld pyrrolidinylcarbonyl, pyrrolid-2-on-5-carbonyl, piperi-dinylcarbonyl, piperazinylcarbonyl, tetrahydrofuranyl-30 carbonyl, enzovoorts), aroyl (bijvoorbeeld benzoyl) en heteroaryl (bijvoorbeeld thiofenyl-2-carbonyl, thiofenyl- 3-carbonyl, furanyl-2-carbonyl, furanyl-3-carbonyl, 1H-pyrroyl-2-carbonyl, lH-pyrroyl-3-carbonyl, benzo[b]thio-fenyl-2-carbonyl, enzovoorts). Daarbij kan het alkyl, 35 cycloalkyl, heterocyclische, aryl of heteroarylgedeelte van de acylgroep één van de groepen zijn, die boven worden beschreven bij de respectievelijke definities. Wanneer 1024643- I 36 H aangeduid als zijnde ''eventueel gesubstitueerd" kan de acylgroep ongesubstitueerd zijn, of eventueel zijn gesubstitueerd met één of meer substituenten (met name 1 I tot 3 substituenten) onafhankelijk gekozen uit de groep I 5 van substituenten, die onder wordt opgesomd bij de I definitie voor "gesubstitueerd" of het alkyl, cycloalkyl, I heterocyclische, aryl of heteroarylgedeelte van de acylgroep kan zijn gesubstitueerd als boven omschreven bij de lijst van substituenten, die respectievelijk de 10 voorkeur of nog meer voorkeur verdienen.

I De uitdrukking "gesubstitueerd" beoogt speciaal één I of meer substituenten, die in de techniek bekend zijn.

I Deskundigen zullen echter in het algemeen begrijpen, dat I de substituenten zodanig moeten worden uitgekozen, dat zij I 15 geen nadelige invloed hebben op de farmacologische I eigenschappen van de verbinding of een nadelige storing I vertonen bij het gebruik van het medicijn. Geschikte I substituenten uit allerlei boven gedefinieerde groepen I zijn: (Ci-Ce) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, (C2-C6)alkenyl, (Ci- I 20 Ce)alkylindenyl, aryl, heteroaryl, 3- tot 6-ledige I heteroring, halo (bijvoorbeeld chloor, broom, jood en fluor), cyaan, hydroxy, (Ci-Cö)alkoxy, aryloxy, sulfhydryl I (mercapto), (Ci-Ce) alkylthio, arylthio, araino, mono- of I di (Ci-Ce)alkylamino, quaternaire ammoniumzouten, amino(Ci- I 25 C6)alkoxy, aminocarboxylaat (d.w.z. (Ci-C6)alkyl-0-C(0)- I NH-), hydroxy (C2-C6) alkylamino, amino(Ci-C6) alkylthio, I cyaanamino, nitro, (Ci-Ce) carbamyl, keto(oxy), acyl, (Ci— I C6)alkyl-C02-r glycolyl, glycyl, hydrazino, guanyl, I sulfamyl, sulfonyl, sulfinyl, thio ( (Ci-Cö)alkyl-C (0)-, I 30 thio (Οι-Ce) alkyl-C02- en combinaties daarvan. In het geval I van gesubstitueerde combinaties, zoals "gesubstitueerde I aryl (Ci-C6) alkyl", kan hetzij de arylgroep, hetzij de alkylgroep zijn gesubstitueerd, of kunnen de arylgroep en I de alkylgroep beide zijn gesubstitueerd met één of meer I 35 substituenten (met name 1 tot 3 substituenten, met I uitzondering in het geval van perhalogeensubstituties).

I Een aryl of heteroarylgesubstitueerde carbocyclische of I 1024643- 37 heterocyclische groep kan een gecondenseerde ring zijn (bijvoorbeeld indanyl, dihydrobenzofurany1, dihydroindo-lyl, enzovoorts).

De uitdrukking "halogeen" heeft betrekking op een 5 chloor, broom, fluor of joodgroep.

De uitdrukking "solvaat" heeft betrekking op een moleculair complex van een verbinding, voorgesteld met Formule (I) of (II), waaronder promedicijnen en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan) met één of meer 10 oplosmiddelmoleculen. Dergelijke oplosmiddelmoleculen zijn die, welke gewoonlijk in de farmaceutische techniek worden gebruikt, en waarvan bekend is, dat zij onschuldig zijn voor de ontvanger, bijvoorbeeld water, ethanol en dergelijke. De uitdrukking "hydraat" heeft betrekking op 15 het complex, wanneer het oplosmolecuul water is.

De uitdrukking "farmaceutisch aanvaardbaar" geeft aan, dat de stof of het preparaat chemisch en/of toxicologisch verenigbaar moet zijn met de andere bestanddelen, waarmee het een samenstelling vormt, en/of 20 de mammalia, die daarmee worden behandeld.

De uitdrukking "beschermende groep" of "Pg" heeft betrekking op een substituent, die gewoonlijk wordt gebruikt voor het blokkeren of beschermen van een bepaalde functie bij reactie van andere functionele groepen aan de 25 verbinding. Zo is bijvoorbeeld een "aminobeschermende groep" een substituent, die aan een aminogroep is gebonden en de aminofunctie in de verbinding blokkeert of beschermt. Geschikte aminobeschermende groepen zijn acetyl, trifluoracetyl, t-butoxycarbonyl (BOC), 30 benzyloxycarbonyl (CBz) en 9-fluorenylmethyleenoxycarbonyl (Fmoc). Insgelijks heeft een "hydroxybeschermende groep" betrekking op een substituent aan een hydroxygroep, die de hydroxyfunctie blokkeert of beschermt. Geschikte beschermende groepen zijn acetyl en silyl. Een 35 "carboxybeschermende groep" heeft betrekking op een substituent van de carboxygroep, die de carboxyfunctie blokkeert of beschermt. Gewone carboxybeschermende 1024643-

38 I

groepen zijn -CH2CH2S02Ph, cyaanethyl, 2-

(trimethylsilyl)ethyl, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl, 2- I

(p-tolueensulfonyl)ethyl, 2-(p-nitrofenylsulfonyl)ethyl,

2-(difenylfosfino)-ethyl, nitroëthyl en dergelijke. Voor I

5 een algemene beschrijving van beschermende groepen en hun I

gebruik zie T.W. Greene, Protective Groups in Organic I

Synthesis. John Wiley & Sons, New York, 1991. I

De uitdrukking "therapeutisch effectieve hoeveelheid" I

betekent een hoeveelheid van een verbinding van de I

10 onderhavige uitvinding die (i) de bepaalde ziekte, I

aandoening of stoornis behandelt of voorkomt, (ii) één of I

meer symptomen van de betrokken ziekte, aandoening of I

stoornis verlicht, verbetert of doet verdwijnen, of (iii) I

de opkomst van één of meer symptomen van de betrokken 15 ziekte, aandoening of stoornis, die hierin wordt

beschreven, voorkomt of vertraagt. I

De uitdrukking "dier" heeft betrekking op mensen I

(mannelijk of vrouwelijk), gezelschapsdieren (bijvoorbeeld I

honden, katten en paarden), als voedsel dienende dieren, I

20 dieren uit de dierentuin, zeedieren, vogels en andere I

soortgelijke dierspecies. "Eetbare dieren" heeft I

betrekking op als voedsel dienende dieren, zoals runderen, I

varkens, schapen en pluimvee. I

De uitdrukkingen "behandelen" of "behandeling" hebben I

25 beide betrekking op preventieve, dat wil zeggen I

profylactische en palliatieve behandeling. I

De uitdrukkingen "gemoduleerd door een I

cannabinoïdereceptor" of "modulatie van een I

cannabinoïdereceptor" hebben betrekking op de activering I

30 of deactivering van een cannabinoïdereceptor. Zo kan I

bijvoorbeeld een ligand werken als een agonist, partiële I

agonist, inverse agonist, antagonist of partiële I

antagonist. I

De uitdrukking "antagonist" omvat zowel volledige I

35 antagonisten als partiële antagonisten, alsmede inverse I

agonisten. I

1024643- I

39

De uitdrukking "CB-l-receptor" heeft betrekking op het aan G-proteïne gekoppelde type 1 cannabinoïdereceptor.

De uitdrukking "verbindingen van de onderhavige uitvinding" heeft (tenzij specifiek anders 5 geïdentificeerd) betrekking op verbindingen met Formule (I) en Formule (II), promedicijnen daarvan, farmacologisch aanvaardbare zouten van dé verbindingen en/of promedicijnen en hydraten of solvaten van de verbindingen, zouten en/of promedicijnen, alsmede, alle stereoisomeren 10 (waaronder diastereoisomeren en enantiomeren), tautomeren en isotopisch gemerkte verbindingen. Tenzij anders vermeld, omvat de uitdrukking "verbindingen van de uitvinding" niet tussenproducten (lc/d) en (lb).

15 GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen worden gesynthetiseerd met syntheseroutes, die werkwijzen inhouden, die analoog zijn aan de in de chemische techniek welbekende, in het bijzonder in het licht van de 20 onderhavige beschrijving. De uitgangsstoffen zijn in het algemeen verkrijgbaar uit handelsbronnen, zoals Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) of worden gemakkelijk bereid onder gebruik van methoden, die in de techniek welbekend zijn (bijvoorbeeld bereid met methoden, die algemeen 25 worden beschreven in Louis F. Fieser en Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.) of Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, met inbegrip van supplementen (ook verkrijgbaar via de Beilstein Online 30 database)).

Ter toelichting demonstreren de onder afgebeelde reactieschema's routes voor het synthetiseren van de verbindingen van de onderhavige uitvinding met inbegrip van sleuteltussenproducten/ Voor meer gedetailleerde 35 beschrijving van de individuele reactiestappen zie de onderstaande sectie voorbeelden. Deskundigen begrijpen, dat voor het synthetiseren van de verbindingen van de 1024643-

I 40 I

I onderhavige uitvinding (met inbegrip van de inventieve I

I tussenproducten) andere syntheseroutes kunnen worden I

I gebruikt. Hoewel bepaalde uitgangsstoffen en reagentia in I

I de schema's zijn afgebeeld en onder worden besproken, I

I 5 kunnen ter verkrijging van een verscheidenheid van I derivaten en/of reactieomstandigheden andere

I uitgangsstoffen en reagentia gemakkelijk in de plaats I

I daarvan worden gebruikt. Daarbij kunnen vele I

I verbindingen, die met de onderbeschreven methoden zijn I

I 10 bereid, in het licht van deze beschrijving verder worden I

I gemodificeerd onder gebruik van traditionele chemie, die I

I in de techniek welbekend is. I

I Bij de bereiding van verbindingen van de onderhavige I

I uitvinding kan bescherming van afgelegen functies I

I 15 (bijvoorbeeld primaire of secundaire aminefuncties) van

I tussenproducten nodig zijn. De noodzaak van een I

I dergelijke bescherming wisselt, afhankelijk van.de aard I

I van de afgelegen functie en de omstandigheden van de I

I bereidingsmethoden. Geschikte aminebeschermende groepen I

I 20 (NH-Pg) zijn acetyl, trifluoracetyl, t-butoxycarbonyl I

I (BOC), benzoyloxycarbonxyl (CBz) en 9-fluorenyl- I

I methyleenoxycarbonyl (Fmoc). De behoefte aan een I dergelijke bescherming wordt door een deskundige

I gemakkelijk bepaald. Voor een algemene beschrijving van I

I 25 beschermende groepen en hun gebruik zie T.W. Greene, I

I Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, . I

I New York, 1991. I

I Verbindingen met Formule (I) en (II) kunnen worden I

I bereid onder gebruik van de algemene procedures, I

I 30 beschreven door R.J. Chorvat, et al., in J. Med. Chem., I

I 42, 833-848 (1999) en afgebeeld in onderstaand Schema I. I

35 I

1024643- I

41 R1 ' R1 5 Γ | ,

N^N N^N

- 6-NH2 „ cAjAc, B.U

nh2 h ^ 1(a) 10 .

1 r1 R 1

X N-: N

N^N o L II

. “ ’ — 'SÏ2

. . )=N T

A \ . A

1(c) \ f 1(b)

N^N

20 .-«V*· .·.·.

)=N "·'

* r1 . * I

. N^N «<0 , ’ 25 B'n/V^R4 '

A

. (I) of (II)

Schema I

30 "

Tussenproduct l(a) kan worden bereid door reactie van de gewenste aminoverbinding (B-NH2, waarin B is als boven gedefinieerd) met 4,6-dichloor-5-aminopyrimidine (verkrijgbaar bij Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) in onder 35 . terugvloeikoeling verhit waterig zoutzuur (A. Miyashita et al., in Chem.. Pharm. Buil., 46, 390-399 (1998)) of ethoxyethanol bij verhoogde temperaturen. Geschikte t 024643-

42 I

aminoverbindingen (B-NH2) zijn de verbindingen, waarin B I

aryl is (bijvoorbeeld aniline) of gesubstitueerde aryl is I

(bijvoorbeeld 2-chlooraniline, 2-fluoraniline, 2,4- I

dichlooraniline, 2-fluor-4-chlooraniline, 2-chloor-4- I

5 fluoraniline, 2,4-difluoraniline en andere gesubstitueerde I

arylaminen). Andere in de handel verkrijgbare derivaten I

van 4,6-dichloor-5-aminopyrimidine kunnen als I

uitgangsmateriaal worden gebruikt voor de verbindingen met I

Formule (I) of (II), waarin R1 geen waterstof is I

10 (bijvoorbeeld 2-methyl-4,6-dichloor-5-aminpyrimidine en 2- I

ethyl-4,6-dichloor-5-aminopyrimidine). Voor representa- I

tieve literatuursynthesen van 4,6-dichloor-5- I

aminopyrimidinederivaten zie Ά. Albert et al., in J. Chem. I

Soc., 3832 (1954) en W.E. Hymans in J. Heterocycl. Chem., I

15 13, 1141 (1976). I

Tussenproduct l(a) kan dan worden geacyleerd onder I

gebruik van traditionele chemische kennis. Zo kan men I

bijvoorbeeld tussenproduct l(a) met het gewenste aroyl of I

heteroaroylchloride in een basisch oplosmiddel I

20 (bijvoorbeeld pyridine) laten reageren ter productie van I

tussenproduct l(b). Eventueel kan men tussenproduct l(a) I

met het gewenste aroyl of heteroaroylchloride laten I

reageren in een voor de reactie inert oplosmiddel I

(bijvoorbeeld tetrahydrofuran, methyleenchloride, Ν,Ν- I

25 dimethylacetamide). De toevoeging van een geschikte base I

(bijvoorbeeld triëthylamine, diïsopropylethylamine) kan de I

reactie helpen vergemakkelijken. Geschikte aroylchloriden I

zijn benzoylchloride, o-chloorbenzoylchloriden, o- I

fluorbenzoylchloride, p-chloorbenzoylchloride, p- I

30 fluorbenzoylchloride, 2,4-dichloorbenzoylchloride, 2,4- I

difluorbenzoylchloride en dergelijke. I

Tussenproduct l(b) kan dan worden ringgesloten tot I

het 6-chloor-purinetussenproduct l(c) door behandeling met I

een condenseermiddel onder gebruik van analoge procedures I

35 en omstandigheden als beschreven in het Amerikaanse I

octrooischrift nr. 4.728.644, hier bij referentie I

opgenomen. Bij een voorkeursmethode kan men tussenproduct I

1024643- I

43 l(b) onder terugvloeikoeling verhitten in een zwak zuur (bijvoorbeeld azijnzuur) of zwavelzuur, in een passend oplosmiddel (bijvoorbeeld isopropylalcohol, tolueen), ter verkrijging van het hydroxypurinetussenproduct l(d), 5 gevolgd door verhitting in fosforoxychloride, tolueen in aanwezigheid van fosforoxychloride en triëthylamine, of 2,6-lutidine in fosforoxychloride onder verkrijging van tussenproduct l(c). Bij een andere voorkeursmethode kan men l(b) direct omzetten in l(c) door verhitting onder 10 terugvloeikoeling in fosforoxychloride en kan men een passend medeoplosmiddel (bijvoorbeeld tolueen) en/of een base (bijvoorbeeld pyridine, triëthylamine) toevoegen teneinde de condensatie te helpen.

Tenslotte kan de R4 groep worden ingevoerd door 15 verdringing van het chloor aan de purinering op de 6-positie.

Voor verbindingen met Formule (I) en (II), waarin R4 een aminogroep is, wordt tussenproduct 1 (c) in het algemeen geroerd met het gewenste amine (bijvoorbeeld al 20 of niet gesubstitueerd aryl (Ci-C«)alkylamine, al of niet gesubstitueerd 2-indanylamine, al of niet gesubstitueerd cyclohexylamine, al of niet gesubstitueerd cyclopentylamine, al of niet gesubstitueerd norboranylamine, hydroxy (Cx-C6)alkylamine, al of niet 25 gesubstitueerd heteroarylamine, heteroaryl (C1-C3) alkylamine en al of niet gesubstitueerd 5- tot 6-*ledig heterocyclisch amine (dat wil zeggen een amine met Formule (Ia) boven gedefinieerd)). Het amine kan werken als het oplosmiddel of er kan een oplosmiddel worden toegevoegd (bijvoorbeeld 30 ethanol, methyleenchloride, enzovoort) teneinde bij te dragen tot het solubiliseren van de reagentia en/of het leveren van een medium met de ter voltooiing van de substitutie passende terugvloeitemperatuur. De reactie kan worden verhit teneinde het proces te versnellen. 35 Daarbij kan er een geschikte base, zoals triëthylamine worden gebruikt teneinde het bij het proces geproduceerde zuur te blussen. Geschikte aminozuren kunnen hetzij in de 1024643-

I 44 I

I handel worden verkregen, hetzij gemakkelijk worden bereid I

onder gebruik van standaard procedures, die in de techniek I

I welbekend zijn. I

Verbindingen met Formule (I) boven, waarin R4 een I

I 5 primair of secundair amine is, kunnen gealkyleerd, I

I gesulfoneerd en/of geacyleerd worden ter verkrijging van I

I nog meer derivaten (bijvoorbeeld alkylaminen, I

I dialkylaminen, sulfonamiden, amiden, carbamaten, ureums, I

I enzovoort) onder gebruik van in de techniek welbekende I

I 10 standaardprocedures. I

I Verbindingen met Formule (I) boven, waarin R4 een I

I aminozuur is, kunnen worden bereid als beschreven door I

I A.M. Shalaby et al., in J. Chem. Res., 134-135 (1998). I

I Deze stoffen kunnen verder worden uitgewerkt tot amiden en I

I 15 esters onder gebruik van in de techniek welbekende I

I standaardprocedures. I

I Talrijke amineverbindingen met Formule (IA) zijn I

I verkrijgbaar in de handel of kunnen worden bereid met I

I bekende methoden, die voor deskundigen gemakkelijk I

I 20 beschikbaar zijn. Representatieve bereidingen van I

I amineverbindingen met Formule (IA) worden toegelicht in de I

I onderstaande voorbeelden. De bereiding van 4-amino- I

I piperidine-4-carboxamidegroepen met Formule (IA) en 4- I

I amino-4-cyaanpiperidinegroepen met Formule (IA) en hun met I

I 25 benzyl beschermde voorlopers worden beschreven door P.A.J. I

I Jansen in het Amerikaanse octrooischrift 3.161.644, C. van I

I de Westeringh et al., in J. Med. Chem., 7, 619-623 (1964) I

I en K.A. Metwally et al., in J. Med. Chem., 41, 5084-5093 I

I (1998), waarbij de bovengenoemde 4-aminogroepen niet I

I 30 gesubstitueerd, monogesubstitueerd, digesubstitueerd of I

I deel van een heterocyclische ring zijn. Verwante I

I bicyclische derivaten worden beschreven door K. Frohlich I

I et al., in Tetrahedron, 54, 13115-13128 (1998) en daarin I

I vermeldde literatuurplaatsen. Spirogesubstitueerde I

I 35 piperidinen met Formule (IA) worden beschreven door I

I P.A.J. Janssen in het Amerikaanse octrooischrift nr. I

I 3.155.670, K.A. Metwally, et al., in J. Med. Chem., 41, I

I 1024643- I

45 5084-5093 (1998), T. Toda et al., in Buil. Chem. Sóc. Japan, 44, 3445-3450 (1971) en W. Brandau en S. Samnick in -WO 9522544. De bereiding van 3-aminoazetidine-3-carboxamide wordt beschreven door A.P., Kozikowski en A.H.

5 Fauq in Synlett, 783-784 (1991). De bereiding van 4- alkylaminopiperidine-4-carboxamidegroepen met Formule (IA), die de voorkeur verdienen, is afgebeeld in onderstaand Schema II.

10 σο Λ NH(alkyl) NH(alkyl) 2(a) 2(b) 2(c) 15

Schema II

De aminogroep van 4-piperidinon wordt eerst beschermd ter verkrijging van tussénproduct 2(a). Een bruikbare 20 beschermende groep is benzyl. 4-Piperidinon en derivaten daarvan kunnen uit de handel worden verkregen uit een verscheidenheid aan bronnen (bijvoorbeeld Interchem Corporation, Paramus, NJ en Sigma-Aldrich Co., St. Louis, MO). Men laat dan piperidinon 2(a) met het gewenste 25 alkylaminé en kaliumcyanide in een waterig HCl/ethanol oplosmiddelmengsel reageren bij ongeveer 0-30eC. De ·. cyaangroep wordt in het overeenkomstige amide omgezet met zuur en water. . De beschermende groep wordt dan verwijderd onder gebruik van traditionele methoden voor de bepaalde .30 gebruikte beschermende groep. Zo kan bijvoorbeeld een beschermende benzylgroep worden verwijderd door hydrogenering in aanwezigheid van Pd/C.

Voor verbindingen met Formule (I) en (II), waarin R4 een aminoalkyl, alkylaminoalkyl, of dialkylaminoaïkylgroep 35 is, kan het chloor in tussénproduct l(c) eerst worden verdrongen door een cyaangroep (bijvoorbeeld door behandeling met tetrabutylammoniumcyanide in aanwezigheid 1024643-

46 I

van 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octaan (DABCO) in een aprotisch I

oplosmiddel (bijvoorbeeld azijnzuurnitril) bij I

kamertemperatuur. Zie bijvoorbeeld Hocek et al., Collect. I

Czech. Chem. Commun., 60, 1386 (1995). De cyaan kan dan I

5 tot het alkylamine worden gereduceerd onder gebruik van I

standaard reductiemethoden, die in de techniek welbekend I

zijn (bijvoorbeeld behandeling met DIBAL of waterstof in I

aanwezigheid van Pd/C). De aminogroep kan dan worden I

gealkyleerd onder gebruik van standaard reductieve I

10 alkyleerprocedures. In het algemeen wordt er een base van I

Schiff gevormd door reactie van het amine met het gewenste I

keton of aldehyde in een polair oplosmiddel bij een

temperatuur van ongeveer 10°C tot ongeveer 140°C, I

gedurende ongeveer 2 tot ongeveer 24 uur in aanwezigheid I

15 van 3 A moleculaire zeven. Met name wordt er een I

equivalent of een lichte overmaat van de aminoverbinding I

aan het keton of aldehyde toegevoegd. Geschikte polaire I

oplosmiddelen zijn methyleenchloride, 1,2-dichloorethaan, I

dimethylsulfoxide, dimethylformamide, alcoholen I

20 (bijvoorbeeld methanol of ethanol), of mengsels daarvan. I

Een voorkeursoplosmiddel is methanol. Het imine kan dan I

in hetzelfde reactievat bij een temperatuur van ongeveer I

0°C tot ongeveer 10 °C tot het secundaire amine worden gereduceerd in aanwezigheid van een reductiemiddel en

25 daarna gedurende ongeveer 30 minuten tot ongeveer 2 uur I

worden opgewarmd op een temperatuur van ongeveer 20°C tot I

ongeveer 40°C. Geschikte reductiemiddelen zijn pyridine- I

boraancomplex en metaalboriumhydriden, zoals I

natriumboriumhydride, natriumtriacetoxyboriumhydride en I

30 natriumcyaanboriumhydride. Geschikte aldehyden of ketonen I

zijn paraformaldehyde, aceetaldehyde, aceton, benzaldehyde en dergelijke.

Eventueel kan de aminoalkylgroep worden ingevoerd I

onder gebruik van de methoden, beschreven door Hocek et I

35 al., in Tetrahedron, 53(6), 2291-2302 (1997). Het 6- I

chloorpurinetussenproduct l(c) wordt in de 6- I

acetylpurineverbinding omgezet door reactie van I

1024643- I

47 tussenproduct l(c) met 1-ethoxyvinyl-tri-n-butyltin onder Pd(PPh3)4 katalyse, gevolgd door hydrolyse onder gebruik van een mengsel van acèton en waterig HC1 (of DMF/aq. HC1-mengsel) bij terugvloeitemperaturen, ter verkrijging van 5 het geacetyleerde purine. De acetylgroep wordt dan gemakkelijk in een amine of gesubstitueerd amine omgezet door reductieve aminering, een in de techniek welbekende werkwijze. Bij een voorbeeld van een procedure gebruikt men het gewenste aminezout (bijvoorbeeld ammoniumchloride, 10 methylaramoniumchloride, allylammoniumchloride, cyclopro-pylammoniumchloride, cyclohexylammoniumchloride, dimethyl-ammoniumchloride, benzylammoniumchloride, enzovoorts) en een reductiemiddel (bijvoorbeeld NaBH<, NaBH3CN of triacetoxyboriumhydride) in een polair oplosmiddel bij 15 kamertemperatuur. Zie Abdel-Magid et al., J. Org. Chem., 61, 3849-3862 (1996) voor een grote verscheidenheid van aldehyden, ketonen en aminen, die men kan gebruiken bij hetzij de reductieve alkylering van het 6-aminopurine, hetzij de reductieve aminering van het 6-acetylpurine.

20 Voor deze verbindingen met Formule (I) en (II), waarin R4 een al of niet gesubstitueerde alkoxygroep is, kan tussenproduct I(c) met de gewenste alcohol worden behandeld in aanwezigheid van een base (bijvoorbeeld kalium-t-butanolaat) en een aprotisch oplosmiddel 25 (bijvoorbeeld THF). Geschikte alcoholen kunnen hetzij in de handel worden verkregen, hetzij gemakkelijk worden bereid onder gebruik van in de techniek welbekende standaard procedures.

Eventueel kunnen verbindingen met Formule (I) of 30 (II), waarin R4 een hydroxy- of alkoxygesubstitueerde alkylgroep is, worden geproduceerd door vervanging van de chloorgroep van tussenproduct 1 (c) door de gewenste elektrofiel onder gebruik van procedures, beschreven door Sugimoto, et al., in Tetrahedron Letters, 40, 2139-2140 35 (1999). Het 6-chloorpurinetussenproduct l(c) laat men met lithium-n-butaantellurolaat (tellurium, die met n-butyllithium heeft gereageerd) in een aprotisch 1024643-

48 I

oplosmiddel (bijvoorbeeld THF) bij -78°C reageren, gevolgd I

door toevoeging van de gewenste elektrofiel (bijvoorbeeld I

aceetaldehyde, benzaldehyde, aceton, methylethylketon, I

enzovoort) waarna men tot kamertemperatuur opwarmt ter I

5 vorming van het gewenste hydroxyalkylderivaat. Eventueel I

kan het hydroxyderivaat worden gevormd onder gebruik van I

de procedures, beschreven door Leonard et al., in J. Org. I

Chem., 44 (25), 4612-4616 (1979). Het 6-chloorpurine I

tussenproduct l(c) wordt ter vorming van het carbanion bij I

10 -78eC met n-butyllithium behandeld, gevolgd door reactie I

met de gewenste elektrofiel (bijvoorbeeld keton of I

aldehyde) ter vorming van het hydroxyalkylderivaat. I

Bij nog een andere benadering kan een 6- I

aroylpurineverbinding worden bereid met de procedures, I

15 beschreven door Miyashita et al., in Chem. Pharm. Buil, 46 I

(30), 390-399 (1998). De aroylgroep kan dan tot de I

overeenkomstige secundaire alcohol worden gereduceerd door I

behandeling met een reductiemiddel, zoals I

lithiumaluminiumhydride. De tertiaire alcohol kan worden I

20 verkregen door behandeling met een alkylmetaalreagens, I

zoals een alkyl Grignardreagens in een geschikt I

oplosmiddel (bijvoorbeeld tetrahydrofuran, diëthylether). I

Tenslotte zou een amine kunnen worden ingevoerd door I

reductieve aminering (zie boven). I

25 In de bovenstaande voorbeelden kan de resulterende I

hydroxyalkylgroep dan worden gealkyleerd of geacyleerd I

teneinde het gewenste alkoxy of acylaat te vormen I

(bijvoorbeeld (alkyl)-C(O)-O-, (aryl)-C(O)-O-, I

(heteroaryl)-C(O)-O-, enzovoort) onder gebruik van I

30 standaardprocedures, die in de techniek welbekend zijn. I

Eventueel kan de hydroxygroep met andere resten worden I

gecondenseerd onder verkrijging van een verscheidenheid I

van substituenten (bijvoorbeeld sulfamyl, sulfonyl, I

enzovoort). De aminoalkylgroep zou op dezelfde wijze I

35 kunnen worden gemodificeerd onder verkrijging van amiden, I

sulfonamiden, enzovoort. I

1024643- I

49

De R4-groep kan aan de pyrimidinerest worden gebonden, hetzij na (als boven beschreven), hetzij voor ringsluiting tot het purine. Onderstaand Schema III illustreert de invoering van de R4-groep voor ringsluiting tot het 5 purine.

R1 R1

N^N _ N^N

Bnn^V^ci Bvn'^V^r4 t H NH2 H NH2 1(8). / 3(a) R1 /

ie N^N

15 .,¼ )*N i

A

(l)of(ll) 20

Schema III

D.e chloorgroep van het pyrimidine tussenproduct l(a) kan worden verdrongen door de gewenste nuclèofiel (bijvoorbeeld aminoverbinding, alcohol, enzovoort) ter 25 vorming van tussenproduct 3(a). Tussenproduct 3(a) kan dan met een aryl- of heteroarylcarbonzuur of derivaat (bijvoorbeeld zuurchlóride, ester, - enzovoort) worden gecondénseerd ter verkrijging van purineverbinding (I). De ringsluiting kan worden uitgevoerd onder gebruik van de 30 procedures, beschreven door · Young et al., in J. Med. Chem., 33, 2073-2080 (1990). Zo wordt bijvoorbeeld tussenproduct 3(a) met benzoëzuur verhit in . aanwezigheid van polyfosforzuur (PPA) op een temperatuur van ongeveer 150°C tot ongeveer. 170°C gedurende ongeveer 1 uur.

, 35 Eventueel kan het gewenste purine (I) worden verkregen nadat het diamine en het arylcarbonzuur, in aanwezigheid van een dehydrateermiddel (bijvoorbeeld propaanfosfonzuur 1024643-

50 I

cyclisch anhydride) op een temperatuur van ongeveer 100°C I

zijn verhit in een passend oplosmiddel (bijvoorbeeld I

dioxan). I

De B-groep kan rechtstreeks aan de purinerest worden I

5 gebonden als geïllustreerd in onderstaand Schema IV. I

R1 . ? I

N^NH o ff.'l I

„ ήλ Λ, ,

4(a) 4W' A I

15 . I

R' I

N^N N N I

b-u'S'^'ci - HN'^T'01 ί I

)*Ν )=N I

20 A 1(c) 4(c) I

Schema IV I

Tussenproduct 4 (a) kan eerst worden geacyleerd met I

. een zuurchloride. Geschikte zuurchloriden (A-COC1) zijn I

25 de verbindingen, waarin A aryl is (bijvoorbeeld I

benzoylchloride), gesubstitueerde aryl is (bijvoorbeeld 2- I

chloorbenzoylchloride, 4-chloorbenzo.ylchloride en andere I

gesubstitueerde arylzuurchloriden), heteroaryl of I

gesubstitueerde heteroaryl is. Verbinding 4(b) kan in I

30 tussenproduct 4 (c) worden omgezet onder gebruik van I

dehydrateermiddelen, zoals POCI3 onder gebruik van I

procedures, beschreven door H.C. Koppel in J. Org. Chem., · I

23, 1457 (19-58) en in J. Chem. Soc., Perkin Trans. I., 879 I

(1984). De B-groep kan dan, wanneer B aryl, I

35 gesubstitueerde aryl, heteroaryl of gesubstitueerde I

heteroaryl is, worden ingevoerd onder gebruik van I

reagentia als R1-B(ÓH)2, R1-Br of R1-! en Pd-katalysatoren I

1024643- I

51 (zie Y. Wan et al., in Synthesis, 1597-1600 (2002), en daarin aangehaalde literatuurplaatsen) of koper(II)katalysatoren, zoals cupriacetaat of cupribromide (zie S. Ding et al., in Tetrahedron Letters, 42, 8751-8755 5 (2001), A. Klapars et al., J. Am.Chem.Soc., 123, 7727-7729 (2001) en daarin genoemde literatuurplaatsen. De SNAr-reactie kan ook bruikbaar zijn voor het invoeren van elektrondeficiënte heteroringen (zie M. Medebielle in New.

J. Chem., 19, 349 (1995)).

10 Traditionele methoden en/of technieken van scheiding en zuivering, die in de techniek bekend zijn, kunnen worden gebruikt voor het isoleren van de verbindingen van de onderhavige uitvinding, alsmede van de daarmee verband houdende verschillende tussenproducten. Dergelijke 15 technieken zijn in de techniek welbekend en kunnen bijvoorbeeld allerlei typen van chromatografie (hoge druk vloeistofchromatografie (HPLC), kolomchromatografie onder gebruik van gewone adsorbentia, zoals silicagel en dunne laagchromatografie), herkristallisatie en verschillende 20 (dat wil zeggen vloeistof-vloeistof) extractiemethoden zijn.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen worden geïsoleerd en worden gebruikt als zodanig of in de vorm van hun farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten 25 en/of hydraten. De uitdrukking "zouten" heeft betrekking op anorganische en organische zouten van een verbinding van de onderhavige uitvinding, die in het molecuul kan worden ingevoerd via een ionogene binding of als een complex. Deze zouten kunnen in situ worden bereid 30 tijdens de laatste isolering en zuivering van een verbinding, of door een afzonderlijke reactie van de verbinding of het promedicijn met een geschikt organisch of anorganisch zuur of base en isolering van het aldus gevormde zout. Representatieve zouten zijn het 35 hydrobromide, hydrochloride, hydrojodide, sulfaat, bisulfaat, nitraat, acetaat, trifluoracetaat, oxalaat, besylaat, palmitaat, pamoaat, malonaat, stearaat, lauraat, 1024643-

52 I

malaat, boraat, benzoaat, lactaat, fosfaat, I

hexafluorfosfaat, benzeensulfonaat, tosylaat, formiaat, I

citraat, maleaat, fumaraat, succinaat, tartraat, I

naftylaat, mesylaat, glucoheptonaat, lactobionaat en I

5 laurylsulfonaat en dergelijke. Voorkeurszouten van de I

verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn het I

mesylaat, besylaat en hydrochloride. De zouten kunnen I

kationen hebben, die zijn gebaseerd op de alkali- en I

aardalkalimetalen, zoals natrium, lithium, kalium, I

10 calcium, magnesium en dergelijke, alsmede niet-toxische I

ammonium, quaternaire ammonium en aminekationen, I

waaronder, maar niet beperkt tot ammonium, I

tetramethylammonium, tetraëthylammonium, methylamine, I

dimethylamine, trimethylamine, triëthylamine, ethylamine I

15 en dergelijke. Zie bijvoorbeeld Berge et al., J. Pharm. I

Sci., 66, 1-19 (1977). I

De uitdrukking "promedicijn" betekent een verbinding, I

die in vivo wordt omgezet onder verkrijging van een I

verbinding met Formule (I) of een farmaceutisch I

20 aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat van de verbinding. I

De omzetting kan geschieden met verscheidene mechanismen, I

zoals via hydrolyse in bloed. Een discussie van het I

gebruik van promedicijnen wordt geleverd door T. Higuchi I

en W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. I

25 14 van de A.C.S. Symposium Series en in Bioreversible I

Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American I

Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987). I

Indien bijvoorbeeld een verbinding van de onderhavige I

uitvinding een carbonzuurgroep bevat, kan een promedicijn I

30 een ester zijn, die is gevormd door de vervanging van het I

waterstofatoom van de zuurgroep door een groep, zoals (Ci- I

C$)alkyl, (C2-C12) alkanoyloxymethyl, 1-(alkanoyloxy) ethyl I

met 4 tot 9 koolstofatomen, 1-methyl-l-(alkanoyloxy)-ethyl I

met 5 tot 10 koolstofatomen, alkoxycarbonyloxymethyl met 3 I

35 tot 6 koolstofatomen, 1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl met 4 tot I

7 koolstofatomen, 1-methyl-l-alkoxycarbonyloxy)ethyl met 5 I

tot 8 koolstofatomen, N-(alkoxycarbonyl)aminomethyl met 3 I

1024643- I

53 tot 9 koolstofatomen, 1-(N-(alkoxycarbonyl)amino)ethyl met 4 tot 10 koolstofatomen, 3-fthalidyl, 4-crotonolactonyl, gamma-butyrolacton-4-yl, di-N, N- (C1-C2) alkylamino (C2- C3)alkyl (zoals β-dimethylaminoethyl), carbamoyl-(Ci-5 C2)alkyl, N, N-di (C1-C2) alkylcarbamoyl- (C1-C2) alkyl en piperidino-, pyrrolidino- of morfolino (C2-C3) alkyl.

Insgelijks kan indien een verbinding van de onderhavige uitvinding een alcoholgroep bevat, een promedicijn worden gevormd door vervanging van het 10 waterstofatoom van de alcoholgroep door een groep als (Ci-Ce) alkanoyloxymethyl, 1- ((Ci-Ce) alkanoyloxy) ethyl, 1- methyl-1- ((Ci-Ce) alkanoyloxy) ethyl, (Ci-Ce) alkoxycarbonyl-oxymethyl, N- (Ci-Cö) alkoxycarbonylaminomethyl, succinoyl, (Ci-Cö) alkanoyl, α-amino (C1-C4) alkanoyl, arylacyl en a-15 aminoacyl of α-aminoacyl-a-aminoacyl, waarbij elke a-aminoacylgroep onafhankelijk is gekozen uit in de natuur voorkomende L-aminozuren, P(0)(0H)2/ P(O) (0(Ci-C«)alkyl)2 of glycosyl (het radicaal, dat resulteert na verwijdering van een hydroxylgroep uit de hemiacetaalvorm van een 20 koolhydraat).

Indien een verbinding van de onderhavige uitvinding een aminegroep bevat, kan een promedicijn worden gevormd door vervanging van een waterstofatoom in de aminegroep door een groep als R-carbonyl, RO-carbonyl, NRR'-carbonyl, 25 waarbij R en R' elk onafhankelijk zijn: (C1-C10)alkyl, (C3- C7)cycloalkyl, benzyl of R-carbonyl is: een in de natuur voorkomende α-aminoacyl of in de natuur voorkomende a-aminoacyl-in de natuur voorkomende a-aminoacyl, -C (OH) C (O)OY', waarin Y' H, (Cj-Ce) alkyl of benzyl is, 30 -C(OYo)Yi, waarin Y0 (C1-C4) alkyl is en Υχ (Ci-Ce) alkyl, carboxy (C1-C6) alkyl, amino (C1-C4) alkyl of mono-N- of di-N,N-(C1-C6) alkylaminoalkyl, -C(Y2)Y3, waarbij Y2 H of methyl is en Y3 mono-N- of di-N, N-(Ci-Ce) alkylamino, morfolino, piperidine-l-yl of pyrrolidine-l-yl is.

35 De verbindingen van de onderhavige uitvinding (met inbegrip van de inventieve tussenproducten) kunnen assymmetrie of chirale centra bevatten en de verbindingen 1024643-

I 54 I

I en tussenproducten kunnen dan ook in verschillende I

I stereoisomere vormen voorkomen (bijvoorbeeld als I

I enantiomeren en diastereoisomeren). Het is de bedoeling I

I dat alle stereoisomeren vormen van de tussenproducten en I

I 5 verbindingen van de onderhavige uitvinding, alsmede I

I mengsels daarvan, met inbegrip van racemische mengsels, I

deel vormen van de onderhavige uitvinding. Daarbij heeft I

I de onderhavige uitvinding op alle geometrische en positie- I

I isoraeren. Indien bijvoorbeeld een tussenproduct of I

I 10 verbinding van de onderhavige uitvinding een dubbele I

I binding of een gecondenseerde ring bevat, van een zowel de I

I cis- als trans-vormen, alsmede mengsels onder de omvang I

I van de uitvinding. I

I Diastereoisomere mengsels kunnen op grond van hun I

I 15 fysisch chemische verschillen worden gescheiden met in de I

I techniek welbekende methoden, zoals door chromatografie I

I en/of gefractioneerde kristallisatie. Enantiomeren kunnen I

I worden gescheiden door omzetting van het enantiomere I

mengsel in een diastereomeer mengsel door reactie met een I

I 20 passende, optisch actieve verbinding (bijvoorbeeld chirale I

I hulp, zoals een chirale alcohol of zuurchloride van I

I Mosher), scheiding van de diastereoisomeren en omzetting I

I (bijvoorbeeld hydrolyse) van de individuele I

I diastereoisomeren in de overeenkomstige zuivere I

I 25 enantiomeren. Ook kunnen sommige verbindingen van de I

I onderhavige uitvinding atropisomeren zijn (bijvoorbeeld I

I gesubstitueerde biarylen) en deze worden als deel van de I

I uitvinding beschouwd. Enantiomeren kunnen ook worden I

I gescheiden door gebruik van een chirale HPLC-kolom. I

I 30 De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen I

I zowel in niet-gesolvateerde als in gesolvateerde vorm I

I voorkomen met farmaceutisch aanvaardbare oplosmiddelen, I

I zoals water, ethanol en dergelijke en het is de bedoeling, I

I dat zowel gesolvateerde als niet-gesolvateerde vormen I

I 35 onder de uitvinding vallen. I

I Het is ook mogelijk dat de tussenproducten en I

I verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen I

I t024643- 55 voorkomen in verschillende tautomere vormen en al dergelijke vormen vallen onder de omvang van de uitvinding. De uitdrukking "tautomeer" of "tautomere vorm" heeft betrekking op structuur isomeren met 5 verschillende energieën, die via een lage energiebarrière in elkaar kunnen worden omgezet. Zo ondergaan bijvoorbeeld protontautomeren (ook bekend als prototrope tautomeren) onderlinge omzettingen via migratie van een proton, zoals keto-enol en imine-enamine-isomerisaties. 10 Een bepaald voorbeeld van een protontautomeer is een imidazoolrest, waarbij de waterstof tussen de ringstikstoffen kan migreren. Valentietautomeren ondergaan onderlinge omzettingen door reorganisatie van sommige van de bindende elektronen.

15 De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op isotoop gemerkte verbindingen van de onderhavige uitvinding (met inbegrip van tussenproducten), die identiek zijn aan de hier genoemde, maar waarbij één of meer atomen zijn vervangen door een atoom met een andere 20 atoommassa of ander massagetal dan de atoommassa of het massagetal, dat gewoonlijk in de natuur wordt aangetroffen. Voorbeelden van isotopen, die kunnen worden opgenomen in de tussenproducten of verbindingen van de uitvinding, zijn isotopen van waterstof, koolstof, 25 stikstof, zuurstof, fosfor, zwavel, fluor, jodium en chloor, zoals respectievelijk 2H, 3H, UC, l3C, l4C, l3N, 15N, 150, 170, 180, 31P, 32P, 35S, ieF, 123I, 125I en 36C1.

Bepaalde isotoopgemerkte verbindingen van de onderhavige uitvinding (bijvoorbeeld die, gemerkt met 3H 30 en 14C) zijn bruikbaar voor bepalingen voor verbinding en/of substraatweefselverdeling. Getritieerde (d.w.z. 3H) en koolstof-14 (d.w.z. 14C) isotopen verdienen de bijzondere voorkeur, omdat ze gemakkelijk te bereiden en aan te tonen zijn. Verder kan substitutie met zwaardere 35 isotopen, zoals deuterium (d.w.z. 2H) bepaalde therapeutische voordelen opleveren, die leiden tot grotere metabolische stabiliteit (bijvoorbeeld opgevoerde 11024643-

56 I

halveringstijd in vivo of lagere dosesbehoeften) en kunnen I

zodoende onder sommige omstandigheden de voorkeur I

verdienen. Positrone emitterende isotopen, zoals 150, 13N, I

UC en 18F zijn bruikbaar voor positrone emissietomografie I

5 (PET)-onderzoekingen teneinde substraatreceptorbezetting I

na te gaan. Isotoop gemerkte verbindingen van de I

onderhavige uitvinding kunnen in het algemeen worden I

bereid door procedures te volgen, die analoog zijn aan I

die, beschreven in de schema's en/of de onderstaande I

10 voorbeelden, door een isotoop gemerkt reagens in de plaats I

te stellen van een niet-isotoop gemerkt reagens. I

De verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn I

bruikbaar voor het behandelen van ziekten, aandoeningen en I

stoornissen, die worden gemoduleerd door I

15 cannabinoïdereceptorliganden (bijvoorbeeld CB-1 I

receptorantagonisten) en een andere uitvoering van de I

onderhavige uitvinding is dan ook een farmaceutisch I

preparaat van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van I

een verbinding van de onderhavige uitvinding en een I

20 farmaceutisch aanvaardbare excipiënt, verdunningsmiddel of I

drager. I

Een kenmerkende samenstelling wordt bereid door een I

verbinding van de onderhavige uitvinding te mengen met een I

drager, verdunningsmiddel of excipiënt. Geschikte I

25 dragers, verdunningsmiddelen en excipiënten zijn in de I

techniek welbekend en omvatten stoffen als koolhydraten, I

wassen, in water oplosbare en/of zwelbare polymeren, I

hydrofiele of hydrofobe stoffen, gelatine, oliën, I

oplosmiddelen, water en dergelijke. De bepaalde gebruikte I

30 dragers, verdunningsmiddelen of excipiënten hangen af van I

de wijzen waarop en het doel waarvoor de verbinding van de I

onderhavige uitvinding wordt toegepast. Oplosmiddelen I

worden in het algemeen gekozen op grond van voor I

toediening aan mammalia door deskundigen als veilig I

35 erkende oplosmiddelen (GRAS). In het algemeen zijn I

veilige oplosmiddelen niet-toxische waterige I

oplosmiddelen, zoals water en andere niet-toxische I

1024643- I

57 oplosmiddelen, die oplosbaar in of mengbaar met water zijn. Geschikte waterige oplosmiddelen zijn water, ethanol, propyleenglycol, polyethyleenglycolen (bijvoorbeeld PEG400, PEG300), enzovoort en mengsels 5 daarvan. De samenstellingen kunnen ook één of meer buffers, stabilisatoren, oppervlakteactieve stoffen, bevochtigingsmiddelen, smeermiddelen, emulgatoren, suspendeermiddelen, conserveermiddelen, antioxidanten, opaquemakers, glijmiddelen, bereidingshulpen, 10 kleurstoffen, zoetstoffen, parfums, smaakstoffen en andere bekende toevoegsels bevatten voor het leveren van een elegante presentatie van het medicijn (d.w.z. een verbinding van de onderhavige uitvinding of farmaceutisch preparaat daarvan) of voor het helpen van de bereiding van 15 het farmaceutische product (dat wil zeggen het medicijn).

De samenstellingen kunnen worden bereid onder gebruik van traditionele oplos- en mengprocedures. Er wordt , bijvoorbeeld de massa van het medicijn (dat wil zeggen verbinding van de onderhavige uitvinding of 20 gestabiliseerde vorm van de verbinding (bijvoorbeeld complex met een cyclodextrinederivaat of een ander bekend complexvormend middel)) in een geschikt oplosmiddel opgelost in aanwezigheid van één of meer bovenbeschreven excipiënten. De verbinding van de onderhavige uitvinding 25 wordt met name verwerkt in farmaceutische doseervormen, die een gemakkelijk regelbare dosering van het medicijn opleveren en de patiënt een elegant en gemakkelijk hanteerbaar product bieden.

Het farmaceutische preparaat (of de samenstelling) 30 voor toediening kan op verscheidene wijzen worden verpakt, afhankelijk van de voor toediening van het medicijn gebruikte methode. In het algemeen omvat een voorwerp voor verspreiding een houder, waarin de farmaceutische samenstelling is aangebracht in een passende vorm.

35 Geschikte houders zijn in de techniek welbekend en omvatten voorwerpen als flessen (van plastic en glas), sachetten, ampullen, plastic zakken, metalen cilinders en 1024643-

58 I

dergelijke. De houder kan ook een beveiligd stelsel zijn I

teneinde ongeoorloofde toegang tot de verpakkingsinhoud te I

voorkomen. Daarbij is er op de houder een etiket I

aangebracht, dat de inhoud van de houder beschrijft. Het I

5 etiket kan ook passende waarschuwingen bevatten. I

De onderhavige uitvinding geeft verder een methode I

voor het behandelen van ziekten, aandoeningen en/of I

stoornissen, die worden gemoduleerd door I

cannabinoïdereceptorantagonisten bij een dier, waarbij men I

10 aan een dier, dat een dergelijke behandeling behoeft, een I

therapeutisch effectieve hoeveelheid toedient van een I

verbinding van de onderhavige uitvinding of van een I

farmaceutisch preparaat, dat een effectieve hoeveelheid I

verbinding van de onderhavige uitvinding en een I

15 farmaceutisch aanvaardbare excipiënt, verdunningsmiddel of I

drager bevat. De methode is bijzonder nuttig voor het I

behandelen van ziekten, aandoeningen en/of stoornissen, I

die worden gemoduleerd door cannabinoldereceptor (in het I

bijzonder CB-1 receptor) antagonisten. I

20 Voorlopige onderzoekingen hebben uitgewezen, dat de I

volgende ziekten, aandoeningen en/of stoornissen worden I

gemoduleerd door cannabinoidereceptorantagonisten: I

eetstoornissen (bijvoorbeeld overeetstoornis, anorexia en I

boulimie, gewichtsverlies of regeling (bijvoorbeeld I

25 vermindering in calorieën of voedselinneming en/of I

eetlustonderdrukking, zwaarlijvigheid, depressie, I

atypische depressie, bipolaire stoornissen, psychosen, I

schizofrenie, drugsverslaving, onderdrukking van met I

beloning verband houdend gedrag (bijvoorbeeld aangeleerde I

30 plekvermijding, zoals onderdrukking van door cocaïne en I

morfine opgewekte geconditioneerde plaatsvoorkeur), I

misbruik van stoffen, verslavingsstoornissen, I

impulsiviteit, alcoholisme (bijvoorbeeld alcoholmisbruik, I

verslaving en/of afhankelijkheid, waaronder behandeling I

35 voor abstinentie, vermindering van verlangen naar en I

voorkoming van hervatting van alcoholgebruik), I

tabaksmisbruik (bijvoorbeeld rookverslaving, stoppen met I

1024643- I

59 roken en/of afhankelijkheid waaronder behandeling voor vermindering van verlangen naar en voorkoming van hervatting van tabakroken), dementie (waaronder geheugenverlies, Ziekte van Alzheimer, ouderdomsdementie, 5 vasculaire dementie, milde herkenningsstoornis, met leeftijd verwante herkenningsvermindering en milde neurocognitieve stoornis), seksuele disfunctie bij de man (bijvoorbeeld erectiemoeilijkheden), opvliegers, epilepsie, maagdarmstoornissen (bijvoorbeeld disfunctie 10 van maagdarmbeweging of darmverstopping), attention deficit activity disorder (ADHD), Ziekte van Parkinson en diabetes type II.

Dienovereenkomstig zijn de verbindingen van de onderhavige uitvinding, die hierin worden beschreven, 15 bruikbaar voor het behandelen van ziekten, aandoeningen of stoornissen, die worden gemoduleerd door cannabinoïdereceptorantagonisten. Dientengevolge kunnen de verbindingen van de onderhavige uitvinding (met inbegrip van de daarbij gebruikte preparaten en 20 werkwijzen) worden gebruikt voor de vervaardiging van een geneesmiddel voor de hierin beschreven therapeutische toepassingen.

Andere ziekten, aandoeningen en/of stoornissen, waarvoor cannabinoïdereceptorantagonisten effectief kunnen 25 zijn, zijn: premenstrueel syndroom of late luteaalfasesyndroom, migraine, paniektoestanden, angst, post-traumatisch syndroom, sociale fobie, bewustzijnstoornis bij niet-dementerende individuen, niet-amnestische milde bewustzijnstoornis, postoperatieve 30 bewustzijnsvernauwing, stoornissen, die vergezeld gaan met impulsief gedrag (zoals disruptieve gedragsstoornissen (bijvoorbeeld angst/depressie, executieve functiever-betering, tic-stoornissen, gedragsstoornissen en/of oppositionele defiantstoornis), personaliteitsstoornis bij 35 volwassenen (bijvoorbeeld persoonlijkheidsgrensstoornis en antisociale persoonlijkheidsstoornis), ziekten, die verband houden met impulsief gedrag (bijvoorbeeld 1024643-

60 I

stofverspilling, parafillias en zelfmutilering) en

impulsieve controlestoornissen (bijvoorbeeld intermitte- I

rende explosieve stoornis, kleptomanie, pyromanie, I

pathologische goklust en trichotillomanie)), obsessieve I

5 compulsieve stoornis, chronisch vermoeidheidssyndroom, I

seksuele disfuncties bij de man (bijvoorbeeld voortijdige I

ejaculatie), seksuele disfunctie bij de vrouw, slaapstoornissen (bijvoorbeeld slaapapnoe), autisme,

mutisme, neurodegeneratieve bewegingsstoomissen, I

10 ruggemergbeschadiging, schade aan het centrale I

zenuwstelsel (bijvoorbeeld trauma), beroerte, I

neurodegeneratieve ziekten of toxische of CNS- I

infectieziekten (bijvoorbeeld encefalitis of meningitis),

cardiovasculairstoornissen (bijvoorbeeld trombose) en I

15 diabetes. I

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen I

aan een patiënt worden toegediend in een dosispeil gaande I

van ongeveer 0,7 mg tot ongeveer 7000 mg per dag. Voor I

een volwassen mens met een lichaamsgewicht van ongeveer 70 I

20 kilogram, is met name een dosering gaande van ongeveer I

0,01 mg tot ongeveer 100 mg per kilogram lichaamsgewicht I

voldoende. Er kan echter enige variatie in het algemene I

dosistraject nodig zijn, afhankelijk van de leeftijd en I

het gewicht van de te behandelen patiënt, de beoogde I

25 toedieningsweg, de bepaalde toe te dienen verbinding en I

dergelijke. De bepaling van dosistrajecten en optimale I

doses voor een bepaalde patiënt ligt wel binnen het I

vermogen van een gewone deskundige, onder gebruik van de I

onderhavige beschrijving. Ook wordt opgemerkt, dat de

30 verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen worden I

gebruikt in samenstellingen met aanhoudende afgifte, I

geregelde afgifte en vertraagde afgifte, welke vormen ook

bij een deskundige welbekend zijn. I

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen I

35 ook in samenhang worden gebruikt met andere farmaceutische

middelen voor de behandeling van de ziekten, aandoeningen I

en/of stoornissen, die hierin zijn beschreven. Er worden I

1024643- I

61 dan ook behandelmethoden gegeven, die toediening van verbindingen van de onderhavige uitvinding in combinatie met andere farmaceutische middelen inhouden. Geschikte farmaceutische middelen, die in combinatie met de 5 verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen worden gebruikt, zijn antizwaarlijvigheidsmiddelen zoals apolipoproteïne-B secretie/microsomaal triglyceride trans-ferproteïne (ap-B/MTP)-remmers, MCR-4-agonisten, cholecystokinine-A (CCK-A) agonisten, monoamineherop- 10 nemingremmers (zoals sibutramine), sympathomimetische middelen, β3 adrenergische receptoragonisten, dopamine-receptoragonisten (zoals bromocriptine), melanocyt-stimulerende hormoonreceptoranalogen, 5HT2c receptoragonisten, melanine-concentrerende hormoonagonisten, leptine 15 (het OB-proteïne), leptine analogen, leptine receptoragonisten, galanineantagonisten, lipaseremmers (zoals tetrahydrolipstatine, d.w.z. olistat), anorectische middelen (zoals bombesineagonist), Neuropeptide-Y- receptorantagonisten, thyromimetische middelen, dehydro-20 epiandrosteron of een analoog daarvan, glucocorticoïde-receptoragonisten of antagonisten, orexinerecep- torantagonisten, glucagonactive peptide-l-receptorago-nisten, ciliair neurotrofie factoren (zoals Axokine® verkrijgbaar bij Regeneron Pharmaceuticals, Ine., 25 Tarrytown, NY en Procter & Gamble Company, Cincinatti, OH), menselijk agouti-verwante proteïne (AGRP) remmers, ghrelinereceptorantagonisten, histamine-3 receptoranta-gonisten of inverse agonisten, neuromedin U receptoragonisten en dergelijke. Andere antizwaarlijvig-30 heidsmiddelen, waaronder de hieronder genoemde voorkeursmiddelen, zijn welbekend of liggen in het licht van de onderhavige beschrijving voor een deskundige zeer voor de hand.

Speciale voorkeur verdienen antizwaarlijvigheids-35 middelen, gekozen uit de groep, bestaande uit orlistat, sibutramine, bromocriptine, efedrine, leptine en pseudoefedrine. Bij voorkeur worden de verbindingen van 1024643-

62 I

de onderhavige uitvinding en combinatietherapieën I

toegediend in samenhang met oefeningen en een gevoelig I

dieet. I

Representatieve antizwaarlijvigheidsmiddelen voor I

5 gebruik in de combinaties, farmaceutische preparaten en I

methoden van de uitvinding kunnen worden bereid onder I

gebruik van in de techniek bekende methoden, bijvoorbeeld I

kan sibutramine worden bereid als beschreven in het I

Amerikaanse octrooischrift nr. 4.929.629, kan I

10 bromocriptine worden bereid als beschreven in de I

Amerikaanse octrooischriften nrs. 3.752.814 en 3.752.888 I

en kan orlistat worden bereid als beschreven in de I

Amerikaanse octrooischriften nrs. 5.274.143; 5.420.305; I

5.540.917 en 5.643.874. Alle boven aangehaalde Ameri- I

15 kaanse octrooischriften worden hier bij referentie I

opgenomen. I

Andere geschikte farmaceutische middelen, die in I

combinatie met de verbindingen van de onderhavige I

uitvinding kunnen worden toegediend, zijn middelen, die I

20 zijn bedoeld voor het behandelen van tabaksmisbruik I

(bijvoorbeeld partiele nicotinereceptoragonisten, I

bupropionhypochloride (ook bekend onder de merknaam I

Zyban®) en nicotinevervangende therapieën, middelen voor I

het behandelen van erectieldisfunctie (bijvoorbeeld I

25 dopaminergische middelen, zoals apomorfine), ADHD-middelen I

(bijvoorbeeld Ritalin®, Strattera®, Concerta® en I

Adderall®) en middelen ter behandeling van alcoholisme, zoals opioïdeantagonisten (bijvoorbeeld naltrexon (ook

bekend onder de merknaam ReVia®) en nalmefen), disulfiram I

30 (ook bekend onder de merknaam Antabuse®) en acamprosaat I

(ook bekend onder de merknaam Campral®)). Daarbij kunnen I

ook middelen voor het verminderen van ontwenningssymptomen I

mede worden toegediend, zoals benzodiazepinen, bèta- I

blokkers, clonidine, carbamazepine, pregabalin en I

35 gabapentin (Neurontin®). Behandeling voor alcoholisme I

wordt bij voorkeur toegediend in combinatie met I

gedragstherapie, waaronder componenten als I

1024643- I

63 motiveringsversterkingstherapie, bewustzijnsgedragsthera-pie en toetreding tot zelfhulpgroepen, waaronder Alcohol Anonymous (AA).

Andere farmaceutische middelen, die nuttig kunnen 5 zijn, zijn antihypertensieve middelen, antidepressiva (bijvoorbeeld fluoxetinehydrochloride (Prozac®)), bewustzijnsversterkende middelen (bijvoorbeeld donepezil-hydrochloride (Aircept®) en andere acetylcholineste- raseremmers), neuroprotectieve middelen (bijvoorbeeld 10 memantine), antipsychotische medicaties (bijvoorbeeld ziproasidone (Geodon®), risperidone (Risperdal®) en olanzapine (Zyprexa®)), insuline en insulineanalogen (bijvoorbeeld LysPro insuline), GLP-1 (7-37) (insulinetropin) en GLP-1 (7-36)-NH2, sulfonylureums en 15 analogen daarvan: chloorpropamide, glibenclamide, tolbutamide, tolazamide, acetohexamide, Glypizide®, glimepiride, repaglinide, meglitinide, biguaniden: metformin, fenformin, buformin, a2-antagonisten en imidazolinen: midaglizole, isoglidole, deriglidole, 20 idazoxan, èfaroxan, fluparoxan, andere insuline secretagoguen: linogliride, A-4166, glitazonen, ciglitazone, Actos® (pioglitazone), englitazone, troglitazone, darglitazone, Avandia® (BRL 49653), vetzuuroxidatiereramers: clomoxir, etomoxir, a- 25 gluocosidaseremmers: acarbose, miglitol, emiglitaat, voglibose, MDL-25.637, camiglibose, MDL-73.945, β- agonisten: BRL 35135, BRL 37344, RO 16-8714, ICI D7114, CL 316243, fosfodiësteraseremmers: L-386.398, lipideverlagende middelen: benfluorex: fenfluramine, 30 vanadaat en vanadiumcomplexen (bijvoorbeeld Naglivan®) en peroxovanadiumcomplexen, amylinantagonisten, glucagonanta-gonisten, gluconeogenesisremmers, somatostatinanalogen, antilipolytische middelen, nicotinezuur, acipimox, WAG 994, pramlintide (Symlin®), AC 2993, nateglinide, aldose 35 reductaseremmers (bijvoorbeeld zopolrestat), glycogen-fosforylaseremmers, sorbitoldehydrogenaseremmers, natrium-waterstofuitwisselaar type 1 (NHE-1) remmers, en /of ,10246 43-

I 64 I

I cholesterol biosyntheseremmers of cholesterol I

I absorptieremmers, speciaal een HMG-CoA reductaseremmer of I

I een HMG-CoA synthaseremmer, of een HMG-CoA reductase of I

I synthasegenexpressiereramer, een CETP-remmer, een I

I 5 galzuursekwestreermiddel, een fibraat, een ACAT-remmer, I

I een squaleen synthetaseremmer, een antioxidant of niacine. I

I De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen ook I

I in combinatie worden toegediend met een in de natuur I

I voorkomende verbinding, die werkt door verlaging van I

I 10 plasmacholesterolspiegels. Dergelijke in de natuur I

I voorkomende verbindingen worden gewoonlijk nutraceutica I

I genoemd en omvatten bijvoorbeeld knoflookextract, Hoodia I

I plantextracten en niacine. I

I De dosering van het extra farmaceutische middel hangt I

I 15 in het algemeen af van een aantal factoren, waaronder de I

I gezondheid van de te behandelen persoon, de gewenste mate I

I van behandeling, de aard en soort van concurrente I

I therapie, indien aanwezig, en de frequentie van I

I behandeling en de aard van het gewenste effect. In het I

I 20 algemeen gaat de dosis van het extra farmaceutische middel I

I van ongeveer 0,001 mg tot ongeveer 100 mg per kilogram I

I lichaamsgewicht van het individu per dag, bij voorkeur van I

I ongeveer 0,1 mg tot ongeveer 10 mg per kilogram I

I lichaamsgewicht van het individu per dag. Er kan echter I

I 25 enige variatie in het algemene dosistraject nodig zijn, I

I afhankelijk van de leeftijd en het gewicht van de te I

I behandelen persoon, de beoogde toedieningsweg, het I

I bepaalde antizwaarlijvigheidsmiddel dat wordt toegediend I

I en dergelijke. De bepaling van dosistrajecten en optimaal I

I 30 doses voor een bepaalde patiënt ligt wel binnen het I

I vermogen van een deskundige die kennis heeft genomen van I

I de onderhavige beschrijving. I

I Volgens de methoden van de uitvinding wordt een I

I verbinding van de onderhavige uitvinding of een combinatie I

I 35 van een verbinding van de onderhavige uitvinding en I

I tenminste één extra farmaceutisch middel toegediend aan I

I een persoon, die behandeling nodig heeft, bij voorkeur in I

I 1024643- I

65 de vorm van een farmaceutisch preparaat. Bij het combinatieaspect van de uitvinding kunnen de verbinding van de onderhavige uitvinding en tenminste één ander farmaceutisch middel (bijvoorbeeld antizwaarlijvig-5 heidsmiddel, partiele nicotinereceptoragonist, ADHD-middel, dopaminergisch middel of opioideantagonist) hetzij afzonderlijk worden toegediend, hetzij in een farmaceutisch preparaat, dat beide bevat. Het verdient in het algemeen de voorkeur dat dergelijke toediening oraal 10 is. Indien de te behandelen patiënt echter niet kan slikken of orale toediening anders wordt gehinderd of ongewenst is, kan parenterale of transdermale toediening van toepassing zijn.

Volgens de methoden van de uitvinding kan, wanneer 15 een combinatie van een verbinding van de onderhavige uitvinding en tenminste één ander farmaceutisch middel samen wordt toegediend, een dergelijke toediening achtereenvolgens of tegelijkertijd zijn, waarbij de tegelijkertijdmethode in het algemeen de voorkeur 20 verdient. Voor achtereenvolgende toediening kunnen een verbinding van de onderhavige uitvinding en het extra farmaceutische middel in elke volgorde worden toegediend. Het verdient in het algemeen de voorkeur dat een dergelijke toediening oraal is. Het verdient de speciale 25 voorkeur, dat een dergelijke toediening oraal en gelijktijdig is. Wanneer een verbinding van de onderhavige uitvinding en het extra farmaceutische middel achtereenvolgens worden toegediend, kan de toediening van elk met dezelfde methode of met verschillende methoden 30 plaatshebben.

Volgens de methoden van de uitvinding wordt een verbinding van de onderhavige uitvinding of een combinatie van een verbinding van de onderhavige uitvinding en tenminste één extra farmaceutisch middel (hier aangehaald 35 als een "combinatie") bij voorkeur toegediend in de vorm van een farmaceutisch preparaat. Dienovereenkomstig kunnen een verbinding van de onderhavige uitvinding of een 1024643-

I 66 I

I combinatie afzonderlijk of samen aan een patiënt worden I

I toegediend in elke traditionele orale, rectale, I

I transdermale, parenterale (bijvoorbeeld intraveneuze, I

I intramusculaire of subcutane) intracisternale, I

I 5 intravaginale, intraperitoniale, intravesicale, lokale I

I (bijvoorbeeld poeder, zalf of druppels) of bucale of I

I nasale doseervorm. I

I Preparaten, die geschikt zijn voor parenterale I

I injectie omvatten in het algemeen farmaceutisch I

I 10 aanvaardbare steriele waterige of niet-waterige I

I oplossingen, dispersies, suspensies of emulsies en I

I steriele poeders voor reconstitutie tot steriele I

I injecteerbare oplossingen of dispersies. Voorbeelden van I

I geschikte waterige en niet-waterige dragers of I

I 15 verdunningsmiddelen (waaronder oplosmiddelen en media) I

I zijn water, ethanol, polyolen (propyleenglycol, I

I polyethyleenglycol, glycerol en dergelijke), geschikte I

I mengsels daarvan, plantaardige oliën (zoals olijfolie) en I

I injecteerbare organische esters, zoals ethyloleaat. De I

I 20 juiste vloeibaarheid kan bijvoorbeeld worden gehandhaafd I

I door gebruik van een bekleding, zoals lecitine, de I

I handhaving van de vereiste deeltjesgrootte in geval van I

I dispersies of door gebruik van oppervlakteactieve stoffen. I

I De preparaten kunnen ook excipiënten bevatten, zoals I

I 25 conserveermiddelen, bevochtigingsmiddelen, emulgatoren en I

I dispergeermiddelen. Voorkoming van besmetting van de I

I preparaten door micro-organismen kan worden bereikt met I

I verscheidene antibacteriële en antifungusmiddelen, I

I bijvoorbeeld parabenen, chloorbutanol, fenol, sorbinezuur I

I 30 en dergelijke. Het kan ook gewenst zijn isotone middelen I

I op te nemen, bijvoorbeeld suikers, natriumchloride en I

I dergelijke. Langdurige absorptie van injecteerbare I

I farmaceutische preparaten kan tot stand worden gebracht I

I door gebruik van middelen, die absorptie kunnen verdragen, I

I 35 bijvoorbeeld aluminiummonostearaat en gelatine. I

I Vaste doseervormen voor orale toediening zijn I

I capsules, tabletten, poeders en granules. In dergelijke I

tO24643- I

67 vaste doseervormen is een verbinding van de onderhavige uitvinding of een combinatie gemengd met tenminste één inerte gebruikelijke farmaceutische excipiënt (of drager), zoals natriumcitraat of dicalciumfosfaat of (a) 5 vulmiddelen of versnijders (bijvoorbeeld zetmelen, lactose, saccharose, mannitol, kiezelzuur en dergelijke), (b) bindmiddelen (bijvoorbeeld carboxymethylcellulose, alginaten, gelatine, polyvinylpyrrolidon, saccharose, acacia en dergelijke), (c) vochtaantrekkers (bijvoorbeeld 10 glycerol en dergelijke), (d) desintegreermiddelen (bijvoorbeeld agar-agar, calciumcarbonaat, aardappel- of tapiocazetmeel, alginezuur, bepaalde complexe silicaten, natriumcarbonaat en dergelijke), (e) oplosvertragers (bijvoorbeeld paraffine en dergelijke), (f) 15 absorptieversnellers (bijvoorbeeld quaternaire ammoniumverbindingen en dergelijke), (g) bevochti-gingsmiddelen (bijvoorbeeld cetylalcohol, glycerolmono-stearaat en dergelijke), (h) adsorbentia (bijvoorbeeld kaolin, bentoniet en dergelijke), en/of (i) smeermiddelen 20 (bijvoorbeeld talk, calciumstearaat, magnesiumstearaat, vaste polyethyleenglycolen, natriumlaurylsulfaat en dergelijke). In het geval van capsules en tabletten kunnen de doseervormen ook buffermiddelen bevatten.

Vaste preparaten van een soortgelijk type kunnen ook 25 als vullingen worden gebruikt in zachte of harde gevulde gelatinecapsules onder gebruik van excipiënten als lactose of melksuiker, alsmede polyethyleenglycolen met hoog molecuulgewicht en dergelijke.

Vaste doseervormen, zoals tabletten, dragees, 30 capsules en granules kunnen worden bereid met bekledingen en schillen, zoals enterische bekledingen en andere in de techniek welbekende. Zij kunnen ook opaquemakende middelen bevatten en kunnen ook van een zodanige samenstelling zijn, dat zij de verbinding van de 35 onderhavige uitvinding en/of het extra farmaceutische middel op vertraagde wijze afgeven. Voorbeelden van inbeddende preparaten, die men kan gebruiken, zijn 1024643-

68 I

polymere stoffen en wassen. Het medicijn kan ook in I

micro-ingekapselde vorm verkeren, indien van toepassing, I

met één of meer van de bovengenoemde excipiënten. I

Vloeibare doseervormen voor orale toediening zijn I

5 farmaceutisch aanvaardbare emulsies, oplossingen, I

suspensies, siropen en elixers. Naast de verbinding van I

de onderhavige uitvinding of de combinatie, kan de I

vloeibare doseervorm inerte verdunningsmiddelen bevatten, I

die gewoonlijk in de techniek worden gebruikt, zoals water I

10 of andere oplosmiddelen, solubiliseermiddel en I

emulgatoren, zoals bijvoorbeeld ethylalcohol, isopro- I

pylalcohol, ethylcarbonaat, ethylacetaat, benzylalcohol, I

benzylbenzoaat, propyleenglycol, 1,3-butyleenglycol, I

dimethylformamide, oliën (bijvoorbeeld katoenzaadolie, I

15 aardnootolie, malskiemolie, olijfolie, ricinusolie, I

sesamzaadolie en dergelijke), glycerol, tetrahydro- I

furfurylalcohol, polyethyleenglycolen en vetzuuresters van I

sorbiton of mengsels van deze stoffen en dergelijke. I

Naast dergelijke inerte verdunningsmiddelen kan het I

20 preparaat ook excipiënten bevatten, zoals I

bevochtigingsmiddelen, emulgatoren en suspendeermiddelen, I

zoetstoffen, smaakstoffen en parfums. I

Suspensies kunnen naast de verbinding van de I

onderhavige uitvinding of de combinatie verder I

25 suspendeermiddelen bevatten, bijvoorbeeld geëthoxyleerde I

isostearylalcoholen, polyoxyethyleensorbitol en sorbitan- I

esters, microkristallijne cellulose, aluminiummeta- I

hydroxide, bentoniet, agar-agar, en tragacanth, of I

mengsels van deze stoffen en dergelijke. I

30 Preparaten voor rectale of vaginale toediening zijn I

bijvoorbeeld suppositoria, die kunnen worden gemaakt door I

een verbinding van de onderhavige uitvinding of een I

combinatie te mengen met geschikte, niet-irriterende I

excipiënten of dragers, zoals cacaoboter, I

35 polyethyleenglycol of een suppositoriumwas, die vast zijn I

bij gewone kamertemperatuur, maar vloeibaar worden bij I

lichaamstemperatuur en dan ook smelten in het rectum of de I

1024643- I

69 vaginaalholte en daardoor de een of meer actieve componenten afgeven.

Doseervormen voor uitwendige toediening van de verbindingen van de onderhavige uitvinding en combinaties 5 van de verbindingen van de onderhavige uitvinding met antizwaarlijvigheidsmiddelen, kunnen zalven, poeders, sprays en inhaleermiddelen zijn. Medicijnen worden onder steriele omstandigheden gemengd met een farmaceutisch aanvaardbare drager en eventuele conserveermiddelen, 10 buffers of drijfmiddelen, die nodig kunnen zijn. Ofthalmische samenstellingen, oogzalven, poeders en oplossingen worden ook geacht onder de omvang van de onderhavige uitvinding te vallen.

De volgende alinea's beschrijven voorbeelden van 15 samenstellingen, doseringen, enzovoorts, die niet voor de mens maar voor dieren bruikbaar zijn. De toediening van de verbindingen van de onderhavige uitvinding en combinaties van de verbindingen van de onderhavige uitvinding met antizwaarlijvigheidsmiddelen kan oraal of 20 niet-oraal (bijvoorbeeld door injectie) worden uitgevoerd.

Een hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvinding of combinatie van een verbinding van de onderhavige uitvinding met een antizwaarlijvigheidsmiddel wordt zodanig toegediend, dat een effectieve dosis wordt 25 ontvangen. In het algemeen ligt een dagelijkse dosis, die oraal aan een dier wordt toegediend tussen ongeveer 0,01 en ongeveer 1000 mg/kg lichaamsgewicht, bij voorkeur tussen ongeveer 0,01 en ongeveer 300 mg/kg lichaamsgewicht.

30 Een verbinding van de onderhavige uitvinding (of combinatie) kan handig zodanig worden opgenomen in het drinkwater, dat een therapeutische dosis van de verbinding samen met de dagelijkse watervoorziening wordt ingenomen. De verbinding kan direct worden gedoseerd in drinkwater, 35 bij voorkeur in de vorm van een vloeibaar, in water oplosbaar concentraat (zoals een waterige oplossing van een in water oplosbaar zout). Een verbinding van de 1024643-

I 70 I

onderhavige uitvinding (of combinatie) kan ook direct aan I

I het voeder worden toegevoegd als zodanig, of in de vorm I

I van een diervoeder supplement, ook aangehaald als een I

I voormengsel of concentraat. Een voormengsel of I

I 5 concentraat van de verbinding in een drager wordt vaker I

I gebruikt voor opneming van het middel in het voeder. I

I Geschikte dragers zijn naar wens vloeibaar of vast, zoals I

I water, verschillende meelsoorten, zoals alfalfameel, I

I sojameel, katoenzaadoliemeel, lijnoliemeel, maïskolfmeel I

I 10 en maïsmeel, molasse, ureu, beendermeel en minerale I

mengsels, zoals gewoonlijk in pluimveevoeders worden I

I gebruikt. Een bijzonder effectieve drager is het I

I respectievelijke diervoeder zelf, dat wil zeggen een klein I

I deel van dergelijk voeder. De drager vergemakkelijkt I

I 15 gelijkmatige verspreiding van de verbinding over het I

I gerede voeder, waarmee het voormengsel wordt gemengd. Bij I

I voorkeur wordt de verbinding grondig in het voormengsel I

I gemengd en vervolgens in het voeder. In dit opzicht kan I

I de verbinding zijn gedispergeerd of opgelost in een I

I 20 geschikte oliedrager, zoals sojaolie, maïsolie, I

katoenzaadolie en dergelijke, of in een vluchtig organisch I

I oplosmiddel en dan met de drager worden gemengd. Men I

I begrijpt, dat de hoeveelheden verbinding in het I

I concentraat aan grote variatie onderhevig zijn, aangezien I

I 25 de hoeveelheid verbinding in het gerede voeder kan worden I

I ingesteld door menging van de passende hoeveelheid I

I voormengsel met het voeder voor het verkrijgen van een I

gewenst gehalte aan verbinding. I

I Hoogpotente concentraten kunnen door de I

I 30 voederfabrikant worden bereid met een proteïneachtige I

I drager, zoals sojaoliemeel of andere meelsoorten als boven I

I beschreven teneinde geconcentreerde supplementen te I

I produceren, die geschikt zijn voor directe voedering aan I

I dieren. In dergelijke gevallen wordt aan de dieren I

I 35 toegestaan het gebruikelijke dieet te consumeren. I

I Eventueel kunnen dergelijke geconcentreerde supplementen I

I direct worden toegevoegd aan het voeder teneinde een I

I 1024643-5 I

71 voedselkundig uitgebalanceerd, gereed voeder te produceren, dat een therapeutisch effectief gehalte van een verbinding van de onderhavige uitvinding heeft. De mengsels worden grondig gemengd met standaardprocedures, 5 zoals in een tweelingschaalmenger, teneinde zeker te zijn van homogeniteit.

Indien het supplement wordt gebruikt als een saus over het voeder, helpt dit eveneens voor een gelijkmatige verdeling van de verbinding over de bovenkant van het van 10 saus voorziene voeder.

Drinkwater en voeder, die effectief zijn voor het verhogen van mager vleesafzetting en voor het verbeteren van mager vlees tot vetverhouding worden in het algemeen bereid door een verbinding van de onderhavige uitvinding 15 te mengen met een voldoende hoeveelheid diervoeder voor het leveren van ongeveer 10"3 tot ongeveer 500 ppm van de verbinding in het voeder of water.

Het bij voorkeur van medicijn voorziene varkens-, rundvee-, schapen- en geitenvoeder bevat in het algemeen 20 ongeveer 1 tot ongeveer 400 gram verbinding van de onderhavige uitvinding (of combinatie) per ton voeder, waarbij de optimum hoeveelheid voor deze dieren gewoonlijk ongeveer 50 tot ongeveer 300 gram per ton voeder is.

Pluimveevoeder en voeder voor kleine huisdieren bevat 25 gewoonlijk ongeveer 1 tot ongeveer 400 gram en bij voorkeur ongeveer 10 tot ongeveer 400 gram verbinding van de onderhavige uitvinding (of combinatie) per ton voeder.

Voor parenterale toediening bij dieren kunnen de verbindingen van de onderhavige uitvinding (of combinatie) 30 worden bereid in de vorm van een pasta of van een persstukje en worden toegediend als een implantaat, gewoonlijk onder de huid van de kop of het oor van het dier, waarbij toeneming in mager vleesafzetting en verbetering in mager vlees tot vetverhouding wordt beoogd.

35 In het algemeen behelst parenterale toediening injectie van een voldoende hoeveelheid verbinding van de onderhavige uitvinding (of combinatie) voor het leveren j 1024643-

72 I

aan het dier van ongeveer 0,01 tot ongeveer 20 mg/kg/dag I

lichaamsgewicht van het medicijn. De voorkeursdoses voor I

pluimvee, varkens, rundvee, schapen, geiten en kleine I

huisdieren gaat van ongeveer 0,05 tot ongeveer 10 I

5 mg/kg/dag lichaamsgewicht aan medicijn. I

Pastasamenstellingen kunnen worden bereid door het I

medicijn te dispergeren in een farmaceutisch aanvaardbare I

olie, zoals pindaolie, sesamolie, maïsolie en dergelijke. I

Persstukjes, die een effectieve hoeveelheid van een I

10 verbinding van de onderhavige uitvinding, een I

farmaceutisch preparaat of combinatie bevatten, kunnen I

worden bereid door een verbinding van de onderhavige I

uitvinding of combinatie te mengen bij een I

verdunningsmiddel, zoals carbowas, carnubawas en I

15 dergelijke en er kan een smeermiddel, zoals magnesium- of I

calciumstearaat worden toegevoegd teneinde het persproces I

te verbeteren. I

Men begrijpt natuurlijk, dat er aan een dier meer dan I

één persstukje kan worden toegediend voor het bereiken van I

20 het gewenste dosispeil, dat de toeneming in afzetting van I

mager vlees en verbetering in gewenste mager vlees tot I

vetverhouding oplevert. Bovendien kunnen er ook van tijd I

tot tijd implantaten worden aangebracht gedurende de I

periode, waarin het dier wordt behandeld, teneinde het I

25 juiste medicijnpeil in het lichaam van het dier te I

handhaven. I

De onderhavige uitvinding heeft verscheidene I

voordelige veterinaire aspecten. Voor de houder van een

klein huisdier of een dierenarts, die kleine huisdieren I

30 wil laten vermageren en/of van ongewenst vet wil ontdoen, I

geeft de onderhavige uitvinding het middel, waarmee dit I

kan worden bereikt. Bij pluimvee, rundvee en I

varkensfokkers levert gebruik van de methode van de I

onderhavige uitvinding magerdere dieren op, die de I

35 vleesindustrie nopen tot het uitbetalen van hogere I

prijzen. I

1024643- I

73

Uitvoeringen van de uitvinding worden toegelicht door de volgende voorbeelden. Men begrijpt natuurlijk echter, dat de uitvoeringen van de uitvinding niet zijn beperkt tot de specifieke details van deze voorbeelden, daar 5 andere variaties daarvan in de techniek bekend zijn, of blijken in het licht van de onderhavige beschrijving.

VOORBEELDEN

Tenzij anders vermeld, zijn uitgangsstoffen in het 10 algemeen verkrijgbaar uit de volgende handelsbronnen zoals Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, WI), Lancaster

Synthesis, Ine. (Windham, NH), Acros Organics (Fairlawn, NJ), Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall,

Engeland), Tyger Scientific (Princeton, NJ) en AstraZeneca 15 Pharmaceuticals (Londen, Engeland).

Algemene Experimentele Procedures NMR-spectra werden geregistreerd op een Varian Unity® 400 of 500 (verkrijgbaar bij Varian Ine., Palo Alto, CA), 20 bij kamertemperatuur, bij respectievelijk 400 en 500 ΜΗζΗΐ. Chemische verschuivingen worden uitgedrukt in delen per miljoen (δ) ten opzichte van resterend oplosmiddel als interne referentie. De piekvormen worden als volgt vermeld: s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, 25 quartet; m, multiplet; br s, breed singlet; v br s, zeer breed singlet; br m, breed multiplet; 2s, twee singletten. In sommige gevallen worden slechts representatieve *H NMR pieken gegeven.

Massaspectra werden geregistreerd door directe 30 stroomanalyse onder gebruik van positieve en negatieve atmosferische druk chemische ionisatie (APcl) scanmethoden. Er werd een Waters APcl/MS model ZMD massa spectrometer, uitgerust met Gilson 215 vloeistofhanteersysteem gebruikt voor het uitvoeren van de 35 experimenten.

Massaspectrometrieanalyse werd ook uitgevoerd met de RP-HPLC-gradiëntmethode voor chromatografische scheiding.

1024643-

I 74 I

I Molecuulgewichtidentificatie geschiedde met positieve en I

I negatieve elektrosprayionisatie (ESI) scanmethoden. Een I

I Waters/Micromass ESI/MS model ZMD of LCZ massaspectrometer I

I voorzien van Gilson 215 vloeistofhanteringssysteem en HP I

I 5 1100 DAO werd voor het uit voeren van de experimenten I

I gebruikt. I

I . Wanneer de intensiteit van chloor- of broombevattende I

I ionen wordt beschreven, werd de verwachte I

I intensiteitsverhouding waargenomen (ongeveer 3:1 voor I

I 10 35Cl/37Cl-bevattende ionèn en 1:1 voor 79Br/81Br-bevattende I

I ionen) en is slechts het ion met de laagste massa gegeven. I

I MS-pieken worden voor alle voorbeelden vermeld. I

I Optische draaiingen werden bepaald op een I

I PerkinElmer® 241 polarimeter (verkrijgbaar bij PerkinElmer I

I 15 Ine., Wellesley, MA) onder gebruik van de natrium D-lijn I

I (λ 589 nm) bij de aangegeven temperatuur en worden als I

I volgt vermeld [a]DteiB|% concentratie (c * g/100 ml) en I

I oplosmiddel. I

I Kolomchromatografie werd uitgevoerd met hetzij Baker® I

I 20 silicagel (40 μπι; J.T. Bakër, Phillipsburg, NJ) of. Silica I

I Gel 50 (EM Sciences®, Gibbstown, NJ) in glazen kolommen of I

I in Biotage® kolommen (ISC, Ine., Shelton, CT) onder lage I

I stikstof.druk. Radiaalchromatografie werd. uitgevoerd onder I

I gebruik van een Chromatotron® (Harrison Research). I

I 25 I

I Bereiding van Sleuteltuesenproducten I

I Bereiding van tussenproduct 6-chloor-N4-(4-chloorfenyl)- I

I pyrimidine-4,5-diamine (I-(lA-l)a): I

I 30 I

I «YS N^N I

I H nh2 I

I l-(1A-1)a I

I 35 I

I 1024643- I

75 · 5- amino-4,6-dichloorpyrimidine (5,00 g, 29 mmol) en 4-chlooraniline (4,71 g, 36 mmol) werden gesuspendeerd in 80 ml H20 en 12 ml ethanol. Er werd geconcentreerd HC1 (1,2 ml, 14,5 mmol) toegevoegd bij . kamertemperatuur, 5 gevolgd door opwarming van de reactie tot 82°C. Na gedurende 19 uur roeren . werd de reactie tot. kamertemperatuur gekoeld en gedurende 60 uur geroerd. Het precipitaat werd gewonnen op een gesinterde glastrechter en gespoeld met water, gevolgd door hexanen. Na droging 10 onder vacuüm werd I-(1A-1)a verkregen als een gebroken witte vaste stof (7,38 g, 98%): ,+ESI MS (M+l) 255,3; *H NMR: (400 MHz, CD3OD) : δ 7,87 (s, 1H), 7,66 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,30 (d, J=8,7 Hz, 2H).

15 Bereiding van tussenproduct 2,4-dichloor-N-[4-chloor-6-(4-chloorfenylamino)-pyrimidine-5-yl]-benzamide (I-(lA-l)b);

CIY^|. N^N

20 "

Cf"

Cl 25 l-MA-Db

6- Chloor-N4- (4-chloorfenyl) -pyrimidine-4,5-dianiine I-(1A-1)a (34 g, 134 mmol) in pyridine (150 ml) werd tot 0°C

30 gekoeld en er werd 2,4-dichloorbenzoylchioride (25 ml, 178 mmol) bijgevoegd. Men liet de reactie gedurende een nacht tot kamertemperatuur opwarmen. Het vaste precipitaat werd ' door vacuümfiltratie gewonnen en onder hoog vacuüm gedroogd onder verkrijging van de titelverbinding I-(IA- 35 l)b als een kleurloze vaste stof (14 g, 25%). De pyridineoplossing werd onder verlaagde.druk geconcentreerd en daarna met methanol (500 ml) aangewreven onder 1024643-

76 I

verkrijging van extra materiaal (35 g, 60%): +ESI MS (M+l) I

427,4; I

XH NMR: (400 MHz, DMS0-d6) : δ 10,08.(8, 1H), 9,16 (s, I

1H), 8,38 (s, 1H),.7,97 (d, J»8,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J«2,0 I

5 Hz, 2H), 7,64-7,60 (m, 3H), 7,40 (d, J=8,7 Hz, 2H) . I

Bereiding van tussenproduct 9-(4-chloorfenyl)-8-(2,4- I

dichloorfenyl)-9H-purine-6-ol (I-(lA-l)c): I

10 I

N^N I

0H I

{~Vci I

is J—y I

Cl I

I-CIA-Dc I

20 Een suspensie van 2,4-dichloor-N-[4-chloor-6-(4- I

chloorfenylamino)-pyrimidin-5-yl]benzamide I-(1A-I)b (48 I

g, 0,11 mol) in azijnzuur (1 1) wérd gedurende 7 uur onder I

terugvloeikoeling verhit. Het reactiemengsel werd tot 0°C I

gekoeld, het product (kleurloze naalden) werd door I

25 vacuümfiltratie gewonnen en de vaste stof werd gewassen I

met nog meer azijnzuur, ethylacetaat en daarna ether. Het I

product werd een nacht onder. hoog vacuüm gedroogd onder I

verkrijging van de titelverbinding (I-(1A-I)c (32 g, 73%) I

als een kleurloze, pluizige vaste stof. De moederloog I

30 werd onder verlaagde druk geconcentreerd en de vaste stof I

uit methanol herkristalliseerd onder verkrijging van extra I

materiaal (16 g) als een kleurloze vaste stof: sm.p. 314- I

315°C; +ESI MS (M+l) 391,3; I

XH NMR: (400 MHz, CD3OD) : δ 8,06 (s, 1H), 7,61 (d, I

35 J=8,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J=2,l Hz, 1H), 7,48-7,41 (m, 3H), I

7,31 (d, J=8,7 Hz, 2H). I

1024643- I

77

Bereiding van tussenproduct 6-chloor-9-(4-chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfenyl)-9H-purine (I-(lA-l)d): ; ___ n^n .

5 c O-

Cl· 10 l-MA-Pd 9-(4-Chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfenyl)-9H-purine-6-ol I- (1A-1) c (6,5 g, 17 inmol) werd eén nacht onder .15 terugvloei koeling verhit in POCI3 (3 ml) . Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk geconcentreerd en het . residu werd opgelost in chloroform en op ijs uitgegoten. De organische laag werd afgescheiden en met verzadigd waterige NaHC03 gewassen en de organische lagen 20 werden gecombineerd, gedroogd (Na2S04), gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu werd opgenomen in 1:1 methyleenchloride/diëthylether (200 ml) en werd daarna gefiltreerd ter verwijdering van resterend uitgangsmateriaal. Concentratie van de organische laag 25 gaf de titelverbinding I- (1A-1) d als een geel schuim (5,8 g, 85%): +ESÏ MS (M+l) 411,4; *H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) ! δ 8,83 (s, 1H), 7,79-7,75 (m, 2H), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,42 (d, J=6,7 Hz, 2H).

30

Bereiding van tussenproduct 2-chloor-N-[4-chloor-6-(4-chloorfenylamino)-pyrimidine-5-yl]-benzamide (I-(4A-7)a): 35 10246433*

I 78 I

I C‘Y^ N^N I

I I

I H hn^o I

&

I ï-(4A-7)a I

I 10 6-Chloor-N4-(4-chloorfenyl)-pyrimidine-4,5-diamine II I

I (1A-I)a (1,00 g, 3,92 inmol) werd opgelost in 6 ml Ν,Ν- I

I dimethylaceetamide onder verkrijging van een heldere I

I bruine oplossing. Na koeling tot 5°C werd gedurende 1 I

I minuut netto 2-chloorbenzoylchloride (0,80 g, · 4,34 mmol) I

I 15 toegevoegd. De oplossing werd tot kamertemperatuur I

I opgewarmd .en 4 uur geroerd. Toevoeging van water (15 ml) I

I veroorzaakte, dat er een wit precipitaat uit de oplossing I

I neersloeg. Het mengsel werd nog 30 minuten bij I

I kamertemperatuur geroerd en daarna wérd het precipitaat I

I 20 gewonnen door vacutimfiltratie, spoeling met H20 en daarna I

I met hexanen. . De vaste stof werd verder gedroogd onder I

I vacuüm onder verkrijging van I-(4A-7)a als een kleurloze I

I vaste stof (1,27 g, 82%): +APCI MS (M+l) 393,1; I

I ln NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,02 (s, 1H), 9,11 (s, I

I 25 1H), 8,40 (s, 1H), 7,93 (dd, J-7,4, 1,6 Hz, 1H), 7,66-7,40 I

I (m, 7H). I

I Bereiding van tussenproduct 9-(4-chloorfenyl)-8-(2- I

I chloorfenyl)-9H-purin-6-ol (I-(4A-7),b): I

I 30 N^N I

I I

I 35 I

I l-(4A-7)b I

I 1024643- I

79

Bij een suspensie van 2-chloor-N-[4-chloor-6-(4-chloorfenylamino)-pyrimidin-5-yl]-benzamide I-(4A-7)a (1,00 g, 2,54 mmol) in isopropanol (20 ml) werd netto H2SO« (410 μΐ, 7,4 mmol) gevoegd bij kamertemperatuur. De 5 reactie werd 8 uur onder terugvloeikoeling verhit, gevolgd door koeling tot kamertemperatuur en 16 uur roeren. Bij de heterogene oplossing werd 20 ml water gevoegd teneinde productprecipitatie verder te bevorderen. Na nog 1 uur roeren bij kamertemperatuur werd de vaste stof gewonnen op 10 een gesinterde glastrechter en daarna gespoeld met water, gevolgd door hexanen. Het product werd onder verlaagde druk'verder gedroogd onder verkrijging van I-(4A-7)b als een kleurloze vaste stof (0,72 g, 80%) : *H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 6 12,57 (s, 1H), 8,08 (d, 15 J=4,l Hz, 1H), 7,66 (dd, J=7,4, 1,2 Hz, 1H), 7,51-7,41 (m, .

5H), 7,33-7,29 (m, 2H).

Bereiding van tussenproduct 6-chloor-9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H-purine (I-(4A-7)c): 20

• N^N

Wn 25 O01 l-(4A-7)c 9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H-purin-6-ol * 30 (4A-7)b (2,49 g, 6,97 mmol) werd gesuspendeerd in 50 ml tolueen.. Er werd triëthylamine (1,07 ml, 7,68 mmol) toegevoegd, gevolgd door toevoeging van POCI3 (720 μΐ, 7,72 mmol) . bij kamertemperatuur. De reactie werd tot terugvloeikoeling opgewarmd én 23 uur geroerd onder 35 verkrijging van een heldere, oranje oplossing. Na koeling van de reactie tot kamertemperatuur werd zij onder verlaagde druk geconcentreerd, met isopropanol (50 ml) 1 024643-5

80 I

verdund en . daarna verder onder verlaagde druk I

geconcentreerd tot er een overvloedige hoeveelheid I

precipitaat uit de oplossing kwam. De geconcentreerde I

suspensie werd in een ijsbad gekoeld en 2 uur geroerd. I

5 Het precipitaat werd op een gesinterde glastrechter I

gewonnen en gewassen met koude isopropanol onder I

verkrijging na drogi.ng in. vacuo van I- (4A-7) c als een I

gebroken witte vaste .stof (2,13 g, 82%): +ESI MS (M+l) I

375,1:. I

10 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,84 (S, 1H), 7,76 (dd, I

Je7.46, 1,2 Hz, 1H), 7,58-7,40 (m, 7H) . I

Bereiding van tussënproduct 6-chloor-N4-(4-chloorfényl)-2- I

methylpyrimidine-4,5-diamine (I-(7A-80)a): I

15 I

Λ I

H U I

20 I

t-(7A-80te . I

4,6-Dichloor-2-methylpyrimidin-5-ylamine (100 mg, I

0,56.mmol) en 4-chloorfenylamine (86 mg, 0,68 inmol) werden I

25 gecombineerd in H2O (1,5 ml) en 10:1 ethanol/HCl (0,24 ml) I

en 6 uur onder terugvloeikoeling verhit. Het I

reactiemengsel werd gekoeld en er werd H2O aan toegevoegd. I

Het product werd afgefiltreerd en onder hoog vacuüm I

gedroogd tot de gewenste verbinding I-(7A-80)a als een I

30 taankleurige vaste stof (173 mg), die ruw verder werd I

gebruikt: +ESI MS (M+l) 269,2. I

Bereiding van tussënproduct ,N-[4-chloor-6-(4-chloorfenyl- I

- amino)-2-methylpyrimidin-5-yl]-2-fluorbenzamide ' (I-(7A- I

35 80)b): I

1024643- I

81 aVS, üAn .

. UvJkA, \ 5 H ΗΝγ° σ l-(7A-80to 10 2-Eluorbenzoylchloride (93 μΐ, 0,78 mmol) werd toegëvoegd aan 6-chloor-N4-(4-chloorfenyl)-2-methylpyrirai-dine-4/5-diamine I-(7A-8Ó)a (173 mg) en pyridine (1 ml) en 7 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie was op dit tijdstip nog niet voltooid zodat er nog 1,5 equivalent 2-15 fluorbenzoylchloride extra aan het reactiemengsel werd toegevoegd en er nog een nacht bij kamertemperatuur werd geroerd. De reactie werd vanuit verzadigde NaHCC>3-oplossing in ethylacetaat geëxtraheerd. De organische lagen werden gecombineerd, gedroogd (Na2S04), gefiltreerd 20 en geconcentreerd tot droog onder verkrijging van het gewenste ruwe product I-(7A-80)b (0,25 g) : +ESI MS (M+l) 391,2.

Bereiding van tussenproduct 6-chloor-9-(4-chloorfenyl)-8-25 (2-fluorfenyl)-2-methyl-9H-purine (I-(7A-80)c): N^N .

“O'hV'ci 30 . _/*** 0“f l-(7A-80)c 35 Een oplossing van N-[4-chloor-6-(4-chloorfenylamino)- 2-methylpyrimidine-5-yl]-2-fluorbenzamide I-(7A-80)b (0,25 g) in dioxan (6 ml) werd behandeld met 50% cyclisch 1024643-

I 82 I

I propaanfosforzuuranhydride (PPAA) in ethylacetaat (0,6 ml) I

I en een nacht onder terugvloeikoeling verhit. Er werd I

vastgesteld, dat het product een mengsel was van gewenst I

I product en de hydroxyverbinding (verdringing van het I

I 5 chlooratoom). De reactie werd dan ook onder verlaagde I

I

druk geconcentreerd en een nacht verhit in terugvloeiend I

I POCI3 (6 ml) . Het reactiemengsel werd geconcentreerd tot I

I droog, met ethylacetaat verdund en op ijs uitgegoten. I

I Vervolgens werd er verzadigde NaHC03-oplossing toegevoegd I

I 10 en . het mengsel geroerd. De organische laag werd I

I afgescheiden, met pekel gewassen, gedroogd (Na2S0<), I

I gefiltreerd en geconcentreerd tot droog. Het ruwe product I

I werd gezuiverd via TLC preparatieve plaat onder gebruik I

I van 5% methanol/methyleenchloride als het oplosmiddel voor I

I 15 het verkrijgen van de gewenste verbinding I-(7A-80)c (88 I

I mg, 42% uit 4,6-dichloor-2-isopropyl-pyrimidine-5-ylamine) I

I als een vaste stof: +ESI MS (M+l) 373,2; I

I XH NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7,80-6,90 (m, 8H), 2,76 (s, I

I 3H). I

I 20 I

I Bereiding van tussenproduct l-benzyl-4-ethylaminopiperi- I

I dine-4-carbonzuurnitril (I-(7A-80)d)I

I 25 I

I . OuCj" .

I l-(7A-80)d I

I 30 I

I Aan een oplossing van 4-N-benzylpiperidon (5,69 g, I

I 29,5 mmol) in ethanol (4,2 ml), die in een ijsbad werd I

I gekoeld, werd ethylaminehydrochloride (2,69 g, 32,3 mmol) I

I in water (3 ml) gevoegd, terwijl de inwendige temperatuur I

I 35 van de reactie onder 10°C werd gehouden. Er werd een I

I oplossing van KCN (2,04 g, 31,3 mmol) in water (7 ml) in I

I 10 minuten bij de reactieoplossing gevoegd, terwijl de I

I 1024643- I

83 inwendige temperatuur onder 10°C werd gehouden. De reactie werd toen tot kamertemperatuur opgewarmd en 18 uur geroerd. Er werd isopropanol (10 ml) bij het reactiemengsel gevoegd onder verkrijging van twee 5 onderscheidenlijke lagen: onderste kleurloze waterlaag en een oranje organische bovenste laag. De organische laag werd afgescheiden en gedurende 30 minuten met water (30 ml) geroerd. De organische laag werd afgescheiden (oranje organische laag nu onderste laiag) en de oranje olie werd 10 verdund in CH2CI2 (30 ml). De organische laag werd gewassen met pekel, gedroogd (Na2S04)., gefiltreerd en geconcentreerd, in vacuo, onder verkrijging van I-(7A-80)d als een oranje olie (6,05 g, 84%): +APCI MS (M+l) 244,2; XH NMR (400 MHz, CD2C12) δ 7,32 (d, J=4,l Hz, 4H), 15 7,29-7,23 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 2,81-2,76 (m, 2H), 2,75 (q, J=7,l Hz, 2H, 2,35-2,29 (m, 2H), 2,01-1,98 (m, 2H), 1,74-1,68 (m, 2H), 1,14 (t, J=7,l Hz, 3H).

Bereiding van tussenproduct l-benzyl-4-ethylaminepipe-20 ridine-4-carbonzuuramide (I-(7A-80)e): axfr H7A-80te

Een oplossing van l-benzyl-4-ethylaminopiperidine-4-30 carbonzuurnitril I- (7A-80)d (0,58 g, 2,38 mmol) in methyleenchloride (2 ml)., die in een ijsbad werd gekoeld, werd druppelsgewijze behandeld met H2SO4 (1,8 ml, 33 mmol) terwijl de inwendige temperatuur onder 20°C werd gehouden. De reactie werd tot kamertemperatuur opgewarmd en 19 uur 35 geroerd. Nadat het roeren was onderbroken werd de dikke lichtoranje H2SO4 onderlaag afgescheiden, in een ijsbad gekoeld en daarna zorgvuldig geblust met geconcentreerd 1024643-

84 I

ΝΗ«ΟΗ, terwijl de inwendige temperatuur onder 55eC werd I

gehouden. De waterlaag werd geëxtraheerd met . I

methyleenchloride (2 x 10 ml), de gecombineerde organische . I lagen werden gewassen met pekel (20 ml), gedroogd (Na2S04) I

5 en daarna in vacuo geconcentreerd onder verkrijging van 3> I

(7A-80)e als een lichtoranje olie, die bij staan verstart I

tot een perzikkleurige vaste stof (0,54 g, 87%): +APCI MS I

(M+l) 262,2; I

lH NMR (400 MHz, CD2C12) δ 7,34-7,30 (m, 4H), 7,29- I

10 7,21 (m, 1H), 7,16 (br, s, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,71-2,68 I

(m, 2H), 2,47 (q, J=7,0 Hz, 2H), . 2,17-2,02 (m, 4H), 1,62- I

1,58 (m, 2H), 1,41 (br, s, 1H), 1,09 (t, J«7,0 Hz, 3H).. I

Bereiding van tussenproduct 4-ethylaminopiperidine-4- I

15 carbonzuuramide (I-(7A-80)f): I

HN""^ I

rhm‘· I

20 HN^ O I

l-(7A-80)f I

Bij een oplossing· van l-benzyl-4-ethylaminopiperi- I

25 dine-4-carbonzuuramide I-(7A-80)e (7,39 g, 28,3 mmol) in I

mëthanol (100 ml) werd 20% Pd(OH)2 op kool (50% water, I

1,48 g) gevoegd. Het mengsel werd op een Parr® schudder I

gezet en werd gedurende een nacht op kamertemperatuur I

gereduceerd (50 psi H2) . Het mengsel werd gefiltreerd I

30 . door een kussen van Celite® en toen geconcentreerd tot een I

kleurloze vaste stof (4,84 g, kwantitatief); +APCI MS I

(M+l) 172,2; I

aH NMR (400 MHz, CD2C12) 5 2, 89 (ddd, J-12,9, 8,7, 3,3 I

Hz, 2H), 2,75 (ddd, J=12,9, 6,6, 3,7 Hz, 2H), 2,45 (q, I

35 J=7,2 Hz, 2H), 1,95 (ddd, J-13,7, · 8,3, 3,7 Hz, 2H), 1,55 I

(ddd, J=13,7, 6,6, 3,3 Hz, 2H), 1,08 (t, J=7,l Hz, 3H). I

1024643- I

85

Bereiding van tussenproduct 4-chloor-N-[4-chloor-6-(4- chloorfehylamino) -pyrimidine-5-yl]-2-fluorbenzamide_[1^ . (7A-9lj a): 5 C,Y^ N^N .

^rAj^c, ;

H HN^O

10 kyJ» ci Ι-Γ7Α-91 )a 15 6-Chloor-N4-(4-chloorfenyl)-pyrimidine-4,5-diamine I- (1A-I)a (6,6 g, 26 mmol) in pyridine (30 ml) werd tot 0eC gekoeld en er werd 4-chloor-2-fluörbenzoylchloride (5 g, 26 mmol) bij gevoegd. Men liet de reactie toen een nacht tot kamertemperatuur opwarmen. De heterogene reactie werd 20 verdund met ethanol (50 ml) en de resulterende vaste stof werd afgefiltreerd. De vaste stoffen werden tot brij vermengd in tolueen, die daarna onder verlaagde druk werd verwijderd ter verwijdering van resterende ethanol. Dè vaste stof werd in diëthylether tot brij vermengd en 25 daarna afgefiltreerd onder verkrijging van I-(7A-91).a) (8,3 g, 78%): +APCI MS (M+l) 409,0; *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10,60 (s, 1H), 1,10 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,74 (t, J=8,l Hz, 1H), 8,46-8,40 (m, 3H), 8,28 (dd, J=8,7, 2,1 Hz, 1H), 8,20 (d, J«8,7 Hz, 2H).

30

Bereiding van, tussenproduct 6-chloor-8-(4-chloor-2-fluorfenyl)-9-(4-chloorfenyl)-9H-purine (I-(7A-91)b): 35 1024643-

I 86 I

I N^N I

I I

I 5 /=<N I

I 0~? / I

I c,/ I

I l-(7A-91)b I

I 10 I

I Een suspensie van- 4-chloor-N-[4-chloor-6-(4-chloor- I

I fenylamino)-pyrimidine-5-yl]-2-fluorbenzamide I-(7A-91)a I

I (8,3 g, 20 mmol) in POCI3 (100 ml) werd onder. I

I 15 terugvloeikoeling verhit. De lichtbruine reactie werd in I

I 2 uur homogeen. Na 3 uur verhitten onder I

I terugvloeikoeling werd het reactiemengsel gekoeld en onder I

I verlaagde druk geconcentreerd tot een visceuze olie. Het I

I residu werd met ethylacetaat verdund en uitgegoten over I

I 20 ijs/waterig natriumbicarbonaat. De organische laag werd I

I afgescheiden, met pekel gewassen, gedroogd (Na2SO«) en I

I geconcentreerd. Kristallisatie uit diëthylether leverde I

I product I-(7A-9l)b op (5,8 g, 73%) als een gebroken witte I

I vaste stof: + ESI MS (M+l) 393,0; I

I 25 . *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,81 (s, 1H), 7,72 (t, I

I J=8,l Hz, 1H), 7,60-7,55 (m, 3H), 7,50-7,42 (m, 3H). I

I Bereiding van tussenproduct l-benzhydryl-3-isopropylamino- I

I azetidine-3-carbonzuurnitril (I-(7A-106)a): I

I 30 / . I

' η. ·γ3Γ" I

I . . I

I 35 Ó I

I t-(7A-106te I

J024643- I

87

Bij een oplossing van l-benzhydrilazetidin-3-on (3,20 g, 13,5 mmol) in ethanol (100 ml), die in een ijsbad werd gekoeld, werd isopropylamine (1,26 ml,.14,8 mmol) gevoegd, gevolgd door bijdruppeling van geconcentreerd waterig HC1 5 (1,23 ml, 14,8 mmol). Na 15 minuten roeren werd er in 7 minuten aan het reactiemengsel een oplossing toegevoegd van NaCN (0,727 g, 14,8 mmol) in water (30 ml). De reactie werd toen tot kamertemperatuur opgewarmd en een nacht geroerd. Na concentratie van de reactie tot het 10 halve volume in vacuo werd zij daarna geëxtraheerd met verzadigd waterig bicarbonaat met ethylacetaat. De gecombineerde organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd (Na2SC>4), gefiltreerd en geconcentreerd, in vacuo, onder verkrijging van een olie (3,17 g), die blijkens lH 15 NMR en LCMS 2:1 cyaanhydrine tot keton was. Een oplossing van het residu in ethanol (17 ral) werd bij kamertemperatuur behandeld met isopropylamine (2,3 mmol, 27 mmol) en daarna azijnzuur (1,6 ml, 27 mmol). Na 30 minuten roeren werd er vast NaCN (330 mg, 6,7 mmol) 20 toegevoegd en het mengsel werd een nacht onder terugvloeikoeling verhit. De reactie werd in vacuo geconcentreerd en daarna uit verzadigd waterig natriumbicarbonaat geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische lagen werden gewassen met pekel, 25 gedroogd (Na2S04), gefiltreerd en geconcentreerd in vacuo onder verkrijging van I-(7A-106)a als een donker schuim (3,41 g, 83%): +APCI MS (M+l) 306,4; XH NMR (400 MHz, CD2C12) δ 7,45-7,42 (m, 4H), 7,31- 7,18 (m, 6H), 4,42 (s, 1H), 3,68 (d, J=8,3 Hz, 2H), 3,11 30 (septuplet, J=6,2 Hz, 1H), 3,07 (d, J=8,3 Hz, 2H), 1,01 (d, J=6,2 Hz, 6H).

Bereiding van tussenproduct l-benzhydryl-3-isopropylamino-azetidine-3-carbonzuuramide (I-(7A-106)b): 35 1024643-

88 I

"Λη I

•Ou^T

l-(7A-106)b I

10 I

Een oplossing van l-benzhydryl-3-isopropylamino- I

azetidine-3-carbonzuurnitril I-(7A-106)a (3,40 g, 11/1 I

inmol) in methyleenchloride (25 ml), die in een ijsbad werd I

gekoeld, werd druppelsgewijze behandeld met H2SO« (5,95 ml, I

15 111 mmol). Nadat men. het reactiemengsel tot I

kamertemperatuur had laten opwarmen en een nacht had I

geroerd, werd het in een ijsbad gekoeld en daarna I

zorgvuldig met geconcentreerd NH4OH tot pH 11 geblust. I

Het mengsel werd geëxtraheerd met methyleenchloride, de I

20 gecombineerde organische lagen werden gedroogd (Na2S04) en I

daarna in vacuo geconcentreerd tot een ruw schuim (3,3 g), I

dat toen werd gezuiverd op een Biotage® Flash 40 M kolom I

onder gebruik van .0-2% methanol in methyleenchloride als I

elueermiddel onder verkrijging van de titelverbinding I

25 (7A-106)b als een bruine vaste stof (2,32 g, 64%): +ESI MS I

(M+l) 324,4; I

*H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,40 (d, J=7,5 Hz,. 4H), 7,24 I

(t, J-7,5 Hz, 4H), 7,15 (t, J=7,l Hz, 2H), 4,46 (s, 1H), I

3,53 (d, J«8,7 Hz, 2H), 3,06 (d, J-8,7 Hz, 2H), 2,90 I

30 (septuplet, J=6,4 Hz, 1H), 0,97 (d, J=6,6 Hz, 6H). I

Bereiding van tussenproduct 3-isopropylaminoazetidinë-3- I

carbonzuuramide, hydrochloridezout (I-(7A-106)c); I

35 I

1024643- I

• «< t • 89 . Λ

NH

»dV·

O «2HCI

5 l-(7A-106)c

Bij een oplossing van l-benzhydryl-3-isopropylamino-azetidine-3-carbonzuuramide I-(7A-106)b (2,28g, 7,05 mmol) 10 in methanol (100 ml) werd 1M HC1 in ether (14,8 ml, 14,8 mmol) en daarna water (10 ml) gevoegd. Na toevoeging van 20% Pd(OH)2 op kool (60% water, 1,43 g) werd het mengsel op een Parr® schudder gezet en daarna een nacht bij kamertemperatuur gereduceerd (50 psi H*). Het mengsel 15 werd gefiltreerd door een kussen van Celite® en daarna in vacuo geconcentreerd. Het residu werd toen in vacuo geconcentreerd uit tolueen (2X), azijnzuur (2X) en daarna methanol onder verkrijging van I-(7A-106)c (1,59 g, 98%) als een taankleurige vaste stof: +APCI MS (M+l) 158,1; 20 XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4,71 (d, ‘ J=13,3 Hz, 2H), 4,60 (d, J=13,3 Hz, 2H), 3,49 (septuplet, J=6,6 Hz, 1H), 1,34 (d, J=6,6 Hz, 6H).

Bereiding van tussenproduct l-benzhvdrvl-3~benzylaminoaze~ .25 tidine-3-carbonzuurnitril (I- (13A-9) a) : nCtcn 35 l-M3A-9te 1024643^

I 90 I

I Bij een oplossing van l-benzhydrylazetidin-3-on (3,3 I

I g, 14 mmol) in methanol (35 ml) werd bij kamertemperatuur I

I benzylamine (1,6 ml, 15 mmol) gevoegd en.daarna azijnzuur I

(0,88 ml, 15 mmol). Na 45. minuten werd er in 2 minuten in I

I 5 porties vast NaCN (0,76 g, 15 mmol) toegevoegd en werd het I

I mengsel een .nacht onder terugvloeikoeling verhit. De I

I reactie, die nu een precipitaat bevatte, werd gekoeld en I

I toen bij kamertemperatuur geroerd. De vaste stof werd I

I gewonnen door vacuümfiltratie, uitgespoeld met een klein I

10 volume koude methanol en daarna in vacuo gedroogd onder I

I verkrijging van I-(13A-9)a als een vaste stof (3,56 g, I

I 72%): +APCI MS (M+l) 354,4; I

I lH NMR (400 MHz, CD30D) δ 7,40 (d, J=7,5 Hz, 4H), 7,35 I

I (d, J*7,5 Hz, 2H), 7,31-7,20 (m, 7H), 7,16 (t, J*7,3 Hz, I

I 15 2H), 4,44 (s, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,48 (d, J-8,3 Hz, 2H), I

I 3,05 (d, J=8,3 Hz, 2H). I

I Bereiding van tussenproduct l-benzhydryl-3-benzylaminoaze- I

tidine-3-carbonzuuramide (I-r (13A-9)b); I

I 20 I

I o I

l-(13A-9)b I

30 I

Een oplossing van l-benzhydryl-3-benzylaminoaze- I

tidine-3-carbonzuurnitril I-(13A-9)a (3,45 g, 9,76 mmol) I

in methyleenchloride (55 ml), die in een ijsbad werd I

.35 gekoeld, werd druppelsgewijze behandeld met H2SO4 (8,1 ml, I

.0,15 mol). Nadat men het reactiemengsel tot I

kamertemperatuur had laten opwarmen en een nacht had I

1024643- I

91 geroerd, werd het in een ijsbad gekoeld en daarna zorgvuldig met geconcentreerd NH4OH geblust tot pH 10. Het mengsel werd geëxtraheerd met methyleenchlpride en daarna, werden de gecombineerde organische lagen gewassen 5 met pekel, gedroogd (Na2S0<) en in vacuo geconcentreerd tot een bruine vaste stof. Aanwrijving van dit materiaal met hexaneri/diëthylether levérde een licht taankleurige vaste stof op, die door vacuümfiltratie werd gewonnen, met nog meer hexanen gewassen en in vacuo gedroogd onder 10 verkrijging van I-(13A-9)b (3,34 g, 92%): +ESI MS (M+l) 372,4; *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,41 (d, J=7,5 Hz, 4H), 7,35 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,31-7,22 (m, 7H), 7,16 (t, J=7, 7 Hz, 2H), 4,50 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,48 (d, J=8,3 Hz, 2H), 15 3,16 (d,. J-8,3 Hz, 2H) .

Bereiding van tussenproduct l-benzhydryl-3-(benzylethyl-amino)-azetidlne-3-carbonzuuramide, hydrochloridezout (I-(13A-9)c); 20 »' · . OcoV'

. O »2HCI

l-(13A-9)c ’ 30

Een suspensie van l-benzhydryl-3-benzylaminoaze-tidine-3-carbonzuuramide I-(13A-9)b (3,06 g, 8,24 mmol) in methanol (80 ml), die in een ijsbad werd gekoeld, werd 35 behandeld met azijnzuur (2,4 ml, 41 mmol), natriumacetaat (6,8 g, 82 mmol) en aceetaldehyde (1,8 ml, 41 mmol). Na 10 minuten roeren werd er portiegewijze NaCNBH3 (6,24 mg, 1 024643-2

92 I

9,9 inmol) toegevoegd. Na 45 minuten roeren liet men het I

mengsel vervolgens tot kamertemperatuur opwarmen en roerde I

een nacht. De reactie werd in vacuo geconcentreerd en het I

residu toen uit verzadigd waterig natriumbicarbonaat

5 geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde I

organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd I

(MgSCU) en daarna in vacuo geconcentreerd onder I

verkrijging van het ruwe product (3,8 g): +APCI MS (M+l) I

400,5; I

10 XH NMR (400 MHz, CD2C12) 6 7,41-7,37 (m, 6H), 7,29- I

7,22 (m, 6H), 7,20-7,12 (m, 3H), 4,44 (s, 1H), 3,74 (s, I

2H), 3,47 (d, J=8,3 Hz, 2H), 3,12 (d, J=8,3 Hz, 2H), 2,56 I

(q, J=7,2 Hz, 2H), 0,85 (t, J*7,l Hz, 3H). I

Voor zuivering werd een oplossing van de vrije base I

15 in methanol (75 ml) druppelsgewijze in 5 minuten behandeld I

met 1M HC1 in diëthylether (21 ml). Na 20 minuten roeren I

werd het mengsel onder verlaagde druk geconcentreerd, I

gevolgd door concentratie vanuit toegevoegde methanol (2X) I

en daarna ethanol. Het residu werd toen gesuspendeerd en I

20 geroerd in isopropanol (3 ml), terwijl er langzaam I

diëthylether (50 ml) werd toegevoegd. Na 45 minuten I

roeren werden de vaste stoffen vervolgens geïsoleerd door I

vacuümfiltratie en werden met ether gewassen en in vacuo I

gedroogd onder verkrijging van I-(13A-9)c, (4,4 g, I

25 kwantitatief): +APCI MS (M+l) 400,5; I

lH NMR (400 MHz, CD30D) 5 7,55-7,25 (br m, 15H), 5,76 I

(br s, 1H), 4,21 (br s, 4H), 3,93 (v br s, 2H), 1,02 (br I

s, 3H). I

30 Bereiding_van_tussenproduct_l-benzhydryl-3- I

ethylaminoazetidine-3-carbonzuurnitril (I-(13A-9)d): I

35 I

102464 3*s< I

93

H13A-9M

Bij een mengsel van l-benzhydrylazetidin-3-on (9,5 g, 10 40 inmol) in methanol (30 ml) werd bij kamertemperatuur ethylaminehydrochloridé (4,2 g, 52 mmol) gevoegd en daarna azijnzuur (3,0. ml, 52 mmol). Na 15 minuten roeren werd er vast KCN (3,4 g, 52 mmol) toegevoegd en het homogene mengsel werd een nacht op 60°C verhit. De reactie werd 15 gekoeld en toen in vacuo geconcentreerd. Het residu werd toen uit verzadigd waterig natriumbicarbonaat geëxtraheerd met ethylacetaat, de gecombineerde organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd (MgSÓ*) en daarna in vacuo geconcentreerd onder verkrijging van I-(13A-9)d als een 20 kleurloze vaste stof (11,7 g, kwantitatief): +ES MS (M+l) 292,2; *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,42 (d, J«7,5 Hz, 4H), 7,26 (t, J<=7,5 Hz, 4H), 7,17 (t, J=7,3 Hz, 2H), 4,47 (s, 1H), 3,54 (d, J=8,3 Hz, 2H), 3,25 (d, J=8,3 Hz, 2H), 2,61 (s, 25 J=7,2 Hz, 2H), 1,11 (t; J=7,3 Hz, 3H).

Bereiding van tussenproduct l-benzhydryl-3-ethylaminoaze-tidine-3-carbonzuuramide (I-(13A-9)e): 30 L ' .

NH

. -Ojchr o 6 l-M3A-9te 1024643-

I 94 I

I Een hevig geroerde oplossing van l-benzhydryl-3- I

I ethylaminoazetidine-3-carbonzuurnitril I-(13A-9)d (11,7 g, I

I 40 mmol) in methyleenchloride (150 ml), die in een ijsbad I

I werd gekoeld, werd druppelsgewijze behandeld met H2S04 (22 I

I 5 ml, 0,4 mol). Nadat men het reactiemengsel tot I

I kamertemperatuur had laten opwarmen en een nacht had I

I geroerd, werd het in een ijsbad gekoeld en daarna I

I zorgvuldig met geconcentreerd NH4OH geblust tot pH 11. De I

I gebroken witte vaste stof, die zich tijdens het blussen I

I 10 vormde, werd door vacuümfiltratie gewonnen. Het waterige I

I mengsel werd toen met methyleenchloride geconcentreerd, de I

I gecombineerde organische lagen werden gewassen met pekel, I

I gedroogd (Na2S04) en daarna in vacuo geconcentreerd onder I

I verkrijging van nog meer vaste stof.. De gecombineerde I

15 vaste stoffen werden 1 uur gerperd in ethylacetaat (150 I

ml) en daarna doof vacuümfiltratie gewonnen onder I

I verkrijging van I-(13A-9)e (9,2 g, 74%) als een vaste I

I stof: +ES MS (M+l) 310,2; I

I 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,41, (d, J=7,l Hz, 4H), I

I 20 7,25 (t, J=7,5 Hz, 4H), 7,16 (t, J=7,5 Hz, 2H), 4,49 (s, I

I 1H), 3,44 (d, J=8,3 Hz, 2H), 3,11 (d, J=8,3 Hz, 2H), 2,47 I

I (q, J**7,1 Hz, 2H), 1,10 (t, J=7,3 Hz, 3H). I

Bereiding van tussenproduct 3-ethvlaminoazetidine-3- I

I 25 carbonzuuramide, hydrochloridezout (I-(13A-9)f): I

I I

I »oV"·

30 O -2HCI I

I l-(13A-9tf I

I 1024643-

Bij een oplossing van l-benzyhydryl-3-(benzyl- I

I 35 ethylamino)-azetidine-3-carbonzuuramidehydrochloridezout I

I (I- (13A~9)c; ö, 66 g, 1,4 mmol) in methanol (25 ml) werd I

I 20% Pd(OH)2 op kool (30% water, 0,13 g) gevoegd. Het I

95 mengsel werd op een Parr® schudder gezet en daarna een nacht bij kamertemperatuur gereduceerd (45 psi H2). Het mengsel werd met methanol (200 ml) verdund, door een 0,45 pm filterschijf gefiltreerd en daarna tot een vaste stof 5 geconcentreerd. Het residu werd met diëthylether aangewreven, gewonnen door vacuümfiltratie, gewassen met ether en daarna in vacuo gedroogd onder verkrijging van (I-(13A-9)f (298 mg, 98%): +APCI MS (M+l) 144,1; *H NMR (400 MHz, CD2C12) 6 4,56 (s, 4H) , 3,00 (q, 10 J=7,2 Hz, 2H), 1,36 (t, J=7,l Hz, 3H).

Als alternatief werd bij eèn oplossing van 1-benzhydryl-3-ethylaminoazetidine-3-carbonzuuramide (I-2A-lg; 9,2 g, 30 inmol) in methanol (150 ml) bij 0°C 1M HC1 in ether (75 ml, 75 mmol) gevoegd. Het mengsel werd ter 15 verwijdering van de ether in vacuo tot 2/3 volume geconcentreerd en daarna werd er methanol toegevoegd teneinde het reactievolume op 150 ml te brengen. Dit werd een tweede maal herhaald. Na toevoeging van 20% Pd(OH)2 op kool (50% water, 2,3 g) werd het mengsel op een Parr® 20 schudder geplaatst en daarna een nacht bij kamertemperatuur gereduceerd (45 psi H2). Het mengsel werd verdund met methanol (350 ml) en gefiltreerd door

Celite® en gespoeld met nog meer methanol. De methanolfracties werden gefiltreerd door een 0,45 pm 25 filterschijf en daarna onder verlaagde druk geconcentreerd tot een vast residu, dat werd aangewreven met diëthylether, door vacuümfiltratie gewonnen, met ether gewassen en daarna in vacuo gedroogd onder verkrijging van I-(13A-9)f (6,3 g, 91%) als een taankleurige vaste stof.

30

Bereiding van tussenproduct 1-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfenyl-9H-purin-6-yl]-ethanon (I-(15A-l)a): 35 1024643-

I 96 I

I N^N I

I “'fWr0 ' I

I 5 o-° I

I c,/ I

I I-M5A-1)a I

I 10 Een oplossing van 6-chloor-9-(4-chloorfenyl)-8-(2,4- I

I dichloorfenyl)-9H-purine I-(1A-I)d (202 mg, 0,49 inmol) en I

I tetrakis(trifenylfosfine)palladium (0) (60 mg, 0,049 mmol) I

I in dimethylformamide (1,5 ml) werd ontgast en er werd I

I tributyl-(1-ethoxyvinyl)-stannaan (250 μΐ, 0,74 mmol) aan I

I 15 toegevoegd. Het reactiemengsel werd op 100®C verhit tot I

I voltooid als aangetoond met TLC. Er werd een oplossing I

I van 2:1 H20/conc. HC1 (1,5 ml) aan het reactiemengsel I

I toegevoegd en de verhitting gedurende 1 uur voortgezet. I

I De reactie werd met ethylacetaat verdund en met water I

I 20 gewassen. De organische lagen werden gecombineerd, I

I gedroogd (Na2S0«), gefiltreerd en geconcentreerd tot droog. I

I Het ruwe materiaal werd gezuiverd via TLC preparatieve I

I plaat onder gebruik van 30% ethylacetaat/hexanen als I

I oplosmiddel onder verkrijging van het gewenste product I- I

I 25 (15A-1)a (50 mg, 25%): +ESI MS (M+l) 417,3/ I

I *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,11 (s, 1H), 7,58 9 (d, I

I J=8,7 Hz, 1H), 7,43-7, 30 (m, 4H), 7,21 (d, J«8,.7 Hz, 2H), I

I 2,92 (s, 3H). I

I 30 Bereiding van tussenproduct ' 9-(4-chloorfenyl)-8-(2,4- I

I dichloorfenyl)-9H-purine-6-carbonzuurnitril (I-(16A-1)a): I

I 35 . I

I 1024643- I

97

_ ' N^N

αΟ-Λ^- 5 Χ~)-α

Cl' :l-(16A-1te .

10 6-Chloor-9-(4-chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfenyl)-9H- purine I-(1A-I)d (200 mg, 0,49 mmol) werd opgelost in azijnzuürnitril (5 ml) en bij 0eC geroerd. Er werden tetrabutylammoniumcyanide (236 mg, 0,98 mmol) en 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octaan (173 mg, 1,5 mmol) bij het .

15 reactiemengsel gevoegd en het. roeren werd .3 uur bij 0eC voortgezet. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk geconcentreerd en daarna gezuiverd door flitschromatografie onder gebruik van 30% ethylacetaat-/hexanen als elueermiddel ter verkrijging van het gewenste 20 product I-(16A-l)a (215 mg, kwant.): +ESI MS (M+l) 400,2/ lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,09 (s, 1H), 7,57 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,45-7,39 (m, 4H), 7,21 (d, J=8,7 Hz, 2H).

Bereiding van tussenproduct 0(9- (4-chloorfenyl) -8- (2,4- 25 dichloorfenyl)-9H-purine-6-yl]-methylamine (I-(16A-l)b):

N^N

\=N

30 r=\ Λ_/“α

Cl l-(16A-1)b 35 9-(4-Chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfenyl)-9H-purine-6-carbonzuurnitril I-(16A-l)a (110 mg, 0,27 mmol) werd 1024643-

I 98 I

I opgelost in methyleenchloride (0,9 ml) en de oplossing I

I werd tot -78°C gekoeld.. Diïsobutylaluminiumhydride (1 Μ I

I in methyleenchloride, 590 μΐ, 0,59 mmol) werd bij het I

I reactiemengsel gedruppeld en het roeren werd bij -78°C I

I 5 voortgezet, totdat TLC aangaf, dat het uitgangsmateriaal I

I was verbruikt. Er werd methanol (100 μΐ) bij het mengsel I

I gevoegd teneinde de reactie te blussen en het koelbad werd I

I verwijderd. Het reactiemengsel werd met ethylacetaat I

I geëxtraheerd uit 1M HC1. De organische laag werd I

I 10 teruggeëxtraheerd met 1M HC1 en de waterlagen werden I

I gecombineerd. De waterlagen werden toen op een basische I

I pH gebracht met natriumhydroxide en met ethylacetaat I

I geëxtraheerd. De organische lagen werden gecombineerd, I

I gedroogd (Na2SO«), gefiltreerd en drooggedampt onder I

I 15 verkrijging van de gewenste verbinding I-(16A-1)bt +ESI MS I

I (M+l) 404,4; I

I *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,92 (s, 1H), 7,69 <d, J»8,3 I

I Hz, 1H), 7,57 (d, J-1,7 Hz, 1H), 7,53-7,43 (m, 3H), 7,36 I

I (d, J«8,3 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H). I

I 20 . . I

I Bereiding_van_t us senpr oduct_N4- (4-chloor fenyl) -6- I

I pyrrolidin-l-yl-pyrimidine-4,5-diamine (I-(17A-1)a); I

I l-(17A-1te I

I 30 I

I 6-Chloor-N4-(4-chloorfenyl)-pyrimidine-4,5-diamine I- I

I (1A-I)a (114 mg, 0,45 mmol) en pyrrolidine (1 ml, I

I overmaat) werden gecombineerd en 2 uur onder roeren op I

I 100°C verhit. Het mengsel werd verdund met vérzadigde I

I 35 NaHC03 oplossing en met ethylacetaat geëxtraheerd. De I

I organische lagen werden gecombineerd, gedroogd (Na2S0<), I

I gefiltreerd en drooggedampt onder verkrijging van de I

I 11024643- I

99 gewenste verbinding I-(17A-1)a (131 mg, kwantitatief) als een oranjebruine vaste stof: +ESI MS (M+l) 290,3; lH NMR (500 MHz, CD30D) 6 7,85 (s, 1H), 7,45 (d, J-8,8 Hz, 2H), 7,26 (d, J=8,8 Hz, 2H), 3,63 (m, 4H), 1,96 (m, 5 4H) .

Bereiding van tussenproduct 2-benzhydryl-5-benzyl-2,5,7-triazaspiro[3,4]oct-6-en-8-on (I-(29A-6)a):

Q

Oyd}

0 T O

l-(29A-6)a 20 N,N-dimethylformamidedimethylacetaal (16 ml, 121 mmol) werd gecombineerd met l-benzhydryl-3-benzylarainoazetidine-3-carbonzuuramide (I-(13A-9)b; 3,03 g, 8,16 mmol) en onder terugvloeikoeling verhit. Na 4 uur 25 werd de suspensie gekoeld en met ethylacetaat geëxtraheerd uit verzadigd waterig NaHC03. De gecombineerde extracten werden gedroogd (Na2S04) en in vacuo geconcentreerd tot de ruwe vaste stof (3,50 g). Zuivering van het residu op een Biotage® Flash 40M kolom onder gebruik van 0-3% methanol 30 in methyleenchloride als elueermiddel leverde I-(29A-6)a op als een geelachtige vaste stof (1,92 g, 62%) : +ES MS (M+l) 382,3; 1H-NMR (400 mHz, CD3OD) 5 8,66 (s, 1H), 7,59 (d, J=7,lHz, 2H), 7,49-7,11 (m, 13H), 5,12 (s, 2H), '4,44 (s, .

35 1H), 3,31 (d, J=9,6Hz, 2H), 3,20 (d, J=9,6Hz, 2H).

1024643-

100 I

Bereiding van tussenproduct 2,5,7-tria2aspi.ro[3,4]octan-8- I

on, hydrochloridezout (I-(29A-6)b): I

5 HN~v I

hnOV* . I

O *HC| I

H29A^)b I

10 I

Bij een oplossing van 2-benzhydryl-5-benzyl-2,5,7- I

triazaspiro[3,4]oct-6-en-8-on (I-(29A-6)a; 1,83 g, 4,80 I

mmol) in methanol/methyleenchloride werd overmaat 1M HC1 I

15 in diethylether (10 ml) gevoegd. Na 10 min. roeren werd I

het oplosmiddel in vacuo verwijderd en werd het I

resulterende hydrochloride opgelost in methanol (50 ml). I

Na toevoeging van 20% Pd(OH)2 op kool (50% water, 1,1 g) I

werd het mengsel op een Parr® schüdder geplaatst én daarna I

20 22 uur bij kamertemperatuur gereduceerd (50 psi H2). De I

reactie werd gefiltreerd door een 0,45 μΜ schijf en daarna I

in vacuo geconcentreerd tot een gomachtige vaste stof. Dit I

materiaal werd aangewreven met methanol onder verkrijging I

van I— (29A-6)b (450 mg, 47%) als een taankleurige vaste I

25 stof: +APCI MS (M+l) 127,9; I

1H-NMR (400 mHz, CD3OD) 5 4,51 (s, 2H), 4,41-4,33 (ra,4 I

Η). I

Bereiding van tussenproduct l-benzhydryl-3-methylaminoaze- I

30 tidine-3-carbonitril (I-(29A-7)a I

HN-" I

OyNC/'01 I

35 I

11024643- I

101

Bij een oplossing van l-benzhydrylazetidine-3-on (2,13 g, 8,98 inmol) in methanol (17 ml) werd bij kamertemperatuur methylaminehydrochloride (1,21 g, 18,0 mmol) gèvoegd en daarna azijnzuur (1,03 ml, 18,0 mmol). Na 5 5 min. roeren werd er vast KCN (1,17 g, 18,0 mmol) toegevoegd, en werd het mengsel gedurende 19 uur op 60°C verhit. De reactie werd gekoeld, het vaste product wérd door vacuümfiltratie gewonnen, met methanol gespoeld en daarna in vacuo gedroogd onder verkrijging van I-(29A-7)a 10 als een kleurloze vaste stof (2,50 g, kwantitatief): +ES MS (M+l) 278,3; 1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ 7,43 (d, J=7,.5Hz, 4H), 7,29 (t, J=7,5Hz, 4H), 7,23 (t, J=7,3Hz, 2H), 4,45 (s, 1H), 3,55 (d, J=7,5Hz, 2H), 3,15 (d, J=7,1H, 2H), 2,40 (s, 3H).

15

Bereiding van tussenproduct l-benzhydryl-3-methylaminoze-tidine-3-carbonzuuramide (I-(29A-7)b): ^ y o 25 l-(29A-7)b

Een hevig geroerde oplossing van l-benzhydryl-3-methylaminoazetidine-3-carbonzuurnitril I-(29A-7)a; 2,10 30 g, 7,57 mmol) in methyleenchloride (25 ml), die in een ijsbad werd gekoeld, werd druppelsgewijze behandeld met H2SO4 (4,0 ml, 76 mmol). Daarna liet men het reactiemengsel tot.kamertemperatuur opwarmen en roerde een nacht, waarop hèt in een ijsbad werd gekoeld en daarna zorgvuldig met 35 geconcentrèerd NH4OH werd geblust tot pH 11. Het mengsel werd geëxtraheerd met methyleenchloride, de gecombineerde organische lagen werden gedroogd (Na2S04) en daarna in 1024643-

102 I

vacuo geconcentreerd onder verkrijging van (I-(29A-7)b I

(1,2 g, 54%) als een gebroken-witte vaste stof: +ES MS I

(M+lj 296,3; I

XH-NMR (400 mHz, CD3OD) 6 7,41 (d, J=7,5Hz, 4H), 7,25 I

5 (t, J=7,5Hz, 4H), 7,16 (t, J=7,lHz, 2H), 4,48 (s, 1H), I

3,41 (d, J=8,7Hz, 2H), 3,09 (d, J=8,7Hz, 2H), 2,24 (s, I

3H) . I

Bereiding van tussenproduct 2-benzhvdryl-5-methyl-2,5,7- I

10 triazaspiro[3,4]oct-6-en-8-on (I-(29A-7)c) : I

OloY I

15 I 0 · I

l-(29A-7k I

20 I

N, N-dimethylformamidedimethylacetaal (1,1 ml, 8,3 I

mmol) werd gecombineerd met l-rbenzhydryl-3- I

methylaminoazetidine-3-carbonzuuramide (I-(29A-7)b ; 153 I

mg, 0,52 mmol) en onder terugvloeikoeling verhit. Na 3 uur I

25 werd de suspensie gekoeld en met ethylacetaat geëxtraheerd I

uit verzadigd waterig NaHC03. De gecombineerde extracten I

werden gedroogd (Na2S0<) en in vacuo geconcentreerd onder I

verkrijging van I-(29A-7)c als een vaste stof (152 mg, I

96%) : +ES MS (M+l) 306,3 ; I

30 1H-NMR (400 mHz, CD3OD) 6 8,42 (s, 1H), 7,47 (d, I

J=7,5Hz, 4H), 7,27 (t, J=7,5Hz, 4H, 7,17 (t, J=7,5Hz, 2H), I

4,57 (s, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,55 (d, J=10,OHz, 2H), 3,34 I

(d, J=10,0Hz, 2H). I

35 Bereiding van tussenproduct 5-methyl»2,5,7-triazaspiro- I

[3,4]octan-8-on, hydrochloride (I-(29A-7)d : I

1024643- I

103 \ /N~\

knOV

5 O -HCI

H29A-7V1

Bij een oplossing van 2-berizhydryl-5-methyl-2,5,7-10 triazaspiro[3,4]oct-6-en-8-on (I-(29A-7)c; 189 mg, 0,619 mmol) in methanol (30 ml) werd 1M HCI in diethylether (1,3 ml) gevoegd. Na.de toevoeging van 20% Pd(0H)2 op kool (50% water, 95 mg) werd het mengsel op een Parr® schudder. geplaatst en daarna 5 uur bij kamertemperatuur gereduceerd 15 (50 psi H2) . De reactie werd gefiltreerd door een 0,45 μΜ schijf en daarna in vacuo geconcentreerd onder verkrijging van een vaste stof. Aanwrijving met diethylether leverde I- (29A-7) d (124 mg, 94%) op als een gebrokën-witte vaste stof: +APCI MS (M+l) 142,0; 20 1H-NMR (400 mHz, CD3OD) 8 4,38 (d, J=12,0Hz, 2H), 4,17 (s, 2H), 4,13 (d, J-12,5Hz, 2H), 2,71 (s, 3H).

Voorbeeld 1

Bereiding van 9-(4-chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfenyl)-6-25 isopropoxy-9H-purine (1A-1):

.__ N^N I

oi~-s0UnA^.°X

30 /=\

Cl 1A-1 ' 35 1024643-

104 I

Natrium (7 mg, 0,3 mmol) werd opgelost in isopropanol I

(1 ml) en daarbij werd 6-chloor-9-(4-chloorfenyl)-8-(2,4- I

dichloorfenyl)-9H-purine I-(1A-1)d (30 mg, 0,07 mmol) I

gevoegd. Na een nacht roeren bij kamertemperatuur werd het I

5 reactiemengsel drooggedampt en in ethylacetaat I

geëxtraheerd vanuit verzadigde waterige NaHCOa oplossing. I

De organische lagen werden gecombineerd, gedroogd (Na2SC>4), I

gefiltreerd en geconcentreerd tot droog. Het ruwe residu I

werd gezuiverd op een TCL preparatieve plaat onder gebruik I

10 van 4% methanol/methyleenchloride als oplosmiddel onder I

verkrijging van titelverbinding 1A-1. Een oplossing van I

het materiaal in methyleenchloride werd behandeld met IN I

HC1 in diethylether, geroerd, drooggedampt en daarna in I

diethylether aangewreven onder verkrijging van het I

15 hydrochloride van verbinding 1A-1 (8 mg, 26%) : +ESI MS I

(M+l) 433,4; I

1H-NMR (400 mHz, CD30D) δ 8,50 (s, 1H), 7,64 (d, I

J-8,3Hz, 1H), 7,55 (d, J=l,7Hz, 1H), 7,49-7,45 (3H), 7,34 I

(d, J=9,1Hz, 2H), 5,73 (septuplet, J*=6,2Hz, 1H), 1,48 (d, I

20 J«6,2Hz, 6H). I

De in onderstaande tabel 1 opgesomde verbindingen I

werden bereid onder gebruik van analoge procedures als die I

boven beschreven voor de synthese van verbinding 1A-1 I

onder gebruik van de passende uitgangsstoffen, die in de I

25 handel verkrijgbaar zijn, bereid onder gebruik van I

bereidingen, die in de techniek wel bekend zijn, of bereid I

op een analoge wijze aan bovenbeschreven routes voor I

andere tussenproducten. De onder opgesomde verbindingen I

werden aanvankelijk geïsoleerd als de vrije base en daarna I

30 in het algemeen voor beproeving omgezet in hun I

overeenkomstige hydrochloride. I

1024643- I

105 TABEL 1

N^N

5

Ar

Voprb. nr. . Ar__-OR_MS (M+H)+ IA-2__2, 4-dichloorfenyl_-OMe _ 405,4__ IA-3_2,4-dichloorfenyl -OEt_ 419, 6 ._ IA-4_2,4-dichloorfenyl_-O-n-Pr_ 433, 4_ IA-5 2,4-dichloorfenyl_-O-n-Bu_ 447,0_ 10 Voorbeeld 2

Bereiding van 6-tert-butoxy-9-(4-chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfenyl)-9H-purine (2A-1)

__ N^N I

Cjha

Cl 20 2A-1 6-Chloor-9-(4-chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfenyl)-9H-purine I-(1A-1)d, kalium-tert-butanolaat (20 mg, 0,15 25 mmol) en tetrahydrofuran (1 ml) werden gecombineerd en een nacht bij heersende temperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd geconcentreerd tot droog en het residu werd in ethylacetaat geëxtraheerd vanuit verzadigde waterige NaHC03 oplossing. De organische lagen werden 30 gecombineerd, gedroogd (Na2SO<), gefiltreerd en drooggedampt. Het ruwe product werd gezuiverd door chromatografie over een preparatieve TLC plaat onder 1024643·;

106 I

gebruik van 4% methanol/methyleenchloride als oplosmiddel I

onder verkrijging van de titelverbinding 2A-1 als een gele I

olie: +ESI MS (M+l) 447f5; I

1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ 8,48 (s, 1H), 7,64 (d, I

5 J=8,3Hz, 1H), 7,55 (d, J*=2,lHz, 1H), 7,49-7,44 (m, 3H), I

7,34 (d, J=9,1Hz, 2H), 1,77 (s, 9H). I

Voorbeeld 3 I

Bereiding van 6-(l-benzhydrylazetidiné-3-yloxy)-9-(4-

10 chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfenyl)-9H-purine (3A-1) I

15 «iVl I

V I

Vs==/ /N I

. 0-° I

20 α I

3A-1 I

Bij een tetrahydrofuran (1 ml) oplossing van 6-

chloor-9-(4-chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfenyl)-9H-purine I

25 I- (1A-I)d (30 mg, 0,073 iranol) en l-benzhydrylazetidine-3- I

ol (53 mg, 0,22 inmol) werd kalium tert-butanolaat (24 mg, 0,22 ramol) gevoegd. De gecombineerde reagentia werden een

nacht bij heersende temperatuur geroerd. Het I

reactiemengsel werd geconcentreerd tot droog en het residu I

30 werd in ethylacetaat geëxtraheerd vanuit verzadigde NaHC03 I

oplossing. De organische lagen werden gecombineerd, I

gedroogd (NaaSO*), gefiltreerd en drooggedampt. Het ruwe I

product werd gezuiverd door chromatografie op een I

preparatieve TLC plaat onder gebruik van 4% I

35 methanol/methyleenchloride als oplosmiddel onder I

verkrijging van de titelverbinding 3A-1 als een gele olie. I

Een oplossing van het materiaal in methyleenchloride werd

1024643- I

107 behandeld met overmaat IN HC1 in diethylether, geroerd, drooggedampt en daarna met diethylether aangewreven onder verkrijging van het hydrochloride van verbinding 3A-1 (14 mg, 31%): +ESI MS (M+l) 612,2; 5 lH-NMR (400 mHz, CD3OD) δ 8,51 (s, 1H),/7,-65-7,30 (m, 17H), 5,85-5,77 (br m, 2H), 4,75-4,60 (br m, 2H), 4,55-4,30 (br m, 2H).

De in onderstaande tabel 2 opgesomde verbindingen werden bereid onder gebruik van analoge procedures als 10 die, welke boven zijn beschreven voor de synthese van verbinding 3A-1 onder gebruik van de passende uitgangsstoffen, die in de handel verkrijgbaar zijn, bereid onder gebruik van in de techniek welbekende preparaten of bereid op een analoge wijze als de 15 bovenbeschreven routes voor andere tussenproducten. De onder opgesomde verbindingen werden aanvankelijk geïsoleerd als de vrije base en daarna in het algemeen voor beproeving omgezet in hun overeenkomstige hydrochloride.

20 TABEL 2

N^N

XJ<0,K

25 " VN

Ar

Voorb.nr. Ar_-OR_;_MS (M+H)4 3A-2 2,4-dichloorfenyl 488,4 3A-3 2,4-dichloorfenyl Me 544,4

Me 1024643-

108 I

3A-4 2,4-dichloorfenyl 502,4 I

w6- I

3A-5 2,4-dichloorfenyl 488,4 I

|v.e I

3A-6 2,4^dichloorfenyl 488,4 I

3A-7 2,4-dichloorfenyl 474,0 I

|

3A-8 . 2,4-dichloorfenyl 550,2 I

_;___ _ I

3A-9 2,4-dichloorfenyl 502,4 I

___ __

3A-10 2,4-dichloorfenyl 528,0 I

3A-11 2,4-dichloorfenyl 514,8 I

1024643- I

109

Voorbeeld 4 .

Bereiding van 9-(4-chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfenyl)-6-(tetrahydrofuran-2-ylmethoxy)-9H-purine (4A-1): 5 ^ N^N .

α ίο

Cl 4A-1 15 9-(4-Chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfenyl)-9H-purine-6- ol I-(1A-1) (100 mg, 0,255 mmol), 2-broommethyltetrahydro-furan (42 mg, 0,255 mmol) en cesiumcarbonaat (83 mg, 0,26 mmol) werden gecombineerd in dimethylformamide (5 ml) en een nacht op 100°C verhit. Het reactiemengsel werd verdund 20 met ethylacetaat en met pekel gewassen. De organische laag werd gedroogd (Na2SO«), gefiltreerd en drooggedampt. Het ruwe materiaal werd gezuiverd op een preparatieve TLC plaat onder gebruik van 75% ethylacetaat/hexanen als elueermiddel onder verkrijging van titelverbindinq 4A-1 25 (20.mg, 16%); 1H-NMR (400 mHz, CD3OD) 6 8,52 (S, 1H), 7,64 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,49 (d, J=2,lHz, 1H), 7,50-7,44 (m, 3H), 7,34 (d, J=8,7Hz, 2H), 4,68 (d, J=5,0Hz, 2H), 4,39 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 2,20-1,83 (m, 4H).

30 Een oplossing van het materiaal in methyleenchloride werd behandeld met 4M HCl/dioxaan, drooggedampt en daarna verder onder hoog vacuüm gedroogd onder verkrijging van het hydrochloride van verbinding 4A-1: +APCI MS (M+l) 475,2.

35 De in ondërstaande tabel 3 opgesomde verbindingen werdén bereid onder gebruik van analoge procedures als boven beschreven voor de synthese van verbinding 4A-1 1024643-

I 110 I

I onder gebruik van de passende uitgangsstoffen, die in de I

I handel verkrijgbaar zijn, bereid onder gebruik van in de I

I techniek welbekende bereidingen of bereid op een analoge I

I wijze als de bovenbeschreven routes voor andere I

I 5 tussenproducten. De onder opgesomde verbindingen werden I

I aanvankelijk geïsoleerd als de vrije base en daarna in het I

I algemeen voor beproeving' omgezet in hun overeenkomstige I

I hydrochloride. I

I 10 TABEL· 3 I

I N^N I

I a'/\»Vso'R I

I I

I 15 Ar I

I Voorb.nr. Ar_-OR_MS (M+H)* I

I 4A-2 2,4-dichloorfenyl n 475,1 I

°"0

I >° I

I 4A-3 2,4-dichloorfenyl xs^.OMe 449,1 I

I 4A-4 2,4-dichloorfenyl 0 477,2 I

I I

I 4A-5 2,4-dichloorfenyl . 489,2 I

>o u , I

I 4A-6 2,4-dichloorfenyl OMe 493,2 I

I O v OMe I

4A-7_2-chloorfenyl_-OEt__ 385,2 I

4A-8_2-chloorfenyl_-OMe_371,2 I

4A-9 2-chloorfenyl ^ p 439,2 I

F I

1024643- I

111

Voorbeeld .5

Bereiding van 9-(4-chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfenyl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)-9H-purine (5A-1) ' 5

N^N

. V=N F

10 jT\ \ A Cl er 5A-1 15

Kalium tert-butanolaat (1M in THF; 0,73 ml, 0,73 mmol) en 2,2,2-trifluorethanol (2 ml) werden bij kamertemperatuur geroerd en bij dit mengsel werd 6-chloor-9-(4-chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfenyl)-9H-purine I-(1A-20 ljd (100 mg, 0,24 mmol) gevoegd. Het reactiemengsel werd 3 dagen bij kamertemperatuur geroerd en daarna geblust met H2O en met chloroform verdund. De organische laag werd gewassen met pekel, gedroogd (Na2S04), gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het ruwe product werd 25 gezuiverd door preparatieve TLC onder gebruik van 20% ethylacetaat/hexanen als elueermiddel onder verkrijging van titelverbinding 5A-1 (20 mg, 17%): +APCI MS (M+l) 473,1; 1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ 8,58 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 30 7,57 (d, 1H), 7,5-7,41 (m, 3H), 7,36 (m, 2H), 5,23 (q, 2H) . .

Voorbeeld 6

Bereiding van 9-(4-chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfényl)-9H-35 purine-6-yl]-cyclohexylamine (6A-1) 1024643-

112 I

_ Ν^Ν Γ^Ί I

αΆΥ AA AJ I

Wn h I

5 0-° I

6A-1 I

6-Chloor-9-(4-chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfenyl)-9H- I

10 purine I- (1A-1) d (30 mg, 0,07 inmol) en cyclohexylamine I

(0,3 ml) werden gecombineerd in ethanol (0,5 ml) en 30 I

min. verhit op 60 °C. Het reactiemengsel werd I

geconcentreerd onder een stroom N2 en daarna in I

ethylacetaat geëxtraheerd vanuit verzadigde NaHC(>3 I

15 oplossing. De organische lagen werden gecombineerd, I

gedroogd (Na2SO<), gefiltreerd, drooggedampt en daarna I

gezuiverd door preparatieve TLC onder gebruik van 25% I

ethylacetaat/hexanen als elueermiddel onder verkrijging I

van titelverbinding 6A-1. Een oplossing van het materiaal I

20 in methyleenchloride werd behandeld met overmaat IN HC1 in I

diethylether, geroerd, drooggedampt en daarna in I

diethylether aangewreven onder verkrijging van het I

hydrochloride van verbinding 6A-1 (9,7 mg, 57%) als een I

vaste stof: +ESI MS (M+l) 472,6; I

25 1H-NMR (500 mHz, CD30D) δ 8,40 (s, 1H), 7,66-7,60 (m, I

2H), 7,38-7,35 (m, 3H), 7, 53-7,50 (d, J-8,8Hz, 2H), 3,90 I

(br m, 1H), 2,12 (br d, J=ll,9Hz, 2H), 1,94 (br d, I

J=13,0Hz, 2H), 1,78 (br d, J=14,5Hz, 1H), 1,62-1,23 (m, I

5H) . I

30 De in onderstaande tabel 4 opgesomde verbindingen I

werden bereid onder gebruik van analoge procedures als I

boven beschreven voor de synthese van verbinding 6A-1 I

onder gebruik van de passende uitgangsstoffen, die in de I

handel verkrijgbaar zijn, bereid onder gebruik van in de I

35 techniek wel bekende bereidingen, of bereid op een analoge I

wijze als de boven beschreven routes voor andere I

tussenproducten. De onder opgesomde verbindingen werden I

1024643- I

. 113 aanvankelijk geïsoleerd als de vrije base en daarna in het algemeen voor beproeving omgezet in hun overeenkomstige hydrochloride.

5 TABEL 4 . Ar

Vb.nr. Ar__R1_-NRR'_MS (M+H)* 6A-2 2,4-dichloorfenyl -H ^8,5 6A-3 2,4-dichloorfenyl -H . ^ J 460,5

i I

k-° ! .......— — * ί ’ ......

6A-4 2,4-dichloorfenyl -H . 446,5

H

6A-5 2,4-dichloorfenyl -H ^ ^ 446,5

Nk 6A-6 2,4-dichloorfenyl -H 473,6

Vi 15 Voorbeeld 7

Bereiding van 1-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfenyl)-9H-purin-6-yl]-piperidine-4-carbonzuur ethylester (7A-1); 20 1024643.3’

114 I

N^N I

^''ΤΟν^ I

Cj° 0 I

(/ I

7A-1 I

10 I

6-Chloor-9-(4-chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfenyl)-9H- I

purine I-(1A-I)d (30 mg, 0,07 mmol), piperidine-4- I

carbonzuur ethylester (34 mg, 0,22 mmol) en triethylamine I

(20 μΐ, 0,29 mmol) werden gecombineerd in ethanol (1 ml) I

15 en 2 uur op 70 °C verhit. Het reactiemengsel werd I

geconcentreerd onder een stroom N2 en daarna in I

ethylacetaat geëxtraheerd vanuit verzadigde NaHC03 I

oplossing. De organische lagen werden gecombineerd, I

gedroogd (Na2S0«), gefiltreerd, drooggedampt en daarna

20 gezuiverd door preparatieve TLC onder gebruik van 4% I

methanol in methyleenchloride als elueermiddel ter I

verkrijging van titelverbinding 7A-1. Een oplossing van

het materiaal in methyleenchloride werd behandeld met I

overmaat IN HC1 in diethylether, geroerd en drooggedampt I

25 onder verkrijging van het hydrochloride van verbinding 7A-

1 (24 mg, 65%) als een vaste stof: +ESI MS (M+l) 530,1; I

1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ 8,35 (s, 2H), 7,60 (d, I

J=8,3Hz, 1H), 7,56 (d, J*2,lHz, 1H), 7,50-7,45 (m, 3H), I

7,34 (d, J=8,7Hz, 2H), 4,15 (q, J=7,lHz, 2H), 3,68 (v br I

30 s, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,16 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,25 (t, I

J«7,lHz, 3H). I

De in onderstaande tabel 5 opgesorode verbindingen I

werden bereid onder gebruik van analoge procedures als I

boven beschreven voor de synthese van verbinding 7A-1 I

35 onder gebruik van de passende uitgangsstoffen, die in de I

handel verkrijgbaar zijn, bereid onder gebruik van in de I

techniek welbekende bereidingen of bereid op een analoge I

1024643- I

115 wijze als de bovenbeschreven routes voor andere tussenproducten. De onder opgesomde verbindingen werden aanvankelijk geïsoleerd als de vrije base en daarna in het algemeen voor beproeving omgezet in hun overeenkomstige 5 hydrochloride.

TABEL 5 R1 10 _ Λν

Ar 15

Vb.nr. Ar_JR1_-NRR'_MS (M+H)* 7A-2 2,4-dichloorfenyl -H 462,0 >NJ^OMe ‘

H

7A-3 2,4-dichloorfenyl -H 457,1 l·

Me 7A-4 2,4-dichloorfenyl. -H .—^ 502,5

H O

7A-5 2,4-dichloorfenyl -H 530,4 O^OEt Ό 7A-6 2,4-dichloorfenyl -H 484,4

H

,1024643- I 116

I 7A-7 2,4-dichloorfenyl -Η ι 490,8 I

I w*

I Η O

I 7Α-8 2,4-dichloorfenyl -Η 432,0 I

I

Η I

I 7Α-9 2,4-dichloorfenyl -Η .. 462,0 I

I ^Vy

I Η Ο I

I 7Α-10 2,4-dichloorfenyl -Η 504,8 I

I Y'V™* I η ο ι

I 7Α-11 2,4-dichloorfenyl -Η ^ 460,0 I

Η ' ; I

I 7Α-12 2,4-dichloorfenyl -Η ι 446,0 I

I . .

I____Η__I

I 7Α-13 2,4-dichloorfenyl -Η 515,2 I

Η '—' I

7Α-14 2,4-dichloorfenyl -Η 444,0 I

γ-Ό I

ι I

Η I

7Α-15 2,4-dichloorfenyl -Η ν 444,6 I

Ο

7Α-16 2,4-dichloorfenyl -Η s 460,0 I

Ν I

ι I

Η I

1024643- 7A-17 2,4-dichloorfenyl -Η 474,4 117 Η 7A-18 2,4-dichloorfenyl -Η 430,0 Nü 7A-19 2,4-dichloorfenyl -Η 504;4 O^OMe

YV

Η I _ 7A-20 2,4-dichloorfenyl -H ' ! : 476,0 ''YV*** H O i 7A-21 2,4-dichloorfenyl -H 1 44(5,0

V I

7A-22 2,4-dichloorfenyl -H NsY^ 488,8 ___Yr 7A-23 2,4-dichloorfenyl -H Me 472,4 Y> _ Mé _ 7A-24 2,4-dichloorfenyl -H ^ 4 61,5

H O

7A-25 2,4-dichloorfenyl -H f'^'Q 474,4

H

1024643-

I 118 I

I 7A-26 2,4-dichloorfenyl -Η 517,2 I

I V^o

I H I

I 7A-27 2,4-dichloorfenyl -H 503,2 I

I VvO

I I

I H I

_____ Me ___ I

I 7A-28 2,4-dichloorfenyl -H V^‘NX^S,| 517,2 I

____l_o__

I 7A-29 2,4-dichloorfenyl -H ^ 489,6 I

I I

I i I

I H I

I 7A-30 2,4-dichloorfenyl -H / \ 487,2 I

I vw I

I I

I H__

I 7A-31 2,4-dichloorfenyl -Η Η A V 475,2 I

_ I

I 7A-32 2,4-dichloorfenyl -H ,« . h 513,2 I

I 7A-33 2,4-dichloorfenyl -Η I V 517,2 I

I I

I 7A-34 2,4-dichloorfenyl -H 503,2 I

'"Cv: I

7A-35 2,4-dichloorfenyl -Η H 499,6 I

1024643- I

7A-36 2,4-dichloorfenyl -Η . Ηκ 499,2 119 Η 7Α-37 2,4-dichloorfenyl -Η 487,2 7Α-38 2,4-dichloorfenyl -Η νλ 485,2 Φ-.

7Α-39 2,4-dichloorfenyl -Η Νί 549,2 Υν 7Α-40 2,4-dichloorfenyl -Η θ' 537,2 ο W*| 7Α-41 2,4-dichloorfenyl -Η s# 536,4

’V^'I

7Α-42 2,4-dichloorfenyl -Η > 487,2 ο \_/Ν- 7Α-43 . 2,4-dichloorfenyl -Η Me 461,9 Ν Me Η

I 120 I

I 7A-44 2,4-dichloorfenyl -Η 503,2 I

χ,Χ

I Ν I

I I

I Me I

I 7Α-45 2, 4-dichloorfenyl -Η 515,2 I

"ö-C

I 7Α-46 2,4-dichloorfenyl -Η ,Me 487,2 I

I I

I I

I I

I___Me__I

I 7Α-47 2, 4-dichloorfenyl -Η 487,2 I

I ^vwe I

I /1

I Me I

I 7Α-48 2, 4-dichloorfenyl -Η 'χ 501,2 I

I ¥ ι I

I k/Nv s I

I 7Α-49 2,4-dichloorfenyl -Η 515,2 I

I Me I

I A* I

Ό

7A-50 2,4-dichloorfenyl -Η 501,2 I

^N-JJ I

,H I

7A-51 2,4-dichloorfenyl -H Me 475,2 I

N Me I

Me I

1024643- I

121 7A-52 2,4-dichloorfenyl -Η /v 549,2

'—N

cC

7A-53 2,4-dichloorfenyl -H H 527,1 7A-54 2,4-dichloorfenyl -H ' 487,4 X Me N 7^ SA.'

Me 7A-55 2,4-dichloorfenyl -H 487,5 *Ö' ' ''N-Me /

Me 7A-56 2, 4-dichloorfenyl -H Me 4 94,0

Yy-, . H Kj? 7A-57 2,4-dichloorfenyl -H , 506,4

RQ

7A-58 2,4-dichloorfenyl -H 486,4

x-rO

7A-59 2,4-dichloorfenyl -H Me Me 508,0 vn

H

1024643-

I 122 I

7A-60 2,4-dichloorfenyl -Η 480,9 I

I ΤΟ

I 7Α-61 2,4-dichloorfenyl -Η Me 512,4 I

Υτχ

I 7A-62 2,4-dichloorfenyl -H n—r> 500,4 I

I H I

I 7A-63 2,4-dichloorfenyl -H 566,0 I

$ I w

I 0 I

I 7A-64 2,4-dichloorfenyl -Η V n 470,0 I

I__Po _

I 7A-65 2,4-dichloorfenyl -H 512,4 I

I H I

I 7A-66 2,4-dichloorfenyl -H 'X 506,4 I

I __ CO

I 7A-67 2,4-dichloorfenyl -H 473,6 I

I I

I H I

I 7A-68 2,4-dichloorfenyl -H n* 509,5 I

I ϊ^ιΓ^ι I

I y I

7A-69 2,4-dichloorfenyl -H 495,9 123 ι . Η 7A-70 2,4-dichloorfenyl -H vs ‘ 481,2

Tfï 7A-71 2,4-dichloorfenyl -H 481,9

H

7A-72 2,4-dichloorfenyl -Η 495,1

IU

7A-73 2, 4-dichloorfenyl -H ^ 7A-74 2,4-dichloorfenyl -H 523,2 ! 7A-75 2,4-dichloorfenyl -H ^.f\L 495,3

H

7A-76 2, 4-dichloorfenyl -H 535,2 7A-77 2, 4-dichloorfenyl -H 535,2 O. , 1024643-

I 124 I

I 7A-78 2,4-dichloorfenyl -H ^07,6 I

I 7A-79 2, 4-dichloorfenyl -Η Me 495,9 I

I Vr*i I

I H iL^N I

I h /*^o I

I H i I

I H I

I 7A-81 2,4-dichloorfenyl -H 530, 1 I

I t*

I k>V

I o^n-h I

I H I

I 7A-82 2,4-dichloorfenyl -H 544,1 I

I I

I kJr^Me I

I <T>-h I

I H I

I 7A-83 2, 4-dichloorfenyl -H . 558,1 I

I >ί/ν·( I

I I

I Ό ί^'Η I

I H I

I 7A-84 2-fluorfenyl -H \£ Me 480,2 I

I hn I

I H H I

I (1024643* I

7A-85 2-fluorfenyl -Η 494,2 125 η_Νη 7Α-86 2-fluorfenyl -Η 508,2 .¾ Η Η 7Α-87 2-chloorfenyl -Η 496,1

Op η-ν. ι Η . .

7Α-88 2-chloorfenyl -Η 510,2 ^ Me i 'C&- Η-Ν Η 7Α-89 2-chloorfenyl -Η ι 524,2 . vsS'.·.

«-ν ° Η 7Α-90 2-chloorfenyl -Η \λ % 536,2 )=ο Η-Ν % Η 1024643-

126 I

I 7A-91 4-chloor-2- -Η 514,1 I

I fluorfenyl w ' I

Or>»

I C) N-H I

I H I

I 7A-92 4-chloor-2- -H ^ Me 528,1 I

I fluorfenyl I

I o^n-h I

I H I

I 7A-93 4-chloor-2- -H _ 542,1 I

I fluorfenyl I

I o^n-h I

I H I

I 7A-94 2,4-dichloorfenyl -Η ' "X H 544,2 I

I I

I H-^O. I

I H I

I 7A-95 2-fluorfenyl -H ^ 494,1 I

I ÜK~ I

I "λ50 I

I H I

I 7A-96 2-chloorfenyl -H ~ ’ 438,1 I

I I

Os,

I 7A-97 2, 4-dichloorfenyl -H . 570,1 I

I χλΤ I

9¾

I 0 η I

I 1024643- I

7A-98 2,4-dichloorfenyl -Η 584,1 127 \

H

7A-99 4-chloor-2- -H 542,2 fluorfenyl — 1

Ur\ ' H /^O H^N \

H

7A-100 4-chloor-2- -H ^ 554,2 fluorfenyl N Λι J,

Un .

.r\ I

7A-101 4-chloor-2- -H - 568,3 fluorferiy.1 /—\

. H-r^ 0 H

7A-102 2,4-dichloorfènyl -H .—-\· 598,2 oah u /*=*0

h"N

\ ___;____h__ 7A-103 2-fïuorfenyl -H 548,3

‘(X

U /^ö h"N

• · \

H

1024643-

I 128 I

I 7A-104 4-chloor-2- -H 582,2 I

I fluorfenyl LI I

I 'l I

I i>k I

I H I

I u I

I H I

I 7A-105 4-chloor-2- -H 528,2 I

I fluorfenyl H l I

I k>NU 1 I h'^°.

I H I

I 7A-106 2-chloorfenyl -Η X \ .' 496,1 I

I H I

I 7A-107 2-chloorfenyl -H ___.· 572,2 I

ΐ$°·

I LI I

I H N\ I

I H . I

I 7A-108 2-chloorfenyl -H h 482,2 I

I UrN'„

I h -^0 I

I H ^ I

I H I

I 7A-109 2-fluorfenyl -CH3 . \ 522,2 I

at

I LI /^o I

I h-n I

I I

_______;__.._H__I

129

Voorbeeld 8

Bereiding van tussenproduct 4- [9- (4-chloorferiyl) -8- (2-chloorfenyl)-9H-purine-6-yl]piperazine-1, 3-dicarbonzuur 1-tert-bütylester 3-ethylester (I-(8A-l)a): 5 6-Chloor-9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H- purine I-(4A-7)c (103 mg, 0,27 mmol), piperazine-1,3-dicarbonzuur 1-tert-butylester 3-ethylester (Chiu, C.K.-F.. and Griffith, D.A., EP 1004583 A2; 156 mg, 0,60 mmol) en triethylamine (95 μΐ, 0,68 mmol) werden gecombineerd in 10 ethanol (1,5 ml) en op 60°C verhit tot voltooid blijkens TCL (3 dagen). Bet reactiemengsel werd onder verlaagde druk geconcentreerd en toen gezuiverd op een Biotage® Flash 12M kolom onder gebruik van 20 tot 30% ethylacetaat in hexanen als elueermiddel ónder verkrijging van 15. titelverbinding I- (8A-1) a (78. mg, 48%) : +ÈSI MS (M+l) 597,3; 1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ 8,298 (br.s, 1H), 7,57 (br.s, 1H), 7,48-7,25 (m, 7H), 5,60 (v br.s, 1H), 4,67 (d, J=13,7Hz, 1H), 4,23-4,05 (br.m, 3H), 3,43-3,00 (br.m, 2H), 20 1,46 (s, 9H), 1,22 (t, J»7,lHz, 3H).

Bereiding van 1-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H-purin-6-yl]-piperazine-2-carbonzuur ethylester, hydro-chloride (8A-1); 25 . ' · ’ N^N°Y0^

Wn k^NH

30 *2HCI

8A-1 . 4-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H-purin-6- 35 yl]-piperazine-1,3-dicarbonzuur tert-butylester I-(8A-1)a wérd opgelost in 4 M HCl in dioxan (0,5 ml). Na 30 min. werd de nu heterogene reactie onder verlaagde druk 1024643-

130 I

geconcentreerd en daarna aangewreven met ether onder I

verkrijging van titelverbinding 8A-1 (38 mg, I

kwantitatief): +ESI MS (M+l) 497,2/ . I

lH-NMR (400 mHz, CD3OD) 6 8,43 (s, 1H), 7,58 (d, I

5 J=7,5Hz, 1H), 7,51-7,30 (m, 7H), 4,35-4,15 (m, 2H), 4,06 I

(d, J=13,3Hz, 1H), 3,73-3,47 (m, 5H), 3,40-3,30 (m, 1H), I

1,23 (t, J=7,1Hz, 3H). I

De in onderstaande tabel 6 opgesomde verbindingen I

werden bereid onder gebruik van analoge procedures als I

10 boven beschreven voor de synthese van verbinding 8A-1 I

onder gebruik van de passende uitgangsstoffen, die in de. I

handel verkrijgbaar zijn, bereid onder gébruik van in de I

techniek wèlbekênde bereidingen, of bereid op een analoge I

wijze als de bovenbeschreven routes voor andere I

15 tussenproducten. De onder opgesomde verbindingen werden I

voor beproeving geïsoleerd als - hun overeenkomstige I

hydrochloride. I

TABEL· 6 I

20 I

x I

^ N*^N · I

aA I

J NRR*

25 )=N I

Ar I

Vb.nr. Ar _R1 -NRRf _MS (MtH)+ I

8A-2 2,4-dichloorfenyl -H 473,3 I

"SI

8A-3 2,4-dichloorfenyl -H ^ . 471,2 I

1024643¾ I

8A-3 2,4-dichlóorfenyl -Η 485,3 131 8A-4 2,4-dichloorfenyl -H 459,3 vv

VH

8A-6 2,4-dichloorfenyl -H · 447,3

H

Voorbeeld 9

Bereiding van {3-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfenyl)-9H-purin-6-yl]-3-(la, 5a, 6a)-azabicyclo[3.1.01hex-6-yl}-5 dimethylamine (9A-1):

_ , N^N

" A=n uA^ch, 10 0~a H CH> a 9A-1 15 3-[9-(4-Chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfenyl)-9H-purin- 6-yl]-3-(la, 5a, 6a)-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yiaminehydro-chloride 14A-5. (20 mg, 0,039 inmol), paraformaldehyde (40 mg), methanol (0,75 ml) en azijnzuur (13 μΐ, 0,22 mmol) werden gecombineerd en 30 min. bij kamertemperatuur 20 geroerd..Op dit tijdstip werd er natriumcyaanboriumhydride (5 mg, 0,074 mmpl.) toegevoegd eii het reactiemengsèl werd 4 dagen bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd verdund met verzadigde NaHCÖ3 oplossing en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische lagen werden 1102464 3-

I 132 I

I gecombineerd, gedroogd (^SOi), gefiltreerd en I

I drooggedampt. Het ruwe product werd gezuiverd via TLC I

I preparatieve plaat onder gebruik van 7:3:0,1 I

I hexanen/diethylamine/methanol als oplosmiddel ter I

5 . verkrijging van titelverbinding 9A-1. Een oplossing van I

I het materiaal in methyleenchloride werd behandeld met I

I overmaat IN HC1 in diethylether, geroerd, drooggedampt en I

I daarna aangewreven met diethylether onder verkrijging van I

I het hydrochloride van verbinding 9A-1: +ESI MS (M+l) I

I 10 499,2. I

I Bereiding van {3-[9-(4-chloorfenylj-8-(2,4-dichloorfenyl)- I

I 9H-purin-6-yl]-3-(Ια,5a,6β)-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl}- I

I dimethylamine (9A-2): I

| 15 I

I __ N^N I

I α'/\ I

I 20 /==< N hY11*’· I

I > /-a Me I

I a' r- I

I 9A£ I

I 25 I

I {3-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfenyl)-9H-pyrin- I

I 6-yl3“3-(lo,5a,6P)-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl}“ I

I dimethylamine werd bereid onder gebruik van analoge I

I procedures als boven beschreven voor de synthese van I

I 30 verbinding 9A-1. De verbinding werd vóór beproeving I

I omgezet in het overeenkomstige hydrochloride: +ESI MS I

I (M+l) «= 499,2. I

I Voorbeeld 10 I

I 35 . Bereiding van 1-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfenyl)— I

I 9H-purine-6-yl] -4-isopropylaminepiperidine-4-carbonzuur-· I

I amide (10A-1) I

I 1024643- I

133 . . N^N .

5 /=< >*0^ 4_/~α

Cl 10A-1 10 6-Chloor-9-(4-chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfenyl)-9H-purine I-(1A-1)d (300 mg, 0,58 mmol) en 4-isopropylamino-piperidine-4-carbonzuuramide (101 mg, 0,548 mmol) werden gesuspendeerd in ethanol/methyleenchloride (3 ml/1 ml).Er 15 werd triethylamine (0,16 ml, 1,1 mmol) bij. de suspensie gevoegd en het mengsel werd op 60 °C verhit tot voltooid blijkens . TLC (3 uur) . Het reactiemengsel werd verdeeld tussen verzadigde NaHCC>3 oplossing en methyleenchloride. De organische laag werd gedroogd (Na2SO«), gefiltreerd en 20 geconcentreerd tot droog. De zuivere base werd geïsoleerd door silicagelchromatografie onder gebruik van 2-4% methanol/methyleenchloride als gradiënt elueermiddel ter verkrijging van titelverbinding 10A-1. Een oplossing van het materiaal. in methyleenchloride werd met overmaat IN 25 HC1 in diethylether behandeld,. geroerd, drooggedampt en daarna aangewreven met diethylether onder verkrijging van het hydrochloride van verbinding 10A-1 als taankleurige vaste stof (115 mg, 38%); +ESI MS (M+l) 558,2; 1H-NMR (400 mHz, CD30D) 6 8,40 (s, 1H), 7,60 (d, 30 J=8,3Hz, 1H), 7,56 (d, J=2,lHz, 1H), 7,51-7,44 (m, 3H), 7,33 (d, J=8,7Hz, 2H), 5,20 (v br m, 2H), 3,87 (br m, 2H),.

3,59 (sepfuplet, J=6,6Hz, 1H), 2,68 (br d, J=13,7Hz, 2H), 2,16 (ddd, J=14,5, 10,4, 4,1Hz, 2H), 1,39 (d, J*6,6Hz, 6H) .

35

Voorbeeld 11 ί024643-

134 I

Bereiding van 9-(4-chloorfenyl)-8-(2-fluorfenyl)-2-methyl- I

6-(4-methylpiperazine-l-yl)-9H-purine (11A-1): I

5 Ν^Ν I

“O-Vri I

&+ I

10 11A-1 I

Een oplossing van 1-methylpiperazine (200 pl) in I

ethanol (0,8 ml) werd toegevoegd aan 6-chloor-9-(4- I

15 chloorfenyl)-8-(2-fluorfenyl)-2-methyl-9H-purine I-(11A- I

1)c (24 mg, 0,06 mmol) en gedurende 30 min. op een 60°C I

schudinrichting geplaatst. De reactie werd direct I

overgebracht op een TLC preparatieve plaat voor zuivering I

onder gebruik van 10% methanol/ethylacetaat als I

20 oplosmiddel ter verkrijging van de gewenste I

titelverbinding llA-1: +ESI MS (M+l) 465. Een oplossing - I

van het materiaal in methyleenchloride/methanol werd met I

overmaat ' IN HC1 in diethylether behandeld, geroerd, I

drooggedampt en daarna met diethylether aangewreven ter I

25 verkrijging van het hydrochloride van verbinding 11A-1 (35 I

mg, kwantitatief): +ESI MS (M+l) 437,; I

. 1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ 7,70-7,25 (br m, 7H), 7,09 I

(t, J*9,1Hz, 1H), 5,80 (br s, 2H), 3,74 (br s, 4H), 3.,36 I

(br s, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,64 (s, 3H). ‘ I

30 De in onderstaande tabel opgesomde verbindingen

werden bereid onder gebruik van analoge procedurès als die I

boven beschreven voor de synthese van verbinding 11A-1 I

onder gebruik van de passende uitgangsstoffen, die in de I

handel verkrijgbaar zijn, bereid onder gebruik van in de I

• 35 techniek welbekende bereidingen, of bereid op een analoge I

wijze als de bovenbeschreven routes voor andere I

tussenproducten. De onder opgesomde verbindingen werden I

1024643- I

135 aanvankelijk geïsoleerd als de vrije base en daarna in het algemeen voor beproeving omgezet in hun overeenkomstige hydrochloride.

5 TABEL 8 R1

N^N

X XL

10 NRR’

Ar 15 ' _;_' _ _' _

Vb.nr. Ar . R1 -NRR' MS .

.___'__·__(M+H) * 11A-2 2-chloorfenyl -H 499,1

Me Me d N N^-Me

H J

H<T

11A-3 2-f luorfenyl -CH2C(CH3)3 493,4 11A-4 2-f luorfenyl . -CH(CH3)2 vj» 465,3 o..Me 11A-5 2-flüorfenyl -CH2CH2CR3 436,3 *Ό 11A-6 2-fluorfényl -CH(CH3)2 ' 436,3 *Ό 1024643-

1.. 136 I

I 11A-7 2-fluorfenyl -CH2C(CH3)3 464,3 I

I '•o

I 11A-8 2-fluorfenyl -CH3 * 408,2 I

I -O

I Voorbeeld 12 I

I Bereiding van 9-(4-chloorfenvl)-8-(2-fluorfenyl)-6-(4- I

I methylpiperazin-l-yl)-9H-purine (12A-1): I

I 5 I

I N^N I

I Afe/^N-T V i I

I /*'N I

I 10 . I

I 12A-1 I

I Een mengsel van 6-chloor-9-(4-chloorfenyl)-8-(2- I

I 15 fluorfenyl)-9H-purine (op analoge wijze bereid als I-(7A- I

I 80) c; 25 mg, 0,07 mmol) en 1-methylpiperazine (200 μΐ) in I

I ethanol (1 ml) werd een nacht bij kamertemperatuur I

I geroerd. De geprecipiteerde titelverbinding 12A-1 werd I

I afgefiltreerd en gespoeld met ether (15 mg, .51%): +ESI MS I

I 20 (M+l) 410; I

I ^-NMR . (400 mHz, CD30D) δ 8,27 (s, 1H), 7,63 (td, I

I J=7,3, 1,7Hz, 1H). 7,45 (m, 1H), 7,38 (d, J=8,7Hz, 2H), I

I 7,26 (t, J=7,'5Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,01 (t, I

I J=8,9Hz, 1H), 4,34 ,(br m, 4H), 2,52 (t, J*5,0Hz, 4H), 2,30 I

I 25 (s, 3H). I

I Een oplossing van het materiaal in I

I methyleenchloride/,ethanol werd behandeld met overmaat IN I

I HC1 in diethylether, geroerd, drooggedampt en toen met I

I diethylether aangewreven ter verkrijging van het I

I 30 hydrochloride van verbinding 12A-1 . I

I 1024643- I

137

De in tabel 9 opgesomde verbindingen werden bereid onder gebruik van analoge procedures als boven beschreven voor de synthese van verbinding 12A-1 onder gebruik van de passende uitgangsstoffen, die in de. handel verkrijgbaar 5 zijn, waren bereid onder gebruik van in. de techniek welbekende bereidingen of waren bereid op .analoge wijze als . de boven beschreven routes voor andere tussenproducten. . De onder opgesomde verbindingen werden aanvankelijk geïsoleerd als de vrije base en daarna in het 10 algemeen voor beproeving omgezet in hun overeenkomstige hydrochloride.

TABEL 9 15 ' . R1 -

N^N

AA

Vc^/'N NRR'

^=N

20 Ar

Vb.nr. Ar_ R1 -NRR*_ MS (M+H)"· .

12A-2 2-fluorfenyl -H 410,2

:: O

12A-3 2-fluorfenyl -H ^ 408,1 : _____ O-___ 12A-4 2-chloorfenyl -H 426,1

O

12A-5 2-chloorfenyl -H 439,1 1024643-

I 138 I

I 12A-6 2-chloorfenyl -H ^ 424,1 I

I No I

I 12A-7 2-chloorfenyl -Η H 443,1 I

I v-v

I H s I

I HO I

I 12A-8 2-chloorfenyl -Η H 443,1 I

I I

I I

I Voorbeeld 13 I

I Beréiding van 8-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H- I

I purin-6-yl]-1-isopropyl-l,3, 8-triazaspiro[4,5]decan-4-on I

I 5 (13A-1) I

I N^N I

I 10 , ,HN>.

I (j~a ° H I

I 13A-1 I

I .15 I

I Een. mengsel van 6-chloör-9-(4-chloorfenyl)-8-(2- I

I chloorfenyl)-9H-purine I-(4A-7)c (19 mg, 0,052 mmol), 1- I

I isopropyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decaan-4-on (Janssen, I

I P.A.J., US 3238216; 20 mg, 0,10 mmol) en triethylamine (11 I

I 20 μΐ) in ethanol (1 ml.) werd een nacht bij kamertemperatuur I

I geroerd. Het reactiemengsel werd ónder verlaagde druk I

I geconcentreerd en daarna gezuiverd op een Biotage® Flash I

I 12S kolom onder ; gebruik van 3% methanol in I

I methyleenchloride als elueermiddel ter verkrijging van I

I 25 titelverbinding 13A-1 (25 mg): +ESI MS (M+l) 536,3; I

I 1024643- I

139 ^H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ 8,22 (s, 1H), 7,59 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,46-7,35 (m, 5H), 7,20 (d, J=8,7Hz, 2H), 4,27, (s, 2H), 4,25 (v br.s, 4H), 3,15 (septuplet, J=6,6Hz, 1H), 2,00-1,83 (m, 4H), 1,07 (d, J=6,6Hz, 6H).

5 Een oplossing van het materiaal in methyleenchloride/methanol werd behandeld met overmaat IN HC1 in diethylether, geroerd, drooggedampt en daarna met diethylether aangewreven onder verkrijging van het hydrochioride van verbinding 13A-1 (23 mg, 77%); 10 aH-NMR (400 mHz, CD3OD) δ 8,43 (s, . 1H), 7,61 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,53-7,40 (m, 5H), 7,35 (d, J=8,7Hz, 2H), 4,20 (v br.s), 3,94 (septuplet, J=6,6Hz, 1H), 2,45 (m, 4H), 1,41 (d, J=6,6Hz, 6H).

De in onderstaande tabel opgesomde verbindingen 15 werden bereid onder gebruik van analoge procedures als boven beschreven voor de synthese van verbinding 13A-1 onder gebruik van de passende uitgangsstoffen, die in de handel verkrijgbaar zijn, waren bereid onder gebruik van in de techniek welbekende bereidingen, of waren bereid op 20 een analoge wijze als de boven voor andere tussenproducten beschreven routes. De onder opgesomde verbindingen werden . aanvankelijk geïsoleerd als de vrije base en daarna in het algemeen voor beproeving omgezet in hun overeenkomstige hydrochioride.

25 TABEL 10 R1 30 Λ nrr·

Ar 35 1024643-

140 I

. Vb.nr. Ar _ R1 -NRR'_MS (M+H)+ I

13A-2 2-fluorfenyl -H ns* 508,3 I

N^) / I

HoH ! ·

H-N I

Η

13A-3 2-fluorfenyl -H njs 534,3 I

' I

H-N I

H

13A-4 2-fluorfenyl -H 520,3 I

*Q* I

Ύ ^ I

13A-5 2-chloorfenyl -Μ · H / 524,3 I

0;f

13A-6 2-chloorfenyl -H 550,3 I

h-n I

H

' 13A-7 2-chloorfenyl -H 564,2 I

^ï3^"K~) I

u-N I

Ή I

13A-8 2-chloorfenyl -H O 497,1 I

1024643- I

141 . 13A-9 2-chloorfenyl -Η ^ * 482,4 η.9λ Λ 13A-10 2-chloorfenyl -Η N—ι 455,3 h-Xoh h' 0

Voorbeeld 14

Bereiding van tussenproduct {3-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-fluorfenyl)-9H-purin-6-yl]-3-(la,5a,6a)-azabicyclo-5 [3.1.0]hex-6-yl)-carbaminezuur tert-butylester (I-(14A-l)a: 6-Chloor-9-(4-chloörfenyl)-8-(2-fluorfenyl)-9H-purine I-(4A-7)c (83 mg, 0,22 mmol), (3-(la,5a,6p)-azabicyclo-[3.1.0]hex-6-yl)-carbaminezuur tert-butylester (bereid 10 volgens de procedures, beschreven in Brighty, Katherine E., US octrooi nr. 5.164.402; 87 mg, 0,44 mmol), en triethylamine (46 μΐ, 0,33 mmol) werden gecombineerd in ethanol (1 ml) en een nacht geroerd. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk geconcentreerd en daarna 15 gezuiverd op een Biotage® Flash 12S kolom onder gebruik van 3% methanol in methyleenchloride als elueermiddel ter verkrijging van titelverbinding I-(14A-l)a (117 mg, 99%) : +APCI MS (M+l) 537,4; 1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ 8,19 (s, 1H), 7,59 (d, 20 J=7,5Hz, 1H), 7,50-7,35 (m, 5H), 7,27 (d, J=8,7Hz, 2H), 4,75 (br.s, 1H), 4,20 (br.s, 1H), 4,03 (br.s, 1H), 3,75 (br.s, 1H), 2,24 (s, 1H), 1,89 (br.s, 2H), 1,42 (s, 9H).

Bereiding van 3-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-fluorfenyl)-9H-' 25 purin-6-yl]-3-(la,5a,6a)-azabicyclo[3.1.01hex-6-ylamine, hydrochloride (14A-1): 1024643-

142 I

\s=N W^**NHa I

/=\ H I

5 -2HCI I

14A-1 I

{3-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-fluorfenyl)-9H-purine-6- I

10 yl]-3-(la,5a,6a)-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl}-carbaminezuur I

tert-butylester I-(14A-1)a werd opgelost in methanol (1 I

ml) en bij het mengsel werd 4 M HC1 in dioxan (1 ml) I

gevoegd. Het reactiemengsel werd 5 uur geroerd en toen I

geconcentreerd en met ether aangewreven ter verkrijging I

15 van titelverbinding 14A-1 (112 mg, kwantitatief): +ESI MS I

(M+l) 437,1; I

1H-NMR (400 mHz, CD30D) δ 8,39 (s, 1H), 7,60 (d, I

. J-7,5Hz, 1H), 7,55-7,40 (m, 5H), 7,32 (d, J«8,7Hz, 2H), I

2,66 (s, 1H), 2,37 (br.s, 2H). I

20 De in onderstaande tabel 11 opgesomde verbindingen I

werden bereid onder gebruik van analoge procedures als I

boven beschreven voor de synthese van verbinding 14A-1 I

onder ' gebruik van de passende uitgangsstoffen, die in de I

handel verkrijgbaar zijn, waren bereid onder gebruik van I

25 in de techniek welbekende bereidingen, of waren bereid óp I

een -analoge wijze als de boven beschreven routes vóór andere tussenproducten. De onder opgesomde verbindingen

werden voor beproeving geïsoleerd als hun overeenkomstige I

hydrochloride. I

30 I

TABEL 11 I

R1 I

N^N I

35 RR' I

Ar I

t024643- I

143

Vb.nr. Ar_ R1 -NRR'_;_MS (M+H)* 14A-2 2-chloorfenyl -H H 437,1 ö-v * »

H H

14A-3 2-fluorfenyl -Η · H 421,1 \_Α^η ♦ * 1 Η. h 14A-4 2-fluorfenyl -H 421,1

H

Η H

14A-5 2,4- -Η ^ H 471,3 dichloorfenyl

Η H

Voorbeeld 15

Bereiding van {1-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfenyl) -5 9H-purine-6-yl]-ethyl}-isopropylamine (15A-1): n^n . .

^ "Vn CH, CH,

10 ^/~CI

Cl 15A-1 15 Een oplossing van l-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2,4- dichloorfenyl)-9H-purine-6-yl]-ethanon I-(15a-l)a (16 mg, 0,038 mmol) en isopropylamine (6,5 pl, 0,076 mmol) in methyleenchloride (0,3 ml) werd bij kamertemperatuur geroerd en er werd titaan(IV)isopropanolaat (34 μΐ, 0,114 20 mmol) bijgevoegd. Het reactiemengsel werd 3 uur geroerd en 1024643-

I 144 I

I toen werd er methanol (0,5 ml) toegevoegd, gevolgd door I

I natriumboriumhydride (5 mg). Toen de reactie blijkens I

LC/MS was voltooid, werd het mengsel gezuiverd door I

preparatieve plaat TLC onder gebruik van 10% I

I 5 methanol/methyleenchloride met 1% ammoniumhydroxide als I

I oplosmiddel onder verkrijging van titelverbinding 15A-1. I

I Een oplossing van het materiaal in methyleenchloride werd I

I behandeld met overmaat 1 N HC1 in diethylether, geroerd, I

I drooggedampt en toen met diethylether aangewreven ter I

I 10 verkrijging van het hydrochloride van verbinding 15A-1 I

I (5,9 mg): +ESI SM (M+l) 460,5; I

I lH-NMR (400 mHz, CD3OD) δ 9,08 (s, 1H), 7,77 (d, I

I J~8,3Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,59-7,48 (m, 3H), 7,41 (d, I

I J=8,8Hz, 2H), 5,38 (q, J=6,2Hz, 1H), 3,45 (septuplet, I

I 15 J=6,5 Hz, 1H), 1,84 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,43 (d, J«6,7Hz, I

I 3H), 1,41 (d, J=6,2Hz, 3H). I

I Bereiding van 9-(4-chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfenvl)-6- I

(1-piperidin-l-ylethyl)-9H-purine (15A-2); I

20 I

_ N^N I

CI~V^ I

25 /==\ I

'yr* I

a I

30 9-(4-Chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfenyl)-6-(l-piperi- I

din-l-ylethyl)-9H-purine werd bereid onder gebruik van I

analoge procedures als. boven beschreven voor de synthese I

van verbinding 15A-1. De verbinding werd voor beproeving I

omgezet in het overeenkomstige hydrochloride: +ESI SM I

35 (M+l) *= 486,5. I

Voorbeeld 16 I

1024643- I

145

Bereiding van [9-(4-chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfenyl)-9H-purin-6-ylmethyl]-cyclohexylamine (16A-1): «ΓΥ h ci 10 16A-1 C-[9-(4^Chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfenyl)-9H-purin-6-yl]-methylamine I-(16A-l)b (19 mg, 0,047 iranol) werd opgelost in methanol (1 ml) en er werd cyclohexanon (1 15 druppel) en azijnzuur (1 druppel) bijgevoegd. Het reactiemengsel werd 0,5 uur bij kamertemperatuur geroèrd en toen werd er natriumcyaanboriumhydridë toegevoegd (5 mg) en het roeren voortgezet tot de reactie was voltooid (2 uur). Het reactiemengsel werd geconcentreerd en het 20 residu werd verdund met verzadigde NaHC03 oplossing en in ethylacetaat geëxtraheerd. De organische lagen werden gecombineerd, gedroogd (Na2S04), gefiltreerd en 5% methanol in ethylacetaat als oplosmiddel gaf de titelverbinding 16A-1. Hét residu werd opgelost in methyleenchloride en 25 behandeld met 2 M HC1/ether ter vorming van het gewenste HC1 zout. Er werd ether bij het reactiemengsel gevoegd ter precipitatie van het product. De overmaat ether werd gedecanteerd en, de kristallen werden onder hoog vacuüm drooggepompt ter verkrijging van het hydrochloride van 30 verbinding 16A-1 (6,8 mg, 30%): -ESI MS (M+l) 486,6; 1H-NMR (500 mHz, CD3OD) δ 9,07 (s, 1H), 7,71 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,64 (d, J=2,lHz, 1H), 7,56 (dd, J=8,8, 2,1Hz, 1H), 7,52 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,40 (d, J=8,8Hz, 2H), 4,94 (s, 2H) , 3,35 (m, 1H), 2,28 (br.d, J=12,4Hz, 2H), 35 1,96 (br.d, J=13,5Hz, 2H), 1,78 (br.d, J=13,0Hz, 1H), 1,60-1,20 (m, 5H).

1024643- I 146

I De in tabel 13 opgesomde verbindingen werden bereid I

I onder gebruik van analoge procedures als boven beschreven I

I voor de synthese van verbinding 16A-1 onder gebruik van de I

I passende uitgangsstoffen, die in de handel verkrijgbaar I

I 5 zijn, werden bereid onder gebruik van in de techniek I

welbekende bereidingen, of werden bereid op een analoge I

I wijze als de bovenbeschreven routes, voor andere I

I tussenproducten. De onder opgesomde verbindingen werden I

I aanvankelijk geïsoleerd als de vrije base en daarna in het I

I 10 algemeen voor beproeving omgezet in hun overeenkomstige I

I hydrochloride. I

I TABEL 13 I

I 15 ^ I

I __ N^N I

I C,”"\/^N/7^t'NRF1, I

I R1 I

I 20 Ο-

I o I

25 I

. Vb.nr. R1 -NRR'__MS (M+H)*_ I

16A-2 -H 446,5 I

V

νγ I

16A-3 -Η H 488,5 I

•’vj

16A-4 -Η H | 474,6 I

1024643- I

147 16A-5 -Η ^ 460/5

Voorbeeld 17

Bereiding van_9- (4-chloor fenyl) -8- (2-chloorfenyl) -6- pyrrolidin-l-yl-9H-purine (17A-1) 5- ___ N^N .

ιο 17A-1 N-4-(4-Chloorfenyl)-6-pyrrolidin-l-ylpyrimidine-4,5-15 diamine I- (17A-1)a (25 mg, 0,086 inmol) en 2- chloorbenzoëzuur ethylester (31 mg, 0,17 mmol) werden gecombineerd in polyfosforzuur (1 ml) en op 150°C verhit tot voltooiing (2 uur). Het reactiemengsel werd verdund met water, basisch gemaakt met 6M NaOH oplossing en toen 20 geëxtraheerd met methyleenchloride. De organische lagen werden gecombineerd, gedroogd (Na2S04), gefiltreerd en geconcentreerd tot droog. Het ruwe materiaal werd gezuiverd door preparatieve TLC onder gebruik van twee doorgangen van 20%ethylacetaat in ethyleenchloride als 25 oplosmiddel onder verkrijging van titelverbinding 17A-1 (11 mg, 32%): +ESI MS (M+l) 410,5; XH-NMR (500 mHz, CD30D) δ 8,44 (s, 1H), 7,51 (dd, J=7,8, 2,1Hz, 1H), 7,42-7,33 (m, 5H) , 7,21 (d, J*=8,8Hz, 2H), 4,30 (br.s, 2H), 3,88 (br.s, 2H), 2,15-2,00 (br.m, 30 4H) .

Een oplossing van het materiaal in methyleenchloride werd behandeld met overmaat 1 N HC1 in diethylether, geroerd, drooggedampt en toen met.diethylether aangewreven 1024643-

148 I

ter verkrijging van het hydrochloride van verbinding 17A-1 I

(12 mg, kwantitatief): +ESI MS (M+l) 410,5.

De in onderstaande tabel 14 opgesomde verbindingen

werden bereid onder gebruik van analoge procedures als I

5 boven beschreven voor de synthese van verbinding 17A-1 I

onder gebruik van de passende uitgangsstoffen, die in de I

handel verkrijgbaar zijn, die werden bereid onder gebruik I

van in de techniek welbekende bereidingen, of werden I

bereid op een analoge wijze als de bovenbeschreven routes I

10 voor andere tussenproducten. De onder opgesomde

verbindingen werden aanvankelijk geïsoleerd als de vrije I

base en daarna voor beproeving in het algemeen omgezet in I

hun overeenkomstige hydrochloride. I

15 TABEL 14 I

N^N I

20 " y* ^ I

Ar

Vb.nr,__Ar_MS (M+H)*_ I

17A-2__3-chloorfenyl__410, 5_ I

17A-3__4-chloorfenyl_410, 5_ I

Voorbeeld 18 I

25 Bereiding van 9-(4-chloorfenyi)-8-(2-fluorfenyl)-6-pyrro- I

lidin-l-yl-9H-purine (18A-1) I

"o-p I

18A-1 . I

1024643-3 I

149 2-Fluorbenzoëzuur (22 mg, 0,15 mmol) en N4-(4-chloorfenyl)-6-pyrrolidin-l-yl-pyrimidine-4,5-diamine I-(17A-1)a (30 mg, 0,10 mmol) werden opgelost in dioxan (0,7 ml) en 50% cyclisch propaanfosforzuuranhydride in 5 ethylacetaat (0,3 ml). Het resulterende mengsel werd 48 uur bij 95°C geschud. De reactie werd gekoeld en ter zuivering tot een volume van 1,8 ml met water verdund. De zuivering van het ruwe mengsel werd voltooid door omgekeerde fase preparatieve Gilson 215 HPLC met de 10 Hewlett Packard Series 1100MSD en G1315A DAD onder gebruik van een Luna 5 micron C8(2) 250*21,2 mm Phenomenex kolom. De gebruikte elueergradiënt was 0,1% mierenzuur in water (A) en azijnzuurnitril (B) met trifluorazijnzuur als buffer: 0,04 min. -80% A, 20% B; 20 min. -20% A, 80% B; 25 15 min. -100% B. De fracties met de gewenste verbinding werden gecombineerd en drooggedampt onder verkrijging van titelverbinding 18A-1. Het residu werd opgelost in methanol (1,5 ml en behandeld met 4M HCl/dioxan (0,2 ml). Het resulterende mengsel werd 1 uur bij 40 °C geschud en 20 daarna 18 uur bij 30 °C in een stikstof stroom gedroogd ter verkrijging van het hydrochloride van verbinding 18A-1 als een vaste stof (4,2 mg, 10%): +ESI MS (M+l) 394,3; 1H-NMR (500 mHz, CD3OD) δ 8,36 (s, 1H), 7,72 (t, J=7,8Hz, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,51 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,40-25 7,33 (m, 3H), 7,14 (t, J=9,3Hz, 1H), 4,49 (br.s, 2H), 3,84 (br.s, 2H), 2,24 (br.s, 4H).

De in onderstaande tabel 15 opgesomde verbindingen werden bereid onder gebruik van analoge procedures als boven beschreven voor de synthese van verbinding 18A-1 30 onder gebruik van de passende uitgangsstoffen, die in de handel verkrijgbaar zijn, die werden bereid onder gebruik van in de techniek welbekende bereidingen, of werden bereid op een analoge wijze als de boven beschreven routes voor andere tussenproducten. De onder opgesomde 35 verbindingen werden aanvankelijk geïsoleerd als de vrije base en daarna in het algemeen voor beproeving omgezet in hun overeenkomstige hydrochloride.

J024643-

150 I

TABEL 15 I

5 N^N I

>n Ly I

Ar I

10 _ ' ____' I

Vb.nr. Ar____MS (M+H)*_ I

18A-2 2-cyaanfenyl__401/ 2_ I

18A-3 3-cyaanfenyl_|_ 401,2 ___ I

18A-4 3-fluorfenyl_ 394,2_ I

18A-5 2,4-dimethoxyfenyl _ 436,2_ I

18A-6 4-trifluormethylfenyl _ 444,2_ I

18A-7 4-chloor-2-methoxyfenyl_ 440,2_ I

18A-8 2-ethoxyfenyl_ 420,2_ I

18A-9 3,4-difluorfenyl_ 412,2 I

18A-10 3-methoxyfenyl_ 406,2_ I

18A-11 4-isopropoxyfenyl_ 434,2_ I

18A-12 2-methoxyfenyl__ 406,2_ I

18A-13 3-chloor-4-fluorfenyl__428, 0_ I

18A-14 3-fluor-2-methylfenyl_ 408,2_ I

18A-15 4-difluormethoxyfenyl_ 442,2_ I

. 18A-16 4-chloor-2-fluorf^nyl_ 428,0_ I

18A-17 3-difluormethoxyfenyl__442,2 _ I

18A-18 fenyl _ 376,2_ I

18A-19 2,3-difluorfenyl_·__412,2_ I

18A-20 2,4-difluorfenyl_412,2_ I

18A-21 2-chloor-4-fluorfenyl__ 428,0_ I

18A-22 3-chloor-2-fluorfenyl__ 428,0_ I

18A-23 380,4 I

jj: l

1024843- I

151 18A-24 ' . 416,4 __|__ 18A-25 . 451,4 . -cJ, , _ Cl____ 18A-26. H* 378,9 .

. , _ O '___ 18A-27 396'7 18A-28 416,7 _._ cf^__· 18A-29 380/9 18A-30 , - 382,0 6 18A-31 418,2 rp __°~~N ____ 18A-32 436'2 1024643-

I 152 I

I 18A-33 '~ 394,2 I

I 18A-34 448,2 I

I 18A-35 396,2 I

• Ó* .__

I 18A-36 y>i 446,0 I

I ys,- I

I Cl I

I 18A-37 . 445,2 I

_

____F__I

I 18A-38 418,2 I

18A-39 377,2 I

18A-40 Ν^Λ 391,2 I

JJ |

18A-41 382,0 I

o* __

18A-42 211,2 I

Ay I

1024643- I

153 18A-43 411,0

Of __N C1________ 18A-44 411,0

aJ

cr 18A-45 411,0 __· _Q___ 18A-46 \ ·391,2 | o | [

Voorbeeld 19

Bereiding van l-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H-purin-6-ylamino3-cyclopentaancarbonzuur, kaliumzout (19A-5 1) ; N^N ΓΛ h o 10 *=/ ' " · ’ 19A-1 15 1-Aminocyclopentaancarbonzuur (36 mg, 0,28 mmol) en Na2S04 (15 mg, 0,14 mmol) werden gecombineerd in water (1 ml). 6-Chloor-9-^ (4-chloorfenyl) -8- (2-chloorfenyl)-9H- purine I-(4A-7)c (57,5 mg, 0,137 mmol) werd bij het 20 reactiemengsel gevoegd en het werd een nacht onder terugvloeikoeling verhit. Het reactiemengsel werd verdund 1024643-

I 154 I

I met 1 M HC1 en de resulterende vaste stof werd I

I afgefiltreerd en onder hoog vacuüm gedroogd tot 2:1 I

I product tot uitgangspurine (49 mg). Het residu werd I

I opgelost in methyleenchloridè (1,5 ml) en behandeld met I

I 5 kaliumtrimethylsilanolaat (21 mg). Er werd ether bij het I

I langzaam geroerde reactiemengsel gevoegd en er vormde zich I

I een precipitaat. De vaste stof werd afgefiltreerd, I

I gewassen met 1:1 methyleenchloride/ether en onder hoog I

I vacuüm gedroogd ter verkrijging van de titelverbinding I

I 10 19A-1 (28 mg, 44%): +ESI MS (M+l) 468,1; I

I JH-NMR (400 mHz, CD30D) δ 8,21 (s, 1H), 7,60 (dd, I

I J=7,5, 1,7Hz, 1H), 7,50-7,35 (m, 5H), 7,29 (d, J-8,7Hz, I

I 2H), 2,42-2,33 (br.m, 2H), 2,26-2,17 (br.m, 2H), 187 I

I (br·. s, 4H). I

I 15 I

I Bereiding van 4-amino-l-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfe- I

I nyl)-9H-purin-6-yl]-piperidine-4-carbonzuur,_kaliumzout . I

I (19A-2): I

I 20 I

I “Ό-νΥγιι

I r=C NHj° K* I

I ' \_ra I

I 25 19A-2 I

I 4-Amino-l-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H- I

I purin-6-yl]-piperidine-4-carbonzuur werd bereid onder I

I 30 gebruik van analoge procedures als boven beschreven voor I

I de synthese van verbinding 19A-1. +ESI MS (M+l) = 483,1. I

I Voorbeeld 20 I

I Bereiding van. 1-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfényl)-9H- I

I 35 purin-6-yl]-4-ethylaminopiperidine-4-carbonzuuramide (20A- I

I ilL I

1024643- I

155 .

N^N

"^Qt 20A-1

Bij een licht oranje oplossing van 6-chloor-9-(4-10 chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H-purine I-(4A-7)c (1/00 g, 2,66 inmol) in aceton (13 ml) werd bij kamertemperatuur triethylaraine (410 μΐ, 2,94 mmol) gevoegd. Een oplossing van 4-ethylamino-piperidine-4-carbonzuuramide I-(7A-80)f in water (1,5 ml) werd toen toegevoegd onder verkrijging 15 van een helder gele reactieoplossing. Na drie dagen roeren bij kamertemperatuur werd het troebele, witte reactiemengsel verdund met water (11 ml) . Na 1 uur roeren bij kamertemperatuur, gevolgd door 1 uur bij 0°C werd het precipitaat gewonnen op een gesinterde glastrechter en 20 gespoeld met koud 1:1, aceton:H20. De vaste stof werd in . vauco gedroogd onder verkrijging van titelverbinding 20A-1 (1,22 g, 90%): +ESI MS (M+l) 510,2 als een kleurloze vaste stof; XH-NMR (400 mHz, CD30D) 6 8,19 (s, 1H) , 7,57 (d, 25 J=7,0Hz, 1H), 7,45-7,35 (m, 5H), 7,26 (d, J«=8,7Hz, 2H), 4,54 (br.s, 2H), 4,24 (br.s, 2H), 2,51 (q, J=7,0Hz, 2H), 2,12-2,06 (m, 2H), 1,76-1,72 (m, 2H), 1,10 (t, J=7,0Hz, 3H) .

De bovengenoemde vaste stof (1,00 g, 1,96 mmol) werd 30 gesuspendeerd in isopropanol (16 ml) gevolgd door toevoeging van THF (6 ml) onder verkrijging van een heldere oplossing. Terwijl op kamertemperatuur, werd watèrig 2 M HC1 (1,3 ml, 2,6 mmol) in 1 minuut toegevoegd en daarna werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd,' gevolgd 35 door verhitting onder terugvloeiing en roeren gedurende 16 uur. Na koeling werd het reactiemengsel 2 uur geroerd in een ijsbad. Het kleurloze precipitaat werd gewonnen op een 1024643-

I 156 I

I gesinterde glastrechter en gespoeld met koude 95:5 I

I isopropanol:H20 en in vacuo verder gedroogd tot 20A-1 een I

I kleurloze vaste stof (0,86 g, 79%). Een deel van dit I

I materiaal. (0,81 g, 1,48 inmol) werd gesuspendeerd in 15 ml I

5 95:5 isopropanol: N20 en daarna gedurende 17 uur onder I

terugvloeikoeling verhit en geroerd. De suspensie werd tot I

I kamertemperatuur gekoeld, 2 uur geroerd en daarna gewonnen I

I op een medium gesinterde glastrechter en bij I

I kamertemperatuur gespoeld met 95:5 isopropanol:H20. Na I

I 10 verder drogen in vacuo werd het hydrochloride van I

I verbinding 20A-1 verkregen als een kleurloze vaste stof I

I (0,72 g, 89%): +ESI MS (M+l) 510,2; I

I 1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ 8, 31 (s, 1H), 7,60 (d, I

I J=7,4Hz, 1H), 7,51-7,40 (m, 5H), 7,29 (d, J-8,7Hz, 2H), I

I 15 4,78 (br.s, 2H), 4,22 (br.s, 2H), 3,07 (q, J=7,0Hz, 2H), I

I 2,56-2,52 (m, 2H), 2,09-2,03 (m, 2H), 1,36 (t, J-7,0Hz, I

I 3H). I

I Het benzeensulfonaat en het methaansulfonaat van 20A- I

I 1 werden op analoge wijze bereid. I

I 20 I

I Voorbeeld 21 I

I Bereiding van l-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H- I

I purin-6-yl]-4-methylaminopiperidine-4- I

I carbonzuurmethylester (21A-1): I

I 25 I

I N^N I

I I

I /==( ^"OMe I

I 30 0~c' 0 I

I 21A-1 I

I 1024643-

l-[9-(4-Chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H-purin-6- I

I 35 yl]-4-methylaminopiperidine-4-carbonzuuramide 7A-87 (voor- I

I beeld 164; 53 mg, 0,093 mmol) en Amberlyst 15 (0,8 g) in I

I methanol (5 ml) werden afgesloten in een buis en daarna 20 I

157 uur op 60°C verhit. De hars werd afgefiltreerd en gewassen met 2:1 methanol/triethylamine en daarna 10% .NH*0H in methanol. De gecombineerde organische lagen werden geconcentreerd en toen gezuiverd op een Biotage® Flash 12S 5 kolom onder gebruik van 0-2-4% methanol in methyleenchloride als elueermiddel onder verkrijging van titelverbinding 21A-1 als een lichtbruine vaste stof (26 mg, 55%): +ESI MS (M+l) 511,1; 1H-NMR (400 mHz, CD3OD) 5 8,28 (s, 1H) , 7,52 (d, 10 J=8,3Hz, 1H), 7,44-7,32 (m, 5H), 7,21 (d, J=8,7Hz, 2H), 5,55 (v br.s, 1H), 4,65 (v br.s, 2H), 4,13 (v br.s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,07 (ddd, J=13,7, 9,6, 3,7Hz, 2H), 1,79 (dt, .J=13,7, 3,9Hz, 2H).

15 Bereiding van 1-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9B- purin-6-yl] -4-ethylaminopiperidine-4rcarbonzuur_methyl- ester (21A-2)

N^N

20 ^Nyar α Meó 0 25 21A-2 1—[9—(4-Chloorfenyl-8-(2-chloorfenyl)-9H-purin-6-yl]- 4-ethylaminopiperidine-4-carbonzuur methylester werd 30 bereid onder gebruik van analoge procedures als boven beschreven voor de synthese van verbinding 21A-1. +APCI MS (M+l) = 525,3.

Voorbeeld 22 35 Bereiding van l-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H-purin-6-yl]-4-isopropylaminopiperidine-4-carbonzuurnitril (22A-1): 1024643-

I 158 I

I _ 'N^N I

I I

I C /=/ CN I

I O-® I

I 22A-1 I

I 10 Een suspensie van l-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2- I

I chloorfenyl)-9H-purin-6-yl].-piperidine-4-on 7A-96 (48 mg, I

I 0,11 inmol) in methanol (0,4 ml) werd tót 0*C gekoeld en I

I daarna behandeld met 2-propylamine (15 μΐ, 0,15 mmol) en I

I daarna met geconcentreerd waterig HC1. Na 5 min. roeren I

I 15 werd een oplossing van natriumcyanide (8,1 mg, 0,16 mmol) I

I in water (0,4 ml) toegevoegd en de heterogene reactie werd I

I tot kamertemperatuur opgewarmd en daarna een nacht I

I geroerd. Toen werd het tetrahydrofuran (0,4 ml) toegevoegd I

I teneinde alle reagentia te solubiliseren. Er werden extra I

I 20 natriumcyanide (8 mg, 0,16 mmol) en 2-propylamine (3 I

I druppels) toegevoegd en er werd een nacht geroerd. Het I

I reactiemengsel werd gefiltreerd en daarna onder verlaagde I

I druk geconcentreerd tot titelverbinding 22A-1 (27 mg, 48%) I

I als een kleurloze vaste stof: +ESI MS (M+l) 506,1; I

I 25 1H-NMR (400 mHz, CD2C12) 6 8,32 (s, 1H), 7,52 (d, I

I J=7,9Hz, 1H), 7,45-7,33 (m, 5H), 7,21 (d, .J=8,7Hz, 2H), I

I 5,50 (v br.s, 2H), 3,88 (v br.s, 2H), 3,18 (septuplet, I

I J«6,0Hz, 1H), 2,16 (m, 2H), 1,82 (ddd, J=13,3, 10,4, I

I 3,7Hz, 2H), 1,16 (d, J=6,2Hz, 6H). I

30 . I

I Bereiding van 1-[9-(4-chlóorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H- I

I purin-6-yl]-4-ethylaminopiperidine-4-carbonzuurnitril I

I (22A-2): I

35 I

1 024643-ί I

159

N^N

α'τ\.

5 /==< . CN ^ V/Cl 22A-2 10 1-[9-{4-Chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H-purin-6-yl]-4-ethylaminopiperidine-4-carbonzuurnitril werd bereid onder gebruik van analoge procedures als boven beschreven voor de synthese van verbinding 22A-1. +ESI MS (M+l) = 15 492,1.

Voorbeeld 23

Bereiding van 1-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H-purine-6-yl]-4-hydroxypiperidine-4-carbonzuur methylester 20 (23A-1): 25 °H · \J~a 23A-1 30

Chloor-9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H-purine I-(4A-7)c (59 mg, 0,16 mmol) en 4-hydroxypiperidine-4-carbonzuur (22 mg, 0,14 mmol) werden gekoppeld met de algemene methode van voorbeeld 19. Het ruwe product (ESI 35 MS (M+l J 484) werd opgelost in 1:1 methanol/ben zeen (0,6 ml) en daarna behandeld met trimethylsilyldiazomethaan (2 M in hexanen, 0,17 ml, 0,34 mmol). Na 1 uur werd de 1024643-

I 160 I

I reactie onder een stikstofstroom geconcentreerd en toen I

I gezuiverd door preparatieve TLC onder gebruik van 4% I

I methanol in methyleenchloride ter verkrijging van I

I titelverbinding 23A-1 (31 mg, 44%). Een I

I .5 ether/methyleenchlorideoplossing van het materiaal wérd I

I behandeld met overmaat 1 M HC1 in ether, onder een I

I stikstofstroom geconcentreerd en toen met ether I

I aangewreven onder verkrijging van een hydrochloride van I

I verbinding 23A-1 (27 mg, 36% overall) als een licht I

I 10 taankleurige vaste stof: +ESI MS (M+l) 498,1; I

I XH-NMR (400 mHz, CD3OD) δ 8,38 (s, 1H), 7,62-7,59 (m, I

I 1H), 7,51-7,40 (m, 5H) , 7,34 (d, J«8,7Hz, 2H), 3,90 (v I

I br.s, 2H) , 3,75 (s, 3H), 2,25 (td, J*13,l, 4,1Hz, 2H), I

I 1,97 (br.d, J=12,4Hz, 2H) . I

I 15 I

I Voorbeeld 24 I

I Bereiding van {l-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H- I

I purin-6-yl]-4-methylaminopiperidine-4-yl)-methanol (24A- I

I 1L: I

I 20 I

I N^N I

I tLU. I

I )==N I

I /=< yN-H I

I 25 “· I

I 24A-1 I 1

1024643- I

30 Een oplossing van 1-[9-(4-chloorfenyl-8-(2-chloorfe- I

I nyl)-9H-purin-6-yl]-4-methylaminopiperidine-4-carbonzuur I

I methylester 21A-1 (91 mg, 0,18 mmol) in tetrahydrofuran I

I (1,5 ml) werd bij 0°C behandeld met diisobutylaluminium- I

I chloride (1 M in tetrahydrofuran, 0,94 ml) en daarna op I

I 35 kamertemperatuur opgewarmd en een nacht geroerd. Het I

I mengsel werd geblust met 0,6 M NaOH (25 ml), geëxtraheerd I

I met ethylacetaat, gedroogd (Na2SO<), geconcentreerd (80 mg) I

161 en toen gezuiverd op een Biotage® Flash 12M kolom onder gebruik . van 5-10% methanol en 0,5% NH4OH in methyleenchloride als elueermiddel ter verkrijging van titelverbinding 24A-1 (48 mg, 55%): =ESI MS (M+lj 483,1; 5 1H-NMR (400 mHz, CD2CL2) 6 8,28 (s, 1H), 7,52 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,44-7,32 (m, 5H), 7,21 (d, J=8,7Hz, 2H), 4,67 (v br.s, 2H), 3,98 (br.s, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,72 (dt, J=14,1, 4,6Hz, 2H), 1,62 (ddd, J=14,l, 9,6, 4,2Hz, 2H) .

10

Voorbeeld 25

Bereiding van 8-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H-purin-6-yl]-l-isopropyl-3-methyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]-decan-4-on hydrochloride (25A-1): 15 .O- A, 25A-1

Een suspensie van 8-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-25 chloorfenyl)-9H-purin-6-yl]-l-isopropyl-l,3,8-triazaspi-ro[4,5)decan-4-on 13A-1 (86 mg, 0,16 mmol) en methyljodide (2 M in MTBE, 16 μΐ) in 1:1 tetrahydrofu-ran/dimethylformamide (2 ml) werd. behandeld met natriumhydride (60% dispersie in olie, 12 mg, 0,3 mmol). 30 Na 2 uur roeren werd het mengsel uit verzadigd waterig natriumbicarbonaat geëxtraheerd met ethylacetaat, gedroogd (Na2S0«), geconcentreerd (123 mg) en toen gezuiverd door flitschromatografie onder gebruik van 4% methanol ter verkrijging van titelverbinding 25A-1 als een olie (87 mg, 35 kwantitatief). Een methyleenchlorideoplossing van het materiaal werd behandeld met overmaat 1 M HC1 in ether, geconcentreerd onder een stikstofstroom en daarna 1024643-

162 I

aangewreven met ether ter verkrijging van het I

hydrochloride van verbinding 25A-1 (82 mg, 82% algeheel) I

als een kleurloze vaste stof: +ESI MS (M+l) 550,2; I

1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 7,60 (d, I

5 J«7,9Hz, 1H), 7,51-7,39 (m, 5H), 7,31 (d, J=8,3Hz, 2H), I

4,76 (s, 2H), 4,14 (br.s, 2H), 3,78 (br.s, 1H), 2,96 (s, I

3H), 2,28 (br.s, 4H), 1,32 (d, J=6,2Hz, 6H). I

Voorbeeld 26 I

10 Bereiding van 4-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H- I

purin-6-yl]-piperazine-2-carbonzuuramide (26A-1): I

__ N^N o I

• ci*V\l AA I

V=N k^NH I

O-01 I

26A-1 ' I

20 I

Door een 0eC oplossing van 4-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2- I

chloorfenyl)-9H-purin-6-yl]-piperazine-2-carbonzuur I

ethylester 13A-9 (32 mg, 0,064 mmol) in methanol (4 ml) I

werd gedurende 15 min. met matige snelheid NH3 geborreld.

25 Het vat werd afgesloten, tot kamertemperatuur opgewarmd en I

4 dagen geroerd. Het mengsel werd onder verlaagde druk

geconcentreerd (123 mg) en toen gezuiverd op een Biotage® I

Flash 12S kolom onder gebruik van 3-6% methanol in I

methyleenchloride als elueermiddel ter verkrijging van I

30 titelverbinding 26A-1 (30 mg, kwantitatief). Een I

methyleenchlorideoplossing van het materiaal werd

behandeld met overmaat 1 M HC1 in ether, onder een I

stikstofstroom geconcentreerd en daarna in ether I

aangewreven ter verkrijging van het hydrochloride van

35 verbinding 26A-1 als een gebroken witte vaste stof: +ESI I

MS (M+l) 468,3; I

1024643-8’ I

1.63 lH-NMR (400 mHz, CD3OD) δ 8,47 (s, 1H), 7,64-7,61 (m, 1H), 7,53-7,36 (m, 5H), 7,35 (d, J=8,7Hz, 2H>, 5,52 (br.d, J=14,5Hz, 2H), 4,28 (dd, J=10,0, 3,7Hz, 1H), 3,95-3,88 (m, 2H), 3,63 (dt, J=12,9, 3,3Hz, 1H), 3,44-3,39 (m, 1H).

5 De in onderstaande tabel opgesomde verbindingen werden bereid onder gebruik van analoge procedures als boven beschreven voor de synthese van verbinding 26A-1 onder gebruik van de passende uitgangsstoffen, die in de handel verkrijgbaar zijn, bereid waren onder gebruik , van 10 in de techniek welbekende bereidingen of bereid waren op een analoge wijze als de bovenbeschreven routes voor andere tussenproducten. De onder opgesomde verbindingen werden aanvankelijk geïsoleerd als de vrije base en daarna in het algemeen ter beproeving omgezet in hun 15 overeenkomstige hydrochloride.

TABEL 18 R1 20 |An \V/T NRR’

. \=N

Ar 25 ________

Vb.nr. Ar__R1 -NRR7_MS (M+H)* 26A-2 2-chloorfenyl -H 524

XyL

U

H"N

Me 26A-3 2-chloorfenyl -H O 482 νγγ·· 1024643-

164 I

Voorbeeld 27 I

Bereiding van 9-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H- I

purin-6-yl]-l-methyl-4-oxa-l, 9-diazaspiro[5,5]undecan-2-on I

5 (27A-1) ; I

N^N I

JLxJk·’/\ Me I

\ V-n/T^n I Λ Λ I

io . V=n \ I

27A-1 ’ . I

15 I

Bij een 0°C oplossing van {1—[9-(4-chloorfenyl)-8-(2- I

chloorfenyl)-9H-purin-6-yl]-4-methylaminopiperidine-4-yl}- I

methanol 24A-1 (44 mg, 0,091 mmol) en triethylamine in I

methyleenchloride (1 ml) werd 2-chlooracetylchloride I

20 gedruppeld en men liet de reactie op kamertemperatuur I

komen en er werd een nacht geroerd. Het mengsel werd toen I

tot 3 ml verdund met methyleenchloride, er werd 50% NaOH I

(0,6 ml) toegevoegd en het roeren werd een nacht I

voortgezet. De reactie werd vanuit verzadigd waterig I

25 natriumbicarbonaat met methyleenchloride geëxtraheerd, I

gedroogd (NaaSO*), geconcentreerd (123 mg) onder verlaagde I

druk geconcentreerd (123 mg) en toen gezuiverd op een I

Biotage® Flash 12S kolom onder gebruik van 2,5-10% I

methanol in methyleenchloride met 0,5% HH4OH als I

30 elueermiddel ter verkrijging van titelverbinding 27A-1 (15 I

mg, 32%). Een methyleenchlorideoplossing van het materiaal I

werd met overmaat 1 M HC1 in ether behandeld, onder een I

stikstofstroom geconcentreerd en toen met ether I

aangewreven ter verkrijging van het hydrochloride van I

35 verbinding 27A-1 als een gebroken witte vaste stof: +ESI

MS (M+l) 523,3; I

1024643- I

165 XH-NMR (400 mHz, CD2C12) δ 8,32 (s, 1H), 7,53 (d, . J=7,9Hz, 1H), 7,45-7,33 (m, 5H), 7,22 (d, J=8,7Hz, 2H), 5,55 (v br.s, 2H), 4,18 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,19 (br.m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,14 (td, J=13,3, 5,4Hz, 2H), 1,88 5 (br.d, J=14,5Hz, 2H).

Voorbeeld 28

Bereiding van l-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H- purin-6-yl] -3-hydroxyazetidine-3-carbonzuur_methylester.

10 (28A-1):

N^N

c'~OV/'no-°" · 15 . Λ^ΌΜβ Q-ci 28A-1 20

Bij een 0°C oplossing van 1-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H-purin-6-yl)-3-hydroxyazetidine-3-carbon-zuuramide 13A-10 (83 mg, 0,18 mmol) in methanol (2 ml) werd HC1 gevoegd (1 M in ether, 0,27 ml). Na 15 min. werd 25 de reactie onder verlaagde druk geconcentreerd. Het ruwe product werd door Chromatotron gezuiverd onder gebruik van 30:1:0,05 tot 20:1:0,1 methyleenchloride/methanol/NH4OH als elueermiddel (14 mg, 17%): +ESI MS (M+l) 470,2; 1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 7,61 (d, 30 J=7,5Hz, 1H), 7,48-7,39 (m, 5H), 7,30 (d, J=8,7Hz, 2H), 3,83 (s, 3H).

Voorbeeld 29

Bereiding van 1-{1-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-35 9H-purin-6-yl]-4-fenylpiperidin-4-yl)-ethanol (29A-1): 1024643-

I 166 I

I I

I 5 Cr01 O:;

I · ·· 29A-1. I

I Bij een oplossing van 6-chloor-9-(4-chloorfenyl)-8- I

I 10 (2-chloorfênyl)-9H-purine I-(4A-7)c (68 mg, 0,18 mmol) in I

I 1:1 methyleenchloride/ethanol (2 ml) werden 1-(4- I

I fenylpiperidin-4-yl)-ethanon (48 mg, 0,2 mmol) en I

I triethylamine (70 μΐ, 0,5 mmol) gevoegd. Het mengsel werd I

I êen nacht geroerd, onder verlaagde druk géconcentreerd en I

I 15 toen gezuiverd op een Biotage®. Flash 12S kolom onder I

I gebruik van 5-10% methanol in methyleenchloride als I

I elueermiddel ter verkrijging van titelverbinding 29A-1 (77 I

I mg, 78%). I

I Een 1:1 methanol/methyleenchlorideoplossing van het I

I 20 materiaal werd behandeld met overmaat 1 M HC1 in ether, I

I geconcentreerd onder een stikstofstroom en toen met ether I

I aangewreven ter verkrijging van het hydrochloride van I

I verbinding 29A-1 (77 mg): +ESI MS (M+l) 542,5; I

I 1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ 8,35 (s, 1H), 7,60 (d, I

I 25 J=8,7Hz, 1H), 7,51 (t, J=7,8Hz, 1H), 7,46-7,40 (m, 9H), I

I 7,34-7,29 (m, 3H), 2,70 (br.m, 2H), 1,98 (br.m, 2H). I

I De in onderstaande tabel 19 opgesomde verbindingen I

I werden bereid onder gebruik van analoge procedures als I

I boven beschreven voor de synthese van verbinding 29A-1 I

I 30 ohder gebruik van de passende uitgangsstoffen, die in de I

I handel verkrijgbaar zijn, werden bereid onder gebruik van I

I in de techniek welbekende bereidingen, of werden bereid op I

I een analoge wijze als de boven voor andere tussenproducten I

I beschreven routes. De onder opgesomde verbindingen werden I

I 35 aanvankelijk geïsoleerd als de vrije base en daarna in het I

I algemeen voor beproeving omgezet in hun overeenkomstige I

I hydrochloride. I

1024643- I

167 TABEL 19 5 ' R1 |An

Cl~^r\ AA

W/ ^R'

W

Ar

iO

Vb.nr. Ar_ R1 -NRR*_MS (M+H) + 29A-2 2-chloorfenyl -Η V 516

N · ] l· i-OH

29A-3 2-chloorfenyl -H 534 | Γ L-OH ! FX) 29A-4 2-chloorfenyl. -H 534 iLoh

F

29A-5 2-chloorfenyl -H 530 ILon 1024643-

I 168 I

I 29A-6 2-chloorfenyl Η 466,1 I

I 0 Η I

I 29Α-7 2-chloorfenyl Η 480,1 I

ι \ / I

% I ° π ι

I 29Α-8 2-chloorfenyl Η · 532,4 I

I I

I *\ν I

I Ν. I

I Voorbeeld 30 I

I Bereiding van 3-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H- I

I purin-6-yl]-6-morfoline-4-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexaan-6- I

I 5 carbonzuuramide (30A-1); I

I N^N I

I 10 £y-° h o^NHi I

I 30A-1 I

I 15 Een mengsel van 3-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2- I

I chloorfenyl)-9H-purin-6-yl]-6-morfoline-4-yl-3-azabicy- I

I clo[3.1.0]hexaan-6-carbonzuurnitril 29A-8 (28 mg, 0,052 I

I mmol) in geconcentreerd H2SO4 (0,6 ml) werd 2 uur op 200°C I

I verhit. Nadat men het reactiemengsel tot kamertemperatuur I

I ,20 had laten af koelen en een nacht had geroerd, werd het in I

I een ijsbad gekoeld en toen zorgvuldig met 5 M waterig NaOH I

I tot pH 11 geblust. Het mengsel werd met ethylacetaat I

I geëxtraheerd en toen werden de gecombineerde organische I

I lagen gewassen met pekel, gedroogd (MgS04) en in vacuo I

I 11024643- 169 geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd op een Biotage® Flash 12S kolom onder gebruik van 0-6% methanol in methyleenchloride als elueermiddel onder verkrijging na aanwrijving met methyleenchloride/hexanen titelverbinding 5 30A-1 (24 mg, 83%): +ESI MS (M+l) 550,4; lH-NMR (400 mHz, CD2C12) 6 8,27 (s, 1H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,44^7,32 (m, 5H), 7,20 (d, J=8,7Hz, 2H), 5,54 (s, 1H), 5,47 (s, 1H),' 5,03 (d, J»12,0Hz, 1H), 4,37 (d, J=12,0Hz, 1H), 3,97 (br.d, J=9,lHz, 1H), 3,68-3,55 (m, 10 5H), 2,73-2,63 (m, 4H), 2,01 (br.s, 1H), 1,96 (br.s, 1H).

Voorbeeld 31

Bereiding_van .9- (4-chloorfenyl) -8-(2-chloorfenyl) -6- isopropoxy-9H-purine (31A-1); 15

_· N^N I

20 Q-c' 31A-1 9-(4-Chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H-purin-6-ol (I^ 25 (4A-7)b; 50 mg, 0,14 mmol), 2-joodpropaan (26 mg, 0,15 mmol) en cesiumcarbonaat (50 mg, 0,15 mmol) werden gecombineërd in dimethylfonnamide (0,7. ml) en een nacht geroerd. Extra 2-joodpropaan (13 mg, 0,76 mmol) en cesiumcarbonaat (25 mg, 0,76 mmol) werden toegevoegd en er 30 werd nog.een dag geroerd. Het reactiemengsel werd verdund met ethylether en toen gewassen met verzadigd waterig natriumbicarbonaat en pekel. De organische laag werd gedroogd (Na2S0e), drooggedampt en toen gezuiverd op een Biotage® Flash 12S kolom onder gebruik van 0-70% 35 ;.ethylacetaat . in hexanen als elueermiddel ter verkrijging van titelverbinding 31A-1 (34 mg, 56%); 1024643-

170 I

XH-NMR: +ESI MS (M+l) 399,4; (400 mHz, CD2CI2) 6 8,51 I

(s, 1H), 7,56 (dd, J“7,5, 1,7Hz/ 1H), 7,47-7,34 (m, 5H), I

7,23 (d, J=9,1Hz, 2H), 5,71 (septuplet, J=6,2Hz, 1H), 1,50 I

(d, J»6,2Hz, 6H). I

5 De in onderstaande tabel 20 opgesomde verbindingen I

werden bereid onder gebruik van analoge procedures als I

boven. beschreven voor de synthese van verbinding 31A-1 I

onder gebruik van de passende uitgangsstoffen, die in de I

handel verkrijgbaar zijn, werden bereid onder gebruik van I

10 in de techniek welbekende bereidingen, of werden bereid op I

een analoge wijze als de boven voor andere tussenproducten I

beschreven routes. I

TABEL 20 I

15 · I

N^N I

AA ο I

^=n I

Ar I

20 I

Vb.nr. Ar_X_^OR_MS (M+H)* I

3 IA-2 2-chloorfenyl CF3_-OEt_419,2_ I

31A-3 4-chloorfenyl CF3_ -OEt_419,2 I

31A-4 2-methylfenyl . CF3_-OEt 399,3_ I

31A-5 3-chloorfenyl Cl_-OEt__385,2_ I

31A-6 4-chloorfenyl Cl_-OEt_ 385,2_ I

31A-7 2-methylfenyl Cl_-OEt_ 365,4_ I

31A-8 2-chloorfenyl CF3_-OiPr_ 433, 3_ I

31A-9 4-chloorfenyl CF3 _-OiPr__433,4_ I

3IA-10 2-methylfenyl CF3 _-OiPr_413,4 I

31A-11 4-chloorfenyl Cl_ -OiPr__399,4 I

31A-12 2-methylfenyl Cl_ -OiPr_ 379,4_ I

31A-13 2-chloorfenyl CF3_.-OCH2CF3 473,4_ I

3IA-14 3-chloorfenyl CF3 -OCH2CF3 473,4 I

31A-15 4-chloorfenyl CF3_-OCH2CF3 473,4 I

1024643- I

171 31A-16 2-methylfenyl CF3 _-OCH2CF3 453/4_ 3 IA-17 3-chloorfenyl Cl_-OCH2CF3 439, 3_ 31A-18 2-methylfenyl Cl_ -OCH2CF3 419,1_

Voorbeeld 32

Bereiding van 1-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H-purine-6-yl]-piperidln-4-on oxim (32A-1): 5 '

,___ N^N

10 '/==( 1

\_f-a 0H

32A-1 15 Ëen mengsel van l-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2- chloorfenylj-9H-purin-6-yl]-piperidin-4-on 7A-96 (75 mg, 0,17 inmol) en hydroxylamine hydrochloride (11,9 mg, 0,17 mmol) in methanol (0,3 ml) werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Oe reactie werd toen 20 geëxtraheerd uit verzadigd waterig natriumbicarbonaat, de gecombineerde organische lagen werden gedroogd (Na2S04) en geconcentreerd ter verkrijging van titelverbinding 32A-1 (75 mg, 97%) als een vaste stof: +ESI MS (M+l) 453,4; 1H-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ 10,49 (s, 1H), 8,28 (s, 25 1H), 7,70 (dd, J=7,7, 1,5Hz, 1H), 7,53-7,41 (m, 5H), 7,31 . (d, J=8,7Hz, 2H),. 4,45-4,18 (v br.s, 4H), 2,61 (t, J=6,0Hz, 2H), 2,39 (t., J=5,8Hz, 2H) .

FARMACOLOGISCHE BEPROEVING

30 De bruikbaarheid van de verbindingen van de onderhavige uitvinding blijkt uit de activiteit in ten minste één van de hieronder beschreven protocollen. De volgende afkortingen worden in de onder beschreven protocollen gebruikt: 1024643-

172 I

BSA - runderserumalbumine I

DMSO - dimethylsulfoxide I

EDTA - ethyleendiaminetetraazijnzuur I

PBS - met fosfaat gebufferde zoutoplossing I

5 EGTA - ethyleenglycol-bis(β-aminoethylether) Ν,Ν,Ν',N'- I

tetraazijnzuur I

GDP - guanosinedifosfaat I

sc - subcutaan I

po - oraal

10 ip - intraperitoneaal I

icv - intra cerebro ventriculair iv - intraveneus

[3H] SR141716A - radiogemerkt N-(piperidin-l-yl)-5-(4- I

15 chloorfenyl)-l-(2,4-dichloorfenyl)-4-methyl-lH-pyrazool-3- I

carboxamidehydrochloride verkrijgbaar bij Amersham I

Biosciences, Piscataway, NJ. I

[3H]CP-55940 - radiogemerkt 5-(1,1-dimethylheptyl)-2- I

[5-hydroxy-2-(3-hydroxypropyl)-cyclohexyl]-fenol I

20 verkrijgbaar bij NEN Life Science Products, Boston, MA. I

AM251 - N-(piperidin-l-yl)-l-(2,4-dichloorfenyl)-5- I

(4-joodfenyl)-4-methyl-lH-pyrazool-3-carboxamide I

verkrijgbaar bij Tocris*, Ellisville, MO. I

25 Alle in de bovenstaande voorbeeldsectie opgesomde I

verbindingen werden beproefd volgens de onderstaande CB-1 I

receptorbindingbepaling. De verbindingen leverden een I

reeks bindingsactiviteiten op van 0,17 nM tot 1 μΜ met I

uitzondering van voorbeeld 19A-1, dat een bindingsacti- I

30 viteit had van 2,8 μΜ en voorbeeld 19A-2, dat een I

bindingsactiviteit vertoonde van 1,2 nM. De verbindingen I

met een activiteit van <20 nM werden toen beproefd bij de I

CB-1 GTPy[3sS] bindingsbepaling en de CB-2 I

bindingsbepaling, onder beschreven in de sectie I

35 biologische bindingsbepalingen. Geselecteerde verbindingen I

werden toen in vivo beproefd onder gebruik van één of meer I

1024643- I

173 van de functionele bepalingen, beschreven in onderstaande biologische functionele bepalingensectie.

Biologische bepalingen in vitro 5 Biologische systemen voor het bepalen van de CB-1 en CB-2 bindingseigenschappen en farmacologische activiteit van cannabinolde receptorliganden worden beschreven door Roger G. Pertwee in "Pharmacology of Cannabinoid Receptor Ligands" Current Medicinal Chemistrv, 6, 635-664 (1999) en 10 in WO 92.02640 (Amerikaanse octrooiaanvrage nr. 07/564.075, ingediend 8 augustus 1990, hier bij referentie opgenomen).

De volgende bepalingen werden ontworpen voor het aantonen van verbindingen, die de binding remmen van 15 [3H]SR141716A (selectieve radiogemerkte CB-1 ligand) en [3H] 5-(l,l-dimethylheptyl)-2-[5-hydroxy-2-(3-hydroxypro-pyl)-cyclohexyl]-fenol ([3H]CP-55940, radiogemerkte CB-l/CB-2 ligand aan hun respectievelijke receptoren.

20 CB-1 receptorbinding protocol met ratten

PelFreeze hersenen (verkrijgbaar bij Pel Freeze Biologicals, Rogers, Arkansas) werden opgesneden en in weefselpreparaatbuffer geplaatst (5 mM Tris HC1, pH * 7,4 en 2 mM EDTA), gepolytroneerd met hoge snelheid en 15 min. 25 op ijs bewaard. Het homogenaat werd toen 5 min. bij 4°C gecentrifugeerd bij 1000 x g. De bovenstaande vloeistof werd gewonnen en gedurende 1 uur bij 4°C gecentrifugeerd bij 100.000 X G. Het persstukje werd toen hersuspendeerd in 25 ml TME (25 nM Tris, pH = 7,4, 5 mM MgCl2, en 1 mM 30 EDTA) per gebruikte hersenen. Er werd een proteïnebepaling uitgevoerd en 200 μΐ weefsel van in totaal 20 pg werd aan de bepaling toegevoegd.

De proefverbindingen werden verdund in medicijnbuffer (0,5% BSA, 10% DMSO en TME) en toen werd er 25 μΐ 35 toegevoegd aan een polypropyleenplaat met diepe putten. [3H]SR141716A werd verdund in een ligandbuffer (0,5% BSA plus TME) en er werd 25 μΐ aan de plaat toegevoegd. Er 1024643-

174 I

werd een BCA proteïnebepaling gebruikt voor het bepalen I

van de passende wee£selconcentratie en daarna werd er 200 I

μΐ rattenhersenweefsel in de gepaste concentratie aan de I

plaat toegevoegd. De platen werden afgedekt en 60 min. bij I

5 20°C in een incubator geplaatst. Bij het einde van de I

incubatieperiode werd er aan de reactieplaat 250 μΐ I

stopbuffer (5% BSA plus TME) toegevoegd. De platen werden I

toen geoogst met Skatron op GF/B filtermatten, die waren I

voorgeweekt in BSA (5 mg/ml) plus TME. Elk filter werd I

10 tweemaal gewassen. De filters werden een nacht gedroogd. I

In de ochtend werden de filters geteld op een Wallac I

Betaplate® counter (verkrijgbaar bij PerkinElmer Life I

Sciences®, Boston, MA). I

15 CB-1 receptorbindinqsprotocol bij de mens I

Menselijke embryo niercellen 293 (HEK 293), die waren I

getransfeeteerd met het CB-1 receptor cDNA (verkregen van

Dr. Debra Kendall, University of Connecticut) werden I

geoogst in homogeniseerbuffer (10 mM EDTA, 10 mM EGTA, 10 I

20 mM Na bicarbonaat, proteaseremmers; pH = 7,4) en I

gehomogeniseerd met een Dounce Homogenizer. Het homogenaat I

werd toen 5 min. bij 4°C gecentrifugeerd bij 1000 x g. I

Bovenstaande vloeistof werd gewonnen en 20 min. bij 4°C I

gecentrifugeerd bij 25.000 x G. Het persstukje werd toen I

25 hersuspendeerd in 10 ml homogeniseerbuffer en opnieuw 20 I

min. bij 4eC gecentrifugeerd bij 25.000 x G. Het I

uiteindelijke persstukje werd hersuspendeerd in 1 ml TME

(25 mM Tris buffer (pH * 7,4), die 5 mM MgCl2 en 1 mM EDTA I

bevat). Er werd een protelnebepaling uitgevoerd en 200 μΐ I

30 weefsel van totaal 20 pg werd aan de bepaling toegevoegd. I

De proefverbindingen werden verdund in medicijnbuffer I

(0,5% BSA, 10% DMSO en TME) en toen werd er 25 μΐ I

toegevoegd aan een polypropyleenplaat met diepe putten.

[3H]SR141716A werd verdund in een ligandbuffer (0,5% BSA I

35 plus TME) en er werd 25 μΐ aan de plaat toegevoegd. De I

platen werden af gedekt en gedurende 60 min. bij 30 °C in I

een incubator geplaatst. Bij het einde van de I

1024643- I

175 incubatieperiode werd er aan de reactieplaat 250 μΐ stopbuffer (5% BSA plus TME) toegevoegd. De platen werden toen geoogst met Skatron op GF/B filtermatten, die waren voorgeweekt in BSA (5 mg/ml) plus TME. Elk filter werd 5 tweemaal gewassen. De filters werden een nacht gedroogd. In de ochtend werden de filters geteld op een Wallac Betaplate® counter (verkrijgbaar bij PerkinElemer Life Sciences®, Boston, MA).

10 CB-2 receptorbindingsprotocol

Chinese hamster ovarium-Kl (CHO-K1) cellen, getransfecteerd met CB-2 cDNA (verkregen van Dr. Debra Kendall, University of Connecticut) werden geoogst in weefselpreparaatbuffer (5 mM Tris-HCl buffer, pH = 7,4), 15 die 2 mM EDTA bevatte), met hoge snelheid gepolytroneerd en 15 min. op ijs bewaard. Het homogenaat werd toen 5 min. bij 4eC gecentrifugeerd bij 1000 x g. Bovenstaande vloeistof werd gewonnen en 1 uur bij 4°C gecentrifugeerd bij 100.000 x G. Het persstukje werd toen hersuspendeerd 20 in 25 ml TME (25 mM Tris buffer (pH = 7,4), die 5 mM MgCl2 en 1 mM EDTA) per gebruikte hersenen bevatten. Er werd een proteïnebepaling uitgevoerd en er werd 200 μΐ weefsel van in totaal 10 pg aan de bepaling toegevoegd.

De proefverbindingen werden verdund in medicijnbuffer 25 (0,5% BSA, 10% DMSO en 80,5% TME) en daarna werd 25 μΐ toegevoegd aan de polypropyleenplaat met diepe putten. [3H]CP-55940 werd verdund in een ligandbuffer (0,5% BSA en 99,5% TME) en toen werd er 25 μΐ aan elke put toegevoegd bij een concentratie van 1 nM. Er werd een BCA 30 proteïnebepaling uitgevoerd ter bepaling van de passende weefselconcentratie en er werd 200 μΐ van het weefsel in de passende concentratie aan de plaat toegevoegd. De platen werden afgedekt en 60 min. bij 30°C in een incubator geplaatst. Bij het einde van de incubatieperiode 35 werd er aan de reactieplaat 250 μΐ stopbuffer (5% BSA plus TME) toegevoegd. De platen werden toen geoogst door Skatron format op GF/B filtermatten, die waren voorgeweekt 1024643-

176 I

in BSA (5 mg /ml) plus TME. Elk filter werd tweemaal I

gewassen. De filters werden een nacht gedroogd. De filters I

werden toen geteld op de Wallac Betaplate® counter. I

5 CB-1 GTPy[35S] bindinqsbepalinq I

Er werden membranen bereid uit CH0-K1 cellen, die I

stabiel waren getransfecteerd met de menselijke CB-1 I

receptor cDNA. Membranen werden uit cellen bereid als I

beschreven door Bass et al., " Identification and I

10 characterization of novel somatostatin antagonists", I

Molecular Pharmacoloqy, 50, 709-715 (1996) GTPy[35S] I

bindingsbepalingen werden in een 96 puts FlashPlate® I

uitvoering in duplicaat uitgevoerd onder gebruik van 100 I

pM GTPy[35S] en 10 pg membraan per put in bepalingsbuffer, I

15 samengesteld uit 50 mM Tris HC1, pH 7,4, 3 mM MgCl2, pH I

7,4, 10 mM MgCl2, 20 mM EGTA, 100 mM NaCl, 30 pm GDP, 0,1% I

runderserumalbumine en de volgende proteaseremmers: 100 I

pg/ml bacitracin, 100 pg/ml benzamidine, 5 pg/ml I

aprotinine, 5 pg/ml leupeptine. Het bepalingsmengsel werd I

20 toen gedurende 10 min. met toenemende concentraties I

antagonist (ΙΟ-10 M tot 10"5 M) en uitgedaagd met de I

cannabinoïde agonist CP-55940 (10 pm). Bepalingen werden I

gedurende 1 uur bij 30 °C uitgevoerd. De FlashPlates® I

werden toen 10 min. gecentrifugeerd bij 2000 x g. I

25 Stimulering van GTPy[35S] binding werd toen gekwantificeerd I

onder gebruik van een Wallac Microbeta. EC5o berekeningen I

uitgevoerd onder gebruik van Prism® met Graphpad. I

Invers agonisme werd gemeten in afwezigheid van I

agonist. I

30 I

Protocol van op CB-1 FLIPR gebaseerde functionele bepaling I

CHO-K1 cellen, die waren gecotransfecteerd met het I

menselijke CB-1 receptor cDNA, (verkregen van Dr. Debra I

Kendall, üniversity of Connecticut) en de promisceuze G- I

35 proteïne G16 werden voor deze bepaling gebruikt. De cellen I

werden 48 uur van tevoren op platen gebracht met 12.500 I

cellen per put op met collageen beklede 384 puts zwarte I

1024643- I

177 heldere bepalingsplaten. De cellen werden 1 uur geïncubeerd met 4 pm Fluo-4 AM (moleculaire sondes) in DMEM (Gibco), dat 2,5 mM probenicide en pluronzuur (0,04%) bevatte. De platen werden toen 3 maal gewassen met HEPES-5 gebufferde zoutoplossing (die probenecide bevat, 2,5 mM) teneinde overmaat kleurstof te verwijderen. Na 20 min. werden de platen individueel toegevoegd aan de FLIPR en fluorescentieniveaus werden continu gevolgd over een periode van 80 sec. Verbindingen werden tegelijkertijd aan 10 alle 384 putten toegevoegd na 20 sec. van beginpunt. Bepalingen werden in triplicaat uitgevoerd en er werden 6 punts concentratie responskrommen ontwikkeld. Antagonist-verbindingen werden vervolgens uitgedaagd met 3 μΜ WIN 55,212-2 (agonist). Gegevens werden geanalyseerd onder 15 gebruik van Graph Pad Prism.

Aantoninq van inverse aqonisten

Het volgende cyclische AMP bepalingsprotocol onder gebruik van intacte cellen werd gebruikt voor het bepalen 20 van inverse agonistactiviteit.

Cellen werden geplateerd in een 96 puts plaat bij een plateringsdichtheid van 10.000 tot 14.000 cellen per put bij een concentratie van 100 μΐ per put. De platen werden gedurende 24 uur in een 37°C incubator geïncubeerd. Het 25 medium werd verwijderd en medium missend serum (100 μΐ) werd toegevoegd. De platen werden toen 18 uur bij 37°C geïncubeerd.

Serumvrij medium, dat 1 mM IBMX bevatte, werd aan elke put toegevoegd, gevolgd door 10 μΐ proefverbinding 30 (1:10 voorraadoplossing (25 mM verbinding in DMSO) in 50% DMSO/PBS) verdund 10 X in PBS met 0,1% BSA. Na 20 min. incuberen bij 37°C werd er 2 μΜ Forskolin toegevoegd en daarna werd er nog 20 min. bij 37°C geïncubeerd. Het medium werden verwijderd, er werd 100 μΐ 0,01 N HC1 35 toegevoegd en daarna werd er nog 20 min. bij

kamertemperatuur geïncubeerd. Cellysaat (75 μΐ) werd samen met 25 μΐ bepalingsbuffer (geleverd in FlashPlate® cAMP

1024643-

178 I

bepalingskit, verkrijgbaar bij NEN Life Science Products, I

Boston, MA) in een flitsplaat gebracht. cAMP standaarden I

en cAMP tracer werden toegevoegd volgens het kit protocol. I

De flitsplaat werd toen 18 uur bij 4°C geïncubeerd. De I

5 inhoud van de putten werd aangeblazen en geteld in een I

scintillatieteller. I

Biologisch· bepalingen in vivo I

Cannabinolde agonisten, zoals A*-tetrahydrocannabinol I

10 (A9-THC) en CP-55940 hebben invloed laten zien op vier I

gedragskenmerken bij muizen, gezamenlijk bekend als de I

Tetrad. Voor een beschrijving van deze gedragingen zie: I

Smith, P.B., et al., in "The pharmacological activity of I

anandamide, a putative endogenous cannabinoid, in mice", I

15 J. Pharmacol. Exp. Ther., 270(1), 219-227 (1994) en Wiley, I

J., et al. in "Discriminative stimulus effects of I

anandamide in rats", Eur. J. Pharmacol., 276(1-2), 49-54 I

(1995) . Omkering van deze activiteiten bij de I

onderbeschreven proeven op locomotorische activiteit, I

20 katalepsie, hypothermie en bepalingen met de hete plaat I

geeft een schiftingsmogelijkheid voor activiteit in vivo I

van CB-1 antagonisten. I

Alle gegevens worden gepresenteerd als % omkering van I

agonist alleen onder gebruik van de volgende formule: I

25 (CP/agonist - drager/agonist)/(drager/ drager- I

drager/agonist). Negatieve getallen wijzen op een I

potentiëring van de agonistactiviteit of niet antagonist I

activiteit. Positieve getallen wijzen op een omkering van I

activiteit voor de betrokken proef. I

30 I

Locomotorische activiteit I

Mannelijke ICR muizen (n=6, 17-19 g, Charles River I

Laboratories, Ine., Wilmington, MA) werden voorbehandeld I

met proefverbinding (sc, po, ip of icv). Vijftien minuten I

35 later werden de muizen uitgedaagd met CP-55940 (sc). I

Vijfentwintig minuten na de agonistinjectie werden de I

muizen in heldere acrylkooien geplaatst (431,8 cm x 20,9 I

1024643- I

179 cm x 20,3 cm), die schone houtkrullen bevatten. Men liet de proefdieren totaal ongeveer 5 min. de omtrek verkennen en hun activiteit werd geregistreerd door infrarood bewegingsdetectoren (verkrijgbaar bij Coulbourn 5 Instruments®, Allentown, PA) die boven op de kooien waren geplaatst. De gegevens werden per computer verzameld en uitgedrukt als "bewegingseenheden".

Katalepsie 10 Mannelijke ICR muizen (n=6, 17-19 g bij aankomst) werden voorbehandeld met de proefverbinding (sc, po, ip of icv) . Vijftien minuten later werden de muizen uitgedaagd met CP-55940 (sc). Negentig minuten na injectie werden de muizen geplaatst op een 6,5 cm stalen ring, die was 15 bevestigd aan een ringstandaard op een hoogte van ongeveer 12 inch. De ring was horizontaal gemonteerd en de muizen werden in de opening van de ring opgehangen waarbij voor en achterpootjes de omtrek grepen. De duur dat de muizen volledig bewegingloos bleven (met uitzondering van 20 ademhalingsbewegingen) werd geregistreerd over een periode van 3 min.

De gegevens werden gepresenteerd als een procent immobiliteitsbeoordeling. De beoordeling werd berekend door deling van het aantal seconden dat de muis 25 bewegingloos bleef door de totale tijd van de observatieperiode en vermenigvuldiging van het resultaat met 100. Een procent omkering van de agonist werd toen berekend.

30 Hypothermie

Mannelijke ICR muizen (n=5, 17-19 g bij aankomst) werden voorbehandeld met proefverbindingen (sc, po, ip of icv) . Vijftien minuten later werden de muizen uitgedaagd met de cannabinoïde agonist CP-55940 (sc). Vijfenzestig 35 minuten na agonistinjectie werden rectaal lichaamstemperaturen genomen. Dit geschiedde door een kleine thermostaatsonde ongeveer 2-2,5 cm in het rectum te 1024643-

I 180 I

I steken. Temperaturen werden geregistreerd tot aan de I

I dichtstbijzijnde tiende graad. I

I Hete plaat I

I 5 Mannelijke ICR muizen (n=7, 17-19 g bij aankomst) I

I worden voorbehandeld met proefverbindingen (sc, po, ip of I

I iv). Vijftien minuten later werden de muizen uitgedaagd I

I met een cannabinoïde agonist CP-55940 (sc). Vijfenveertig I

I minuten later werd elke muis beproefd op omkering van I

I 10 analgesie onder gebruik van een standaard hete plaat meter I

I (Columbus Instruments). De hete plaat was 10"x 10"x0,75" I

I met een omringende heldere acrylwand. Latentheid voor I

I schoppen, likken of schudden met de achterpoot of van het I

I platform springen werd geregistreerd tot de I

I 15 dichtstbijzijnde tiende seconde. De tijd werd per I

I experiment aangezet en elke proef eindigde na 40 seconden. I

I Gegevens werden gepresenteerd als een procent teruggang I

I van de door agonist opgewekte analgesie. I

I 20 Voederinneminq I

I De volgende schifting werd uitgevoerd voor het I

I beoordelen van het effect van proefverbindingen voor het I

I remmen van voederinneming bij Sprague-Dawley ratten, na I

I een nacht vasten. I

I 25 Mannelijke Sprague-Dawley ratten werden betrokken van I

I Charles River Laboratories, Ine. (Wilmington, MA). De I

I ratten werden individueel gehuisvest en met poedervoer I

I gevoederd. Ze werden gehouden op een 12 uur licht/donker I

I programma en ontvingen voeder en water ad libitum. De I

I 30 dieren werden gedurende een periode van 1 week aan het I

I leefklimaat gewend alvorens de proef werd uitgevoerd. De I

I beproeving geschiedde tijdens het lichte deel van het I

I programma. I

I Voor het uitvoeren van de schifting op effect op I

I 35 voederinneming worden de ratten op de namiddag voor I

I beproeving zonder voeder overgebracht naar invidivuele I

I proefkooien en men liet de ratten een nacht vasten. Na een I

1024643- I

181 nacht vasten werden de ratten de volgende ochtend gedoseerd met drager of proefverbindingen. Een bekende antagonist werd als positieve controle gedoseerd (3 mg/kg) en een controlegroep ontving drager alleen (geen 5 verbinding). De proefverbindingen werden gedoseerd in hoeveelheden tussen 0,1 en 100 mg/kg, afhankelijk van de verbinding. De standaarddrager was 0,5% (gewicht/volume) methylcellulose in water en de standaard toedieningsweg was oraal. Er werden echter verschillende dragers en 10 toedieningswegen gebruikt ter aanpassing aan de verschillende verbindingen, wanneer dit nodig was. Voeder werd 30 min. na dosering aan de ratten verstrekt en het Oxymax automatische voederinneemsysteem (Columbus

Instruments, Columbus, Ohio) werd gestart. De individuele 15 voederinneming door een rat werd continu geregistreerd bij tussenpozen van 10 min. gedurende een periode van 2 uur. Wanneer vereist werd de voederinneming naderhand geregistreerd onder gebruik van een elektronische schaal, waarbij het voeder elke 30 min. nadat voeder was verstrekt 20 werd gewogen tot 4 uur nadat er voeder was verstrekt. Het effect van een verbinding werd bepaald door vergelijking van het voederinneempatroon van met verbinding behandelde ratten en drager en de standaard positieve controle.

25 Alcohol inneming

Het volgende protocol beoordeelt de effecten van alcohol inneming bij vrouwelijke ratten, die de voorkeur geven aan alcohol (P) (gefokt bij de Indiana üniversity) met een extensieve drankhistorie. De volgende 30 literatuurplaatsen geven gedetailleerde beschrijvingen van P ratten: Li, T. -K., et al., "Indiana selection studies on alcohol related behaviours" in Development of Animal Models als Pharmacologenetic Tools (eds McClearn C.E., Deltrich R.A. en Erwin V.G.), Research Monograph 6, 171-35 192 (1981) NIAAA, ADAMHA, Rockville, MD; Lumeng, L. et al., "New strains of rats with alcohol preference and nonpreference" Alcohol and Aldehyde Metabolizinq Systems, 1024643-

182 I

3, Acedemic Press, New York, 537-544 (1977); en Lumeng, L. I

et al., "Different sensitivities tot ethanol in alcohol- I

preferring and -nonpreferring rats", Pharmacol, Biochem I

Behav., 16, 125-130 (1982). I

5 Vrouwelijke ratten kregen dagelijks 2 uur bij het I

begin van de donkere cyclus toegang tot alcohol (10% I

volume/volume en water, keuze uit 2 flessen). De ratten I

werden gehouden op een omgekeerd programma teneinde I

experimentele wisselwerking te vergemakkelijken. De dieren I

10 werden aanvankelijk ingedeeld in vier groepen voor gelijke I

alcohol inneming; groep 1 - drager (n = 8), groep 2 - I

positieve controle, (bijvoorbeeld 5,6 mg/kg AM251; n - 8), I

groep 3 - lage dosis proefverbinding (n = 8) en groep 4 - I

hoge dosis proefverbinding (n = 8). Proefverbindingen I

15 werden in het algemeen gemengd in een drager van 30% I

(gewicht/volume) β-cyclodextrine in gedestilleerd water I

bij een volume van 1-2 ml/kg. Dragerinjecties werden I

gedurende de eerste twee dagen van het experiment aan alle I

groepen gegeven. Dit werd gevolgd door 2 dagen I

20 medicijninjecties (voor de daarbij passende groepen) en I

een laatste dag van dragerin j ecties. Op de dagen van I

medicijninjecties, werden medicijnen sc 30 min. voor een 2 I

uur durende periode van toegang tot alcohol gegeven. I

Alcoholinneming voor alle dieren werd gemeten gedurende de

25 proefperiode en er werd een vergelijking, gemaakt tussen I

met medicijn en met drager behandelde dieren teneinde I

effecten van de verbindingen op alcohol drankgedrag te I

bepalen.

Extra drankonderzoekingen werden gedaan onder gebruik I

30 van vrouwelijke C57B1/6 muizen (Charles River). Enige I

onderzoekingen hebben aangetoond, dat deze muizenstam

gemakkelijk alcohol consumeert waarbij weinig of geen I

manipulatie nodig is. (Middaugh et al., "Ethanol I

Consumption by C57BL/6 mice: Influence of Gender and

35 Procedural Variables" Alcohol, 17(3), 175-183, 1999; Le et I

al., "Alcohol Consumption by C57BL/6, BALA/c and DBA/2 mie I

1024643- I

183 in a limited acces paradigm" Pharmacoloqy Biochemistry and Behaviour, 47, 375-378, 1994).

Voor onze doeleinden werden muizen bij aankomst (17-19 g) individueel gehuisvest en kregen onbeperkte toegang 5 tot gepoederd rattenvoer, water en een 10% (gew./vol.) alcoholoplossing. Na 2-3 weken van onbeperkte toegang, werd water gedurende 20 uur beperkt en werd alcohol beperkt tot slechts 2 uur toegang dagelijks. Dit geschieddt op een wijze, dat de toegangsperiode de laatste 10 2 uur van het donkere deel van het lichtprogramma was.

Toen het drinkgedrag eenmaal was gestabiliseerd begon de beproeving. De muizen werden stabiel geacht wanneer de gemiddelde alcoholconsumptie gedurende 3 dagen ± 20% van het gemiddelde voor alle drie dagen was. Dag 1 van de 15 proef bestond uit het toedienen aan alle muizen van dragerinjectie (sc of ip). Dertig tot 120 minuten na injectie werd toegang gegeven tot alcohol en water. De alcoholconsumptie werd voor deze dag berekend (g/kg) en er werden groepen ingedeeld (n=7-10), zodanig dat alle 20 groepen gelijkwaardige alcoholinneming hadden. Op dagen 2 en 3 werden muizen geïnjecteerd met drager of proefverbinding en werd hetzelfde protocol als op de voorafgaande dag gevolgd. Dag 4 was uitspoeling en er werden geen injecties gegeven. Gegevens werden 25 geanalyseerd onder gebruik van herhaalde ANOVA metingen. Verandering in water of alcoholconsumptie werd vergeleken met drager voor elke dag van de proef. Positieve resultaten moeten worden opgevat als een verbinding, die in staat is tot het aanzienlijk verminderen van 30 alcoholconsumptie en daarbij geen effect heeft op water.

Zuurstofconsumptie

Methoden: 35 De gehele lichaamzuurstofconsumptie wordt gemeten onder gebruik van een indirecte calorimeter bij mannelijke (Oxymax van Columbus Instruments, Columbus, OH) Sprague J024643-

I 184 I

I Dawley ratten {indien een andere rattenstam of vrouwelijke I

I ratten worden gebruikt zal dit worden vermeld). Ratten I

I (300-380 g lichaamsgewicht) worden in de calorimeterkamers I

I geplaatst en de kamers worden geplaatst in I

I 5 activiteitsmonitoren. Deze onderzoekingen worden gedaan I

I tijdens het lichtgedeelte. Voor meting van I

I zuurstofconsuraptle worden de ratten ad libitum met I

I standaard rattenvoer gevoederd. Tijdens de meting van I

I zuurstofconsumptie is er geen voeder beschikbaar. Basis I

I 10 pre dosiszuurstofconsumptie en ambulatoire activiteit I

I worden elke 10 min. gemeten gedurende 2,5 tot 3 uur. Bij I

I het einde van de basis pre dosis periode worden de kamers I

I geopend en wordt er aan de dieren één enkele dosis

I verbinding toegediend (gebruikelijke dosistraject - 0,001 I

I 15 tot 10 mg/kg) met de keelsonde (of een andere I

I toedieningsweg als vermeld, dat wil zeggen s.c., i.p., I

I i.v.). Medicijnen worden toebereid in methylcellulose, I

I water of een andere genoemde drager (voorbeelden zijn I

I PEG400, 30% beta-cyclodextran en propyleenglycol). I

I 20 Zuurstofconsumptie en ambulatoire activiteit worden nog 1- I

I 6 uur na dosering elke 10 min. gemeten. I

I De Oxymax calorimeter software berekent de I

I zuurstofconsumptie (ml/kg/uur) op basis van de I

I luchtstroomsnelheid door de kamers en het verschil in

I 25 zuurstofgehalte bij de in- en uitlaatopeningen. De I

I activiteitsmonitoren hebben 15 infraroodlichtbundels op 1 I

I inch afstand van elkaar op elke as en ambulatoire I

I activiteit wordt geregistreerd wanneer twee opeenvolgende I

I bundels worden onderbroken en de resultaten worden I

I 30 geregistreerd als tellingen. I

I Resterende zuurstofconsumptie tijdens voor- en na- I

I dosering wordt berekend door middeling van de 10 min. O2 I

I consumptiewaarden, onder uitsluiting van perioden van I

I grote ambulatoire activiteit (ambulatoir activiteitsgetal I

I 35 > 100) en onder uitsluiting van de eerste vijf waarden van I

I de predosisperiode en de eerste waarde van de I

I postdosisperiode. Verandering in zuurstofconsumptie wordt I

I 1024643- I

185 gemeld als % en wordt berekend door deling van de post-dosis resterende zuurstofconsumptie door de pré-dosis zuurstof consumptie x 100. Experimenten worden met name uitgevoerd met n = 4-6 ratten en resultaten worden vermeld 5 als gemiddeld +/- SEM.

Interpretatie:

Een toeneming in zuurstofconsumptie van meer dan 10% wordt als een positief resultaat beschouwd. Historisch 10 vertonen met drager behandelde ratten geen verandering in zuurstofconsumptie vanaf predosis basis.

1024643^

Claims (15)

1. Verbinding met formule (I) I 5 I Vri-A I 10 R4 I (I) I waarin I 15 A een eventueel gesubstitueerde aryl of een eventueel I gesubstitueerde heteroaryl is, I 6 een eventueel gesubstitueerde aryl of een eventueel I gsubstitueerde heteroaryl is, . R1 waterstof, (C1-C4) alkyl, halogeen gesubstitueerde 20 (Ci-C«) alkyl of (Ci-C4)alkoxy is, I R4 is: I (i) een groep met Formule (IA) of Formule (IB) I Λ . sA? I ζνΓ-χ v*. I 30 (Ά) (IB> waarin R4* waterstof of (C1-C3)-alkyl is; I R4b en R4b' elk onafhankelijk waterstof, cyaan, 35 hydroxy, amino, H2NC(0)--,. of een chemische rest, gekozen I uit de groep bestaande uit (C1-C6) -alkyl, (Ci-Ce) -alkoxy, I acyloxy, acyl, (C1-C3)-alkyl-0-C(0)-, (C1-C4)-alkyl-NH- I 1024643- C(0)-, ((Ci-C4)-alkyl)2N-C(0)-f (Cx-C6)-alkylamino-, ((Cx- C4)-alkyl)2amino-, (C3-C6)-cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (C1-C4) -alkylamino-, heteroaryl (Ci-C4) -alkylamino-, aryl, heteroaryl, een partieel of volledig verzadigde 3-5 tot 6-ledige heteroring en een partieel of volledig verzadigde 3- tot 8-ledige carbocyclische ring zijn, waarbij de rest eventueel gesubstitueerd is, of hetzij R4b hetzij R4b’ samen met R4e, R4®', R4f of R4£* een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt; 10. een binding, -CH2CH2- of -C(R4c) (R4c>)- is', waarbij R4c en R4cf elk onafhankelijk waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Cx-Ce)-alkyl, (Cx-Ce) -alkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3)-alkyl-O-C(O)-, (Cx-C4)-alkyl-NH-15 C(0>-, ((Ci-C4)-alkyl)2N-C(0)~, (Οχ-Ce) -alkylamino-, di(Cx- C4)-alkylamino-, (C3-C6)-cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (C1-C4) -alkylamino-, heteroaryl (C1-C4) -alkylamino-, aryl, heteroaryl, een gedeeltelijk of volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring en een partieel of volledig 20 verzadigde 3- tot 8-ledige carbocyclische ring zijn, waarbij de rest eventueel gesubstitueerd is, of hetzij R4c, hetzij R4c' samen met R4®, R4®', R4£, R4£* een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt, Y zuurstof, zwavel, -C(O)-, -C(=N-OH)-, of

25 -C(R4d) (R4d')- is, waarbij R4d en R4d' elk onafhankelijk waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)- of een chemische rest, gekozen uit de groep bestaande uit (Οχ-Οβ)-alkyl, (C1-C6) -alkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3)-alkyl-O-C(O)-, (C1-C4) -alkyl-NH-C (O) -, ((Cx-C4)-alkyl)2N-C(0)-, HO-NH-, 30 (Cx-Ce)-alkylamino-, di (CX-C4)-alkylamino-, (C3-C6)- cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (Cx-C4) -alkylamino-, heteroaryl (CX-C4)-alkylamino-, aryl, heteroaryl, een partieel of volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring en een partieel of volledig verzadigde 3- tot 8-ledige 35 carbocyclische ring zijn, waarbij de rest eventueel is gesubstitueerd, 1024643-

188 I of R4d en R4d' samengenomen een partieel of volledig I verzadigde 3- tot 6-ledige heterocyclische ring, een 5- of I 6-ledige lactonring, of een 4- tot 6-ledige lactamring I vormen, waarbij de heterocyclische ring, de lactonring en I 5 de lactamring eventueel zijn gesubstitueerd en de lactonring en de lactamring eventueel een extra I heteroatoom bevatten, gekozen uit zuurstof, stikstof of I zwavel, of I Y -NR4d” is, waarbij R4d” waterstof is of een I 10 chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci- I Ce)-alkyl, (C3-C6) -cycloalkyl, (C1-C3)-alkylsulfonyl-, (Ci- I C3)-alkylaminosulfonyl-, di (C1-C3)-alkylaminosulfonyl-, I acyl-, (Ci-Ce) -alkyl-O-C (O) -, aryl en heteroaryl, waarbij I de rest eventueel is gesubstitueerd, I 15. een binding, -CH2CH2- of -C(R4®) (R4e#)- is, waarbij I R4® en R4*' elk onafhankelijk waterstof, cyaan, hydroxy, I amino, H2NC(0)-, of een chemische rest, gekozen uit de I groep, bestaande uit (Ci-CeJ-alkyl, (Ci-Ce)-alkoxy, I acyloxy, acyl, (C1-C3)-alkyl-O-C(O)-, (C1-C4) -alkyl-NH- I

20 C(O)-, ((Ci-C4)-alkyl)2N-C(0)-, (Ci-C6) -alkylamino-, di(Ci- I C«)-alkylamino-, (C3-C6)-cycloalkylamino-, acylamino-, I aryl (C1-C4)-alkylamino-, heteroaryl (C1-C4) -alkylamino-, I aryl, heteroaryl, een partieel of volledig verzadigde 3- I tot 6-ledige heteroring en een partieel of volledig I 25 verzadigde 3- tot 8-ledige carbocyclische ring zijn, I waarbij de rest eventueel is gesubstitueerd, I of hetzij R4®, hetzij R4®' samengenomen met R4b, R4b', I R4c of R4c' een binding, een methyleenbrug of een I ethyleenbrug vormt en I

30 R4C en R4f' elk onafhankelijk waterstof, cyaan, I hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische rest, gekozen I uit de groep bestaande uit (C1-C6)-alkyl, (Ci-Ci)-alkoxy, I acyloxy, acyl, (C1-C3)-alkyl-O-C (0)-, (C1-C4) -alkyl-NH- I C(O)-, ((Ci-C4)-alkyl)2N-C(0)-, (C1-C6)-alkylamino-, di(Ci- I

35 C4)-alkylamino-, (C3-C6)-cycloalkylamino-, acylamino-, I aryl (C1-C4)-alkylamino-, heteroaryl (C1-C4)-alkylamino-, I aryl, heteroaryl, een partieel of volledig verzadigde 3- I 1024643- I tot 6-ledige heteroring en een partieel of volledig verzadigde 3- tot 8-ledige carbocyclische ring zijn, waarbij de rest eventueel is gesubstitueerd, of hetzij R4f, hetzij R4£' samen mét· R4b, R4b', R4c of 5 R4c* een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt, met dien verstande, dat wanneer R4 een groep is met formule (IA), dan (a) tenminste één van R4b, R4bV R4c, R4c/ R4d, R4d', R4d", R4®, R4*', R4£ en R4£' geen waterstof, (C1-C4)-10 alkyl of halogeengesubstitueerde (C1-C4)-alkyl is en (b) Y geen zuurstof, zwavel of -NH- is, wanneer X en Z een binding, -CH2- . of -CH2CH2- zijn en R4b, R4b', R4£ en R4r waterstof zijn, of (ii) een groep met Formule (IC) 15 ' R5 4-o—^-r6 R7 (IC) 20 waarin R5 en R6 elk onafhankelijk waterstof of (C1-C4)-alkyl zijn en R7 (C1-C4) -alkyl, halogeengesubstitueerde (C1-C4) -alkyl, (C1-C4) -alkoxy (C1-C4) -alkyl, (C1-C4)- 25 alkylamino (C1-C4)-alkyl, di (C1-C4)-alkylamino (C1-C4)-alkyl, of een partieel of volledig verzadigde 4- tot 6-ledige heterocyclische ring, die 1 tot 2 heteroatomen bevat, onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel of stikstof, is, . " 30 of R5 en R6 of R5 en R7 samen genomen een 5- of 6- ledige lactonring, 4- tot 6-ledige lactamring, of een 4-tot 6-ledige partiële of volledig verzadigde heterocyclische ring, die 1 tot 2 heteroatomen bevat, onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel of stikstof 35 zijn, waarbij de lactonring, de lactamring en de heteroring eventueel zijn gesubstitueerd, 1024643- I 190 I I een 'farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, een I I promedicijn van de verbinding of het zout, of een solvaat I I of hydraat van de verbinding, het zout of het promedicijn. I

2. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R4 een groep I I 5 is met formule (IA): I I + I R« I I 10 R4f"i I I z>-x I I (IA) , I Η H I waarin I I 15 R4b en R4b' elk onafhankelijk waterstof, H2NC(0)-, of I I een chemische rest, gekozen uit de groep bestaande uit I I (Ci-C6)-alkyl, acyl, (C1-C3) -alkyl-O-C- (O) -, (Ci-C«) -alkyl- I I NH-C(0) -, ((Ci-C4)-alkyl)2N-C(0)-, aryl, heteroaryl, een I I partieel of volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring. I I 20 en een partieel of volledig verzadigde 3- tot 8-ledige I I carbocyclische ring, waarbij de rest eventueel is I I gesubstitueerd, of vormt I I R4b of R4b', samen genomen met R4*, R4*’, R4f of R4r een I I binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug, I I 25 is X een binding, -CH2CH2- of -C(R4c) (R4c)-, waarbij R4c I I waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een I I chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci- I I C6) -alkyl, (Ci-Ce)-alkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3) -alkyl-O- I I C(0)-, (C1-C4) -alkyl-NH-C (O) -, ((C1-C4) -alkyl) 2N-C (0)-, (Cr* I I 30 Ce) -alkylamino-, ((C1-C4)-alkyl)2amino-, (C3—Ce) -cyclo- I I alkylamino-, acylamino-, aryl (C1-C4)-alkylamino-, I I heteroaryl(C1-C4)-alkylamino-, aryl, heteroaryl, een I I partieel of volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring I I en een partieel of volledig verzadigde 3- tot '8-ledige I I 35 carbocyclische ring is, waarbij de rest eventueel is I I gesubstitueerd, I 1024643- I of R4c samen met R4®, R4®', R4£ of R4f' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt en is R4c' waterstof, H2NC(0)- of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-Cö) -alkyl, acyl, 5 (C1-C3) -alkyl-O-C (0) -, (C1-C4)-alkyl-NH-C (0)-, ((C1-C4)- alkyl)2N-C(0)-, aryl, heteroaryl, een partieel of volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring en een partieel of volledig verzadigde 3- tot 8-ledige carbocyclische ring vormt, waarbij de rest eventueel is gesubstitueerd 10 of R4c' samen genomen met R4®, R4®', R4f of R4£’ een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt, is Y zuurstof, zwavel, -C(0)- of -C (R4d) (R4d')-, waarbij R4d waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)- of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit 15 (C1-C6)-alkyl, (Ci-C6>-alkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3)-alkyl- O-C (0)-, (C1-C4)-alkyl-NH-C (0) -, ((C1-C4) -alkyl)2N-C(O)-, (Ci-Ce) -alkylamino-, ((C1-C4) -alkyl) 2amino-, (C3-C6) -cyclo-alkylamino-, acylamino-, aryl (Ci-C4)-alkylamino-, heteroaryl (C1-C4) -alkylamino-, aryl, heteroaryl, een partieel of 20 volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring en een partieel of volledig verzadigde 3- tot 8-ledige carbocyclische ring is, waarbij de rest eventueel is gesubstitueerd en R4d' waterstof, H2NC(0)-, of een chemische rest, 25 gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-Ce)-alkyl, acyl, (C1-C3) -alkyl-0-C (0)-, (Ci-C4)-alkyl-NH-C(0)-, ((C1-C4)- alkyl)2N-C(0)-, aryl, heteroaryl, een partieel of volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring en een partieel of volledig verzadigde 3- tot 8-ledige carbocyclische ring 30 is, waarbij de rest eventueel is gesubstitueerd, of R4d en R4d' samen genomen een partieel of volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heterocyclische ring, een 5- of 6-ledige lactonring, of een 4- tot 6-ledige lactamring vormen, waarbij de heterocyclische ring, de lactamring 35 eventueel zijn gesubstitueerd en de lactonring en de lactamring eventueel een extra heteroatoom bevatten, gekozen uit zuurstof, stikstof of zwavel, of 1024643- I 192 I I is Ϋ -NR4d”-, waarbij R4d” een waterstof of een I I chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci- I I Ce)-alkyl, (C3-C6)-cycloalkyl, (C1-C3)-alkylsulfonyl-, (Ci- I I C3)-alkylaminosulfonyl-, di (C1-C3) -alkylaminosulfonyl-, I I 5 acyl, (Ci-Ce) -alkyl-O-C (0)aryl en heteroaryl, waarbij de I I rest eventueel is gesubstitueerd, I I is Z een binding, -CH2CH2- of -C(R4*) (R4*)-, waarbij R4e I I waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een I I chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci- I I 10 C6)-alkyl, (Ci-Cö) -alkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3)-alkyl-0- I I C(0)-, (C1-C4) -alkyl-NH-C (0) -, (Ci-C4)-alkyl)2N-C(0)-, (Ci- I I Ce)-alkylamino-, ((C1-C4)-alkyl)2amino-, (C3-C6)- I I cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (C1-C4)-alkylamino-, I I heteroaryl (C1-C4)-alkylamino-, aryl, heteroaryl, een I I 15 partieel of volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring I I en een partieel of volledig verzadigde 3- tot 8-ledige I I carbocyclische ring is, waarbij de rest eventueel is I I gesubstitueerd I I of R4· samen genomen met R4b, R4b', R4c of R4c' een I I 20 binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt en I I R4·’ waterstof, H2NC(0)- of een chemische rest, gekozen I I uit de groep, bestaande uit (Cj-Ce) -alkyl, acyl, (C1-C3)- I I alkyl-O-C (O)-, (C1-C4)-alkyl-NH-C(O)-, (C1-C4)-alkyl)2N- I I C(O)-, aryl, heteroaryl, een partieel of volledig I I 25 verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring en een partieel of I I volledig verzadigde 3- tot 8-ledige carbocyclische ring I I is, waarbij de rest eventueel is gesubstitueerd, I I of R4e' samengenomen met R4b, R4b', R4c of R4c' een I I binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt, en I I 30 zijn R4£ en R4£' elk onafhankelijk waterstof, H2NC(0)- I I of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit I I (Ci-Ce) -alkyl, acyl, (C1-C3)-alkyl-O-C (O)-, (C1-C4)-alkyl- I I NH-C(O)-, (C1-C4)-alkyl) 2N-C (0)-, aryl, heteroaryl, een I I partieel of volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring I I 35 en een partieel of volledig verzadigde 3- tot 8-ledige I I carbocyclische ring, waarbij de rest eventueel is I I gesubstitueerd, I I 1024643- I of R4f of R4f', samen genomen met R4b, R4b', R4c of R4c> een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt, met inbegrip van een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, een promedicijn van de verbinding of het zout of 5 een solvaat of hydraat van de verbinding, het zout of het promedicijn.

3. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R4 een groep is met formule (IB) 10 0^\a iS* 2>TX

15 V waarin R4® is gedefinieerd als in conclusie 1, R4b waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Οχ-20 C6)alkyl, (Ci-C6) alkoxy, acyloxy, acyl, (Ci-C3)alkyl-0-C(0)-, (Cx-Ci) alkyl-NH-C (O) -, (Ci-C«) -alkyl)2N-C (O)(Cj- Cö) alkylamino-, ((C1-C4) alkyl)2amino-, (C3- Ce) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino-, het eroary 1 (C1-C4) alkylamino-, aryl, heteroaryl, een 25 partieel of volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heterorirtg en een partieel of volledig verzadigde 3- tot 8-ledige carbocyclische ring is, waarbij de rest eventueel is gesubstitueerd, R4b' waterstof, H2NC(0)-, of een chemische rest, .30 gekozen uit de groep, bestaande uit (Cx-Ce)alkyl, acyl, (C3-Ce) alkyl-O-C (O) -, (Cx-Ci) alkyl-NH-C (O) -, (Cx- C4)alkyl)2N-C(0)-, aryl, heteroaryl, een partieel of volledig verzadigde 3- tot .6-ledige heteroring en een partieel of volledig· verzadigde 3- tot 8-ledige 35 carbocyclische ring is, waarbij de rest eventueel is gesubstitueerd, 1024643- I 194 I I of hetzij R4b, hetzij R4b' samengenomen met R4·, R4e'f I I R4É, R4£' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug I I vormt, I I X een binding, -CH2CH2- of C(R4c) (R4c')- is, waarbij R4c I I 5 waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)- of een I I chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci~ I I Cö) alkyl, (Ci-C6) alkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3) alkyl-0- I I (C(0)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (0) -, (C1-C4) alkyl) 2N-C(0)-, (Ci- I I C6) alkylamino-, ((C1-C4) alkyl) 2amino-, (C3-Ce)cyclo-alkyl- I I 10 amino-, acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl (Ci- I C4)alkylamino-, aryl, heteroaryl, een partieel of volledig I I verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring en een partieel of I I volledig verzadigde 3- tot 8-ledige carbocyclische ring I I is, waarbij de rest eventueel is gesubstitueerd, I I 15 of R4c samen genomen met R4*, R4*’, R4f of R4f' een I I binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt en I I R4c' waterstof, H2NC(0)-, of een chemische rest, I I gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-Ce) alkyl, acyl, I I (C1-C3) alkyl-O-C (0) -, (C1-C4) alkyl-NH-C (0)-, (Ci- I I 20 C4) alkyl) 2N-C (0)-, aryl, heteroaryl, een partieel of I I volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring en een I I partieel of volledig verzadigde 3- tot 8-ledige I I carbocyclische ring is, waarbij de rest eventueel is I I gesubstitueerd, I I 25 of r4c', samengenomen met R4*, R4*', R4f of R4f' een I I binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt; I I Y zuurstof, zwavel, -C(0)- of -C(R4d) (R4d>) is, waarbij I I R4d waterstof, hydroxy, amino, H2NC(0)- of een chemische I I rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-C6)-alkyl, I I 30 (Ci-Ce)-alkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3)-alkyl-O-C (0)-, (Ci— I I C4) -alkyl-NH-C (0)-, (C1-C4)-alkyl) 2N-C (0)-, (Ci-C6) -alkyl- I I amino, ((C1-C4)-alkyl)2amino-, (Cs-Ce)-cycloalkylamino-, I I aryl, heteroaryl, een partieel of volledig verzadigde 3- I I tot 6-ledige heteroring en een partieel of volledig I I 35 verzadigde 3- tot 8-ledige carbocyclische ring is, waarbij I I de rest eventueel is gesubstitueerd en I I 1024643- I R4d' waterstof, H2NC (0)-, of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-Ce)-alkyl, acyl, (Cx-C3) -alkyl-O-C (0) -, (Ci-C«)-alkyl-NH-C(0)-, (C1-C4)- alkyl)2N-C(0)-, aryl, heteroaryl, een partieel of volledig 5 verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring en een partieel of volledig verzadigde 3- tot 8-ledige carbocyclische ring is, waarbij de rest eventueel is gesubstitueerd, of R4d en R4d' samen genomen een partieel of volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heterocyclische ring, een 5- of 10 6-ledige lactonring of een 4- tot 6-ledige lactamring vormen, waarbij de heterocyclische ring, de lactonring en de lactamring eventueel zijn gesubstitueerd en de lactonring en de lactamring eventueel een extra heteroatoom bevatten, gekozen uit zuurstof, stikstof of 15 zwavel, of Y -NR4d''- is, waarbij R4d” een waterstof of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-C6)-alkyl, (C3-C6)-cycloalkyl, (C1-C3)-alkylsulfonyl, (Ci-C3)-alkylaminosulfonyl-, di(Ci-C3)-alkylaminosulfonyl-, 20 acyl, (Ci-C6)-alkyl-O-C (O)-, aryl en heteroaryl is, waarbij de rest eventueel is gesubstitueerd, Z een binding, -CH2CH2- of -C(R4®) (R4®') is, waarbij R4® waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)- of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-25 Ce)-alkyl, (Ci-Ce)-alkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3)-alkyl-O-C(0)-, (C1-C4) -alkyl-NH-C (0) -, (Ci-C4)-alkyl)2N-C(0)-, (Ci- Ce) -alkylamino-, ((Ci-C4)-alkyl)2amino-, (C3-C6)-cyclo- alkylamino-, acylamino-, aryl (C1-C4)-alkylamino-, heteroaryl (C1-C4) -alkylamino-, aryl, heteroaryl, een 30 partieel of volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring en een partieel of volledig verzadigde 3- tot 8-ledige carbocyclische ring is, waarbij de rest eventueel is gesubstitueerd, of R4® samengenomen met R4b, R4b', R40 of R4c' een 35 binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt en R4®' waterstof, H2NC(0)- of een chemische rest, gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-Cö) -alkyl, acyl, (C1-C3)- 1024643- I 196 I I alkyl-O-C (O) (C1-C4) -alkyl-NH-C(O)-, (C1-C4) -alkyl) 2N- I I C(O)-, aryl, heteroaryl, een partieel of volledig I I verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring en een partieel of I I volledig verzadigde 3- tot 8-ledige carbocyclische ring I I 5 is, waarbij de rest eventueel is gesubstitueerd I I of R4e', samengenomen met R4b, R4b’, R40 of R4c’ een I I binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt; I I is R4£ waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)- of I I een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit I I 10 (C1-C6)-alkyl, (Ci-Cö)-alkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3) -alkyl- I I O-C(O)-, (C1-C4) -alkyl-NH-C (O) -, (C1-C4)-alkyl) 2N-C (O)-, I I (Ci-Ce)-alkylamino-, ((C1-C4)-alkyl) 2amino-, (C3“Ce)- I I cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (C1-C4)-alkylamino-, I I heteroaryl (C1-C4) alkylamino-, aryl, heteroaryl, een I I 15 partieel of volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring I I en een partieel of volledig verzadigde 3- tot 8-ledige I I carbocyclische ring, waarbij de rest eventueel is I I gesubstitueerd, en I I is R4£' waterstof, H2NC(0)-, of een chemische rest, I I 20 gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-Ce)-alkyl, acyl, I I (C1-C3) -alkyl-O-C (O)-, (C1-C4) -alkyl-NH-C (O)-, (C1-C4)- I I alkyl) 2N-C(O)-, aryl, heteroaryl, een partieel of volledig I I verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring en een partieel of I I volledig verzadigde 3- tot 8-ledige carbocyclische ring, I I 25 waarbij de rest eventueel is gesubstitueerd, I I of R4£ of R41' samengenomen met R4b, R4b', R4c of R4c' een I I binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt, I I een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, een I I promedicijn van de verbinding of het medicijn, of een I I 30 solvaat of hydraat van de verbinding, het zout of het I I promedicijn. I

4. Verbinding volgens conclusie 1, 2 of 3, waarin I I X -C(R4c) (R4c')- is, waarin R4c en R4c' elk onafhankelijk I I waterstof, H2NC(0)-, een eventueel gesubstitueerde (Ci- I I 35 C6)alkyl, (C1-C4) alkyl-NH-C (O) - of ((Ci-C4)alkyl)2N-C(0)- I I zijn, I 1024643- I of hetzij R4c hetzij R4c' samengenomen met R4®, R4®', R4f of R4C' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt, Y -NR4d" is, waarbij R4d' een waterstof of een 5 chemische rest is, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-C6)alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, (Ci-C3) alkylsulfonyl, (Ci-C3) alkylaminosulfonyl, di (C1-C3) alkylaminosulfonyl, acyl, (Ci-C6)alkyl-0-C(0)-, aryl en heteroaryl, waarbij deze rest eventueel is gesubstitueerd,

5. Verbinding volgens conclusie 1, 2 of 3, waarin Y -C(R4d) (R4d') - is, waarin R4d waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)- is, of een chemische rest is, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-Ce) alkyl, (Ci-Ce)alkoxy, 25 acyloxy, acyl, (Ci-C3)alkyl-0-C(0)-, (Ci-C4)alkyl-NH-C(0)-, (Ci“C4) -alkyl)2N-C (O) -, (Ci-C6)alkylamino-, ((Cx- C4) alkyl) 2amino-, (C3-Ce) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl (C1-C4) alkylamino-, aryl, heteroaryl, een partieel of volledig verzadigde 3- tot 6-30 ledige heteroring en een partieel of volledig verzadigde 3- tot 8-ledige carbocyclische ring, waarbij deze rest eventueel is gesubstitueerd, R4d' waterstof of H2NC(0)- is of een chemische rest is, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-Ce) alkyl, acyl, 35 (Ci-C3) alkyl-O-C (O) -, (C1-C4) alkyl-NH-C (O)-, (Ci-C4)alkyl2N- C(O)-, aryl, heteroaryl, een partieel of volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring en een partieel of 1024643-

198. I volledig verzadigde 3- tot 8-ledige carbocyclische ring, I waarbij deze rest eventueel is gesubstitueerd, I of R4d en R4d' samen genomen een partieel of volledig I verzadigde, 3- tot 6-ledige heterocyclische ring, of een I 5 5- of 6-ledige lactonring, of een 4- of 6-ledige I lactamring vormen, waarbij de heterocyclische ring, de I lactonring en de lactamring eventueel zijn gesubstitueerd I en de lactonring en de lactamring eventueel een extra I heteroatoom bevatten, gekozen uit zuurstof, stikstof of. I 10 zwavel, I een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, een I promedicijn van deze verbinding of dit zout, of een I solvaat of hydraat van deze verbinding, dit zout of dit I promedicijn. I

6. Verbinding volgens conclusie 5, waarin R4b, R4b>, R4f en R4f' alle waterstof zijn en I R4d en R4d' samen een partieel of Volledig verzadigde I 3- tot 6-ledige heterocyclische ring, èen 5- of 6-ledige I lactonring, of een 4- tot 6-iedige lactamring vormen, I 20 waarbij de heterocyclische ring, de lactonring en de I lactamring eventueel zijn gesubstitueerd en de lactonring of de lactamring eventueel een extra heteroatoom bevat, I gekozen uit zuurstof, stikstof of zwavel, I een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, een 25 promedicijn van deze verbinding of dit zout, of een I solvaat of hydraat van deze verbinding, dit zout of dit I promedicijn. I

7. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R4 een groep is met formule (IC) I R5 I -4-0-/-R6 I R7 I (IC) I

35 I waarin R5 en R6 elk onafhankelijk waterstof of (Ci-C<)alkyl I zijn en R7 (Ci-C4)alkyl-, halogeen-gesubstitueerde (Ci- I 1024643- I C4) alkyl-, (C1-C4) alkoxy (C1-C4) alkyl-, (C1-C4) alkylamino(Ci-C4)alkyl of di(Ci-C4)alkylamino(Ci-C4) alkyl is, of een partieel of volledig verzadigde 4- tot 6-ledige heterocyclische ring, die 1 tot 2 heteroatomen bevat, 5 onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, of R5 en R6, of R5 en R7 samen een 5- of 6-ledige lactonring, 4- tot 6-ledige lactamring, of een partieel óf volledig verzadigde 4- tot 6-ledige heteroring, die 1 tot 2 heteroatomen kan bevatten, die onafhankelijk zijn 10 gekozen uit zuurstof, zwavel of stikstof, vormen, waarbij de lactonring, de lactamring en de heteroring eventueel zijn gesubstitueerd, een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, een promedicijn van deze verbinding of dit zout, of een 15 solvaat of hydraat van deze verbinding, dit zout of dit promedicijn.

8. Verbinding volgens een van de voorgaande conclusies, waarin A en B elk onafhankelijk een fenyl zijn, gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten, 20 onafhankelijk gekozen uit de groep, bestaande uit halogeen (C1-C4) alkoxy, (C1-C4) alkyl, halogeengesubstitueerde (Ci-C4) alkyl en cyaan, een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, een promedicijn van deze verbinding of dit zout, of een 25 solvaat of hydraat van deze verbinding, dit zout of dit promedicijn.

9. Verbinding, gekozen uit de groep, bestaande uit 9-(4-chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfenyl)-6-(4-pyridi- ne-2-ylpiperazine-l-yl)-9H-purine; 30 9-(4-chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfenyl)-6-(4-pyrimi- dine-2-ylpiperazine-l-yl)-9H-purine; 4-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H-purine-6-yl]-piperazine-2-carbonzuurmethylamide; 1-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H-purine-6-35 yl-3-ethylaminoazetidine-3-carbonzuuramide; 1-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H-purine-6-yl]-3-isopropylaminoazetidine-3-carbonzuuramide; 1024643- I 200 I I 1-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-fluorfenyl)-9H-purine-6- I I yl]-4-isopropylarainopiperidine-4-carbonzuuramide; I I 1-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H-purine-6- I I yl] -4-propylaminopiperidine-4-carbonzuuramide; I I 5 1-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfenyl)-9H-purine- I I 6-yl]-4-propylaminopiperidine-4-carbonzuuramide; I I 1-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-fluorfenyl)-9H-purine-6- I I yl]-4-propylaminopiperidine-4-carbonzuuramide; I I 1-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-fluorfenyl)-2-methyl-9H- I I 10 purine-6-yl]-4-isopropylaminopiperidine-4-carbonzuuramide; I I 1-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H-purine-6- I I yl]-4-pyrrolidine-l-yl-piperidine-4-carbonzuuramide; I I 1-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H-purine-6- I I yl]-4-ethylaminopiperidine-4-carbonzuurand.de; I I 15 1—[9—(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H-purine-6- I I yl]-4-isopropylaminopiperidine-4-carbonzuuramide; I I 4-amino-l-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H- I I purine-6-yl]-piperidine-4-carbonzuuramide; I I l-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfenyl)-9H-purine- I I 20 6-yl]-4-methylaminopiperidine-4-carbonzuuramide; I I l-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H-purine-6- I I yl]-4-fenylpiperidine-4-yl)-ethanon; I I [3-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2f4-dichloorfenyl)-9H- I I purine-6-yl]-3-(la,5a,6P)-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl}- I I 25 dlmethylamine; I I 1-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H-purine-6- I I yl]-4-(4-fluorfenyl)-plperidine-4-ol; I I 1-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl-9H-purine-6- I I yl]-4-fenylpiperidine-4-ol; I I 30 4-benzyl-l-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H- I I purine-6-yl]-piperidine-4-ol; I I 8-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H-purine-6- I I yl]-l-isopropyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decaan-4-on; I I 8-(9-(4-chloorfenyl(-8-(2,4-dichloorfenyl)-9H-purine- I I 35 6-yl]-l-isopropyl-l,3,8-triazaspiro[4.5]decaan-4-on; I I 9-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2-chloorfenyl)-9H-purine-6- I I yl]-l-methyl-4-oxa-l,9-diazaspiro[5.5]undecaan-2-on; I I 1024643- I * V 6-(l-benzylpyrrolidine-3-yloxy)-9-(4-chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfenylj-9H-purine; 9-(4-chloorfenyl)-6-(l-cyclohexylazetidine-3-yloxy)-8-(2,4-dichloorfenyl)-9H-purine; 5 6-tert-butoxy-9-(4-chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfe- nyl)-9H-purine; en 9-(4-chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfenyl)-9H-purine; en eeh farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan of een solvaat of hydraat van deze verbinding of dit zout.

10 V (!l) f * » waarin - · 15. een eventueel gesubstitueerde aryl of een eventueel gesubstitueerde heteroaryl is, B een eventueel gesubstitueerde aryl of een eventueel gesubstitueerde heteroaryl is, R1 waterstof, (0χ-04)alkyl, halogeengesubstitueerde : 20 (Ci-C<) alkyl of (Ci-Ce) alkoxy is, R4 is; (i)een groep met Formule (IA) of Formule (IB) X 25 ~k' . 9 r4® R4fXr · l"R4b‘ R4fx1 y^RW (IA) (IB) 30 waarin R4* waterstof of (CX-C3) alkyl iS; R4b en R4b' elk onafhankelijk waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)- of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (0χ-0$) alkyl, (Οχ-Οβ) alkoxy, 35 acyloxy, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C(O)-, (Cx-C«) alkyl-NH-C (0)-, (Cx-C<) alkyl) 2N-C(0)-, (Cx-C6) alkylamino-, ((Cx-C4)al- kyl)2amino-, (Ca-Ce) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (Οχ- 1024643 I 204 I I C4) alkylamino-, heteroaryl (C1-C4) alkylamino-, aryl, hetero- I I aryl, een partieel of volledig verzadigde 3- tot 6-ledige I I heteroring en een partieel of volledig verzadigde 3- tot I I θ-ledige carbocyclische ring zijn, waarbij de rest I I 5 eventueel is gesubstitueerd, I I of hetzij R4b, hetzij R4b' samengenomen met R4e, R4®', I I R4£ of R4£' een binding, een methyleenbrug of een I I ethyleenbrug vormt, I l x een binding, -CH2CH2- of -C(R4c) (R4c')« is, waarbij I I 10 R4c en R4c' elk onafhankelijk waterstof, cyaan, hydroxy, I I amino, H2NC(0)- of èen chemische rest,, gekozen uit de I | groep bestaande uit. (Ci-Ci) alkyl, (C1-C6) alkoxy, acyloxy, I I acyl, {C1-C3) alkyl-O-C (Ó) -, (C1-C4) alkyl-NH-C (0)-, ((Οχ- I I C4)alkyl)2N-C(0)-, (Ci-Ce) alkylamino-, di (C1-C4) alkylamino-, I I 15 (C3-C6) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino- I I , heteroaryl (C1-C4) alkylamino-, aryl, heteroaryl, een I I partieel of volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring I I en een partieel of volledig verzadigde 3- tot 8-ledige I I carbocyclische ring zijn, waarbij de rest eventueel is I I 20 gesubstitueerd, I I of hetzij R4c, hetzij R4c' samengenomen met R4®, R4®', I I R4£, of R4£' een binding, een methyleenbrug of een I I ethyleenbrug vormt, I I Y zuurstof, zwavel, -C(O)- of -C(R4d) (R4d')- is, I I 25 waarbij R4d en R4d' elk onafhankelijk waterstof, cyaan, I I hydroxy, amino, Ü2NC(0)- of een chemische rest, gekozen I I uit de groep, bestaande uit (Ci-Ce) alkyl, (Ci-Ce) alkoxy, I I acyloxy, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (0)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (0)-, I I ((C1-C4) alkyl) 2N-C(0)-, (Ci—Cg) alkylamino-, di (C1-C4) alkyl- I I 30 amino, (C3-C6) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (Ci- I I C4) alkylamino-, heteroaryl (C1-C4) alkylamino-, aryl, I I heteroaryl, een partieel of volledig verzadigde 3- tot 6- I I ledige heteroring en een partieel of volledig verzadigde I I 3- tot 8-ledige carbocyclische ring zijn, waarbij de rest | I 35 eventueel is gesubstitueerd, | I of R4d en R4d' samengenomen een partieel of volledig I I verzadigde, 3- tot 6-ledige heterocyclische ring, een 5- I I 1024643 I of 6-ledige lactonring of een 4- tot 6-ledige lactamring vormen, waarbij de heterocyclische ring, de lactonring en de lactamring eventueel zijn gesubstitueerd en de lactonring en de lactamring eventueel een extra 5 heteroatoom bevatten, gekozen uit zuurstof, stikstof en zwavel, of Y -NR40"- is, waarbij R4d'' een waterstof of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-Ce)alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, (C1-C3) alkylsulfonyl-, (Ci-10 C3) alkylaminosulfonyl-, di (C1-C3) alkylaminosulfonyl-, acyl, (Ci-Ce) alkyl-O-C (O)aryl en heteroaryl is, waarbij de rest eventueel is gesubstitueerd, Z eén binding, -CH2CH2- of -C(R4®) (R4®') is, waarbij R4® en R4®' elk onafhankelijk waterstof, cyaan, hydroxy, amino-15 , H2NC (O) -, of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-Ce) alkyl, (Ci-Ce)alkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (O) -, (Ci-C4)alkyl-NH-C(0)-, ((Ci- C4)alkyl)2N-C(0)-, (ΟχτΟβ)alkylamino-, di (Ci-C4) alkylamino-, (C3-C6) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl(Ci-C4)alkylamino-20 , heteroaryl (Ci-C4) alkylamino-, aryl, heteroaryl, een partieel of volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring en een partieel of volledig verzadigde 3- tot 8-ledige carbocyclische ring zijn, waarbij de rest eventueel is gesubstitueerd, 25 of hetzij R4®, hetzij R4®' samengenomen met R4b, R4b', R4c of R4c' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt, en R4f en R4f' elk onafhankelijk waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)- of een chemische rest, gekozen 30 uit de groep, bestaande uit (Ci-Ce) alkyl, (Ci-Ce) alkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C(0)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (0)-, ((Ci-C4)alkyl)2N-C(0)-, (Ci-Ce) alkylamino-, di(Ci-C4)al-kylamino-, . (C3-C6)cycloalkylamino-, acylamino-, aryl(Ci-C4)alkylamino-, heteroaryl(C1-C4)alkylamino-, aryl, 35 heteroaryl, een partieel of volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring en een partieel of volledig verzadigde 1024643

206 I 3- tot 8-ledige carbocyclische ring zijn, waarbij de rest I eventueel is gesubstitueerd, I of hetzij R4f, hetzij R4f' samengenomen met R4b, R4b', I R4c, R4c' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug I 5 vormt, of I (ii) een groep met Formule (IC) I / I 10 4-0—f-R6 ' I V I (IC) I waarin R5 en R6 elk onafhankelijk waterstof of (C1-C4) alkyl I 15 zijn en R7 (C1-C4) alkyl, halogeengesubstitueerde (Ci- I C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy (C1-C4) alkyl, (Ci-C4)alkylamirio (Ci- C4) alkyl, di(Ci-C4)alkylamino(Ci-C4) alkyl of een partieel of I volledig verzadigde 4- tot 6-ledige heterocyclische ring, I die 1 of 2 heteroatomen bevat, onafhankelijk gekozen uit I 20 zuurstof, zwavel of stikstof, is, I of R5 en R6 of R5 en R7 samengenomen een 5- of 6-ledige I lactonring, 4- tot 6-ledige lactamring, of een partieel of I volledig verzadigde 4- tot 6-ledige heterocyclische ring, I die 1 of 2 heteroatomen bevat, onafhankelijk gekozen uit I 25 zuurstof, zwavel of stikstof vormen, waarbij de I lactonring, de lactamring en de heterocyclische ring I eventueel zijn gesubstitueerd, I (iii) een aminogroep, die is gesubstitueerd met I één of meer substituenten, onafhankelijk gekozen uit de \ I 30 groep, bestaande uit (Cj-Ce) alkyl, aryl (C1-C4) alkyl, een I partieel of volledig verzadigde (C3-Ce)cycloalkyl, I hydroxy(Cj-Ce) alkyl, (C1-C3) alkoxy (Ci-Ce) alkyl, I heteroaryl (C1-C3) alkyl, en een volledig of partieel I verzadigde heteroring, of I 35 (iv) een (Ci—Ce)alkylgroep, die is gesubstitueerd met I één of meer substituenten, onafhankelijk gekozen uit de. I groep, bestaande uit hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, amino, (Ci- I 1024643 I Οβ) alkylamino, di ((C1-C6) alkyl) amino (C1-C3) alkylsulfonyl, (C1-C3) alkylsulfamyl, di ((C1-C3) alkyl) sulfamyl, acyloxy, een volledig of partieel verzadigde heteroring en een volledig of partiéel verzadigde cycloalkyl, 5 een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, een promedicijn van de verbinding of het zout, of een solvaat, of hydraat van de verbinding, het zout of het prpmedicijn.

17. Gebruik van een verbinding met formule (II) bij de bereiding van een medicijn voor het behandelen van een 10 ziekte, aandoening of stoornis, die wordt gemoduleerd door een cannabinolde receptor antagonist

15 B • N ' M | >-A • R' (II) waarin A een eventueel gesubstitueerde aryl of een eventueel gesubstitueerde heteroaryl is, 25. een eventueel gesubstitueerde aryl of een eventueel gesubstitueerde heteroaryl is, R1 waterstof, {C1-C4) alkyl, halogeengesubstitueerde (C1-C4)alkyl of (Ci-C4)alkoxy is, R4 is: 30 (i) een groep met Formule (IA) of Formule (IB) , X 4* ? R48 «VvRl> r4VS<r"

35 R‘f^T Pr®' R4f/T Pr* z^x z-v^x (IA) (IB) 1024643

208 I waarin R4* waterstof of (C1-C3) alkyl is; I R4b en R4b' elk onafhankelijk waterstof, cyaan, I hydroxy, amino, H2NC(0)- of een chemische rest, gekozen I 5 uit de groep, bestaande uit (Ci-Cö) alkyl, (Ci-C6) alkoxy, I acyloxy, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C(O)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (O) ·*·, I (C1-C4) alkyl) 2N-C<0)-, (Ci-C6) alkylamino-, ((Ci-C«)al- I kyl)2amino-, (C3-C6) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl(Ci- I C4) alkylamino-, heteroaryl (C1-C4) alkylamino-, aryl, hetero- I 10 aryl, een partieel of volledig verzadigde 3- tot 6-ledige I heteroring en een partieel of volledig verzadigde 3- tot I 8-ledige carbocyclische ring zijn, waarbij de rest I eventueel is gesubstitueerd, I of hetzij R4b, hetzij R4b' samengenomen met R4*, R4e*, I

15 R4f of R4f' een binding, een methyleenbrug of een I ethyleenbrug vormt, I X een binding, -CH2CH2- of -C(R4c) (R4c') - is, waarbij I R4c en R4c' elk onafhankelijk waterstof, cyaan, hydroxy, I amino, H2NC(0)- of een chemische rest, gekozen uit de I 20 groep bestaande uit (Ci-Ce)alkyl, (Cj-Ce) alkoxy, acyloxy, I acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (O)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (O)-, ((Ci~ I C4)alkyl)2N-C(0)-, (Cj-Ce) alkylamino-, di (C2-C4) alkylamino-, I {C3-C6) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino- I , heteroaryl (C1-C4) alkylamino-, aryl, heteroaryl, een I 25 partieel of volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring I en een partieel of volledig verzadigde 3- tot 8-ledige I carbocyclische ring zijn, waarbij de rest eventueel is I gesubstitueerd, I of hetzij R4c, hetzij R4c' samengenomen met R4e, R4e*, I

30 R4f, of R4f' een binding, een methyleenbrug of een I ethyleenbrug vormt, I Y zuurstof, zwavel, -C(O)- of -C(R4d) (R4<i*)- is, I waarbij R4d en R4d" elk onafhankelijk waterstof, cyaan, I hydroxy, amino, H2NC(0)- of een chemische rest, gekozen I 35 uit de groep, bestaande uit (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoxy, I acyloxy, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (O){C1-C4) alkyl-NH-C (O)-, I ((Ci-C4)alkyl)2N-C(0)-, (Ci-Ce) alkylamino-, di (C1-C4)alkyl- I 1024643 I amino, (Cs-Ce) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl(Ci-C«) alkylamino-, heteroaryl (C1-C4) alkylamino-, aryl, heteroaryl, een partieel of volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring en een partieel of volledig verzadigde 5 3- tot 8-ledige carbocyclische ring zijn, waarbij de rest eventueel is gesubstitueerd, of R4d en R4d' samengenomen een partieel of volledig verzadigde, 3- tot 6-ledige heterocyclische ring, een 5-of 6-ledige lactonring of een 4- tot 6-ledige lactamring 10 vormen, waarbij de heterocyclische ring, de lactonring en de lactamring eventueel zijn gesubstitueerd en e lactonring en de lactamring eventueel een extra heteroatoom bevatten, gekozen uit zuurstof, stikstof en zwavel, of

10 R4 hydroxy of halogeen is. I

15. Verbinding met formule (lb) I R1 I

15 I B^Ma I Η. I HN-y>° I

20. I (1b) I waarin I A en B elk onafhankelijk een fenyl zijn, I gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten, onafhankelijk 25 gekozen uit de groep, bestaande uit halogeen (C1-C4)alkoxy, . I (C1-C4)alkyl, halogeengesubstitueerde (C1-C4)alkyl en cyaan I en I R1 waterstof, (C1-C4)alkyl, halogeengesubstitueerde I (C1-C4)alkyl of (Ci~C4)alkoxy is.

16. Methode voor het behandelen van een ziekte, I aandoening of stoornis, die wordt gemoduleerd door een I cannabinolde receptorantagonist bij dieren, waarbij men · I aan een dier, dat een dergelijke behandeling behoeft een therapeutisch actieve hoeveelheid toedient van een I 35 verbinding met formule (II) I 1024643 I Vvi-A : • R*

10. Verbinding die 1-[9-(4-chloorfenyl)-8-(2- chloorfenyl)-9H-purine-6-yl]-4-ethylaminopiperidine-4-carbonzuuramide of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan is.

10 Z -C(R4®) (R4®')- is, waarbij R4e en R4e' elk onafhankelijk waterstof, H2NC(0)-, een eventueel gesubstitueerde (Ci-Cö) alkyl, (Ci-C4)alkyl-NH-C(0)- of ((Ci— C4) alkyl)2N-C (O) - zijn, of hetzij R4e, hetzij R4e' samengenomen met R4b, R4b', 15 R4c of R4c' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt, een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, een promedicijn van deze verbinding of dit zout of een solvaat of hydraat van deze verbinding, dit zou of dit 20 promedicijn.

11. Verbinding volgens conclusie 10 waarbij het 15 farmaceutisch aanvaardbare zout het hydrochloride-, mesylaat- of besylaatzout is.

12. Farmaceutisch preparaat van (1) een verbinding volgens een van de voorgaande conclusies, een promedicijn van deze verbinding, een farmaceutisch aanvaardbaar zout 20 van deze verbinding of dit promedicijn of een solvaat of hydraat van deze verbinding,, dit promedicijn, dit zout en (2) een farmaceutisch aanvaardbare excipiënt, verdunningsmiddel of drager.

13. Preparaat volgens conclusie 12, dat verder ten 25 minste één extra farmaceutisch middel bevat, gekozen uit een partiële nicotinereceptor agónist, een opioide antagonist, een dopaminergisch middel, een ADHD middel, of een antizwaarlijvigheidsmiddel.

14. Verbinding met formule (lc/d) 30 rv vi-A .

35. R4 . (1c/d) 1024643

202 I waarin I A en B elk onafhankelijk een fenyl zijn, die is I gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten, onafhankelijk I 5 gekozen uit de groep, bestaande uit halogeei}, (Ci- I C4) alkoxy, (C1-C4) alkyl, halogeengesubstitueerde (Cr- I C4) alkyl en cyaan, I R1 waterstof, (C1-C4)alkyl, halogeengesubstitueerde I (C1-C4) alkyl of (Ci-C4)alkoxy is en I

15 Y -NR4d"- is, waarbij R4d" een waterstof of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-C6)alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, (C1-C3) alkylsulfonyl-, (Cjr C3) alkylaminosulfonyl-, di (C1-C3) alkylaminosulfonyl-, acyl, (Ci-Ce)alkyl-O-C(0)-, aryl en heteroaryl is, waarbij de 20 rest eventueel is gesubstitueerd, Z een binding, -CH2CH2- of -C(R4®) (R4®·) is, waarbij R4® en R4®* elk onafhankelijk waterstof, cyaan, hydroxy, amino-, H2NC (O) -, of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-C6)alkyl, (Ci-Ce) alkoxy, acyloxy, acyl, 25 (C1-C3) alkyl-O-C (O) -, (Ci-<C«) alkyl-NH-C (O) -, ((Ci- C4)alkyl)2N-C(0)-, (Cj-Ce) alkylamino-^, di (Cx-C4) alkylamino-, (C3-C6) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (Ci-C4)alkylamino-, heteroaryl (C1-C4) alkylamino-, aryl, heteroaryl, een partieel of.volledig verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring 30 en een partieel of volledig verzadigde 3- tot 8-ledige carbocyclische ring zijn, waarbij de rest eventueel is gesubstitueerd, of hetzij R4*, hetzij R4e' samengenomen met R4b, R4b’, R4c of R4c' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug 35 vormt, en R4f en R4£' elk onafhankelijk waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)- of een chemische rest, gekozen 1024643 Η I I 210 I I uit de groep, bestaande uit (Ci-C6) alkyl, (Cx-Ce) alkoxy, I I acyloxy, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (0)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (0)-, I I ((C1-C4)alkyl)2N-C(0)(Ci-Ce) alkylamino-, di(Ci-C4)al- I I kylamino-, (C3-C«) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl(Ci- I I 5 C4)alkylamino-, heterparyl (C1-C4) alkylamino-, aryl, I 1 heteroaryl, een partieel of volledig verzadigde 3- tot 6- I I ledige heteroring en een partieel of volledig verzadigde I I 3- tot 8-ledige carbocyclische ring zijn, waarbij de rest I I eventueel is gesubstitueerd, I I 10 of hetzij R4i, hetzij R4f' samengenomen met R4b, R4b', I I R4c, R4c' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug I I vormt, of I I (ii) een groep met Formule (IC) I I 15 5 I I R · I I -£-0—f-R® I I R7 I I (IC) I I 20 I I waarin R5 en R6 elk onafhankelijk waterstof of (C1-C4) alkyl I I zijn en R7 (C1-C4) alkyl, halogeengesubstitueerde (Cx- I I C4)alkyl, (C1-C4) alkoxy (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkylamino (Cx- I I C4) alkyl, di (C1-G4) alkylamino (C1-C4) alkyl of een partieel of I I 25 volledig verzadigde 4- tot 6-ledige heterocyclische ring, I I die 1 of 2 heteróatomen bevat, onafhankelijk gekozen uit I I zuurstof, zwavel of stikstof, is, I I of Rs en R6 of R8 en R7 samengenomen een 5- of 6-ledige I I lactonring, 4- tot 6-ledige lactamring, of een partieel of I I 30 volledig verzadigde 4- tot 6-ledige heterocyclische ring, I I die 1 . of 2 heteroatomen bevat, onafhankelijk gekozen uit I I zuurstof, zwavel of stikstof vormen, waarbij de I I lactonring, de lactamring en de heterocyclische ring I I eventueel zijn gesubstitueerd, I I 35 (iii) een aminogroep, die is gesubstitueerd met I I één of meer substituenten, onafhankelijk gekozen uit de I I groep, bestaande uit (Cx-C8) alkyl, aryl (C1-C4) alkyl, een I 1024643 I • · partieel of volledig verzadigde (C3-Ce)cycloalkyl, hydroxy (Ci-Ce) alkyl, (C1-C3) alkoxy (Ci-CeJalkyl, heteroaryl (C1-C3) alkyl, en een volledig of partieel verzadigde heteröring, of 5 (ivj een (Ci-C6)alkylgroep, die is gesubstitueerd met één of meer substituentén, onafhankelijk gekozen uit de groep, bestaande uit hydroxy, (Ci-Ce) alkoxy, amino, (Ci-Ce)alkylamino, di( (Ci-Ce)alkyl)amino(C1-C3)alkylsulfonyl, (Cr-C3) alkylsulfamyl, di ((C1-C3) alkyl) sulfamyl, acyloxy,. 10 een volledig of partieel verzadigde heteroring en een volledig of partieel verzadigde cycloalkyl, een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, een promedicijn van de verbinding of het zout, of een solvaat, of hydraat van de verbinding, het zout of het promedicijn. 1024643