JP2008517898A

JP2008517898A - プリン化合物を調製するための方法

Info

Publication number: JP2008517898A
Application number: JP2007537417A
Authority: JP
Inventors: アンソニーレイガンジョン
Original assignee: ファイザー・プロダクツ・インク
Priority date: 2004-10-22
Filing date: 2005-10-10
Publication date: 2008-05-29
Also published as: CN101044143A; EP1805182A2; MX2007004785A; KR20070054737A; WO2006043175A3; US20080097097A1; TW200630369A; IL182211A0; WO2006043175A2; BRPI0516932A; RU2007115091A; ZA200702396B; NO20072551L; AR051338A1; TWI287546B; CA2584278A1; AU2005297164A1

Abstract

式（Ｉ）の化合物を調製するための方法ならびに重要な中間体１を本明細書において説明している。
【化１】

Description

本発明は、プリン化合物を調製するための方法、特に１−［９−（４−クロロ−フェニル）−８−（２−クロロ−フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミドの調製、およびこうしたプリン化合物の合成に有用な中間体に関する。本明細書に記載したこの方法によって調製したプリン化合物は、ＣＢ−１受容体拮抗薬であることがわかっている。

ＣＢ−１拮抗薬は、肥満、アルコール中毒、禁煙、パーキンソン病、性機能障害、痴呆、その他を含む種々の疾患、症状および／または障害の治療に有用であることが知られている。したがって、ＣＢ−１受容体に拮抗する化合物を開発する要望が存在する。米国特許出願公開第２００４／００９２５２０号およびＰＣＴ公開ＷＯ０４／０３７８２３は、ＣＢ−１拮抗薬として作用する一連のプリン化合物について記載している。

しかし、より大規模の製造においてより効率的で、環境的に安全で、かつ費用対効果の高い方法でプリン誘導体、特に、１−［９−（４−クロロ−フェニル）−８−（２−クロロ−フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミドを製造する必要性が存在する。

本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するための改良した方法を提供し、

式中、Ｒ^０ａ、Ｒ^０ｂ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂは、それぞれクロロ、フルオロ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、フルオロ置換（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、およびシアノ（好ましくは、Ｒ^０ａおよびＲ^１ａはそれぞれクロロであり、Ｒ^０ｂおよびＲ^１ｂはそれぞれ水素である（すなわち、ｎおよびｍは０である））からなる群から選択され、ｎおよびｍは、それぞれ独立に０または１であり（好ましくはｎおよびｍは０である）、またＲ^２は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルである（好ましくは、Ｒ^２はエチルである）。

式（Ｉ）の化合物を調製するための方法は、
（１）プロトン酸の存在下で式（１ｇ）の化合物を環化させて、式（Ｉ−Ａ）の化合物を生成するステップと、

（式中、Ｒ^０ａ、Ｒ^０ｂ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２、ｎおよびｍは、上記式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、ＨＸは、プロトン酸である（好ましくは、プロトン酸は、塩酸、硫酸、またはリン酸であり、より好ましくは、硫酸である））
（２）式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容できる塩、あるいは化合物または塩の水和物または溶媒和物を単離するステップ
を含む。

好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ベシル酸塩およびメシル酸塩からなる群から選択される薬学的に許容できる塩として、より好ましくは、塩酸塩またはベシル酸塩として単離する。

上記方法は、
（ａ）式（１ｅ）の化合物と式（１ｆ）の化合物を反応させて、式（１ｇ）の化合物を生成するステップ

（式中、Ｒ^０ａ、Ｒ^０ｂ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２、ｎおよびｍは、上記式（Ｉ）の化合物について定義した通りである）
を含む方法によって、式（１ｇ）の化合物を調製するステップをさらに含んでいてよい。あるいは、式（１ｆ）の化合物は、その対応するプロトン酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）として提供してもよい。

好ましい実施形態では、式（ＩＡ−１）の化合物を調製するための

（１）式（Ｉ−１ｅ）の化合物と式（Ｉ−１ｆ）の化合物またはそのプロトン酸塩を反応させて、式（Ｉ−１ｇ）の化合物を生成するステップ

（２）プロトン酸の存在下で式（Ｉ−１ｇ）の化合物を環化させて、式（ＩＡ−１）の化合物を生成するステップと、

（式中、ＨＸはプロトン酸である（好ましくは、プロトン酸は、塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、硫酸、およびリン酸からなる群から選択され、より好ましくは、プロトン酸は硫酸である））
（３）式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容できる塩、あるいは前記化合物または前記塩の水和物または溶媒和物を単離するステップ
を含む方法を提供する。

単離ステップ（３）は、（４）プロトン酸塩（IＡ−１）を遊離塩基に転換させるステップと、次いで（５）遊離塩基を異なる薬学的に許容できる塩に任意選択により転換させるステップを含んでいてよい。好ましくは、式（ＩＡ−１）の化合物は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ベシル酸塩およびメシル酸塩からなる群から選択される薬学的に許容できる塩として、より好ましくは、塩酸塩またはベシル酸塩として単離する。

本発明の別の態様では、式（１ｇ）を有する化合物またはそのプロトン酸塩が提供される。

式中、Ｒ^０ａ、Ｒ^０ｂ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂは、それぞれ独立にクロロ、フルオロ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、フルオロ置換（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、およびシアノからなる群から選択され、ｎおよびｍは、それぞれ独立に０または１であり、またＲ^２は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルである。好ましくは、Ｒ^０ａおよびＲ^１ａはそれぞれクロロであり、ｎおよびｍは０であり、またＲ^２はエチルである。

上記の方法および中間体は、これまでに記載されてきた方法に勝るいくつかの利点を提供する。例えば、本発明の方法は、これまでに開示された経路（米国特許出願公開２００４／００９２５２０またはＰＣＴ公開ＷＯ０４／０３７８２３を参照のこと）よりも１ステップ短く、したがって表題化合物のより効率的な合成を提供する。さらに、本発明の方法は、重要な中間体の調製に関してオキシ塩化リンなどの試薬の使用を回避する。ＰＯＣｌ_３などの試薬は、空気および湿気に感受性であり、したがって規模が大きいと扱いが困難である。

定義
本明細書では、「プロトン酸」という用語は、少なくとも１個の水素イオン（Ｈ＋）を別の化合物に与える化合物を意味する。代表的なプロトン酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸などの酸がある。

「アルキル」という用語は、一般式Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１の炭化水素基を意味する。アルカン基は、直鎖状または分枝状であってよい。例えば、「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む一価の、直鎖状または分枝状脂肪族基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチルなど）を意味する。

「ハロ」という用語は、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード基を意味する。

「溶媒和物」という用語は、式（Ｉ）によって表される化合物およびその薬学的に許容できる塩の１つまたは複数の溶媒分子との分子複合を意味する。このような溶媒分子は、レシピエントにとって無害であることが知られている、製薬技術で一般に使用されているもの、例えば、水、エタノールなどである。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である場合の複合を意味する。

「薬学的に許容できる」という表現は、物質または組成物が、製剤を含む他の成分および／またはそれによって治療される哺乳動物と化学的および／または毒物学的に適合性がなければならないことを示す。

本明細書に記載の方法に使用した出発原料は、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌｓ（米国ウィスコンシン州Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ）などの商業的供給源から一般に入手可能であり、当業者によく知られた方法を用いて容易に調製される（例えば、補助剤（やはりＢｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースによって入手可能）を含めて、ＬｏｕｉｓＦ．ＦｉｅｓｅｒａｎｄＭａｒｙＦｉｅｓｅｒ，ＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１〜１９，Ｗｉｌｅｙ，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９６７−１９９９ｅｄ．）、またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓＨａｎｄｂｕｃｈｄｅｒｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎに一般に記載されている方法によって調製される）。

プリン化合物の調製において、中間体の離れた官能基（例えば、第一または第二アミン）の保護が必要なことがある。このような保護の必要性は、離れた官能基の性質および調製方法の条件に応じて異なる。適当なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）がある。このような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基の概要およびそれらの使用については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９１を参照のこと。

以下のスキームＩは、本発明の方法ならびに重要な中間体をまとめて示す。個々の反応ステップのより詳細な説明については、以下の実施例の項を参照のこと。特定の出発原料および試薬をスキーム中に示し、かつ以下で論じているが、他の出発原料および試薬を容易に置き換えて種々の誘導体を得ることができる。

２つの原料を酸性水性媒体（例えば、エタノール／プロトン酸（例えばＨＣｌ）を含む水）中に懸濁させた後、高温（約８０℃）まで加熱することによって、所望のアニリン（１ａ）を５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１ｂ：ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌｓ、米国ウィスコンシン州Ｍｉｌｗａｕｋｅｅから入手可能）に結合させて中間体（１ｃ）を生成する。次いで、中間体（１ｃ）上の遊離アミノ基を所望の活性化カルボニル化合物（１ｄ）と反応させてアミド中間体（１ｅ）を生成する。アミド化反応は、当業者によく知られた手順を用いて達成することができる。例えば、中間体（１ｃ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドで処理した後、約０℃〜約５℃の温度で所望の塩化ベンゾイル（１ｄ）を加えることができる。次いで塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で高温（約８０℃）において塩化物（１ｅ）とカルボキサミド（１ｆ）を反応させることによって、所望の４−アルキルアミノピペリジン−４−カルボキサミド化合物（１ｆ：以下のスキームＩＩを参照のこと）を中間体（１ｅ）に結合させて中間体（１ｄ）を生成する。あるいは、カルボキサミド（１ｆ）は、その対応するプロトン酸塩として供給してもよい。次いで、所望のプロトン酸（例えば、硫酸、リン酸、または塩酸）の存在下でプロトン性溶媒（例えば、イソプロパノール）中、高温（例えば、約８０℃）において中間体（１ｇ）を加熱することによって、中間体（１ｇ）を環化してプロトン化した式（Ｉ）の化合物を生成する（例えば、式（Ｉ−Ａ）の化合物）。弱塩基（例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３）を用いて酸を中和することによってプロトン化化合物（Ｉ−Ａ）を遊離塩基に転換することができる。必要に応じて、遊離塩基を所望の無機または有機酸と反応させて、薬学的に許容できる塩（例えば、メシル酸塩、ベシル酸塩および塩酸塩）を生成することができる。

式（１ｆ）の４−アルキルアミノピペリジン−４−カルボキサミド化合物の調製を以下に示す。

４−ピペリジノンのアミノ基を最初に保護して中間体（２ａ）を得る。有用な保護基はベンジルである。４−ピペリジノンおよびその誘導体は、種々の供給源（例えば、ＩｎｔｅｒｃｈｅｍＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国ニュージャージー州ＰａｒａｍｕｓおよびＳｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｏ．、米国ミズーリ州Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）から商業的に購入することができる。次いで、塩酸水溶液／エタノール溶媒混合物中、約０〜３０℃でピペリジノン（２ａ）を所望のアルキルアミンおよびシアン化カリウムと反応させる。酸および水を用いてシアノ基を対応するアミドに転換する。次いで使用した特定の保護基に関する従来の方法を用いて保護基を取り除く。例えば、ベンジル保護基は、Ｐｄ／Ｃの存在下における水素化によって取り除くことができる。

当業者に既知の分離および精製の従来の方法および／または技術は、本発明の化合物、ならびにそれに関連する様々な中間体を単離するのに使用することができる。こうした技術は、当業者によく知られているはずであり、例えば、すべてのタイプのクロマトグラフィー（高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、シリカゲルなどの一般的な吸着剤を用いたカラムクロマトグラフィー、および薄層クロマトグラフィー）、再結晶、および微分（すなわち、液体−液体）抽出技術がある。

化合物は、それ自体あるいはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物および／または水和物の形で単離および使用することができる。場合によっては、遊離塩基が好ましい。本明細書では、「遊離塩基」という用語は、孤立電子対を有するアミノ基を意味する。「塩」という用語は、イオン結合によってまたは錯体として分子中に取り込まれ得る化合物の無機および有機塩を意味する。これらの塩は、化合物の最終単離および精製中に、あるいは化合物またはプロドラッグを適当な有機もしくは無機酸または塩基と個別に反応させ、このようにして生成した塩を単離することによってその場で調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプト酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などがある。好ましい塩には、塩酸塩、メシル酸塩およびベシル酸塩がある。これらの塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリおよびアルカリ土類金属、ならびに非毒性アンモニウム、第四アンモニウムに基づくカチオン、ならびにそれだけには限らないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むアミンカチオンを含んでいてよい。例えば、Ｂｅｒｇｅ他，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１〜１９（１９７７）を参照のこと。

化合物（中間体を含む）は、不斉またはキラル中心を含んでいてよく、したがって、化合物および中間体は、異なる立体異性形態（例えば、鏡像異性体およびジアステレオ異性体）で存在するかもしれない。ラセミ混合物を含む、中間体および化合物ならびにその混合物のすべての立体異性形態が、本発明の一部を形成することになる。

本発明の方法によって調製した化合物は、溶媒和していない形態ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒を用いて溶媒和した形態で存在していてよく、本発明は、化合物の溶媒和した形態と溶媒和していない形態のどちらも包含するものである。

中間体および化合物が異なる互変異性形態で存在でき、このようなすべての形態が本発明の範囲内に包含されている。「互変異性体」または「互変異性形態」という用語は、低エネルギーバリヤーを介して相互変換可能なエネルギーの異なる構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）には、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化など、プロトンの移動による相互変換が含まれる。プロトン互変異性体の具体例は、プロトンが２個の環窒素間を移動し得るイミダゾール基である。原子価互変異性体には、いくつかの結合電子の再構築による相互変換が含まれる。

本発明は、１個または複数の原子が自然界で通常見られる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられていることを別にすれば、本明細書に記載したものと同一の同位体標識化合物（中間体を含む）の使用も包含する。本発明の中間体または化合物中に取り込むことができる同位体の例には、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉおよび^３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体がある。

いくつかの同位体標識化合物（例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃで標識したもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイで有用である。トリチウム化（すなわち、^３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、^１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出能のために特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、^２Ｈ）などのより重い同位体との置換は、より高い代謝安定性の結果として生じるいくつかの治療上の利点（例えば、ｉｎｖｉｖｏ半減期の増大または必要投与量の低減）をもたらし、したがって状況によっては好ましいことがある。^１５Ｏ、^１３Ｎ、^１１Ｃ、および^１８Ｆなどのポジトロン放出同位体は、基質受容体占有率を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識化合物は一般に、スキームおよび／または以下の実施例に開示したものに類似した手順に従うことにより、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を使うことによって調製することができる。

本発明の方法によって作製した化合物は、カンナビノイド受容体拮抗薬によって調節される疾患、症状および障害を治療するのに有用である。

以下の疾患、症状、および／または障害は、カンナビノイド受容体拮抗薬によって調節されることが予備的な研究によって示されている：摂食障害（例えば、過食障害、拒食症、および食欲亢進）、体重減少または制御（例えば、カロリーまたは食事摂取量の低減、および／または食欲抑制）、肥満、うつ病、異型うつ病、双極性障害、精神病、統合失調症、行動嗜癖、報酬関連行動（ｒｅｗａｒｄ−ｒｅｌａｔｅｄｂｅｈａｖｉｏｒ）の抑制（例えば、コカインおよびモルヒネ誘導性条件づけ場所嗜好性の抑制などの条件づけ場所回避）、物質乱用、習慣性障害、衝撃性、アルコール中毒（例えば、アルコール摂取の禁断、欲求低下および再発予防のための治療を含むアルコール乱用、嗜癖および／または依存症）、タバコ乱用（例えば、タバコの喫煙の欲求低下および再発予防のための治療を含む喫煙嗜癖、休止および／または依存症）、痴呆（物忘れ、アルツハイマー病、老化による痴呆、血管性痴呆、軽度認知障害、年齢関連認知低下、および軽度神経認知障害を含む）、男性における性機能障害（例えば、勃起困難）、発作障害、てんかん、炎症、胃腸障害（例えば、胃腸運動または腸管推進の機能障害）、注意不足障害（ＡＤＤ、注意力欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を含む）、パーキンソン病、およびＩＩ型糖尿病。

本発明の実施形態を以下の実施例によって例示する。しかし、本発明の実施形態は、その別の変形形態が当業者に既知または本開示に照らせば明らかであるので、これらの実施例の特定の詳細に限定されないことを理解されたい。

特に指定のない限り、出発原料は、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌｓＣｏ．（米国ウィスコンシン州Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ）、ＬａｎｃａｓｔｅｒＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．（米国ニューハンプシャー州Ｗｉｎｄｈａｍ）、ＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓ（米国ニュージャージー州Ｆａｉｒｌａｗｎ）、ＭａｙｂｒｉｄｇｅＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．（英国コーンウォール州）、ＴｙｇｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（米国ニュージャージー州Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ）、およびＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（英国ロンドン）などの商業的供給源から一般に入手可能である。

一般実験手順
ＮＭＲスペクトルは、室温でそれぞれ４００および５００ＭＨｚ ^１ＨにおいてＶａｒｉａｎＵｎｉｔｙ（商標）４００または５００（ＶａｒｉａｎＩｎｃ．、米国カリフォルニア州ＰａｌｏＡｌｔｏから入手可能）で記録した。化学シフトは、内部基準として残留溶媒に対して百万分率（δ）で表す。ピーク形状は、以下のように示す：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒｓ、ブロードな一重線；ｖｂｒｓ、非常にブロードな一重線；ｂｒｍ、ブロードな多重線；２ｓ、２本の一重線。場合によっては、代表的な^１ＨＮＭＲピークのみ示す。

正および負の大気圧化学イオン化（ＡＰｃＩ）スキャンモードを用いて直接フロー分析によって質量スペクトルを記録した。Ｇｉｌｓｏｎ２１５液体処理システムを備えたＷａｔｅｒｓＡＰｃＩ／ＭＳモデルＺＭＤ質量分析計を用いて実験を実施した。

質量分析はまた、クロマトグラフ分離のためのＲＰ−ＨＰＬＣ勾配法によって達成した。分子量同定は、正および負の電気スプレーイオン化（ＥＳＩ）スキャンモードによって記録した。Ｇｉｌｓｏｎ２１５液体処理システムおよびＨＰ１１００ＤＡＤを備えたＷａｔｅｒｓ／ＭｉｃｒｏｍａｓｓＥＳＩ／ＭＳモデルＺＭＤまたはＬＣＺ質量分析計を使用して実験を実施した。

塩素または臭素含有イオンの強度が記載されている場合には、予想した強度比が観察されており（^３５Ｃｌ／^３７Ｃｌ含有イオンでは約３：１および^７９Ｂｒ／^８１Ｂｒ含有イオンでは１：１）、より低い質量イオンだけを示す。すべての実施例についてＭＳピークを報告する。

旋光度は、指示された温度でナトリウムＤ線（λ＝５８９ｎｍ）を用いてＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（商標）２４１旋光計（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＩｎｃ．、米国マサチューセッツ州Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙから入手可能）で決定しており、次の通り報告する［α］_Ｄ ^ｔｅｍｐ、濃度（ｃ＝ｇ／１００ｍｌ）、および溶媒。

カラムクロマトグラフィーは、低窒素圧下でガラスカラムまたはＢｉｏｔａｇｅ（商標）カラム（ＩＳＣ，Ｉｎｃ．、米国コネティカット州Ｓｈｅｌｔｏｎ）中においてＢａｋｅｒ（商標）シリカゲル（４０μｍ；Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、米国ニュージャージー州Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ）またはＳｉｌｉｃａＧｅｌ５０（ＥＭＳｃｉｅｎｃｅｓ（商標）、米国ニュージャージー州Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ）のいずれかで行った。Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（商標）（ＨａｒｒｉｓｏｎＲｅｓｅａｒｃｈ）を用いて放射状クロマトグラフィーを行った。

出発原料
以下のそれぞれの出発原料は、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｏｍｐａｎｙ（米国ウィスコンシン州Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ）から購入することができる。
４−クロロアニリン（Ｉ−１ａ）
５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（Ｉ−１ｂ）
２−塩化クロロベンゾイル（Ｉ−１ｄ）

出発原料Ｉ−１ｆの調製は、米国公開２００４／００９２５２０またはＰＣＴ公開ＷＯ０４／０３７８２３に記載されており、以下で再現する。

出発原料４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド（Ｉ−１ｆ）の調製：

氷浴中で冷却した４−Ｎ−ベンジルピペリドン（５．６９ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）のエタノール（４．２ｍｌ）溶液に、反応の内部温度を１０℃未満に保持しながら塩酸エチルアミン（２．６９ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）の水（３ｍｌ）溶液を加えた。内部温度を１０℃未満に保持しながら１０分間にわたって反応溶液にＫＣＮ（２．０４ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）の水（７ｍｌ）溶液を加えた。次いで、反応物を室温まで暖め、１８時間撹拌した。反応混合物にイソプロパノール（１０ｍｌ）を加えて、２つの異なる層（無色の水層である下層およびオレンジ色の有機層である上層）を得た。有機層を分離し、水（３０ｍｌ）と一緒に３０分間撹拌した。有機層を分離し（オレンジ色の有機層が底層になった）、オレンジ色油をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍｌ）中に希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、１−ベンジル−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボニトリルをオレンジ色油として得た（６．０５ｇ、８４％）：＋ＡＰＣＩＭＳ（Ｍ＋１）２４４．２；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ７．３２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，４Ｈ）、７．２９〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、２．８１〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５〜２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．０１〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。

氷浴中で冷却した１−ベンジル−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボニトリル（０．５８ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液を、内部温度を２０℃未満に保持しながらＨ_２ＳＯ_４（１．８ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）で１滴ずつ処理した。次いで反応物を室温まで暖め、１９時間撹拌した。撹拌を中止した後、厚い淡オレンジ色のＨ_２ＳＯ_４底層を分離し、氷浴中で冷却し、次いで内部温度を５５℃未満に保持しながら濃ＮＨ_４ＯＨで慎重に急冷した。水層を塩化メチレン（２×１０ｍｌ）で抽出し、混合した有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、次いで真空中で濃縮すると、１−ベンジル−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミドの淡オレンジ色の油が得られ、これは放置すると、凝固して桃色の固体になった（０．５４ｇ、８７％）：＋ＡＰＣＩＭＳ（Ｍ＋１）２６２．２；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ７．３４〜７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．２９〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、２．７１〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．１７〜２．０２（ｍ，４Ｈ）、１．６２〜１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

１−ベンジル−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド（７．３９ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に２０％炭素上Ｐｄ（ＯＨ）_２（５０％水；１．４８ｇ）を加えた。この混合物をＰａｒｒ（登録商標）シェーカー上に置き、室温で終夜還元した（５０ｐｓｉＨ_２）。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して混合物を濾過し、次いで濃縮すると、無色固体Ｉ−１ｆになった（４．８４ｇ、定量的）：＋ＡＰＣＩＭＳ（Ｍ＋１）１７２．２；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ２．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．７，３．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．６，３．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．３，３．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．６，３．３Ｈｚ，２ｈ）、１．０８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。

重要な中間体の調製
中間体６−クロロ−Ｎ４−（４−クロロフェニル）−ピリミジン−４，５−ジアミン（Ｉ−１ｃ）の調製：

５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（５．００ｇ、２９ｍｍｏｌ）および４−クロロアニリン（４．７１ｇ、３６ｍｍｏｌ）をＨ_２Ｏ８０ｍｌおよびエタノール１２ｍｌ中に懸濁した。濃ＨＣｌ（１．２ｍｌ、１４．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いて反応物を８２℃まで暖めた。１９時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、６０時間撹拌した。沈殿物を焼結ガラス漏斗上に捕集し、水とその後にヘキサンですすいだ。真空下で乾燥させた後、Ｉ−１ｃをオフホワイト固体として得た（７．３８ｇ、９８％）：＋ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋１）２５５．３；^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。

（実施例１）
２−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−６−（４−クロロフェニルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−ベンズアミド（Ｉ−１ｅ）の調製：

６−クロロ−Ｎ４−（４−クロロフェニル）−ピリミジン−４，５−ジアミンＩ−１ｃ（１．００ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６ｍｌ中に溶解し、透明な茶色溶液を得た。５℃まで冷却した後、純２−塩化クロロベンゾイル（０．８０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を１分間にわたって加えた。この溶液を室温まで暖め、４時間撹拌した。水（１５ｍｌ）を加えると白色沈殿物が溶液から生じた。混合物をさらに３０分間室温で撹拌し、次いで沈殿物を減圧濾過によって捕集し、Ｈ_２Ｏとその後にヘキサンですすいだ。固体をさらに真空下で乾燥させてＩ−１ｅを無色固体として得た（１．２７ｇ、８２％）：＋ＡＰＣＩＭＳ（Ｍ＋１）３９３．１；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．０２（ｓ，１Ｈ）、９．１１（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６〜７．４０（ｍ，７Ｈ）。

１−［５−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド（Ｉ−１ｇ）の調製：

１−［５−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−塩化物（Ｉ−１ｅ）（１．１０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、ピペリジン（Ｉ−１ｆ）（０．７２ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、トリエチルアミン（０．５８ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびイソプロパノール（１１ｍｌ）を混合し、８０℃油浴中に入れた。反応をＴＬＣ、ＨＰＬＣおよび／または質量分析計によってモニターした。２０時間後、反応混合物を冷却し、氷水５０ｍｌ中に１滴ずつ移した。得られた固体を撹拌し、０℃から室温までで７２時間粗砕し、次いで濾過によって捕集し、冷水ですすいだ。生成物Ｉ−１ｇを白色からオフホワイトの固体として単離した（１．５１ｇ、２．８ｍｍｏｌ、定量的収量）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．３４（１Ｈ，ｓ）、８．０２（１Ｈ，ｓ）、７．７３（１Ｈ，ｓ）、７．７０〜７．６７（１Ｈ，ｍ）、７．５０〜７．３８（５Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．２３（３Ｈ，ｍ）、５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５）、３．５６〜３．５１（２Ｈ，ｍ）、３．１８〜３．１１（２Ｈ，ｍ）、２．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７）、２．１３〜２．０６（２Ｈ，ｍ）、１．７１（２Ｈ，ｂｒｓ）、１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７）。質量スペクトル（化学イオン化）：５２８

１−［９−（４−クロロ−フェニル）−８−（２−クロロ−フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド（１Ａ−１）の調製：

１−［５−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド（Ｉ−１ｇ）（１．４８ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）とイソプロパノール（１５ｍｌ）を混合し、室温で撹拌した。濃Ｈ_２ＳＯ_４（０．４７ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃油浴中に配置した。反応経過をＨＰＬＣ、ＴＬＣまたは質量分析によってモニターした。２３時間後、反応物を室温まで冷却し、濾過し、冷イソプロパノールですすいだ。１Ａ−１の硫酸水素塩を白色からオフホワイトの固体として単離した（１．６７ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、９８％収率）。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．７９（２Ｈ，ｂｒｓ）、８．３３（１Ｈ，ｓ）、８．０４（１Ｈ，ｓ）、７．８９（１Ｈ，ｓ）、７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，２）、７．５２〜７．４４（５Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．３０（２Ｈ，ｍ）、４．４（２Ｈ，ｂｒｓ）、３．９（２Ｈ，ｂｒｓ）、２．９０〜２．８９（２Ｈ，ｍ）、２．３７（２Ｈ，ｍ）、１．９５（２Ｈ，ｍ）、１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７）。質量スペクトル（化学イオン化）：５１０。

１−［９−（４−クロロ−フェニル）−８−（２−クロロ−フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド硫酸水素塩の遊離塩基（１Ａ−１）への転換：１−［９−（４−クロロ−フェニル）−８−（２−クロロ−フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド硫酸水素塩（１．６５５ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）をＨ_２Ｏ１７ｍｌおよびアセトン８．５ｍｌ中に懸濁させ、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．３１７ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）で処理した。得られたスラリーを５０℃油浴中に９０分間入れ、次いで２時間の間室温まで冷却させた。得られた固体を濾過によって捕集し、冷水ですすぎ、次いで真空乾燥器中で乾燥させて、遊離塩基１−［９−（４−クロロ−フェニル）−８−（２−クロロ−フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド（１Ａ−１）を白色固体として得た（１．１４８ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、８３％収率）。
１ＨＮＭＲ、ＣＤＣｌ_３中（ｐｐｍ）δ７．５３〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３８〜７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．２４〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１６〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、４．４５（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．０２（ｔ，２Ｈ）、３．９０（ｂｒｓ，２Ｈ）、１．６９（ｔ，３Ｈ）；ｍｓ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ＝４５２．２（Ｍ＋１）。燃焼元素分析、Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_７ＯＣｌ_２の計算値：５５．７７％；Ｈ：３．７９％；Ｎ：９．２９％。実測値Ｃ：５５．６９％；Ｈ：３．５２％；Ｎ：９．１３％。

ＨＣｌ塩への転換：１−［９−（４−クロロ−フェニル）−８−（２−クロロ−フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド１Ａ−１（１．１３ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１７ｍｌ中に懸濁させ、５０℃まで暖めた。濃ＨＣｌ（０．２０ｍｌ、２．４３ｍｍｏｌ）を加え、油浴温度は７０℃まで上昇した。３時間後、スラリーを室温まで冷却し、終夜撹拌した。生成物を濾過によって単離し、イソプロパノールですすぎ、風乾させて、ＨＣｌ塩を白色固体として得た（１．３０ｇ、残留溶媒により理論の１０７％）。分光特性は、以前に報告されたものと一致した。

Claims

式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、

（式中、Ｒ^０ａ、Ｒ^０ｂ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂは、それぞれ独立にクロロ、フルオロ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、フルオロ置換（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、およびシアノからなる群から選択され、ｎおよびｍは、それぞれ独立に０または１であり、およびＲ^２は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルである）
（１）プロトン酸の存在下で式（１ｇ）の化合物を環化させて、式（Ｉ−Ａ）の化合物を生成するステップと、

（式中、Ｒ^０ａ、Ｒ^０ｂ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２、ｎおよびｍは、上記式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、ＨＸは、プロトン酸である）
（２）式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容できる塩、あるいは前記化合物または前記塩の水和物または溶媒和物を単離するステップ
を含む方法。
単離ステップ（２）が
（３）前記式（Ｉ−Ａ）の化合物をその対応する遊離塩基に転換させるステップと、
（４）前記遊離塩基をその薬学的に許容できる塩に任意選択により転換させるステップ
を含む、請求項１に記載の方法。
（ａ）式（１ｅ）の化合物と式（１ｆ）の化合物またはそのプロトン酸塩を反応させて、前記式（１ｇ）の化合物を生成するステップ

（式中、Ｒ^０ａ、Ｒ^０ｂ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂは、それぞれ独立にクロロ、フルオロ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、フルオロ置換（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、およびシアノからなる群から選択され、ｎおよびｍは、それぞれ独立に０または１であり、またＲ^２は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルである）
を含む方法によって前記式（１ｇ）の化合物を調製するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
前記プロトン酸、ＨＸが、塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、硫酸、およびリン酸からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
前記プロトン酸が硫酸である、請求項４に記載の方法。
式（ＩＡ−１）の化合物を調製するための方法であって、

（１）式（Ｉ−１ｅ）の化合物と式（Ｉ−１ｆ）の化合物またはそのプロトン酸塩を反応させて、式（Ｉ−１ｇ）の化合物を生成するステップと、

（２）プロトン酸の存在下で式（Ｉ−１ｇ）の化合物を環化させて、式（ＩＡ−１）の化合物を生成するステップと、

（式中、ＨＸはプロトン酸である）
（３）式（ＩＡ−１）の化合物、その薬学的に許容できる塩、あるいは前記化合物または前記塩の水和物または溶媒和物を単離するステップ
を含む方法。
前記単離ステップ（３）が、
（４）前記式（ＩＡ−１）の化合物をその対応する遊離塩基に転換させるステップと、
（５）前記遊離塩基をその薬学的に許容できる塩に任意選択により転換させるステップ
を含む、請求項６に記載の方法。
前記式（ＩＡ−１）の化合物を、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ベシル酸塩およびメシル酸塩からなる群から選択される薬学的に許容できる塩として単離する、請求項７に記載の方法。
前記薬学的に許容できる塩が塩酸塩である、請求項８に記載の方法。
前記薬学的に許容できる塩がベシル酸塩である、請求項８に記載の方法。
式（１ｇ）を有する化合物

（式中、Ｒ^０ａ、Ｒ^０ｂ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂは、それぞれ独立にクロロ、フルオロ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、フルオロ置換（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、およびシアノからなる群から選択され、ｎおよびｍは、それぞれ独立に０または１であり、またＲ^２は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルである）
またはそのプロトン酸塩。
Ｒ^０ａおよびＲ^１ａがそれぞれクロロであり、ｎおよびｍが０であり、またＲ^２がエチルである、請求項１１に記載の化合物。