TWI287546B - Process for preparing purine compounds - Google Patents

Description

1287546 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種製備嘌呤化合物，詳言之製備1β[9-(4_ 氣-苯基）-8-(2-氣·苯基）-9Η-嗓呤-6-基Μ-乙基胺基-六氫吼 咬-4-羧酸醯胺及適用於合成該等嘌呤化合物之中間體的方 法。顯示藉由本文所述之方法製備之嘌呤化合物為cB_1受 體拮抗劑。

【先前技術】 已顯示CB-1拮抗劑適用於治療包括肥胖症、酒精中毒、 吸煙中止、帕金森氏病（Parkinson’s disease)、性功能障礙、 癡呆等多種疾病、病況及/或病症。因此，存在對開發拮抗 該CB-1受體之化合物的需要。美國公開案第2〇〇4/〇〇9252〇 號及PCT公開案第W〇 04/037823號描述一系列充當cbj拮 抗劑之σ票呤化合物。然而’存在以一種更有效、對環境安 全，且具有成本效益之方式以大規模製造來產生嘌呤衍生 物（詳言之）1-[9-(4-氯-苯基）-8-(2-氯-苯基）-9Η-嘌吟-6_ 基]-4-乙基胺基-六氫吼17定-4-鲅g复醯胺之需要。 【發明内容】 本發明提供一種用於製備式（I)之化合物的改良方法： 103210.doc J287546

(I)

其中R0a、R0b、Rla、Rlb係各選自由下列各基組成之群：氣、 氟、（cvcd烷氧基、（(vc4)烷基、經氟取代之（Ci_C4)烷基） 及氰基（較佳，R0a&Rla各為氣，且R〇b&Rib各為氫（意即，n 及m為0)) ; η及m各自獨立為osi(較佳心及瓜為…；且化2為 (C「C4)烷基（較佳，R2為乙基）。 用於製備式（I)之化合物之的方法包含下列步驟： (1)於質子酸存在下環化式（lg)之化合物以產生式（Ι-A)之 化合物

其中R0a、R0b、Rla、Rlb、R2、11及111係如對於上述式（I)之化 合物所定義，且HX為質孑酸（較佳，該質子酸為鹽酸、硫酸、 或磷酸，更佳為硫酸）；及 (2)將式（I)之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、或該化合 物或該鹽之水合物或溶劑合物分離。 1032l0.doc Ί287546 較佳地’式⑴之化合物係以醫藥學上可接受之鹽形式分 ;°亥现係選自由下列各物組成之群：鹽酸鹽、硫酸鹽、 磷i孤苯飧酸鹽及甲磺酸鹽，更佳地以鹽酸鹽或苯磺酸 鹽形式。 上述方法可進一步包含藉由包含以下步驟之方法製備式 Gg)之化合物的步驟 (a)將式（le)之化合物與式〇f)之化合物反應以產生式（ig) 之化合物

a物所定義。或者，式（1 f)之化合物可以其對應之質子酸鹽 (例如’鹽酸鹽、硫酸鹽、填酸鹽及其類似物）形式來供給。 在一較佳實施例中，提供製備式（IA-1)之化合物的方法：

103210.doc 1287546 文之鹽形式分離，該鹽係選自由下列各物組成之群：鹽酸 鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、苯磺酸鹽及曱磺酸鹽，更佳地係以 鹽酸鹽或苯磺酸鹽形式。 在本發明之另一態樣中，提供具有式（lg)之化合物。

其中R〇a、R0b、Rla、Rlb係各獨立地選自由下列各基組成之 群·氣、氟、（cvc4)烧氧基、（CVC4)烧基、經氣取代之（CVC4) 烷基）及氰基；n&m各自獨立為0或^:且以2為（Ci_C4)烷基； 或其質子酸。較佳地，RGa&Ria各為氣；n及111為〇 ;且义2為 乙基。 上述方法及中間體提供較之先前所述方法之若干優勢。 例如，本發明之方法較先前所揭示之途徑（參看美國公開案 第2004/0092520號或PCT公開案第W0 04/037823號）少一個 步驟’由此提供標題化合物之一更有效率之合成。另外， 本發明之方法避免使用諸如磷醯氯之試劑來製備關鍵中間 體。諸如POC13之試劑為空氣-及水分-敏感性的且因此難以 大規模處理。 103210.doc ，:[287546 定義 如本文中所用，術語"質子酸”係指對另一化合物貢獻至 少一個氫離子（H+)之化合物。一般質子酸包括諸如鹽酸、 氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、乙酸及其類似物 之酸。 術語”烷基’，係指通式為CnHw!之烴基。該烷烴基可為直 鍵或支鏈。例如，術語，，（Ci-C6)烷基，，係指含有1至6個碳原 Φ 子之單價直鏈或支鏈脂族基（例如甲基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、 1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3_二甲 基丙基、己基、2-甲基戊基及其類似物）。 術語”鹵基1f係指氣、溴、氟或碘基。 術語"溶劑合物”係指由式⑴所示之化合物及其醫藥學上 可接受之鹽與一或多種溶劑分子的分子複合物。該等溶劑 分子為彼等醫藥技術中常用之溶劑分子，其係已知對於接 • 受者無毒的，例如，水、乙醇及其類似物。術語"水合物,， 係指溶劑分子為水之複合物。 短語”醫藥學上可接受的”表示該物質或組合物必須在化 學上及/或毒理學上與包含調配物之另一成份及/或以此受 到治療之哺乳動物相容的。 【實施方式】 用於本文所述之方法的起始材料一般可自諸如Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI)之市售來源購得或易於使用為彼 等熟習此項技術者所熟知之方法來製備（例如，藉由一般描 103210.doc -10- 1287546 述於 Louis F. Fieser 及 Mary Fieser，Reagents for Organic Synthesis，1-19卷，Wiley，New York (1967-1999編），或 Beilsteins Handbuch der organischen Chemie，4，Springer-Verlag出版編輯，Berlin，包括附錄（亦經由Beil stein在線資 料庫可用）之方法來製備）。

在該等嘌呤化合物之製備中，必須對中間體之遠端官能 基（例如，第一胺或第二胺）進行保護。對該保護之需要將視 該遠端官能基之性質及製備方法之條件而變化。適合的胺 基保護基（NH-Pg)包括乙醯基、三氟乙醯基、第三丁氧羰基 (BOC)、苯氧羰基（CBz)及9-芴基亞甲基氧羰基（Fmoc)。熟 習此項技庸者易於判定對該保護之需要。對於保護基及其 使用之一般描述可參看 T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，New York, 1991 〇 下述流程I概述本發明之方法以及關鍵中間體。對於個 別反應步驟之更詳細描述請參看下述實例部分。儘管特定 起始材料及試劑係描述於該等流程中且於以下進行討論， 其他起始材料及試劑可易於經取代以提供多種衍生物。 103210.doc -11 - 1287546

流程i 藉由將兩種材料懸浮於酸性水介質（例如，包含質子酸（例 如HC1)之乙醇/水）中，繼之加熱至高溫（約80°C )將所要苯胺 (la)與 5-胺基-4,6-二氯嘧啶（lb:可自 Aldrich Chemicals， Milwaukee，WI講得）偶合以形成中間體（lc)。中間體（lc)上 103210.doc •12- 1287546 之游離胺基接著與所要活化羰基化合物（ld)反應以形成醯 胺中間體（le)。該醯胺化反應可使用彼等熟習此項技術者所 熟知之程序來實現。例如，中間體（lc)可以N，N-二甲基乙醯 胺來處理，繼之在約至約5。〇之溫度下添加所要苯甲醯 氯（Id)。接著藉由將該氣化物（le)與羧醯胺⑽在高溫下⑼ 80°C)於驗（例如，三乙胺)存在下反應，使所要4_炫基胺基 六氫吡啶-4-羧醯胺化合物（ιη參看下述流程π)與中間體 馨 Ue)偶合以形成中間體（ldp或者，㈣胺（lf)可以其相應 之質子酸鹽的形式提供。接著藉由將中間體（lg)在高溫下 (例如，約80。〇在質子溶劑中（例如，異丙醇）於所要質子酸 (例如，硫酸、魏或鹽酸）存在下加熱而使中間體⑽環化 形成質子化之式⑴化合物（例如，式（I_A)化合物）。該質子 化之化合物（I-A)可藉由以弱驗（例如，Na2C〇3)中和該酸而 轉化為游離鹼。若須要，則該游M 1 t J 4游離鹼可與所要無機或有機 酸反應以形成醫藥學上可接受之鹽（例如，甲續酸鹽、苯績 9 酸鹽及鹽酸酸鹽）。 式Uf)之4.烧基胺基六酿胺化合物之製備係 描述於下。

Pg

NHR2

(2a) (2b)

dO 流程Π 103210.doc •13· 1287546 4-六氫吼啶酮之胺基係首先受保護以提供中間體（2a)。適 用之保護基為苯甲基。4-六氫吡啶酮及其衍生物可自多種

市售來源購得（例如，Interchem Corporation，Paramus，NJ

及 Sigma-Aldrich Co.，St. Louis，M0)。六氫吡啶酮（2a)接著 與所要烷基胺及氰化鉀在含水H c】/乙醇溶劑混合物中在約 〇-3〇t下反應。以酸及水將該氰基轉化為對應之醯胺。接 著使用用於所用特定保護基之習知方法將該保護基移除。 例如’苯甲基保護基可於Pd/C存在下藉由氫化來移除。 -般技術者已知之分離或提純之習知方法及/或技術可 用於分離本發明化合物及與其相關之各種中間體。該等技 術將為-般技術者所熟知且可包括，例如，所有類型之層 析法（高MiM目層析法(HPLC)、使料一膠之常見吸附^ 的管柱層析法及薄層層析法）、再纟士曰 ^ ^ 9J丹、、Ό日日及微差（意即，液體- 液體）萃取技術。 專 其本身或以其醫藥學上可接受之越、、容 劑合物及/或水合物形式來> 狐/ 被触… 飞I刀離或使用0在某些情況下，以 游離驗較佳。本文所用之術語，，游離驗，，係指具有孤電子對 之胺基。術語"鹽"係指化合 離子鍵或以複合物形式倂…j及有機鹽’其可經由 之最…… 中。該等鹽可於化合物 前藥與適合的有機酸“機於丄次精由將該化合物或 形成之^方切: 分別反應且分離由此所 ^ ^ 、備。代表性鹽包括氫溴酸雎、趄酽幽、 虱碘酸鹽、硫酸鹽、护 ^息I鹽 酸鹽、草酸鹽、苯^Γ 酸鹽、乙酸鹽、三氣乙 本，酸鹽、棕櫚酸鹽、雙經酸鹽'丙二酸 103210.doc

-14- .1287546 鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、 乳酸鹽、磷酸鹽、六氟磷酸鹽、苯磺酸鹽、曱苯磺酸鹽' 甲酸鹽、彳争檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁浠二酸鹽、琥珀 酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖 酸鹽及月桂基磺酸鹽及其類似物。較佳之鹽包括鹽酸鹽、 甲磺酸鹽及苯磺酸鹽。該等鹽可包括基於鹼及鹼土金屬之 陽離子，諸如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及其類似物以及無毒銨、

第四銨及包括（但不限於）銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、 一甲胺、二甲胺、二乙胺、乙胺及類似物之胺陽離子。參 看，例如，Berge，等人，J ph_u，1 19(1977)。 該等化合物（包括令間體）可含有不對稱或對掌中心；因 此，該等化合物及中間體可以不同立體異構形式（例如，對 映異構體及非對映異構體）存在。希望該等中間體及化合物 、及“b σ物（包括外消旋混合物）之所有立體異構形式形 成本發明之一部分。 、雅田尽發明方法製備之化合物可與諸如水、乙醇及 ^物之醫樂學上可接受之溶劑—起以非溶合及溶合形式存 丄且希望本發明包含該等化合物之溶合及非溶合 亦可:該等中間體及化合物可以不同互變異 二二等形式係包含於本發明之範嘴内。術語心 轉化之 變異構形式”係指可經由-低能量障壁互相 轉化之不同能晋夕社4蓉w μ I + 土立相 稱為質子艎， 例如，質子互變異構體(亦 為:子轉移互變異構體)包括經由質子之遷移的互相： 化’诸如g同·橋两含 相轉 烯-子及亞I埽胺之異構化作用。質子互變異構 103210.doc -15- Ί287546 之一特定實例為咪唑部分，其中質子可在兩個環氮之間遷 移。價數互變異構體包括藉由將某些鍵電子再組織來互相 轉化。 本發明亦包含使用經同位素標記之與本文所述之化合物 相同之化合物（包括中間體），但是實際上一或多個原子係以 一具有與通常於自然界中所發現之科質量《質量數不同 之原子質量或質量數的原子置換。可倂入本發明之中間體 • 或化合物之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、 氟、碘及氣之同位素，分別係諸如2H、3H、"c、13(：、、 丨 3N、15N、15〇、n〇、丨8〇、3〗p、32p、35s、18 卜丨 23J、】 及 36cn。

某種經同位素標記之化合物（例如，彼等經3h及14c標記 之化口物）適用於化合物及/或基板組織分佈檢定中。經氣化 之同位素（即’ 3H)及碳_14(即’ 14〇同位素由於易於製備及 須測所以尤其較佳。另外，以諸如氖（即，2H)之較重同位 素取代可提供由較大代謝敎性（例如，增加的活體内半衰 期或降低的劑量愛' Φ \ ^ , W里而要）所產生之某種治療優勢且因此 某些情況下較佳。諸如15〇、,3N、】 位素適用於正子發射辭…，1 F之正電子發射同 1^#；^。- 術（PET)研究以檢查基板受 ^ 、—、’二同位素標記之化合物一般可藉由與本文以 斤揭不之程序相似之下列程序，藉由以 經同位素標記之詁為丨 菸由太菸昍 代未經同位素標記之試劑來製備。 猎由本’“之方法製成之化合物適用 體拮抗劑調節之疾病、病況及病症。 〃麻驗又 I032l0.doc 1287546 初步調查已表明下列在、由 ^ 拄r劑來私入、、病及病症係由大麻鹼受體 枯抗劑來•.飲食障礙（例如，暴食症、厭食症、及貪食 症）、體重減輕或控制（例如，卡路里或食物攝入減少及/或 食慾抑制）、肥胖症、抑攀症、 、 、 I霣庄非典型抑鬱症、雙極症、精 神病、精神s裂症、行為成瘾、報答相關行為之抑制（例如，

條件性位置避免，諸如可卡因及嗎啡誘導之條件性位置偏 愛之抑制)、藥物濫用、成瘾病症、衝動、触酒(例如，酒精 溢用、成瘾及/或依賴’包括對戒酒、渴望減少及恢復對酒 精攝入預防之治療）、煙草濫用（例如，吸煙成瘾、中止及/ 或依賴，包括對渴望減少及恢復吸煙預防之治療）、礙呆（包 括失憶、阿爾茨海默氏病、老年癡呆、血管性癡呆、輕度 認知損害、年齡相關認知衰退及輕度神經認知病症）、男性 性功能障礙（例如、勃起困難）、癲癇發作、癲癇症、發炎、 胃腸病症（例#，胃腸活動力或腸推動力功能障礙）、注意力 缺乏症（ADD，包括注意力缺乏多動症（adhd))、帕金森氏 病及II型糖尿病。 本發明之貫施例係藉由下列實例說明。然而，應瞭解， 本發明之實施例不受限於該等實例之特定細節，由於其之 其他變化將為此項技術中之一般技術者所知，或根據本揭 示内容顯而易見。 實例 除非另外指定，否則起始材料一般可自如Aldrich Chemicals Co.(Milwaukee, WI) - Lancaster Synthsis, Inc. (Windham，NH)、Acros Organics(Fairlawn，NJ)、Maybridge 103210.doc 17 1287546

Chemical Company, Ltd.(Cornwall, England) 、 Tyger Scientific(Princeton，NJ)及 AstraZeneca Pharmaceuticals (London，England)之市售來源購得。 一般試驗程序

在室溫下於Varian UnityTM 400或 500(自 Varian Inc.，Palo Alto，CA購得）上分別以400及500 MHz 4記錄NMR光譜。 化學位移係作為内部參考以相對於剩餘溶劑之每百萬份 (5)來表達。峰形係如下所示：s，單峰；d，雙峰；t，三 峰；q，四峰；m，多重峰；brs，寬單峰；vbrs，極寬單 峰；br m，寬多重岭；2s，二單峰。在某些狀況下僅給出 代表性4 NMR峰。 質譜係藉由使用正及負大氣壓化學離子化（APcI)掃描模 式之直接流動分析來記錄。使用一配備有Gilson215液體處 理系統之Waters APcI/MS模型ZMD質譜儀來進行該等試 驗。 質譜分析亦可藉由用於色譜分離之RP-HPLC梯度法獲 得。分子量識別係藉由正及負電噴霧離子化（ESI)掃描模式 來記錄。使用一配備有Gilson215液體處理系統及HP 1100 DAD之 Waters/Micromass ESI/MS模型 ZMD 或 LCZ 質譜儀來 進行該等試驗。 在描述含氯或溴之離子之強度處，觀察預期之強度比率 (近似地，對於含35C1/37C1之離子為3:1及含79Br/81Br之離子 為1:1)且僅給出低質量離子。所有實例中均報導M S峰。 旋光性係由一 PerkinElmerTM24 1偏振器（可自PerkinElmer 103210.doc -18 - 1287546

Inc·，Wellesley, ΜΑ購得）於所示溫度下使用鈉D線（λ =589 nm)來測定且如下來記錄：[a]Dtenip，濃度（c=g/100 ml)及溶 劑。

管拉層析法係以BakerTM矽膠（40 μπι; J.T.Baker， Phillipsburg，NJ)或矽膠 50(EM SiencesTM，Gibbstown，NJ)於 玻璃管柱或BiotageTM管柱（ISC，Inc·，Shelton，CT)中在低氮 壓力下執行。使用 ChromatotronTM(Harrison Research)執行 徑向層析法。 起始材料 下列各起始材料可自 Sigma-Aldrich Company(Milwaukee， WI USA)購得 4- 氯苯胺（I-la) 5- 胺基-4,6-二氣嘧啶（I-lb) 2-氯苯甲醯氯（I-ld) 起始材料1-1 f之製備係於美國公開案第2004/0092520號 或PCT公開案第WO 04/037823號中描述且於以下重現。 起始材料4-乙基胺基六氫吡啶-4-羧酸醯胺（I-lf)之製備：

將乙胺鹽酸鹽（2.69 g，32.3 mmol)之水（3 ml)溶液添加至 在冰浴中冷卻之4_N-苯曱基六氫吡啶（5.69 g5 29.5 mmol)於 103210.doc -19- 1287546 乙醇（4.2 ml)之溶液中，同時使反應内部溫度保持低於 °C。經10分鐘將KCN(2.〇4 g，mm〇1)之水（7 ml)溶液添 加至反應溶液中，同時使内部溫度保持低於10°C。接著將 該反應溫至室溫且攪拌18小時。將異丙醇（10 加至反 應混合物中以得到兩個不同之層：一無色水下層及一橙色 有機上層。將該有機層分離且與水（3〇 ml)攪拌歷時分 鐘。將該有機層分離（該橙色有機層變為底層）且將該橙色油 Φ 於CH2Cl2(30 ml)中稀釋。將該有機層以鹽水洗滌，乾燥 (NaJO4)’過濾且在真空中濃縮以獲得呈橙色油之卜苯甲基 -4-乙胺基六氫吼啶+腈（6 〇5 g，84%): +Apci Ms (M+l)244.2; lU NMR (400 MHz5 CD2C12)^ 7.32 (d, J=4.1 Hz5 4H)，7.29-7.23 (m，1H)，3.54(s，2H)，2.81-2.76 (m，2H)， 2.75(q，J=7.1 Hz，2H)，2.35-2.29 (m，2H), 2.01-1.98 (m，2H)， 1.74-1.68 (m，2H)，1.14 (t，J=7.1 Hz，3H)。 將在冰浴中冷卻之1-苯甲基_4_乙胺基六氫吡啶_4-腈 • (0.5 8 g，2.3 8 mmol)於二氯甲烷（2 mi)中之溶液以 h2s〇4(i.8

ml，33 mmol)逐滴處理，同時保持内部溫度低於2〇〇c。接著 將該反應溫至室溫且攪拌19小時。攪拌停止之後，將稠的 淺橙色ΗβΟ4底層分離，在冰浴中冷卻且接著小心地以濃 NHUOH來中止同時保持内部溫度低於55它。將水層以二氯 甲烷（2x10 ml)萃取，將該組合有機層以鹽水（2〇 mi)洗滌， 乾燥（NadO4) ’且接著在真空中濃縮以供給呈淺橙色油之 卜苯甲基-4-乙胺基六氫吡啶羧酸醯胺（〇·54 g，87%)，其 一旦靜置則凝固為桃色固體·· +APCI MS(M+1)262.2;】H 103210.doc •20- 1287546 NMR (400 MHz, CD2C12)5 7.34-7.30 (m5 4H), 7.29-7.21 (m5 1H)，7.16 (br s，1H)，3.48 (s，2H)，2.71-2.68 (m，2H)5 2.47(q， J=7.0 Hz，2H)，2.17-2.02 (m5 4H)，1.62-1.58 (m，2H)，1·41 (br s，1H)，1.09 (t，J=7.0 Hz, 3H) 〇

將碳（50%水，1·48 g)上之20% Pd(OH)2添加至1_苯曱基-4-乙胺基六氫吡啶-4-羧酸醯胺（7.39 g，28.3 mmol)於甲醇（100 ml)之溶液中。將該混合物置於一 Parr®搖晃器上且於室溫 下還原（50 psi H2)隔夜。將該混合物通過一 Celite®墊過濾、， 且接著濃縮為無色固體I-lf(4.84 g，定量）·· +APCI MS(M+1)172.2; !H NMR (400 MHz5 CD2C12) 5 2.89 (ddd5 J=12.9, 8.7, 3·3 Hz，2H)，2.75 (ddd，J=12.9, 6.6, 3·7 Hz，2H)， 2.45 (q5 J=7.2 Hz，2H)，1.95 (ddd，J=13.7, 8.3, 3.7 Hz，2H)， 1.55 (ddd，J=13.7, 6.6, 3·3 Hz，2H)，l.〇8(t，J=7.1 Hz，3H)。 關鍵中間體之製備 中間體6-氣-N4-(4-氣苯基）-嘧咬-4,5-二胺（I-lc)之製備:

將5-胺基-4,6-—氯吻咬（5.0〇£，29 111111〇1)及4-氣苯胺 (4.71 g，3 6 mmol)懸浮於80 ml水及12 ml乙醇中。在室溫下 添加濃HC1(1.2 ml, 14.5 mmol)繼之使該反應溫至82°c。授· 拌19小時之後將該反應在室溫下冷卻且攪拌6〇小時。將沉 澱物於一燒結玻璃漏斗中收集且以水繼之以正己烷漂洗。 103210.doc -21 - 1287546 在真空中乾燥之後，獲得呈米色固體（7.38 g，98%)之I-lc: +ESI MS(M+1)255.3; lH NMR： (400 MHz, CD3OD) ： δ 7.87 (s，1H)，7.66 (d，J=8.7 Hz，2H)，7.30 (d，J=8.7 Hz，2H)。 實例1 2-氣_N_[4j_6-(4-氣苯基胺基）-嘧啶基卜苯甲醯胺（I-le) 之製備：

將 6-氯-N4-(4-氣苯基）-嘧咬-4,5-二胺 I-ic(i.〇〇 g，3.92

mmol)溶解於6 ml N，N-二曱基乙醯胺中以得到澄清褐色溶 液。冷卻至5°C之後，經1分鐘添加純2-氯苯甲醯氣（0·8〇 g， 4·34 mmol)。將該溶液溫至室溫且攪拌4小時。添加水（15 ml) 引起自溶液中產生白色沉澱物。將該混合物在室溫下授摔 額外30分鐘，接著藉由真空過濾將該沉澱物收集且以水繼 之以正己烷漂洗。在真空下進一步乾燥該固體以獲得呈無 色固體之I-le(1.27 g，82%): +APCI MS (Μ+1)393·1; ijj NMR (400 ΜΗζ，DMSO-d6)5 1〇.〇2 (s5 1Η)，9·11 (s，1Ή) 8·4〇 (s5 1H)，7·93 (dd，J=7.4，1·6 Hz，1H)，7.66-7.40 (m 7H) 〇 ’ 氣-苯甲醯基胺基）_6-(4_氣-苯基胺基兴嘧啶 103210.doc -22- 1287546 咖〇1)來處理。將所得漿料置於咐之油浴中歷物分鐘。 :允許冷部至至溫歷時2小時之時間。所得固體係藉由過 遽來收集，以冷水漂洗，且在真空烘箱中乾燥以供給呈白 色固體之游離驗1·[9-(4.氯-苯基）·Η2-氯-苯基）孤噪呤_ 基]4乙基胺基-六氯0比咬_4缓酸酿胺匕 2·25 mmol，83%產率）。 ， ，H NMR^CDC13 (ppm),7.53-7.5〇 (m? m)} ? 38_ ? 33 (m > 3H), 7.24-7.21 (m, 2H)5 y.16-7.13 (m, 2H), 4.45 (br s =452.2(M+1 )。燃燒分析為計算值 C25H25N7〇ci2: a·; h: 3.79。/。； N: 9.29。/❶。實驗值：c: 55.69%; Η· 3 52%; n: 9 i3%。 轉化為HC1鹽：將^9-(4-氯-苯基）_8_(2_氯苯基）·9η噪 呤-6-基]·4·乙基胺基-六氫吡啶|羧酸醯胺1Α_1(ι ΐ3 g， 2.2i mmol)於17mi四氫呋喃中製成漿料且溫至5〇。匸。添加 濃HC1(0.20 ml，2.43 mmol) ’接著將油浴溫度升至贼。3 小時之後，將該衆料冷卻至室溫’且挽拌隔夜。將該產物 藉由過濾來分離’以異丙醇漂洗.，且空氣乾燥以供給呈白 色固體（1.30 g，107%歸因於剩餘溶劑之理論值）2HCi鹽。 光譜特性與先前記錄相同。 103210.doc 25·

Claims (1)

1. f感^37030號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(96年7月）

   、申請專利範圍： 一種製備式（I)之化合物之方法：

   R2 選自由下列各基組成之 PC4)烷基、經氟取代之 立為0或1;且R2為（C「C4) 其中R〇a、R〇b、Rla、Rib係各獨立 群：氯、氟、（CVC4)烷氧基、（c (C1-C4)燒基）及氰基；11及111各自獨 烧基； 其包含下列步驟： ο)將式（ig)之化合物於質子酸存在下環化 (I_A)之化合物 ^

   (19) 其中 R〇a、b、·ρ 1 a plb -p 2 _ 、 、、瓜係如對於上述式（I) 之化合物所定義，且HX為質子酸；及 ⑺將該式⑴之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或該化 103210-960807.doc •1287546 合物或該鹽之水合物或溶劑合物分離。 2·如請求項1之方法，其中該分離步驟（2)包含以下步驟·· (3) 將該式（Ι-A)之化合物轉化為其對應之游離驗；及 (4) 視情況將該游離鹼轉化為其醫藥學上可接受之臨。 3 ·如请求項1之方法，其另外包含藉由以下步驟之方法製備 該式（lg)之化合物的步驟： (a)將式（le)之化合物與式（If)之化合物或其質子酸鹽 反應以產生該式（lg)之化合物

   A 其中 R〇a、R0b、R la、P lb政女；m A , ^ 一 R R係各獨立選自由下列各基組成之 、氣-氟、（Cl-C4)烷氧基、（C1_C4)烷基、經氟取代之 (Ci-C4)烷基）及氰基；m各自獨立為〇或1;且“為 烷基。 ； 、月求項1之方法，其中該質子酸11又係選自由下列各物組 ' 鹽酉夂、甲石黃酸、苯磺酸、硫酸及石粦酸。 •如明求項4之方法，其中該質子酸為硫酸。 6· 一種用於製傷式（⑹）之化合物的方法： 103210-960807.doc 1287546

   其包含以下步驟： 或其質 子駿 G)將式（I-le)之化合物與式（1_1£)之化合物 鹽反應以產生式（I-1 g)之化合物

   aο

   Cl m

   叫 {(-If) H O

   (U)將式（I-lg)之化合物於質子酸存在 (ΙΑ-1)之化合物 展化以產生式

   Cl H^M

   (ίΑ.1) 其中ΗΧ為質子酸；及 ㈣將該式⑴之化合物、其醫藥學上可接受 之鹽、或該 103210-960807.doc •1287546 化合物或該鹽之水合物或溶劑合物分離。 —7.如請求項6之方法，其中該分離步驟（Hi)包含以下步驟： - (1V)將該式G-A)之化合物轉化為其對應之游離鹼；及 (v)視情況將該游離鹼轉化為其醫藥學上可接受之趟。 I月求項7之方法’其中該式（κ；!)之化合物係以醫藥學 上可接受鹽的形式分離，該鹽選自由下列各物組成之 群：鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、苯磺酸鹽及甲磺酸鹽。 • 9·⑹請求項8之方法’其中該醫藥學上可接受之鹽為：酸 鹽。 10.如請求項8之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽為苯石黃酸 〇 11· 一種式（lg)之化合物：

   其中enm獨立選自由下列各基組成之 群：氯、氟、（G-C4)烷氧基、（CVC4)烷基、經氟取代之 (C丨-C4)烧基）及氛基；η及m各自獨立為^或丨丨且…為丨·C4) 103210-960717.doc ,1287546 烧基； 或其質子酸鹽。 η及m為0 ; 12.如請求項11之化合物，其中RGa&Rla各為氯 且R2為乙基。

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