KR20070054737A

KR20070054737A - 퓨린 화합물의 제조 방법

Info

Publication number: KR20070054737A
Application number: KR1020077009099A
Authority: KR
Inventors: 존 안소니 라간
Original assignee: 화이자 프로덕츠 인코포레이티드
Priority date: 2004-10-22
Filing date: 2005-10-10
Publication date: 2007-05-29
Also published as: CN101044143A; EP1805182A2; MX2007004785A; WO2006043175A3; US20080097097A1; TW200630369A; IL182211A0; WO2006043175A2; BRPI0516932A; RU2007115091A; JP2008517898A; ZA200702396B; NO20072551L; AR051338A1; TWI287546B; CA2584278A1; AU2005297164A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법 및 핵심 중간체에 관한 것이다:

Description

퓨린 화합물의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARING PURINE COMPOUNDS}

본 발명은 퓨린 화합물의 제조 방법, 특히 1-[9-(4-클로로-페닐)-8-(2-클로로-페닐)-9H-퓨린-6-일]-4-에틸아미노-피페리딘-4-카복실산 아미드, 및 이러한 퓨린 화합물의 합성에 유용한 중간체를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 방법에 의해 제조된 퓨린 화합물은 CB-1 수용체 길항물질인 것으로 나타났다.

CB-1 길항물질은 비만, 알코올중독, 흡연 중단, 파킨슨씨병(Parkinson's disease), 성기능장애, 치매 등을 비롯한 다양한 질환, 증상 및/또는 질병의 치료에 유용한 것으로 나타났다. 결과적으로, CB-1 수용체를 길항하는 화합물을 개발하고자 하는 요구가 있다. 미국 특허출원 공개공보 제2004/0092520호 및 PCT 공개공보 제WO 04/037823호에는 CB-1 길항물질로서 작용하는 일련의 퓨린 화합물이 기재되어 있다. 그러나, 보다 효율적이고 환경적으로 안전하며 대량 제조시 비용 효과적인 방식으로 퓨린 유도체, 특히 1-[9-(4-클로로-페닐)-8-(2-클로로-페닐)-9H-퓨린-6-일]-4-에틸아미노-피페리딘-4-카복실산 아미드를 제조할 필요가 있다.

발명의 요약

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 개선된 제조 방법을 제공한다:

상기 식에서,

R^0a, R^0b, R^1a 및 R^1b는 각각 클로로, 플루오로, (C₁-C₄)알콕시, (C₁-C₄)알킬, 플루오로-치환된 (C₁-C₄)알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고(바람직하게는, R^0a 및 R^1a는 각각 클로로이고, R^0b 및 R^1b는 각각 수소임(즉, n 및 m은 0임));

n 및 m은 각각 독립적으로 0 또는 1이고(바람직하게는, n 및 m은 0임);

R²는 (C₁-C₄)알킬이다(바람직하게는, R²는 에틸임).

화학식 I의 화합물의 제조 방법은 (1) 하기 화학식 1g의 화합물을 양성자성 산의 존재하에 환화시켜 하기 화학식 I-A의 화합물을 생성하는 단계; 및 (2) 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 수화물 또는 용매화물을 단리하는 단계를 포함한다:

상기 식에서,

R^0a, R^0b, R^1a, R^1b, R², n 및 m은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;

HX는 양성자성 산이고, 바람직하게는 양성자성 산은 염산, 황산, 또는 인산이며, 보다 바람직하게는 황산이다.

바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 염산염, 황산염, 인산염, 베실산염 및 메실산염으로 이루어진 군으로부터 선택된 약학적으로 허용되는 염, 보다 바람직하게는 염산염 또는 베실산염으로서 단리된다.

상기 방법은 (a) 하기 화학식 1e의 화합물을 하기 화학식 1f의 화합물과 반응시켜 화학식 1g의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 화학식 1g의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함한다:

상기 식에서,

R^0a, R^0b, R^1a, R^1b, R², n 및 m은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. 다르게는, 화학식 1f의 화합물은 이의 상응하는 양성자성 산 염(예: 염산염, 황산염, 인산염 등)으로서 제공될 수 있다.

한 바람직한 실시양태에서, (1) 하기 화학식 I-1e의 화합물을 하기 화학식 I-1f의 화합물 또는 이의 양성자성 산 염과 반응시켜 하기 화학식 I-1g의 화합물을 생성하는 단계; (2) 화학식 I-1g의 화합물을 양성자성 산의 존재하에 환화시켜 하기 화학식 II의 화합물을 생성하는 단계; 및 (3) 화학식 II의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 수화물 또는 용매화물을 단리하는 단계를 포함하는, 화학식 II의 화합물의 제조 방법이 제공된다:

상기 식에서,

HX는 양성자성 산이고, 바람직하게는 양성자성 산은 염산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 황산 및 인산으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 양성자성 산은 황산이다.

단리 단계 (3)은 (4) 양성자성 산 염(IA-1)을 유리 염기로 전환시키는 단계, 및 (5) 유리 염기를 상이한 약학적으로 허용되는 염으로 선택적으로 전환시키는 단계를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 화학식 II의 화합물은 염산염, 황산염, 인산염, 베실산염 및 메실산염으로 이루어진 군으로부터 선택된 약학적으로 허용되는 염, 보다 바람직하게는 염산염 또는 베실산염으로서 단리된다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 하기 화학식 1g의 화합물, 또는 이의 양성자성 산 염이 제공된다:

R^0a, R^0b, R^1a 및 R^1b는 각각 독립적으로 클로로, 플루오로, (C₁-C₄)알콕시, (C₁-C₄)알킬, 플루오로-치환된 (C₁-C₄)알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;

n 및 m은 각각 독립적으로 0 또는 1이고;

R²는 (C₁-C₄)알킬이다.

바람직하게는, R^0a 및 R^1a는 각각 클로로이고, n 및 m은 0이며, R²는 에틸이다.

상기 기재된 방법 및 중간체는 이전에 개시된 방법에 비해 몇몇 이점을 제공한다. 예를 들면, 본 발명의 방법은 이전에 개시된 경로(미국 특허출원 공개공보 제2004/0092520호 또는 PCT 공개공보 제WO 04/037823호 참조)에 비해 1단계 단축되므로, 표제 화합물을 보다 효율적으로 합성한다. 또한, 본 발명의 방법은 핵심 중간체의 제조를 위해 옥시염화인과 같은 시약의 사용을 방지한다. POCl₃과 같은 시약은 공기- 및 습도-감수성이고, 따라서 규모가 큰 경우 취급하기 어렵다.

정의

본원에서, "양성자성 산"이라는 용어는 1개 이상의 수소 이온(H+)을 또 다른 화합물에 공여하는 화합물을 지칭한다. 전형적인 양성자성 산으로는, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 아세트산 등이 포함된다.

"알킬"이라는 용어는 일반식 C_nH_2n+1의 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알칸 라디칼은 선형이거나 분지형일 수 있다. 예를 들면, "(C₁-C₆)알킬"이라는 용어는 탄소수 1 내지 6의 1가의 선형 또는 분지형 기를 지칭하고, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 네오펜틸, 3,3-다이메틸프로필, 헥실, 2-메틸펜틸 등이다.

"할로"라는 용어는 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도 기를 지칭한다.

"용매화물"이라는 용어는 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 의해 표시되는 화합물과 1개 이상의 용매 분자의 분자 착체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용자에게 무해한 것으로 공지된, 약학 분야에 통상 사용되는 분자로서, 예를 들면 물, 에탄올 등이 있다. "수화물"이라는 용어는 용매 분자가 물인 착체를 지칭한다.

"약학적으로 허용되는"이라는 구절은 물질 또는 조성물이 배합물을 이루는 다른 구성성분, 및/또는 이로 치료되는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용성이어야 함을 나타낸다.

본원에 기재된 방법에 사용되는 출발 물질은 일반적으로 알드리치 케미칼스(Aldrich Chemicals)(미국 위스콘신주 밀워키 소재)와 같은 상업적 공급업체로부터 입수되거나, 당분야에 공지된 방법을 사용하여 쉽게 제조된다(예: 루이스 에프. 피에서(Louis F. Fieser) 및 매리 피에서(Mary Fieser)의 문헌[Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.)], 또는 [Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin], (또한, 바일스타인(Beilstein) 온라인 데이터베이스를 통해 입수가능한) 보충서류 포함).

퓨린 화합물의 제조시, 중간체의 고립된 작용기(예: 1차 또는 2차 아민)의 보호가 필요할 수 있다. 이러한 보호에 대한 요구는 고립된 작용기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 적합한 아미노-보호기(NH-Pg)로는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-부톡시카보닐(BOC), 벤질옥시카보닐(CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카보닐(Fmoc)이 포함된다. 이러한 보호에 대한 필요성은 당분야의 숙련가에 의해 쉽게 결정된다. 보호기 및 이의 용도에 대한 일반적인 설명을 위해, 그린(T. W. Greene)의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.

하기 반응식 I은 본 발명의 방법 뿐만 아니라 핵심 중간체를 요약한다. 개개의 반응 단계에 대한 보다 상세한 설명을 위해, 하기 실시예 단원을 참조한다. 특정 출발 물질 및 시약이 반응식에 표시되고 이후 논의되지만, 다양한 유도체를 제공하기 위해 다른 출발 물질 및 시약이 쉽게 대체될 수 있다:

목적하는 아닐린(1a)과 5-아미노-4,6-다이클로로피리미딘(1b: 미국 위스콘신 밀워키 소재의 알드리치 케미칼스로부터 입수가능함)을 산성 수성 매체[예: 양성자성 산(예: HCl)을 함유한 에탄올/물]중에 현탁시킨 다음 상승된 온도(약 80℃)로 가열함으로써 상기 2가지 물질이 커플링되어 중간체(1c)를 형성한다. 이어, 중간체(1c) 상의 유리 아미노 기는 목적하는 활성화된 카보닐 화합물(1d)과 반응되어 아미드 중간체(1e)를 형성한다. 아미드화 반응은 당분야의 숙련가에게 공지된 절차를 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들면, 중간체(1c)를 N,N-다이메틸아세트아미드로 처리한 다음, 목적하는 벤조일 클로라이드(1d)를 약 0℃ 내지 약 5℃에서 첨가한다. 이어서, 목적하는 4-알킬아미노피페리딘-4-카복스아미드 화합물(1f: 이후 반응식 II 참조)과 클로라이드(1e)를 상승된 온도(약 80℃)에서 염기(예: 트라이에틸아민)의 존재하에 반응시킴으로써 카복스아미드(1f)는 중간체(1e)와 커플링되어 중간체(1d)를 형성한다. 다르게는, 카복스아미드(1f)는 그의 상응하는 양성자성 산 염으로서 제공될 수 있다. 이어서, 중간체(1g)는 환화되어 화학식 I의 양성자화된 화합물을 형성한다[예를 들면, 중간체(1g)를 상승된 온도(예: 약 80℃)에서 양성자성 용매(예: 아이소프로판올) 중에서 목적하는 양성자성 산(예: 황산, 인산 또는 염산)의 존재하에 가열함으로써 형성된 화학식 I-A의 화합물]. 양성자화된 화합물(I-A)은 산을 약한 염기(예: Na₂CO₃)로 중화시킴으로써 유리 염기로 전환될 수 있다. 필요할 경우, 유리 염기는 목적하는 무기산 또는 유기산과 반응되어 약학적으로 허용되는 염(예: 메실산염, 베실산염 및 염산염)을 형성할 수 있다.

화학식 1f의 4-알킬아미노피페리딘-4-카복스아미드 화합물의 제조는 다음과 같다:

먼저 4-피페리디논의 아미노 기가 보호되어 중간체(2a)를 제공한다. 유용한 보호기는 벤질이다. 4-피페리디논 및 이의 유도체는 다양한 상업적 공급업체[예: 인터켐 코포레이션(Interchem Corporation)(미국 뉴저지주 파라무스 소재), 및 시그마-알드리치 코포레이션(Sigma-Aldrich Co.)(미국 몬타나주 세인트 루이스 소재)]로부터 상업적으로 구입될 수 있다. 이어서, 피페리디논(2a)은 수성 HCl/에탄올 용매 혼합물 중에서 약 0℃ 내지 30℃하에 목적하는 알킬아민 및 시안화칼륨과 반응된다. 시아노 기는 산 및 물과 함께 상응하는 아미드로 전환된다. 이어, 보호기는 사용된 특정 보호기에 대한 통상의 방법을 사용하여 제거된다. 예를 들면, 벤질 보호기는 Pd/C의 존재하에 수소화에 의해 제거될 수 있다.

당분야의 숙련가에게 공지된 분리 및 정제의 통상적인 방법 및/또는 기법은 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 이와 관련된 다양한 중간체를 단리하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 기법은 당분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 예를 들면 모든 유형의 크로마토그래피[고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 통상의 흡착제, 예컨대 실리카겔을 사용한 칼럼 크로마토그래피, 및 박층 크로마토그래피], 재결정화, 및 차별(즉, 액체-액체) 추출 기법이 포함될 수 있다.

화합물은 단리되어 그 자체로, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 수화물의 형태로 사용될 수 있다. 일부 경우에, 유리 염기가 바람직하다. 본원에서, "유리 염기"라는 용어는 고립전자쌍을 갖는 아미노 기를 지칭한다. "염"이라는 용어는 이온성 결합을 통해 또는 착체로서 분자내로 혼입될 수 있는 화합물의 무기 염 및 유기 염을 지칭한다. 이러한 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 제자리에서 제조될 수 있거나, 또는 화합물이나 전구체를 적합한 유기산 또는 무기산, 또는 염기와 별도로 반응시키고 이렇게 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염으로는 브롬화수소산염, 염산염, 요오드화수소산염, 황산염, 중황산염, 질산염, 아세트산염, 트라이플루오로아세트산염, 옥살산염, 베실산염, 팔미트산염, 파모산염, 말론산염, 스테아르산염, 라우르산염, 말산염, 붕산염, 벤조산염, 락트산염, 인산염, 헥사플루오로인산염, 벤젠 설폰산염, 토실산염, 폼산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 석신산염, 타타르산염, 나프틸산염, 메실산염, 글루코헵톤산염, 락토바이온산염, 라우릴설폰산염 등이 포함된다. 바람직한 염으로는 염산염, 메실산염 및 베실산염이 포함된다. 염은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 기재 양이온, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등, 뿐만 아니라 무독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 제한되는 것은 아니지만 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 다이메틸아민, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 에틸아민 등을 비롯한 아민 양이온을 포함할 수 있다. 예를 들면, 버지(Berge) 등의 문헌[J. Pharm. Sci, 66, 1-19 (1977)]을 참조한다.

화합물(중간체 포함)은 비대칭성 또는 키랄성 중심을 가질 수 있고; 따라서 화합물 및 중간체는 상이한 입체이성체 형태(예: 거울상이성체 및 부분입체이성체)로 존재할 수 있다. 중간체 및 화합물의 모든 입체이성체 형태, 뿐만 아니라 라세미체 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성하고자 한다.

본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물은 비용매화된 형태, 뿐만 아니라 약학적으로 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등에 의해 용매화된 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 화합물의 용매화된 형태 및 비용매화된 형태 둘다를 내포하고자 한다.

또한, 중간체 및 화합물은 상이한 호변이성체 형태로 존재할 수 있고, 모든 이러한 형태는 본 발명의 범주내에 내포된다. "호변이성체" 또는 "호변이성체성 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조적 이성체를 지칭한다. 예를 들면, 양성자 호변이성체[이는 또한 프로토트로픽(prototropic) 호변이성체로 공지됨]는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성화를 포함한다. 양성자 호변이성체의 구체적인 예는 양성자가 2개의 고리 질소 사이에서 이동할 수 있는 이미다졸 잔기이다. 원자가 호변이성체는 결합 전자들의 일부를 재편성함에 의한 상호전환을 포함한다.

또한 본 발명은 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 하나 이상의 원자가 대체된 것을 제외하고 본원에 인용된 화합물과 동일한 동위원소-표지된 화합물(중간체 포함)의 사용을 내포한다. 본 발명의 중간체 또는 화합물내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오르, 요오드 및 염소의 동위원소를 포 함하고, 예컨대 각각 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵0, ¹⁷0, ¹⁸O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ¹²³I, ¹²⁵I 및 ³⁶Cl이다.

특정 동위원소-표지된 화합물(예컨대, ³H 및 ¹¹C로 표지된 화합물)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소(즉, ³H) 및 탄소-14(즉, ¹⁴C) 동위원소는 제조의 용이성 및 검출성으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소(즉, ²H)와 같은 보다 무거운 동위원소에 의한 치환은 보다 큰 대사적 안정성(즉, 생체내에서 반감기가 증가하거나 투여 요구량을 감소시킴)으로 인해 특정 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 몇몇 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 ¹⁵0, ¹³N, ¹¹C 및 ¹⁸F는 기질 수용체 점유도를 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography: PET) 연구에 유용하다. 동위원소 표지된 화합물은, 일반적으로 동위원소 표지된 시약을 비-동위원소 표지된 시약 대신 대체하여 이후 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차와 유사한 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.

본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물은 카나비노이드(cannabinoid) 수용체 길항물질에 의해 조절되는 질환, 증상 및 질병을 치료하는데 유용하다.

예비 연구에 따르면, 하기 질환, 증상 및/또는 질병은 카나비노이드 수용체 길항물질에 의해 조절된다: 섭식 장애(예: 대식 장애, 거식증, 및 폭식증), 체중 감소 또는 제어(예: 칼로리 또는 음식 섭취의 감소, 및/또는 식욕 억제), 비만, 우울증, 비이상적 우울증, 쌍극성 장애, 정신병, 정신분열증, 행동 중독, 보상-관련된 행동의 억제(예: 조건화된 장소 회피, 예컨대 코카인- 및 몰핀-유도된 조건화된 장소 선호의 억제), 물질 남용, 중독성 장애, 충동, 알코올중독(예: 알코올 남용, 중독 및 또는 의존성; 알코올 섭취의 절제, 열망 감소 및 재발 방지를 위한 치료를 포함함), 담배 남용(예: 흡연 중독, 중단 및/또는 의존성; 담배 흡연의 열망 감소 및 재발 방지를 위한 치료를 포함함), 치매(기억력 감소, 알츠하이머병, 노화에 의한 치매, 혈관성 치매, 경미한 인지기능 손상, 연령-관련된 인지기능 감소, 및 경미한 신경인지기능 장애), 수컷에서의 성기능장애(예: 발기 곤란), 심장 발작, 간질, 염증, 위장 장애(예: 위장 운동의 기능장애, 또는 소장의 전방돌진), 주의력 결핍 장애(주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)를 비롯한 ADD), 파킨슨씨병, 및 유형 II 당뇨병.

본 발명의 실시양태는 하기 실시예에 의해 예시된다. 그러나, 본 발명의 실시양태는 이들 실시예의 특정 세부사항에 제한되지 않고, 이의 다른 변형이 본 개시내용의 견지에서 당분야의 숙련가에게 공지되어 있거나 명백할 것임을 이해해야 한다.

별도로 구체화되지 않는 한, 출발 물질은 일반적으로 상업적 공급업체, 예컨대 알드리치 케미칼스 코포레이션(미국 위스콘신 밀워키 소재), 랜캐스터 신테시스 인코포레이티드(Lancaster Synthesis, Inc.)(미국 뉴햄프셔주 윈드햄 소재), 아크로스 오가닉스(Acros Organics)(미국 뉴저지주 페어로운 소재), 메이브릿지 케미칼 캄파니 리미티드(Maybridge Chemical Company, Ltd.)(영국 콘월 소재), 타이거 사이언티픽(Tyger Scientific)(미국 뉴저지주 프린스턴 소재), 및 아스트라제네카 파마슈티칼스(AstraZeneca Pharmaceuticals)(영국 런던 소재)로부터 입수가능하다.

일반적 실험 절차

NMR 스펙트럼은 실온하에 각각 400 및 500 MHz ¹H에서 배리언 유니티(Varian Unity: 등록상표) 400 또는 500[미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재의 배리언 인코포레이티드(Varian Inc.)로부터 입수가능함] 상에 기록되었다. 화학 전이는 내부 기준으로서의 잔류 용매에 대한 ppm(백만부당 부)(δ)으로 표시된다. 피이크 형태는 다음과 같이 표시된다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br s, 넓은 단일선; v br s, 매우 넓은 단일선; br m, 넓은 다중선; 2s, 2개의 단일선. 일부 경우, 대표적 ¹H NMR 피이크만이 제공된다.

질량 스펙트럼은 양성 및 음성적 대기압 화학 이온화(atmospheric pressure chemical ionization: APcI) 주사 방식을 사용하는 직접적인 유동 분석에 의해 기록되었다. 길슨(Gilson) 215 액체 취급 시스템이 장착된 워터스(Waters) APcI/MS 모델 ZMD 질량 분석계가 실험을 수행하기 위해 사용되었다.

질량 분석은 또한 크로마토그래피적 분리를 위한 RP-HPLC 구배 방법에 의해 수득되었다. 분자량 확인은 양성 및 음성적 전자분사 이온화(ESI) 주사 방식에 의 해 기록되었다. 길슨 215 액체 취급 시스템 및 HP 1100 DAD가 장착된 워터스/마이크로매스(Waters/Micromass) ESI/MS 모델 ZMD 또는 LCZ 질량 분석계가 실험을 수행하기 위해 사용되었다.

염소 또는 브롬-함유 이온의 강도가 기재된 경우, 예상된 강도 비가 관찰되었고(대략 ³⁵Cl/³⁷Cl-함유 이온의 경우 3:1이고, ⁷⁹Br/⁸¹Br-함유 이온의 경우 1:1임), 보다 낮은 질량 이온만이 제공된다. MS 피이크는 모든 실시예에 대해 기록되어 있다.

선광도는 지시된 온도에서 나트륨 D 라인(λ=589nm)을 사용하여 퍼킨엘머(PerkinElmer: 등록상표) 241 편광계(미국 매사추세츠주 웰레슬리 소재의 퍼킨엘머 인코포레이티드로부터 입수가능함) 상에서 측정되었고, 이는 [α]_D ^온도, 농도(c = g/100ml), 및 용매로 기록된다.

칼럼 크로마토그래피는 낮은 질소 압력하에 유리 칼럼 또는 바이오테지(Biotage: 등록상표) 칼럼[미국 코네티컷주 쉘턴 소재의 ISC 인코포레이티드(ISC, Inc.)] 중에서 베이커(Baker: 등록상표) 실리카겔[40㎛; 제이.티. 베이커(J.T. Baker), 미국 뉴저지주 필립스버그 소재] 또는 실리카 겔(Silica Gel) 50[EM 사이언시즈(EM Sciences: 등록상표), 미국 뉴저지주 깁스타운 소재]에 의해 수행되었다. 방사성 크로마토그래피는 크로마토트론(Chromatotron: 등록상표)[해리슨 리서치(Harrison Research)]을 사용하여 수행되었다.

출발 물질

각각의 하기 출발 물질들은 시그마-알드리치 캄파니(미국 위스콘신주 밀워키 소재)로부터 구입될 수 있다:

4-클로로아닐린(I-1a);

5-아미노-4,6-다이클로로피리미딘(I-1b); 및

2-클로로벤조일 클로라이드(I-1d).

출발 물질(I-1f)의 제조는 미국 특허출원 공개공보 제2004/0092520호 또는 PCT 공개공보 제WO 04/037823호에 개시되어 있고, 하기와 같이 재현된다.

출발 물질 4-에틸아미노피페리딘-4-카복실산 아미드(I-1f)의 제조

[화학식 I-1f]

얼음 욕조에서 냉각된 에탄올(4.2ml)중 4-N-벤질피페리돈(5.69g, 29.5 밀리몰)의 용액에 물(3ml)중 에틸아민 하이드로클로라이드(2.69g, 32.3 밀리몰)를 첨가하고, 이 동안 반응물의 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지시켰다. 물(7ml)중 KCN (2.04g, 31.3 밀리몰)의 용액을 반응 용액에 10분에 걸쳐 첨가하였고, 이 동안 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지시켰다. 이어, 반응물을 실온으로 가온시키고 18시간 동안 교반하였다. 아이소프로판올(10ml)을 반응 혼합물에 첨가하여 2개의 구별되는 층을 제공하였다: 무색의 하부에 위치한 수성층 및 주황색의 상부에 위치한 유기층. 유기층을 분리하고, 물(30ml)과 함께 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고(주황색 유기층이 하부층이 됨), 주황색 오일을 CH₂Cl₂ (30ml)중에서 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 진공하에 농축하여 1-벤질-4-에틸아미노피페리딘-4-카보나이트릴을 주황색 오일(6.05g, 85%)로서 제공하였다:

얼음 욕조에서 냉각된 메틸렌 클로라이드(2ml)중 1-벤질-4-에틸아미노피페리딘-4-카보나이트릴(0.58g, 2.38 밀리몰)의 용액을 H₂SO₄(1.8ml, 33 밀리몰)로 적가 처리하였고, 이 동안 내부 온도를 20℃ 미만으로 유지시켰다. 이어 반응물을 실온으로 가온하고, 19시간 동안 교반하였다. 교반을 중지한 후, 두꺼운 연주황색 H₂SO₄ 하부층을 분리하고, 얼음 욕조에서 냉각시킨 다음, 농축된 NH₄OH로 주의깊게 급랭시켰고, 이 동안 내부 온도를 55℃ 미만으로 유지시켰다. 수성층을 메틸렌 클로라이드(2 x 10ml)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(20ml)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 이후 진공하에 농축하여 1-벤질-4-에틸아미노피페리딘-4-카복실산 아미드를 연주황색 오일로서 수득하였고, 이는 정치시 복숭아색 고형분(0.54g, 87%)으로 고형화되었다:

메탄올(100ml)중 1-벤질-4-에틸아미노피페리딘-4-카복실산 아미드(7.39g, 28.3 밀리몰)의 용액에 탄소상 20% Pd(OH)₂(50% 물; 1.48g)를 첨가하였다. 혼합물을 파르(Parr: 등록상표) 진탕기에 넣고, 실온에서 하룻밤 감압시켰다(50psi H₂). 혼합물을 셀라이트(Celite: 등록상표) 패드를 통해 여과한 다음, 농축하여 무색 고형분(I-1f)(4.84g, 정량적)을 제공하였다:

핵심 중간체의 제조

6-클로로-N4-(4-클로로페닐)-피리미딘-4,5-다이아민(I-1c)의 제조:

[화학식 I-1c]

5-아미노-4,6-다이클로로피리미딘(5.00g, 29 밀리몰) 및 4-클로로아닐린 (4.71g, 36 밀리몰)을 80ml의 H₂O 및 12ml의 에탄올에 현탁시켰다. 농축된 HCl(1.2ml, 14.5 밀리몰)을 실온에서 첨가한 다음, 반응물을 82℃로 가온하였다. 19시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고 60분 동안 교반하였다. 침전물을 소결된 유리 깔대기 상에서 수거하고, 물로 세정한 다음 헥산으로 세정하였다. 진공하에 건조시킨 후, 화합물(I-1c)을 회백색 고형분(7.38g, 98%)으로서 수득하였다:

실시예 1

2-클로로-N-[4-클로로-6-(4-클로로페닐아미노)-피리미딘-5-일]-벤즈아미드(I-1e)의 제조:

[화학식 I-1e]

6-클로로-N4-(4-클로로페닐)-피리미딘-4,5-다이아민(I-1c)(1.00g, 3.92 밀리몰)을 6ml의 N,N-다이메틸아세트아미드에 용해시켜 투명한 갈색 용액을 제공하였다. 5℃로 냉각한 후, 순수 2-클로로벤조일 클로라이드(0.80g, 4.34 밀리몰)를 1분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 물(15ml)을 첨가한 결과 백색 침전물이 용액으로부터 석출되었다. 혼합물을 추가의 30분 동안 실온에서 교반한 다음, 침전물을 진공 여과에 의해 수거하고, H₂O로 세정한 다음 헥산으로 세정하였다. 고형분을 추가로 진공하에 건조시켜 화합물(I-1e)을 무색 고형분(1.27g, 82%)으로서 제공하였다:

1-[5-(2-클로로-벤조일아미노)-6-(4-클로로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-4-에틸아미노-피페리딘-4-카복실산 아미드(I-1g)의 제조:

[화학식 I-1g]

1-[5-(2-클로로-벤조일아미노)-6-(4-클로로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-클로라이드(I-1e)(1.10g, 2.79 밀리몰), 피페리딘(I-1f)(0.72g, 4.2 밀리몰, 1.5 당량), 트라이에틸아민(0.58ml, 4.2 밀리몰, 1.5 당량), 및 아이소프로판올(11ml)을 합하여 80℃의 오일 욕조에 넣었다. 반응을 TLC, HPLC 및/또는 질량 분석계로 모니터링하였다. 20시간 이후에, 반응 혼합물을 냉각시키고 50ml의 얼음물내로 적가하여 옮겼다. 생성된 고형분을 교반하고, 0℃ 내지 실온에서 72시간 동안 과립화시킨 다음, 여과하여 수거하고, 차가운 물로 세정하였다. 생성물(I-1g)을 백색 내지 회백색 고형분(1.51g, 2.8 밀리몰, 정량적 수율)으로서 단리하였다.

1-[9-(4-클로로-페닐)-8-(2-클로로-페닐)-9H-퓨린-6-일]-4-에틸아미노-피페리딘-4-카복실산 아미드(IA-1)의 제조:

화학식 II

1-[5-(2-클로로-벤조일아미노)-6-(4-클로로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-4-에틸아미노-피페리딘-4-카복실산 아미드(I-1g)(1.48g, 2.80 밀리몰) 및 아이소프로판올(15ml)을 합하고, 실온에서 교반하였다. 농축된 H₂SO₄(0.47ml, 8.4 밀리몰)를 첨가하고, 반응물을 80℃의 오일 욕조에 넣었다. 반응의 진행을 HPLC, TLC 또는 질량 분석계로 모니터링하였다. 23시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 차가운 아이소프로판올로 세정하였다. 화합물(IA-1)의 황산수소염을 백색 내지 회백색 고형분(1.67g, 2.74 밀리몰, 98% 수율)으로서 단리하였다.

1-[9-(4-클로로-페닐)-8-(2-클로로-페닐)-9H-퓨린-6-일]-4-에틸아미노-피페리딘-4-카복실산 아미드 황산수소염의 유리 염기(IA-1)로의 전환: 1-[9-(4-클로로-페닐)-8-(2-클로로-9H-퓨린-6-일]-4-에틸아미노-피페리딘-4-카복실산 아미드 황산수소염(1.655g, 2.72 밀리몰)을 17ml의 H₂O 및 8.5ml의 아세톤에 슬러리화시키고, Na₂CO₃(0.317g, 2.99 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 슬러리를 50℃의 오일 욕조에 90분 동안 넣어둔 다음, 실온으로 2시간 동안 냉각시켰다. 생성된 고형분을 여과하여 수거하고, 차가운 물로 세정한 다음, 진공 오븐에서 건조시켜 유리 염기 1-[9-(4-클로로-페닐)-8-(2-클로로-페닐)-9H-퓨린-6-일]-4-에틸아미노-피페리딘-4-카복실산 아미드(IA-1)를 백색 고형분(1.148g, 2.25 밀리몰, 83% 수율)으로서 제공하였다.

연소 분석은 C₂₅H₂₅N₇OCl₂에 대해 계산되었다: C: 55.77%; H: 3.79%; N: 9.29%. 실측치: C: 55.69%; H: 3.52%; N: 9.13%.

HCl 염으로의 전환: 1-[9-(4-클로로-페닐)-8-(2-클로로-페닐)-9H-퓨린-6-일]-4-에틸아미노-피페리딘-4-카복실산 아미드(IA -1)(1.13g, 2.21 밀리몰)를 17ml의 테트라하이드로퓨란에 슬러리화시키고, 50℃로 가온하였다. 농축된 HCl(0.20ml, 2.43 밀리몰)을 첨가하고, 오일 욕조 온도를 70℃로 증가시켰다. 3시간 후에, 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 하룻밤 교반하였다. 생성물을 여과하여 단리하고, 아이소프로판올로 세정하고, 공기-건조시켜 HCl 염을 백색 고형분(1.30g, 잔여 용매에 기인하여 이론치의 107%)으로서 제공하였다. 스펙트럼의 특성은 이전에 보고된 특성과 동일하였다.

Claims

(1) 하기 화학식 1g의 화합물을 양성자성 산의 존재하에 환화시켜 하기 화학식 I-A의 화합물을 생성하는 단계; 및

(2) 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 수화물 또는 용매화물을 단리하는 단계

를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법:

화학식 I

상기 식에서,

R^0a, R^0b, R^1a 및 R^1b는 각각 독립적으로 클로로, 플루오로, (C₁-C₄)알콕시, (C₁-C₄)알 킬, 플루오로-치환된 (C₁-C₄)알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;

n 및 m은 각각 독립적으로 0 또는 1이고;

R²는 (C₁-C₄)알킬이고;

HX는 양성자성 산이다.
제 1 항에 있어서,

단리 단계 (2)가 (3) 화학식 I-A의 화합물을 이의 상응하는 유리 염기로 전환시키는 단계; 및 (4) 상기 유리 염기를 이의 약학적으로 허용되는 염으로 선택적으로 전환시키는 단계를 포함하는 제조 방법.
제 1 항에 있어서,

하기 화학식 1e의 화합물을 하기 화학식 1f의 화합물 또는 이의 양성자성 산 염과 반응시켜 화학식 1g의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 화학식 1g의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법:

상기 식에서,

R^0a, R^0b, R^1a 및 R^1b는 각각 독립적으로 클로로, 플루오로, (C₁-C₄)알콕시, (C₁-C₄)알킬, 플루오로-치환된 (C₁-C₄)알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;

n 및 m은 각각 독립적으로 0 또는 1이고;

R²는 (C₁-C₄)알킬이다.
제 1 항에 있어서,

양성자성 산인 HX가 염산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 황산 및 인산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제조 방법.
제 8 항에 있어서,

양성자성 산이 황산인 제조 방법.
(1) 하기 화학식 I-1e의 화합물을 하기 화학식 I-1f의 화합물 또는 이의 양성자성 산 염과 반응시켜 하기 화학식 I-1g의 화합물을 생성하는 단계;

(2) 화학식 I-1g의 화합물을 양성자성 산의 존재하에 환화시켜 하기 화학식 II의 화합물을 생성하는 단계; 및

(3) 화학식 II의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염 의 수화물 또는 용매화물을 단리하는 단계

를 포함하는, 화학식 II의 화합물의 제조 방법:

화학식 II

상기 식에서,

HX는 양성자성 산이다.
제 6 항에 있어서,

단리 단계 (3)이 (4) 화학식 II의 화합물을 이의 상응하는 유리 염기로 전환시키는 단계; 및 (5) 상기 유리 염기를 이의 약학적으로 허용되는 염으로 선택적으로 전환시키는 단계를 포함하는 제조 방법.
제 7 항에 있어서,

화학식 II의 화합물을 염산염, 황산염, 인산염, 베실산염 및 메실산염으로 이루어진 군으로부터 선택된 약학적으로 허용되는 염으로서 단리하는 제조 방법.
제 8 항에 있어서,

약학적으로 허용되는 염이 염산염인 제조 방법.
제 8 항에 있어서,

약학적으로 허용되는 염이 베실산염인 제조 방법.
하기 화학식 1g의 화합물, 또는 이의 양성자성 산 염:

화학식 1g

상기 식에서,

R^0a, R^0b, R^1a 및 R^1b는 각각 독립적으로 클로로, 플루오로, (C₁-C₄)알콕시, (C₁-C₄)알킬, 플루오로-치환된 (C₁-C₄)알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;

n 및 m은 각각 독립적으로 0 또는 1이고;

R²는 (C₁-C₄)알킬이다.
제 11 항에 있어서,

R^0a 및 R^1a가 각각 클로로이고; n 및 m이 0이고; R²가 에틸인 화합물.